KR20210119426A - Pyridazine derivative inhibitors, and methods for their preparation and uses - Google Patents

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구앙준 쑨
샤오바오 왕
웬후아 시우
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Abstract

본 발명은 피리다진 유도체 억제제, 및 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 TYK2 억제제 약물의 제조에서 그의 용도에 관한 것이다.

Figure pct00655
The present invention relates to pyridazine derivative inhibitors, and methods for their preparation and use. In particular, the present invention relates to compounds of formula (I), methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing the compounds and their use in the preparation of TYK2 inhibitor drugs.
Figure pct00655

Description

피리다진 유도체 억제제, 및 그의 제조 방법 및 용도Pyridazine derivative inhibitors, and methods for their preparation and uses

본 발명은 약물 합성 분야에 속하며, 구체적으로 피리다진 유도체 억제제, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.The present invention belongs to the field of drug synthesis, and specifically relates to pyridazine derivative inhibitors, methods for their preparation and uses.

야누스 키나제(JAK)는 다양한 사이토카인의 신호 전달 및 활성화를 매개하는 세포내 비-수용체 티로신 키나제이다. JAK 키나제 패밀리는 4가지 하위유형: JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 나뉘어진다. 각각의 하위유형은 상이한 유형의 사이토카인 신호전달 경로를 매개한다. JAK-1, JAK-2 및 TYK-2는 인체의 모든 조직 세포에서 발현되며, JAK-3은 주로 다양한 조혈 조직 세포에서 발현된다. 사이토카인 수용체의 공통적인 특징은 수용체 자체는 키나제 활성을 갖지 않지만, 수용체의 세포내 분절이 티로신 키나제 JAK에 대한 결합 부위를 갖는다는 것이다. 사이토카인 수용체가 그의 리간드에 결합할 때, 수용체에 커플링된 JAK가 활성화되고, 이에 의해 수용체가 인산화되게 된다. 인산화된 티로신 부위는 SH2 도메인을 함유하는 STAT 단백질에 결합할 수 있고, 따라서 STAT는 수용체에 모집되고 JAK에 의해 인산화된다. 포스포티로신은 STAT 이량체화를 매개한다. 활성화된 STAT 이량체는 핵으로 이동하여 그의 표적 유전자의 전사를 활성화하고, 이에 의해 다양한 세포의 성장, 활성화, 분화 및 다른 기능을 조절한다.Janus kinase (JAK) is an intracellular non-receptor tyrosine kinase that mediates signal transduction and activation of various cytokines. The JAK kinase family is divided into four subtypes: JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2. Each subtype mediates a different type of cytokine signaling pathway. JAK-1, JAK-2 and TYK-2 are expressed in all tissue cells of the human body, and JAK-3 is mainly expressed in various hematopoietic tissue cells. A common feature of cytokine receptors is that the receptor itself does not have kinase activity, but the intracellular segment of the receptor has a binding site for the tyrosine kinase JAK. When a cytokine receptor binds to its ligand, the JAK coupled to the receptor is activated, which results in phosphorylation of the receptor. The phosphorylated tyrosine site can bind to a STAT protein containing the SH2 domain, so that STAT is recruited to the receptor and phosphorylated by JAK. Phosphotyrosine mediates STAT dimerization. Activated STAT dimers migrate to the nucleus and activate the transcription of their target genes, thereby regulating the growth, activation, differentiation and other functions of various cells.

TYK2는, IFN-α, IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23과 같은 사이토카인의 기능을 매개하는 JAK 패밀리에서 발견된 첫 번째 하위유형이다. 연구는 TYK2 결실 돌연변이가 면역 질병, 예를 들어 알러지, 자가면역 및 염증의 발생을 유효하게 억제할 수 있음을 입증하였다. IL-23은 건선의 발생 및 발달에 중요한 역할을 한다. 가장 최근의 연구에 따르면 건선의 발병기전은 미지의 내인성 항원이 항원-제시세포(APC)를 활성화하여 IL-23을 분비하고, IL-23이 Th17 세포를 활성화하여 IL-17과 같은 사이토카인을 분비하며, 이에 의해 각질세포 분열 및 IL-23의 분비를 유도하고, 염증 및 각질세포 증식을 더욱 자극하여 건선을 일으키는 것으로 나타났다. TYK2 및 JAK2는 함께 IL-23의 하류 신호전달 경로를 매개한다. JAK2의 억제는 빈혈 및 다른 혈액-관련된 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서, IL-23 신호전달 경로를 억제하는 TYK2 표적화가 건선의 치료에 양호한 전략이다.TYK2 is the first subtype found in the JAK family that mediates the function of cytokines such as IFN-α, IL-6, IL-10, IL-12 and IL-23. Studies have demonstrated that TYK2 deletion mutations can effectively inhibit the development of immune diseases such as allergies, autoimmunity and inflammation. IL-23 plays an important role in the development and development of psoriasis. According to the most recent study, the pathogenesis of psoriasis is that an unknown endogenous antigen activates antigen-presenting cells (APCs) to secrete IL-23, and IL-23 activates Th17 cells to release cytokines such as IL-17. It has been shown to induce keratinocyte division and secretion of IL-23, and further stimulate inflammation and keratinocyte proliferation to cause psoriasis. TYK2 and JAK2 together mediate signaling pathways downstream of IL-23. Inhibition of JAK2 can lead to anemia and other blood-related side effects. Therefore, targeting TYK2, which inhibits the IL-23 signaling pathway, is a good strategy for the treatment of psoriasis.

초기 TYK2 억제제는 모두 비-선택성 JAK 억제제, 예를 들어 토파시티닙이며, 이는 최초의 경구 JAK 억제제이고 JAK1, 2, 및 3 하위유형에 대해 현저한 억제 활성을 갖는다. JAK1, JAK2 및 JAK3과 같은 다른 하위유형의 활성의 억제는 토파시티닙의 효능을 증가시키지만, 심한 부작용을 가져온다. 이상반응으로는 감염, 결핵, 종양, 빈혈, 간 손상, 증가된 콜레스테롤 등이 있다. JAK2 활성은 적혈구 분화 및 지질 대사와 관련있기 때문에, 상기 언급한 이상반응 중 일부(예를 들어 빈혈)는 JAK-2에 대한 토파시티닙의 불충분한 선택성과 관련되는 것으로 여겨지며 상기 약물의 비-선택성 억제 효과에 의해 야기된다. 현재 시중에는 TYK2 선택성 억제제가 존재하지 않는다. 초기 JAK 억제제는 주로 키나제 도메인과 ATP의 결합을 놓고 경쟁하는 역할을 하므로, 일반적으로 낮은 선택성의 문제가 존재한다.The initial TYK2 inhibitors are all non-selective JAK inhibitors, such as tofacitinib, which are the first oral JAK inhibitors and have significant inhibitory activity against JAK1, 2, and 3 subtypes. Inhibition of the activity of other subtypes such as JAK1, JAK2 and JAK3 increases the efficacy of tofacitinib, but with severe side effects. Adverse reactions include infection, tuberculosis, tumors, anemia, liver damage, and increased cholesterol. Because JAK2 activity is related to erythrocyte differentiation and lipid metabolism, some of the above-mentioned adverse reactions (eg anemia) are believed to be related to insufficient selectivity of tofacitinib for JAK-2 and the non-selectivity of the drug. caused by an inhibitory effect. There are currently no TYK2 selective inhibitors on the market. Since early JAK inhibitors mainly compete for the binding of ATP to the kinase domain, there is generally a problem of low selectivity.

비-선택성 JAK 억제제가 양호한 효능 및 다중 표적과 관련된 심한 부작용을 갖는다는 사실로 인해, 건선과 같은 염증 질병의 치료에 보다 안전한 TYK2 선택성 억제제의 개발은 큰 임상적 적용 잠재성을 갖는다. BMS에 의해 출원된 국제 출원 WO2015069310A1 및 WO2018081488A1은 TYK2 선택성 억제제를 보고하였다. BMS에 의해 개발된 BMS-986165는 임상 II상 시험에서 양호한 결과를 성취하였으며, 임상 III상 연구에 진입하였다. 이는 TYK2 선택성 억제제의 장점 및 상당한 임상적 적용 가치를 입증한다.Due to the fact that non-selective JAK inhibitors have good efficacy and severe side effects associated with multiple targets, the development of safer TYK2 selective inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as psoriasis has great clinical application potential. International applications WO2015069310A1 and WO2018081488A1 filed by BMS report TYK2 selective inhibitors. Developed by BMS, BMS-986165 has achieved good results in phase II clinical trials and has entered phase III clinical trials. This demonstrates the advantages and significant clinical application value of TYK2 selective inhibitors.

본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이며, 여기에서 화학식 I 화합물의 구조는 하기와 같다:It is an object of the present invention to provide a compound of formula I, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the structure of the compound of formula I is:

[화학식 I][Formula I]

Figure pct00001
Figure pct00001

상기 식에서:In the above formula:

R은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORaa, -SRaa, -C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, R is hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR aa , -SR aa , -C(O)R aa , -C(O)OR aa , -S(O) m1 R aa , -NR aa R bb , -C(O)NR selected from the group consisting of aa R bb , -NR aa C(O)R bb and -NR aa S(O) m1 R bb ,

R1은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -Raa, -(CH2)n1ORbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -NRaaCRbb=NRcc, -NRaaCRbb=CRccRdd, -(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R 1 is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -R aa , -(CH 2 ) n1 OR bb , -(CH 2 ) n1 NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , - NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa S(O) m1 R bb , -NR aa CR bb =NR cc , -NR aa CR bb =CR cc R dd , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa R bb , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , -NR aa C(O)OR bb , -(CH 2 ) n1 S(O) ) m1 R aa , -(CH 2 ) n1 NR aa C(O)C(O)R aa and -(CH 2 ) n1 NR aa S(O) m1 R bb , wherein cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, thioxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, optionally by one or more substituents selected from the group consisting of haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl further substituted;

R2는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -Raa, -C(O)Raa, -(CH2)n1ORbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -NRaaCRbb=NRcc, -NRaaCRbb=CRccRdd, -(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)n1S(O)m1Raa 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R 2 is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -R aa , -C(O)R aa , -(CH 2 ) n1 OR bb , -(CH 2 ) n1 NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa S(O) m1 R bb , -NR aa CR bb =NR cc , - NR aa CR bb =CR cc R dd , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa R bb , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , -NR aa C(O)OR bb , - (CH 2 ) n1 S(O) m1 R aa and -(CH 2 ) n1 NR aa S(O) m1 R bb , wherein cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, thioxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl;

R3은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐 및 알키닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl and alkynyl;

R4, R5, R6 및 R7 각각은 존재하거나 존재하지 않고, 존재하는 경우 각각은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는each of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is present or absent, and when present each is hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, thiol, nitro , hydroxy, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -SR aa , - (CH 2 ) n1 C(O)R aa , -C(O)OR aa , -S(O) m1 R aa , -NR aa R bb , -C(O)NR aa R bb , -NR aa C( O)R bb and —NR aa S(O) m1 R bb ; or

R4 및 R6 또는 R6 및 R7은 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R 4 and R 6 or R 6 and R 7 join to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, alkyl, At least one selected from the group consisting of haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl optionally further substituted by a substituent;

Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는R aa , R bb , R cc and R dd are each independently hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, selected from the group consisting of alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted amino, oxo, nitro, cyano, substituted or unsubstituted al kenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of substituted or unsubstituted heteroaryl; or

Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd　중 임의의 인접하거나 인접하지 않은 2개가 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;any two adjacent or non-adjacent of R aa , R bb , R cc and R dd join to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or hetero Aryl is hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and hetero optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of aryl;

x는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;x is an integer of 0, 1, 2 or 3;

m1은 0, 1 또는 2의 정수이고;m1 is an integer of 0, 1 or 2;

n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다.n1 is an integer of 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

바람직한 구현예에서: R은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, -ORaa, -SRaa, -S(O)m1Raa 및 -NRaaRbb, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 할로C1-3 알콕시, 불소, 염소, 브롬, -ORaa, -SRaa, -S(O)m1Raa 및 -NRaaRbb, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, FCH2-, F2CH-, F3C-, ClCH2-, Cl2CH-, Cl3C-, CH3O-, CH3CH2O-, CH3CH2CH2O-, FCH2O-, F2CHO-, F3CO-, 불소, 염소, -ORaa, -SRaa, -S(O)m1Raa 및 -NRaaRbb, 및 더욱 바람직하게는 CH3O-, (CH3)2N-, CH3S-, F3CO-, F2HCO-, F- 및 CH3S(O)2-로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 여기에서In a preferred embodiment: R is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, halogen, amino, thiol, —OR aa , —SR aa , -S(O) m1 R aa and -NR aa R bb , preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, haloC 1-3 alkoxy, fluorine, chlorine , bromine, -OR aa , -SR aa , -S(O) m1 R aa and -NR aa R bb , more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, FCH 2 -, F 2 CH-, F 3 C -, ClCH 2 -, Cl 2 CH-, Cl 3 C-, CH 3 O-, CH 3 CH 2 O-, CH 3 CH 2 CH 2 O-, FCH 2 O-, F 2 CHO-, F 3 CO -, fluorine, chlorine, -OR aa , -SR aa , -S(O) m1 R aa and -NR aa R bb , and more preferably CH 3 O-, (CH 3 ) 2 N-, CH 3 S -, F 3 CO-, F 2 HCO-, F- and CH 3 S(O) 2 -; From here

Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 에폭시에틸, 에폭시프로필, 에폭시부틸, 에폭시펜틸, 테트라하이드로피롤릴 및 피페리디닐, 및 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R aa and R bb are each independently hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl, preferably hydrogen, hydroxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl , C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, cyano, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 1 to 3 N, O or S atoms 3 to 6 membered heterocyclyl containing, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, -CD 3 , -CD 2 CD 3 , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propy nyl, FCH 2 -, F 2 CH-, F 3 C-, cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, epoxyethyl, epoxypropyl, epoxybutyl, epoxypentyl, tetrahydropyrrolyl and piperidinyl, and more preferably selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl and cyclobutyl;

R1은 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRdRe, -NRcS(O)m1Rd, -NRcCRd=NRe, -NRcCRd=CReRf, -NRcC(O)ORd, -(CH2)n1S(O)m1Rc, -(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg, -(CH2)n1NRcS(O)m1Rd, -NRcCRdReRf, -NRcC(S)Rd, -OC=ONRcRd 및 -CReRfC=ONRcRd, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 6원 헤테로아릴, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRdRe, -NRcS(O)m1Rd, -NRcCRd=NRe, -NRcCRd=CReRf, -NRcC(O)ORd, -(CH2)n1S(O)m1Rc, -(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg, -(CH2)n1NRcS(O)m1Rd, -NRcCRdReRf, -NRcC(S)Rd, -OC=ONRcRd 및 -CReRfC=ONRcRd, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRdRe, -NRcS(O)m1Rd, -NRcCRd=NRe, -NRcCRd=CReRf, -NRcC(O)ORd, -(CH2)n1S(O)m1Rc, -(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg, -(CH2)n1NRcS(O)m1Rd, -NRcCRdReRf, -NRcC(S)Rd, -OC=ONRcRd 및 -CReRfC=ONRcRd, 및 더욱 바람직하게는

Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
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,
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,
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,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
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Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
및
Figure pct00057
;R 1 is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 3-7 membered heteroaryl, -NR c C(O)R d , -NR c C(O)NR d R e , -NR c S(O) m1 R d , -NR c CR d =NR e , -NR c CR d =CR e R f , -NR c C(O)OR d , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R c , -(CH 2 ) n1 NR c C(O)C(O)R g , -(CH 2 ) n1 NR c S(O) m1 R d , -NR c CR d R e R f , -NR c C(S)R d , -OC=ONR c R d and -CR e R f C=ONR c R d , preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl , C 6-10 aryl, 3-6 membered heteroaryl, -NR c C(O)R d , -NR c C(O)NR d R e , -NR c S(O) m1 R d , -NR c CR d =NR e , -NR c CR d =CR e R f , -NR c C(O)OR d , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R c , -(CH 2 ) n1 NR c C (O)C(O)R g , -(CH 2 ) n1 NR c S(O) m1 R d , -NR c CR d R e R f , -NR c C(S)R d , -OC=ONR c R d and -CR e R f C=ONR c R d , more preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl, 3-6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, -NR c C(O)R d , -NR c C(O)NR d R e , -NR c S ( O) m1 R d , -NR c CR d =NR e , -NR c CR d =CR e R f , -NR c C(O)OR d , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R c , -(CH 2 ) n1 NR c C(O)C(O)R g , -(CH 2 ) n1 NR c S(O) m1 R d , -NR c CR d R e R f , -NR c C(S)R d , -OC=ONR c R d and -CR e R f C=ONR c R d , and more preferably
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
and
Figure pct00057
;

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;is selected from the group consisting of;

Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, CH3O-, CH3CH2O-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,

Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
및
Figure pct00070
, 및 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, CH3O-, CH3CH2O-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
및
Figure pct00085
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R c , R d , R e , R f and R g are each independently hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1 - 6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, halogen, cyano, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle reyl, C 6-12 aryl and 3 to 7 membered heteroaryl, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 1-3 N, O or 3 to 6 membered heterocyclyl containing S atoms, C 6-10 aryl, and 3 to 6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, more preferably hydrogen, methyl, ethyl , -CD 3 , -CD 2 CD 3 , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, FCH 2 -, F 2 CH-, F 3 C-, cyano, fluorine , chlorine, CH 3 O-, CH 3 CH 2 O-, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
and
Figure pct00070
, and more preferably hydrogen, methyl, ethyl, -CD 3 , -CD 2 CD 3 , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, FCH 2 -, F 2 CH -, F 3 C-, cyano, fluorine, chlorine, CH 3 O-, CH 3 CH 2 O-, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
and
Figure pct00085
or selected from the group consisting of; or

Rc, Rd, Re 및 Rf 중 임의의 인접하거나 인접하지 않는 2개가 결합하여 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 또는 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 1 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,

Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
또는
Figure pct00098
, 및 보다 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
또는
Figure pct00113
을 형성하고;any two adjacent or non-adjacent R c , R d , R e and R f taken together are C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, aryl or 3-7 membered heteroaryl, preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, or 3-6 membered heteroaryl, more preferably C 3-6 cycloalkyl, 1 to 3 N, O or S atoms 3 to 6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 3 to 6 membered heteroaryl containing 1 to 2 N, O or S atoms, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
or
Figure pct00098
, and even more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
or
Figure pct00113
to form;

R2는 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, C1-6 하이드록시알킬, -C(O)Rhh, -(CH2)n1ORii, -(CH2)n1NRhhRii, -NRhhC(O)Rii, -NRhhC(O)NRiiRjj, -C(O)NRhhRii, -NRhhS(O)m1Rii, -NRhhCRii=NRjj, -NRhhCRii=CRjjRkk, -(CH2)n1S(O)m1NRhhRii, -(CH2)n1C(O)Rhh, -NRhhC(O)ORii, -(CH2)n1S(O)m1Rhh 및 -(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬; 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 6원 헤테로아릴, C1-3 하이드록시알킬, -C(O)Rhh, -(CH2)n1ORii, -(CH2)n1NRhhRii, -NRhhC(O)Rii, -NRhhC(O)NRiiRjj, -C(O)NRhhRii, -NRhhS(O)m1Rii, -NRhhCRii=NRjj, -NRhhCRii=CRjjRkk, -(CH2)n1S(O)m1NRhhRii, -(CH2)n1C(O)Rhh, -NRhhC(O)ORii, -(CH2)n1S(O)m1Rhh 및 -(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, C1-3 알킬 및 C3-5 사이클로알킬; 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, C1-3 하이드록시알킬, -C(O)Rhh, -(CH2)n1ORii, -(CH2)n1NRhhRii, -C(O)NRhhRii, -(CH2)n1S(O)m1NRhhRii, -(CH2)n1C(O)Rhh, -(CH2)n1S(O)m1Rhh 및 -(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실; 및 더욱 바람직하게는 HOCH2-, HOCH2CH2-, HOCH2C(O)-, CH3NHC(O)-, D3CNHC(O)-, CH3NHS(O)2-, D3CNHS(O)2-,

Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
및
Figure pct00121
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;R 2 is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 3-7 membered heteroaryl, C 1-6 hydroxyalkyl, —C(O)R hh , —(CH 2 ) n1 OR ii , -(CH 2 ) n1 NR hh R ii , -NR hh C(O)R ii , -NR hh C(O)NR ii R jj , -C(O)NR hh R ii , - NR hh S(O) m1 R ii , -NR hh CR ii =NR jj , -NR hh CR ii =CR jj R kk , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR hh R ii , -(CH 2 ) ) n1 C(O)R hh , -NR hh C(O)OR ii , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R hh and -(CH 2 ) n1 NR hh S(O) m1 R ii selected from the group, wherein C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl are each hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkoxy and C 3-6 cycloalkyl; preferably C 3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heteroaryl, C 1-3 hydroxyalkyl, - C(O)R hh , -(CH 2 ) n1 OR ii , -(CH 2 ) n1 NR hh R ii , -NR hh C(O)R ii , -NR hh C(O)NR ii R jj , - C(O)NR hh R ii , -NR hh S(O) m1 R ii , -NR hh CR ii =NR jj , -NR hh CR ii =CR jj R kk , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR hh R ii , -(CH 2 ) n1 C(O)R hh , -NR hh C(O)OR ii , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R hh and -(CH 2 ) n1 NR optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hh S(O) m1 R ii , wherein C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered hetero aryl is each hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, C 1-3 alkyl and C 3-5 cycloalkyl; more preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl, containing 1 to 3 N, O or S atoms 3-6 membered heteroaryl, C 1-3 hydroxyalkyl, -C(O)R hh , -(CH 2 ) n1 OR ii , -(CH 2 ) n1 NR hh R ii , -C(O)NR hh R ii , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR hh R ii , -(CH 2 ) n1 C(O)R hh , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R hh and -(CH 2 ) ) n1 NR hh S(O) m1 R ii optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of, wherein C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3 to 7 membered heteroaryl is each hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl; and more preferably HOCH 2 -, HOCH 2 CH 2 -, HOCH 2 C(O)-, CH 3 NHC(O)-, D 3 CNHC(O)-, CH 3 NHS(O) 2 -, D 3 CNHS(O) 2 -,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
and
Figure pct00121
optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of;

Rhh, Rii, Rjj 및 Rkk는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, CH3O-, CH3CH2O-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에폭시프로필, 에폭시부틸, 에폭시펜틸, 에폭시헥실, 테트라하이드로피롤릴 및 피페리디닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R hh , R ii , R jj and R kk are each independently hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxy Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, halogen, cyano, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, preferably preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, fluorine , chlorine, bromine, cyano, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, -CD 3 , -CD 2 CD 3 , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, FCH 2 -, F 2 CH-, F 3 C-, cyano, fluorine, chlorine, CH 3 O-, CH 3 CH 2 O-, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, epoxypropyl, epoxybutyl, epoxypentyl, epoxyhexyl , tetrahydropyrrolyl and piperidinyl;

R3은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시 및 시아노, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시 및 시아노, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 하이드록시 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R 3 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, thiol, nitro, hydroxy and cyano, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 halo alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, thiol, nitro, hydroxy and cyano, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, hydroxy and cyano. selected from the group consisting of;

R4, R5, R6 및 R7 각각은 존재하거나 존재하지 않고, 존재하는 경우 각각은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, -(CH2)n1Rll, -(CH2)n1ORll, -SRll, -(CH2)n1C(O)Rll, -C(O)ORll, -S(O)m1Rll, -NRllRmm, -C(O)NRllRmm, -NRllC(O)Rmm 및 -NRllS(O)m1Rmm, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, -(CH2)n1Rll, -(CH2)n1ORll, -SRll, -(CH2)n1C(O)Rll, -C(O)ORll, -S(O)m1Rll, -NRllRmm, -C(O)NRllRmm, -NRllC(O)Rmm 및 -NRllS(O)m1Rmm, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, -(CH2)n1Rll, -(CH2)n1ORll 및 -NRllRmm, 및 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, (CH3)3C-, CF3CH2-, 불소, 염소, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 비닐, CH2=CHCH2-, 에티닐,

Figure pct00122
, 시아노, CNCH2-, CNCH2CH2-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2-, CF3C(CH3)2-,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
및
Figure pct00130
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;each of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is present or absent, and when present each is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 Haloalkoxy, Fluorine, chlorine, bromine, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, aryl, 3-7 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R ll , -(CH 2 ) n1 OR ll , -SR ll , -(CH 2 ) n1 C (O)R ll , -C(O)OR ll , -S(O) m1 R ll , -NR ll R mm , -C(O)NR ll R mm , -NR ll C(O)R mm and - NR ll S(O) m1 R mm , preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 halo Alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 1 to 3 N, O or 3-6 membered heterocyclyl containing S atoms, C 6-12 aryl, 3-6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, -(CH 2 ) n1 R ll , - (CH 2 ) n1 OR ll , -SR ll , -(CH 2 ) n1 C(O)R ll , -C(O)OR ll , -S(O) m1 R ll , -NR ll R mm , -C (O)NR ll R mm , -NR ll C(O)R mm and -NR ll S(O) m1 R mm , more preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, 1 to 3 N, O or S members 3-6 membered heterocyclyl containing a group, C 6-10 aryl, 3-6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, -(CH 2 ) n1 R ll , -(CH 2 ) n1 OR ll and -NR ll R mm , and more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, (CH 3 ) 3 C-, CF 3 CH 2 -, fluorine, chlorine, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclobutyl, vinyl, CH 2 =CHCH 2 -, ethynyl,
Figure pct00122
, cyano, CNCH 2 -, CNCH 2 CH 2 -, CH 3 OCH 2 -, CH 3 OCH 2 CH 2 -, CF 3 C(CH 3 ) 2 -,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
and
Figure pct00130
is selected from the group consisting of;

Rll 및 Rmm은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에폭시프로필, 에폭시부틸, 에폭시펜틸, 에폭시헥실, 테트라하이드로피롤릴 및 피페리디닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는R ll and R mm are each independently hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, halogen, cyano, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 Alkyl, C 1-3 Deuterated Alkyl, C 1-3 Haloalkyl, C 1-3 Hydroxyalkyl, C 1-3 Alkoxy, C 1-3 Haloalkoxy, Fluorine, Chlorine, Bromine, Cyan no, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, and more preferably hydrogen , deuterium, methyl, ethyl, -CD 3 , -CD 2 CD 3 , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, FCH 2 -, F 2 CH-, F 3 C -, cyano, fluorine, chlorine, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, epoxypropyl, epoxybutyl, epoxypentyl, epoxyhexyl, tetrahydropyrrolyl and piperidinyl; or

R4 및 R6 또는 R6 및 R7이 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 3 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, C1-3 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게는

Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
또는
Figure pct00145
을 형성하나; 단, 임의로 화학식 I의 화합물은
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
또는
Figure pct00178
가 아니다.R 4 and R 6 or R 6 and R 7 join to form a heterocyclyl or heteroaryl, wherein the heterocyclyl or heteroaryl is hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl and C 3-6 cyclo optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of alkyl; preferably form 3 to 6 membered heterocyclyl or 3 to 7 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl or heteroaryl is hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, C 1-3 alkyl and C 3-5 optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of cycloalkyl; more preferably form 3 to 6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms or 3 to 7 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, wherein heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl; more preferably
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
or
Figure pct00145
to form; provided that, optionally, the compound of formula (I) is
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
or
Figure pct00178
is not

본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 II에 나타낸 바와 같다:The present invention also provides a preferred embodiment, a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is further as shown in formula (II):

[화학식 II][Formula II]

Figure pct00179
Figure pct00179

상기 식에서:In the above formula:

R 내지 R6 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.R to R 6 and x are as defined in formula (I).

본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 III에 나타낸 바와 같다:The present invention also provides a preferred embodiment, a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is further as shown in formula (III):

[화학식 III][Formula III]

Figure pct00180
Figure pct00180

상기 식에서:In the above formula:

R, R1, R3 내지 R6 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.R, R 1 , R 3 to R 6 and x are as defined in formula (I).

