KR20210105270A - Companion diagnostic biomarker composition and companion diagnostic kit comprising the same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트에 관한 것으로서, 구체적으로는 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응 예측을 위한 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트에 관한 것이다.The present invention relates to a biomarker composition for companion diagnosis and a kit for companion diagnosis comprising the same, and specifically, one of PD-1 Checkpoint Inhibitor and PD-L1 Checkpoint Inhibitor. It relates to a companion diagnostic biomarker composition for predicting a therapeutic response to any one or more immune checkpoint inhibitors, and a companion diagnostic kit comprising the same.
동반진단(Companion Diagnosis)은 환자의 특정 약물 치료에 대한 반응성을 미리 예측하기 위한 진단 기법이다. 암세포와 정상세포에 대해 모두 작용하여 부작용이 큰 기존 대부분의 항암제의 단점을 극복하기 위해 특정 표적 단백질을 선택적으로 공격하도록 하는 표적 항암제, 억제되어 있던 인체의 면역체계를 활성화시켜 암세포를 사멸시키는 면역 항암제 등이 개발되었다.Companion Diagnosis is a diagnostic technique for predicting a patient's responsiveness to a specific drug treatment in advance. Targeted anticancer drug that selectively attacks a specific target protein to overcome the shortcomings of most existing anticancer drugs, which have large side effects by acting on both cancer cells and normal cells, and immunotherapy that kills cancer cells by activating the body’s suppressed immune system etc have been developed.
그러나 표적 항암제는 같은 종류의 암이라도 특정 표적 단백질을 가지는 암환자에게만 효과를 보이기 때문에 이러한 표적 단백질을 가진 환자를 선별하지 않으면 치료 효율이 매우 낮다. 또한, 표적 항암제는 세포 사멸보다 세포 성장과 증식 억제에 의존하기 때문에 장기간에 걸쳐 지속적인 약물 투여로 인한 내성 발생 가능성이 높다. 따라서, 항암제의 표적에 대한 분석을 통해 약물을 투여 하기전 약물에 효과를 보이는 환자군을 선별하는 것이 필요하다.However, since targeted anticancer drugs are only effective for cancer patients having a specific target protein even for the same type of cancer, treatment efficiency is very low unless patients with such target protein are selected. In addition, since targeted anticancer drugs rely on inhibition of cell growth and proliferation rather than apoptosis, there is a high possibility of resistance development due to continuous drug administration over a long period of time. Therefore, it is necessary to select a group of patients showing an effect on the drug before administering the drug through the analysis of the target of the anticancer drug.
면역 항암제는 면역체계의 특이성(specificity), 기억능력(memory), 적응력(adaptiveness)을 증강시킴으로써 항암효과를 나타낸다. 즉 인체의 면역 시스템을 이용하여 정확하게 암세포만 공격해 부작용이 적고 면역 시스템의 기억능력과 적응력을 이용하기 때문에 면역 항암제에 효과가 있는 환자는 지속적인 항암효과를 볼 수 있다. 그러나 면역 항암제도 마찬가지로 같은 종류의 암이라도 특정 환자에 따라 항암 효과의 정도 다르기 때문에 면역 항암제를 통한 환자의 치료 반응성을 미리 예측하기 위한 동반진단이 필요하다.Immunocancer drugs exhibit anticancer effects by enhancing specificity, memory, and adaptiveness of the immune system. In other words, because it uses the body's immune system to precisely attack cancer cells, there are fewer side effects, and the memory and adaptability of the immune system are used. However, similarly, even with the same type of cancer, the degree of anticancer effect differs depending on the specific patient, so a companion diagnosis is necessary to predict the patient's therapeutic response through the immunotherapy.
특정 약물 치료에 효과를 보이는 환자군을 선별하기 위하여 동반진단용 바이오마커가 이용되는데, 여기서 동반진단용 바이오마커란 환자의 특정 약물 치료에 대한 반응성을 미리 예측하기 위한 지표로서 단백질, DNA, RNA, 대사 물질 등을 포함할 수 있다. 즉 특정 질병이나 암의 경우 정상이나 병적인 상태를 구분할 수 있거나 치료 반응을 예측할 수 있고 객관적으로 측정할 수 있는 표지자를 의미한다.A companion diagnostic biomarker is used to select a patient group that is effective in a specific drug treatment. Here, a companion diagnostic biomarker is an index for predicting a patient's response to a specific drug treatment in advance. Protein, DNA, RNA, metabolites, etc. may include. That is, in the case of a specific disease or cancer, it refers to a marker that can distinguish normal or pathological conditions, predict treatment response, and objectively measure.
한편, 제약회사의 신약 개발 비용 절감과 표적 항암제에 대한 수요가 증가함에 따라 동반진단의 세계 시장은 2013~2019년 사이에 매년 18%씩 성장하여 2019년에 그 규모가 약 58억 달러에 이를 것으로 추정되고 있다.Meanwhile, as pharmaceutical companies reduce new drug development costs and increase demand for targeted anticancer drugs, the global market for companion diagnostics is expected to grow at an annual rate of 18% between 2013 and 2019, reaching approximately $5.8 billion in 2019. It is estimated
예를 들어, 다국적 제약사 중 하나인 Roche는 최초의 유방암 표적 항암제인 "Herceptin"과 이에 대한 동반진단키트인 "Herceptest"를 개발한 Genentech를 인수하여 동반진단 기반의 항암제 치료를 시작하게 되었다.For example, Roche, one of the multinational pharmaceutical companies, acquired Genentech, which developed "Herceptin", the first breast cancer-targeted anticancer drug, and "Herceptest," a companion diagnostic kit for it, to start companion diagnosis-based anticancer drug treatment.
동반진단키트는 DAKO, HercepTest 와 같은 면역조직화학검사를 통해 특정 단백질의 과발현을 확인하는 방법, Ventana Medical Systems, INFORM HER-2/NEU 와 같은 특정 유전자의 유전자 증폭을 DNA probe를 이용한 FISH 또는 CISH 검사를 통해 확인하는 방법, 그리고 Roche Diagnostics, cobas EGFR mutation test 와 같은 q-PCR 등 유전체학적 기법을 이용하여 바이오 마커 유전자의 돌연변이 여부를 검사하여 확인하는 방법 등이 있다.Companion diagnostic kit is a method to check the overexpression of a specific protein through immunohistochemical tests such as DAKO and HercepTest, and FISH or CISH test using a DNA probe for gene amplification of specific genes such as Ventana Medical Systems, INFORM HER-2/NEU There is a method for confirming the biomarker gene by using genomic techniques such as q-PCR such as Roche Diagnostics and cobas EGFR mutation test to check whether the biomarker gene is mutated or not.
한편, 면역 항암제에는 수동 면역치료와 능동 면역치료로 구분할 수 있는데, 수동 면역치료에는 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor), 면역 세포 치료제(immune cell therapy), 치료용 항체(therapeutic antibody) 등이 있다. 면역 관문 억제제는 T 세포 억제에 관여하는 면역 관문 단백질(immune checkpoint protein)의 활성화를 차단하여 T 세포을 활성화시켜 암세포를 공격하는 약제로서 CTLA-4, PD-1, PD-L1 면역 관문 억제제 등이 있다.On the other hand, immunotherapy can be divided into passive immunotherapy and active immunotherapy. Passive immunotherapy includes an immune checkpoint inhibitor, immune cell therapy, and therapeutic antibody. Immune checkpoint inhibitors are drugs that attack cancer cells by activating T cells by blocking the activation of immune checkpoint proteins involved in T cell suppression, and include CTLA-4, PD-1, and PD-L1 immune checkpoint inhibitors. .
PD-1 면역 관문 억제제는 2세대 면역 항암제로서 머크사가 개발한 펨브롤리주맙(Pembrolizumab, 키트루다(KEYTRUDA®))과 오노약품공업과 BMS사가 개발한 니볼루맙(Nivolumab, 옵디보(OPDIVO®))이 2014년 미 FDA에서 승인되었고, 제넨텍/로슈가 개발한 PD-L1 면역 관문 억제제인 아테졸리주맙(Atezolizumab, 티센트릭(Tecentriq®))이 2016년 미 FDA에서 승인되었다.PD-1 immune gateway inhibitors nibol rumap (Nivolumab, option diborane (OPDIVO ®)) by Merck Inc. a pembeu Raleigh jumap (Pembrolizumab, kit holder (KEYTRUDA ®)) and Ono Pharmaceutical and BMS-developed developed as the second generation immune cancer Atezolizumab (Tecentriq ® ), a PD-L1 immune checkpoint inhibitor developed by Genentech/Roche, was approved by the US FDA in 2014.
PD-1을 매개로 하는 림프구 음성 조절(PD-1과 PD-L1 및 PD-L2 리간드 사이의 상호작용)을 차단하는 인간형 항 PD-1 단일클론 항체 또는 인간형 항 PD-L1 단일클론 항체로 면역력을 증강시켜 암세포를 이물질로 인식해 이를 제거하는 작용기전을 가지고 있다. Immunity with human anti-PD-1 monoclonal antibody or human anti-PD-L1 monoclonal antibody that blocks PD-1 mediated lymphocyte-negative regulation (interaction between PD-1 and PD-L1 and PD-L2 ligand) It has a mechanism of action that recognizes cancer cells as foreign substances and removes them.
펨브롤리주맙은 악성흑색종(Malignant Melanoma), 비소세포성폐암(Non-Small Cell Lung Cancer), 두경부편평세포함(Head And Neck Squamous Cell Cancer), 전형적 호지킨림프종(Hodgkin Lymphoma), 요로상피암(Urothelial Carcinoma), 불일치 복구결함(Deficient Mismatch Repair, dMMR) 또는 고빈도 현미부수체 불안정성(Microsatellite Instability-High, MSI-High)을 보이는 모든 고형암, 그리고 위와 위식도접합부 선암(Adenocarcinoma)의 치료에서 FDA 승인을 받았고, 니볼루맙은 다양한 진행성암에 대한 임상연구에서 임상적인 이득을 보여주어 최근 흑색종, 비소세포폐암, 신장암 등에서 약제로 승인받아 널리 쓰이고 있다.Pembrolizumab is used in Malignant Melanoma, Non-Small Cell Lung Cancer, Head And Neck Squamous Cell Cancer, classic Hodgkin Lymphoma, urothelial cancer ( FDA-approved for the treatment of Urothelial Carcinoma), all solid cancers with Deficient Mismatch Repair (dMMR) or high frequency Microsatellite Instability-High (MSI-High), and adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction (Adenocarcinoma) Nivolumab has shown clinical benefit in clinical studies for various advanced cancers, and has recently been approved as a drug for melanoma, non-small cell lung cancer, and kidney cancer, and is widely used.
나아가, 펨브롤리주맙이 특정 환자에게 면역 항암제로서 항암 효과를 효율적으로 나타내는지 여부를 판단하기 위해 쓰이는 동반진단 검사법으로 위와 위식도접합무 선암 조직을 채취하여 분석하는 "PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test"이 있다. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test는 면역조직화학염색(Immunohistochemistry, IHC) 방법의 하나로 DAKO사의 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 제품을 사용하여 생검된 암세포의 PD-L1 발현율을 관찰하여 펨브롤리주맙의 치료에 적합한 환자군을 선별하는데 사용하는 검사법이다. 마찬가지로, 니볼루맙에 관한 동반진단 검사법으로 “VENTANA PD-L1(SP263) Assay 검사”, “PD-L1 IHC 28-8 pharmDx test”등이 있다.Furthermore, the "PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test" is a companion diagnostic test used to determine whether pembrolizumab effectively exhibits anticancer effects as an immunotherapy for specific patients. There is this. The PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test is one of the immunohistochemistry (IHC) methods. Using DAKO's PD-L1 IHC 22C3 pharmDx product, the PD-L1 expression rate of biopsied cancer cells was observed to be suitable for treatment of pembrolizumab. It is a test method used to select a group of patients. Similarly, there are “VENTANA PD-L1 (SP263) Assay test” and “PD-L1 IHC 28-8 pharmDx test” as companion diagnostic tests for nivolumab.
다만, 이러한 기존의 동반진단 검사는 환자의 종양 일부 조직(405 μm)을 떼어내 PD-L1 발현을 측정하는데, 환자의 조직 샘플링에 따라 PD-L1 발현 정도가 달라질 수 있고 분석 결과를 얻는데 3주 이상의 시간이 소요될 뿐만 아니라, 면역 항암제에 효과를 보이는 환자군을 선별하는 정확성도 다소 떨어진다는 문제점이 존재한다.However, these existing companion diagnostic tests measure the expression of PD-L1 by removing some tissue (405 μm) of the patient's tumor. Not only does it take more time, but there is also a problem in that the accuracy of selecting a group of patients showing an effect on the immune anticancer agent is somewhat inferior.
이에 따라 본 발명자들은 이러한 동반진단 검사의 기술적 한계를 극복하기 위하여 조직에서의 측정뿐만 아니라 혈액 상의 단백체 분석으로 통하여 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응 예측을 위한 동반진단 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단 키트를 개발하였다.Accordingly, in order to overcome the technical limitations of the companion diagnostic test, the present inventors conducted PD-1 checkpoint inhibitor (PD-1 Checkpoint Inhibitor) and PD-L1 immune checkpoint inhibitor (PD) through measurement in tissue as well as proteomic analysis in blood. -L1 Checkpoint Inhibitor), a companion diagnostic biomarker composition for predicting the therapeutic response of one or more immune checkpoint inhibitors and a companion diagnostic kit including the same were developed.
