KR20210137056A - 알레르기성 천식을 재발성 천명과 더불어 바람직하게는 소아과 개체에서 치료하는데 사용하기 위한 프로바이오틱 박테리아 균주들의 혼합물 - Google Patents
알레르기성 천식을 재발성 천명과 더불어 바람직하게는 소아과 개체에서 치료하는데 사용하기 위한 프로바이오틱 박테리아 균주들의 혼합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 호흡기 기도의 장애 또는 질병 또는 질환의 치료와 천식 및 호흡곤란의 치료에 사용하기 위한 비피도박테리움 브레브 종 (B632) DSM 24706에 속하는 박테리아 분리주에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 호흡기 기도의 장애 또는 질병 또는 질환의 치료와 천식 및 호흡곤란의 치료에 사용하기 위한 박테리아 분리주를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 혼합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기한 혼합물과, 선택적으로, 하나 이상의 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 기술적 부형제를 포함하는, 호흡기 기도의 장애 또는 질병 또는 질환의 치료; 천식 및 호흡곤란의 치료에 사용하기 위한, 조성물에 관한 것이다. 이러한 분리주, 혼합물 및 조성물은 효과적으로 투여되며, 소아과 개체를 치료하는데 사용된다.
Description
본 발명은 호흡기 기도의 변형과 관련된 장애 (교란) 또는 질병 (장애) 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 그리고 천식 및 호흡곤란을 치료하는데 사용하기 위한, 종 비피도박테리움 브레브 (B632) DSM 24706에 속하는 박테리아 분리주에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 호흡기 기도의 변형과 관련된 장애, 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한; 천식 및 호흡곤란을 치료하는데 사용하기 위한, 프로바이오틱 박테리아의 분리주를 포함하거나, 또는 대안적으로 이로 구성되는 혼합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 호흡기 기도의 장애, 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 그리고 천식 및 호흡곤란을 치료하는데 사용하기 위한, 상기한 혼합물과, 선택적으로 하나 이상의 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 기술적 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 분리주, 혼합물 및 조성물은 소아과 개체를 치료하는데에 적절하게 투여 및 사용된다.
천식 (GINA 2016 [1]; 세계 천식 기구)은 만성 기도 폐색을 특징으로 하는 이질적인 질환이다. 천식은 기도 흐름 제한과 더불어 강도 및 지속 기간이 다양한 호흡곤란 또는 천명, 숨가쁨, 흉부 압박감 및 기침과 같은 호흡기 증상으로 정의되며; 천식은 알레르기원, 자극 물질에의 노출, 바이러스 및 신체 운동을 비롯한 다양한 자극들에 의해 유발될 수 있다. 현재, 이러한 증상들은 기관지 확장제 또는 항-염증제 (예, 글루코코르티코이드 약물)에 의해 완화할 수 있다. 천식은 "천식 표현형"으로 지칭되는 이질적인 임상 및 생리-병리학적 특징들을 가진 여러가지 인구 "클러스터"를 인지한다. 가장 대표적인 천식 표현형 2가지는 다음과 같다:
- 알레르기성 천식: 호산구성 염증과 코르티코스테로이드 흡입 약물 치료에 대한 반응을 특징으로 하는, 더 잘 알려져 있으며 식별하기 용이한 천식 표현형;
- 비-알레르기성 천식: 호중구성 또는 호산구성 염증, 또는 약간의 염증성 세포의 함유를 특징으로 하는 천식 표현형으로, 코르티손 흡입 치료에 대한 반응 불량으로 구별된다. 특히, 미취학 연령 어린이의 경우, 바이러스 감염이 기관지경련 발작의 촉발 인자로서 상당히 중요하다.
최근 수년간, 장 미생물총은 알레르기 질환과 자가면역 질환 발병에 매우 중요해졌다 [2, 3]. 부적절한 세균총은 질환을 촉발하는 전-염증성 세포 (알레르기성 염증에서 인터루킨과 사이토카인을 생산하는 세포)의 증가를 유도하는 면역학적 현상들의 토대일 수 있다. 적절한 세균총의 복구는 알레르기 질환 및 자가면역 질환의 개시와 악화를 줄이거나 또는 심지어 지연시킬 수 있다.
이는 예를 들어 문헌 US 9498503에 공지되어 있다. 이 문헌에서, 프로바이오틱스 선택 균주는 알레르기성 질환을 치료하는데, 특히 아토피성 피부염을 치료하는데 사용된다. 구체적으로, 이 문헌은 피부 염증을 감소시키거나 및/또는 치유하거나 및/또는 피부 조직의 발적, 소양증 및 습진 등의 증상을 줄이기 위한 치료에 관한 것이다. 이러한 치료는 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus Salivarius)(LS01), 비피도박테리움 브레브 (Bifidobacterium breve)(BR03) 및 락토바실러스 펜토수스 (Lactobacillus Pentosus)(LPS01) 등의 박테리아 균주의 투여를 수반한다. 이 연구에서, 이들 균주는 염증성 피부 질환을 치료하는데 효과적인 수 있는 것으로, 확인된다. 그러나, 이 문헌에 발표된 연구는 천식 증상 및 호흡곤란을 치료 및/또는 완화하고자 하는 것은 아니며, 이러한 내용은 추정 또는 강조되어 있지 않다.
피부 질환을 치료하기 위한 박테리아 균주 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) 및 비피도박테리움 브레브 (BR03)의 사용은 또한 E. Nettis et al., Vol 48, N5, 182-187, 2016의 연구들로부터 공지되었다. 이 문헌은 자연적인 만성 두드러기 ("발명의 내용" 참조)를 치료하는데 있어 프로바이오틱 균주 락토바실러스 살리바리우스 LS01 및 비피도박테리움 브레브 BR03의 사용을 언급하고 있다. 상세하게는, 이러한 연구는 자연적인 만성 두드러기를 앓고 있는 성인 환자 군을 대상으로 하며, 전술한 박테리아 균주의 투여시 적어도 부분 관해가 달성되는 것으로 나타났다. 저자들은, 그 증거가 프로바이오틱 박테리아가 피부의 면역 시스템을 조절할 수 있음을 시사하는 것이라고, 주장하였다. 이 문헌에 따르면, 만성 두드러기 치료에 대해 긍정적인 반응을 보인 환자들 중에서, 일부는 알레르기성 비염도 앓고 있었다. 그러나, 알레르기성 비염 문제에 대한 치료는 어떤 방식으로도 다루고 있지 않으며, 그 증상을 치료하고자 한 것도 아니다. 또한, 잠재적으로 알레르기성 비염과 관련있는, 호흡기 장애 또는 질병의 치료에 대해서도 언급되어 있지 않다.