본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 IV에 나타낸 바와 같다:The present invention also provides a preferred embodiment, a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is further as shown in formula (IV):

[화학식 IV][Formula IV]

Figure pct00181
Figure pct00181

상기 식에서:In the above formula:

고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 헤테로아릴이고;Ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, preferably heteroaryl;

R8은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴; 및 바람직하게는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R 8 is hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl from the group consisting of selected, wherein alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, al kenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and preferably optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, alkyl, haloalkyl and cycloalkyl;

y는 0, 1, 2 또는 3이고;y is 0, 1, 2 or 3;

R, R1, R3 내지 R6 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 바람직한 구현예에서: 고리 A는 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는

Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
및
Figure pct00202
, 및 보다 더욱 바람직하게는
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
및
Figure pct00208
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R, R 1 , R 3 to R 6 and x are as defined in formula (I). In a preferred embodiment: Ring A is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered Heterocyclyl, C 6-10 aryl and 3-6 membered heteroaryl, more preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, phenyl , naphthyl and 3 to 6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, more preferably
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
and
Figure pct00202
, and even more preferably
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
and
Figure pct00208
is selected from the group consisting of;

R8은 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 클로로-치환된 메틸, 클로로-치환된 에틸, 플루오로-치환된 메틸, 플루오로-치환된 에틸, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,

Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
및
Figure pct00229
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.R 8 is hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, C 2 -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, C 1 - 3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-3 haloalkyl, hydroxy, amino, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, C 6-10 aryl and 3-6 membered containing 1 to 3 N, O or S atoms heteroaryl, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, chloro-substituted methyl, chloro-substituted ethyl, fluoro-substituted methyl, fluoro-substituted ethyl, fluorine, chlorine, bromine, Cyano, nitro, hydroxy, amino, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
and
Figure pct00229
is selected from the group consisting of

본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 V에 나타낸 바와 같다:The present invention also provides a preferred embodiment, a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is further as shown in formula (V):

[화학식 V][Formula V]

Figure pct00230
Figure pct00230

상기 식에서:In the above formula:

R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 할로알킬, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R 9 is hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -SR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , -C(O)OR aa , -S(O) m1 R aa , - NR aa R bb , -C(O)NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb and -NR aa S(O) m1 R bb , wherein alkyl, haloalkyl, amino , alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy , optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;

R, R3 내지 R6, Raa, Rbb 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.R, R 3 to R 6 , R aa , R bb and x are as defined in formula (I).

바람직한 구현예에서: R9는 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 6원 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 하이드록시-치환된 C1-3 알킬, C1-3 사이클로알킬-치환된 C1-3 알킬, 하이드록시-치환된 C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, C3-6 사이클로알킬-치환된 아미노, 할로겐-치환된 C2-5 알케닐, 할로겐-치환된 C2-5 알키닐, 할로겐-치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬-치환된 C3-6 사이클로알킬, 시아노-치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시-치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-3 할로알킬-치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1C(O)Raa 및 -NRaaRbb, 및 보다 더욱 바람직하게는

Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
및
Figure pct00247
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;In a preferred embodiment: R 9 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 3-7 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -SR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , -C(O)OR aa , -S(O) m1 R aa , -NR aa R bb , -C(O)NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb and -NR aa S(O) m1 R bb , preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-3 haloalkyl, hydroxy, amino, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 to 6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 3-6 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -SR aa , -(CH 2 ) n1 C(O) R aa , -C(O)OR aa , -S(O) m1 R aa , -NR aa R bb , -C(O)NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb and -NR aa S (O) m1 R bb , more preferably hydrogen, deuterium, hydroxy-substituted C 1-3 alkyl, C 1-3 cycloalkyl-substituted C 1-3 alkyl, hydroxy-substituted C 1-3 Deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-3 haloalkyl, hydroxy, C 3-6 cycloalkyl-substituted amino, halogen-substituted C 2-5 alkenyl, halogen- substituted C 2-5 alkynyl, halogen-substituted C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 alkyl-substituted C 3-6 cycloalkyl, cyano-substituted C 3-6 cycloalkyl, C 1 - 3 alkoxy-substituted C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 haloalkyl-substituted C 3 6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl, 3-7 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa and -NR aa R bb , and even more preferably
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
and
Figure pct00247
is selected from the group consisting of;

Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 불소, 염소, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸 및 비페닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R aa and R bb are each independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, C 1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 Alkyl, C 1-3 Deuterated Alkyl, Fluorine, Chlorine, Bromine, Cyano, Nitro, C 1-3 Haloalkyl, Hydroxy, Amino, C 2-5 Alkenyl, C 2-5 Alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, C 6-10 aryl and 3-7 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms aryl, and more preferably selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl and biphenyl;

m1은 0, 1, 2 또는 3이고;m1 is 0, 1, 2 or 3;

n1은 0, 1, 2 또는 3이다.n1 is 0, 1, 2 or 3.

본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 VI에 나타낸 바와 같다:The present invention also provides a preferred embodiment, a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is further as shown in formula (VI):

[화학식 VI][Formula VI]

Figure pct00248
Figure pct00248

상기 식에서:In the above formula:

고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 헤테로아릴이며;ring B is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, preferably heteroaryl;

R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴; 및 바람직하게는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R 10 is hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl from the group consisting of selected, wherein alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro , cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and preferably optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, alkyl, haloalkyl and cycloalkyl;

z는 0, 1, 2 또는 3이고;z is 0, 1, 2 or 3;

R, R3 내지 R6 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 바람직한 구현예에서: 고리 B는 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는

Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
및
Figure pct00267
, 및 보다 더욱 바람직하게는
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
및
Figure pct00271
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R, R 3 to R 6 and x are as defined in formula (I). In a preferred embodiment: Ring B is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered Heterocyclyl, C 6-10 aryl and 3-6 membered heteroaryl, more preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, phenyl , naphthyl and 3 to 6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, more preferably
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
and
Figure pct00267
, and even more preferably
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
and
Figure pct00271
is selected from the group consisting of;

R10은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 불소, 염소, 하이드록시, 아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.R 10 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl , C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl , fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-3 haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, containing 1 to 3 N, O or S atoms 3 to 6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 3 to 6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, and more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine , hydroxy, amino, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 VII에 나타낸 바와 같다:The present invention also provides a preferred embodiment, a compound of formula (I), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is further as shown in formula (VII):

[화학식 VII][Formula VII]

Figure pct00272
Figure pct00272

상기 식에서:In the above formula:

M은 S, NRcc 또는 CRccRdd이고;M is S, NR cc or CR cc R dd ;

R11은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소화된 알킬, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴; 및 바람직하게는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R 11 is hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl from the group consisting of selected, wherein alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each deuterated alkyl, deuterium, alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cya. no, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and preferably optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, alkyl, haloalkyl and cycloalkyl;

Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는R cc and R dd are each independently hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; or

Rcc 및 Rdd는 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기에서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 중수소화된 알킬, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R cc and R dd join to form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is deuterated alkyl, deuterium, alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;

R, R3 내지 R6 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.R, R 3 to R 6 and x are as defined in formula (I).

바람직한 구현예에서: M은 S, NRcc 또는 CRccRdd, 및 바람직하게는 S, NCH3, NOCH3, NCN, CH2, CHCH3 또는

Figure pct00273
이고;In a preferred embodiment: M is S, NR cc or CR cc R dd , and preferably S, NCH 3 , NOCH 3 , NCN, CH 2 , CHCH 3 or
Figure pct00273
ego;

R11은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 8원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, C1-3 할로알킬 및 C3-5 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 불소, 염소, 브롬, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R 11 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, C 1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-8 membered heteroaryl, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, halogen, amino, cyano, alkyl, C 1-3 haloalkyl and C 3-5 cycloalkyl, and more preferably methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine , chlorine, bromine, difluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethyl and trifluoroethyl;

Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 불소, 염소, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아미노, 하이드록시 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는R cc and R dd are each independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 Haloalkoxy, Fluorine, Chlorine, Bromine, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 3-6 Cycloalkyl, 3-6 Membered Heterocyclyl , C 6-12 aryl and 3 to 6 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, amino, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl , 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, C 6-10 aryl and 3-6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, and more preferably selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, amino, hydroxy and cyano; or

Rcc 및 Rdd는 결합하여 C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,

Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
또는
Figure pct00282
을 형성한다.R cc and R dd taken together are C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, preferably C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered containing 1 to 3 N, O or S atoms heterocyclyl, and more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
or
Figure pct00282
to form

본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 VIII에 나타낸 바와 같다:The present invention also provides a preferred embodiment, a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is further as shown in formula (VIII):

[화학식 VIII][Formula VIII]

Figure pct00283
Figure pct00283

상기 식에서:In the above formula:

R3 내지 R6 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.R 3 to R 6 and x are as defined in formula (I).

바람직한 구현예에서, In a preferred embodiment,

R3은 수소, 중수소, 불소, 염소 및 브롬, 바람직하게는 수소, 중수소 및 불소, 및 보다 바람직하게는 수소 및 불소로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine and bromine, preferably hydrogen, deuterium and fluorine, and more preferably hydrogen and fluorine;

R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴은 각각 메틸, 에틸, 불소 및 염소; 바람직하게는 C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 3 내지 5원 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 5원 헤테로사이클릴, 및 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 프로파길,

Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
and
Figure pct00287
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R 4 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl are respectively methyl, ethyl, fluorine and chlorine; preferably C 1-3 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-5 cycloalkyl and 3-5 membered heterocyclyl, more preferably C 1-3 alkyl, C 2 -5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-5 cycloalkyl and 3-5 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, and more preferably methyl, ethyl, propyl , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propynyl, propargyl,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
and
Figure pct00287
optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of;

R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;R 5 and R 6 are each independently hydrogen or deuterium;

x는 0, 1, 2 또는 3이다.x is 0, 1, 2 or 3.

본 발명은 또한 바람직한 구현예, 각 화학식의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 The present invention also provides a preferred embodiment, a compound of each formula, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

고리 A 및 고리 B는

Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
and
Figure pct00293
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.Ring A and Ring B are
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
and
Figure pct00293
is selected from the group consisting of

본 발명은 또한 바람직한 구현예, 각 화학식의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 The present invention also provides a preferred embodiment, a compound of each formula, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

R은 수소, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -ORaa, -SRaa 및 -NRaaRbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —OR aa , —SR aa and —NR aa R bb ;

R1은 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(=S)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)ORbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa, -NRaaCRbb=NRcc 및 -NRaaCRbb=CRccRdd로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R 1 is 3-8 membered heterocyclyl, 5-8 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n1 NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(=S)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa C(O)OR bb , -NR aa S(O) m1 R bb , -(CH 2 ) n1 NR aa C(O)C(O)R aa , -NR aa CR bb =NR cc and -NR aa CR bb =CR cc R dd , wherein 3 to 8 membered heterocyclyl and 5 to 8 membered heteroaryl is each hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo and C 3-8 to one or more substituents selected from the group consisting of cycloalkyl optionally further substituted by;

R2는 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, -C(O)Raa, -(CH2)n1ORaa, -C(O)NRaaRbb 및 -S(O)m1NRaaRbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R 2 is 3-8 membered heterocyclyl, 5-8 membered heteroaryl, -C(O)R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -C(O)NR aa R bb and -S(O) selected from the group consisting of m1 NR aa R bb , wherein 3 to 8 membered heterocyclyl and 5 to 8 membered heteroaryl are each hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, hydro optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy, amino, cyano and C 3-8 cycloalkyl;

R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;

R5는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;

R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 및 바람직하게는 수소, 사이클로프로필 및

Figure pct00294
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는R 4 and R 6 are each independently hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl and -(CH 2 ) n1 R aa , and preferably hydrogen, cyclopropyl and
Figure pct00294
or selected from the group consisting of; or

R4 및 R6은 결합하여 C3-8 사이클로알킬, 및 바람직하게는 사이클로펜타닐을 형성하고;R 4 and R 6 combine to form C 3-8 cycloalkyl, and preferably cyclopentanyl;

R7은 존재하지 않거나, 또는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는R 7 is absent or is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; or

R6 및 R7은 결합하여 C3-8 사이클로알킬, 및 바람직하게는 사이클로펜타닐을 형성하고;R 6 and R 7 combine to form C 3-8 cycloalkyl, and preferably cyclopentanyl;

R8 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R 8 and R 10 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and C 3-8 cycloalkyl;

R9는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -NRaaRbb 및 -C(O)NRaaRbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고; R 9 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , -C(O)OR aa , -NR aa R bb and -C(O)NR aa R bb , wherein C 1-6 alkyl, C 3-8 cyclo Alkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, C 2-6 alkenyl, C Group consisting of 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl optionally further substituted with one or more substituents selected from;

R11은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R 11 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, halogen, cyano, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl;

Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는 R aa , R bb , R cc and R dd are each independently hydrogen, deuterium, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 selected from the group consisting of alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 1-6 Deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl are each hydrogen , deuterium, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, cyano, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl; or

Rcc 및 Rdd는 결합하여 C3-8 사이클로알킬을 형성하고, 여기에서 C3-8 사이클로알킬은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된다.R cc and R dd join to form C 3-8 cycloalkyl, wherein C 3-8 cycloalkyl is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, amino, oxo, optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of cyano, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy and C 1-6 hydroxyalkyl.

본 발명은 또한 하기 화학식 IX의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 기술적 해법에 관한 것이다:The present invention also relates to a technical solution providing a compound of formula (IX), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 IX][Formula IX]

Figure pct00295
Figure pct00295

상기 식에서:In the above formula:

고리 C는

Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
and
Figure pct00300
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;ring C is
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
and
Figure pct00300
is selected from the group consisting of;

R12는 -ORee, -C(O)NReeRff, -(CH2)n1NReeRff 및 -S(O)m2NReeRff로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R 12 is independently selected from the group consisting of -OR ee , -C(O)NR ee R ff , -(CH 2 ) n1 NR ee R ff and -S(O) m2 NR ee R ff ;

R17은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R 17 is hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycle reel and -(CH 2 ) n1 R aa ;

Ree 및 Rff는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R ee and R ff are each independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycle reel and 5-8 membered heteroaryl are each hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, cyano, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl;

n1은 0, 1 또는 2이고;n1 is 0, 1 or 2;

m2는 0, 1 또는 2이고;m2 is 0, 1 or 2;

q는 0, 1, 2 또는 3이다.q is 0, 1, 2 or 3.

바람직한 구현예에서:In a preferred embodiment:

R12는 CD3NHC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3NHS(O)2-, CH3O-, D3CNHS(O)2-,

Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
and
Figure pct00332
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R 12 is CD 3 NHC(O)-, CH 3 NHC(O)-, CH 3 NHS(O) 2 -, CH 3 O-, D 3 CNHS(O) 2 -,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
and
Figure pct00332
is selected from the group consisting of;

R17은 수소, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 바람직하게는 수소, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 1 내지 3개의 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환된 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥사사이클로부틸, 옥사사이클로펜틸, 옥사사이클로헥실, 아자사이클로부틸, 아자사이클로펜틸, 아자사이클로헥실, 티오사이클로부틸, 티오사이클로펜틸, 티오사이클로헥실, 알릴, 프로파길, CF3CH2-, (CH3)2CF3C-, CN-, CNCH2-, CNCH2CH2-,

Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
and
Figure pct00337
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R 17 is hydrogen, halogen, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle ryl and -(CH 2 ) n1 R aa , preferably hydrogen, halogen, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, 1-3 fluorine, chlorine or bromine atomically substituted C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms and —(CH 2 ) n1 R aa , and more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxacyclobutyl, oxacyclopentyl , oxacyclohexyl, azacyclobutyl, azacyclopentyl, azacyclohexyl, thiocyclobutyl, thiocyclopentyl, thiocyclohexyl, allyl, propargyl, CF 3 CH 2 -, (CH 3 ) 2 CF 3 C-, CN-, CNCH 2 -, CNCH 2 CH 2 -,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
and
Figure pct00337
is selected from the group consisting of;

Raa는 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아릴 및 헤테로아릴, 바람직하게는 C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C6-12 아릴 및 3 내지 12원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴, 및 더욱 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 1 내지 3개의 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환된 C1-3 알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R aa is alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, nitro, hydroxy, cyano, amino, aryl and heteroaryl, preferably C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkoxy , nitro, hydroxy, cyano, amino, C 6-12 aryl and 3 to 12 membered heteroaryl, more preferably C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 haloalkoxy, nitro , hydroxy, cyano, amino, C 6-10 aryl and 5 to 8 membered heteroaryl, and more preferably methoxy, ethoxy, propoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, 1 to C 1-3 alkoxy, nitro, hydroxy, cyano, amino, phenyl, naphthyl and 3 to 6 membered containing 1 to 3 N, O or S atoms substituted by 3 fluorine, chlorine or bromine atoms selected from the group consisting of heteroaryl;

n1은 1 또는 2이다.n1 is 1 or 2.

본 발명은 또한 하기 화학식 X의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 기술적 해법에 관한 것이다:The present invention also relates to a technical solution to provide a compound of formula (X), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 X][Formula X]

Figure pct00338
Figure pct00338

상기 식에서:In the above formula:

R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R 13 and R 14 are each independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5 to 8 membered heteroaryl;

R15는 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(=S)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)ORbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa, -NRaaCRbb=NRcc 및 -NRaaCRbb=CRccRdd로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R 15 is 3-8 membered heterocyclyl, 5-8 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n1 NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(=S)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa C(O)OR bb , -NR aa S(O) m1 R bb , -(CH 2 ) n1 NR aa C(O)C(O)R aa , -NR aa CR bb =NR cc and -NR aa CR bb =CR cc R dd , wherein 3 to 8 membered heterocyclyl and 5 to 8 membered heteroaryl is each optionally by one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, cyano and C 3-8 cycloalkyl further substituted;

R16은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R 16 is hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycle reel and -(CH 2 ) n1 R aa ;

Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;R aa , R bb , R cc and R dd are each independently hydrogen, deuterium, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 selected from the group consisting of alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 1-6 Deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl are each hydrogen , deuterium, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, cyano, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl;

n1은 0, 1 또는 2이고;n1 is 0, 1 or 2;

m1은 0, 1 또는 2이다.m1 is 0, 1 or 2.

본 발명은 또한 하기 화학식 XI의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 기술적 해법에 관한 것이다:The present invention also relates to a technical solution to provide a compound of formula (XI), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 XI][Formula XI]

Figure pct00339
Figure pct00339

상기 식에서:In the above formula:

R18은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 사이클로프로필,

Figure pct00340
,
Figure pct00341
and
Figure pct00342
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R 18 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1 -6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and -(CH 2 ) n1 R aa , preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered hetero cyclyl and -(CH 2 ) n1 R aa , and more preferably hydrogen, methyl, cyclopropyl,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
and
Figure pct00342
is selected from the group consisting of;

R19는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, 하이드록시 및 시아노, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 하이드록시 및 시아노, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 하이드록시 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R 19 is hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, amino, hydroxy and cya no, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxy and cyano, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, hydroxy and cyano;

Raa는 수소, 중수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐 및 C3-6 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에티닐 및 사이클로프로필로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;R aa is hydrogen, deuterium, cyano, hydroxy, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl and 3 to 8 membered heterocyclyl, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl, and more preferably selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethynyl and cyclopropyl;

n1은 0, 1 또는 2이고;n1 is 0, 1 or 2;

r은 0, 1, 2 또는 3이다.r is 0, 1, 2 or 3.

본 발명은 또한 하기의 단계를 포함하는 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 방법인 기술적 해법에 관한 것이다:The present invention also relates to a technical solution, which is a process for preparing a compound of formula (V), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of:

Figure pct00343
Figure pct00343

화학식 V-1의 화합물을 화학식 V-2의 화합물과 반응시켜 화학식 V-3의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 V-3의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하고; A compound of formula (V-1) is reacted with a compound of formula (V-2) to obtain a compound of formula (V-3), followed by reaction of a compound of formula (V-3), a compound of formula (V), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof to obtain possible salts;

상기에서: X는 할로겐이고;wherein: X is halogen;

R3 내지 R6, R9 및 x는 화학식 V에서 정의된 바와 같다.R 3 to R 6 , R 9 and x are as defined in formula (V).

본 발명은 또한, 하기의 단계를 포함함을 특징으로 하는 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 방법인 기술적 해법에 관한 것이다:The present invention also relates to a technical solution, which is a process for preparing a compound of formula (V), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises the steps of:

Figure pct00344
Figure pct00344

화학식 V-4의 화합물을 화학식 V-5의 화합물과 반응시켜 화학식 V-6의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 V-6의 화합물을 화학식 V-2의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하고; A compound of formula V-4 is reacted with a compound of formula V-5 to give a compound of formula V-6, followed by reaction of a compound of formula V-6 with a compound of formula V-2 obtaining an isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

상기에서: X는 할로겐이고;wherein: X is halogen;

R3 내지 R6, R9 및 x는 화학식 V에서 정의된 바와 같다.R 3 to R 6 , R 9 and x are as defined in formula (V).

본 발명은 또한 치료 유효 용량의 상술한 화학식 I의 화합물, 화학식 IX의 화합물, 화학식 X의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물인 기술적 해법에 관한 것이다.The present invention also relates to a therapeutically effective dose of a compound of formula (I), a compound of formula (IX), a compound of formula (X), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients as described above in a therapeutically effective dose It relates to a technical solution which is a pharmaceutical composition comprising a.

본 발명은 또한 TYK2 억제제 약제의 제조에서 상술한 화학식 I의 화합물, 화학식 IX의 화합물, 화학식 X의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상술한 약학 조성물의 용도인 기술적 해법에 관한 것이다.The present invention also relates to a technical solution which is the use of a compound of formula (I), a compound of formula (IX), a compound of formula (X), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition as described above, in the manufacture of a TYK2 inhibitor medicament it's about

본 발명은 또한 염증 질병 및 자가면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 상술한 화학식 I의 화합물, 화학식 IX의 화합물, 화학식 X의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상술한 약학 조성물의 용도인 기술적 해법에 관한 것이며, 여기에서 염증 질병 및 자가면역 질병은 류머티스성 관절염, 피부염, 건선 및 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.The present invention also relates to a compound of formula (I), a compound of formula (IX), a compound of formula (X), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases and autoimmune diseases. It relates to a technical solution which is the use of a pharmaceutical composition, wherein the inflammatory disease and autoimmune disease are selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis and inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease).

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 약학 조성물에 의한 염증 질병의 치료 방법에 관한 것이다.The present invention also relates to a method for the treatment of inflammatory diseases by means of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof.

본 발명은 또한 치료 유효 용량의 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.The present invention also relates to a method for preventing and/or treating an autoimmune disease comprising administering to a patient a therapeutically effective dose of a compound of formula (I), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof. it's about

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물을 사용하여 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 질병 상태는 비제한적으로 TYK2 키나제 기능장애와 관련된 상태를 포함한다.The present invention also provides a method of treating a disease state using a compound or pharmaceutical composition according to the present invention, wherein the disease state includes, but is not limited to, a condition associated with TYK2 kinase dysfunction.

본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.The present invention also relates to the treatment of hyperproliferative diseases in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof. It's about how to treat.

일부 구현예에서, 방법은 암, 골 질병, 염증성 질병, 면역 질병, 신경학적 질병, 대사 질병, 호흡기 질병 및 심장병과 같은 상태의 치료를 수반한다.In some embodiments, the methods involve the treatment of conditions such as cancer, bone disease, inflammatory disease, immune disease, neurological disease, metabolic disease, respiratory disease, and heart disease.

일부 구현예에서, 방법은 류머티스성 관절염, 피부염, 건선 및 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 염증 질병 및 자가면역 질병을 수반한다.In some embodiments, the method involves an inflammatory disease and an autoimmune disease selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis, and inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease).

본원에 제공된 치료 방법은 피실험자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 자가면역 질병을 포함한 염증 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.The methods of treatment provided herein comprise administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention. In one embodiment, the present invention provides a method of treating an inflammatory condition, including an autoimmune disease, in a mammal. The method comprises administering to a mammal a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof.

정의Justice

달리 서술되지 않는 한, 명세서 및 청구항에 사용된 용어는 하기에 기재된 의미를 갖는다.Unless otherwise stated, terms used in the specification and claims have the meanings set forth below.

"알킬"이란 용어는 1 내지 20개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 그룹인 포화된 지방족 탄화수소 기, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알킬, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬, 및 가장 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 그의 다양한 분지된 이성질체를 포함한다. 보다 바람직하게, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이고, 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 임의의 이용가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다. 본 발명의 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 할로알킬, 중수소화된 알킬, 알콕시-치환된 알킬 및 하이드록시-치환된 알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.The term "alkyl" refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably alkyl having 1 to 8 carbon atoms, more preferably alkyl having 1 to 6 carbon atoms. , and most preferably alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl , 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethyl Butyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2,3-dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethyl Pentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2,3-dimethylhexyl, 2,4-dimethylhexyl, 2,5-dimethylhexyl, 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl , 4,4-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 4-ethylhexyl, 2-methyl-2-ethylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, n-nonyl, 2-methyl-2 -ethylhexyl, 2-methyl-3-ethylhexyl, 2,2-diethylpentyl, n-decyl, 3,3-diethylhexyl, 2,2-diethylhexyl, and the various branched isomers thereof . More preferably, the alkyl group is lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, non-limiting examples of which include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, and the like. Alkyl groups may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent(s) may be substituted at any available point of connection. The substituent(s) are preferably alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy One or more group(s) independently selected from the group consisting of , heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, oxo, carboxy and alkoxycarbonyl. The alkyl of the present invention is preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl, deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl and hydroxy-substituted alkyl.

"알킬렌"이란 용어는 수소원자가 추가로 치환되는 알킬을 지칭한다, 예를 들어 "메틸렌"은 -CH2-를 지칭하고, "에틸렌"은 -(CH2)2-를 지칭하고, "프로필렌"은 -(CH2)3-을 지칭하고, "부틸렌"은 -(CH2)4-를 지칭하는 등이다. "알케닐"이란 용어는 적어도 2개의 탄소원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어지는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 지칭한다. 알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.The term "alkylene" refers to alkyl in which a hydrogen atom is further substituted, for example "methylene" refers to -CH 2 -, "ethylene" refers to -(CH 2 ) 2 -, and "propylene"" refers to -(CH 2 ) 3 -, "butylene" refers to -(CH 2 ) 4 -, and so on. The term "alkenyl" refers to an alkyl as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, eg ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2 - or 3-butenyl and the like. The alkenyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent(s) are preferably alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hetero at least one group independently selected from the group consisting of aryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio and heterocyclylthio.

"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자, 및 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 고리, 축합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다. 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로헵틸이다.The term "cycloalkyl" refers to saturated or partial carbon atoms having from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably from 3 to 8 carbon atoms, and most preferably from 3 to 6 carbon atoms. refers to an unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, and the like. do. Polycyclic cycloalkyls include cycloalkyls having spiro rings, condensed rings or bridged rings. Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.

"스피로 사이클로알킬"이란 용어는 개별적인 고리가 하나의 공유 탄소원자(스피로 원자라 칭함)를 통해 연결된, 5 내지 20원 폴리사이클릭기를 지칭하며, 여기에서 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원 스피로 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원 스피로 사이클로알킬이다. 고리간에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬, 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 나뉘어질 수 있으며, 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 또는 5원/6원 모노-스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예는 The term "spiro cycloalkyl" refers to a 5 to 20 membered polycyclic group in which the individual rings are linked through one covalent carbon atom (called a spiro atom), wherein the ring may contain one or more double bonds, but , none of the rings have a perfectly conjugated π-electron system. Spiro cycloalkyl is preferably 6 to 14 membered spiro cycloalkyl, and more preferably 7 to 10 membered spiro cycloalkyl. Depending on the number of spiro atoms shared between the rings, spiro cycloalkyl can be divided into mono-spiro cycloalkyl, di-spiro cycloalkyl, or poly-spiro cycloalkyl, spiro cycloalkyl is preferably mono-spiro cycloalkyl. alkyl or di-spiro cycloalkyl, and more preferably 4/4, 4/5, 4/6, 5/5, or 5/6 membered mono-spiro cycloalkyl. Non-limiting examples of spiro cycloalkyls include

Figure pct00345
을 포함하고; 또한 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴이 하나의 스피로 원자를 통해 연결되는 스피로 사이클로알킬을 포함하며, 그의 비제한적인 예는
Figure pct00345
comprising; Also includes spiro cycloalkyl in which cycloalkyl and heterocyclyl are linked through one spiro atom, non-limiting examples of which include

Figure pct00346
및
Figure pct00347
을 포함한다.
Figure pct00346
and
Figure pct00347
includes

"축합된 사이클로알킬"이란 용어는 5 내지 20원의 모두-탄소인 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 여기에서 시스템 중의 각 고리는 또 다른 고리와 인접한 탄소원자 쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유하지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 축합된 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원의 축합된 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원의 축합된 사이클로알킬이다. 구성 고리의 수에 따라, 축합된 사이클로알킬은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 축합된 사이클로알킬로 나뉘어질 수 있고, 축합된 사이클로알킬은 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 축합된 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 비사이클릭 축합된 사이클로알킬이다. 축합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 The term "fused cycloalkyl" refers to a 5 to 20 membered all-carbon polycyclic group wherein each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring, and wherein at least one ring comprises one or more Although it contains a double bond, none of the rings have a fully conjugated π-electron system. Condensed cycloalkyl is preferably 6 to 14 membered condensed cycloalkyl, and more preferably 7 to 10 membered condensed cycloalkyl. Depending on the number of constituent rings, condensed cycloalkyls can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyls, and condensed cycloalkyls are preferably bicyclic or tricyclic. cyclic condensed cycloalkyl, and more preferably 5/5 or 5/6 membered bicyclic condensed cycloalkyl. Non-limiting examples of condensed cycloalkyls include

Figure pct00348
을 포함한다.
Figure pct00348
includes

"가교된 사이클로알킬"이란 용어는 5 내지 20원의 모두-탄소인 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 여기에서 시스템 중 모든 2개 고리는 2개의 연결되지 않은 탄소원자를 공유하고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 가교된 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원의 가교된 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원의 가교된 사이클로알킬이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교된 사이클로알킬로 나뉘어질 수 있으며, 가교된 사이클로알킬은 바람직하게는 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교된 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 가교된 사이클로알킬이다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 The term "bridged cycloalkyl" refers to a 5 to 20 membered all-carbon polycyclic group wherein all two rings in the system share two unlinked carbon atoms and the rings have one or more double bonds. , but none of the rings have a fully conjugated π-electron system. A bridged cycloalkyl is preferably a 6 to 14 membered bridged cycloalkyl, and more preferably a 7 to 10 membered bridged cycloalkyl. Depending on the number of constituent rings, bridged cycloalkyls can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls, bridged cycloalkyls are preferably bicyclic, tricyclic cyclic or tetracyclic bridged cycloalkyl, and more preferably bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl. Non-limiting examples of cross-linked cycloalkyls include

Figure pct00349
을 포함한다.
Figure pct00349
includes

사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리에 축합될 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.A cycloalkyl ring may be fused to a ring of aryl, heteroaryl or heterocyclyl, wherein the ring attached to the parent structure is cycloalkyl. Non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl, and the like. Cycloalkyl may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent(s) are preferably alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hetero one or more group(s) independently selected from the group consisting of aryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, oxo, carboxy and alkoxycarbonyl.