상술한 바와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 암 환자의 조직을 통한 동반진단뿐만 아니라, 암 환자의 혈액 내 단백체 분석을 통하여 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응 예측을 위한 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.In order to solve the above problems, the present invention provides a PD-1 checkpoint inhibitor (PD-1 Checkpoint Inhibitor) and PD-L1 through proteomic analysis in the blood of a cancer patient as well as a companion diagnosis through the tissue of a cancer patient. An object of the present invention is to provide a companion diagnostic biomarker composition for predicting a therapeutic response of any one or more immune checkpoint inhibitors among immune checkpoint inhibitors (PD-L1 Checkpoint Inhibitor) and a companion diagnostic kit comprising the same.
또한, 본 발명은 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 그 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군을 선별하는 정확도가 높은 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응 예측을 위한 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트를 제공하는 것을 두 번째 목적으로 한다.In addition, the present invention relates to a reactive patient group showing an effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 Checkpoint Inhibitor and PD-L1 Checkpoint Inhibitor, and A biomarker composition for companion diagnosis for predicting the therapeutic response of any one or more immune checkpoint inhibitors among PD-1 immune checkpoint inhibitors and PD-L1 immune checkpoint inhibitors with high accuracy for screening non-responding patient groups that do not show the effect, and companion diagnostics composition comprising the same It is a second object to provide a kit for diagnosis.
나아가, 본 발명은 보다 정확하게 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 적합한 환자군을 판별할 수 있는 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트를 제공하는 것을 세 번째 목적으로 한다.Furthermore, the present invention provides a companion diagnostic biomarker composition capable of more accurately discriminating a patient group suitable for anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors of a PD-1 immune checkpoint inhibitor and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor, and a companion diagnosis comprising the same The third purpose is to provide a kit.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 보체 C7(Complement Component C7)을 포함하며, 암세포에 대한 PD-1(Programmed Cell Death Protein 1) 면역 관문 억제제 및 PD-L1(Programmed Death-Ligand 1) 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 것을 특징으로 한다.In order to achieve the above object, the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention includes complement C7 (Complement Component C7), and PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) immune checkpoint inhibitor and PD-L1 ( Programmed Death-Ligand 1) It is characterized in predicting the reactivity of any one or more immune checkpoint inhibitors among immune checkpoint inhibitors.
여기서, 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 HRG(Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1(Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), 보체 C5(Complement Component C5), IHKV4-1(Immunoglobulin Kappa Variable 4-1), MAN1A(Mannosyl-Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A), A2M(Alpha-2-Macroglobulin), SPP1(Osteopontin) 및 HYOU1(Hypoxia Up-Regulated Protein 1)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커를 더 포함할 수 있다.Here, the biomarker composition for companion diagnosis is HRG (Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1 (Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), complement C5 (Complement Component C5), IHKV4-1 (Immunoglobulin Kappa Variable 4-1), MAN1A ( Mannosyl-Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A), A2M (Alpha-2-Macroglobulin), SPP1 (Osteopontin), and HYOU1 (Hypoxia Up-Regulated Protein 1) further comprising any one or more biomarkers selected from the group consisting of can do.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양은 정량 분석을 통해 측정할 수 있다.Here, the amount of the complement C7 protein may be measured through quantitative analysis.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양은 단백질 질량 분석, 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, 방사선 면역분석, 방사 면역확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏 및 ELISA(Enzyme Linked Immunosorbentassay)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정될 수 있다.Here, the protein amount of complement C7 is protein mass spectrometry, protein chip analysis, immunoassay, ligand binding assay, MALDI-TOF (Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) analysis, SELDI-TOF (Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization) Time of Flight Mass Spectrometry analysis, radioimmunoassay, radioimmunodiffusion method, octeroni immunodiffusion method, rocket immunoelectrophoresis, tissue immunostaining, complement fixation assay, two-dimensional electrophoresis analysis, liquid chromatography-mass spectrometry (Liquid) Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/Mass Spectrometry), Western blot, and ELISA (Enzyme Linked Immunosorbentassay) can be measured by any one method selected from the group consisting of .
여기서, 상기 보체 C7은 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소할 수 있다.Here, the amount of complement C7 protein in the reactive patient group exhibiting an effect on anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor compared to the non-responding patient group that does not show an effect on anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor can decrease.
여기서, 상기 보체 C7은 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가할 수 있다.Here, the amount of complement C7 protein in the non-responding patient group that does not show an effect on anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor compared to the reactive patient group showing an effect on anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor can increase
여기서, 상기 보체 C7은 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소할 수 있다.Here, the amount of complement C7 protein in the reactive patient group showing an effect on anticancer treatment through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor compared to the non-responding patient group that does not show an effect on anticancer treatment through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor can decrease.
여기서, 상기 보체 C7은 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가할 수 있다.Here, the amount of complement C7 protein in the non-responding patient group that does not show an effect on anticancer treatment through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor compared to the reactive patient group showing the effect on anticancer treatment through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor can increase
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양에 대한 컷오프 값은 100 내지 110 μg/mL의 범위 이내일 수 있다.Here, the cutoff value for the protein amount of complement C7 may be within the range of 100 to 110 μg/mL.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것일 수 있다.Here, when the amount of the complement C7 protein is equal to or greater than the cutoff value, the PD-1 immune checkpoint inhibitor may have low reactivity to the cancer cells.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것일 수 있다.Here, when the amount of the complement C7 protein is less than the cutoff value, the PD-1 immune checkpoint inhibitor may have high reactivity against the cancer cells.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것일 수 있다.Here, when the amount of the complement C7 protein is equal to or greater than the cutoff value, the PD-L1 immune checkpoint inhibitor may have low reactivity to the cancer cells.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것일 수 있다.Here, when the amount of the complement C7 protein is less than the cutoff value, the PD-L1 immune checkpoint inhibitor may have high reactivity against the cancer cells.
여기서, 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 혈액, 혈청, 혈장 및 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나에서 추출된 것일 수 있다.Here, the biomarker composition for companion diagnosis may be extracted from any one selected from the group consisting of blood, serum, plasma and tissue.
여기서, 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 혈액에서 추출된 것일 수 있다.Here, the biomarker composition for companion diagnosis may be extracted from blood.
여기서, 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 조직에서 추출된 것일 수 있다.Here, the biomarker composition for companion diagnosis may be extracted from tissue.
여기서, 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 PD-L1(Programmed Death-Ligand 1) 단백질을 더 포함할 수 있다.Here, the companion diagnostic biomarker composition may further include a PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) protein.
여기서, 상기 암세포는 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제에 특이적으로 반응하는 암종에 해당하는 암세포일 수 있다.Here, the cancer cell may be a cancer cell corresponding to a carcinoma that specifically responds to any one or more immune checkpoint inhibitors of a PD-1 immune checkpoint inhibitor and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor.
여기서, 상기 암세포는 폐암, 간암, 위암, 위와 위식도접합부 선암, 피부 흑색종, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 암종에 해당하는 암세포일 수 있다.Here, the cancer cells are lung cancer, liver cancer, stomach cancer, stomach and gastroesophageal junction adenocarcinoma, skin melanoma, head and neck cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, colorectal cancer, colon cancer, breast cancer, uterine sarcoma, fallopian tube carcinoma, Endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, esophageal cancer, laryngeal cancer, small intestine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, solid tumors in childhood, It may be a cancer cell corresponding to any one carcinoma selected from the group consisting of differentiated lymphoma, bladder cancer, renal cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, primary central nervous system lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma, and pituitary adenoma.
여기서, 상기 암세포는 폐암 또는 간암에 해당하는 암세포일 수 있다.Here, the cancer cells may be cancer cells corresponding to lung cancer or liver cancer.
여기서, 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제와 동시 또는 순차적으로 병용 투여되는 것일 수 있다.Here, the companion diagnostic biomarker composition may be administered concurrently or sequentially with any one or more immune checkpoint inhibitors of the PD-1 immune checkpoint inhibitor and the PD-L1 immune checkpoint inhibitor.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 키트는 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 포함할 수 있다.Meanwhile, the companion diagnostic kit according to the present invention may include the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention.
상술한 바에 따른 본 발명의 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트는 암 환자의 조직을 통한 동반진단뿐만 아니라, 암 환자의 혈액 내 단백체 분석을 통하여 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응을 예측할 수 있는 효과가 있다.The biomarker composition for companion diagnosis of the present invention and the companion diagnosis kit including the same according to the present invention as described above are not only a companion diagnosis through the tissue of a cancer patient, but also a PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 through proteomic analysis in the blood of a cancer patient. There is an effect of predicting the therapeutic response of any one or more immune checkpoint inhibitors among the immune checkpoint inhibitors.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트는 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 그 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군을 선별하는 정확도가 높다는 장점이 있다.In addition, the biomarker composition for companion diagnosis and the companion diagnosis kit comprising the same according to the present invention include a reactive patient group and It has the advantage of high accuracy in screening non-responding patients who do not show the effect.
나아가, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트는 보다 정확하게 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 적합한 환자군을 판별할 수 있는 효과가 있다.Furthermore, the biomarker composition for companion diagnosis and the companion diagnosis kit comprising the same according to the present invention more accurately determine a patient group suitable for anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor. There is an effect that can be done.
도 1은 보체 C7을 포함하는 동반진단용 바이오마커 9종에 대해 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측한 동반진단 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 바이오마커 IGKV4-1을 더 포함하는 경우의 동반진단 검사 결과를 그래프로 도시한 것이다.1 is a graph showing the results of the companion diagnosis predicting the reactivity of any one or more immune checkpoint inhibitors among PD-1 immune checkpoint inhibitors and PD-L1 immune checkpoint inhibitors against cancer cells for 9 types of companion diagnostic biomarkers including complement C7. it will be shown
2 is a graph showing the results of a companion diagnostic test using the biomarker composition for companion diagnostics according to an embodiment of the present invention.
3 is a graph illustrating a companion diagnostic test result when the biomarker IGKV4-1 is further included in the companion diagnostic biomarker composition according to an embodiment of the present invention.
본 출원에서 사용하는 용어는 단지 특정한 예시를 설명하기 위하여 사용되는 것이다. 때문에 가령 단수의 표현은 문맥상 명백하게 단수여야만 하는 것이 아닌 한, 복수의 표현을 포함한다. 덧붙여, 본 출원에서 사용되는 “포함하다” 또는 “구비하다”등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 명확히 지칭하기 위하여 사용되는 것이지, 다른 특징들이나 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것의 존재를 예비적으로 배제하고자 사용되는 것이 아님에 유의해야 한다.The terms used in this application are only used to describe specific examples. Therefore, for example, a singular expression includes a plural expression unless the context clearly requires it to be singular. In addition, the terms "comprises" or "includes" as used in this application are used to clearly indicate that the features, steps, functions, components, or combinations thereof described in the specification exist, and other features It should be noted that it is not intended to preliminarily exclude the existence of elements, steps, functions, components, or combinations thereof.
한편, 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진 것으로 보아야 한다. 따라서, 본 명세서에서 명확하게 정의하지 않는 한, 특정 용어가 과도하게 이상적이거나 형식적인 의미로 해석되어서는 안 된다.Meanwhile, unless otherwise defined, all terms used herein should be regarded as having the same meaning as commonly understood by those of ordinary skill in the art to which the present invention belongs. Accordingly, unless explicitly defined herein, certain terms should not be construed in an unduly idealistic or formal sense.
본 명세서에서 “동반진단(Companion Diagnosis)”이란 환자의 특정 약물 치료에 대한 반응성을 미리 예측하기 위한 진단 기법을 의미한다.As used herein, “companion diagnosis” refers to a diagnostic technique for predicting a patient's response to a specific drug treatment in advance.
본 명세서에서 “동반진단용 바이오마커”란 환자의 특정 약물 치료에 대한 반응성을 미리 예측하기 위한 지표로서 단백질, DNA, RNA, 대사 물질 등을 포함할 수 있다. 즉 특정 질병이나 암의 경우 정상이나 병적인 상태를 구분할 수 있거나 치료 반응을 예측할 수 있고 객관적으로 측정할 수 있는 표지자를 의미한다.As used herein, the term "biomarker for companion diagnosis" is an index for predicting the patient's response to a specific drug treatment in advance, and may include protein, DNA, RNA, metabolites, and the like. That is, in the case of a specific disease or cancer, it refers to a marker that can distinguish normal or pathological conditions, predict treatment response, and objectively measure.
본 명세서에서 “면역 관문 억제제”란 면역 체크포인트 억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)와 동의어로서, T 세포 억제에 관여하는 면역체크포인트 단백질(Immune Checkpoint Protein)의 활성화를 차단하여 T 세포을 활성화시켜 암세포를 공격하는 약제로서, 본 명세서 상에서는 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제에 대해 개시하며 상기 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙일 또는 아테졸리주맙 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.As used herein, the term “immune checkpoint inhibitor” is synonymous with immune checkpoint inhibitor, which blocks the activation of immune checkpoint protein involved in T cell suppression to activate T cells to attack cancer cells. As a pharmaceutical, in the present specification, any one or more immune checkpoint inhibitors of a PD-1 checkpoint inhibitor (PD-1 Checkpoint Inhibitor) and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor are disclosed, and the PD-1 immune checkpoint inhibitor is disclosed. The inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor may be, but is not limited to, pembrolizumab, nivolumabyl or atezolizumab.
<동반진단용 바이오마커 조성물><Biomarker composition for companion diagnosis>
본 발명자들은 상술한 과제를 해결하기 위하여 연구한 결과, 하기와 같은 발명을 안출하기에 이르렀다. 본 명세서는 보체 C7(Complement Component C7)을 포함하며, 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물을 개시한다.The present inventors have devised the following invention as a result of research in order to solve the above-mentioned problems. The present specification includes complement C7 (Complement Component C7), and any one or more immune checkpoints of PD-1 Checkpoint Inhibitor and PD-L1 Checkpoint Inhibitor against cancer cells Disclosed is a biomarker composition for companion diagnosis, characterized in predicting the reactivity of an inhibitor.