전술한 내용에 비추어, 프로바이오틱스가 호흡기 질환의 증상들, 천식 및 호흡곤란 현상을 저하 및/또는 해소하는데 직접 개입하는 능력에 대해서는 거의 언급된 바 없다는 것은 분명한 사실이다.
천식은 2가지 주요 동반 현상, 즉 기관지를 둘러싼 근육의 경련과 기관지 내부에 라이닝된 점막의 염증으로부터 기인한 기도의 만성 염증 질환이다. 특정 촉발 인자에 대한 비정상적인 반응에 따른 이들 2가지 인자들의 조합이 기관지를 막아, 공기의 흐름을 폐쇄할 수 있다. 이는 천식을 앓고 있는 사람들의 전형적인 증상을 유발한다: 특히 밤 또는 이른 아침에 성가신 기침, 가슴이 답답한 느낌, 천명을 유발하는 호흡 부족 또는 숨쉬기 어려움. 기관지 내강의 급성 폐쇄는 천식 발작으로 이어진다. 한번의 발작과 그 다음의 발작 사이에는 증상이 없다.
비피도박테리아 및 락토바실리의 여러가지 제형들에 대한 이전의 시험관내 검사로부터 파생된 이전의 연구들 (Drago et al.[4])에서는, 특정 세포 모델 (PBMC)에서, 이러한 균주 혼합물이 알레르기성 천식 성인 환자의 면역 시스템 세포에 의한 시험관내 사이토카인 방출을 조절하는 능력이 있다는 것이, 입증되었다. 이들 데이터는, 이러한 프로바이오틱 균주들이 알레르기성 병태에서 증가되는 Th2 사이토카인 프로파일을 저해할 수 있는 항-염증 작용을 가진다는 것을 보여주지만, 프로바이오틱스가 질환의 증상 및 호흡곤란 현상의 해소에 직접 개입할 수 있는 능력에 대해서는 어떠한 언급도 없다. 따라서, 이러한 중요한 작업은 염증 해소에 대한 정보를 제공해주지만, 근육 경련을 감소시킬 가능성에 대한 정보는 제공하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 전술한 현행 기술은, 천식을 앓고 있는 개체로부터 가장 큰 문제와 불편함을 줄이는데, 즉 호흡곤란 현상 (환자의 고통 또는 피로로 발생하는 호흡의 리듬 또는 빈도 변형)의 빈도 및 강도를 줄이는데 초점을 맞추고 있지 않다는 점에서, 몇가지 한계와 문제점을 드러낸다.
호흡곤란 (숨가쁨)은 일시적으로 또는 만성적으로 발생할 수 있는 호흡 문제이다. 호흡곤란은 일반적으로 그 자체적으로 힘들거나 또는 숨을 고르기 어려운 성가신 느낌으로 나타난다.
Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Guidelines (2016 update).
S. BIBBO (1,2), G. IANIRO (1), V. GIORGIO (3), F. SCALDAFERRI (1), L. MASUCCI (4), A. GASBARRINI (1), G. CAMMAROTA (1); (1): Internal Medicine, Gastroenterology and Liver Unit, Catholic University of the Sacred Heart, School of Medicine, A. Gemelli Foundation, Rome, Italy; (2): Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Sassari, Italy; (3): Division of Pediatrics, Catholic University of the Sacred Heart, School of Medicine A. Gemelli Foundation, Rome, Italy; (4): Institute of Microbiology, Catholic University of the Sacred Heart, A. Gemelli Foundation, School of Medicine, Rome, Italy; Corresponding Author: Stefano Bibbo, MD; e-mail: s.bibbo@gmail.com The role of diet on gut microbiota composition European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2016; 20: 4742-4749.
Stitaya Sirisinha: The potential impact of gut microbiota on your health: Current status and future challenges.
Drago L. et all. Immunomodulatory Effects of Lactobacillus salivarius LS01 and Bifidobacterium breve BR03, Alone and in Combination, on Peripheral Blood Mononuclear Cells of Allergic Asthmatics Allergy Asthma Immunol Res. 2015 July;7(4):409-413.
SIP (Societa Italiana di Pediatria) guidelines for acute asthma attack, rev. 2016.
본 발명은, 이전의 추정을 토대로, 전통적으로 사용되는 조성물 및 약리학적 치료의 한계 및 단점이 없는 조성물 및 이의 투여용 치료제가 지속적으로 요구되는 바, 상기한 맥락에 포함되며; 이러한 조성물 및 치료제는 천식 및 호흡곤란의 동반증상과 관련하여 개입할 수 있으며, 소아과 개체 등의 모든 범주의 개체들에 투여하기 용이하고 허용성이 우수하다.
보다 정확하게는, 대규모의 집약적인 연구와 개발 활동을 통해, 본 발명의 발명자들은 매우 광범위한 박테리아 종 및 박테리아 균주 군들 중에서, 호흡기 기도의 변형과 관련된 질환, 천식 및 호흡곤란을 치료하는데 효과적인 상승적인 작용을 보이는, 비피도박테리움 브레브 종에 속하는 특정 박테리아 균주 및 이를 함유한 박테리아 균주들의 특정 조합을 동정 및 선별할 수 있었다.
본 발명을 구성하는 과제는 첨부된 청구항에서 정의되는 바와 같은 특징을 가진, 호흡기 기도의 변형과 관련된 장애 또는 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 비피도박테리움 브레브 종 (B632) DSM 24706에 속하는 박테리아 분리주이다.
본 발명을 구성하는 과제는 첨부된 청구항에서 정의되는 바와 같은 특징을 가진, 호흡기 기도의 장애 또는 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 비피도박테리움 브레브 종 (B632) DSM 24706에 속하는 박테리아 분리주를 포함하거나, 또는 대안적으로 이로 구성되는 혼합물이다.