"헤테로사이클릴"이란 용어는 3 내지 20원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 지칭하며, 여기에서 하나 이상의 고리원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수이다)(고리 중 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 제외한다)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이며, 이때 나머지 고리원자는 탄소원자이다. 바람직하게, 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리원자(여기에서 1 내지 4개의 원자는 헤테로원자이다); 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 고리원자; 및 가장 바람직하게는 3 내지 8개의 고리원자를 갖는다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 옥사사이클로부틸, 티오사이클로부틸, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐 등, 및 바람직하게는 옥사사이클로부틸, 피롤리도닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피라닐을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 축합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 헤테로사이클릴을 포함한다. 스피로 고리, 축합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 헤테로사이클릴은 단일 결합을 통해 다른 기에 임의로 결합되거나, 또는 고리상의 임의의 2개 이상의 원자를 통해 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에 추가로 결합된다.The term "heterocyclyl" refers to a 3 to 20 membered saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group, wherein at least one ring atom is nitrogen, oxygen or S(O) m (wherein and m is an integer of 0 to 2) (excluding -OO-, -OS- or -SS- in the ring), wherein the remaining ring atoms are carbon atoms. Preferably, heterocyclyl has 3 to 12 ring atoms, wherein 1 to 4 atoms are heteroatoms; more preferably 3 to 8 ring atoms; and most preferably 3 to 8 ring atoms. Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl include oxacyclobutyl, thiocyclobutyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl and the like, and preferably oxacyclobutyl, pipe rollidonyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, piperazinyl and pyranyl. Polycyclic heterocyclyl includes heterocyclyl having a spiro ring, a condensed ring or a bridged ring. Heterocyclyl with spiro rings, condensed rings or bridged rings is optionally bonded to another group through a single bond, or to other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl through any two or more atoms on the ring. further combined.

"스피로 헤테로사이클릴"이란 용어는 3 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 이때 개별적인 고리는 하나의 공유된 원자(스피로 원자라 칭한다)를 통해 연결되고, 여기에서 하나 이상의 고리원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수이다)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이며, 이때 나머지 고리원자는 탄소원자이고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14원 스피로 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴이다. 고리간에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 나뉘어질 수 있으며, 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 3원/5원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 The term "spiro heterocyclyl" refers to a 3 to 20 membered polycyclic heterocyclyl group, wherein the individual rings are connected through one shared atom (referred to as a spiro atom), wherein one or more ring atoms are a heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S(O) m , wherein m is an integer from 0 to 2, wherein the remaining ring atoms are carbon atoms and the ring may contain one or more double bonds, but , none of the rings have a perfectly conjugated π-electron system. Spiro heterocyclyl is preferably 6 to 14 membered spiro heterocyclyl, and more preferably 7 to 10 membered spiro heterocyclyl. Depending on the number of spiro atoms shared between the rings, spiro heterocyclyl can be divided into mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, spiro heterocyclyl preferably mono-spiro heterocyclyl or di-spiro heterocyclyl, and more preferably 3/5, 4/5, 4/6, 5/5 or 5/6 membered mono- spiro heterocyclyl. Non-limiting examples of spiro heterocyclyl include

Figure pct00350
Figure pct00350

를 포함한다.includes

"축합된 헤테로사이클릴"이란 용어는 5 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기에서 시스템 중 각 고리는 또 다른 고리와 인접한 원자쌍을 공유하며, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않고, 하나 이상의 고리원자는 질소, 산소 및 S(O)m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수이다)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이며, 이때 나머지 고리원자는 탄소원자이다. 축합된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14원의 축합된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원의 축합된 헤테로사이클릴이다. 구성 고리의 수에 따라, 축합된 헤테로사이클릴은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 축합된 헤테로사이클릴, 및 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 축합된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 3원/5원, 4원/5원 또는 5원/6원 비사이클릭 축합된 헤테로사이클릴로 나뉘어질 수 있다. 축합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 The term "fused heterocyclyl" refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with another ring, and wherein at least one ring has at least one double bond. may contain, but none of the rings have a fully conjugated π-electron system, and at least one ring atom is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and S(O) m , where m is an integer from 0 to 2 a selected heteroatom, wherein the remaining ring atoms are carbon atoms. Condensed heterocyclyl is preferably 6 to 14 membered fused heterocyclyl, and more preferably 7 to 10 membered fused heterocyclyl. Depending on the number of constituent rings, fused heterocyclyl is bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclyl, and preferably bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl. , and more preferably 3-membered/5-membered, 4-membered/5-membered or 5-membered/6 membered bicyclic condensed heterocyclyl. Non-limiting examples of fused heterocyclyls include

Figure pct00351
Figure pct00351

을 포함한다.includes

"가교된 헤테로사이클릴"이란 용어는 5 내지 14원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기에서 시스템 중 모든 2개 고리는 2개의 연결되지 않은 원자를 공유하고, 여기에서 고리는 하나 이상의 이중 결합(들)을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않으며, 하나 이상의 고리원자는 질소, 산소 및 S(O)m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수이다)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이고, 이때 나머지 고리원자는 탄소원자이다. 가교된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14원의 가교된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원의 가교된 헤테로사이클릴이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릴은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교된 헤테로사이클릴로 나뉘어질 수 있으며, 가교된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 가교된 헤테로사이클릴이다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 The term "bridged heterocyclyl" refers to a 5 to 14 membered polycyclic heterocyclyl group, wherein all two rings in the system share two unlinked atoms, wherein the rings are at least one double may have bond(s), but none of the rings have a fully conjugated π-electron system, one or more of the ring atoms being nitrogen, oxygen and S(O) m , where m is an integer from 0 to 2 a heteroatom selected from the group consisting of, wherein the remaining ring atoms are carbon atoms. The bridged heterocyclyl is preferably a 6 to 14 membered bridged heterocyclyl, and more preferably a 7 to 10 membered bridged heterocyclyl. Depending on the number of constituent rings, the bridged heterocyclyl can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, the bridged heterocyclyl is preferably bicyclic. , tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, and more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Non-limiting examples of bridged heterocyclyls include

Figure pct00352
을 포함한다.
Figure pct00352
includes

헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 축합될 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 그의 비제한적인 예는A heterocyclyl ring may be fused to a ring of aryl, heteroaryl or cycloalkyl, wherein the ring attached to the parent structure is heterocyclyl. His non-limiting example is

Figure pct00353
등을 포함한다.
Figure pct00353
etc.

헤테로사이클릴은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.Heterocyclyl may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent(s) are preferably alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hetero one or more group(s) independently selected from the group consisting of aryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, oxo, carboxy and alkoxycarbonyl.

"아릴"이란 용어는 공액 π-전자 시스템을 갖는 6 내지 14원의 모두-탄소인 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 축합된 고리(즉 시스템 중의 각 고리는 시스템 중의 또 다른 고리와 인접한 탄소원자 쌍을 공유한다), 바람직하게는 6 내지 10원 아릴, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴은 보다 바람직하게는 페닐이다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 축합될 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 그의 비제한적인 예는 The term "aryl" refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic ring or polycyclic fused ring having a conjugated π-electron system (ie each ring in the system is a pair of carbon atoms adjacent to another ring in the system) ), preferably 6 to 10 membered aryl, for example phenyl and naphthyl. Aryl is more preferably phenyl. An aryl ring may be fused to a ring of heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl, wherein the ring attached to the parent structure is the aryl ring. His non-limiting example is

Figure pct00354
Figure pct00354

을 포함한다.includes

아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.Aryl may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent(s) are preferably alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hetero one or more group(s) independently selected from the group consisting of aryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy and alkoxycarbonyl.

"헤테로아릴"이란 용어는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들어 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리다졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐 등, 바람직하게는 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 티아졸릴, 및 보다 바람직하게는 트리아졸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 축합될 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 그의 비제한적인 예는 The term "heteroaryl" refers to a 5 to 14 membered heteroaromatic system having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen. Heteroaryl is 5 to 10 membered heteroaryl, and more preferably 5 or 6 membered heteroaryl, for example imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyridazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazinyl and the like, preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl and thiazolyl, and more preferably tria zolyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl and pyrimidinyl. A heteroaryl ring may be fused to a ring of aryl, heterocyclyl or cycloalkyl, wherein the ring attached to the parent structure is a heteroaryl ring. His non-limiting example is

Figure pct00355
Figure pct00355

을 포함한다.includes

헤테로아릴은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.Heteroaryl may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent(s) are preferably alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hetero one or more group(s) independently selected from the group consisting of aryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy and alkoxycarbonyl.

"알콕시"란 용어는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬) 기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.The term "alkoxy" refers to the group -O-(alkyl) or -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above. Non-limiting examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy. Alkoxy may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent(s) are preferably alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hetero one or more group(s) independently selected from the group consisting of aryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy and alkoxycarbonyl.

"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐(들)에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다."Haloalkyl" refers to an alkyl group substituted by one or more halogen(s), wherein alkyl is as defined above.

"할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐(들)에 의해 치환된 알콕시기를 지칭하며, 여기에서 알콕시는 상기에 정의된 바와 같다."Haloalkoxy" refers to an alkoxy group substituted by one or more halogen(s), wherein alkoxy is as defined above.

"하이드록시알킬"은 하이드록시(들)에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다."Hydroxyalkyl" refers to an alkyl group substituted by hydroxy(s), wherein alkyl is as defined above.

"알케닐"은 또한 알켄기로서 공지된 쇄 알케닐을 지칭한다. 알케닐은 다른 관련된 기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해 추가로 치환될 수 있다."Alkenyl" also refers to the chain alkenyl, also known as an alkene group. Alkenyl refers to other related groups such as alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, which may be further substituted by cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy or alkoxycarbonyl.

"알키닐"은 (CH≡C-)를 지칭한다. 알키닐은 다른 관련된 기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해 추가로 치환될 수 있다."Alkynyl" refers to (CH≡C-). Alkynyl is another related group such as alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, which may be further substituted by cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy or alkoxycarbonyl.

"하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다."Hydroxy" refers to the group -OH.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다."Halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.“Amino” refers to the group —NH 2 .

"시아노"는 -CN 기를 지칭한다."Cyano" refers to the -CN group.

"니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.“Nitro” refers to the —NO 2 group.

"카복시"는 -C(O)OH 기를 지칭한다.“Carboxy” refers to the group —C(O)OH.

"THF"는 테트라하이드로푸란을 지칭한다."THF" refers to tetrahydrofuran.

"EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭한다."EtOAc" refers to ethyl acetate.

"MeOH"는 메탄올을 지칭한다.“MeOH” refers to methanol.

"DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다."DMF" refers to N,N-dimethylformamide.

"DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 지칭한다."DIPEA" refers to diisopropylethylamine.

"TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭한다."TFA" refers to trifluoroacetic acid.

"MeCN"은 아세토니트릴을 지칭한다."MeCN" refers to acetonitrile.

"DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 지칭한다."DMA" refers to N,N-dimethylacetamide.

"Et2O"는 디에틸 에테르를 지칭한다.“Et 2 O” refers to diethyl ether.

"DCE"는 1,2-디클로로에탄을 지칭한다."DCE" refers to 1,2-dichloroethane.

"DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭한다."DIPEA" refers to N,N-diisopropylethylamine.

"NBS"는 N-브로모숙신이미드를 지칭한다.“NBS” refers to N-bromosuccinimide.

"NIS"는 N-요오도숙신이미드를 지칭한다."NIS" refers to N-iodosuccinimide.

"Cbz-Cl"은 벤질 클로로포르메이트를 지칭한다."Cbz-Cl" refers to benzyl chloroformate.

"Pd2(dba)3"는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 지칭한다.“Pd 2 (dba) 3 ” refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.

"Dppf"는 1,1'-비스디페닐포스피노페로센을 지칭한다."Dppf" refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.

"HATU"는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.“HATU” refers to 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate.

"KHMDS"는 칼륨 헥사메틸디실라지드를 지칭한다."KHMDS" refers to potassium hexamethyldisilazide.

"LiHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 지칭한다.“LiHMDS” refers to lithium bis(trimethylsilyl)amide.

"MeLi"는 메틸 리튬을 지칭한다.“MeLi” refers to methyl lithium.

"n-BuLi"는 n-부틸 리튬을 지칭한다.“n-BuLi” refers to n-butyl lithium.

"NaBH(OAc)3"는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 지칭한다.“NaBH(OAc) 3 ” refers to sodium triacetoxyborohydride.

"DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 지칭한다."DMAP" refers to 4-dimethylaminopyridine.

"SEM-Cl"은 2-클로로메틸 2-(트리메틸실릴)에틸 에테르를 지칭한다."SEM-Cl" refers to 2-chloromethyl 2-(trimethylsilyl)ethyl ether.

"Xantphos"는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐을 지칭한다."Xantphos" refers to 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene.

"DCM"은 디클로로메탄을 지칭한다."DCM" refers to dichloromethane.

"X는 A, B 또는 C로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다", "X는 A, B 및 C로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다", "X는 A, B 및 C이다" 등과 같은 상이한 표현은 같은 의미를 나타낸다, 즉 X는 A, B 및 C 중 임의의 하나 이상일 수 있다."X is selected from the group consisting of A, B or C", "X is selected from the group consisting of A, B and C", "X is A, B or C", "X is A, B and Different expressions such as "is C" have the same meaning, ie, X can be any one or more of A, B and C.

본 발명의 수소 원자는 그의 동위원소 중수소에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 실시예의 화합물 중의 수소원자 중 임의의 원자는 또한 중수소 원자에 의해 치환될 수 있다.A hydrogen atom of the present invention may be substituted by its isotope deuterium. Any of the hydrogen atoms in the compounds of the embodiments of the present invention may also be substituted by a deuterium atom.

"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재되는 사건이나 상황이, 필요하지는 않지만, 발생할 수 있음을 의미하며, 상기와 같은 기재는 사건이나 상황이 발생하거나 발생하지 않는 상황을 포함한다. 예를 들어, "알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬기가, 필요하지는 않지만, 존재할 수 있음을 의미하며, 상기와 같은 기재는 헤테로사이클릴이 알킬에 의해 치환되고 헤테로사이클릴이 알킬에 의해 치환되지 않음을 포함한다."Optional" or "optionally" means that the subsequently described event or circumstance may, but need not, occur, and such description includes circumstances in which the event or circumstance may or may not occur. For example, "heterocyclyl optionally substituted by alkyl" means that an alkyl group, although not required, may be present, such a description indicates that heterocyclyl is substituted by alkyl and heterocyclyl is alkyl Including not substituted by

"치환된"은 상응하는 수의 치환체에 의해 독립적으로 치환된, 하나의 기 중의 하나 이상의 수소원자, 바람직하게는 5개 이하 및 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소원자를 지칭한다. 치환체는 오직 그의 가능한 화학적 위치에만 존재함은 물론이다. 당업자는 과도한 노력없이 실험이나 이론에 의해 치환이 가능한지 불가능한지를 판단할 수 있다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시 및 불포화된 결합(예를 들어 올레핀)을 갖는 탄소원자의 조합은 불안정할 수 있다."Substituted" refers to one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5 and more preferably 1 to 3 hydrogen atoms in a group, independently substituted by the corresponding number of substituents. Of course, a substituent is present only in its possible chemical position. A person skilled in the art can determine whether substitution is possible or impossible by experimentation or theory without undue effort. For example, combinations of amino or hydroxy with free hydrogens and carbon atoms with unsaturated bonds (eg olefins) can be unstable.

"약학 조성물"은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 생리학적/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 중 하나 이상과 다른 화학적 성분, 및 생리학적/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분과의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 유기체에의 화합물의 투여를 용이하게 하는 것으로, 이는 생물학적 활성을 발휘하도록 활성 성분을 흡수시키는데 도움이 된다.A "pharmaceutical composition" means at least one of the compounds according to the present invention or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, with other chemical components, and with other components such as physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipients. refers to a mixture. The purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound to an organism, which aids in the absorption of the active ingredient to exert its biological activity.

"약학적으로 허용가능한 염"은, 포유동물에서 안전하고 유효하며 목적하는 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다."Pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt of a compound of the present invention that is safe and effective in mammals and has the desired biological activity.

도 1은 이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선 모델에서 다양한 화합물의 PASI 점수 결과를 도시한다.1 depicts PASI score results of various compounds in a mouse psoriasis model induced by imiquimod.

본 발명을 하기의 실시예를 참조하여 추가로 기재할 것이나, 실시예를 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안 된다.The present invention will be further described with reference to the following examples, which should not be construed as limiting the scope of the present invention.

실시예Example

본 발명 화합물의 구조를 핵자기 공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LC-MS)에 의해 확인하였다. NMR 이동(δ)은 백만당 부(ppm)로 제공한다. NMR을 Bruker AVANCE-400 기계에 의해 측정하였다. 측정용 용매는 중수소화된-디메틸 설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화된-메탄올(CD3OD) 및 중수소화된-클로로포름(CDCl3)이었고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이었다.The structures of the compounds of the present invention were confirmed by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS). NMR shifts (δ) are given in parts per million (ppm). NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 machine. The solvents for the measurement were deuterated-dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated-methanol (CD 3 OD) and deuterated-chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard was tetramethylsilane (TMS). .

액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LC-MS)을 Agilent 1200 Infinity Series 질량 분광계상에서 측정하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래프(Sunfire C18 150x4.6 ㎜ 크로마토그래픽 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(Gimini C18 150x4.6 ㎜ 크로마토그래픽 컬럼)상에서 측정하였다.Liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) was measured on an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer. High performance liquid chromatography (HPLC) was measured on an Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150x4.6 mm chromatographic column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C 18 150x4.6 mm chromatographic column).

Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카젤 플레이트를 박층 실리카젤 크로마토그래피(TLC) 플레이트로서 사용하였다. TLC에 사용된 실리카젤 플레이트의 치수는 0.15 ㎜ 내지 0.2 ㎜이고 생성물 정제에 사용된 실리카젤 플레이트의 치수는 0.4 ㎜ 내지 0.5 ㎜였다. Yantai Huanghai 200 내지 300 메쉬 실리카젤을 컬럼 크로마토그래피용 담체로서 일반적으로 사용하였다.Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates were used as thin layer silica gel chromatography (TLC) plates. The dimension of the silica gel plate used for TLC was 0.15 mm to 0.2 mm and the dimension of the silica gel plate used for product purification was 0.4 mm to 0.5 mm. Yantai Huanghai 200 to 300 mesh silica gel was generally used as a carrier for column chromatography.

본 발명의 실시예에 사용된 원료 물질은 공지되어 있으며 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 당해 분야의 공지된 방법을 채택함으로써 또는 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.The raw materials used in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized by adopting or according to methods known in the art.

달리 서술되지 않는 한, 본 발명의 모든 반응은 무수 질소 또는 아르곤 분위기하에 연속적인 자기 교반하에서 수행하였으며, 용매는 무수이고, 반응 온도는 섭씨였다.Unless otherwise stated, all reactions of the present invention were carried out under continuous magnetic stirring under anhydrous nitrogen or argon atmosphere, the solvent was anhydrous, and the reaction temperature was in degrees Celsius.

실시예 1Example 1

6-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조6-(bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) Preparation of )phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00356
Figure pct00356

단계 1: 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린의 제조Step 1: Preparation of 2-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline

Figure pct00357
Figure pct00357

3-브로모-2-메톡시아닐린(2.02 g, 10 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(3.05 g, 12 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체(816.6 ㎎, 1 mmol) 및 칼륨 아세테이트(2.45 g, 25 mmol)를 디옥산(20 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 시스템을 질소로 3회 퍼징하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 수 및 CH2Cl2 사이에서 분리시켰다. 유기상을 분리시키고, 포화된 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(2.0 g, 80%)을 수득하였다.3-Bromo-2-methoxyaniline (2.02 g, 10 mmol), bis(pinacolato)diboron (3.05 g, 12 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloro Palladium(II) dichloromethane complex (816.6 mg, 1 mmol) and potassium acetate (2.45 g, 25 mmol) were mixed in dioxane (20 mL). The reaction system was purged three times with nitrogen and reacted at 100° C. overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and CH 2 Cl 2 . The organic phase was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography for the title compound 2-methoxy-3-(4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (2.0 g, 80%) was obtained.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (s, 12H), 3.83 (s, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.36 (s, 12H), 3.83 (s, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H);

MS m/z (ESI): 250.1 [M+H]+.MS m/z (ESI): 250.1 [M+H] + .

단계 2: 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린의 제조Step 2: Preparation of 2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)aniline

Figure pct00358
Figure pct00358

2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(2.0 g, 8 mmol), 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(1.61 g, 10 mmol), Cs2CO3(7.6 g, 20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(924.5 ㎎, 0.8 mmol)을 1,4-디옥산(40 ㎖) 및 수(5 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 시스템을 질소로 3회 퍼징하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 수 및 CH2Cl2 사이에서 분리시켰다. 유기상을 분리시키고, 포화된 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(1.14 g, 70%)을 수득하였다.2-Methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (2.0 g, 8 mmol), 3-bromo-1 -Methyl-1H-1,2,4-triazole (1.61 g, 10 mmol), Cs 2 CO 3 (7.6 g, 20 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (924.5 mg, 0.8 mmol) Mix in 1,4-dioxane (40 mL) and water (5 mL). The reaction system was purged three times with nitrogen and reacted at 100° C. overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and CH 2 Cl 2 . The organic phase was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography for the title compound 2-methoxy-3-(1-methyl-1H- 1,2,4-triazol-3-yl)aniline (1.14 g, 70%) was obtained.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 8.1 (s,1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.77 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H) ), 8.1 (s,1H);

MS m/z (ESI): 205.1 [M+H]+.MS m/z (ESI): 205.1 [M+H] + .

단계 3: 리튬 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트의 제조Step 3: Preparation of lithium 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate

Figure pct00359
Figure pct00359

메틸 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트(2.07 g, 10 mmol) 및 리튬 브로마이드(2.6 g, 30 mmol)를 아세토니트릴(20 ㎖) 및 수(2 ㎖)에 용해시켰다. 생성 용액을 0℃로 냉각시키고, DIPEA(5.2 ㎖, 30 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 자연스럽게 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(2 ㎖ x 4)로 세척하고, 수집하고 건조시켜 표제 화합물 리튬 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트(1.73 g, 87%)를 수득하였다.Methyl 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate (2.07 g, 10 mmol) and lithium bromide (2.6 g, 30 mmol) were dissolved in acetonitrile (20 mL) and water (2 mL). The resulting solution was cooled to 0° C. and DIPEA (5.2 mL, 30 mmol) was added dropwise. The reaction solution was naturally warmed to room temperature and reacted for 1 hour. The reaction solution was filtered, the filter cake was washed with acetonitrile (2 mL x 4), collected and dried to give the title compound lithium 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate (1.73 g, 87%). .

MS m/z (ESI): 193.1 [M+H]+.MS m/z (ESI): 193.1 [M+H] + .

단계 4: ((6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카보닐)옥시)아연의 제조Step 4: ((6-Chloro-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazine-3-carbo Preparation of nyl)oxy)zinc

Figure pct00360
Figure pct00360

2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(1.02 g, 5.0 mmol), 리튬 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트(1.19 g, 6.0 mmol) 및 아연 아세테이트(1.1 g, 6.0 mmol)를 이소프로판올(1 ㎖) 및 수(7 ㎖)에서 혼합하고, 65℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 수(6 ㎖)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 수(6 ㎖ x 2) 및 THF(6 ㎖)로 세척하고, 수집하고 건조시켜 표제 화합물 ((6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카보닐)옥시)아연(1.44 g, 73%)을 수득하였다.2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)aniline (1.02 g, 5.0 mmol), lithium 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate ( 1.19 g, 6.0 mmol) and zinc acetate (1.1 g, 6.0 mmol) were mixed in isopropanol (1 mL) and water (7 mL) and reacted at 65° C. overnight. The reaction solution was cooled to room temperature, then water (6 mL) was added and stirred for 1 hour. The reaction solution was filtered, the filter cake was washed with water (6 mL x 2) and THF (6 mL), collected and dried to give the title compound ((6-chloro-4-((2-methoxy-3-( Obtained 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazine-3-carbonyl)oxy)zinc (1.44 g, 73%).

MS m/z (ESI): 361.1 [M+H]+.MS m/z (ESI): 361.1 [M+H] + .

단계 5: ((6-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카보닐)옥시)아연의 제조Step 5: ((6-(bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-tria) Preparation of zol-3-yl)phenyl)amino)pyridazine-3-carbonyl)oxy)zinc

Figure pct00361
Figure pct00361

((6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카보닐)옥시)아연(157 ㎎, 0.4 mmol), 비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미드(111 ㎎, 1.0 mmol), DBU(61 ㎎, 0.4 mmol) 및 칼륨 카보네이트(110 ㎎, 0.8 mmol)을 톨루엔(1.2 ㎖) 및 아세토니트릴(0.6 ㎖)에서 혼합한 다음, 팔라듐 아세테이트(4.5 ㎎, 0.02 mmol) 및 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀(22 ㎎, 0.04 mmol)을 가하였다. 반응 시스템을 질소로 3회 퍼징하고, 75℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 수(4 ㎖) 및 아세트산(2 ㎖)을 가하고 석유 에테르(6 ㎖ x 2)로 세척하였다. 수성상을 분리시킨 다음, 수(2 ㎖)를 가하고 CH2Cl2(5 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 표제 화합물 ((6-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카보닐)옥시)아연(122 ㎎, 65.2%)을 수득하였다. ((6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazine-3-carbonyl)oxy Zinc (157 mg, 0.4 mmol), bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamide (111 mg, 1.0 mmol), DBU (61 mg, 0.4 mmol) and potassium carbonate (110 mg, 0.8 mmol) was mixed in toluene (1.2 mL) and acetonitrile (0.6 mL), followed by palladium acetate (4.5 mg, 0.02 mmol) and (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphos) Pino)ferrocenyl]ethyldi-tert-butylphosphine (22 mg, 0.04 mmol) was added. The reaction system was purged three times with nitrogen and reacted at 75° C. overnight. The reaction solution was cooled to room temperature, then water (4 mL) and acetic acid (2 mL) were added and washed with petroleum ether (6 mL x 2). The aqueous phase was separated, then water (2 mL) was added and extracted with CH 2 Cl 2 (5 mL×3). The organic phases were combined and washed with saturated aqueous NaCl solution. The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and the title compound ((6-(bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamido)-4-((2) -Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazine-3-carbonyl)oxy)zinc (122 mg, 65.2%) was obtained. did.

MS m/z (ESI): 436.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 436.2 [M+H] + .

단계 6: 6-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 6: 6-(bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole- Preparation of 3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00362
Figure pct00362

((6-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카보닐)옥시)아연(94 ㎎, 0.2 mmol), 중수소화된 메틸아민 하이드로클로라이드(71 ㎎, 1.0 mmol) 및 DIPEA(258 ㎎, 2.0 mmol)를 DMF(1 ㎖)에서 혼합한 다음 HATU(380 ㎎, 1.0 mmol)를 가하고 반응 용액을 40℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액과 CH2Cl2 사이에서 분리시켰다. 유기상을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(41 ㎎, 45%)를 수득하였다.((6-(bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3) -yl)phenyl)amino)pyridazine-3-carbonyl)oxy)zinc (94 mg, 0.2 mmol), deuterated methylamine hydrochloride (71 mg, 1.0 mmol) and DIPEA (258 mg, 2.0 mmol) After mixing in DMF (1 mL), HATU (380 mg, 1.0 mmol) was added, and the reaction solution was reacted at 40° C. overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate solution and CH 2 Cl 2 . The organic phase was washed with a saturated aqueous NaCl solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography for the title compound 6-(bicyclo[1.1.1]pentane-1). -carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 ) pyridazine-3-carboxamide (41 mg, 45%) was obtained.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 6H), 2.53 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.03 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.17 (s, 6H), 2.53 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.51 ( dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.03 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 452.2 [M+H] + .

실시예 2Example 2

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(옥세탄-3-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드의 제조4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-(oxetane Preparation of -3-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00363
Figure pct00363

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(옥세탄-3-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-(oxetane -3-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 442.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 442.2 [M+H] + .