체내 면역기능은 항원인지와 동시에 이러한 동시자극(Co-Stimulatory) 신호 및 동시억제(Co-Inhibitory) 신호의 조절을 통하여 전체적인 T 세포 기능을 조절한다. 따라서 면역세포들은 암세포에서 일어나는 돌연변이 등의 변화로 인해 발현되는 종양특이항원을 감지하고 암세포를 제거한다. 하지만 암세포는 면역공격을 회피하기 위하여 종양미세환경을 변화시켜 면역기능을 억제하거나 T 세포 면역관용(Immunetolerance) 또는 면역편집(Immuno-Rditing) 등을 통하여 면역회피(Immune Escape)를 하려한다. 이러한 회피 전략의 하나로써 면역 관문의 기능을 변화시켜 T 세포의 기능을 억제하는데, 즉 면역 관문은 암세포 파괴를 방해하는 단백질로서 암은 억제 면역 관문를 활성화시켜 T 세포의 공격을 회피한다.The immune function in the body regulates the overall T cell function through the control of these co-stimulatory signals and co-inhibitory signals at the same time as antigen recognition. Therefore, immune cells detect tumor-specific antigens expressed due to changes such as mutations occurring in cancer cells and eliminate cancer cells. However, cancer cells try to suppress immune function by changing the tumor microenvironment in order to avoid immune attack, or to evade immune function through T-cell immune tolerance or immune-editing. As one of these evasion strategies, it suppresses the function of T cells by changing the function of the immune checkpoint, that is, the immune checkpoint is a protein that prevents the destruction of cancer cells.
이러한 T 세포의 면역반응은 가속기(Accelerator) 역할을 하는 동시자극 수용체와 제동기 역할을 하는 동시억제 수용체 그리고 각각의 수용체와 결합하는 리간드(Ligand)의 상호작용이 시공간적으로 매우 정교하게 작동된다. 한편, T 세포의 PD-1는 암세포의 PD-L1/PD-L2를 통하여 말초조직에서 T 세포 기능을 조절한다. 즉 암세포의 PD-L1과 T 세포의 PD-1이 결합하면 T 세포가 기능을 상실하고 사멸하게 된다. 면역 관문 억제제는 싸이토카인 치료제, 항암백신 등과 같은 기존의 면역 치료제와는 달리 암세포와 T 세포의 결합 부위에 결합하여 면역회피 신호를 차단함으로써 면역학적 시냅스가 형성되지 못하게 하고 이에 따라 면역회피 방해를 받지 않는 T 세포가 암세포를 파괴하는 기전을 가지고 있다. 즉, PD-1 항체 또는 PD-L1 항체가 PD-L1과 PD-1의 결합부위 사이에 미리 결합하면 면역회피신호가 차단되고, 면역회피 신호를 받지 않은 T 세포는 암세포를 사멸한다.In the immune response of these T cells, the interaction of costimulatory receptors acting as accelerators, co-inhibiting receptors acting as brakes, and ligands that bind to each receptor are operated very precisely in space and time. On the other hand, PD-1 of T cells regulates T cell function in peripheral tissues through PD-L1/PD-L2 of cancer cells. That is, when PD-L1 of cancer cells and PD-1 of T cells combine, T cells lose their function and die. Immune checkpoint inhibitors block the immune evasion signal by binding to the binding site of cancer cells and T cells, unlike existing immunotherapeutic agents such as cytokine therapeutics and anticancer vaccines. T cells have a mechanism to destroy cancer cells. That is, when the PD-1 antibody or the PD-L1 antibody binds in advance between the binding site of PD-L1 and PD-1, the immune evasion signal is blocked, and T cells that have not received the immune evasion signal kill cancer cells.
본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 보체 C7(Complement Component C7)을 포함하는데, 상기 C7은 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단용 바이오마커로 이용될 수 있다.The companion diagnostic biomarker composition according to the present invention includes complement C7 (Complement Component C7), wherein C7 is a PD-1 checkpoint inhibitor and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor against cancer cells (PD- L1 Checkpoint Inhibitor) can be used as a companion diagnostic biomarker for predicting the reactivity of any one or more immune checkpoint inhibitors.
본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 보체 C7(Complement component C7)은 바이오마커로서 인체의 항원-항체 면역 반응을 조절하는 역할을 하고, 세포막 공격계(Membrane Attack Complex, MAC)를 형성하여 병원체를 용해 시킨다. 유전자 존재론(Gene ontology) 분류에 따르면 면역 반응 및 용해에 관여하는 단백질로서, 그 유전자 정보는 GeneBank Accession No., Uniprot 등에서 찾을 수 있다. 그러나 상기 보체 C7의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 또는 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor)의 반응성 예측에 관한 직접적인 연관성은 어디에도 개시된 바가 없다.Complement component C7 (Complement component C7) included in the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention is a biomarker that regulates the body's antigen-antibody immune response, and forms a membrane attack complex (MAC). dissolve pathogens; According to the classification of gene ontology, it is a protein involved in immune response and lysis, and its genetic information can be found in GeneBank Accession No., Uniprot, and the like. However, direct correlation with the prediction of complement C7 reactivity with PD-1 checkpoint inhibitor (PD-1 Checkpoint Inhibitor) or PD-L1 immune checkpoint inhibitor (PD-L1 Checkpoint Inhibitor) against cancer cells has not been disclosed anywhere.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 상기 보체 C7의 단백질 양을 측정하는 제제를 더 포함할 수 있다.In addition, the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention may further include an agent for measuring the amount of the complement C7 protein.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 HRG(Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1(Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), 보체 C5(Complement Component C5), IHKV4-1(Immunoglobulin Kappa Variable 4-1), MAN1A(Mannosyl-Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A), A2M(Alpha-2-Macroglobulin), SPP1(Osteopontin) 및 HYOU1(Hypoxia Up-Regulated Protein 1)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커를 더 포함할 수 있다.On the other hand, the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is HRG (Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1 (Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), complement C5 (Complement Component C5), IHKV4-1 (Immunoglobulin Kappa Variable 4-1) , MAN1A (Mannosyl-
본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 HRG(Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1(Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), 보체 C5(Complement Component C5), IHKV4-1(Immunoglobulin Kappa Variable 4-1), MAN1A(Mannosyl-Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A), A2M(Alpha-2-Macroglobulin), SPP1(Osteopontin) 및 HYOU1(Hypoxia Up-Regulated Protein 1)은 바이오마커로서 인체의 항원-항체 면역 반응을 조절하는 역할을 하며, 유전자 존재론(Gene ontology) 분류에 따르면 면역 반응 및 용해에 관여하는 단백질로서, 그 유전자 정보는 GeneBank Accession No., Uniprot 등에서 찾을 수 있다. 그러나, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성 예측에 관한 직접적인 연관성은 어디에도 개시된 바가 없다.HRG (Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1 (Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), Complement C5 (Complement Component C5), IHKV4-1 (Immunoglobulin Kappa Variable 4-1) included in the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention , MAN1A (Mannosyl-
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양을 측정하는 제제를 더 포함할 수 있다.In addition, the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention further comprises an agent for measuring the protein amount of any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 can do.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 보체 C7의 단백질 양은 정량 분석을 통해 측정할 수 있다. 나아가, 상기 보체 C7의 단백질 양은 단백체 분석법을 통하여 정성 분석, 정량 분석 또는 정성 분석과 정량 분석을 함께 수행할 수도 있다.Meanwhile, in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, the amount of the complement C7 protein can be measured through quantitative analysis. Furthermore, the amount of complement C7 protein may be qualitatively analyzed, quantitatively analyzed, or both qualitative and quantitative analysis may be performed through proteomic analysis.
마찬가지로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양은 정량 분석을 통해 측정할 수 있다. 나아가, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양은 단백체 분석법을 통하여 정성 분석, 정량 분석 및 정성 분석과 정량 분석을 함께 수행할 수도 있다.Similarly, in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, the protein amount of any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 can be measured through quantitative analysis. have. Furthermore, the protein amount of any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M, and HYOU1 can be analyzed together with qualitative analysis, quantitative analysis, and qualitative analysis and quantitative analysis through proteomic analysis. can also be done
본 명세서에서 "단백질 양"이란 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제에 특이적으로 반응하는 암종에 해당하는 암 환자에게 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 처리하여, 상기 암 환자의 혈액 내 단백질의 존재 여부와 측정 정도를 확인하는 과정을 의미한다. 상기 단백질 또는 펩타이드 단편에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자(Nanoparticles) 또는 압타머(Aptamer)를 이용하여 단백질의 양을 확인할 수 있을뿐만 아니라, 해당 단백질 또는 펩타이드 단편에 특이적인 친화력(Affinity)을 가지는 모든 검출 수단을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는 항체, 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자(Nanoparticles) 또는 압타머(Aptamer)를 이용하지 않고 단백질 양 자체를 측정할 수 있다.As used herein, the term "protein amount" refers to a PD-1 immune checkpoint inhibitor and a PD- It refers to a process of confirming the presence and measurement level of proteins in the blood of the cancer patient by treating any one or more immune checkpoint inhibitors among the L1 immune checkpoint inhibitors. By using an antibody, interacting protein, ligand, nanoparticle, or aptamer that specifically binds to the protein or peptide fragment, the amount of the protein can be confirmed as well as specific to the protein or peptide fragment It may include any detection means having a negative affinity (Affinity). More preferably, the amount of protein itself can be measured without using an antibody, an interacting protein, a ligand, nanoparticles, or an aptamer.
본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 있어서, 상기 단백질 양 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 질량 분석, 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, 방사선 면역분석, 방사 면역확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏 및 ELISA(Enzyme Linked Immunosorbentassay)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정 또는 비교 분석하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.In the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, the protein amount measurement or comparative analysis method includes protein mass spectrometry, protein chip analysis, immunoassay, ligand binding assay, and MALDI-TOF (Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass). Spectrometry) analysis, SELDI-TOF (Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) analysis, radioimmunoassay, radioimmunodiffusion method, octeroni immunodiffusion method, rocket immunoelectrophoresis, tissue immunostaining, complement fixation assay, Two-dimensional electrophoresis analysis, liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), LC-MS/MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), Western blot and ELISA (Enzyme Linked Immunosorbentassay) It is preferable to measure or compare analysis by any one method selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 보체 C7의 단백질 양을 측정하는 제제는 상기 보체 C7의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자 및 압타머로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 항체는 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미하는데, 본 발명의 목적상 상기 항체는 상기 보체 C7의 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 말하며, 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 상기 항체를 생성하는 것은 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 또한 상기 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라, 상기 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 상기 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며, Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv 등이 있다.On the other hand, the agent for measuring the amount of complement C7 protein in the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention is from the group consisting of an antibody that specifically binds to the complement C7 protein, an interacting protein, a ligand, a nanoparticle, and an aptamer. It may include any one or more selected. The antibody refers to a specific protein molecule directed against an antigenic site. For the purposes of the present invention, the antibody refers to an antibody that specifically binds to the complement C7 protein, polyclonal antibody, monoclonal antibody, and recombinant all antibodies. Such antibodies can be readily prepared using techniques well known in the art. The antibody also includes functional fragments of the antibody molecule, as well as a complete form having two full-length light chains and two full-length heavy chains. The functional fragment of the antibody molecule refers to a fragment having at least an antigen-binding function, and includes Fab, F(ab'), F(ab') 2 and Fv.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양을 측정하는 제제는 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자 및 압타머로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.In addition, in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, the agent for measuring the protein amount of any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 is the HRG , AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, from the group consisting of an antibody that specifically binds to a protein of any one or more biomarkers selected from the group consisting of HYOU1, interacting proteins, ligands, nanoparticles and aptamers from the group consisting of It may include any one or more selected.
본 명세서에서 "압타머(Aptamer)"란 단일, 이중 나선의 DNA, RNA 형태로 특정 타깃 단백질과의 3차원적 결합을 통해 단백질의 상호작용을 억제하는 생고분자 물질로서, 다양한 표적분자에 결합하는 특징을 가진다. 전형적으로 압타머는 규정된 2차 및 3차 구조, 예컨대 스템-루프 구조로 접혀지는 15~50 염기 길이의작은 핵산일 수 있다. 압타머는 10-6, 10-8, 10-10, 또는 10-12 보다 적은 kd로 표적 고발현 단백질 또는 저발현 단백질과 결합하는 것이 바람직하다. 상기 압타머는 매우 고도의 특이성을 가지는 고발현 단백질 또는 저발현 단백질과 결합할 수 있으며, 상기 압타머는 다수의 리보뉴클레오티드 단위, 데옥시리보뉴클레오티드 단위, 또는 두 가지 유형의 뉴클레오티드 잔기의 혼합물로 구성될 수 있다. 또한, 상기 압타머는 하나 이상의 변형된 염기, 당 또는 포스페이트 주쇄 단위를 추가로 포함할 수 있다.As used herein, the term "aptamer" refers to a biopolymer material that inhibits protein interaction through three-dimensional binding with a specific target protein in the form of single or double-stranded DNA or RNA, which binds to various target molecules. have characteristics. Typically, an aptamer may be a small nucleic acid of 15-50 bases in length that folds into a defined secondary and tertiary structure, such as a stem-loop structure. Preferably, the aptamer binds to the target high- or low-expression protein with a kd of less than 10 -6 , 10 -8 , 10 -10 , or 10 -12 . The aptamer can bind to a high-expression protein or a low-expression protein having a very high degree of specificity, and the aptamer can be composed of a plurality of ribonucleotide units, deoxyribonucleotide units, or a mixture of two types of nucleotide residues. have. In addition, the aptamer may further comprise one or more modified base, sugar or phosphate backbone units.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 보체 C7은 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소하는 것을 특징으로 한다.On the other hand, complement C7 included in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is effective in anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor compared to the non-responding patient group that does not show an effect on the anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor. It is characterized by a decrease in the amount of protein in the responder group showing
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 보체 C7은 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가하는 것을 특징으로 한다.Conversely, complement C7 contained in the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention has no effect on anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor compared to the reactive patient group that shows the effect on anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor. It is characterized by an increase in the amount of protein in the non-responding patient group.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 보체 C7은 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소하는 것을 특징으로 한다.In addition, complement C7 contained in the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention is effective in anticancer treatment through PD-L1 immune checkpoint inhibitor compared to the non-responding patient group that does not show an effect on anticancer treatment through PD-L1 immune checkpoint inhibitor It is characterized by a decrease in the amount of protein in the responder group showing
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 보체 C7은 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가하는 것을 특징으로 한다.Conversely, complement C7 contained in the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention has no effect on anticancer treatment through PD-L1 immune checkpoint inhibitor compared to the reactive patient group that shows effect on anticancer treatment through PD-L1 immune checkpoint inhibitor. It is characterized by an increase in the amount of protein in the non-responding patient group.