본 발명을 구성하는 과제는 첨부된 청구항에서 정의되는 바와 같은 특징을 가진, 혼합물 (m1)과, 선택적으로, 하나 이상의 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 기술적 부형제를 포함하는 조성물 (c1)이다.
본 발명을 구성하는 과제는 첨부된 청구항에서 정의되는 바와 같은 특징을 가진, 호흡기 기도의 변형과 관련된 장애 또는 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 혼합물 (m1)과, 선택적으로, 하나 이상의 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 기술적 부형제를 포함하는 조성물 (c1)이다.
본 발명을 구성하는 과제는 첨부된 청구항에서 정의되는 바와 같은 특징을 가진, 혼합물 (m1 및 m2) 및 조성물 (c1 및 c2)의 제조 방법이다.
본 발명은 이제 비-제한적인 예로 제공된, 첨부된 도면을 기반으로 하여 설명될 것이다:
- 도 1은 본 실험에 참여한 천식 개체들을 프로바이오틱스 (군 A) 또는 위약 (군 B)의 혼합물 (m2)로 처치된 개체로 나타낸 막대 그래프로서, 처치는 환자를 3개의 구분되는 범주로 나누었다: 치료 중에 천식 발작이 단 1회 발생한 개체, 2회 이상 발생한 개체, 및 추적 기간 분에 천식 발작한 개체;
- 도 2는 군 A 환자에서의 시간에 따른 FEV1 개선을 군 B 환자와 비교하여 나타낸 그래프이다.
- 도 1은 본 실험에 참여한 천식 개체들을 프로바이오틱스 (군 A) 또는 위약 (군 B)의 혼합물 (m2)로 처치된 개체로 나타낸 막대 그래프로서, 처치는 환자를 3개의 구분되는 범주로 나누었다: 치료 중에 천식 발작이 단 1회 발생한 개체, 2회 이상 발생한 개체, 및 추적 기간 분에 천식 발작한 개체;
- 도 2는 군 A 환자에서의 시간에 따른 FEV1 개선을 군 B 환자와 비교하여 나타낸 그래프이다.
본 발명의 맥락에서, 종 비피도박테리움 브레브 (B632) DSM 24706에 속하는 박테리아 분리주, 이를 포함하는 혼합물 및 조성물은 경구로 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 종 비피도박테리움 브레브 (B632) DSM 24706에 속하는 박테리아 분리주, 이를 포함하는 혼합물 및 조성물은 국소로, 예를 들어 국소 젤 (topical gel)로 사용하기 위한 것이 아니다.
본 발명의 맥락에서, 표현: (i) "질환"은 인간 질환 연구, 특히 질환의 원인, 발생 및 효과를 연구하는 의학 분야를 나타내기 위해 사용되며, (ii) "질병"은 유기체 또는 해부학적 또는 기능적 관점에서 이의 장기에서의 임의의 병리학적 병태 또는 변형을 의미한다.
장애 또는 질병 또는 질환은 알레르기성 비염, 호흡 장애 (respiratory difficulty), 천식 (2가지 천식 표현형 - 알레르기성 천식 및 비-알레르기성 천식) 및 호흡곤란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원인은, 비피도박테리움 브레브 (B632) 등의, 기탁 번호 DSM 24706의, 2011년 4월 7일자로 Deutsche Sammlung von Mikrooriganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)에 기탁된 비피도박테리움 브레브 종에 속하는 박테리아 균주를 선별 및 분리하였으며; 이 균주는 프로바이오틱 기능 특징을 나타낸다.
유익하게는, 박테리아 비피도박테리움 브레브 (B632) DSM 24706의 분리주, 이를 포함하는 혼합물 (m1) 및 상기한 혼합물 (m1)을 포함하는 조성물 (c1)은 호흡곤란 현상 (환자를 힘들게 하거나 또는 고통을 동반하는, 호흡의 리듬 및 빈도 변형)의 빈도 및 강도를 낮출 수 있다.
본 발명은 전술한 천식 표현형 - 알레르기성 천식 및 비-알레르기성 천식의 증상들을 줄이는 것을 목표로 한 실험을 성공적으로 설계하였다.
유익하게는, 비피도박테리움 브레브 박테리아 (B632) DSM 24706의 분리주, 이를 포함하는 혼합물 (m1) 및 이러한 혼합물 (m1)을 포함하는 조성물 (c1)은 2가지 천식 표현형 - 알레르기성 천식 및 비-알레르기성 천식의 증상들을 줄일 수 있다.
본 발명의 대상인 박테리아 분리주는 비피도박테리아 브레브 종에 속한다. 이 균주는 2011년 4월 7일자로 Deutsche Sammlung von Mikrooriganismen und Zellkulturen GmbH - DSMZ에서 비피도박테리움 브레브 (B632)로 기탁되었으며, 기탁 번호는 DSM 24706이다. 이 균주는 소아과 용도이며, 프리바이오틱 특성을 가지고 있으며, 소아과 천식 개체를 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
본 발명에서, "소아과" 또는 "소아과 연령"에 대한 정의와 관련하여, 이들 용어는 생후 1일 내지 16세, 바람직하게는 1-14세 어린이를 지칭할 것이다.
비피도박테리움 브레브 박테리아 (B632) DSM 24706의 분리주는, 발효 분야의 당업자들에게 공지된 장치 및 방법을 이용하여 수행되는 일반적인 발효 공정을 이용하여 준비되면, 그대로, 고체 플레이크로, 분말, 과립 또는 냉동-건조된 형태로 이용할 수 있다. 대안적으로, 이 분리주는 이눌린 또는 말토덱스트린과 같은 첨가제 및/또는 기술적 부형제 (블렌딩제)와 혼합될 수 있다.
본 발명을 구성하는 다른 과제는, (a) 노바라 (이탈리아)에 위치한 Probiotical S.p.A.에 의해 2009년 7월 23일자로 기탁된 박테리아 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775 균주, 및 (b) 노바라 (이탈리아)에 위치한 Probiotical S.p.A.에 의해 2011년 4월 7일자로 기탁된 박테리아 비피도박테리움 브레브 (B632) DSM 24706 균주와, 선택적으로, 하나 이상의 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 부형제를 포함하거나, 또는 대안적으로 이들로 구성되는 혼합물 (m2)이다.