실시예 3Example 3

6-(사이클로부탄카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조6-(Cyclobutanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Preparation of methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00364
Figure pct00364

6-(사이클로부탄카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclobutanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.05 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.03-8.15 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.06 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.85-2.05 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.82 (s) , 3H), 4.01 (s, 3H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.03-8.15 ( m, 2H), 8.29 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.06 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] + .

실시예 4Example 4

6-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조6-((1R,2R)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole) Preparation of -3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00365
Figure pct00365

6-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-((1R,2R)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole) -3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.28 (m, 1H), 1.88-2.06 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.65-4.95 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.07 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.18-1.28 (m, 1H), 1.88-2.06 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.65-4.95 (m, 1H) ), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.07 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] + .

실시예 5Example 5

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1S,2R)-2-메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드의 제조4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-((1S Preparation of ,2R)-2-methylcyclopropane-1-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00366
Figure pct00366

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1S,2R)-2-메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-((1S ,2R)-2-methylcyclopropane-1-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] + .

실시예 6Example 6

6-((3-사이클로프로필옥세탄-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조6-((3-cyclopropyloxetan-3-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl Preparation of )amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00367
Figure pct00367

6-((3-사이클로프로필옥세탄-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-((3-cyclopropyloxetan-3-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )Amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] + .

실시예 7Example 7

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드의 제조4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-((3) Preparation of -methyloxetan-3-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00368
Figure pct00368

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-((3) -Methyloxetan-3-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 428.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 428.2 [M+H] + .

실시예 8Example 8

6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조6-((1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole- Preparation of 3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00369
Figure pct00369

6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-((1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole- 3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 480.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 480.2 [M+H] + .

실시예 9Example 9

(R)-6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(R)-6-((1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4) Preparation of -triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00370
Figure pct00370

(R)-6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(R)-6-((1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4) -Triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 480.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 480.2 [M+H] + .

실시예 10Example 10

(S)-6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(S)-6-((1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4) Preparation of -triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00371
Figure pct00371

(S)-6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(S)-6-((1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4) -Triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 480.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 480.2 [M+H] + .

실시예 11Example 11

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드의 제조4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-((1) Preparation of ,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00372
Figure pct00372

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-((1) ,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] + .

실시예 12Example 12

(R)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드의 제조(R)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6 Preparation of -((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00373
Figure pct00373

(R)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(R)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6 -((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] + .

실시예 13Example 13

(S)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드의 제조(S)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6 Preparation of -((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00374
Figure pct00374

(S)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(S)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6 -((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] + .

실시예 14Example 14

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(1-메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드의 제조4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-(1- Preparation of methylcyclopropane-1-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00375
Figure pct00375

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(1-메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-(1- Methylcyclopropane-1-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.77-0.78 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 0.77-0.78 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.01 (s, 3H) , 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.47 ( s, 1H);

MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] + .

실시예 15Example 15

6-(1-시아노사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조6-(1-Cyanocyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl Preparation of )amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00376
Figure pct00376

6-(1-시아노사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(1-Cyanocyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )Amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.31 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 10.99 (br s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.20-1.31 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H) ), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H) ), 9.00 (br s, 1H), 10.99 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 451.2 [M+H] + .

실시예 16Example 16

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드의 제조4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-(1- Preparation of (trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00377
Figure pct00377

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-(1- (trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.28-1.38 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.48 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 1.28-1.38 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.48 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 494.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 494.2 [M+H] + .

실시예 17Example 17

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(1-메톡시사이클로프로판-1-카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(1-methoxycyclopropane-1-carbox Preparation of amido)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00378
Figure pct00378

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(1-메톡시사이클로프로판-1-카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(1-methoxycyclopropane-1-carbox Amido)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 456.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 456.2 [M+H] + .

실시예 18Example 18

(S)-6-(2,2-디메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(S)-6-(2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole- Preparation of 3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00379
Figure pct00379

(S)-6-(2,2-디메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(S)-6-(2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole- 3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] + .

실시예 19Example 19

(R)-6-(2,2-디메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(R)-6-(2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole- Preparation of 3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00380
Figure pct00380

(R)-6-(2,2-디메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(R)-6-(2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole- 3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] + .

실시예 20Example 20

(R)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(R)-6-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-tria) Preparation of zol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00381
Figure pct00381

(R)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(R)-6-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-tria) Zol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 462.2 [M+H] + .

실시예 21Example 21

(S)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(S)-6-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-tria) Preparation of zol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00382
Figure pct00382

(S)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(S)-6-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-tria) Zol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 462.2 [M+H] + .

실시예 22Example 22

6-(사이클로프로판설폰아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조6-(Cyclopropanesulfonamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d 3 ) Preparation of pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00383
Figure pct00383

6-(사이클로프로판설폰아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanesulfonamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d 3 ) Pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.80-0.87 (m, 2H), 0.90-0.93 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.20 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 0.80-0.87 (m, 2H), 0.90-0.93 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.20 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 462.2 [M+H] + .

실시예 23Example 23

N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((메틸-d3)카바모일)피리다진-3-일)모르폴린-4-카복스아미드의 제조N-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-((methyl-d 3 )carbamoyl Preparation of )pyridazin-3-yl)morpholine-4-carboxamide

Figure pct00384
Figure pct00384

N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((메틸-d3)카바모일)피리다진-3-일)모르폴린-4-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-((methyl-d 3 )carbamoyl ) pyridazin-3-yl) morpholine-4-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 471.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 471.2 [M+H] + .

실시예 24Example 24

6-(3-사이클로프로필우레이도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조6-(3-cyclopropylureido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Preparation of methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00385
Figure pct00385

6-(3-사이클로프로필우레이도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(3-cyclopropylureido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.66 (m, 2H), 0.82-0.87 (m, 2H), 2.71-2.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 11.01 (br s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.64-0.66 (m, 2H), 0.82-0.87 (m, 2H), 2.71-2.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.01 (s, 3H) ), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 11.01 (br s) , 1H);

MS m/z (ESI): 441.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 441.2 [M+H] + .

실시예 25Example 25

사이클로프로필 (5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((메틸-d3)카바모일)피리다진-3-일)카바메이트의 제조Cyclopropyl (5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-((methyl-d 3 )carbamoyl ) Preparation of pyridazin-3-yl) carbamate

Figure pct00386
Figure pct00386

사이클로프로필 (5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((메틸-d3)카바모일)피리다진-3-일)카바메이트를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.Cyclopropyl (5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-((methyl-d 3 )carbamoyl ) pyridazin-3-yl) carbamate was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 442.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 442.2 [M+H] + .

실시예 26Example 26

6-(2-사이클로프로필아세트아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조6-(2-cyclopropylacetamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N- Preparation of (methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00387
Figure pct00387

6-(2-사이클로프로필아세트아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(2-cyclopropylacetamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N- (methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.24-0.28 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H), 1.12-1.15 (m, 1H), 2.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 0.24-0.28 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H), 1.12-1.15 (m, 1H), 2.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.2) Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] + .

실시예 27Example 27

(E)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시사이클로프로판카복스이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(E)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxycyclopropane Preparation of carboximido)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00388
Figure pct00388

(E)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시사이클로프로판카복스이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(E)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxycyclopropane Carboximido)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 455.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 455.2 [M+H] + .

실시예 28Example 28

(E)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시아세트이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(E)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxyacetimide Preparation of amido)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00389
Figure pct00389

(E)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시아세트이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(E)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxyacetimide Amido)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 429.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 429.2 [M+H] + .

실시예 29Example 29

(Z)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시사이클로프로판카복스이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(Z)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N′-methoxycyclopropane Preparation of carboximido)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00390
Figure pct00390

(Z)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시사이클로프로판카복스이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(Z)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N′-methoxycyclopropane Carboximido)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 455.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 455.2 [M+H] + .

실시예 30Example 30

(Z)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시아세트이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(Z)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxyacetimide amido)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00391
Figure pct00391

(Z)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시아세트이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(Z)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxyacetimide Amido)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 429.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 429.2 [M+H] + .

실시예 31Example 31

(E)-6-(N'-시아노사이클로프로판카복스이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(E)-6-(N'-cyanocyclopropanecarboximido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3- Preparation of yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00392
Figure pct00392

(E)-6-(N'-시아노사이클로프로판카복스이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(E)-6-(N'-cyanocyclopropanecarboximido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3- yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 450.2 [M+H] + .

실시예 32Example 32

(E)-6-(N'-시아노아세트이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(E)-6-(N'-cyanoacetimido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl Preparation of )amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00393
Figure pct00393

(E)-6-(N'-시아노아세트이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(E)-6-(N'-cyanoacetimido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )Amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 424.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 424.2 [M+H] + .

실시예 33Example 33

(Z)-6-(N'-시아노사이클로프로판카복스이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(Z)-6-(N'-cyanocyclopropanecarboximido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3- Preparation of yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00394
Figure pct00394

(Z)-6-(N'-시아노사이클로프로판카복스이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(Z)-6-(N'-cyanocyclopropanecarboximido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3- yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 450.2 [M+H] + .

실시예 34Example 34

(Z)-6-(N'-시아노아세트이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(Z)-6-(N'-cyanoacetimidoamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl Preparation of )amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00395
Figure pct00395

(Z)-6-(N'-시아노아세트이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(Z)-6-(N'-cyanoacetimidoamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )Amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 424.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 424.2 [M+H] + .

실시예 35Example 35

6-((사이클로프로필리덴플루오로메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조6-((cyclopropylidenefluoromethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)- Preparation of N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00396
Figure pct00396

6-((사이클로프로필리덴플루오로메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-((cyclopropylidenefluoromethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)- N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 428.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 428.2 [M+H] + .

실시예 36Example 36

(Z)-6-((1-플루오로프로프-1-엔-1-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(Z)-6-((1-fluoroprop-1-en-1-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-tria) Preparation of zol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00397
Figure pct00397

(Z)-6-((1-플루오로프로프-1-엔-1-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(Z)-6-((1-fluoroprop-1-en-1-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-tria) Zol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 416.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 416.2 [M+H] + .

실시예 37Example 37

6-((1-사이클로프로필리덴-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조6-((1-cyclopropylidene-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole) Preparation of -3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00398
Figure pct00398

6-((1-사이클로프로필리덴-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-((1-cyclopropylidene-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole) -3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 478.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 478.2 [M+H] + .

실시예 38Example 38

(E)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로부트-2-엔-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드의 제조(E)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6 Preparation of -((1,1,1-trifluorobut-2-en-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00399
Figure pct00399

(E)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로부트-2-엔-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(E)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6 -((1,1,1-trifluorobut-2-en-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 466.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 466.2 [M+H] + .

실시예 39Example 39

6-((1-사이클로프로필리덴-2,2-디플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조6-((1-cyclopropylidene-2,2-difluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3) Preparation of -yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00400
Figure pct00400

6-((1-사이클로프로필리덴-2,2-디플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-((1-cyclopropylidene-2,2-difluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3) -yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 460.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 460.2 [M+H] + .

실시예 40Example 40

(E)-6-((1,1-디플루오로부트-2-엔-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조(E)-6-((1,1-difluorobut-2-en-2-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2, Preparation of 4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00401
Figure pct00401

(E)-6-((1,1-디플루오로부트-2-엔-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(E)-6-((1,1-difluorobut-2-en-2-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2, 4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 448.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 448.2 [M+H] + .

실시예 41Example 41

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1-메틸사이클로프로필)아미노)피리다진-3-카복스아미드의 제조4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-((1) Preparation of -methylcyclopropyl)amino)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00402
Figure pct00402

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1-메틸사이클로프로필)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-((1) -Methylcyclopropyl)amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 412.2 [M+H] + .

실시예 42Example 42

6-(5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(5-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole) -3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00403
Figure pct00403

6-(5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(5-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole) -3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 450.2 [M+H] + .

실시예 43Example 43

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3-카복스아미드4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-(5- Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00404
Figure pct00404

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-(5- Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 424.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 424.2 [M+H] + .

실시예 44Example 44

6-(5-사이클로프로필-1H-이미다졸-2-일)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(5-cyclopropyl-1H-imidazol-2-yl)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00405
Figure pct00405

6-(5-사이클로프로필-1H-이미다졸-2-일)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(5-cyclopropyl-1H-imidazol-2-yl)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )Amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 449.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 449.2 [M+H] + .

실시예 45Example 45

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리다진-3-카복스아미드4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-(5- Methyl-1H-imidazol-2-yl)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00406
Figure pct00406

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-(5- Methyl-1H-imidazol-2-yl)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 423.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 423.2 [M+H] + .

실시예 46Example 46

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(피리딘-2-설폰아미도)피리다진-3-카복스아미드4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-(pyridine- 2-sulfonamido)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00407
Figure pct00407

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(피리딘-2-설폰아미도)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-(pyridine- 2-sulfonamido)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 499.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 499.2 [M+H] + .

실시예 47Example 47

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1-메틸-1H-피라졸)-3-설폰아미도)피리다진-3-카복스아미드4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-((1) -Methyl-1H-pyrazole)-3-sulfonamido)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00408
Figure pct00408

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1-메틸-1H-피라졸)-3-설폰아미도)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )-6-((1) -Methyl-1H-pyrazole)-3-sulfonamido)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 502.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 502.2 [M+H] + .

실시예 48Example 48

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-(디메틸아미노)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-(dimethylamino)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N -(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00409
Figure pct00409

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-(디메틸아미노)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-(dimethylamino)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N -(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 439.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 439.2 [M+H] + .

실시예 49Example 49

6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)-4-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(메틸티오)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d 3 )-4-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-( methylthio)phenyl)amino)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00410
Figure pct00410

6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)-4-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(메틸티오)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d 3 )-4-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-( Methylthio)phenyl)amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87-0.92 (m, 2H), 1.09-1.12 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.30 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.87-0.92 (m, 2H), 1.09-1.12 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.99 (s, 3H) ), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.30 ( s, 1H);

MS m/z (ESI): 442.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 442.2 [M+H] + .

실시예 50Example 50

6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)-4-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d 3 )-4-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-( trifluoromethoxy)phenyl)amino)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00411
Figure pct00411

6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)-4-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d 3 )-4-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-( Trifluoromethoxy)phenyl)amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 480.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 480.2 [M+H] + .

실시예 51Example 51

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-(디플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-(difluoromethoxy)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00412
Figure pct00412

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-(디플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-(difluoromethoxy)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.85-0.99 (m, 2H), 1.03-1.12 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.63-7.01 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.08-8.16 (m, 2H), 9.83 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.85-0.99 (m, 2H), 1.03-1.12 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.63-7.01 (m , 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.08-8.16 (m, 2H), 9.83 (s, 1H), 11.16 (s) , 1H);

MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 462.2 [M+H] + .

실시예 52Example 52

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((6-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((6-fluoro-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00413
Figure pct00413

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((6-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((6-fluoro-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84-0.95 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.80 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.84-0.95 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (s, 3H) ), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 9.77 (s) , 1H), 10.80 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] + .

실시예 53Example 53

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((6-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((6-fluoro-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00414
Figure pct00414

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((6-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((6-fluoro-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89-0.94 (m, 2H), 1.11-1.15 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.17 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.89-0.94 (m, 2H), 1.11-1.15 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 3H) ), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.17 ( s, 1H);

MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] + .

실시예 54Example 54

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((4-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((4-fluoro-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00415
Figure pct00415

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((4-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((4-fluoro-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] + .

실시예 55Example 55

4-((6-시아노-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드4-((6-cyano-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00416
Figure pct00416

4-((6-시아노-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((6-cyano-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 451.2 [M+H] + .

실시예 56Example 56

4-((5-시아노-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드4-((5-cyano-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00417
Figure pct00417

4-((5-시아노-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((5-cyano-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 451.2 [M+H] + .

실시예 57Example 57

4-((4-시아노-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드4-((4-cyano-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00418
Figure pct00418

4-((4-시아노-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((4-cyano-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 451.2 [M+H] + .

실시예 58Example 58

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N- (methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00419
Figure pct00419

단계 1 2-메톡시-3-니트로벤즈아미드의 제조Step 1 Preparation of 2-methoxy-3-nitrobenzamide

Figure pct00420
Figure pct00420

메틸 2-메톡시-3-니트로벤조에이트(5 g, 23.7 mmol)를 실온에서 메탄올(100 ㎖, 7 M) 중의 암모니아 용액에 용해시킨 다음 수성 암모니아(28 중량%, 50 ㎖)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하고, 이어서 유기상을 포화된 NaHCO3 수용액(300 ㎖ x 2) 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 2-메톡시-3-니트로벤즈아미드(4.3 g, 92%)를 수득하였다.Methyl 2-methoxy-3-nitrobenzoate (5 g, 23.7 mmol) was dissolved in a solution of ammonia in methanol (100 mL, 7 M) at room temperature followed by addition of aqueous ammonia (28 wt %, 50 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, diluted with ethyl acetate (300 mL), and then the organic phase was washed successively with saturated aqueous NaHCO 3 solution (300 mL×2) and saturated brine. The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to give the title compound 2-methoxy-3-nitrobenzamide (4.3 g, 92%). obtained.

MS m/z (ESI): 197.1[M+H]+.MS m/z (ESI): 197.1 [M+H] + .

단계 2 3-(2-메톡시-2-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조Step 2 Preparation of 3-(2-methoxy-2-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole

Figure pct00421
Figure pct00421

2-메톡시-3-니트로벤즈아미드(4.2 g, 21. 4 mmol)를 DMF-DMA(28.6 ㎖)에 용해시키고, 생성 용액을 1시간 동안 95℃로 가열하고, 감압하에서 농축시켜 조 DMF-DMA 부가 생성물을 수득하고, 이를 나중의 용도를 위해 에탄올(20 ㎖)에 용해시켰다. 에탄올(70 ㎖) 및 아세트산(21 ㎖)을 빙욕 중의 반응 플라스크에 가하고, 생성 용액을 5분간 교반하였다. 히드라진 수화물(80 중량%, 10.5 ㎖)을 서서히 적가하고, 생성 용액을 15분간 교반한 다음, 에탄올 중의 상기 조 DMF-DMA 부가 생성물의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3 수용액(300 ㎖ x 2) 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(4.5 g, 95%)을 수득하였다.2-Methoxy-3-nitrobenzamide (4.2 g, 21.4 mmol) was dissolved in DMF-DMA (28.6 mL) and the resulting solution was heated to 95° C. for 1 h and concentrated under reduced pressure to crude DMF- The DMA adduct was obtained, which was dissolved in ethanol (20 mL) for later use. Ethanol (70 mL) and acetic acid (21 mL) were added to the reaction flask in an ice bath, and the resulting solution was stirred for 5 minutes. Hydrazine hydrate (80% by weight, 10.5 mL) was slowly added dropwise, the resulting solution was stirred for 15 minutes, and then a solution of the above crude DMF-DMA adduct in ethanol was added dropwise. The reaction solution was slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and diluted with ethyl acetate (300 mL). The organic phase was washed successively with saturated aqueous NaHCO 3 solution (300 mL x 2) and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography to purify the title compound 3-(2- Methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (4.5 g, 95%) was obtained.

MS m/z (ESI): 221.1 [M+H]+.MS m/z (ESI): 221.1 [M+H] + .

단계 3 1-사이클로프로필-3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조Step 3 Preparation of 1-cyclopropyl-3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole

Figure pct00422
Figure pct00422

3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(200 ㎎, 0.91 mmol), 구리 아세테이트(198 ㎎, 1.1 mmol), 2,2'-비피리딘(170 ㎎, 1.1 mmol) 및 나트륨 카보네이트(192 ㎎, 1.8 mmol)를 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)에서 혼합한 다음 실온에서 사이클로프로필보론산(234 ㎎, 2.72 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 85℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 다량의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 포화된 염수로 수회 세척하고, 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 1-사이클로프로필-3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(125 ㎎, 53%)을 수득하였다.3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (200 mg, 0.91 mmol), copper acetate (198 mg, 1.1 mmol), 2,2'-bipyridine ( 170 mg, 1.1 mmol) and sodium carbonate (192 mg, 1.8 mmol) were mixed in 1,2-dichloroethane (5 mL), and then cyclopropylboronic acid (234 mg, 2.72 mmol) was added at room temperature. The reaction solution was heated to 85° C. and stirred overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and diluted with a large amount of ethyl acetate. The organic phase was washed several times with saturated brine, separated, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to purify the title compound 1-cyclopropyl-3-(2-) Methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (125 mg, 53%) was obtained.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.21 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.36 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.15-1.21 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.23-7.31 (m) , 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.36 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 261.1 [M+H]+.MS m/z (ESI): 261.1 [M+H] + .

단계 4 3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시아닐린의 제조Step 4 Preparation of 3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyaniline

Figure pct00423
Figure pct00423

Pd/C(30 ㎎)를 메탄올(5 ㎖) 중의 1-사이클로프로필-3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(120 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용액을 표준 온도 및 표준 압력에서 수소 분위기하에 12시간 동안 반응시키고, 이어서 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 표제 화합물 3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시아닐린(102 ㎎)을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.Pd/C (30 mg) was dissolved in 1-cyclopropyl-3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (120 mg, 0.46 mmol) in methanol (5 mL). was added to the solution of The reaction solution was reacted for 12 hours under a hydrogen atmosphere at standard temperature and standard pressure, and then filtered through diatomaceous earth to remove the catalyst. The filtrate was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent to obtain the title compound 3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyaniline (102 mg), This was used directly in the next step.

MS m/z (ESI): 231.1 [M+H]+.MS m/z (ESI): 231.1 [M+H] + .

단계 5 아연 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리다진-3-카복실레이트의 제조Step 5 Zinc 6-chloro-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyridazine-3-carboxylate manufacture of

Figure pct00424
Figure pct00424

3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시아닐린(100 ㎎, 0.4 mmol), 리튬 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트(103.7 ㎎, 0.5 mmol) 및 아연 아세테이트(95.6 ㎎, 0.5 mmol)를 이소프로판올(0.5 ㎖) 및 수(3.5 ㎖)에서 혼합하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 수(3 ㎖)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 수(3 ㎖ x 2) 및 THF(2 ㎖)로 세척하고, 수집하고 건조시켜 표제 화합물 아연 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리다진-3-카복실레이트(130 ㎎, 78%)를 수득하였다.3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyaniline (100 mg, 0.4 mmol), lithium 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate (103.7 mg, 0.5 mmol) and zinc acetate (95.6 mg, 0.5 mmol) were mixed in isopropanol (0.5 mL) and water (3.5 mL) and heated to 80° C. overnight. The reaction solution was cooled to room temperature, then water (3 mL) was added, and stirred for 1 hour. The reaction solution was filtered and the filter cake was washed with water (3 mL x 2) and THF (2 mL), collected and dried to the title compound zinc 6-chloro-4-((3-(1-cyclopropyl-1H) -1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyridazine-3-carboxylate (130 mg, 78%) was obtained.

MS m/z (ESI): 387.1 [M+H]+.MS m/z (ESI): 387.1 [M+H] + .

단계 6 아연 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리다진-3-카복실레이트의 제조Step 6 Zinc 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino) Preparation of pyridazine-3-carboxylate

Figure pct00425
Figure pct00425

아연 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리다진-3-카복실레이트(130 ㎎, 0.31 mmol), 사이클로프로판아미드(86 ㎎, 1.0 mmol), DBU(61 ㎎, 0.4 mmol) 및 칼륨 카보네이트(110 ㎎, 0.8 mmol)를 톨루엔(1.2 ㎖) 및 아세토니트릴(0.6 ㎖)에서 혼합한 다음, 팔라듐 아세테이트(4.5 ㎎, 0.02 mmol) 및 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀(22 ㎎, 0.04 mmol)을 가하였다. 반응 시스템을 질소로 3회 퍼징하고, 75℃로 밤새 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 수(4 ㎖) 및 아세트산(2 ㎖)을 가하고, 석유 에테르(6 ㎖ x 2)로 세척하였다. 수성상을 분리한 다음, 수(2 ㎖)를 가하고 CH2Cl2(5 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 표제 화합물 아연 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리다진-3-카복실레이트(109 ㎎, 75%)를 수득하였다.Zinc 6-chloro-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyridazine-3-carboxylate (130 mg, 0.31 mmol), cyclopropanamide (86 mg, 1.0 mmol), DBU (61 mg, 0.4 mmol) and potassium carbonate (110 mg, 0.8 mmol) were mixed in toluene (1.2 mL) and acetonitrile (0.6 mL). Then, palladium acetate (4.5 mg, 0.02 mmol) and (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-tert-butylphosphine ( 22 mg, 0.04 mmol) was added. The reaction system was purged three times with nitrogen and heated to 75° C. overnight. The reaction solution was cooled to room temperature, then water (4 mL) and acetic acid (2 mL) were added, and washed with petroleum ether (6 mL x 2). The aqueous phase was separated, then water (2 mL) was added and extracted with CH 2 Cl 2 (5 mL×3). The organic phases were combined and washed with saturated aqueous NaCl solution. The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and the title compound zinc 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1) Obtained ,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyridazine-3-carboxylate (109 mg, 75%).

MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]+.MS m/z (ESI): 436.1 [M+H] + .

단계 7 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 7 6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)- Preparation of N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00426
Figure pct00426

아연 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리다진-3-카복실레이트(90 ㎎, 0.19 mmol), 중수소화된 메틸아민 하이드로클로라이드(71 ㎎, 1.0 mmol) 및 DIPEA(258 ㎎, 2.0 mmol)를 DMF(1 ㎖)에서 혼합한 다음, HATU(380 ㎎, 1.0 mmol)를 가하고, 반응 용액을 50℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액과 CH2Cl2 사이에서 분리시켰다. 유기상을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(35 ㎎, 38%)를 수득하였다.Zinc 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyridazine -3-carboxylate (90 mg, 0.19 mmol), deuterated methylamine hydrochloride (71 mg, 1.0 mmol) and DIPEA (258 mg, 2.0 mmol) were mixed in DMF (1 mL) followed by HATU (380 mg, 1.0 mmol) was added, and the reaction solution was reacted at 50°C overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate solution and CH 2 Cl 2 . The organic phase was washed with a saturated aqueous NaCl solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography for the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4- ((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carbox The amide (35 mg, 38%) was obtained.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.99 (m, 2H), 1.07-1.18 (m, 4H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.81-7.84(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.17-8.24 (m, 2H), 9.87 (s, 1H), 11.27 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.86-0.99 (m, 2H), 1.07-1.18 (m, 4H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.81-7.84(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.17-8.24 (m, 2H), 9.87 (s, 1H), 11.27 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 452.2 [M+H] + .

실시예 59Example 59

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-isopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N- (methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00427
Figure pct00427

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 58의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-isopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N- (methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 58.

MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] + .

실시예 60Example 60

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(oxetan-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00428
Figure pct00428

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 58의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(oxetan-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )Amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 58.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-0.96 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.07-5.09 (m, 2H), 5.17-5.21 (m, 2H), 5.57-5.64 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.23-8.27 (m, 2H), 9.64 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.90-0.96 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.07-5.09 (m) , 2H), 5.17-5.21 (m, 2H), 5.57-5.64 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.23-8.27 (m, 2H), 9.64 (s, 1H), 11.21 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 468.2 [M+H] + .

실시예 61Example 61

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl) amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00429
Figure pct00429

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 58의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl) Amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 58.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.95 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.77-3.86 (m, 5H), 4.36-4.44 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.17-8.30 (m, 2H), 10.14 (s, 1H), 11.06 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.80-0.95 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.77-3.86 (m) , 5H), 4.36-4.44 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.17-8.30 (m, 2H), 10.14 (s, 1H), 11.06 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 470.2 [M+H] + .

실시예 62Example 62

4-((3-(1-(2-시아노에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드4-((3-(1-(2-cyanoethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxami Figure)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00430
Figure pct00430

4-((3-(1-(2-시아노에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 58의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((3-(1-(2-cyanoethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxami Figure)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 58.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.94 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 11.11 (br s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.86-0.94 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.08 (t) , J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.81-7.83 ( m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 11.11 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 465.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 465.2 [M+H] + .

실시예 63Example 63

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-yl) -2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00431
Figure pct00431

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-yl) -2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-0.95 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.21-4.27 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.90-0.95 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.21-4.27 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.12 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 452.2 [M+H] + .

실시예 64Example 64

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00432
Figure pct00432

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94-1.02 (m, 2H), 1.07-1.11 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.94-1.02 (m, 2H), 1.07-1.11 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) ), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 426.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 426.2 [M+H] + .

실시예 65Example 65

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl) -2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00433
Figure pct00433

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl) -2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.97 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.96- 2.02 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.16-4.19 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 11.84 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.91-0.97 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.96- 2.02 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.16-4.19 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.69 -7.71 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 11.84 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 452.2 [M+H] + .

실시예 66Example 66

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(5-플루오로-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(5-fluoro-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00434
Figure pct00434

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(5-플루오로-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(5-fluoro-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] + .

실시예 67Example 67

6-(사이클로프로판카복스아미도)-5-플루오로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-5-fluoro-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00435
Figure pct00435

6-(사이클로프로판카복스아미도)-5-플루오로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-5-fluoro-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] + .