본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 있어서, 상기 보체 C7의 단백질 양에 대한 컷오프 값은 90 내지 120 μg/mL의 범위 이내인 것이 바람직하고, 보다 구체적으로 100 내지 110 μg/mL의 범위 이내인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 컷오프 값은 측정하는 암 환자의 수에 따라 동반진단 검사를 수행하는 수행자가 임의로 설정할 수 있다. 상기 보체 C7의 단백질 양에 대한 컷오프 값은 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 판단하는 기준이 되는 값으로, 보다 구체적으로 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 그 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군으로 분류하는 기준이 되는 값을 의미한다.In the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention, the cut-off value for the protein amount of complement C7 is preferably within the range of 90 to 120 μg/mL, and more specifically, within the range of 100 to 110 μg/mL. It is more preferable, but is not limited thereto. The cut-off value may be arbitrarily set by the performer who performs the companion diagnostic test according to the number of cancer patients to be measured. The cut-off value for the protein amount of complement C7 is a standard value for judging the reactivity of any one or more immune checkpoint inhibitors of a PD-1 immune checkpoint inhibitor and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor against cancer cells, and more specifically, PD- 1 Refers to a standard value for classifying into a reactive patient group that exhibits an effect on anticancer treatment through one or more immune checkpoint inhibitors of an immune checkpoint inhibitor and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor and a non-responder group that does not show the effect.
여기서, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단을 실시한 결과, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성은 낮은 것을 의미한다. 이 경우 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군으로 분류할 수 있다.Here, when the amount of the complement C7 protein is equal to or greater than the cutoff value, the PD-1 immune checkpoint inhibitor may have low reactivity to the cancer cells. That is, as a result of performing a companion diagnosis for predicting the reactivity of a PD-1 immune checkpoint inhibitor to cancer cells through the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, when the amount of the complement C7 protein is equal to or greater than the cutoff value, the The reactivity of PD-1 immune checkpoint inhibitors is low. In this case, it can be classified as a non-responsive patient group that does not show an effect on chemotherapy through a PD-1 immune checkpoint inhibitor.
반대로, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단을 실시한 결과, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성은 높은 것을 의미한다. 이 경우 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군으로 분류할 수 있다. Conversely, when the amount of the complement C7 protein is less than the cutoff value, the PD-1 immune checkpoint inhibitor may have high reactivity against the cancer cells. That is, as a result of performing a companion diagnosis for predicting the reactivity of a PD-1 immune checkpoint inhibitor to cancer cells through the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention, when the amount of the complement C7 protein is less than the cutoff value, the The reactivity of PD-1 immune checkpoint inhibitors is high. In this case, it can be classified as a reactive patient group that is effective in anticancer treatment through PD-1 immune checkpoint inhibitors.
상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암세포에 대한 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단을 실시한 결과, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성은 낮은 것을 의미한다. 이 경우 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군으로 분류할 수 있다.When the amount of the complement C7 protein is equal to or greater than the cutoff value, the PD-L1 immune checkpoint inhibitor may have low reactivity to the cancer cells. That is, as a result of performing a companion diagnosis for predicting the reactivity of a PD-L1 immune checkpoint inhibitor to cancer cells through the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, when the amount of the complement C7 protein is equal to or greater than the cut-off value, the This means that the reactivity of PD-L1 immune checkpoint inhibitors is low. In this case, it can be classified as a non-responder group that does not show an effect on chemotherapy through PD-L1 immune checkpoint inhibitors.
반대로, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암세포에 대한 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단을 실시한 결과, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성은 높은 것을 의미한다. 이 경우 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군으로 분류할 수 있다. 이와 관련하여 구체적인 내용은 하기 {실시예 및 평가}에서 상세하게 설명한다.Conversely, when the amount of the complement C7 protein is less than the cutoff value, the PD-L1 immune checkpoint inhibitor may have high reactivity against the cancer cells. That is, as a result of performing a companion diagnosis for predicting the reactivity of a PD-L1 immune checkpoint inhibitor to cancer cells through the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, when the amount of the complement C7 protein is less than the cutoff value, the It means that the reactivity of the PD-L1 immune checkpoint inhibitor is high. In this case, it can be classified as a reactive patient group that is effective in anticancer treatment through PD-L1 immune checkpoint inhibitors. Specific details in this regard will be described in detail in the following {Examples and Evaluation}.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커는 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소하는 것을 특징으로 한다.On the other hand, any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 included in the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention is a PD-1 immune checkpoint inhibitor and / Alternatively, compared to the non-responding patient group that does not show an effect on chemotherapy through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor, the protein in the responding patient group showing an effect on chemotherapy through the PD-1 immune checkpoint inhibitor and/or the PD-L1 immune checkpoint inhibitor characterized in that the amount decreases.
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함된 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커는 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가하는 것을 특징으로 한다.Conversely, any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 included in the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention is a PD-1 immune checkpoint inhibitor and / Or, in the non-responding patient group that does not show an effect on chemotherapy through the PD-1 immune checkpoint inhibitor and/or PD-L1 immune checkpoint inhibitor, compared to the reactive patient group that shows an effect on chemotherapy through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor. characterized in that the amount increases.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 있어서, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양에 대한 컷오프 값은 50 내지 150 ug/mL의 범위 이내인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양에 대한 컷오프 값은 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 판단하는 기준이 되는 값으로, 보다 구체적으로 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 그 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군으로 분류하는 기준이 되는 값을 의미한다.In addition, in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, the cutoff value for the protein amount of any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 is It is preferably within the range of 50 to 150 ug/mL, but is not limited thereto. The cutoff value for the protein amount of any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M, and HYOU1 is a PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immunity against cancer cells. A value as a criterion for judging the reactivity of any one or more immune checkpoint inhibitors among the checkpoint inhibitors It means the standard value for classifying the responder group that shows and the non-responder group that does not show the effect.
여기서, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단을 실시한 결과, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성은 낮은 것을 의미한다. 이 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군으로 분류할 수 있다.Here, when the protein amount of any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 is greater than or equal to the cutoff value, the PD-1 immune checkpoint inhibitor against the cancer cell and/or the PD-L1 immune checkpoint inhibitor may have low reactivity. That is, as a result of performing a companion diagnosis to predict the reactivity of a PD-1 immune checkpoint inhibitor and/or a PD-L1 immune checkpoint inhibitor to cancer cells through the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention, the HRG, AZGP1, complement C5, When the protein amount of any one or more biomarkers selected from the group consisting of IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 is greater than or equal to the cutoff value, the PD-1 immune checkpoint inhibitor and / or PD-L1 immune checkpoint inhibitor Reactivity means low. In this case, it can be classified as a non-responding patient group that does not show an effect on chemotherapy through a PD-1 immune checkpoint inhibitor and/or a PD-L1 immune checkpoint inhibitor.
반대로, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단을 실시한 결과, 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성은 높은 것을 의미한다. 이 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및/또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군으로 분류할 수 있다. Conversely, when the protein amount of any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 is less than the cutoff value, the PD-1 immune checkpoint inhibitor against the cancer cell and/or the PD-L1 immune checkpoint inhibitor may be highly reactive. That is, as a result of performing a companion diagnosis to predict the reactivity of a PD-1 immune checkpoint inhibitor and/or a PD-L1 immune checkpoint inhibitor to cancer cells through the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention, the HRG, AZGP1, complement C5, When the protein amount of any one or more biomarkers selected from the group consisting of IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 is less than the cutoff value, the PD-1 immune checkpoint inhibitor and / or PD-L1 immune checkpoint inhibitor Reactivity means high. In this case, the PD-1 immune checkpoint inhibitor and/or the PD-L1 immune checkpoint inhibitor may be classified into a reactive patient group that is effective for chemotherapy.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 혈액, 혈청, 혈장 및 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나에서 추출된 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 일 효과로서 본 발명은 기존의 조직을 통한 동반진단 뿐만 아니라, 혈액 내 단백체 분석을 통해 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측할 수 있다는 점이 본 발명의 일 특징이라고 할 수 있다. Meanwhile, the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is characterized in that it is extracted from any one selected from the group consisting of blood, serum, plasma and tissue. In addition, as an effect of the present invention, the present invention is capable of detecting the reactivity of any one or more immune checkpoint inhibitors among PD-1 immune checkpoint inhibitors and PD-L1 immune checkpoint inhibitors through blood proteomic analysis as well as co-diagnosis through existing tissues. It can be said that predictability is one feature of the present invention.
즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 혈액에서 추출된 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 암 환자의 혈액을 대상으로 단백체 분석을 통하여 동반진단을 수행함으로써 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응을 예측할 수 있는 효과가 있다.That is, the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is preferably extracted from blood, but is not limited thereto. More specifically, the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention performs a companion diagnosis through proteomic analysis on the blood of cancer patients, thereby inhibiting any one or more of a PD-1 immune checkpoint inhibitor and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor. It has the effect of predicting the treatment response of
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 상술한 바와 같이 조직에서 추출된 것일 수 있는데, 이 경우 상기 보체 C7의 단백질 발현 수준은 정량 분석을 통해 측정할 수 있다. 한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 보체 C7은 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 감소하는 것을 특징으로 한다.In addition, the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention may be extracted from a tissue as described above. In this case, the protein expression level of complement C7 can be measured through quantitative analysis. On the other hand, when the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is extracted from the tissue, the complement C7 is compared to the non-responsive patient group that does not show an effect on anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor through the PD-1 immune checkpoint inhibitor. It is characterized in that the expression level of the protein is decreased in the responder group showing the effect of anticancer treatment.
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 보체 C7은 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 증가하는 것을 특징으로 한다.On the contrary, when the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is extracted from the tissue, the complement C7 is anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor compared to the reactive patient group showing the effect on the anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor. It is characterized in that the expression level of the protein is increased in the non-responding patient group that does not show an effect.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 보체 C7은 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 감소하는 것을 특징으로 한다.In addition, when the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is extracted from the tissue, the complement C7 is compared to the non-responsive patient group that does not show an effect on anticancer treatment through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor. It is characterized in that the expression level of the protein is decreased in the responder group showing the effect of anticancer treatment.
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 보체 C7은 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 증가하는 것을 특징으로 한다.On the contrary, when the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is extracted from the tissue, the complement C7 is anticancer treatment through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor compared to the reactive patient group showing the effect of the anticancer treatment through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor. It is characterized in that the expression level of the protein is increased in the non-responding patient group that does not show an effect.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커는 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 감소하는 것을 특징으로 한다.On the other hand, when the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is extracted from the tissue, any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 is PD-1 immunity It is characterized in that the expression level of the protein is reduced in the reactive patient group showing an effect on the anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor compared to the non-responding patient group showing no effect on the anticancer treatment through the checkpoint inhibitor.
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커는 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 증가하는 것을 특징으로 한다.Conversely, when the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is extracted from a tissue, any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 is PD-1 immunity It is characterized in that the expression level of the protein is increased in the non-responding patient group, which does not show an effect on chemotherapy through the PD-1 immune checkpoint inhibitor, compared to the responsive patient group that is effective for chemotherapy through the checkpoint inhibitor.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 감소하는 것을 특징으로 한다.In addition, when the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is extracted from a tissue, any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 is PD-L1 immune It is characterized in that the expression level of the protein is reduced in the responding patient group showing an effect on the anticancer treatment through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor compared to the non-responding patient group showing no effect on the anticancer treatment through the checkpoint inhibitor.
반대로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 발현 수준이 증가하는 것을 특징으로 한다.Conversely, when the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is extracted from a tissue, any one or more biomarkers selected from the group consisting of HRG, AZGP1, complement C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 is PD-L1 immune It is characterized in that the expression level of the protein is increased in the non-responding patient group, which does not show an effect on chemotherapy through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor, compared to the responsive patient group showing an effect on chemotherapy through the checkpoint inhibitor.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 조직에서 추출하는 경우 상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 PD-L1(Programmed Death-Ligand 1) 단백질을 더 포함할 수 있다. 이에 따라 상기 PD-L1 단백질의 발현 수준의 측정과 함께 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 암 환자의 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응을 예측할 수 있다.In addition, when the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is extracted from a tissue, the biomarker composition for companion diagnosis may further include a Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) protein. Accordingly, treatment of any one or more immune checkpoint inhibitors among PD-1 immune checkpoint inhibitors and PD-L1 immune checkpoint inhibitors in cancer patients through the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention together with the measurement of the expression level of the PD-L1 protein reaction can be predicted.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 암세포는 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제에 특이적으로 반응하는 암종에 해당하는 암세포인 것을 특징으로 한다. 즉, 본 발명은 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통해 항암 치료가 가능한 대상 암종이라면 어느 것이든 무방하게 동반진단을 수행할 수 있다. On the other hand, in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, the cancer cells are cancer cells corresponding to carcinomas that specifically respond to at least one immune checkpoint inhibitor selected from a PD-1 immune checkpoint inhibitor and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor. do. That is, according to the present invention, any target cancer that can be treated with cancer can be freely performed with any one or more immune checkpoint inhibitors of a PD-1 immune checkpoint inhibitor and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 암세포는 폐암, 간암, 위암, 위와 위식도접합부 선암, 피부 흑색종, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 암종에 해당하는 암세포인 것을 특징으로 한다.In addition, in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, the cancer cells are lung cancer, liver cancer, stomach cancer, gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma, skin melanoma, head and neck cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, colon cancer, Colon cancer, breast cancer, uterine sarcoma, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, esophageal cancer, laryngeal cancer, small intestine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, Any one selected from the group consisting of chronic or acute leukemia, solid tumors of childhood, differentiated lymphoma, bladder cancer, renal cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, primary central nervous system lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma and pituitary adenoma It is characterized in that it is a cancer cell corresponding to a carcinoma of
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 상기 암세포는 폐암 또는 간암에 해당하는 암세포인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.More specifically, in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, the cancer cell is preferably a cancer cell corresponding to lung cancer or liver cancer, but is not limited thereto.