본 설명에서, 달리 언급되지 않은 한, 표현 "박테리아 배양물", "박테리아 균주" 또는 "본 발명의 박테리아 배양물"은, 간단명료하게 나타내기 위해, 2009년 7월 23일자로 기탁된 박테리아 배양물 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775와 2011년 4월 7일자로 기탁된 박테리아 배양물 비피도박테리움 브레브 (B632) DSM 24706을 포함하거나, 또는 대안적으로 이들로 구성되는 - 바람직한 비율의 - 혼합물을 지칭하는 것이다.
동일한 박테리아 종에 속하는 여러가지 박테리아 균주들이 매우 흔하게 서로 다른 특징 및 거동을 가질 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 이유로, 본 발명의 균주들은 균주-특이적인 구분되는 특징과 거동을 나타낸다.
박테리아 배양물 (a) 및 (b)는 각각 본 발명의 보호 범위의 (후술한) 혼합물 및 혼합물을 포함하는 조성물 둘다에서 활성 성분의 역할과 기능을 수행하는 것으로 볼 수 있다.
전술한 박테리아 배양물 (a) 및 (b)는 혼합물 (m2) 및 이러한 혼합물 (m2)을 포함하는 조성물 (c2)에 존재하며, 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775 : 비피도박테리움 브레브 (B632) DSM 24706의 중량 비는 1:4 내지 4:1, 유익하게는 1:3 내지 3:1, 또는 1:2 내지 2:1; 예를 들어 1:1이다.
전술한 박테리아 배양물 (a) 및 (b)는, 각각 고려되며, 배양물 g 당 1x106 CFU/g 내지 1x1012 CFU/g을 포함하는 농도를 가진다. 각각 고려하여, 전술한 박테리아 배양물은 혼합물 (m1) 및 (m2)에 혼합물 g 당 1x107 CFU/g 내지 1x1011 CFU/g을 포함하는 농도, 예를 들어 혼합물 g 당 약 1x108 CFU/g의 농도로 존재한다. 전술한 박테리아 배양물 (a) 및 (b)는 독립적으로 살아있는 생존가능한 박테리아, 죽은 박테리아 또는 이의 세포 성분, 세포 추출물, 세포용해물 또는 틴달 처리된 (tyndallized) 형태로부터 선택된다. 전술한 박테리아 배양물 (a) 및 (b)는 분말, 과립 또는 플레이크 고체 형태, 또는 냉동 또는 냉동-건조된 형태, 바람직하게는 하나 이상의 동결보호제의 존재 하에 냉동 또는 냉동-건조된 형태이다. 하중 (load)은 CFU/g 또는 AFU/g으로 표시된다.
일 구현예에서, 혼합물 (m1) 및 (m2)에서, 박테리아 균주 (a) 및/또는 (b); 및 생리학적으로 및/또는 약제학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 부형제는 [박테리아 균주/들 : 부형제/들] 1:4 내지 4:1, 유익하게는 1:3 내지 3:1, 또는 1:2 내지 2:1, 예를 들어 약 1:1을 포함하는 중량 비로 존재할 수 있다. 혼합물 (m1) 및 (m2)에서 박테리아 균주들의 중량%는 혼합물의 총 중량에 대해 1% 내지 99 중량%, 유익하게는 40% 내지 99 중량% 또는 60% 내지 99 중량%를 차지할 수 있다.
다른 구현예들에서, 하나 이상의 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 부형제는 단당류, 이당류, 다당류, 용해성 섬유 및/또는 불용성 섬유, GOS, FOS, 이눌린, 말토덱스트린 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구현예들에서, 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 부형제는 이눌린 (CAS No. 9005-85-5), 프럭토올리고사카라이드 (FOS), 말토덱스트린 (CAS No. 9050-36-6) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명을 구성하는 과제는, (a) 노바라 (이탈리아)에 위치한 Probiotical S.p.A.에 의해 2009년 7월 23일자로 기탁된 박테리아 균주 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775 및 노바라 (이탈리아)에 위치한 Probiotical S.p.A.에 의해 20011년 4월 7일자로 기탁된 박테리아 균주 비피도박테리움 브레브 (B632) DSM 24706와, 선택적으로, 하나 이상의 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 부형제 (예를 들어, 단당류, 이당류, 다당류 및 이들의 혼합물; 또는 이눌린 (CAS No. 9005-85-5), 프럭토올리고사카라이드 (FOS), 말토덱스트린 (CAS No. 9050-36-6); 및 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 기술적 부형제 (또는 기술적 첨가제 단 1종) (예, 보존제 및/또는 안정화 물질)를 (바람직한 비율로) 포함하거나, 또는 대안적으로 이들로 구성되는 혼합물 (m2)을 포함하는 조성물 (c2)이다.
유익하게는, 혼합물 (m2) 및 이러한 혼합물 (m2)을 포함한 조성물 (c2)은 호흡곤란 현상 (환자를 힘들게 하거나 또는 고통을 동반하는, 호흡의 리듬 및 빈도 변형)의 빈도 및 강도를 줄일 수 있다
유익하게는, 혼합물 (m2) 및 혼합물 (m2)을 포함한 조성물 (c2)은 2가지 천식 표현형 - 알레르기성 천식 및 비-알레르기성 천식의 증상을 줄일 수 있다.
일 구현예에서, 전술한 조성물 (c1) 및 (c2)에서, 중량 비 [박테리아 균주/들 : 부형제/들 및/또는 첨가제/들]는 1:10 내지 10:1, 유익하게는 1:5 내지 5:1 또는 1:2 내지 2:1을 포함하며, 예를 들어 약 1:1의 비율을 포함한다.
일 구현예에서, 전술한 조성물 (c1) 및 (c2)에서 혼합물의 중량%는 조성물의 총 중량에 대해 1% 내지 99 중량%, 유익하게는 40% 내지 99 중량% 또는 60% 내지 99 중량%를 포함한다.
일 구현예에서, 기술적 첨가제 (또는 이들 복수)는 보존제 물질 및/또는 안정화 물질을 포함하거나 또는 이들로 구성된다.
일 구현예에서, 기술적 첨가제 (또는 이들 복수)는 첨가제 : 박테리아 배양물 0.1:30 내지 1:1을 포함하는 비율로 존재할 수 있다.