실시예 68Example 68

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-5-메틸-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-5-methyl -N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00436
Figure pct00436

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-5-메틸-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-5-methyl -N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] + .

실시예 69Example 69

5-시아노-6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드5-Cyano-6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00437
Figure pct00437

5-시아노-6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.5-Cyano-6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 451.2 [M+H] + .

실시예 70Example 70

N-(6-(1H-이미다졸-2-일)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드N-(6-(1H-imidazol-2-yl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

Figure pct00438
Figure pct00438

N-(6-(1H-이미다졸-2-일)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N-(6-(1H-imidazol-2-yl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino ) pyridazin-3-yl) cyclopropanecarboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 432.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 432.2 [M+H] + .

실시예 71Example 71

N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드N-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(4H-1,2,4- triazol-3-yl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

Figure pct00439
Figure pct00439

N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(4H-1,2,4- Triazol-3-yl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 433.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 433.2 [M+H] + .

실시예 72Example 72

N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(1H-테트라졸-5-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드N-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(1H-tetrazol-5-yl )pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

Figure pct00440
Figure pct00440

N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(1H-테트라졸-5-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(1H-tetrazol-5-yl ) pyridazin-3-yl) cyclopropanecarboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 434.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 434.2 [M+H] + .

실시예 73Example 73

N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드N-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(5-methyl-1H-imidazole -2-yl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

Figure pct00441
Figure pct00441

N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(5-methyl-1H-imidazole -2-yl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 446.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 446.2 [M+H] + .

실시예 74Example 74

N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드N-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(5-methyl-4H-1, 2,4-triazol-3-yl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

Figure pct00442
Figure pct00442

N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(5-methyl-4H-1, 2,4-triazol-3-yl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 447.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 447.2 [M+H] + .

실시예 75Example 75

N-(6-(5-사이클로프로필-1H-이미다졸-2-일)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드N-(6-(5-cyclopropyl-1H-imidazol-2-yl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3- yl)phenyl)amino)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

Figure pct00443
Figure pct00443

N-(6-(5-사이클로프로필-1H-이미다졸-2-일)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N-(6-(5-cyclopropyl-1H-imidazol-2-yl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3- yl)phenyl)amino)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 472.2 [M+H] + .

실시예 76Example 76

N-(6-(5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드N-(6-(5-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4) -triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

Figure pct00444
Figure pct00444

N-(6-(5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N-(6-(5-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4) -Triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 473.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 473.2 [M+H] + .

실시예 77Example 77

N6-사이클로프로필-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N3-(메틸-d3)피리다진-3,6-디카복스아미드N 6 -Cyclopropyl-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N 3 -(methyl-d 3 ) pyridazine-3,6-dicarboxamide

Figure pct00445
Figure pct00445

N6-사이클로프로필-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N3-(메틸-d3)피리다진-3,6-디카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N 6 -Cyclopropyl-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N 3 -(methyl-d 3 ) Pyridazine-3,6-dicarboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.72 (m, 2H). 0.86-0.90 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.88-7.90 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.67-0.72 (m, 2H). 0.86-0.90 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.88-7.90 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 11.15 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 426.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 426.2 [M+H] + .

실시예 78Example 78

N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N-(메틸-d3)설파모일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드N-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N-(methyl-d 3 ) sulfamoyl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

Figure pct00446
Figure pct00446

N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N-(메틸-d3)설파모일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N-(methyl-d 3 ) Sulfamoyl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 462.2 [M+H] + .

실시예 79Example 79

N-(6-(하이드록시메틸)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드N-(6-(hydroxymethyl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazine-3 -yl)cyclopropanecarboxamide

Figure pct00447
Figure pct00447

N-(6-(하이드록시메틸)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N-(6-(hydroxymethyl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazine-3 -yl) cyclopropanecarboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 396.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 396.2 [M+H] + .

실시예 80Example 80

N-(6-(2-하이드록시아세틸)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드N-(6-(2-hydroxyacetyl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazine -3-yl)cyclopropanecarboxamide

Figure pct00448
Figure pct00448

N-(6-(2-하이드록시아세틸)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N-(6-(2-hydroxyacetyl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazine -3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 424.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 424.2 [M+H] + .

실시예 81Example 81

2-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리미딘-5-카복스아미드2-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( methyl-d 3 )pyrimidine-5-carboxamide

Figure pct00449
Figure pct00449

2-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리미딘-5-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.2-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Methyl-d 3 )pyrimidine-5-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 426.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 426.2 [M+H] + .

실시예 82Example 82

3-(사이클로프로판카복스아미도)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-1,2,4-트리아진-6-카복스아미드3-(Cyclopropanecarboxamido)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( methyl-d 3 )-1,2,4-triazine-6-carboxamide

Figure pct00450
Figure pct00450

3-(사이클로프로판카복스아미도)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-1,2,4-트리아진-6-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.3-(Cyclopropanecarboxamido)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Methyl-d 3 )-1,2,4-triazine-6-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 427.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 427.2 [M+H] + .

실시예 83Example 83

6-메톡시-N2-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민6-methoxy-N 2 -(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-N 4 -(5-methyl-1H-pyra zol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine

Figure pct00451
Figure pct00451

6-메톡시-N2-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-methoxy-N 2 -(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-N 4 -(5-methyl-1H-pyra Zol-3-yl) pyrimidine-2,4-diamine was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 408.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 408.2 [M+H] + .

실시예 84Example 84

2-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-메틸피리미딘-5-카복스아미드2-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-methyl Pyrimidine-5-carboxamide

Figure pct00452
Figure pct00452

2-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-메틸피리미딘-5-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.2-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-methyl Pyrimidine-5-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.76-0.95 (m, 4H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 11.90 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.76-0.95 (m, 4H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H) ), 8.75 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 11.90 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 423.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 423.2 [M+H] + .

실시예 85Example 85

N-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-5-(N-메틸설파모일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드N-(4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-5-(N-methylsulfamoyl)pyridine- 2-yl)cyclopropanecarboxamide

Figure pct00453
Figure pct00453

N-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-5-(N-메틸설파모일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.N-(4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-5-(N-methylsulfamoyl)pyridine- 2-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 458.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 458.2 [M+H] + .

실시예 86Example 86

3-(사이클로프로판카복스아미도)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-메틸-1,2,4-트리아진-6-카복스아미드3-(Cyclopropanecarboxamido)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-methyl -1,2,4-triazine-6-carboxamide

Figure pct00454
Figure pct00454

3-(사이클로프로판카복스아미도)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-메틸-1,2,4-트리아진-6-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.3-(Cyclopropanecarboxamido)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-methyl -1,2,4-triazine-6-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 424.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 424.2 [M+H] + .

실시예 87Example 87

6-(2-사이클로프로필-2-옥소아세트아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(2-cyclopropyl-2-oxoacetamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00455
Figure pct00455

6-(2-사이클로프로필-2-옥소아세트아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(2-cyclopropyl-2-oxoacetamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] + .

실시예 88Example 88

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl) amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00456
Figure pct00456

단계 1 3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조Step 1 Preparation of 3-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole

Figure pct00457
Figure pct00457

5-플루오로-2-메톡시벤즈아미드(3.5 g, 20.7 mmol)를 DMF-DMA(25 ㎖)에 용해시키고, 생성 용액을 95℃로 1시간 동안 가열하고, 감압하에서 농축시켜 조 DMF-DMA 부가 생성물을 수득하고, 이를 나중의 용도를 위해 에탄올(20 ㎖)에 용해시켰다. 에탄올(56 ㎖) 및 아세트산(17 ㎖)을 빙욕 중의 반응 플라스크에 가하고, 생성 용액을 5분간 교반하였다. 히드라진 수화물(80 중량%, 8.4 ㎖)을 서서히 적가하고, 생성 용액을 15분간 교반한 다음, 에탄올 중의 상기 조 DMF-DMA 부가 생성물의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 수용액(300 ㎖ x 2)으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(3.1 g, 77%)을 수득하였다.5-Fluoro-2-methoxybenzamide (3.5 g, 20.7 mmol) was dissolved in DMF-DMA (25 mL) and the resulting solution was heated to 95° C. for 1 h and concentrated under reduced pressure to crude DMF-DMA The adduct was obtained, which was dissolved in ethanol (20 mL) for later use. Ethanol (56 mL) and acetic acid (17 mL) were added to the reaction flask in an ice bath, and the resulting solution was stirred for 5 minutes. Hydrazine hydrate (80% by weight, 8.4 mL) was slowly added dropwise, the resulting solution was stirred for 15 minutes, and then a solution of the above crude DMF-DMA adduct in ethanol was added dropwise. The reaction solution was slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate (300 mL) and washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution (300 mL×2). The organic phase was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and then purified by column chromatography for the title compound 3-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H -1,2,4-triazole (3.1 g, 77%) was obtained.

MS m/z (ESI): 194.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 194.2 [M+H] + .

단계 2 3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조Step 2 Preparation of 3-(5-fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole

Figure pct00458
Figure pct00458

3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1.1 g, 5.69 mmol)을 농축된 황산(10 ㎖)에 용해시킨 다음, 빙욕에서 질산(68 중량%, 1.05 g, 11.39 mmol)을 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 빙욕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 수성 암모니아를 서서히 적가하여 pH를 약 9로 조절하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 조 표제 화합물 3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1.26 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.3-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole (1.1 g, 5.69 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (10 mL), followed by nitric acid (68 % by weight, 1.05 g, 11.39 mmol) was added dropwise. After completion of the addition, the reaction solution was stirred in an ice bath for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water, and aqueous ammonia was slowly added dropwise to adjust the pH to about 9. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, the organic phase was separated, dried and concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, followed by the crude title compound 3-(5-fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)- 1H-1,2,4-triazole (1.26 g) was obtained, which was used directly in the next step.

MS m/z (ESI): 239.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 239.2 [M+H] + .

단계 3 1-사이클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조Step 3 Preparation of 1-cyclopropyl-3-(5-fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole

Figure pct00459
Figure pct00459

3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(600 ㎎, 2.52 mmol), 구리 아세테이트(688 ㎎, 3.8 mmol), 2,2'-비피리딘(590 ㎎, 3.8 mmol) 및 나트륨 카보네이트(534 ㎎, 5.0 mmol)를 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)에서 혼합한 다음 실온에서 사이클로프로필보론산(865 ㎎, 10.0 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 85℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 다량의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 포화된 염수로 수회 세척하고, 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 1-사이클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(260 ㎎, 38%)을 수득하였다.3-(5-Fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (600 mg, 2.52 mmol), copper acetate (688 mg, 3.8 mmol), 2,2 '-Bipyridine (590 mg, 3.8 mmol) and sodium carbonate (534 mg, 5.0 mmol) were mixed in 1,2-dichloroethane (5 mL), and then cyclopropylboronic acid (865 mg, 10.0 mmol) was added at room temperature. added. The reaction solution was heated to 85° C. and stirred overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and diluted with a large amount of ethyl acetate. The organic phase was washed several times with saturated brine, separated, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to purify the title compound 1-cyclopropyl-3-(5- Fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (260 mg, 38%) was obtained.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.20 (m, 2H), 1.24-1.27 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.23 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.16-1.20 (m, 2H), 1.24-1.27 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.52-7.54 (m , 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.23 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 279.0 [M+H]+.MS m/z (ESI): 279.0 [M+H] + .

단계 4 3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시아닐린의 제조Step 4 Preparation of 3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyaniline

Figure pct00460
Figure pct00460

Pd/C(60 ㎎)를 메탄올(5 ㎖) 중의 1-사이클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(260 ㎎, 0.93 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용액을 표준 온도 및 표준 압력에서 수소 분위기하에 8시간 동안 반응시키고, 이어서 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 표제 화합물 3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시아닐린(230 ㎎)을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.Pd/C (60 mg) was reacted with 1-cyclopropyl-3-(5-fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (260) in methanol (5 mL). mg, 0.93 mmol). The reaction solution was reacted for 8 hours under a hydrogen atmosphere at standard temperature and standard pressure, and then filtered through diatomaceous earth to remove the catalyst. The filtrate was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and the title compound 3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyaniline (230 mg) ), which was used directly in the next step.

MS m/z (ESI): 249.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 249.2 [M+H] + .

단계 5 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 5 6-Chloro-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N- Preparation of (methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00461
Figure pct00461

테트라하이드로푸란 중의 LiHMDS(1 M, 2.78 ㎖, 2.78 mmol)의 용액을 실온에서 테트라하이드로푸란(8 ㎖) 중의 3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시아닐린(230 ㎎, 0.93 mmol), 및 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(194 ㎎, 0.93 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 염화 암모늄 수용액으로 급냉시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 포화된 염수로 수회 세척하고, 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(290 ㎎, 74%)를 수득하였다.A solution of LiHMDS (1 M, 2.78 mL, 2.78 mmol) in tetrahydrofuran was dissolved in 3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) in tetrahydrofuran (8 mL) at room temperature. )-5-fluoro-2-methoxyaniline (230 mg, 0.93 mmol), and 4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (194 mg, 0.93 mmol) It was added dropwise to the solution. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours and quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution. The reaction solution was diluted with dichloromethane. The organic phase was washed several times with saturated brine, separated, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to purify the title compound 6-chloro-4-((3- (1-Cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carbox The amide (290 mg, 74%) was obtained.

MS m/z (ESI): 421.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 421.2 [M+H] + .

단계 6 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 6 6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxy Preparation of phenyl)amino)-N-(methyl-d 3 )pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00462
Figure pct00462

6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(155 ㎎, 0.37 mmol), 사이클로프로필아미드(62 ㎎, 0.74 mmol) 및 세슘 카보네이트(360 ㎎, 1.1 mmol)를 디옥산(5 ㎖)에서 혼합한 다음 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(101 ㎎, 0.11 mmol) 및 4,5-(비스디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(127 ㎎, 0.22 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 질소로 5분간 퍼징하고, 극초단파하에 145℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 포화된 염수로 수회 세척하고, 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(116 ㎎, 67%)를 수득하였다.6-Chloro-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl -d3) Pyridazine-3-carboxamide (155 mg, 0.37 mmol), cyclopropylamide (62 mg, 0.74 mmol) and cesium carbonate (360 mg, 1.1 mmol) were mixed in dioxane (5 mL), then Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (101 mg, 0.11 mmol) and 4,5-(bisdiphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (127 mg, 0.22 mmol) were added. The reaction solution was purged with nitrogen for 5 minutes, and reacted at 145° C. for 2 hours under microwave. The reaction solution was diluted with dichloromethane. The organic phase was washed several times with saturated brine, separated, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography for the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido) -4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d 3 ) pyridazine-3-carboxamide (116 mg, 67%) was obtained.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-0.95 (m, 2H), 1.11-1.16 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.90-0.95 (m, 2H), 1.11-1.16 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (s, 1H) ), 9.59 (s, 1H), 11.21 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 470.2 [M+H] + .

실시예 89Example 89

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-5-메틸-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-5-methyl-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00463
Figure pct00463

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-5-메틸-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-5-methyl-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] + .

실시예 90Example 90

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-fluoro-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00464
Figure pct00464

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-fluoro-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.93 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 9.99 (s, 1H), 10.95 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.86-0.93 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 7.27-7.33 (m , 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 9.99 (s, 1H), 10.95 (s, 1H) );

MS m/z (ESI): 414.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 414.2 [M+H] + .

실시예 91Example 91

4-((3-(1-알릴-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드4-((3-(1-allyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-( methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00465
Figure pct00465

단계 1 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조Step 1 Preparation of 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazole

Figure pct00466
Figure pct00466

디클로로메탄(10 ㎖) 중의 SEM-Cl(0.964 ㎖, 5.45 mmol)의 용액을 -20℃에서 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1.00 g, 4.54 mmol), DMAP(55.0 ㎎, 0.454 mmol) 및 DIPEA(1.05 ㎖, 6.36 mmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 -10℃까지 서서히 가온하고 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 조 생성물 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.A solution of SEM-Cl (0.964 mL, 5.45 mmol) in dichloromethane (10 mL) was dissolved in 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2 in dichloromethane (20 mL) at -20 °C. It was slowly added dropwise to a solution of ,4-triazole (1.00 g, 4.54 mmol), DMAP (55.0 mg, 0.454 mmol) and DIPEA (1.05 mL, 6.36 mmol). After completion of the addition, the reaction solution was slowly warmed to -10 °C and stirred at that temperature overnight. The reaction solution was washed with saturated brine. The organic phase was separated, dried, filtered and then concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and the crude product 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-1,2,4-triazole was obtained, which was used directly in the next step.

MS m/z (ESI): 351.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 351.2 [M+H] + .

단계 2 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린의 제조Step 2 Preparation of 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)aniline

Figure pct00467
Figure pct00467

상기 조 생성물을 에탄올(30 ㎖) 및 수(5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 염화 암모늄 고체(1.60 g, 30.0 mmol) 및 환원된 철 분말(1.67 g, 30.0 mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 규조토를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 생성 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조제상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(650 ㎎, 2-단계 수율: 45%)을 수득하였다.The crude product was dissolved in a mixture of ethanol (30 mL) and water (5 mL). Ammonium chloride solid (1.60 g, 30.0 mmol) and reduced iron powder (1.67 g, 30.0 mmol) were added successively. The reaction solution was stirred at 50° C. for 2 hours, then cooled and filtered through diatomaceous earth to remove insoluble matter. The filtrate was concentrated, the residue was dissolved in dichloromethane and the resulting solution was washed with saturated brine. The organic phase is separated, dried over desiccant, filtered, concentrated under reduced pressure to remove organic solvent, and purified by column chromatography for the title compound 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl) Ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)aniline (650 mg, 2-step yield: 45%) was obtained.

MS m/z (ESI): 321.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 321.2 [M+H] + .

단계 3 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 3 6-Chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl Preparation of )amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00468
Figure pct00468

LiHMDS(THF 중의 1 M, 5.00 ㎖)를 0℃에서 THF(20 ㎖) 중의 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(640 ㎎, 2.00 mmol) 및 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(417 ㎎, 2.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화된 염수로 급냉시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(780 ㎎, 79%)를 수득하였다.LiHMDS (1 M in THF, 5.00 mL) was mixed with 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2, in THF (20 mL) at 0°C. Dropwise to a solution of 4-triazol-3-yl)aniline (640 mg, 2.00 mmol) and 4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (417 mg, 2.00 mmol) did. After completion of the addition, the reaction solution was warmed slowly to room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was quenched with saturated brine and extracted twice with DCM. The organic phases are combined, dried and concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and purified by column chromatography for the title compound 6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethyl) silyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (780 mg, 79%) was obtained.

MS m/z (ESI): 493.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 493.2 [M+H] + .

단계 4 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 4 6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-tria Preparation of zol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00469
Figure pct00469

6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(850 ㎎, 1.73 mmol), 사이클로프로판아미드(372 ㎎, 4.38 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.14 g, 6.57 mmol)를 1,4-디옥산(20 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소로 5분간 퍼징하였다. Pd2(dba)3(400 ㎎, 0.438 mmol) 및 Xantphos(506 ㎎, 0.876 mmol)를 연속적으로 가하였다. 반응 용액을 극초단파하에 130℃에서 90분간 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(680 ㎎, 73%)를 수득하였다.6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (850 mg, 1.73 mmol), cyclopropanamide (372 mg, 4.38 mmol) and cesium carbonate (2.14 g, 6.57 mmol) were mixed with 1,4- Mix in dioxane (20 mL). The reaction solution was purged with nitrogen for 5 minutes. Pd 2 (dba) 3 (400 mg, 0.438 mmol) and Xantphos (506 mg, 0.876 mmol) were added successively. The reaction solution was heated under a nitrogen atmosphere at 130° C. for 90 minutes under microwave. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography for the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-) (1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-car The boxamide (680 mg, 73%) was obtained.

MS m/z (ESI): 542.3 [M+H]+.MS m/z (ESI): 542.3 [M+H] + .

단계 5 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 5 6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl- d3) Preparation of pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00470
Figure pct00470

TFA(6.0 ㎖)를 0℃에서 DCM 중의 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(630 ㎎, 1.16 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용액을 실온에서 교반하였다. 다음날, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 생성 용액을 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(270 ㎎, 57%)를 수득하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)- in TFA (6.0 mL) in DCM at 0° C. 1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (630 mg, 1.16 mmol) was added. The reaction solution was stirred at room temperature. The next day, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent. The residue was dissolved in DCM and the resulting solution was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The organic phase was dried, concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography for the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-) Triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (270 mg, 57%) was obtained.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11.37 (br s, 1H);1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11.37 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 412.2 [M+H] + .

단계 6 4-((3-(1-알릴-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 6 4-((3-(1-allyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N Preparation of -(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00471
Figure pct00471

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(30 ㎎, 0.073 mmol), 알릴 브로마이드(8.7 ㎎, 0.073 mmol) 및 칼륨 카보네이트(20 ㎎, 0.15 mmol)를 MeCN(3 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 용액을 0℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 4-((3-(1-알릴-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(12 ㎎, 39%)를 수득하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3) Pyridazine-3-carboxamide (30 mg, 0.073 mmol), allyl bromide (8.7 mg, 0.073 mmol) and potassium carbonate (20 mg, 0.15 mmol) were mixed in MeCN (3 mL). The reaction solution was stirred at 0° C. for 2 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography for the title compound 4-((3-(1-allyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl) Obtained amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (12 mg, 39%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.92 (m, 2H), 1.10-1.12 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.86-4.88 (m, 2H), 5.35-5.38 (m, 2H), 6.03-6.11 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 11.05 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.88-0.92 (m, 2H), 1.10-1.12 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.86-4.88 (m) , 2H), 5.35-5.38 (m, 2H), 6.03-6.11 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0) Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 11.05 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 452.2 [M+H] + .

실시예 92Example 92

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3 -yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00472
Figure pct00472

단계 1 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조Step 1 Preparation of 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazole

Figure pct00473
Figure pct00473

디클로로메탄(10 ㎖) 중의 SEM-Cl(0.964 ㎖, 5.45 mmol)의 용액을 -20℃에서 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1.00 g, 4.54 mmol), DMAP(55.0 ㎎, 0.454 mmol) 및 DIPEA(1.05 ㎖, 6.36 mmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 -10℃까지 서서히 가온하고 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 조 생성물 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. A solution of SEM-Cl (0.964 mL, 5.45 mmol) in dichloromethane (10 mL) was dissolved in 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2 in dichloromethane (20 mL) at -20 °C. It was slowly added dropwise to a solution of ,4-triazole (1.00 g, 4.54 mmol), DMAP (55.0 mg, 0.454 mmol) and DIPEA (1.05 mL, 6.36 mmol). After completion of the addition, the reaction solution was slowly warmed to -10 °C and stirred at that temperature overnight. The reaction solution was washed with saturated brine. The organic phase was separated, dried, filtered and then concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and the crude product 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-1,2,4-triazole was obtained, which was used directly in the next step.

MS m/z (ESI): 351.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 351.2 [M+H] + .

단계 2 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린의 제조Step 2 Preparation of 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)aniline

Figure pct00474
Figure pct00474

상기 조 생성물을 에탄올(30 ㎖) 및 수(5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 염화 암모늄 고체(1.60 g, 30.0 mmol) 및 환원된 철 분말(1.67 g, 30.0 mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 규조토를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 생성 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조제상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(650 ㎎, 2-단계 수율: 45%)을 수득하였다.The crude product was dissolved in a mixture of ethanol (30 mL) and water (5 mL). Ammonium chloride solid (1.60 g, 30.0 mmol) and reduced iron powder (1.67 g, 30.0 mmol) were added successively. The reaction solution was stirred at 50° C. for 2 hours, then cooled and filtered through diatomaceous earth to remove insoluble matter. The filtrate was concentrated, the residue was dissolved in dichloromethane and the resulting solution was washed with saturated brine. The organic phase is separated, dried over desiccant, filtered, concentrated under reduced pressure to remove organic solvent, and purified by column chromatography for the title compound 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl) Ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)aniline (650 mg, 2-step yield: 45%) was obtained.

MS m/z (ESI): 321.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 321.2 [M+H] + .

단계 3 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 3 6-Chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl Preparation of )amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00475
Figure pct00475

LiHMDS(THF 중의 1 M, 5.00 ㎖)를 0℃에서 THF(20 ㎖) 중의 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(640 ㎎, 2.00 mmol) 및 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(417 ㎎, 2.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화된 염수로 급냉시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(780 ㎎, 79%)를 수득하였다.LiHMDS (1 M in THF, 5.00 mL) was mixed with 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2, in THF (20 mL) at 0°C. Dropwise to a solution of 4-triazol-3-yl)aniline (640 mg, 2.00 mmol) and 4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (417 mg, 2.00 mmol) did. After completion of the addition, the reaction solution was warmed slowly to room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was quenched with saturated brine and extracted twice with DCM. The organic phases are combined, dried and concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and purified by column chromatography for the title compound 6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethyl) silyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (780 mg, 79%) was obtained.

MS m/z (ESI): 493.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 493.2 [M+H] + .

단계 4 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 4 6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-tria Preparation of zol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00476
Figure pct00476

6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(850 ㎎, 1.73 mmol), 사이클로프로판아미드(372 ㎎, 4.38 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.14 g, 6.57 mmol)를 1,4-디옥산(20 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소로 5분간 퍼징하였다. Pd2(dba)3(400 ㎎, 0.438 mmol) 및 Xantphos(506 ㎎, 0.876 mmol)를 연속적으로 가하였다. 반응 용액을 극초단파하에 130℃에서 90분간 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(680 ㎎, 73%)를 수득하였다.6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (850 mg, 1.73 mmol), cyclopropanamide (372 mg, 4.38 mmol) and cesium carbonate (2.14 g, 6.57 mmol) were mixed with 1,4- Mix in dioxane (20 mL). The reaction solution was purged with nitrogen for 5 minutes. Pd 2 (dba) 3 (400 mg, 0.438 mmol) and Xantphos (506 mg, 0.876 mmol) were added successively. The reaction solution was heated under a nitrogen atmosphere at 130° C. for 90 minutes under microwave. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and purified by column chromatography for the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-( 1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carbox The amide (680 mg, 73%) was obtained.

MS m/z (ESI): 542.3 [M+H]+.MS m/z (ESI): 542.3 [M+H] + .

단계 5 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 5 6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl- d3) Preparation of pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00477
Figure pct00477

TFA(6.0 ㎖)를 0℃에서 DCM(20 ㎖) 중의 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(630 ㎎, 1.16 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 생성 용액을 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(270 ㎎, 57%)를 수득하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) in DCM (20 mL) at 0° C.) TFA (6.0 mL) )methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (630 mg, 1.16 mmol) was added to a solution did. The reaction solution was stirred at room temperature overnight. The next day, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent. The residue was dissolved in DCM and the resulting solution was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The organic phase was dried, concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography for the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-) Triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (270 mg, 57%) was obtained.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11.37 (br s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m) , 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11.37 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 412.2 [M+H] + .

단계 6 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 6 6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4-triazole) Preparation of -3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00478
Figure pct00478

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(30 ㎎, 0.073 mmol), 브로모프로핀(8.7 ㎎, 0.073 mmol) 및 칼륨 카보네이트(20 ㎎, 0.15 mmol)를 MeCN(3 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 용액을 0℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(10 ㎎, 31%)를 수득하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3) Pyridazine-3-carboxamide (30 mg, 0.073 mmol), bromopropine (8.7 mg, 0.073 mmol) and potassium carbonate (20 mg, 0.15 mmol) were mixed in MeCN (3 mL). The reaction solution was stirred at 0° C. for 2 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography for the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-) 1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (10 mg, 31%) was obtained. .

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 3.81 (s, 3H) ), 5.07 (s, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 450.2 [M+H] + .

실시예 93Example 93

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-1,2,4-triazole-3 -yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00479
Figure pct00479

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-1,2,4-triazole-3 -yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 494.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 494.2 [M+H] + .

실시예 94Example 94

4-((3-(1-(3급-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드4-((3-(1-( tert-butyl )-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido )-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00480
Figure pct00480

4-((3-(1-(3급-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((3-(1-( tert-butyl )-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido )-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 468.2 [M+H] + .

실시예 95Example 95

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1H-1, 2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00481
Figure pct00481

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1H-1, 2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 522.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 522.2 [M+H] + .

실시예 96Example 96

4-((3-(1-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드4-((3-(1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6 -(Cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00482
Figure pct00482

4-((3-(1-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((3-(1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6 -(Cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 478.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 478.2 [M+H] + .

실시예 97Example 97

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(티에탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(thietan-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00483
Figure pct00483

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(티에탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(thietan-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )Amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 484.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 484.2 [M+H] + .

실시예 98Example 98

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(3-methyloxetan-3-yl)-1H-1,2,4-triazole-3- yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00484
Figure pct00484

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(3-methyloxetan-3-yl)-1H-1,2,4-triazole-3- yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.93 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H) 8.05 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 9.31 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.91-0.93 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 3.86 (s, 3H) ), 4.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H) 8.05 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 9.31 (s, 1H), 11.16 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 482.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 482.2 [M+H] + .