한편, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제와 동시 또는 순차적으로 병용 투여되는 것을 특징으로 한다.On the other hand, the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention is characterized in that it is administered simultaneously or sequentially with one or more immune checkpoint inhibitors of a PD-1 immune checkpoint inhibitor and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor.
<동반진단용 키트><Companion diagnostic kit>
한편, 본 명세서는 보체 C7(Complement Component C7)을 포함하며, 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제(PD-1 Checkpoint Inhibitor) 및 PD-L1 면역 관문 억제제(PD-L1 Checkpoint Inhibitor) 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 것을 특징으로 하는 동반진단용 바이오마커 조성물을 포함하는, 동반진단용 키트를 추가로 개시한다. 본 발명에 따른 동반진단용 키트에 있어서, 동반진단용 바이오마커 조성물에 관한 사항은 상술한 <동반진단용 바이오마커 조성물>을 준용한다.Meanwhile, the present specification includes complement C7 (Complement Component C7), and any one or more of a PD-1 checkpoint inhibitor and a PD-L1 checkpoint inhibitor for cancer cells. A companion diagnostic kit comprising a biomarker composition for companion diagnostics characterized in predicting the reactivity of an immune checkpoint inhibitor is further disclosed. In the companion diagnostic kit according to the present invention, the above-described <biomarker composition for companion diagnosis> applies mutatis mutandis to the biomarker composition for companion diagnosis.
본 발명에 따른 동반진단용 키트는 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 포함할 수 있다.The companion diagnostic kit according to the present invention may include the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention.
본 발명에 따른 동반진단용 키트는 ELISA(Enzyme Linked Immunosorbentassay) 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(Rapid) 키트 및 MRM(Multiple Reaction Monitoring) 키트로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 키트인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 때 ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(Rapid) 키트 및 MRM(Multiple Reaction Monitoring) 키트로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 키트는 공지의 방법에 의해 수행되는 키트일 수 있다.The companion diagnostic kit according to the present invention is preferably any one kit selected from the group consisting of an ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) kit, a protein chip kit, a Rapid kit, and a MRM (Multiple Reaction Monitoring) kit, but limited thereto it's not going to be At this time, any one kit selected from the group consisting of an ELISA kit, a protein chip kit, a Rapid kit, and a Multiple Reaction Monitoring (MRM) kit may be a kit performed by a known method.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함할 수 있다.In addition, the companion diagnostic kit according to the present invention may further include one or more other component compositions, solutions or devices suitable for the analysis method.
본 발명에 따른 동반진단용 키트는 ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 진단 키트일 수 있다. 상기 ELISA 키트는 상기 단백질 또는 펩타이드 단편에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자(Nanoparticles) 또는 압타머(Aptamer)를 포함할 수 있다. 상기 항체는 각 보체의 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 대한 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 단클론 항체, 다클론 항체 또는 재조합 항체일 수 있다. 또한 ELISA 키트는 상기 단백질 또는 펩타이드 단편에 특이적으로 결합하는 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자(Nanoparticles), 압타머(Aptamer) 또는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함 할 수 있다. 그 외 상기 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(Chromophores), 효소(예: 항체와 컨쥬게이트(Conjugate)되는 효소) 및 그의 기질 또는 상기 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있다.The companion diagnostic kit according to the present invention may be a diagnostic kit comprising essential elements necessary for performing ELISA. The ELISA kit may include an antibody that specifically binds to the protein or peptide fragment, an interacting protein, a ligand, nanoparticles, or an aptamer. The antibody is an antibody having high specificity and affinity for the protein of each complement and little cross-reactivity to other proteins, and may be a monoclonal antibody, a polyclonal antibody, or a recombinant antibody. In addition, the ELISA kit may include an antibody specific for an interacting protein, ligand, nanoparticles, aptamer, or control protein that specifically binds to the protein or peptide fragment. In addition, the ELISA kit includes a reagent capable of detecting bound antibody, for example, a labeled secondary antibody, chromophores, an enzyme (eg, an enzyme conjugated with an antibody) and a substrate thereof or the above. It may include other substances capable of binding to the antibody, and the like.
이하, 첨부한 도면 및 실시예들을 참조하여 본 명세서가 청구하는 바에 대하여 더욱 자세히 설명한다. 다만, 본 명세서에서 제시하고 있는 도면 내지 실시예 등은 통상의 기술자에게 의하여 다양한 방식으로 변형되어 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 본 명세서의 기재사항은 본 발명을 특정 개시 형태에 한정되는 것이 아니고 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 균등물 내지 대체물을 포함하고 있는 것으로 보아야 한다. 또한, 첨부된 도면은 본 발명을 통상의 기술자로 하여금 더욱 정확하게 이해할 수 있도록 돕기 위하여 제시되는 것으로서 실제보다 과장되거나 축소되어 도시될 수 있다.Hereinafter, with reference to the accompanying drawings and embodiments will be described in more detail with respect to what the present specification claims. However, the drawings and examples presented in this specification may be modified in various ways by those skilled in the art to have various forms, and the description of the present specification is not intended to limit the present invention to a specific disclosed form. It should be considered to include all equivalents or substitutes included in the spirit and scope of the present invention. In addition, the accompanying drawings are presented to help those of ordinary skill in the art to understand the present invention more accurately, and may be exaggerated or reduced than in reality.
{실시예 및 평가}{Examples and Evaluation}
실시예 1. 보체 C7을 포함하는 동반진단용 바이오마커 9종의 선정Example 1. Selection of 9 types of companion diagnostic biomarkers including complement C7
데이터 발굴(Data Mining)을 통해 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 포함되는 바이오마커 후보 9종을 선별하고, 상기 선별된 바이오마커 후보 9종에 대한 유효성 검증(Validation Stage)을 수행하였다.9 biomarker candidates included in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention were selected through data mining, and validation stage was performed on the selected 9 biomarker candidates.
이미 폐암 환자의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 판별된 혈액 샘플 10 종(이하, “ining Set”이라 한다)을 준비하였다. 여기서, 상기 혈액 샘플 10 종은 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군(Responder)의 혈액 샘플 8 종과 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)의 혈액 샘플 2종이었다. 또한, PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군(Responder)의 혈액 샘플 8 종은 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)의 혈액 샘플 5종과 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)의 혈액 샘플 3종으로 분류하였다.10 types of blood samples (hereinafter referred to as “ining set”) for which the reactivity of PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor to cancer cells of lung cancer patients have been determined were prepared. Here, the 10 types of blood samples include 8 types of blood samples from a responder group showing an effect on chemotherapy through a PD-1 immune checkpoint inhibitor or a PD-L1 immune checkpoint inhibitor and a PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 There were two blood samples from a non-responder (Progressive Disease, PD) group that did not show an effect on chemotherapy with an immune checkpoint inhibitor. In addition, 8 blood samples from the responder group showing effects on chemotherapy through PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor were found to be anticancer through PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor. Five blood samples from the reactive patient group (Partial Response, PR) showing high therapeutic efficacy and the reactive patient group (Stable Disease, SD) showing low efficacy to chemotherapy with PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor of blood samples were classified into three types.
이미 폐암 환자의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 판별된 혈액 샘플 10 종에 대한 구체적인 정보는 하기 표 1과 같다. 단, 하기 표 1에서 PD는 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군을 의미하고, PR은 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군을 의미하며, SD는 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군을 의미한다. 또한, 하기 표 1에서 M은 남성(Male)을 나타내고, F는 여성(Female)을 나타낸다.Table 1 below shows specific information on 10 blood samples for which the reactivity of the PD-1 immune checkpoint inhibitor or the PD-L1 immune checkpoint inhibitor has already been determined for cancer cells of lung cancer patients. However, in Table 1 below, PD means a non-responding patient group that does not show an effect on chemotherapy through a PD-1 immune checkpoint inhibitor or a PD-L1 immune checkpoint inhibitor, and PR means a PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune It refers to a group of responsive patients that show a high effect on chemotherapy through a checkpoint inhibitor, and SD refers to a group of responsive patients that show a low effect on chemotherapy through a PD-1 immune checkpoint inhibitor or a PD-L1 immune checkpoint inhibitor. In addition, in Table 1 below, M represents male and F represents female.
(Group)group
(Group)
(Gender)gender
(Gender)
(Age)age
(Age)
이미 폐암 환자의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 판별된 혈액 샘플 10 종에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하기 위하여, 상기 혈액 샘플 10 종에서 혈장을 각각 추출한 후 전처리 과정을 거쳐, TMT10 등압 화합물(TMT10 Isobaric Compounds)를 이용하여 상기 혈장 10종에 대해 단백질 분석(Proteome Analysis)을 수행하여 상기 선별된 바이오마커 후보 9종에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다. 단, 여기서 상기 단백질 분석은 정량 분석을 통해 상기 바이오마커 후보 9종에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다.To predict the reactivity of PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor to 10 blood samples for which the reactivity of PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor has already been determined in cancer cells of lung cancer patients , After extracting plasma from 10 types of blood samples, each of them undergoes a pretreatment process, and protein analysis is performed on the 10 types of plasma using TMT10 Isobaric Compounds, and the selected biomarker candidates 9 The amount of protein for each species was determined. However, in the protein analysis, the amount of protein for each of the nine biomarker candidates was measured through quantitative analysis.
이 때 상기 바이오마커 후보 9종별로 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 각각 100 μg/mL으로 설정하여, 상기 바이오마커 후보 9종의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 바이오마커 후보 9종의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 바이오마커 후보 9종의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실시예 1'이라 한다)하였다.At this time, the cutoff value of the protein amount measured for each of the nine biomarker candidates is set to 100 μg/mL, respectively, and when the protein amount of the nine biomarker candidates is equal to or greater than the cutoff value, the PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD- The biomarker candidate 9 is classified as a non-responder patient group (Non-Responder; Progressive Disease, PD) that does not show an effect on anticancer treatment through the L1 immune checkpoint inhibitor, and the protein amount of the 9 biomarker candidates is less than the cutoff value. Depending on the amount of protein in the species, the reactive patient group (Partial Response, PR) and PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor, showing a high effect on chemotherapy with PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor It was classified into a reactive patient group (Stable Disease, SD) showing a low effect on anticancer treatment through an inhibitor (hereinafter referred to as 'Example 1').
평가 1. 보체 C7을 포함하는 동반진단용 바이오마커 조성물의 유효성 평가
도 1은 보체 C7을 포함하는 동반진단용 바이오마커 9종에 대해 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 반응성을 예측한 동반진단 결과를 그래프로 도시한 것이다. 보다 구체적으로, 도 1a는 바이오마커 C7, 도 1b는 바이오마커 HRG, 도 1c는 바이오마커 AZGP1, 도 1d는 바이오마커 C5, 도 1e는 바이오마커 IGKV4-1, 도 1f는 바이오마커 MAN1A, 도 1g는 바이오마커 A2M, 도 1h는 바이오마커 SPP1, 도 1i는 바이오마커 HYOU1에 대해 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측한 동반진단 결과를 그래프로 도시한 것이다.1 is a graph showing the results of the companion diagnosis predicting the reactivity of any one or more immune checkpoint inhibitors among PD-1 immune checkpoint inhibitors and PD-L1 immune checkpoint inhibitors against cancer cells for 9 types of companion diagnostic biomarkers including complement C7. it will be shown More specifically, Fig. 1a is biomarker C7, Fig. 1b is biomarker HRG, Fig. 1c is biomarker AZGP1, Fig. 1d is biomarker C5, Fig. 1e is biomarker IGKV4-1, Fig. 1f is biomarker MAN1A, Fig. 1g is a biomarker A2M, FIG. 1h is a biomarker SPP1, and FIG. 1i is a graph showing the results of a companion diagnosis predicting the reactivity of a PD-1 immune checkpoint inhibitor to cancer cells with respect to the biomarker HYOU1.
도 1을 참조하면, 혈액 샘플 10종에 대한 단백질 분석 결과 수일이 지나더라도 바이오마커의 단백질 측정 양이 일정하고, 상기 바이오마커의 단백질 양이 컷오프 값 이상인 경우와 상기 바이오마커의 단백질 양이 컷오프 값 미만인 경우에 일정한 경향성을 나타내는 바이오마커 C7의 동반진단 결과가 가장 우수한 것을 확인할 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물로서 바이오마커 C7을 특정하였고, 나머지 바이오마커인 HRG, AZGP1, C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1는 C7과 함께 조합하여 병용하는 경우에 본 발명에 따른 바이오마커 조성물로서 우수한 동반진단 결과를 나타낼 것으로 추정할 수 있다.Referring to FIG. 1 , as a result of protein analysis for 10 blood samples, the measured amount of biomarker protein is constant even after several days have elapsed, and when the protein amount of the biomarker is greater than or equal to a cutoff value, and when the protein amount of the biomarker is greater than the cutoff value It can be confirmed that the companion diagnosis result of biomarker C7, which shows a certain tendency, is the best when it is less than. Accordingly, biomarker C7 was specified as the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, and the remaining biomarkers HRG, AZGP1, C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M and HYOU1 were used in combination with C7. As a biomarker composition according to the present invention, it can be estimated that it will show excellent companion diagnostic results.