다른 구현예에서, 기술적 첨가제 (또는 이들 복수)는 조성물의 총 중량에 대해 0.1% 내지 50%를 포함하는 함량으로, 선택적으로 조성물의 총 중량에 대해 0.1 내지 30%를 포함하는 함량으로, 유익하게는 조성물의 총 중량에 대해 0.1% 내지 15%를 포함하는 함량으로, 예를 들어 조성물의 총 중량에 대해 0.1% 내지 10% 또는 0.1% 내지 5% 또는 0.1% 내지 2%를 포함하는 함량으로 존재할 수 있다.
추가적인 구현예에서, 보존제 물질 및/또는 안정화 물질은 말토덱스트린 (CAS No. 9050-36-6)을 포함하거나 또는 이로 구성된다. 말토덱스트린은 주로 곡물 (옥수수, 귀리, 밀, 벼) 또는 덩이줄기 (감자, 타피오카)의 전분 분해로 화학적 가수분해 공정에 의해 수득되는, 수용성 복합 탄수화물이다. 일 구현예에서, 말토덱스트린 또는 이눌린은 고체 형태, 예를 들어 분말 또는 과립 형태이다.
예를 들어, 본 발명에 따라 이용가능한 말토덱스트린은 Roquette Italia SpA에 의해 판매되는 Glucidex 19 분말 말토덱스트린으로 지칭되는 제품이다.
유익한 구현예에서, 본 발명의 혼합물 및/또는 조성물 대상에 존재하는 박테리아 배양물은 하나 이상의 생리학적으로 및/또는 약제학적으로 허용가능한 기술적 첨가제, 및 선택적으로, 하나 이상의 추가의 박테리아 배양물과 적정 비율로 조합되거나 또는 혼합될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 혼합물에 첨가되는 상기한 추가의 박테리아 배양물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
i) 노바라 (이탈리아)에 위치한 Probiotical S.p.A.에 의해 2008년 11월 14일자로 기탁된 락토바실러스 펜토수스 (Lactobacillus pentosus) (LPS01) DSM 21980;
ii) 노바라 (이탈리아)에 위치한 Mofin S.r.l.에 의해 2006년 9월 13일자로 기탁된 스트렙토코커스 서모필러스 (Streptococcus thermophilus) (FP4) DSM 18616;
iii) 노바라 (이탈리아)에 위치한 Probiotical S.p.A.에 의해 2004년 7월 30일자로 기탁된 락토바실러스 카세이 ssp. 람노수스 (Lactobacillus casei ssp . rhamnosus) (LR04) DSM 16605;
iv) 노바라 (이탈리아)에 위치한 Probiotical S.p.A.에 의해 2008년 8월 6일자로 기탁된 락토바실러스 액시도필러스 (Lactobacillus acidophilus) (LA02) DSM 21717; 및
v) 이들의 조합.
부가적인 또는 선택적인 박테리아 배양물들은 모두 부다페스트 조약에 준하여 독일 Deutsche Sammlung von Mikrooriganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)에 기탁되어 있다는 점에 유의하여야 한다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 조성물은 약제 또는 약물로서 사용하기 위한 조성물이다.
다른 구현예에서, 본 조성물은 의료 기구로서 사용하기 위한 조성물이다.
추가적인 구현예에서, 본 조성물은 식이 보충제로서 사용하기 위한 조성물이다.
더욱 추가적인 구현예에서, 본 조성물은 뉴트라수티컬 (nutraceutical)로서 사용하기 위한 조성물이다.
전술한 조성물들은 호흡기 기도의 변형과 관련된 적어도 한가지 장애 또는 질병 또는 질환 및 이들과 관련된 동반질병을 치료 (예방 및/또는 치유)하는데 사용하기 위한 조성물이다.
일 구현예에서, 이러한 장애 또는 질병 또는 질환은 알레르기, 아토피, 알레르기성 비염, 식품 과민증, 아토피성 피부염, 습진, 호흡 장애 및 천식 또는 면역결핍으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 비피도박테리움 브레브 (B632)로서 Deutsche Sammlung von Mikrooriganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)에 2011년 4월 7일자로 기탁된 비피도박테리움 브레브 종에 속하는 박테리아 분리주는, 면역계의 변형과 관련된 장애 또는 질병 또는 질환을 치료하는데 사용된다. 이러한 면역계의 변형과 관련된 장애 또는 질병 또는 질환은 알레르기, 아토피, 알레르기성 비염, 식품 과민증, 아토피성 피부염, 습진, 호흡 장애, 천식 또는 면역결핍으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 이러한 질환은 호흡 장애 또는 천식이며, 특히 호흡곤란을 특징으로 한다.
본 발명의 조성물은 소아과 용도의 조성물이며, 특히 소아과 천식 개체를 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
가능한 구현예에서, 본 발명은 액체 형태, 예를 들어 용액, 현탁액 또는 분산액 형태이다.
다른 가능한 구현예에서, 본 조성물은 고체 형태, 예를 들어 분말 또는 과립 형태, 또는 정제 또는 환제 형태이다.
마지막으로, 상기한 과제들은 Deutsche Sammlung von Mikrooriganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)에 기탁된 하기 박테리아 분리주들을 혼합하는 단계, 및 선택적으로 하나 이상의 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 부형제 (또는 단 한가지 부형제)와 혼합하여 혼합물을 수득하는 하나 이상의 단계를 포함하는, 혼합물의 제조 방법을 통해 달성된다:
- 2009년 7월 23일자로 기탁된 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775; 및
- 2011년 4월 7일자로 기탁된 비피도박테리움 브레브 (B632) DSM 24706.
일 구현예에서, 혼합 단계는 건조된, 예를 들어 박테리아 배양물을 분말 형태로, 예를 들어 냉동-건조한 형태로 이용하여 수행된다.
이러한 방법은 바람직하게는 전술한 혼합물 또는 조성물을 제조하기 위한 의도이므로, 심지어 명백하지 않더라도, 이러한 방법은 전술한 사항들로부터 유래되는 임의의 바람직한 또는 선택적인 특징을 포함할 수 있다.
이하 비-제한적인 예로서 제공되는 본 발명의 일부 예가 기술된다.
실험 파트
실시예 1: 실험 파트 - 정의 및 조사 방법.