실시예 99Example 99

6-(사이클로프로판카보티오아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarbothioamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00485
Figure pct00485

6-(사이클로프로판카보티오아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarbothioamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 442.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 442.2 [M+H] + .

실시예 100Example 100

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-(디메틸포스포릴)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-(dimethylphosphoryl)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)- N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00486
Figure pct00486

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-(디메틸포스포릴)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-(dimethylphosphoryl)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)- N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 472.2 [M+H] + .

실시예 101Example 101

6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)-4-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3)-4-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-(methyl Sulfonyl)phenyl)amino)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00487
Figure pct00487

6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)-4-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3)-4-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-(methyl Sulfonyl)phenyl)amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 474.2 [M+H] + .

실시예 102Example 102

4-((3-(1-(시아노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드4-((3-(1-(cyanomethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00488
Figure pct00488

4-((3-(1-(시아노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((3-(1-(cyanomethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 451.2 [M+H] + .

실시예 103Example 103

4-((3-(1-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드4-((3-(1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)- 6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00489
Figure pct00489

4-((3-(1-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((3-(1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)- 6-(Cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 492.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 492.2 [M+H] + .

실시예 104Example 104

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(oxetan-3-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl) Phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00490
Figure pct00490

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 92의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(oxetan-3-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl) Phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 92.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.94 (m, 2H), 1.08-1.14 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.54-4.59 (m, 4H), 4.80-4.90 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.91-0.94 (m, 2H), 1.08-1.14 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.54-4.59 (m , 4H), 4.80-4.90 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (s) , 1H), 8.20 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.09 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 482.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 482.2 [M+H] + .

실시예 105Example 105

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리다진-3-카복스아미드4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)-6-(4-oxo -5-Azaspiro[2.4]heptan-5-yl)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00491
Figure pct00491

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)-6-(4-oxo -5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 452.2 [M+H] + .

실시예 106Example 106

6-((시아노(사이클로프로필)메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-((cyano(cyclopropyl)methyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00492
Figure pct00492

6-((시아노(사이클로프로필)메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-((cyano(cyclopropyl)methyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 437.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 437.2 [M+H] + .

실시예 107Example 107

(R)-6-((시아노(사이클로프로필)메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(R)-6-((cyano(cyclopropyl)methyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) Phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00493
Figure pct00493

(R)-6-((시아노(사이클로프로필)메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(R)-6-((cyano(cyclopropyl)methyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) Phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 437.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 437.2 [M+H] + .

실시예 108Example 108

(S)-6-((시아노(사이클로프로필)메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(S)-6-((cyano(cyclopropyl)methyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) Phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00494
Figure pct00494

(S)-6-((시아노(사이클로프로필)메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.(S)-6-((cyano(cyclopropyl)methyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) Phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 437.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 437.2 [M+H] + .

실시예 109Example 109

6-(1-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(1-Fluorocyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00495
Figure pct00495

6-(1-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(1-Fluorocyclopropane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )Amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.50 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.09-8.22 (m, 3H), 9.09 (s, 1H), 11.00 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.38-1.50 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9) , 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.09-8.22 (m, 3H), 9.09 (s, 1H), 11.00 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] + .

실시예 110Example 110

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((3-비닐옥세탄-3-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)-6-((3- vinyloxetan-3-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00496
Figure pct00496

4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((3-비닐옥세탄-3-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)-6-((3- Vinyloxetan-3-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] + .

실시예 111Example 111

6-((3-에티닐옥세탄-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-((3-ethynyloxetan-3-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl) amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00497
Figure pct00497

6-((3-에티닐옥세탄-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-((3-ethynyloxetan-3-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl) Amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

MS m/z (ESI): 438.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 438.2 [M+H] + .

실시예 112Example 112

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3) Pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00498
Figure pct00498

단계 1 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조Step 1 Preparation of 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazole

Figure pct00499
Figure pct00499

디클로로메탄(10 ㎖) 중의 SEM-Cl(0.964 ㎖, 5.45 mmol)의 용액을 -20℃에서 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1.00 g, 4.54 mmol), DMAP(55.0 ㎎, 0.454 mmol) 및 DIPEA(1.05 ㎖, 6.36 mmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 -10℃까지 서서히 가온하고 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 조 생성물 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. A solution of SEM-Cl (0.964 mL, 5.45 mmol) in dichloromethane (10 mL) was dissolved in 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2 in dichloromethane (20 mL) at -20 °C. It was slowly added dropwise to a solution of ,4-triazole (1.00 g, 4.54 mmol), DMAP (55.0 mg, 0.454 mmol) and DIPEA (1.05 mL, 6.36 mmol). After completion of the addition, the reaction solution was slowly warmed to -10 °C and stirred at that temperature overnight. The reaction solution was washed with saturated brine. The organic phase was separated, dried, filtered and then concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and the crude product 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-1,2,4-triazole was obtained, which was used directly in the next step.

MS m/z (ESI): 351.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 351.2 [M+H] + .

단계 2 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린의 제조Step 2 Preparation of 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)aniline

Figure pct00500
Figure pct00500

상기 조 생성물을 에탄올(30 ㎖) 및 수(5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 염화 암모늄 고체(1.60 g, 30.0 mmol) 및 환원된 철 분말(1.67 g, 30.0 mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 규조토를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 생성 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조제상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(650 ㎎, 2-단계 수율: 45%)을 수득하였다.The crude product was dissolved in a mixture of ethanol (30 mL) and water (5 mL). Ammonium chloride solid (1.60 g, 30.0 mmol) and reduced iron powder (1.67 g, 30.0 mmol) were added successively. The reaction solution was stirred at 50° C. for 2 hours, then cooled and filtered through diatomaceous earth to remove insoluble matter. The filtrate was concentrated, the residue was dissolved in dichloromethane and the resulting solution was washed with saturated brine. The organic phase is separated, dried over desiccant, filtered, concentrated under reduced pressure to remove organic solvent, and purified by column chromatography for the title compound 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl) Ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)aniline (650 mg, 2-step yield: 45%) was obtained.

MS m/z (ESI): 321.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 321.2 [M+H] + .

단계 3 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 3 6-Chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl Preparation of )amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00501
Figure pct00501

LiHMDS(THF 중의 1 M, 5.00 ㎖)를 0℃에서 THF(20 ㎖) 중의 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(640 ㎎, 2.00 mmol) 및 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(417 ㎎, 2.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화된 염수로 급냉시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(780 ㎎, 79%)를 수득하였다.LiHMDS (1 M in THF, 5.00 mL) was mixed with 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2, in THF (20 mL) at 0°C. Dropwise to a solution of 4-triazol-3-yl)aniline (640 mg, 2.00 mmol) and 4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (417 mg, 2.00 mmol) did. After completion of the addition, the reaction solution was warmed slowly to room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was quenched with saturated brine and extracted twice with DCM. The organic phases are combined, dried and concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and purified by column chromatography for the title compound 6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethyl) silyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (780 mg, 79%) was obtained.

MS m/z (ESI): 493.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 493.2 [M+H] + .

단계 4 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 4 6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-tria Preparation of zol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00502
Figure pct00502

6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(850 ㎎, 1.73 mmol), 사이클로프로판아미드(372 ㎎, 4.38 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.14 g, 6.57 mmol)를 1,4-디옥산(20 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소로 5분간 퍼징하였다. Pd2(dba)3(400 ㎎, 0.438 mmol) 및 Xantphos(506 ㎎, 0.876 mmol)를 연속적으로 가하였다. 반응 용액을 극초단파하에 130℃에서 90분간 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(680 ㎎, 73%)를 수득하였다.6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (850 mg, 1.73 mmol), cyclopropanamide (372 mg, 4.38 mmol) and cesium carbonate (2.14 g, 6.57 mmol) were mixed with 1,4- Mix in dioxane (20 mL). The reaction solution was purged with nitrogen for 5 minutes. Pd 2 (dba) 3 (400 mg, 0.438 mmol) and Xantphos (506 mg, 0.876 mmol) were added successively. The reaction solution was heated under a nitrogen atmosphere at 130° C. for 90 minutes under microwave. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography for the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-) (1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-car The boxamide (680 mg, 73%) was obtained.

MS m/z (ESI): 542.3 [M+H]+.MS m/z (ESI): 542.3 [M+H] + .

단계 5 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조Step 5 6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl- d3) Preparation of pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00503
Figure pct00503

TFA(6.0 ㎖)를 0℃에서 DCM 중의 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(630 ㎎, 1.16 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 생성 용액을 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(270 ㎎, 57%)를 수득하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)- in TFA (6.0 mL) in DCM at 0° C. 1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (630 mg, 1.16 mmol) was added. The reaction solution was stirred at room temperature overnight. The next day, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent. The residue was dissolved in DCM and the resulting solution was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The organic phase was dried, concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography for the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-) Triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (270 mg, 57%) was obtained.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11.37 (br s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m) , 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11.37 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 412.2 [M+H] + .

실시예 113Example 113

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazine-3 -carboxamide

Figure pct00504
Figure pct00504

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazine-3 -Carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.79-0.86 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), 11.06 (s, 1H), 11.33 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.79-0.86 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.24-7.25 (m, 1H) , 7.49-7.52 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), 11.06 (s, 1H), 11.33 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 409.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 409.2 [M+H] + .

실시예 114Example 114

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((5-fluoro-2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4) -triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00505
Figure pct00505

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 92의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((5-fluoro-2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4) -Triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 92.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.84-0.87 (m, 2H), 1.23-1.34 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 11.41 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.84-0.87 (m, 2H), 1.23-1.34 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.75 (s) , 3H), 5.24 (s, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 11.41 ( s, 1H);

MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 468.2 [M+H] + .

실시예 115Example 115

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00506
Figure pct00506

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.44-0.48 (m, 2H), 0.70-0.76 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 2H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 9.98 (s, 1H), 11.04 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.44-0.48 (m, 2H), 0.70-0.76 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 2H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H) ), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 9.98 (s, 1H), 11.04 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 466.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 466.2 [M+H] + .

실시예 116Example 116

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3 -yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00507
Figure pct00507

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 92의 방법을 참조하여 제조하였으며, 실시예 116의 화합물은 단계 6의 생성물 중 하나였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3 -yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 92, and the compound of Example 116 was one of the products of Step 6.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 3.48 (s, 3H) ), 4.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s) , 1H), 8.12 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 450.2 [M+H] + .

실시예 117Example 117

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl) amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00508
Figure pct00508

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl) Amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93-1.02 (m, 4H), 1.05-1.11 (m, 4H), 1.75-1.82 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.61-3.70 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 11.59 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.93-1.02 (m, 4H), 1.05-1.11 (m, 4H), 1.75-1.82 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.61-3.70 (m , 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 11.59 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]+.MS m/z (ESI): 470.1 [M+H] + .

실시예 118Example 118

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(4-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(4-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3 -yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Figure pct00509
Figure pct00509

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(4-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 92의 방법을 참조하여 제조하였으며, 실시예 118의 화합물은 단계 6의 생성물 중 하나였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(4-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3 -yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by referring to the method of Example 92, and the compound of Example 118 was one of the products of Step 6.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.71 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.71 (s, 1H), 3.81 (s, 3H) ), 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s) , 1H), 8.20 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 450.2 [M+H] + .

실시예 119Example 119

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3 -yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)nicotinamide

Figure pct00510
Figure pct00510

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드를 실시예 92의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3 -yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)nicotinamide was prepared by referring to the method of Example 92.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.88-0.91 (m, 2H), 1.03-1.09 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.26-7.77 (m, 2H), 8.06-8.37 (m, 3H), 9.01 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.88-0.91 (m, 2H), 1.03-1.09 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.06 (s) , 2H), 6.79 (s, 1H), 7.26-7.77 (m, 2H), 8.06-8.37 (m, 3H), 9.01 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 449.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 449.2 [M+H] + .

실시예 120Example 120

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N- (methyl-d3)nicotinamide

Figure pct00511
Figure pct00511

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N- (methyl-d3)nicotinamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84-0.89 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 2H), 1.11-1.14 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.84-0.89 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 2H), 1.11-1.14 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.41 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 451.1[M+H]+.MS m/z (ESI): 451.1 [M+H] + .

실시예 121Example 121

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl) amino)-N-(methyl-d3)nicotinamide

Figure pct00512
Figure pct00512

6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl) Amino)-N-(methyl-d3)nicotinamide was prepared by referring to the method of Example 1.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87-0.94 (m, 2H), 1.06-1.16 (m, 4H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.77 (s, 1H); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.87-0.94 (m, 2H), 1.06-1.16 (m, 4H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 9.12 (s, 1H) ), 10.77 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 469.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 469.2 [M+H] + .

생물학적 분석 및 평가Biological analysis and evaluation

본 발명을 하기의 시험 실시예와 함께 하기에 추가로 기재하며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다.The invention is further described below in conjunction with the following test examples, which are not intended to limit the scope of the invention.

시험 실시예 1. 세포 TYK2 신호 경로에 대한 본 발명 화합물의 억제의 효과 측정Test Example 1. Determination of the effect of inhibition of compounds of the present invention on cellular TYK2 signaling pathway

실험 목적: 본 시험 실시예의 목적은 세포 TYK2 신호 경로에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하는 것이다.Experimental Objective: The objective of this test example is to determine the inhibitory effect of compounds on the cellular TYK2 signaling pathway.

실험 장비:Experimental Equipment:

원심분리기(5702R), Eppendorf로부터 구입,Centrifuge (5702R), purchased from Eppendorf,

피펫, Eppendorf로부터 구입,pipette, purchased from Eppendorf,

미세플레이트 판독기(모델: SynergyH1 완전-기능 미세플레이트 판독기), BioTek USA로부터 구입.Microplate Reader (Model: SynergyH1 Full-Functional Microplate Reader), purchased from BioTek USA.

실험 방법: TYK2를 발현하는 U266 세포주를 실험에 사용하였다. TYK2 신호전달 경로를 INF-α 자극에 의해 활성화하였으며, 하류 STAT3 인산화에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하고, TYK2 신호전달 경로 활성에 대한 화합물의 절반 억제 농도 IC50를 획득하였다.Experimental method: U266 cell line expressing TYK2 was used for the experiment. The TYK2 signaling pathway was activated by INF-α stimulation, the inhibitory activity of the compound on downstream STAT3 phosphorylation was measured, and the half inhibitory concentration IC 50 of the compound on the TYK2 signaling pathway activity was obtained.

구체적인 실험 과정은 하기와 같다:The specific experimental procedure is as follows:

3 내지 12 ㎕의 U266 세포를 384-웰 검출 플레이트(100-300 K 세포/웰)에 시딩하였다. 2 ㎕의 화합물 용액(구배로 희석됨)을 가하였다. 플레이트를 이산화 탄소 배양기에서 2시간 동안 배양하였다. 2시간 후에, 2 ㎕의 INF-α를 가하고(INF-α의 최종 농도는 1000 U/㎖이었다), 플레이트를 실온에서 20분간 진탕시켰다. 2 내지 5 ㎕(5X)의 LANCE Ultra 용해 완충제 2 용액를 가하고, 플레이트를 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 2시간 후에, 5 ㎕의 LANCE Ultra Eu-표지된 항-STAT5(Y694/Y699) 항체(PerkinElmer)(최종 농도는 2 nM이었다) 및 LANCE Ultra ULight-표지된 항-STAT5 항체(PerkinElmer) 용액(최종 농도는 20 nM이었다)을 가하고, 플레이트를 실온에서 밤새 배양하였다. 각 웰의 형광 신호 값을 665 ㎚에서 미세플레이트 판독기로 측정하였다. 억제율을 형광 신호 값으로부터 계산하였다. 화합물의 IC50을 상이한 농도의 억제율에 기반한 곡선 적합에 의해 획득하였다.3-12 μl of U266 cells were seeded in 384-well detection plates (100-300 K cells/well). 2 μl of compound solution (diluted with gradient) was added. Plates were incubated in a carbon dioxide incubator for 2 hours. After 2 hours, 2 μl of INF-α was added (final concentration of INF-α was 1000 U/ml) and the plate was shaken at room temperature for 20 minutes. 2-5 μl (5X) of LANCE Ultra Lysis Buffer 2 solution was added and the plate was shaken at room temperature for 2 hours. After 2 hours, 5 μl of LANCE Ultra Eu-labeled anti-STAT5 (Y694/Y699) antibody (PerkinElmer) (final concentration was 2 nM) and LANCE Ultra ULight-labeled anti-STAT5 antibody (PerkinElmer) solution (final concentration) concentration was 20 nM) and the plates were incubated overnight at room temperature. The fluorescence signal value of each well was measured with a microplate reader at 665 nm. The inhibition rate was calculated from the fluorescence signal value. The IC 50 of the compounds was obtained by curve fitting based on the inhibition rates of different concentrations.

실험 데이터 처리 방법:Experimental data processing method:

화합물-처리된 웰의 억제 백분율 데이터를 플레이트상의 양성 대조용 웰(DMSO 대조용 웰) 및 음성 대조용 웰(세포 첨가되지 않음)을 통해 계산하였다{%억제율 = 100 - [(시험 화합물 값 - 음성 대조용 값)]/(양성 대조용 값 - 음성 대조용 값) x 100}. IC50 값을, GraphPad prism을 사용하여 4-매개변수 비선형 논리식에 다양한 농도 및 상응하는 억제 백분율 데이터를 적합시켜 계산하였다.Percent inhibition data for compound-treated wells were calculated via positive control wells (DMSO control wells) and negative control wells (no cells added) on the plate {% inhibition = 100 - [(test compound value - negative) control value)]/(positive control value - negative control value) x 100}. IC 50 values were calculated using GraphPad prism by fitting data of various concentrations and corresponding percent inhibition to a four-parameter nonlinear logic equation.

실험 결론:Experimental Conclusions:

상기 설계에 의해 획득된 세포 TYK2 신호전달 경로 억제에 있어서 본 발명 화합물의 활성 실험 데이터를 하기 표에 나타낸다:The experimental data on the activity of the compounds of the present invention in inhibiting the cellular TYK2 signaling pathway obtained by the above design are shown in the table below:

화합물 번호compound number 세포 활성 U266 pSTAT3 (nM)Cell activity U266 pSTAT3 (nM) 실시예 3Example 3 4.364.36 실시예 4Example 4 4.224.22 실시예 53Example 53 2.432.43 실시예 58Example 58 1.411.41 실시예 60Example 60 6.016.01 실시예 88Example 88 0.830.83 실시예 89Example 89 4.954.95 실시예 91Example 91 0.340.34 실시예 92Example 92 0.130.13 실시예 98Example 98 0.900.90 실시예 104Example 104 1.881.88 실시예 112Example 112 4.64.6 실시예 114Example 114 2.102.10 실시예 115Example 115 3.433.43 실시예 118Example 118 1.271.27 실시예 119Example 119 4.224.22 실시예 120Example 120 1.651.65 실시예 121Example 121 3.013.01

시험 실시예 2. 세포 JAK2 신호 경로에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과의 측정실험 목적: 본 시험 실시예의 목적은 세포 JAK2 신호 경로에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하는 것이다.Test Example 2. Measurement of the inhibitory effect of the compound of the present invention on the cellular JAK2 signaling pathway Experimental Objective: The purpose of this test example is to determine the inhibitory effect of the compound on the cellular JAK2 signaling pathway.

실험 장비:Experimental Equipment:

원심분리기(5702R), Eppendorf로부터 구입,Centrifuge (5702R), purchased from Eppendorf,

피펫, Eppendorf로부터 구입,pipette, purchased from Eppendorf,

미세플레이트 판독기(모델: SynergyH1 완전-기능 미세플레이트 판독기), BioTek USA로부터 구입.Microplate Reader (Model: SynergyH1 Full-Functional Microplate Reader), purchased from BioTek USA.

실험 방법: TF-1 세포주를 실험에 사용하였다. JAK2 신호전달 경로를 IL6 자극에 의해 활성화하였으며, 하류 STAT3 인산화에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하고, JAK2 신호전달 경로 활성에 대한 화합물의 절반 억제 농도 IC50를 획득하였다.Experimental method: The TF-1 cell line was used for the experiment. The JAK2 signaling pathway was activated by IL6 stimulation, the inhibitory activity of the compound on downstream STAT3 phosphorylation was measured, and the half inhibitory concentration IC 50 of the compound on the JAK2 signaling pathway activity was obtained.

구체적인 실험 과정은 하기와 같다:The specific experimental procedure is as follows:

3 내지 12 ㎕의 TF-1 세포를 384-웰 검출 플레이트(100-300 K 세포/웰)에 시딩하였다. 2 ㎕의 화합물 용액(구배로 희석됨)을 가하였다. 플레이트를 이산화 탄소 배양기에서 2시간 동안 배양하였다. 2시간 후에, 2 ㎕의 IL6을 가하고(IL6의 최종 농도는 30 ng/㎖이었다), 플레이트를 실온에서 20분간 진탕시켰다. 2 내지 5 ㎕(5X)의 LANCE Ultra 용해 완충제 2 용액을 가하고, 플레이트를 4℃에서 2시간 동안 진탕시켰다. 2시간 후에, 5 ㎕의 LANCE Ultra Eu-표지된 항-STAT3(Tyr705) 항체(PerkinElmer)(최종 농도는 2 nM이었다) 및 LANCE Ultra ULight-표지된 항-STAT3 항체(PerkinElmer) 용액(최종 농도는 20 nM이었다)을 가하고, 플레이트를 실온에서 밤새 배양하였다. 각 웰의 형광 신호 값을 665 ㎚에서 미세플레이트 판독기로 측정하였다. 억제율을 형광 신호 값으로부터 계산하였다. 화합물의 IC50을 상이한 농도의 억제율에 기반한 곡선 적합에 의해 획득하였다.3-12 μl of TF-1 cells were seeded in 384-well detection plates (100-300 K cells/well). 2 μl of compound solution (diluted with gradient) was added. Plates were incubated in a carbon dioxide incubator for 2 hours. After 2 hours, 2 μl of IL6 was added (final concentration of IL6 was 30 ng/ml) and the plate was shaken at room temperature for 20 minutes. 2-5 μl (5X) of LANCE Ultra Lysis Buffer 2 solution was added and the plate was shaken at 4° C. for 2 hours. After 2 hours, 5 μl of LANCE Ultra Eu-labeled anti-STAT3 (Tyr705) antibody (PerkinElmer) (final concentration was 2 nM) and LANCE Ultra ULight-labeled anti-STAT3 antibody (PerkinElmer) solution (final concentration was 20 nM) and the plates were incubated overnight at room temperature. The fluorescence signal value of each well was measured with a microplate reader at 665 nm. The inhibition rate was calculated from the fluorescence signal value. The IC 50 of the compounds was obtained by curve fitting based on the inhibition rates of different concentrations.

실험 데이터 처리 방법:Experimental data processing method:

화합물-처리된 웰의 억제 백분율 데이터를 플레이트상의 양성 대조용 웰(DMSO 대조용 웰) 및 음성 대조용 웰(세포 첨가되지 않음)을 통해 계산하였다{%억제율 = 100 - [(시험 화합물 값 - 음성 대조용 값)]/(양성 대조용 값 - 음성 대조용 값) x 100}. IC50 값을, GraphPad prism을 사용하여 4-매개변수 비선형 논리식에 다양한 농도 및 상응하는 억제 백분율 데이터를 적합시켜 계산하였다.Percent inhibition data for compound-treated wells were calculated via positive control wells (DMSO control wells) and negative control wells (no cells added) on the plate {% inhibition = 100 - [(test compound value - negative) control value)]/(positive control value - negative control value) x 100}. IC 50 values were calculated using GraphPad prism by fitting data of various concentrations and corresponding percent inhibition to a four-parameter nonlinear logic equation.

실험 결론:Experimental Conclusions:

상기 설계에 의해 획득된 세포 JAK2 신호전달 경로 억제에 있어서 본 발명 화합물의 활성 실험 데이터를 하기 표에 나타낸다:The experimental data on the activity of the compounds of the present invention in inhibiting the cellular JAK2 signaling pathway obtained by the above design are shown in the table below:

실시예 번호 Example number 세포 활성
U266 pSTAT3 (nM)cell activity
U266 pSTAT3 (nM) 세포 활성
TF1 STAT3
JAK2 (nM)cell activity
TF1 STAT3
JAK2 (nM) 세포 선택성 배수cell selectivity fold 실시예 53Example 53 2.432.43 482482 198198 실시예 58Example 58 1.411.41 7676 5454 실시예 88Example 88 0.830.83 510510 614614 실시예 89Example 89 4.954.95 362362 7373 실시예 91Example 91 0.340.34 2222 6565 실시예 92Example 92 0.130.13 5050 385385 실시예 104Example 104 1.881.88 114114 6161 실시예 112Example 112 4.604.60 220220 4848

실험 결론: 표의 데이터로부터, 실시예의 화합물이 TYK2 세포 활성에 비해 JAK2 세포 활성에 대해 높은 선택성을 가짐을 알 수 있다.시험 실시예 3: 마우스에서 혈장 단백질 결합율Experimental Conclusion: From the data in the table, it can be seen that the compounds of Examples have high selectivity for JAK2 cell activity compared to TYK2 cell activity. Test Example 3: Plasma protein binding rate in mice

1. 연구 목적: 1. Research purpose:

본 시험의 목적은 평형 투석법에 의해 마우스 혈장에서 실시예 58, 실시예 88 및 실시예 92(5 μM)의 단백질 결합율을 평가하는 것이다.The purpose of this test is to evaluate the protein binding rates of Examples 58, 88 and 92 (5 μM) in mouse plasma by equilibrium dialysis.

2. 시험 화합물 및 물질:2. Test compounds and substances:

1). 시험 화합물을 DMSO를 갖는 10 mM 모액으로서 제형화하고, 나중의 용도를 위해 냉장고에서 -20℃에서 보관하였다;One). Test compounds were formulated as 10 mM stock solutions with DMSO and stored at −20° C. in the refrigerator for later use;

2). 필요한 종의 동결된 혈장, 투석물(100 mM 포스페이트 완충제(Lot#SLBS7904 및 Lot#SLBR3106V), pH 7.4).2). Frozen plasma of the required species, dialysate (100 mM phosphate buffer (Lot#SLBS7904 and Lot#SLBR3106V), pH 7.4).

3. 실험 장비3. Experimental equipment

96-웰 플레이트(Lot#07917415), 검출 멤브레인 장치(Lot# SD2369421), 액체 크로마토그래피-질량 분광분석/질량 분광분석(LC-MS/MS)(LC-20AD, API4000), 원심분리기(Eppendorf 5804R/5424R), 와동 혼합기(IKA VORTEX GENIUS 3), 피펫(Eppendorf 10~100 ㎕(PIP-100-002), Eppendorf 100~1000 ㎕(PIP-1000-002), RAININ 0.5~10 ㎕(PIP-10-002), 수욕(Shanghai Hengke). 96-well plate (Lot#07917415), detection membrane device (Lot# SD2369421), liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry (LC-MS/MS) (LC-20AD, API4000), centrifuge (Eppendorf 5804R) /5424R), vortex mixer (IKA VORTEX GENIUS 3), pipettes (Eppendorf 10-100 μl (PIP-100-002), Eppendorf 100-1000 μl (PIP-1000-002), RAININ 0.5-10 μl (PIP-10) -002), water bathing (Shanghai Hengke).

4. 실험 절차4. Experimental procedure

4.1 투석물의 제형화4.1 Formulation of dialysate

4.01 ㎖의 1 M K2HPO4(AR 등급) 및 0.99 ㎖의 1 M KH2PO4(AR 등급)를 초순수로 50 ㎖로 희석하여 투석물로서 100 mM 포스페이트 완충제(pH = 7.4)를 수득하였다.4.01 mL of 1 MK 2 HPO 4 (AR grade) and 0.99 mL of 1 M KH 2 PO 4 (AR grade) were diluted to 50 mL with ultrapure water to obtain 100 mM phosphate buffer (pH = 7.4) as dialysate.

4.2 혈장의 제조4.2 Preparation of plasma

동결된 혈장을 실온 또는 37℃ 수욕에서 해동시키고, 3500 rpm에서 5분간 원심분리시켰다. 상등액을 수집하였다.Frozen plasma was thawed in a water bath at room temperature or 37° C. and centrifuged at 3500 rpm for 5 minutes. The supernatant was collected.

4.3 정지액의 제형화4.3 Formulation of Stop Solution

내부 표준을 함유하는 아세토니트릴(또는 다른 적합한 용액)을 정지액으로서 사용하였으며, 냉장고에서 2 내지 8℃에서 보관하였다. 내부 표준의 구체적인 농도는 최종 보고서에서 찾을 수 있다.Acetonitrile (or other suitable solution) containing an internal standard was used as a stop solution and stored at 2-8° C. in a refrigerator. Specific concentrations of internal standards can be found in the final report.

4.4 화합물 실행 용액의 제형화4.4 Formulation of Compound Running Solutions

화합물 실행 용액의 제형화: 모액을 DMSO로 1 mM의 최종 농도로 희석하였다.Formulation of Compound Running Solutions: The mother liquor was diluted with DMSO to a final concentration of 1 mM.