실시예 2. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사Example 2. Companion diagnostic test using biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention
상기 실시예 1의 결과에 따라 폐암 환자의 혈액 샘플 11 종(이하, “Set”이라 한다)을 준비하여, 상기 혈액 샘플 11 종에서 혈장을 각각 추출한 후 전처리 과정을 거쳐, TMT10 등압 화합물(TMT10 Isobaric Compounds)를 이용하여 상기 혈장 11종에 대해 단백질 분석(Proteome Analysis)을 수행하여 상기 보체 C7에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다. 단, 여기서 상기 단백질 분석은 정량 분석을 통해 상기 보체 C7에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다.11 types of blood samples (hereinafter, referred to as “Set”) of lung cancer patients were prepared according to the results of Example 1, and plasma was extracted from each of the 11 types of blood samples, and then subjected to a pre-treatment process to prepare a TMT10 isobaric compound (TMT10 Isobaric) Compounds) were used to perform protein analysis on 11 types of plasma to measure the amount of complement C7 protein, respectively. However, in the protein analysis, the amount of the complement C7 protein was measured through quantitative analysis, respectively.
폐암 환자의 혈액 샘플 11 종에 대한 구체적인 정보는 하기 표 2와 같다. 단, 하기 표 2에서 PD는 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군을 의미하고, PR은 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군을 의미하며, SD는 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군을 의미한다. 또한, 하기 표 2에서 M은 남성(Male)을 나타내고, F는 여성(Female)을 나타낸다.Specific information on 11 blood samples from lung cancer patients is shown in Table 2 below. However, in Table 2 below, PD means a non-responding patient group that does not show an effect on chemotherapy through a PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor, and PR means a PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune It refers to a group of responsive patients that show a high effect on chemotherapy through a checkpoint inhibitor, and SD refers to a group of responsive patients showing a low effect on chemotherapy through a PD-1 immune checkpoint inhibitor or a PD-L1 immune checkpoint inhibitor. In addition, in Table 2 below, M represents male and F represents female.
(Group)group
(Group)
(Gender)gender
(Gender)
(Age)age
(Age)
이 때 상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 100 μg/mL으로 설정하여, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실시예 2'이라 한다)하였다.At this time, the cut-off value of the protein amount measured for complement C7 is set to 100 μg/mL, and when the protein amount of complement C7 is greater than or equal to the cut-off value, anticancer through PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor It is classified as a non-responder group (Non-Responder; Progressive Disease, PD) that does not show an effect on treatment, and when the amount of complement C7 protein is less than the cutoff value, PD-1 immune checkpoint inhibitor according to the measured amount of complement C7 protein Alternatively, the reactive patient group (Partial Response, PR), which shows a high effect on chemotherapy through PD-L1 immune checkpoint inhibitor, and the reactive patient group (Stable Disease, SD) (hereinafter referred to as 'Example 2').
평가 2. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사 결과 분석 및 평가
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사 결과를 그래프로 도시한 것이다. 보다 구체적으로, 도 2a는 상기 실시예 1의 Training Set에서 바이오마커 C7을 통한 동반진단 검사 결과를 나타낸 것이고, 도 2b는 상기 실시예 2의 Validation Set에서 보체 C7을 통한 동반진단 검사 결과를 나타낸 것이며, 도 2c는 상기 실시예 1의 Training Set에서 바이오마커 C7을 통한 동반진단 검사 결과와 상기 실시예 2의 Validation Set에서 보체 C7을 통한 동반진단 검사 결과를 합한 최종 결과를 나타낸 것이다.2 is a graph showing the results of a companion diagnostic test using the biomarker composition for companion diagnostics according to an embodiment of the present invention. More specifically, FIG. 2A shows the results of a companion diagnostic test through biomarker C7 in the training set of Example 1, and FIG. 2B shows the results of a companion diagnostic test through complement C7 in the validation set of Example 2. , FIG. 2C shows the final result of combining the companion diagnostic test result through biomarker C7 in the training set of Example 1 and the companion diagnostic test result through complement C7 in the validation set of Example 2 above.
도 2를 참조하면, 상기 실시예 2의 폐암 환자의 혈액 샘플 11종에 대해서도 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사 결과, 상기 보체 C7의 단백질 양에 따라 컷오프 값을 기준으로 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD), PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR) 및 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 정확하게 분류할 수 있는 것을 확인할 수 있다.Referring to FIG. 2 , as a result of companion diagnostic test using the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention for 11 blood samples of lung cancer patients of Example 2, PD based on the cutoff value according to the protein amount of complement C7 -1 Non-responder group (Non-Responder; Progressive Disease, PD) that does not show an effect on chemotherapy through immune checkpoint inhibitors or PD-L1 immune checkpoint inhibitors, PD-1 immune checkpoint inhibitors or PD-L1 immune checkpoint inhibitors It can be accurately classified into a reactive patient group (Partial Response, PR), which shows a high effect on chemotherapy, and a reactive patient group (Stable Disease, SD), which shows a low effect on chemotherapy with a PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor. can check what is possible.
즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 보체 C7을 포함함으로써, 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단에 우수한 효과가 있다고 할 수 있다.That is, the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention contains complement C7, so it can be said that it has an excellent effect in companion diagnosis for predicting the reactivity of a PD-1 immune checkpoint inhibitor or a PD-L1 immune checkpoint inhibitor to cancer cells.
실시예 3. 바이오마커 IGKV4-1을 더 포함하는 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사Example 3. Companion diagnostic test using the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention further comprising the biomarker IGKV4-1
실시예 1의 이미 폐암 환자의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 판별된 혈액 샘플 10 종(이하, “ining Set”이라 한다)을 준비하였다. 상기 혈액 샘플 10 종에 대한 정보는 실시예 1에서 상술한 바와 같다. 이미 폐암 환자의 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 판별된 혈액 샘플 10 종에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하기 위하여, 상기 혈액 샘플 10 종에서 혈장을 각각 추출한 후 전처리 과정을 거쳐, TMT10 등압 화합물(TMT10 Isobaric Compounds)를 이용하여 상기 혈장 10종에 대해 단백질 분석(Proteome Analysis)을 수행하여 바이오마커인 보체 C7과 IGKV4-1(Immunoglobulin Kappa Variable 4-1)의 단백질 양을 각각 측정하였다. 단, 여기서 상기 단백질 분석은 정량 분석을 통해 상기 바이오마커 보체 C7과 IGKV4-1에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다.10 blood samples (hereinafter, referred to as “ining set”) for which the reactivity of the PD-1 immune checkpoint inhibitor or the PD-L1 immune checkpoint inhibitor to cancer cells of a lung cancer patient of Example 1 were determined were prepared. Information on the 10 blood samples is the same as described above in Example 1. To predict the reactivity of PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor to 10 blood samples for which the reactivity of PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor has already been determined in cancer cells of lung cancer patients , After extracting plasma from 10 types of blood samples, each of them undergoes a pretreatment process, and protein analysis is performed on the 10 types of plasma using TMT10 Isobaric Compounds to perform biomarker complement C7 and IGKV4 The amount of protein of -1 (Immunoglobulin Kappa Variable 4-1) was measured, respectively. However, in the protein analysis, the amounts of proteins for the biomarkers complement C7 and IGKV4-1 were measured through quantitative analysis, respectively.
이 때 각각의 혈장 10종에서 측정된 보체 C7의 단백질 양을 측정된 IGKV4-1의 단백질 양으로 나누어 상대적인 비율을 각각 구하였다. 상기 상대적인 비율에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD), PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR) 및 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실시예 3'이라 한다)하였다.At this time, the relative ratio was obtained by dividing the amount of complement C7 protein measured in each of 10 plasma types by the measured amount of IGKV4-1 protein. According to the relative ratio, a non-responder (Non-Responder; Progressive Disease, PD), PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD- The reactive patient group (Partial Response, PR), which shows a high effect on chemotherapy through L1 immune checkpoint inhibitor, and the reactive patient group (Stable Disease, SD) (hereinafter referred to as 'Example 3').
평가 3. 바이오마커 IGKV4-1을 더 포함하는 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사 분석 및 평가
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 바이오마커 IGKV4-1을 더 포함하는 경우의 동반진단 검사 결과를 그래프로 도시한 것이다.3 is a graph illustrating a companion diagnostic test result when the biomarker IGKV4-1 is further included in the companion diagnostic biomarker composition according to an embodiment of the present invention.
도 3을 참조하면, 상기 실시예 3의 폐암 환자의 혈액 샘플 10종에 대해서도 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통한 동반진단 검사 결과, 상기 보체 C7의 단백질 양을 IGKV4-1의 단백질 양으로 나누어 상대적인 비율에 따라 일정한 기준 값에 의하여 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD), PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR) 및 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 정확하게 분류할 수 있는 것을 확인할 수 있다. 즉, 실시예 3에 따른 결과는 실시예 1의 상기 표 1에 기재된 혈액 샘플 10 종에 대한 정보와 일치하는 것이다.Referring to FIG. 3 , as a result of a companion diagnostic test using the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention for 10 blood samples of lung cancer patients of Example 3, the complement C7 protein amount was determined as the IGKV4-1 protein amount. Non-responder (Progressive Disease, PD), PD-1 immunity that does not show an effect on chemotherapy through PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor by a constant reference value according to the relative ratio Response patient group (Partial Response, PR) showing a high effect on chemotherapy with a checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor and a response with a low effect on chemotherapy with a PD-1 immune checkpoint inhibitor or PD-L1 immune checkpoint inhibitor It can be confirmed that it can be accurately classified into a patient group (Stable Disease, SD). That is, the results according to Example 3 are consistent with the information for 10 blood samples listed in Table 1 above of Example 1.
즉, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물은 보체 C7을 포함함으로써, 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단에 우수한 효과가 있을 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에 바이오마커 IGKV4-1을 더 포함하는 경우에도 암세포에 대한 PD-1 면역 관문 억제제 또는 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성을 예측하는 동반진단에 더 우수한 효과가 있다는 것을 확인할 수 있다.That is, the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention contains complement C7, and thus has an excellent effect in companion diagnosis for predicting the reactivity of a PD-1 immune checkpoint inhibitor or a PD-L1 immune checkpoint inhibitor to cancer cells. It was found that even when the biomarker IGKV4-1 is further included in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention, there is a better effect in companion diagnosis for predicting the reactivity of a PD-1 immune checkpoint inhibitor or a PD-L1 immune checkpoint inhibitor to cancer cells. can be checked
이와 같은 결과는 상기 보체 C7에 바이오마커 IGKV4-1를 더 포함하는 경우뿐만 아니라, 상기 보체 C7에 HRG(Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1(Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), 보체 C5(Complement Component C5), MAN1A(Mannosyl-Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A), A2M(Alpha-2-Macroglobulin), SPP1(Osteopontin) 및 HYOU1(Hypoxia Up-Regulated Protein 1)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커를 더 포함하는 경우에도 상기 실시예 3과 같은 우수한 동반진단 결과를 나타낼 것이라고 추정할 수 있다. 이는 HRG, AZGP1, 보체 C5, IHKV4-1, MAN1A, A2M 및 HYOU1은 바이오마커로서 인체의 항원-항체 면역 반응을 조절하는 역할을 하며, 유전자 존재론(Gene ontology) 분류에 따르면 면역 반응 및 용해에 관여하는 단백질이라는 공통점에서 유추할 수 있다.Such results were obtained not only when the biomarker IGKV4-1 was further included in the complement C7, but also in the case of the complement C7 including Histidine-Rich Glycoprotein (HRG), Zinc-Alpha-2-Glycoprotein (AZGP1), and Complement Component C5 (Complement Component C5). ), MAN1A (Mannosyl-
실험예 1. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 보체 C7의 단백질 측정 양에 대한 컷오프 값이 100 μg/mL인 경우(PD-L1 pharmDx test와 비교)Experimental Example 1. When the cutoff value for the measured amount of complement C7 protein in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention was 100 μg/mL (compared to the PD-L1 pharmDx test)
폐암 환자의 혈액 샘플 27 종을 준비하여, 상기 혈액 샘플 27 종에서 혈장을 각각 추출한 후 전처리 과정을 거쳐, TMT10 등압 화합물(TMT10 Isobaric Compounds)를 이용하여 상기 혈장 27종에 대해 단백질 분석(Proteome Analysis)을 수행하여 상기 보체 C7에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다. 단, 여기서 상기 단백질 분석은 정량 분석을 통해 상기 보체 C7에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다.After preparing 27 types of blood samples from lung cancer patients, extracting plasma from each of the 27 types of blood samples, performing a pretreatment process, and analyzing the 27 types of plasma using TMT10 Isobaric Compounds (Proteome Analysis) to measure the amount of protein for complement C7, respectively. However, in the protein analysis, the amount of the complement C7 protein was measured through quantitative analysis, respectively.
이 때 상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 100 μg/mL으로 설정하여, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실험예 1'이라 한다)하였다.At this time, a cutoff value of the protein amount measured for complement C7 is set to 100 μg/mL, and when the protein amount of complement C7 is greater than or equal to the cutoff value, any one of a PD-1 immune checkpoint inhibitor and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor Classified as a non-responder patient group (Non-Responder; Progressive Disease, PD) that does not show an effect on anticancer treatment through the above immune checkpoint inhibitors, and when the amount of complement C7 protein is less than the cutoff value, the measured amount of complement C7 protein Accordingly, the PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor, the response patient group (Partial Response, PR), which shows a high effect on chemotherapy through one or more immune checkpoint inhibitors, and the PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immunity The checkpoint inhibitors were classified into a reactive patient group (Stable Disease, SD) showing a low effect on anticancer treatment through one or more immune checkpoint inhibitors (hereinafter referred to as 'Experimental Example 1').