알레르기성 천식과 재발성 호흡곤란을 앓고 있는 어린이 약 360명으로 구성된 집단을 대상으로 하기 목적으로 이중 맹검의 무작위 대조군 실험을 수행하였다:
a) 주 목표: 천식 발작 또는 호흡곤란 에피소드의 빈도 및 심각성의 감소;
b) 2차 목표: 코르티손 또는 기타 기본 치료 약물의 사용 감소 및 약제 비용 절감으로 이어지는, 천식 발작을 치료하기 위해 투여되는 약물의 양과 기본 치료 기간 모두 감소.
관찰가능한 천식 유형 (GINA 2016; [1], 표 2)은 다음과 같다:
- 간헐적 천식: 증상이 주 1회 미만으로 발생하고, 야간 증상은 월 2회 미만으로 발생함, FEV1 > 80%;
- 경미한 지속성 천식: 증상이 주 1회 초과이나 매일 1회 미만으로 발생하고, 야간 증상은 월 2회를 초과하여 더 빈번하게 발생함, FEV1 ≥80%;
- 중등도의 지속성 천식: 활동 및 수면을 제한하는 발작이 매일 발생하고, 야간 증상이 주 1회를 초과하여 더 빈번하게 발생함, FEV1 ≒ 60-80%;
- 중증도의 지속성 천식: 매일 발작이 발생하고, 신체 활동을 제한하는 빈번한 야간 증상이 존재함, FEV1 ≤60%.
상기에 언급된 "FEV1" 매개변수 ('1초 동안 내쉴 수 있는 공기의 양'의 영어 약어)는 1초 동안 최대로 내쉬는 공기의 양을 의미함에 유념하여야 한다. 이는 최대 강제 호기시 첫 1초 동안 내쉬는 공기의 양을 의미하는 폐 기능 검사에서 이용되는 매개변수로서, 큰 기도의 개방성 정도를 나타낸다. 폐색성 폐 기관지 질환 (예, 천식)의 경우, FEV1 절대값은 기관지 수축 정도와 밀접하므로 감소한다.
용어 "재발성 호흡곤란"은 생후 6개월 내지 5세인 개체에서 전년도에 호흡곤란 에피소드가 3회를 초과하여 발생하지만 단자 검사 (피부 알레르기 검사)에서 음성인 증상을 의미한다.
천식 발작의 심각성과 관련하여, "급성 천식 중증도 분류" 가이드라인 (SIP 2016; [5])을 이용해 발작을 다음과 같이 분류하였다:
- 경미: 개체는 정상적으로 말하는 능력, 정상적인 FRC (기능적 잔기량), 정상적인 피부색, 정상적인 감각 기능, 미세한 호기성 천명, 부근 비-사용, 정상적인 FVC (강제 폐활량), FEV1>80%, Sat O2>95%;
- 중등도: 개체는 몇 문장만 말할 수 있으며, FRC 증가, 어린이가 약간 불안해 보이며, 창백한 피부색, 호기성 천명, 호흡 근육의 적당한 관여, FVC 증가, SatO2 92-95%, FEV1 60-80%;
- 중증: 개체는 몇 단어만 말할 수 있으며, 창백한/청색 피부색, 심각한 불안, 호기성 및 흡기성 천명, 호흡 근육의 상당한 관여, FVC 증가, SatO2 <92%, FEV1 <60%.
전술한 집단들에서, 평가 프로토콜에 사용된 포함 기준은, 상기에서 개략적으로 기술한 GINA 2015 기준에 따라 경미한 지속성 천식 및 중등도의 천식으로 분류되고 피부 알레르기 검사 (단자 검사)에서 음성 또는 양성인 6-14세 어린이뿐 아니라 천식으로 진단되거나 진단되지 않은 (단자 검사에서 양성 및/또는 음성) 재발성 호흡곤란을 가진 미취학 연령의 어린이이다.
제외 기준은 대신 1세 미만과 14세 초과인 개체, 중증도의 지속성 천식을 가진 개체, 알려진 선천성 또는 후천성 면역결핍을 가진 개체, 낭포성 섬유증 및/또는 만성 폐 질환 (예, 기관지 폐 이형성증)을 가진 개체이다.
집단은 11명의 소아과 의사로 구성된 군에 의해 선정되었으며, 해당 개체 수로 2가지 군 (A 및 B)으로 나누었다.
표 A에 나타낸 구성을 가진 본 발명의 혼합물은 군 A에 투여하였다. 표 B에 나타낸 구성을 가진 위약 조성물은 군 B에 투여하였다.
표 A: 본 발명의 조성물
| 박테리아 균주 | 유형 | 공시된 하중 (MLD/투여) |
| 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775 | 노출 (a)(LY)(b) | 1* |
| 비피도박테리움 브레브 (B632) DSM 24706 | 노출 (a) (LY)(b) | 1* |
| 말토덱스트린 (부형제) | / | / |
(a) 노출 = 비코팅 세포
(b) LY = 냉동-건조
*이론적 하중: 100 MLD/g.
표 B: 위약
| 부형제 |
| 말토덱스트린 |
상기 표에 열거된 혼합물 및 위약 (간단히 2가지 조성물)을 투여하는 소아과 의사나 이를 복용하는 환자도 투여되는 조성물이 본 발명의 조성물 (표 A) 또는 위약 조성물 (표 B)인지 특성을 알지 못하는 이중 맹검 실험.
소아과 의사들은, 경미한 지속성 알레르기성 천식 및 중등도의 천식, 그리고 재발성 호흡곤란, 환자의 연령 군, 및 적용가능한 경우, 어떤 약물 및 프로토콜 (예상 기간)로 백그라운드 요법을 얼마나 장기간 수행하였는지를, 환자의 식별 코드에 기록하였다.
실험은 총 12개월 동안 수행하였으며, 2개의 기간으로 나누었다:
A) 조성물 투여 치료, 1포씩 매일 2회 (아침 및 저녁) 8주간 수행한 다음 다시 8주간 1포씩 매일 1회 (아침 또는 저녁)에 투여;
(B) 천식 발작, 재발성 천명 (호흡곤란) 및 가능한 백그라운드 요법에 대한 치료 효과를 검증하기 위한 4개월간의 추적.