4.5 혈장 용액의 제형화4.5 Formulation of plasma solutions

4 ㎕의 화합물 실행 용액을 796 ㎕의 블랭크 혈장(최종 농도는 5 μM이었다)에 가하고, 생성 용액을 충분히 진탕시켰다.4 μl of compound running solution was added to 796 μl of blank plasma (final concentration was 5 μM) and the resulting solution was shaken thoroughly.

4.6 균형 투석4.6 Balanced Dialysis

1). 균형 투석 장치를 설치하고, 검출 멤브레인 장치를 균형 투석을 위해 96-웰 플레이트에 넣었다;One). A balanced dialysis device was installed, and the detection membrane device was placed in a 96-well plate for balanced dialysis;

2). 200 ㎕의 제형화된 혈장 용액을 멤브레인에 가하였다, n=2;2). 200 μl of formulated plasma solution was added to the membrane, n=2;

3). 또 다른 4 ㎕의 혈장 용액을 36 ㎕의 동일한 종의 블랭크 혈장으로 10배 희석하고, 내부 표준을 함유하는 160 ㎕의 아세토니트릴 정지액을 가하여 T0(전체) 샘플을 수득하였으며, 이를 냉장고에서 -20℃에서 보관하였다;3). Another 4 μl of plasma solution was diluted 10-fold with 36 μl of blank plasma of the same species and 160 μl of acetonitrile stop solution containing the internal standard was added to obtain a T0 (total) sample, which was -20 in the refrigerator. stored at °C;

4). 350 ㎕의 투석물(100 mM 포스페이트 완충제)를 멤브레인 밖에서 가하였다;4). 350 μl of dialysate (100 mM phosphate buffer) was added outside the membrane;

5). 투석 플레이트를 잘 밀봉하고, 37℃ 수욕에서 6시간 동안 배양하였다;5). The dialysis plate was sealed well and incubated in a 37° C. water bath for 6 hours;

6). 투석 완료 후에, 멤브레인 내부의 샘플 웰로부터 4 ㎕의 용액을 채취하고 36 ㎕의 동일한 종의 블랭크 혈장으로 10배 희석하고; 멤브레인 밖의 샘플 웰로부터 40 ㎕의 투석물을 채취한 다음 내부 표준을 함유하는 160 ㎕의 아세토니트릴 정지액을 가하고; T6(전체) 샘플 및 F6(전체) 샘플을 수득하였다;6). After completion of dialysis, 4 μl of the solution was taken from the sample well inside the membrane and diluted 10-fold with 36 μl of blank plasma of the same species; 40 μl of dialysate was taken from the sample wells outside the membrane and 160 μl of acetonitrile stop solution containing the internal standard was added; T6 (total) samples and F6 (total) samples were obtained;

7). T0(전체) 및 T6(전체) 샘플을 원심분리하고, 상등액을 수집하였다;7). T0 (total) and T6 (total) samples were centrifuged and the supernatant was collected;

7). LC-MS 분석.7). LC-MS analysis.

5. 실험 결과5. Experimental results

화합물compound 결합되지 않은 형태 (%)unbound form (%) 혈장 단백질 결합 형태 (%) Plasma protein bound form (%) 회수율
(%)recovery rate
(%) 실시예 58Example 58 4.54.5 95.595.5 112.1112.1 실시예 88Example 88 11.011.0 89.089.0 109.4109.4 실시예 92Example 92 9.69.6 90.490.4 116.5116.5

시험 실시예 4. Balb/c 마우스에서 약동학적 분석1. 연구 목적:Test Example 4. Pharmacokinetic Analysis in Balb/c Mice 1. Research Objectives:

Balb/c 마우스를 시험 동물로서 사용하였다. 5 ㎎/㎏ 용량으로 경구 투여된 실시예 58, 실시예 88 및 실시예 92의 화합물의 마우스 혈장에서 약동학적 양상을 연구하였다.Balb/c mice were used as test animals. The pharmacokinetic profile of the compounds of Example 58, Example 88 and Example 92 orally administered at a dose of 5 mg/kg was studied in mouse plasma.

2. 시험 프로토콜2. Test protocol

2.1 시험 화합물:2.1 Test compounds:

출원인에 의해 제조된 본 발명의 실시예 58, 실시예 88 및 실시예 92의 화합물.The compounds of Example 58, Example 88 and Example 92 of the present invention prepared by the Applicant.

2.2 시험 동물:2.2 Test Animals:

Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD로부터 구입한 18마리의 수컷 Balb/c 마우스(6 마우스/실시예)(공시품 번호: SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794).18 male Balb/c mice (6 mice/example) purchased from Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD (Public item number: SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794).

2.3 투여:2.3 Administration:

밤새 금식 후, 18마리의 수컷 Balb/c 마우스에게 시험 화합물을 5 ㎎/㎏의 투여 용량 및 10 ㎖/㎏의 투여 부피로 p.o. 투여하였다.After an overnight fast, 18 male Balb/c mice were administered a test compound at a dose of 5 mg/kg and a dose volume of 10 ml/kg p.o. administered.

2.4 샘플 수집:2.4 Sample Collection:

0.1 ㎖의 혈액을 투여전 및 투여후 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간째에 마우스의 안와로부터 채취하였다. 샘플을 EDTA-K2 튜브에서 보관하고, 4℃, 6000 rpm에서 6분간 원심분리시켜 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -80℃에서 보관하였다.0.1 ml of blood was collected from the orbits of mice before administration and at 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours after administration. Samples were stored in EDTA-K 2 tubes, and plasma was separated by centrifugation at 4° C. and 6000 rpm for 6 minutes. Plasma samples were stored at -80°C.

2.5 샘플 처리:2.5 Sample processing:

1) 160 ㎕의 아세토니트릴을 침전을 위해 40 ㎕의 혈장 샘플에 가하고 이어서 혼합물을 3500xg에서 5-20분간 원심분리시켰다.1) 160 μl of acetonitrile was added to 40 μl of plasma sample for precipitation and then the mixture was centrifuged at 3500×g for 5-20 minutes.

2) 100 ㎕의 처리된 상등액을 채취하여 LC/MS/MS에 의해 시험 화합물의 농도를 분석하였다.2) 100 μl of the treated supernatant was collected and the concentration of the test compound was analyzed by LC/MS/MS.

2.6 액체 크로마토그래피 분석2.6 Liquid Chromatography Analysis

·액체 크로마토그래피 조건: Shimadzu LC-20AD 펌프Liquid chromatography conditions: Shimadzu LC-20AD pump

·질량 분광분석 조건: AB Sciex API 4000 질량 분광계Mass spectrometry conditions: AB Sciex API 4000 mass spectrometer

·크로마토그래픽 컬럼: phenomenex Gemiu 5 ㎛ C18 50 x 4.6 ㎜Chromatographic column: phenomenex Gemiu 5 μm C18 50 x 4.6 mm

·이동상: 융출제 A는 수 중 0.1% 포름산이고, 용출제 B는 아세토니트릴이었다Mobile phase: eluent A was 0.1% formic acid in water, eluent B was acetonitrile

·유량: 0.8 ㎖/분Flow rate: 0.8 ml/min

·용출 시간: 0-4.0 분, 희석제는 하기와 같다:Elution time: 0-4.0 minutes, the diluent is as follows:

시간/분hour/minute 용출제 Aeluent A 용출제 Beluent B 0.010.01 90%90% 10%10% 0.50.5 90%90% 10%10% 0.80.8 5%5% 95%95% 2.42.4 5%5% 95%95% 2.52.5 90%90% 10%10% 4.04.0 정지stop

3. 시험 결과 및 분석약동학의 주요 매개변수를 WinNonlin 6.1에 의해 계산하였다. 마우스에서 약동학 시험의 결과를 하기 표에 나타낸다:3. The main parameters of test results and assay pharmacokinetics were calculated by WinNonlin 6.1. The results of pharmacokinetic studies in mice are presented in the table below:

화합물compound tmax
(h)t max
(h) Cmax(ng/mL)C max (ng/mL) AUC0-t(ng/mL*h)AUC 0-t (ng/mL*h) AUC0-Δ(ng/mL*h)AUC 0-Δ (ng/mL*h) t1/2
(h)t 1/2
(h) MRT0-Δ(h)MRT 0-Δ (h) BMS-986165BMS-986165 1.01.0 696696 19871987 20382038 1.41.4 2.32.3 실시예 53Example 53 0.50.5 20432043 62506250 63486348 1.31.3 2.32.3 실시예 58Example 58 0.50.5 39303930 1359013590 1447314473 1.91.9 3.03.0 실시예 88Example 88 1.01.0 21902190 2099120991 2100121001 2.12.1 5.65.6 실시예 92Example 92 1.01.0 939939 24662466 26372637 2.02.0 2.82.8 실시예 118Example 118 0.50.5 19271927 33913391 37193719 2.72.7 2.52.5

실험 결론: 표의 데이터로부터, 마우스에서 실시예 화합물의 약동학적 노출 AUC0-t(ng/㎖*h)은 참조 화합물 BMS-986165의 경우보다 양호하였음을 알 수 있다. 특히, 실시예 58 및 88의 화합물의 약동학적 노출은 참조 화합물 BMS-986165의 경우보다 훨씬 우수하였다(참조 화합물보다 6배 초과 10배 더 양호하였다).시험 실시예 5. 이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선-형 모델에서 본 발명 화합물의 효능의 측정Experimental Conclusion: From the data in the table , it can be seen that the pharmacokinetic exposure AUC 0-t (ng/ml*h) of the example compound in mice was better than that of the reference compound BMS-986165. In particular, the pharmacokinetic exposure of the compounds of Examples 58 and 88 was much better than that of the reference compound BMS-986165 (more than 6-fold and 10-fold better than the reference compound). Test Example 5. Induction by imiquimod Determination of the efficacy of the compounds of the present invention in a mouse psoriasis-type model

1. 실험 목적:1. Experimental purpose:

이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선-형 모델에서 화합물의 효능을 평가하기 위함.To evaluate the efficacy of compounds in a mouse psoriasis-type model induced by imiquimod.

2. 주요 실험 장비 및 시약2. Main laboratory equipment and reagents

2.1 장비2.1 Equipment

장비 명칭Equipment designation 모델Model 제조사manufacturer 전자 저울electronic scale SQP 유형 SECURA225D-1CNSQP Type SECURA225D-1CN SartoriusSartorius 전자 저울electronic scale MP5002 유형MP5002 type Shanghai Sunny Hengping Scientific InstrumentShanghai Sunny Hengping Scientific Instruments

2.2 시약2.2 Reagents

명칭designation 배치 번호batch number 브랜드/물품 번호Brand/Article Number 이미퀴모드 크림 Imiquimod Cream GRI015AGRI015A AldaraAldara CMC-NaCMC-Na 079K0054V079K0054V Sigma-C9481-500GSigma-C9481-500G

3. 실험 절차3.1 모델링3. Experimental Procedure 3.1 Modeling

제0일에, 동물 등의 시험 부위를 면도하였다. 제1일 내지 제6일에, 62.5 ㎎의 이미퀴모드를 하루에 한 번 동물 등의 시험 부위에 적용하였다.On day 0, the test site on the back of the animal was shaved. On days 1-6, 62.5 mg of imiquimod was applied to the test site on the back of the animal once a day.

3.2 투여3.2 Administration

제1일 내지 제7일에, 실험 프로토콜에 따라 각 동물 그룹에서 투여를 수행하였다. 이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선-형 모델의 실험 설계를 하기 표에 나타낸다:On days 1-7, dosing was performed in each group of animals according to the experimental protocol. The experimental design of a mouse psoriasis-type model induced by imiquimod is shown in the table below:

그룹group 화합물compound 투여 용량
(㎎/㎏)Dosage
(mg/kg) 투여 부피
(㎖/㎏)dosing volume
(ml/kg) 투여 빈도Dosing frequency NN 그룹 1group 1 블랭크 대조용 그룹blank control group -- 10 10 p.o., q.d.p.o., q.d. 88 그룹 2group 2 모델 그룹model group -- 10 10 p.o., q.d.p.o., q.d. 88 그룹 3group 3 BMS-986165BMS-986165 1010 10 10 p.o., q.d.p.o., q.d. 88 그룹 4group 4 실시예 58Example 58 1010 10 10 p.o., q.d.p.o., q.d. 88 그룹 5group 5 실시예 92Example 92 1010 10 10 p.o., q.d.p.o., q.d. 88 그룹 6group 6 실시예 88Example 88 1010 10 10 p.o., q.d.p.o., q.d. 88

3.3 피부염 피부 병변 중증도의 인덱스 점수제1일 내지 제7일에, 동물 등의 시험 부위의 발적, 인설 및 비후의 정도를 0에서 4의 척도로 채점하였다. 0, 병변 없음: 1, 약간: 2, 보통: 3, 분명함; 4, 매우 분명함. 총점은 병변의 중증도를 가리킨다.3.3 Index Score of Dermatitis Skin Lesion Severity On days 1 to 7, the degree of redness, scaling and thickening of the test site on the back of the animal was scored on a scale of 0 to 4. 0, no lesion: 1, slightly: 2, moderate: 3, evident; 4, very clear. The total score indicates the severity of the lesion.

4. 시험 데이터4. Test data

4.1 이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선 모델에서 다양한 화합물의 PASI 점수의 비교 결과를 하기 표에 나타낸다:4.1 Comparison of PASI scores of various compounds in a mouse psoriasis model induced by imiquimod is presented in the table below:

화합물compound 용량(mpk)Capacity (mpk) PASI 점수 AUC(총점 곡선)의 감소%PASI Score AUC (Total Point Curve) Reduction % 모델 그룹model group 1010 -- BMS-986165BMS-986165 1010 -27.83-27.83 실시예 58Example 58 1010 -37.93-37.93 실시예 92Example 92 1010 -35.47-35.47 실시예 88Example 88 1010 -41.63-41.63

4.2 이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선 모델에서 다양한 화합물의 PASI 점수 결과를 도 1에 나타내며, 여기에서 데이터 점은 일원 ANOVA에 의해 비히클 그룹과 비교된(***p<0.001), 그룹, N=8 내 PASI 점수의 평균 값을 나타낸다.5. 실험 결과4.2 PASI score results of various compounds in a mouse psoriasis model induced by imiquimod are shown in FIG. 1 , where data points are group, N, compared to vehicle group (***p<0.001) by one-way ANOVA. =8 represents the average value of my PASI score.5. Experiment result

상기 결과로부터, 이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선-형 모델에서, 본원의 실시예 58, 88 및 92의 화합물은 건선의 증상을 유효하게 개선시킬 수 있으며, 비히클 그룹에 비해 매우 유의미한 차이를 갖고(P<0.001), 참조 화합물 BMS-986165보다 양호함(P<0.01)을 알 수 있다.From the above results, in the mouse psoriasis-type model induced by imiquimod, the compounds of Examples 58, 88 and 92 of the present application can effectively improve the symptoms of psoriasis, and have a very significant difference compared to the vehicle group. (P<0.001), better than the reference compound BMS-986165 (P<0.01).

Claims (29)

하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 I
Figure pct00513

상기 식에서:
R은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORaa, -SRaa, -C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고,
R1은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -Raa, -(CH2)n1ORbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -NRaaCRbb=NRcc, -NRaaCRbb=CRccRdd, -(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R2는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -Raa, -C(O)Raa, -(CH2)n1ORbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -NRaaCRbb=NRcc, -NRaaCRbb=CRccRdd, -(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)n1S(O)m1Raa 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R3은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐 및 알키닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7 각각은 존재하거나 존재하지 않고, 존재하는 경우 각각은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R4 및 R6 또는 R6 및 R7은 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는
Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd　중 임의의 인접하거나 인접하지 않은 2개가 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
m1은 0, 1 또는 2이고;
n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.A compound of formula (I), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Formula I
Figure pct00513

In the above formula:
R is hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR aa , -SR aa , -C(O)R aa , -C(O)OR aa , -S(O) m1 R aa , -NR aa R bb , -C(O)NR selected from the group consisting of aa R bb , -NR aa C(O)R bb and -NR aa S(O) m1 R bb ,
R 1 is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -R aa , -(CH 2 ) n1 OR bb , -(CH 2 ) n1 NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , - NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa S(O) m1 R bb , -NR aa CR bb =NR cc , -NR aa CR bb =CR cc R dd , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa R bb , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , -NR aa C(O)OR bb , -(CH 2 ) n1 S(O) ) m1 R aa , -(CH 2 ) n1 NR aa C(O)C(O)R aa and -(CH 2 ) n1 NR aa S(O) m1 R bb , wherein cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, thioxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, optionally by one or more substituents selected from the group consisting of haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl further substituted;
R 2 is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -R aa , -C(O)R aa , -(CH 2 ) n1 OR bb , -(CH 2 ) n1 NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa S(O) m1 R bb , -NR aa CR bb =NR cc , - NR aa CR bb =CR cc R dd , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa R bb , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , -NR aa C(O)OR bb , - (CH 2 ) n1 S(O) m1 R aa and -(CH 2 ) n1 NR aa S(O) m1 R bb , wherein cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, thioxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl;
R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl and alkynyl;
each of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is present or absent, and when present each is hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, thiol, nitro , hydroxy, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -SR aa , - (CH 2 ) n1 C(O)R aa , -C(O)OR aa , -S(O) m1 R aa , -NR aa R bb , -C(O)NR aa R bb , -NR aa C( O)R bb and —NR aa S(O) m1 R bb ; or
R 4 and R 6 or R 6 and R 7 join to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, alkyl, At least one selected from the group consisting of haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl optionally further substituted by a substituent;
R aa , R bb , R cc and R dd are each independently hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, selected from the group consisting of alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted amino, oxo, nitro, cyano, substituted or unsubstituted al kenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of substituted or unsubstituted heteroaryl; or
any two adjacent or non-adjacent of R aa , R bb , R cc and R dd join to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or hetero Aryl is hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and hetero optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of aryl;
x is 0, 1, 2 or 3;
m1 is 0, 1 or 2;
n1 is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; 제1항에 있어서,
R이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, -ORaa, -SRaa, -S(O)m1Raa 및 -NRaaRbb, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 할로C1-3 알콕시, 불소, 염소, 브롬, -ORaa, -SRaa, -S(O)m1Raa 및 -NRaaRbb, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, FCH2-, F2CH-, F3C-, ClCH2-, Cl2CH-, Cl3C-, CH3O-, CH3CH2O-, CH3CH2CH2O-, FCH2O-, F2CHO-, F3CO-, 불소, 염소, -ORaa, -SRaa, -S(O)m1Raa 및 -NRaaRbb, 및 더욱 바람직하게는 CH3O-, (CH3)2N-, CH3S-, F3CO-, F2HCO-, F- 및 CH3S(O)2-로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 여기에서
Raa 및 Rbb가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 에폭시에틸, 에폭시프로필, 에폭시부틸, 에폭시펜틸, 테트라하이드로피롤릴 및 피페리디닐, 및 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R1이 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRdRe, -NRcS(O)m1Rd, -NRcCRd=NRe, -NRcCRd=CReRf, -NRcC(O)ORd, -(CH2)n1S(O)m1Rc, -(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg, -(CH2)n1NRcS(O)m1Rd, -NRcCRdReRf, -NRcC(S)Rd, -OC=ONRcRd 및 -CReRfC=ONRcRd, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 6원 헤테로아릴, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRdRe, -NRcS(O)m1Rd, -NRcCRd=NRe, -NRcCRd=CReRf, -NRcC(O)ORd, -(CH2)n1S(O)m1Rc, -(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg, -(CH2)n1NRcS(O)m1Rd, -NRcCRdReRf, -NRcC(S)Rd, -OC=ONRcRd 및 -CReRfC=ONRcRd, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRdRe, -NRcS(O)m1Rd, -NRcCRd=NRe, -NRcCRd=CReRf, -NRcC(O)ORd, -(CH2)n1S(O)m1Rc, -(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg, -(CH2)n1NRcS(O)m1Rd, -NRcCRdReRf, -NRcC(S)Rd, -OC=ONRcRd 및 -CReRfC=ONRcRd, 및 더욱 바람직하게는
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
,
Figure pct00558
,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
,
Figure pct00562
,
Figure pct00563
,
Figure pct00564
,
Figure pct00565
,
Figure pct00566
,
Figure pct00567
,
Figure pct00568
및
Figure pct00569
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, CH3O-, CH3CH2O-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00570
,
Figure pct00571
,
Figure pct00572
,
Figure pct00573
,
Figure pct00574
,
Figure pct00575
,
Figure pct00576
,
Figure pct00577
,
Figure pct00578
,
Figure pct00579
,
Figure pct00580
,
Figure pct00581
및
Figure pct00582
, 및 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, CH3O-, CH3CH2O-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00583
,
Figure pct00584
,
Figure pct00585
,
Figure pct00586
,
Figure pct00587
,
Figure pct00588
,
Figure pct00589
,
Figure pct00590
,
Figure pct00591
,
Figure pct00592
,
Figure pct00593
,
Figure pct00594
,
Figure pct00595
,
Figure pct00596
및
Figure pct00597
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
Rc, Rd, Re 및 Rf 중 임의의 인접하거나 인접하지 않는 2개가 결합하여 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 또는 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 1 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00598
,
Figure pct00599
,
Figure pct00600
,
Figure pct00601
,
Figure pct00602
,
Figure pct00603
,
Figure pct00604
,
Figure pct00605
,
Figure pct00606
,
Figure pct00607
,
Figure pct00608
,
Figure pct00609
또는
Figure pct00610
, 및 보다 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00611

을 형성하고;
R2가 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, C1-6 하이드록시알킬, -C(O)Rhh, -(CH2)n1ORii, -(CH2)n1NRhhRii, -NRhhC(O)Rii, -NRhhC(O)NRiiRjj, -C(O)NRhhRii, -NRhhS(O)m1Rii, -NRhhCRii=NRjj, -NRhhCRii=CRjjRkk, -(CH2)n1S(O)m1NRhhRii, -(CH2)n1C(O)Rhh, -NRhhC(O)ORii, -(CH2)n1S(O)m1Rhh 및 -(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴이 각각 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬; 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 6원 헤테로아릴, C1-3 하이드록시알킬, -C(O)Rhh, -(CH2)n1ORii, -(CH2)n1NRhhRii, -NRhhC(O)Rii, -NRhhC(O)NRiiRjj, -C(O)NRhhRii, -NRhhS(O)m1Rii, -NRhhCRii=NRjj, -NRhhCRii=CRjjRkk, -(CH2)n1S(O)m1NRhhRii, -(CH2)n1C(O)Rhh, -NRhhC(O)ORii, -(CH2)n1S(O)m1Rhh 및 -(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴이 각각 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, C1-3 알킬 및 C3-5 사이클로알킬; 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, C1-3 하이드록시알킬, -C(O)Rhh, -(CH2)n1ORii, -(CH2)n1NRhhRii, -C(O)NRhhRii, -(CH2)n1S(O)m1NRhhRii, -(CH2)n1C(O)Rhh, -(CH2)n1S(O)m1Rhh 및 -(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴이 각각 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실; 및 더욱 바람직하게는 HOCH2-, HOCH2CH2-, HOCH2C(O)-, CH3NHC(O)-, D3CNHC(O)-, CH3NHS(O)2-, D3CNHS(O)2-,
Figure pct00612
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Rhh, Rii, Rjj 및 Rkk가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, CH3O-, CH3CH2O-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에폭시프로필, 에폭시부틸, 에폭시펜틸, 에폭시헥실, 테트라하이드로피롤릴 및 피페리디닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R3이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시 및 시아노, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시 및 시아노, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 하이드록시 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7 각각이 존재하거나 존재하지 않고, 존재하는 경우 각각이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, -(CH2)n1Rll, -(CH2)n1ORll, -SRll, -(CH2)n1C(O)Rll, -C(O)ORll, -S(O)m1Rll, -NRllRmm, -C(O)NRllRmm, -NRllC(O)Rmm 및 -NRllS(O)m1Rmm, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, -(CH2)n1Rll, -(CH2)n1ORll, -SRll, -(CH2)n1C(O)Rll, -C(O)ORll, -S(O)m1Rll, -NRllRmm, -C(O)NRllRmm, -NRllC(O)Rmm 및 -NRllS(O)m1Rmm, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, -(CH2)n1Rll, -(CH2)n1ORll 및 -NRllRmm, 및 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, (CH3)3C-, CF3CH2-, 불소, 염소, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 비닐, CH2=CHCH2-, 에티닐,
Figure pct00613
, 시아노, CNCH2-, CNCH2CH2-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2-, CF3C(CH3)2-,
Figure pct00614
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Rll 및 Rmm이 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에폭시프로필, 에폭시부틸, 에폭시펜틸, 에폭시헥실, 테트라하이드로피롤릴 및 피페리디닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R4 및 R6 또는 R6 및 R7이 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 3 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, C1-3 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게는
Figure pct00615

을 형성하는 것
을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.According to claim 1,
R is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, halogen, amino, thiol, -OR aa , -SR aa , -S(O ) m1 R aa and -NR aa R bb , preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, haloC 1-3 alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, -OR aa , -SR aa , -S(O) m1 R aa and -NR aa R bb , more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, FCH 2 -, F 2 CH-, F 3 C-, ClCH 2 - , Cl 2 CH-, Cl 3 C-, CH 3 O-, CH 3 CH 2 O-, CH 3 CH 2 CH 2 O-, FCH 2 O-, F 2 CHO-, F 3 CO-, fluorine, chlorine , -OR aa , -SR aa , -S(O) m1 R aa and -NR aa R bb , and more preferably CH 3 O-, (CH 3 ) 2 N-, CH 3 S-, F 3 CO -, F 2 HCO-, F- and CH 3 S(O) 2 -; From here
R aa and R bb are each independently hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl, preferably hydrogen, hydroxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl , C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, cyano, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 1 to 3 N, O or S atoms 3 to 6 membered heterocyclyl containing, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, -CD 3 , -CD 2 CD 3 , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propy nyl, FCH 2 -, F 2 CH-, F 3 C-, cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, epoxyethyl, epoxypropyl, epoxybutyl, epoxypentyl, tetrahydropyrrolyl and piperidinyl, and more preferably selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl and cyclobutyl;
R 1 is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 3-7 membered heteroaryl, -NR c C(O)R d , -NR c C(O)NR d R e , -NR c S(O) m1 R d , -NR c CR d =NR e , -NR c CR d =CR e R f , -NR c C(O)OR d , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R c , -(CH 2 ) n1 NR c C(O)C(O)R g , -(CH 2 ) n1 NR c S(O) m1 R d , -NR c CR d R e R f , -NR c C(S)R d , -OC=ONR c R d and -CR e R f C=ONR c R d , preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl , C 6-10 aryl, 3-6 membered heteroaryl, -NR c C(O)R d , -NR c C(O)NR d R e , -NR c S(O) m1 R d , -NR c CR d =NR e , -NR c CR d =CR e R f , -NR c C(O)OR d , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R c , -(CH 2 ) n1 NR c C (O)C(O)R g , -(CH 2 ) n1 NR c S(O) m1 R d , -NR c CR d R e R f , -NR c C(S)R d , -OC=ONR c R d and -CR e R f C=ONR c R d , more preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl, 3-6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, -NR c C(O)R d , -NR c C(O)NR d R e , -NR c S ( O) m1 R d , -NR c CR d =NR e , -NR c CR d =CR e R f , -NR c C(O)OR d , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R c , -(CH 2 ) n1 NR c C(O)C(O)R g , -(CH 2 ) n1 NR c S(O) m1 R d , -NR c CR d R e R f , -NR c C(S)R d , -OC=ONR c R d and -CR e R f C=ONR c R d , and more preferably
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
,
Figure pct00558
,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
,
Figure pct00562
,
Figure pct00563
,
Figure pct00564
,
Figure pct00565
,
Figure pct00566
,
Figure pct00567
,
Figure pct00568
and
Figure pct00569
is selected from the group consisting of;
R c , R d , R e , R f and R g are each independently hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1 - 6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, halogen, cyano, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle reyl, C 6-12 aryl and 3 to 7 membered heteroaryl, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 1-3 N, O or 3 to 6 membered heterocyclyl containing S atoms, C 6-10 aryl, and 3 to 6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, more preferably hydrogen, methyl, ethyl , -CD 3 , -CD 2 CD 3 , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, FCH 2 -, F 2 CH-, F 3 C-, cyano, fluorine , chlorine, CH 3 O-, CH 3 CH 2 O-, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure pct00570
,
Figure pct00571
,
Figure pct00572
,
Figure pct00573
,
Figure pct00574
,
Figure pct00575
,
Figure pct00576
,
Figure pct00577
,
Figure pct00578
,
Figure pct00579
,
Figure pct00580
,
Figure pct00581
and
Figure pct00582
, and more preferably hydrogen, methyl, ethyl, -CD 3 , -CD 2 CD 3 , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, FCH 2 -, F 2 CH -, F 3 C-, cyano, fluorine, chlorine, CH 3 O-, CH 3 CH 2 O-, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure pct00583
,
Figure pct00584
,
Figure pct00585
,
Figure pct00586
,
Figure pct00587
,
Figure pct00588
,
Figure pct00589
,
Figure pct00590
,
Figure pct00591
,
Figure pct00592
,
Figure pct00593
,
Figure pct00594
,
Figure pct00595
,
Figure pct00596
and
Figure pct00597
or selected from the group consisting of; or
any two adjacent or non-adjacent R c , R d , R e and R f taken together are C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, aryl or 3-7 membered heteroaryl, preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, or 3-6 membered heteroaryl, more preferably C 3-6 cycloalkyl, 1 to 3 N, O or S atoms 3 to 6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 3 to 6 membered heteroaryl containing 1 to 2 N, O or S atoms, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure pct00598
,
Figure pct00599
,
Figure pct00600
,
Figure pct00601
,
Figure pct00602
,
Figure pct00603
,
Figure pct00604
,
Figure pct00605
,
Figure pct00606
,
Figure pct00607
,
Figure pct00608
,
Figure pct00609
or
Figure pct00610
, and even more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure pct00611