실험예 2. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 보체 C7의 단백질 측정 양에 대한 컷오프 값이 105 μg/mL인 경우(PD-L1 pharmDx test와 비교)Experimental Example 2. When the cut-off value for the measured amount of complement C7 protein in the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention was 105 μg/mL (compared to the PD-L1 pharmDx test)
상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 105 μg/mL으로 설정한 점을 제외하고는, 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하여 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실험예 2'이라 한다)하였다.When the protein amount of complement C7 is greater than or equal to the cut-off value in the same manner as in Experimental Example 1, except that the cut-off value of the protein amount measured for complement C7 is set to 105 μg/mL, PD-1 Immune checkpoint inhibitors and PD-L1 immune checkpoint inhibitors are classified into a non-responder patient group (Non-Responder; Progressive Disease, PD) that does not show an effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors, and the protein amount of complement C7 is When the value is less than the cutoff value, the response patient group (Partial Response, PR) showing a high effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor according to the measured amount of complement C7 protein (Partial Response, PR) ) and PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor, classified into a reactive patient group (Stable Disease, SD) that shows a low effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors (hereinafter referred to as 'Experimental Example 2') did).
실험예 3. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 보체 C7의 단백질 측정 양에 대한 컷오프 값이 110 μg/mL인 경우(PD-L1 pharmDx test와 비교)Experimental Example 3. When the cut-off value for the measured amount of complement C7 protein in the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention was 110 μg/mL (compared to the PD-L1 pharmDx test)
상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 110 μg/mL으로 설정한 점을 제외하고는, 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하여 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실험예 3'이라 한다)하였다.When the protein amount of complement C7 is greater than or equal to the cutoff value in the same manner as in Experimental Example 1, except that the cutoff value of the protein amount measured for complement C7 is set to 110 μg/mL, PD-1 Immune checkpoint inhibitors and PD-L1 immune checkpoint inhibitors are classified into a non-responder patient group (Non-Responder; Progressive Disease, PD) that does not show an effect on chemotherapy through any one or more immune checkpoint inhibitors, and the protein amount of complement C7 is When the value is less than the cutoff value, the response patient group (Partial Response, PR) showing a high effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor according to the measured amount of complement C7 protein (Partial Response, PR) ) and PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor, classified into a reactive patient group (Stable Disease, SD) showing a low effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors (hereinafter referred to as 'Experimental Example 3') did).
비교실험예 1. “PD-L1 pharmDx test”를 통한 동반진단 검사Comparative Experimental Example 1. Companion diagnostic test through “PD-L1 pharmDx test”
PD-L1 pharmDx test(이하, 'pharmDx'이라 한다)는 펨브롤리주맙이 특정 환자에게 면역 항암제로서 항암 효과를 효율적으로 나타내는지 여부를 판단하기 위해 쓰이는 동반진단 검사법이다. The PD-L1 pharmDx test (hereinafter referred to as 'pharmDx') is a companion diagnostic test used to determine whether pembrolizumab effectively exhibits anticancer effects as an immuno-cancer agent in a specific patient.
상기 실험예 1의 폐암 환자의 조직 샘플 27 종을 준비하여, 다코(DAKO) 사의 PD-L1 pharmDx 제품을 사용하여 생검된 조직 샘플 내 암세포를 면역조직화학염색법을 이용하여 PD-L1(Programmed Cell Death Protein 1 Ligand) 단백질을 정성 검사하여 상기 암세포 내 PD-L1 단백질의 발현율을 관찰하였다. PD-L1 pharmDx test 후 염색된 슬라이드를 광학현미경을 통해 관찰하여 종양세포의 부분 또는 전체 세포막 염색을 보이는 유효종양세포의 백분율인 종양비율점수(Tumor Proportion Score, TPS)를 계산하여, TPS ≥ 50 %인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)으로 분류하고, TPS 1 ~ 49 %인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류하고, TPS < 1 %인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류(이하, '비교실험예 1'이라 한다)하였다.27 kinds of tissue samples from lung cancer patients of Experimental Example 1 were prepared, and cancer cells in biopsied tissue samples using PD-L1 pharmDx products of DAKO were subjected to immunohistochemical staining using PD-L1 (Programmed Cell Death) (Programmed Cell Death).
평가 4. 실험예 1 내지 3과 비교실험예 1에 따른 결과 분석 및 평가
이하는 상술한 실험예 1 내지 3과 비교실험예 1에 따른 동반진단 검사 결과를 비교 및 평가한 것이다.The following is a comparison and evaluation of the companion diagnostic test results according to Experimental Examples 1 to 3 and Comparative Experimental Example 1 described above.
하기 표 3은 상기 실험예 1 내지 3과 비교실험예 1에 따른 동반진단 검사 결과를 나타낸 것이다. 하기 표 3에서 “결과”는 해당 실험 결과 해당 환자군(PR, PR+SD, PD)으로 분류된 환자의 수를 의미하고, “실제”는 해당 실험 여부와 무관하게 실제 해당 환자군(PR, PR+SD, PD)으로 분류된 환자의 수를 의미한다. 즉, “결과/실제”는 실제 해당 환자군으로 분류된 환자의 수 대비 해당 실험 결과 해당 환자군으로 분류된 환자의 수의 비율을 의미한다.Table 3 below shows the results of the companion diagnostic test according to Experimental Examples 1 to 3 and Comparative Experimental Example 1. In Table 3 below, “result” refers to the number of patients classified into the corresponding patient group (PR, PR+SD, PD) as a result of the experiment, and “actual” refers to the actual patient group (PR, PR+) regardless of whether or not the experiment was conducted. SD, PD) refers to the number of patients classified. That is, “result/actual” means the ratio of the number of patients classified into the corresponding patient group as a result of the experiment to the number of patients actually classified into the corresponding patient group.
상기 표 3을 참조하면, PD-L1 pharmDx test에 해당하는 비교실험예 1의 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)을 판별하는 정확도가 실험예 1 내지 3에 비하여 상대적으로 더 낮은 것을 확인할 수 있다. Referring to Table 3, in Comparative Experimental Example 1 corresponding to the PD-L1 pharmDx test, the PD-1 immune checkpoint inhibitor and the PD-L1 immune checkpoint inhibitor show a high effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors. Accuracy of discriminating between the reactive patient group (Partial Response, PR) and the reactive patient group (Stable Disease, SD), which show low efficacy in anticancer treatment with one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor It can be seen that is relatively lower than in Experimental Examples 1 to 3.
반면에, 실험예 1 내지 3의 경우 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 동반진단 검사 결과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)을 판별하는 정확도가 비교실험예 1에 비하여 상대적으로 다소 낮은 경향이 있으나, PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)을 판별하는 정확도가 비교실험예 1에 비하여 현저히 높은 점을 확인할 수 있다.On the other hand, in the case of Experimental Examples 1 to 3, as a result of the companion diagnostic test through the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention, the anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors of a PD-1 immune checkpoint inhibitor and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor. The accuracy of discriminating the non-responder group (Non-Responder; Progressive Disease, PD) that does not show an effect tends to be relatively low compared to Comparative Experimental Example 1, but among PD-1 immune checkpoint inhibitors and PD-L1 immune checkpoint inhibitors, Response patient group (Partial Response, PR) that shows a high effect on chemotherapy through any one or more immune checkpoint inhibitors It can be seen that the accuracy of discriminating the reactive patient group (Stable Disease, SD) showing the effect is significantly higher than that of Comparative Experimental Example 1.
따라서, 실험예 1 내지 3의 경우 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 동반진단 검사 결과가 PD-L1 pharmDx test에 해당하는 비교실험예 1보다 더 정확도가 우수한 동반진단 검사인 것을 확인할 수 있다.Therefore, in the case of Experimental Examples 1 to 3, it can be confirmed that the companion diagnostic test result is a companion diagnostic test with better accuracy than Comparative Experimental Example 1 corresponding to the PD-L1 pharmDx test through the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention. .
실험예 4. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 보체 C7의 단백질 측정 양에 대한 컷오프 값이 100 μg/mL인 경우(SP263과 비교)Experimental Example 4. When the cut-off value for the measured amount of complement C7 protein in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention was 100 μg/mL (compared to SP263)
폐암 환자의 혈액 샘플 36 종을 준비하여, 상기 혈액 샘플 36 종에서 혈장을 각각 추출한 후 전처리 과정을 거쳐, TMT10 등압 화합물(TMT10 Isobaric Compounds)를 이용하여 상기 혈장 36종에 대해 단백질 분석(Proteome Analysis)을 수행하여 상기 보체 C7에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다. 단, 여기서 상기 단백질 분석은 정량 분석을 통해 상기 보체 C7에 대한 단백질 양을 각각 측정하였다.36 types of blood samples from lung cancer patients are prepared, plasma is extracted from each of the 36 types of blood samples, and then subjected to a pretreatment process. Protein analysis of the 36 types of plasma using TMT10 Isobaric Compounds (Proteome Analysis) to measure the amount of protein for complement C7, respectively. However, in the protein analysis, the amount of the complement C7 protein was measured through quantitative analysis, respectively.
이 때 상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 100 μg/mL으로 설정하여, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실험예 4'이라 한다)하였다.At this time, a cutoff value of the protein amount measured for complement C7 is set to 100 μg/mL, and when the protein amount of complement C7 is greater than or equal to the cutoff value, any one of a PD-1 immune checkpoint inhibitor and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor Classified into a non-responder patient group (Non-Responder; Progressive Disease, PD) that has no effect on anticancer treatment through the above immune checkpoint inhibitors, and when the amount of complement C7 protein is less than the cutoff value, the measured amount of complement C7 protein Accordingly, the PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor, the response patient group (Partial Response, PR), which shows a high effect on chemotherapy through one or more immune checkpoint inhibitors, and the PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immunity It was classified into a reactive patient group (Stable Disease, SD) showing a low effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors among checkpoint inhibitors (hereinafter referred to as 'Experimental Example 4').
실험예 5. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 보체 C7의 단백질 측정 양에 대한 컷오프 값이 105 μg/mL인 경우(SP263과 비교)Experimental Example 5. When the cut-off value for the measured amount of complement C7 protein in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention was 105 μg/mL (compared to SP263)
상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 105 μg/mL으로 설정한 점을 제외하고는, 상기 실험예 4와 동일한 방법으로 실험하여 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실험예 5'이라 한다)하였다.When the protein amount of complement C7 is greater than or equal to the cutoff value in the same manner as in Experimental Example 4, except that the cutoff value of the protein amount measured for complement C7 is set to 105 μg/mL, PD-1 Immune checkpoint inhibitors and PD-L1 immune checkpoint inhibitors are classified into a non-responder patient group (Non-Responder; Progressive Disease, PD) that does not show an effect on chemotherapy through any one or more immune checkpoint inhibitors, and the protein amount of complement C7 is When the value is less than the cutoff value, the response patient group (Partial Response, PR) showing a high effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor according to the measured amount of complement C7 protein (Partial Response, PR) ) and PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor, classified into a reactive patient group (Stable Disease, SD) that shows a low effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors (hereinafter referred to as 'Experimental Example 5') did).
실험예 6. 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물에서 보체 C7의 단백질 측정 양에 대한 컷오프 값이 110 μg/mL인 경우(SP263과 비교)Experimental Example 6. When the cut-off value for the measured amount of complement C7 protein in the biomarker composition for companion diagnosis according to the present invention was 110 μg/mL (compared to SP263)
상기 보체 C7이 측정되는 단백질 양의 컷오프 값을 110 μg/mL으로 설정한 점을 제외하고는, 상기 실험예 4와 동일한 방법으로 실험하여 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류하고, 상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 보체 C7의 단백질 측정 양에 따라 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류(이하, '실험예 6'이라 한다)하였다.When the protein amount of complement C7 is greater than or equal to the cutoff value in the same manner as in Experimental Example 4, except that the cutoff value of the protein amount measured for complement C7 is set to 110 μg/mL, PD-1 Immune checkpoint inhibitors and PD-L1 immune checkpoint inhibitors are classified into a non-responder patient group (Non-Responder; Progressive Disease, PD) that does not show an effect on chemotherapy through any one or more immune checkpoint inhibitors, and the protein amount of complement C7 is When the value is less than the cutoff value, the response patient group (Partial Response, PR) showing a high effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor according to the measured amount of complement C7 protein (Partial Response, PR) ) and PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor, classified into a reactive patient group (Stable Disease, SD) that shows a low effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors (hereinafter referred to as 'Experimental Example 6') did).
비교실험예 2. “VENTANA PD-L1(SP263) Assay”를 통한 동반진단 검사Comparative Experimental Example 2. Companion diagnostic test through “VENTANA PD-L1 (SP263) Assay”
VENTANA PD-L1(SP263) Assay(이하, 'SP263'이라 한다)는 니볼루맙이 특정 환자에게 면역 항암제로서 항암 효과를 효율적으로 나타내는지 여부를 판단하기 위해 쓰이는 동반진단 검사법이다. The VENTANA PD-L1 (SP263) Assay (hereafter referred to as 'SP263') is a companion diagnostic test used to determine whether nivolumab effectively exhibits anticancer effects as an immunotherapy for specific patients.