천식 발작의 심각성은 2세부터 5세+365일 개체들에서 임상 검사 및 O2 포화 (포화도 측정기)를 토대로, SIP 가이드라인 2016 [5]을 이용해 평가하였다.
FEV1 성능을 평가하기 위한 목적으로, 임상 평가 및 O2 포화 외에도, 폐활량 측정 평가도 6세부터 13세+364일 개체를 대상으로 수행하였다.
치료 종료 시점에 4개월 동안 발작이 발생하지 않는다면 한달에 1번 추적 (임상 검사, 포화도 측정 및 폐 기능 검사)을 위해 동일한 기준을 적용하였다. 이 경우, 응급 외래 방문 (C1) 및 컨트롤은 발작 치료 종료시 (C2) 수행하였다.
모집 당시, 소아과 의사는 모집 개체의 병력과 개인 정보가 포함된 표 형태로 CFR (증례 기록서)를 작성하였다: 생일, 나이, 성별, 1차 검사일, 가족 아토피, 퍼밀리어리티 (familiarity) 및 가정 환경 (아이가 시내, 도시 또는 산, 따뜻한 / 습한 / 건조한 환경에서 사는지, 난방 유형, 어머니 또는 아버지로 인한 간접 흡연 (그렇다면, 집안에서 흡연하는 담배의 개수와 흡연자), 형제자매, 교육; 개인 알레르기 체질 (예, 존재한다면 단자 검사 양성); 전년도의 천식 발작 또는 천명 에피소드의 횟수; 이용가능한 경우, 마지막 폐 기능 검사 이후로 FEV1. 다른 시트에는, 소아과 의사는 또한 능동 관찰 (치료) 및 추적 기간 (비-치료) 동안 발생한 모든 발작에 대한 데이터, 즉 실험에 등록한 어린이의 발작 심각성, 포화도 측정 및 FEV1을 기재하였다. 3번째 표는 실험에 등록된 어린이들에 대한 임상 검사, 포화도 측정 및 FEV1을 비롯한 후속 검사에 대한 데이터를 기재하였다.
결론적으로, 개체 모집 및 치료 개시한 시기 T0 (위약과 약물 이중 맹검)에, 치료 중간 (개시한 후 약 8주 경과) 시기 T1, 치료 종료 시기 T2 (개시한 후 16주 경과)에 한번씩 방문하였다.
T0, T1, T2에 수집한 데이터는 참가한 개체에 대한 임상 실험, 포화도 측정 및 FEV1과, 해당되는 경우 백그라운드 요법을 포함하였다.
아울러, 실험에는 추적 기간 동안 (F1: 치료 종료 후 1개월, F2: 치료 종료 후 2개월; F3: 치료 종료 후 3개월) 참가한 개체에 대한 임상 검사, 포화도 측정 및 폐 기능 검사와, 해당되는 경우, 기저 요법에서의 증가 또는 감소 또는 가능한 변화를 포함한, 중간 월간 평가를 포함시켰다.
예를 들어, 어린이의 상태가 악화된 사례에서는 백그라운드 요법과 치료의 통합이 필요하였거나, 또는 어린이의 상태가 개선된 사례에서는 백그라운드 요법의 중단이 가능하였다.
추적 기간 후, 치료 종료 후 4개월 경과한 시점 FF에 검사를 수행하였다.
실시예 2: 실시예 1에서 수득한 결과에 대한 통계 분석.
통계 분석을 Centro Studi Scientifico SIMPE에서 수행하였다. 통계 분석에는 모든 무작위 어린이 개체들이 포함되었다. 급성 천식 발작의 발생률 및/또는 유병률을 평가하였으며, 군 A와 군 B 간의 모든 차이를 스튜던트 t 검정과 교란 패턴 (confounding pattern)에 대한 ARR (Adjusted Relative Risk)에 의해 MedCal Ostend Belgium 및 Epi info 7 소프트웨어를 이용해 비교하였다.
통계 분석을 계산하여 수행하였다:
(a)
상대 위험 (RR), 통계적 유의성 (SS), 치료 필요 수 (Number Needed to Treat, NNT), 치료 기간 또는 추적 기간 동안 천식 발작의 감소를 포함한 변수;
(b)
본 발명에 따른 치료 중인 어린이 개체의 ACT (천식 제어 검사) 경향에 대한 T 검정.
하기 표 C에 간략하게 나타낸 바와 같이, 크게 두드러지는 1차 데이터는 치료 중에 위약과 비교해 유의한 - 통계학적으로 유의한 - 천식 발작 감소를 보이며, 표 C의 수치 값은 도 1의 그래프로 도시하였다:
표 C: 치료 (발작 1회 또는 발작 >1회) 및 추적 기간 중의 발작 횟수.
| 군 (개체 수) |
발작 1회 | RR/SS/NNT | 발작 >1회 | RR/SS/NNT | 추적 중의 발작 | RR/SS/NNT |
| A (160) | 15 | 0.2/<0.0001/3 | 7 | 0.3/0.01/12 | 4 | 0.3/0.1/26 |
| B (189) | 59 | 24 | 12 | |||
| RR = 상대적인 위험; SS = 통계적 유의성; NNT = 치료 필요 수. | ||||||
발작 감소는, 분명하게도, 이러한 발작 횟수의 감소가 또한 2차 발작에 대한 것인 경우, 발작을 해소하기 위한 약물의 투여 감소를 동반한다.
그러나, 발작 횟수를 줄이는 이러한 효과는 일시적이며, 치료 종료 시점부터 시간 경과에 따라 없어졌다.
더 중요한 사실은, 수행된 ACT의 개선으로부터 알 수 있는 바와 같이, 백그라운드 요법과 무관하게 - 치료 중에 - 천식 어린이의 삶의 질이 유의하게 개선된다는 것이다.
도 2에 예시된 폐 기능 검사 데이터와 관련하여, 치료 개시 이후로 어린이의 폐 기능 검사에서 FEV1 매개변수 증가, 즉 기관지 수축 정도의 감소가 현저하게 나타났다. 이러한 개선은 또한 추적 기간에도 유지되었다.
도 2에 나타낸 데이터는 아래 표 D의 수치 값에 해당한다.