to form;
R 2 is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 3-7 membered heteroaryl, C 1-6 hydroxyalkyl, —C(O)R hh , —(CH 2 ) n1 OR ii , -(CH 2 ) n1 NR hh R ii , -NR hh C(O)R ii , -NR hh C(O)NR ii R jj , -C(O)NR hh R ii , - NR hh S(O) m1 R ii , -NR hh CR ii =NR jj , -NR hh CR ii =CR jj R kk , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR hh R ii , -(CH 2 ) ) n1 C(O)R hh , -NR hh C(O)OR ii , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R hh and -(CH 2 ) n1 NR hh S(O) m1 R ii selected from the group, wherein C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl are each hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkoxy and C 3-6 cycloalkyl; preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 3-6 membered heteroaryl, C 1-3 hydroxyalkyl, —C(O)R hh , —(CH 2 ) n1 OR ii , -(CH 2 ) n1 NR hh R ii , -NR hh C(O)R ii , -NR hh C(O)NR ii R jj , -C(O)NR hh R ii , - NR hh S(O) m1 R ii , -NR hh CR ii =NR jj , -NR hh CR ii =CR jj R kk , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR hh R ii , -(CH 2 ) ) n1 C(O)R hh , -NR hh C(O)OR ii , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R hh and -(CH 2 ) n1 NR hh S(O) m1 R ii optionally substituted by one or more substituents selected from the group, wherein C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl are each hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine , bromine, C 1-3 alkyl and C 3-5 cycloalkyl; more preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl, containing 1 to 3 N, O or S atoms 3-6 membered heteroaryl, C 1-3 hydroxyalkyl, -C(O)R hh , -(CH 2 ) n1 OR ii , -(CH 2 ) n1 NR hh R ii , -C(O)NR hh R ii , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR hh R ii , -(CH 2 ) n1 C(O)R hh , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R hh and -(CH 2 ) ) n1 NR hh S(O) m1 R ii optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of, wherein C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3 to 7 membered heteroaryl is hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl, respectively; and more preferably HOCH 2 -, HOCH 2 CH 2 -, HOCH 2 C(O)-, CH 3 NHC(O)-, D 3 CNHC(O)-, CH 3 NHS(O) 2 -, D 3 CNHS(O) 2 -,
Figure pct00612
optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of;
R hh , R ii , R jj and R kk are each independently hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxy Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, halogen, cyano, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, preferably preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, fluorine , chlorine, bromine, cyano, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, -CD 3 , -CD 2 CD 3 , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, FCH 2 -, F 2 CH-, F 3 C-, cyano, fluorine, chlorine, CH 3 O-, CH 3 CH 2 O-, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, epoxypropyl, epoxybutyl, epoxypentyl, epoxyhexyl , tetrahydropyrrolyl and piperidinyl;
R 3 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, thiol, nitro, hydroxy and cyano, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 halo alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, thiol, nitro, hydroxy and cyano, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, hydroxy and cyano. selected from the group consisting of;
each of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is present or absent, and when present each is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 Haloalkoxy, Fluorine, chlorine, bromine, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, aryl, 3-7 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R ll , -(CH 2 ) n1 OR ll , -SR ll , -(CH 2 ) n1 C (O)R ll , -C(O)OR ll , -S(O) m1 R ll , -NR ll R mm , -C(O)NR ll R mm , -NR ll C(O)R mm and - NR ll S(O) m1 R mm , preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 halo Alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 1 to 3 N, O or 3-6 membered heterocyclyl containing S atoms, C 6-12 aryl, 3-6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, -(CH 2 ) n1 R ll , - (CH 2 ) n1 OR ll , -SR ll , -(CH 2 ) n1 C(O)R ll , -C(O)OR ll , -S(O) m1 R ll , -NR ll R mm , -C (O)NR ll R mm , -NR ll C(O)R mm and -NR ll S(O) m1 R mm , more preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, 1 to 3 N, O or S members 3-6 membered heterocyclyl containing a group, C 6-10 aryl, 3-6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, -(CH 2 ) n1 R ll , -(CH 2 ) n1 OR ll and -NR ll R mm , and more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, (CH 3 ) 3 C-, CF 3 CH 2 -, fluorine, chlorine, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclobutyl, vinyl, CH 2 =CHCH 2 -, ethynyl,
Figure pct00613
, cyano, CNCH 2 -, CNCH 2 CH 2 -, CH 3 OCH 2 -, CH 3 OCH 2 CH 2 -, CF 3 C(CH 3 ) 2 -,
Figure pct00614
is selected from the group consisting of;
R ll and R mm are each independently hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, halogen, cyano, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 Alkyl, C 1-3 Deuterated Alkyl, C 1-3 Haloalkyl, C 1-3 Hydroxyalkyl, C 1-3 Alkoxy, C 1-3 Haloalkoxy, Fluorine, Chlorine, Bromine, Cyan no, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, and more preferably hydrogen , deuterium, methyl, ethyl, -CD 3 , -CD 2 CD 3 , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, FCH 2 -, F 2 CH-, F 3 C -, cyano, fluorine, chlorine, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, epoxypropyl, epoxybutyl, epoxypentyl, epoxyhexyl, tetrahydropyrrolyl and piperidinyl; or
R 4 and R 6 or R 6 and R 7 join to form a heterocyclyl or heteroaryl, wherein the heterocyclyl or heteroaryl is hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl and C 3-6 cyclo optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of alkyl; preferably form 3 to 6 membered heterocyclyl or 3 to 7 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl or heteroaryl is hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, C 1-3 alkyl and C 3-5 optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of cycloalkyl; more preferably form 3 to 6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms or 3 to 7 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, wherein heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl; more preferably
Figure pct00615

to form
A compound characterized in that, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서,
화학식 I이 또한 하기 화학식 II에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 II
Figure pct00616

상기 식에서:
R 내지 R6 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.According to claim 1,
A compound, wherein the formula (I) is also as represented in the formula (II):
Formula II
Figure pct00616

In the above formula:
R to R 6 and x are as defined in claim 1. 제1항에 있어서,
화학식 I이 또한 하기 화학식 III에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 III
Figure pct00617

상기 식에서:
R, R1, R3 내지 R6 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.According to claim 1,
A compound, wherein the formula (I) is also as shown in the formula (III), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Formula III
Figure pct00617

In the above formula:
R, R 1 , R 3 to R 6 and x are as defined in claim 1. 제1항에 있어서,
화학식 I이 또한 하기 화학식 IV에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 IV
Figure pct00618

상기 식에서:
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 헤테로아릴이고;
R8은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 및 바람직하게는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
y는 0, 1, 2 또는 3이고;
R, R1, R3 내지 R6 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다. According to claim 1,
A compound, wherein the formula (I) is also as shown in the formula (IV), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Formula IV
Figure pct00618

In the above formula:
Ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, preferably heteroaryl;
R 8 is hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and preferably is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, alkyl, haloalkyl and cycloalkyl, wherein alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each At least one selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl optionally further substituted by a substituent;
y is 0, 1, 2 or 3;
R, R 1 , R 3 to R 6 and x are as defined in claim 1. 제5항에 있어서,
고리 A가 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는
Figure pct00619

, 및 보다 더욱 바람직하게는
Figure pct00620

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R8이 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 클로로-치환된 메틸, 클로로-치환된 에틸, 플루오로-치환된 메틸, 플루오로-치환된 에틸, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00621

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것
을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.6. The method of claim 5,
Ring A is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 3-6 membered heteroaryl, more preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl and 1 3 to 6 membered heteroaryl containing to 3 N, O or S atoms, more preferably
Figure pct00619

, and even more preferably
Figure pct00620

is selected from the group consisting of;
R 8 is hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, C 2 -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, C 1 - 3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-3 haloalkyl, hydroxy, amino, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, C 6-10 aryl and 3-6 membered containing 1 to 3 N, O or S atoms heteroaryl, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, chloro-substituted methyl, chloro-substituted ethyl, fluoro-substituted methyl, fluoro-substituted ethyl, fluorine, chlorine, bromine, Cyano, nitro, hydroxy, amino, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure pct00621

selected from the group consisting of
A compound characterized in that, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서,
화학식 I이 또한 하기 화학식 V에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 V
Figure pct00622

상기 식에서:
R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 할로알킬, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R, R3 내지 R6, Raa, Rbb 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.According to claim 1,
A compound, wherein the formula (I) is also as shown in the formula (V), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Formula V
Figure pct00622

In the above formula:
R 9 is hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -SR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , -C(O)OR aa , -S(O) m1 R aa , - NR aa R bb , -C(O)NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb and -NR aa S(O) m1 R bb , wherein alkyl, haloalkyl, amino , alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy , optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
R, R 3 to R 6 , R aa , R bb and x are as defined in claim 1 . 제7항에 있어서,
R9가 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 6원 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 하이드록시-치환된 C1-3 알킬, C1-3 사이클로알킬-치환된 C1-3 알킬, 하이드록시-치환된 C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, C3-6 사이클로알킬-치환된 아미노, 할로겐-치환된 C2-5 알케닐, 할로겐-치환된 C2-5 알키닐, 할로겐-치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬-치환된 C3-6 사이클로알킬, 시아노-치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시-치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-3 할로알킬-치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1C(O)Raa 및 -NRaaRbb, 및 보다 더욱 바람직하게는
Figure pct00623

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Raa 및 Rbb가 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 불소, 염소, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸 및 비페닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
m1이 0, 1, 2 또는 3이고;
n1이 0, 1, 2 또는 3인 것
을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.8. The method of claim 7,
R 9 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, C 2-6 al Kenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 3-7 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -SR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , -C(O)OR aa , -S(O) m1 R aa , -NR aa R bb , -C(O) NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb and -NR aa S(O) m1 R bb , preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-3 haloalkyl, hydroxy, amino, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 3-6 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -SR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , -C (O)OR aa , -S(O) m1 R aa , -NR aa R bb , -C(O)NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb and -NR aa S(O) m1 R bb , more preferably hydrogen, deuterium, hydroxy-substituted C 1-3 alkyl, C 1-3 cycloalkyl-substituted C 1-3 alkyl, hydroxy-substituted C 1-3 deuterated alkyl, Fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-3 haloalkyl, hydroxy, C 3-6 cycloalkyl-substituted amino, halogen-substituted C 2-5 alkenyl, halogen-substituted C 2- 5 alkynyl, halogen-substituted C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 alkyl-substituted C 3-6 cycloalkyl, cyano-substituted C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 alkoxy-substituted C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 haloalkyl-substituted C 3-6 cycloalkyl, 1 3-7 membered heterocyclyl containing from 3 to 3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl, 3-7 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa and -NR aa R bb , and even more preferably
Figure pct00623

is selected from the group consisting of;
R aa and R bb are each independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, C 1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 Alkyl, C 1-3 Deuterated Alkyl, Fluorine, Chlorine, Bromine, Cyano, Nitro, C 1-3 Haloalkyl, Hydroxy, Amino, C 2-5 Alkenyl, C 2-5 Alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, C 6-10 aryl and 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms aryl, and more preferably selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl and biphenyl;
m1 is 0, 1, 2 or 3;
n1 is 0, 1, 2 or 3
A compound characterized in that, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서,
화학식 I이 또한 하기 화학식 VI에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 VI
Figure pct00624

상기 식에서:
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 헤테로아릴이며;
R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴; 및 바람직하게는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
z는 0, 1, 2 또는 3이고;
R, R3 내지 R6 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다. According to claim 1,
A compound, wherein the formula (I) is also as represented in the formula (VI):
Formula VI
Figure pct00624

In the above formula:
ring B is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, preferably heteroaryl;
R 10 is hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl from the group consisting of selected, wherein alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro , cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and preferably optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, alkyl, haloalkyl and cycloalkyl;
z is 0, 1, 2 or 3;
R, R 3 to R 6 and x are as defined in claim 1. 제9항에 있어서,
고리 B가 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는
Figure pct00625

, 및 보다 더욱 바람직하게는
Figure pct00626

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R10이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 불소, 염소, 하이드록시, 아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것
을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.10. The method of claim 9,
Ring B is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 3-6 membered heteroaryl, more preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl and 1 3 to 6 membered heteroaryl containing to 3 N, O or S atoms, more preferably
Figure pct00625

, and even more preferably
Figure pct00626

is selected from the group consisting of;
R 10 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl , C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl , fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-3 haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, containing 1 to 3 N, O or S atoms 3 to 6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 3 to 6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, and more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine , hydroxy, amino, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and selected from the group consisting of cyclohexyl
A compound characterized in that, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서,
화학식 I이 또한 하기 화학식 VII에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 VII
Figure pct00627

상기 식에서:
M은 S, NRcc 또는 CRccRdd이고;
R11은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 및 바람직하게는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소화된 알킬, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
Rcc 및 Rdd는 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기에서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 중수소화된 알킬, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R, R3 내지 R6 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.According to claim 1,
A compound, wherein the formula (I) is also as shown in the formula (VII), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Formula VII
Figure pct00627

In the above formula:
M is S, NR cc or CR cc R dd ;
R 11 is hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and preferably is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, alkyl, haloalkyl and cycloalkyl, wherein alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each from the group consisting of deuterated alkyl, deuterium, alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl. optionally further substituted by one or more selected substituents;
R cc and R dd are each independently hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; or
R cc and R dd join to form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is deuterated alkyl, deuterium, alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
R, R 3 to R 6 and x are as defined in claim 1. 제11항에 있어서,
M이 S, NRcc 또는 CRccRdd, 및 바람직하게는 S, NCH3, NOCH3, NCN, CH2, CHCH3 또는
Figure pct00628
이고;
R11이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 8원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, C1-3 할로알킬 및 C3-5 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 불소, 염소, 브롬, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Rcc 및 Rdd가 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 불소, 염소, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아미노, 하이드록시 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
Rcc 및 Rdd가 결합하여 C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00629
을 형성하는 것
을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.12. The method of claim 11,
M is S, NR cc or CR cc R dd , and preferably S, NCH 3 , NOCH 3 , NCN, CH 2 , CHCH 3 or
Figure pct00628
ego;
R 11 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, C 1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 3-8 membered heteroaryl, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, halogen, amino, cyano, alkyl, C 1-3 haloalkyl and C 3-5 cycloalkyl, and more preferably methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine , chlorine, bromine, difluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethyl and trifluoroethyl;
R cc and R dd are each independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 Haloalkoxy, Fluorine, Chlorine, Bromine, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 3-6 Cycloalkyl, 3-6 Membered Heterocyclyl , C 6-12 aryl and 3 to 6 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, amino, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl , 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, C 6-10 aryl and 3-6 membered heteroaryl containing 1 to 3 N, O or S atoms, and more preferably selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, amino, hydroxy and cyano; or
R cc and R dd taken together are C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, preferably C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered containing 1 to 3 N, O or S atoms heterocyclyl, and more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure pct00629
to form
A compound characterized in that, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서,
화학식 I이 또한 하기 화학식 VIII에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 VIII
Figure pct00630

상기 식에서:
R3 내지 R6 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.According to claim 1,
A compound, wherein the formula (I) is also as shown in the formula (VIII), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Formula VIII
Figure pct00630

In the above formula:
R 3 to R 6 and x are as defined in claim 1. 제13항에 있어서,
R3이 수소, 중수소, 불소, 염소 및 브롬, 바람직하게는 수소, 중수소 및 불소, 및 보다 바람직하게는 수소 및 불소로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R4가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴이 각각 메틸, 에틸, 불소 및 염소; 바람직하게는 C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 3 내지 5원 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 5원 헤테로사이클릴, 및 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 프로파길,
Figure pct00631
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
x가 0, 1, 2 또는 3인 것
을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.14. The method of claim 13,
R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine and bromine, preferably hydrogen, deuterium and fluorine, and more preferably hydrogen and fluorine;
R 4 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, wherein C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl are methyl, ethyl, fluorine and chlorine, respectively; preferably C 1-3 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-5 cycloalkyl and 3-5 membered heterocyclyl, more preferably C 1-3 alkyl, C 2 -5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-5 cycloalkyl and 3-5 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms, and more preferably methyl, ethyl, propyl , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propynyl, propargyl,
Figure pct00631
optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of;
R 5 and R 6 are each independently hydrogen or deuterium;
x is 0, 1, 2 or 3
A compound characterized in that, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제5항, 제6항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A 및 고리 B가
Figure pct00632

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.11. The method of any one of claims 5, 6, 9 and 10,
ring A and ring B
Figure pct00632

A compound selected from the group consisting of, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 수소, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -ORaa, -SRaa 및 -NRaaRbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R1이 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(=S)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)ORbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa, -NRaaCRbb=NRcc 및 -NRaaCRbb=CRccRdd로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴이 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R2가 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, -C(O)Raa, -(CH2)n1ORaa, -C(O)NRaaRbb 및 -S(O)m1NRaaRbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴이 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R3이 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R5가 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R4 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 및 바람직하게는 수소, 사이클로프로필 및
Figure pct00633
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R4 및 R6이 결합하여 C3-8 사이클로알킬, 및 바람직하게는 사이클로펜타닐을 형성하고;
R7이 존재하거나 또는 존재하지 않고, 존재하는 경우 R7이 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R6 및 R7이 결합하여 C3-8 사이클로알킬, 및 바람직하게는 사이클로펜타닐을 형성하고;
R8 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R9가 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -NRaaRbb 및 -C(O)NRaaRbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴이 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R11이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴이 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는
Rcc 및 Rdd가 결합하여 C3-8 사이클로알킬을 형성하고, 여기에서 C3-8 사이클로알킬이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되는 것
을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.16. The method according to any one of claims 1 to 15,
R is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —OR aa , —SR aa and —NR aa R bb ;
R 1 is 3-8 membered heterocyclyl, 5-8 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n1 NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(=S)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa C(O)OR bb , -NR aa S(O) m1 R bb , -(CH 2 ) n1 NR aa C(O)C(O)R aa , -NR aa CR bb =NR cc and -NR aa CR bb =CR cc R dd , wherein 3 to 8 membered heterocyclyl and 5 to each 8 membered heteroaryl is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo and C 3-8 cycloalkyl to one or more substituents selected from the group consisting of optionally further substituted by;
R 2 is 3-8 membered heterocyclyl, 5-8 membered heteroaryl, -C(O)R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -C(O)NR aa R bb and -S(O) selected from the group consisting of m1 NR aa R bb , wherein 3 to 8 membered heterocyclyl and 5 to 8 membered heteroaryl are each hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, hydro optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy, amino, cyano and C 3-8 cycloalkyl;
R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
R 4 and R 6 are each independently hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocyclyl and -(CH 2 ) n1 R aa , and preferably hydrogen, cyclopropyl and
Figure pct00633
or selected from the group consisting of; or
R 4 and R 6 combine to form C 3-8 cycloalkyl, and preferably cyclopentanyl;
R 7 is present or absent, and when present R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; or
R 6 and R 7 combine to form C 3-8 cycloalkyl, and preferably cyclopentanyl;
R 8 and R 10 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and C 3-8 cycloalkyl;
R 9 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 OR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , -C(O)OR aa , -NR aa R bb and -C(O)NR aa R bb , wherein C 1-6 alkyl, C 3-8 cyclo Alkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, C 2-6 alkenyl, C Group consisting of 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl optionally further substituted with one or more substituents selected from;
R 11 is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, halogen, cyano, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl;
R aa , R bb , R cc and R dd are each independently hydrogen, deuterium, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 selected from the group consisting of alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl are each hydrogen , deuterium, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, cyano, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl; or
R cc and R dd join to form C 3-8 cycloalkyl, wherein C 3-8 cycloalkyl is hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, amino, oxo, optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of cyano, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy and C 1-6 hydroxyalkyl
A compound characterized in that, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물이
Figure pct00634

Figure pct00635

Figure pct00636

Figure pct00637

Figure pct00638

Figure pct00639

Figure pct00640

Figure pct00641

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.17. The method according to any one of claims 1 to 16,
The compound of formula I
Figure pct00634

Figure pct00635

Figure pct00636

Figure pct00637

Figure pct00638

Figure pct00639

Figure pct00640

Figure pct00641

A compound selected from the group consisting of, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 하기 화학식 IX의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 IX
Figure pct00642

상기 식에서:
고리 C는
Figure pct00643
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R12는 -ORee, -C(O)NReeRff, -(CH2)n1NReeRff 및 -S(O)m2NReeRff로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R17은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Ree 및 Rff는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
n1은 0, 1 또는 2이고;
m2는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.A compound of formula (IX), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Formula IX
Figure pct00642

In the above formula:
ring C is
Figure pct00643
is selected from the group consisting of;
R 12 is independently selected from the group consisting of -OR ee , -C(O)NR ee R ff , -(CH 2 ) n1 NR ee R ff and -S(O) m2 NR ee R ff ;
R 17 is hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycle reel and -(CH 2 ) n1 R aa ;
R ee and R ff are each independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycle reel and 5-8 membered heteroaryl are each hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, cyano, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl;
n1 is 0, 1 or 2;
m2 is 0, 1 or 2;
q is 0, 1, 2 or 3. 제18항에 있어서,
R12가 CD3NHC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3NHS(O)2-, CH3O-, D3CNHS(O)2-,
Figure pct00644

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R17이 수소, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 바람직하게는 수소, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 1 내지 3개의 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환된 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥사사이클로부틸, 옥사사이클로펜틸, 옥사사이클로헥실, 아자사이클로부틸, 아자사이클로펜틸, 아자사이클로헥실, 티오사이클로부틸, 티오사이클로펜틸, 티오사이클로헥실, 알릴, 프로파길, CF3CH2-, (CH3)2CF3C-, CN-, CNCH2-, CNCH2CH2-,
Figure pct00645
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Raa가 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아릴 및 헤테로아릴, 바람직하게는 C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C6-12 아릴 및 3 내지 12원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴, 및 더욱 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 1 내지 3개의 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환된 C1-3 알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
n1이 1 및 2로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것
을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.19. The method of claim 18,
R 12 is CD 3 NHC(O)-, CH 3 NHC(O)-, CH 3 NHS(O) 2 -, CH 3 O-, D 3 CNHS(O) 2 -,
Figure pct00644

is selected from the group consisting of;
R 17 is hydrogen, halogen, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle ryl and -(CH 2 ) n1 R aa , preferably hydrogen, halogen, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, 1-3 fluorine, chlorine or bromine atomically substituted C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 3 N, O or S atoms and —(CH 2 ) n1 R aa , and more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxacyclobutyl, oxacyclopentyl , oxacyclohexyl, azacyclobutyl, azacyclopentyl, azacyclohexyl, thiocyclobutyl, thiocyclopentyl, thiocyclohexyl, allyl, propargyl, CF 3 CH 2 -, (CH 3 ) 2 CF 3 C-, CN-, CNCH 2 -, CNCH 2 CH 2 -,
Figure pct00645
is selected from the group consisting of;
R aa is alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, nitro, hydroxy, cyano, amino, aryl and heteroaryl, preferably C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkoxy , nitro, hydroxy, cyano, amino, C 6-12 aryl and 3 to 12 membered heteroaryl, more preferably C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 haloalkoxy, nitro , hydroxy, cyano, amino, C 6-10 aryl and 5 to 8 membered heteroaryl, and more preferably methoxy, ethoxy, propoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, 1 to C 1-3 alkoxy, nitro, hydroxy, cyano, amino, phenyl, naphthyl and 3 to 6 membered containing 1 to 3 N, O or S atoms substituted by 3 fluorine, chlorine or bromine atoms selected from the group consisting of heteroaryl;
n1 is selected from the group consisting of 1 and 2
A compound characterized in that, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제18항에 있어서,
화학식 IX의 화합물이 또한
Figure pct00646

로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.19. The method of claim 18,
The compound of formula (IX) is also
Figure pct00646

A compound selected from the group consisting of, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 하기 화학식 X의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 X
Figure pct00647

상기 식에서:
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R15는 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(=S)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)ORbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa, -NRaaCRbb=NRcc 및 -NRaaCRbb=CRccRdd로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R16은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
n1은 0, 1 또는 2이고;
m1은 0, 1 또는 2이다.A compound of formula (X), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Formula X
Figure pct00647

In the above formula:
R 13 and R 14 are each independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5 to 8 membered heteroaryl;
R 15 is 3-8 membered heterocyclyl, 5-8 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n1 NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(=S)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa C(O)OR bb , -NR aa S(O) m1 R bb , -(CH 2 ) n1 NR aa C(O)C(O)R aa , -NR aa CR bb =NR cc and -NR aa CR bb =CR cc R dd , wherein 3 to 8 membered heterocyclyl and 5 to 8 membered heteroaryl is each optionally by one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, cyano and C 3-8 cycloalkyl further substituted;
R 16 is hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycle reel and -(CH 2 ) n1 R aa ;
R aa , R bb , R cc and R dd are each independently hydrogen, deuterium, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 selected from the group consisting of alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 1-6 Deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl are each hydrogen , deuterium, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, cyano, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl;
n1 is 0, 1 or 2;
m1 is 0, 1 or 2. 제21항에 있어서,
화학식 X의 화합물이 또한 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 100]
Figure pct00648
22. The method of claim 21,
A compound, characterized in that the compound of formula (X) is also a compound, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 100]
Figure pct00648
 하기 화학식 XI의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 XI
Figure pct00649

상기 식에서:
R18은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 사이클로프로필,
Figure pct00650
및
Figure pct00651
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R19는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, 하이드록시 및 시아노, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 하이드록시 및 시아노, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 하이드록시 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Raa는 수소, 중수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐 및 C3-6 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에티닐 및 사이클로프로필로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
n1은 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이다.A compound of formula (XI), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Formula XI
Figure pct00649

In the above formula:
R 18 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1 -6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and -(CH 2 ) n1 R aa , preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered hetero cyclyl and -(CH 2 ) n1 R aa , and more preferably hydrogen, methyl, cyclopropyl,
Figure pct00650
and
Figure pct00651
is selected from the group consisting of;
R 19 is hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, amino, hydroxy and cya no, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxy and cyano, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, hydroxy and cyano;
R aa is hydrogen, deuterium, cyano, hydroxy, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl and 3 to 8 membered heterocyclyl, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl, and more preferably selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethynyl and cyclopropyl;
n1 is 0, 1 or 2;
r is 0, 1, 2 or 3. 제23항에 있어서,
하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 XI의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00652
24. The method of claim 23,
A compound of formula (XI), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it is selected from the group consisting of:
Figure pct00652
 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제7항에 따른 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
Figure pct00653

화학식 V-1의 화합물을 화학식 V-2의 화합물과 반응시켜 화학식 V-3의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 V-3의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하고;
상기에서: X는 할로겐이고;
R3 내지 R6, R9 및 x는 제7항에서 정의된 바와 같다.A process for preparing a compound of formula V, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 7, comprising the steps of:
Figure pct00653

A compound of formula (V-1) is reacted with a compound of formula (V-2) to obtain a compound of formula (V-3), followed by reaction of a compound of formula (V-3), a compound of formula (V), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof to obtain possible salts;
wherein: X is halogen;
R 3 to R 6 , R 9 and x are as defined in claim 7. 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제7항에 따른 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
Figure pct00654

화학식 V-4의 화합물을 화학식 V-5의 화합물과 반응시켜 화학식 V-6의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 V-6의 화합물을 화학식 V-2의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하고;
상기에서: X는 할로겐이고;
R3 내지 R6, R9 및 x는 제7항에서 정의된 바와 같다.A process for preparing a compound of formula V, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 7, comprising the steps of:
Figure pct00654

A compound of formula V-4 is reacted with a compound of formula V-5 to give a compound of formula V-6, followed by reaction of a compound of formula V-6 with a compound of formula V-2 obtaining an isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
wherein: X is halogen;
R 3 to R 6 , R 9 and x are as defined in claim 7. 치료 유효 용량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.25. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of a compound according to any one of claims 1 to 24, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients. TYK2 억제제 약제의 제조에서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제27항에 따른 약학 조성물의 용도.Use of a compound according to any one of claims 1 to 24, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to claim 27 in the manufacture of a TYK2 inhibitor medicament. 염증 질병 및 자가면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제27항에 따른 약학 조성물의 용도로, 상기 염증 질병 및 자가면역 질병이 류머티스성 관절염, 피부염, 건선 및 염증성 장 질환으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 용도.A compound according to any one of claims 1 to 24, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to claim 27 in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases and autoimmune diseases. for use, wherein said inflammatory disease and autoimmune disease are selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis and inflammatory bowel disease.
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