표 D: 군 A 및 B에서 FEV1 값.
| T0 | T1 | T2 | F1 | F2 | F3 | FF | |
| 군 A | 1 | 0.96 | 1.04 | 1.14 | 1.04 | 1.11 | 1.16 |
| 군 B | 1 | 1.05 | 1.05 | 1.05 | 1.01 | 1.11 | 1.11 |
당해 기술 분야의 당업자라면, 사용하기 위한, 혼합물의, 조성물의, 전술한 용도의 및 방법의 분리주에 대한 구현예들이, 우발적인 상황에 따라 언급된 특징들에 치환 또는 변형을 가할 수 있다. 이들 구현예는 또한 후술한 청구항에서 공식화된 보호 범위에 포함되는 것으로 간주되어야 한다.
아울러, 모든 구현예들이 언급된 다른 구현예들과는 독립적으로 구현될 수 있음에 유념하여야 한다.
Claims (13)
- 호흡기 기도의 장애 또는 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 기탁번호 DSM 24706의 비피도박테리움 브레브 (Bifidobacterium breve)(B632)로서 Deutsche Sammlung von Mikrooriganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)에 2011년 4월 7일자로 기탁된 비피도박테리움 브레브 종에 속하는 박테리아 분리주.
- 제1항에 있어서,
상기 호흡기 기도의 장애 또는 질병 또는 질환이 알레르기성 비염, 호흡 장애, 천식 및 호흡곤란으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 박테리아 분리주. - 혼합물로서,
- 기탁 번호 DSM 22775의 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius)(LS01)로서, Deutsche Sammlung von Mikrooriganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)에 2009년 7월 23일자로 기탁된 락토바실러스 살리바리우스 종에 속하는 박테리아 분리주, 및
- 기탁번호 DSM 24706의 비피도박테리움 브레브 (B632)로서 Deutsche Sammlung von Mikrooriganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)에 2011년 4월 7일자로 기탁된 비피도박테리움 브레브 종에 속하는 박테리아 분리주와,
선택적으로, 하나 이상의 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제
를 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는, 혼합물. - 제3항에 있어서,
상기 혼합물이 호흡기 기도의 장애 또는 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 것이고; 바람직하게는, 상기 장애 또는 질병 또는 질환이 알레르기성 비염, 호흡 장애, 천식 및 호흡곤란으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 혼합물. - 제3항 또는 제4항에 있어서,
상기 박테리아 분리주는 [락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775 : 비피도박테리움 브레브 (B632) DSM 24706]가 1:4 내지 4:1; 바람직하게는 1:3 내지 3:1; 보다 더 바람직하게는 1:2 내지 2:1, 예를 들어 1:1의 중량 비로 존재하는, 혼합물. - 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 박테리아 분리주가 상기 혼합물의 1x106 CFU/g (또는 AFU/g) 내지 1x1012 CFU/g (또는 AFU/g); 바람직하게는 1x108 CFU/g (또는 AFU/g) 내지 1x1010 CFU/g (또는 AFU/g), 예를 들어 약 1x109 CFU/g (또는 AFU/g)의 농도로 상기 혼합물에 존재하는, 혼합물. - 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 박테리아 분리주가 살아있는 박테리아 세포 배양물로서 존재하고, 상기 세포가 세포 전체 (whole) 및/또는 생존가능한 세포이거나; 또는
상기 박테리아 분리주가 비-생존성 세포의 박테리아 배양물 또는 세포 성분 또는 세포 추출물 또는 세포용해물 (cell lysate)로서 존재하는, 혼합물. - 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 혼합물, 및 하나 이상의 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 기술적 부형제를 포함하는, 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 기술적 첨가제가 보존제 물질 및/또는 안정화 물질을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, 상기 보존제 물질 및/또는 안정화 물질이 말토덱스트린 또는 이눌린을 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는, 조성물. - 제8항 또는 제9항에 있어서,
하나 이상의 호흡기 기도의 장애 또는 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 것인, 조성물. - 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 장애 또는 질병 또는 질환이 알레르기성 비염, 호흡 장애, 천식 및 호흡곤란으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물. - 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 소아과 용도이며, 특히 소아과 천식 개체를 치료하는데 사용하기 위한 것인, 조성물. - 혼합물, 예를 들어 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 혼합물의 제조 방법으로서,
Deutsche Sammlung von Mikrooriganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)에 기탁된 하기 박테리아 분리주를 혼합하는 단계, 및
선택적으로, 하나 이상의 생리학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여, 혼합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법:
- 2009년 7월 23일자로 기탁된, 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775; 및
- 2011년 4월 7일자로 기탁된 비피도박테리움 브레브 (B632) DSM 24706.
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| KR1020217030071A KR20210137056A (ko) | 2019-03-07 | 2020-03-06 | 알레르기성 천식을 재발성 천명과 더불어 바람직하게는 소아과 개체에서 치료하는데 사용하기 위한 프로바이오틱 박테리아 균주들의 혼합물 |
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Non-Patent Citations (5)
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| Drago L. et all. Immunomodulatory Effects of Lactobacillus salivarius LS01 and Bifidobacterium breve BR03, Alone and in Combination, on Peripheral Blood Mononuclear Cells of Allergic Asthmatics Allergy Asthma Immunol Res. 2015 July;7(4):409-413. |
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| S. BIBBO (1,2), G. IANIRO (1), V. GIORGIO (3), F. SCALDAFERRI (1), L. MASUCCI (4), A. GASBARRINI (1), G. CAMMAROTA (1); (1): Internal Medicine, Gastroenterology and Liver Unit, Catholic University of the Sacred Heart, School of Medicine, A. Gemelli Foundation, Rome, Italy; (2): Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Sassari, Italy; (3): Division of Pediatrics, Catholic University of the Sacred Heart, School of Medicine A. Gemelli Foundation, Rome, Italy; (4): Institute of Microbiology, Catholic University of the Sacred Heart, A. Gemelli Foundation, School of Medicine, Rome, Italy; Corresponding Author: Stefano Bibbo, MD; e-mail: s.bibbo@gmail.com The role of diet on gut microbiota composition European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2016; 20: 4742-4749. |
| SIP (Societa Italiana di Pediatria) guidelines for acute asthma attack, rev. 2016. |
| Stitaya Sirisinha: The potential impact of gut microbiota on your health: Current status and future challenges. |
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