상기 실험예 1의 폐암 환자의 조직 샘플 36 종을 준비하여, 벤타나(VENTANA) 사의 VENTANA PD-L1(SP263) Assay 제품을 사용하여 생검된 조직 샘플 내 암세포를 면역조직화학염색법을 이용하여 PD-L1(Programmed Cell Death Protein 1 Ligand) 단백질을 정성 검사하여 상기 암세포 내 PD-L1 단백질의 발현율을 관찰하였다. PD-L1 pharmDx test 후 염색된 슬라이드를 광학현미경을 통해 관찰하여 종양세포의 부분 또는 전체 세포막 염색을 보이는 유효종양세포의 백분율인 종양비율점수(Tumor Proportion Score, TPS)를 계산하여, TPS ≥ 10 %인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)으로 분류하고, TPS 1 ~ 9 %인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)으로 분류하고, TPS < 1 %인 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)으로 분류(이하, '비교실험예 2'이라 한다)하였다.By preparing 36 tissue samples of lung cancer patients of Experimental Example 1, and using the VENTANA PD-L1 (SP263) Assay product of VENTANA, the cancer cells in the biopsied tissue sample were PD- L1 (Programmed
평가 5. 실험예 4 내지 6과 비교실험예 2에 따른 결과 분석 및 평가
이하는 상술한 실험예 4 내지 6과 비교실험예 2에 따른 동반진단 검사 결과를 비교 및 평가한 것이다.The following is a comparison and evaluation of the companion diagnostic test results according to Experimental Examples 4 to 6 and Comparative Experimental Example 2 described above.
하기 표 4는 상기 실험예 4 내지 6과 비교실험예 2에 따른 동반진단 검사 결과를 나타낸 것이다. 하기 표 4에서 “결과”는 해당 실험 결과 해당 환자군(PR, PR+SD, PD)으로 분류된 환자의 수를 의미하고, “실제”는 해당 실험 여부와 무관하게 실제 해당 환자군(PR, PR+SD, PD)으로 분류된 환자의 수를 의미한다. 즉, “결과/실제”는 실제 해당 환자군으로 분류된 환자의 수 대비 해당 실험 결과 해당 환자군으로 분류된 환자의 수의 비율을 의미한다.Table 4 below shows the results of the companion diagnostic test according to Experimental Examples 4 to 6 and Comparative Experimental Example 2. In Table 4 below, “result” means the number of patients classified into the corresponding patient group (PR, PR+SD, PD) as a result of the experiment, and “actual” means the actual patient group (PR, PR+) regardless of whether or not the experiment was conducted. SD, PD) means the number of patients classified. That is, “result/actual” means the ratio of the number of patients classified into the corresponding patient group as a result of the experiment to the number of patients actually classified into the corresponding patient group.
상기 표 4를 참조하면, VENTANA PD-L1(SP263) Assay에 해당하는 비교실험예 2의 경우 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR)과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD)을 판별하는 정확도가 실험예 4 내지 6에 비하여 상대적으로 더 낮은 것을 확인할 수 있다. 뿐만 아니라, PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)을 판별하는 정확도 또한 실험예 4 내지 6에 비하여 상대적으로 낮은 것을 확인할 수 있다.Referring to Table 4 above, in the case of Comparative Experimental Example 2 corresponding to the VENTANA PD-L1 (SP263) Assay, it is high in anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor. A reactive patient group (Partial Response, PR) showing an effect and a reactive patient group (Stable Disease, SD) showing a low effect on chemotherapy using one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor It can be seen that the determination accuracy is relatively lower than those of Experimental Examples 4 to 6. In addition, the accuracy of discriminating the non-responder (Progressive Disease, PD) group that does not show an effect on chemotherapy through any one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor is also It can be confirmed that it is relatively low compared to Experimental Examples 4 to 6.
반대로, 실험예 4 내지 6의 경우 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 동반진단 검사 결과 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 높은 효과를 나타내는 반응 환자군(Partial Response, PR), PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 낮은 효과를 나타내는 반응 환자군(Stable Disease, SD) 및 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군(Non-Responder; Progressive Disease, PD)을 판별하는 정확도가 비교실험예 2에 비하여 상대적으로 더 높은 것을 확인할 수 있다.Conversely, in the case of Experimental Examples 4 to 6, the companion diagnostic test result through the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention showed a high level of anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor. Response patient group showing efficacy (Partial Response, PR), PD-1 immune checkpoint inhibitor, PD-L1 immune checkpoint inhibitor, and response patient group showing low effect on chemotherapy with one or more immune checkpoint inhibitors (Stable Disease, SD) and The accuracy of discriminating the non-responder (Progressive Disease, PD) group that does not show an effect on anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor is Comparative Experimental Example It can be seen that it is relatively higher than that of 2.
따라서, 실험예 4 내지 6의 경우 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물을 통해 동반진단 검사 결과가 VENTANA PD-L1(SP263) Assay에 해당하는 비교실험예 2보다 더 정확도가 우수한 동반진단 검사인 것을 확인할 수 있다.Therefore, in the case of Experimental Examples 4 to 6, the companion diagnostic test result through the companion diagnostic biomarker composition according to the present invention is a companion diagnostic test with better accuracy than Comparative Experimental Example 2 corresponding to the VENTANA PD-L1 (SP263) Assay. can be checked
상술한 바에 따른 본 발명의 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트는 암 환자의 조직을 통한 동반진단뿐만 아니라, 암 환자의 혈액내 단백체 분석을 통하여 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제의 치료 반응을 예측할 수 있는 효과가 있다.The biomarker composition for companion diagnosis of the present invention and the companion diagnostic kit comprising the same according to the present invention as described above are not only a companion diagnosis through the tissue of a cancer patient, but also a PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 through proteomic analysis in the blood of a cancer patient. There is an effect of predicting the therapeutic response of any one or more immune checkpoint inhibitors among the immune checkpoint inhibitors.
또한, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트는 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 그 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군을 선별하는 정확도가 높다는 장점이 있다.In addition, the biomarker composition for companion diagnosis and the companion diagnosis kit comprising the same according to the present invention include a reactive patient group and It has the advantage of high accuracy in screening non-responding patients who do not show the effect.
나아가, 본 발명에 따른 동반진단용 바이오마커 조성물 및 이를 포함하는 동반진단용 키트는 보다 정확하게 PD-1 면역 관문 억제제 및 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 적합한 환자군을 판별할 수 있는 효과가 있다.Furthermore, the biomarker composition for companion diagnosis and the companion diagnosis kit comprising the same according to the present invention more accurately determine a patient group suitable for anticancer treatment through any one or more immune checkpoint inhibitors of PD-1 immune checkpoint inhibitor and PD-L1 immune checkpoint inhibitor. There is an effect that can be done.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다.The above description is merely illustrative of the technical spirit of the present invention, and various modifications and variations will be possible without departing from the essential characteristics of the present invention by those skilled in the art to which the present invention pertains.
따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.Therefore, the embodiments disclosed in the present invention are not intended to limit the technical spirit of the present invention, but to explain, and the scope of the technical spirit of the present invention is not limited by these embodiments. The protection scope of the present invention should be construed by the following claims, and all technical ideas within the equivalent range should be construed as being included in the scope of the present invention.
Claims (22)
Complement C7 (Complement Component C7), and the reactivity of any one or more immune checkpoint inhibitors of a PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) immune checkpoint inhibitor and a PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) immune checkpoint inhibitor against cancer cells A biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that it predicts.
상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 HRG(Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1(Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), 보체 C5(Complement Component C5), IHKV4-1(Immunoglobulin Kappa Variable 4-1), MAN1A(Mannosyl-Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A), A2M(Alpha-2-Macroglobulin), SPP1(Osteopontin) 및 HYOU1(Hypoxia Up-Regulated Protein 1)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커를 더 포함하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
The companion diagnostic biomarker composition is HRG (Histidine-Rich Glycoprotein), AZGP1 (Zinc-Alpha-2-Glycoprotein), complement C5 (Complement Component C5), IHKV4-1 (Immunoglobulin Kappa Variable 4-1), MAN1A (Mannosyl- Oligosaccharide 1,2-Alpha-Mannosidase 1A), A2M (Alpha-2-Macroglobulin), SPP1 (Osteopontin) and HYOU1 (Hypoxia Up-Regulated Protein 1) further comprising any one or more biomarkers selected from the group consisting of, A biomarker composition for companion diagnosis.
상기 보체 C7의 단백질 양은 정량 분석을 통해 측정하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
A biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that the amount of the complement C7 protein is measured through quantitative analysis.
상기 보체 C7의 단백질 양은 단백질 질량 분석, 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, 방사선 면역분석, 방사 면역확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏 및 ELISA(Enzyme Linked Immunosorbentassay)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
The protein amount of complement C7 was determined by protein mass spectrometry, protein chip analysis, immunoassay, ligand binding assay, MALDI-TOF (Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) analysis, SELDI-TOF (Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry analysis, radioimmunoassay, radioimmunodiffusion method, Oukteroni immunodiffusion method, rocket immunoelectrophoresis, tissue immunostaining, complement fixation assay, two-dimensional electrophoresis analysis, liquid chromatography-mass spectrometry (Liquid Chromatography-) Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), Western blot, and ELISA (Enzyme Linked Immunosorbentassay) characterized in that measured by any one method selected from the group consisting of , Biomarker composition for companion diagnosis.
상기 보체 C7은 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
The complement C7 decreases the amount of protein in the reactive patient group showing an effect on anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor compared to the non-responding patient group that does not show an effect on anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor A biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that.
상기 보체 C7은 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 상기 PD-1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
The complement C7 increases the amount of protein in the non-responsive patient group that does not show an effect on anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor compared to the reactive patient group that shows an effect on anticancer treatment through the PD-1 immune checkpoint inhibitor A biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that.
상기 보체 C7은 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군과 대비하여 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군에서 단백질의 양이 감소하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
The complement C7 protein is decreased in the reactive patient group showing an effect on anticancer treatment through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor compared to the non-responding patient group that does not show an effect on anticancer treatment through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor A biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that.
상기 보체 C7은 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내는 반응 환자군과 대비하여 상기 PD-L1 면역 관문 억제제를 통한 항암 치료에 효과를 나타내지 않는 비반응 환자군에서 단백질의 양이 증가하는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
The complement C7 increases the amount of protein in the non-responding patient group that does not show an effect on chemotherapy through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor compared to the reactive patient group that shows an effect on chemotherapy through the PD-L1 immune checkpoint inhibitor A biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that.
상기 보체 C7의 단백질 양에 대한 컷오프 값은 100 내지 110 μg/mL의 범위 이내인 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
A biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that the cutoff value for the protein amount of complement C7 is within the range of 100 to 110 μg/mL.
상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
10. The method of claim 9,
A biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that when the amount of the complement C7 protein is equal to or greater than the cutoff value, the reactivity of the PD-1 immune checkpoint inhibitor to the cancer cells is low.
상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
10. The method of claim 9,
When the amount of the complement C7 protein is less than the cutoff value, the biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that the PD-1 immune checkpoint inhibitor has a high reactivity to the cancer cells.
상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 이상인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 낮은 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
10. The method of claim 9,
A biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that when the amount of the complement C7 protein is equal to or greater than the cutoff value, the reactivity of the PD-L1 immune checkpoint inhibitor to the cancer cells is low.
상기 보체 C7의 단백질 양이 상기 컷오프 값 미만인 경우 상기 암세포에 대한 상기 PD-L1 면역 관문 억제제의 반응성이 높은 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
10. The method of claim 9,
A biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that the reactivity of the PD-L1 immune checkpoint inhibitor to the cancer cells is high when the amount of the complement C7 protein is less than the cutoff value.
상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 혈액, 혈청, 혈장 및 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나에서 추출된 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
The biomarker composition for companion diagnosis is a biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that it is extracted from any one selected from the group consisting of blood, serum, plasma and tissue.
상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 혈액에서 추출된 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
15. The method of claim 14,
The biomarker composition for companion diagnosis is a biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that it is extracted from blood.
상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 조직에서 추출된 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
15. The method of claim 14,
The biomarker composition for companion diagnosis is a biomarker composition for companion diagnosis, characterized in that it is extracted from tissue.
상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 PD-L1(Programmed Death-Ligand 1) 단백질을 더 포함하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
17. The method of claim 16,
The companion diagnostic biomarker composition further comprises a PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) protein.
상기 암세포는 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및 상기 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제에 특이적으로 반응하는 암종에 해당하는 암세포인 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
The cancer cell is a cancer cell corresponding to a carcinoma that specifically responds to at least one immune checkpoint inhibitor of the PD-1 immune checkpoint inhibitor and the PD-L1 immune checkpoint inhibitor, a companion diagnostic biomarker composition.
상기 암세포는 폐암, 간암, 위암, 위와 위식도접합부 선암, 피부 흑색종, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 암종에 해당하는 암세포인 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
The cancer cells are lung cancer, liver cancer, stomach cancer, stomach and gastroesophageal junction adenocarcinoma, skin melanoma, head and neck cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, colorectal cancer, colon cancer, breast cancer, uterine sarcoma, fallopian tube carcinoma, endometrial cancer Carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, esophageal cancer, laryngeal cancer, small intestine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, solid tumors in childhood, differentiated lymphoma , bladder cancer, kidney cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, first central nervous system lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma and pituitary adenoma, characterized in that the cancer cell corresponding to any one carcinoma selected from the group consisting of, A biomarker composition for companion diagnosis.
상기 암세포는 폐암 또는 간암에 해당하는 암세포인 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
20. The method of claim 19,
Wherein the cancer cells are cancer cells corresponding to lung cancer or liver cancer, a biomarker composition for companion diagnosis.
상기 동반진단용 바이오마커 조성물은 상기 PD-1 면역 관문 억제제 및 상기 PD-L1 면역 관문 억제제 중 어느 하나 이상의 면역 관문 억제제와 동시 또는 순차적으로 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 동반진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
The biomarker composition for companion diagnosis is characterized in that it is administered concurrently or sequentially with at least one immune checkpoint inhibitor of the PD-1 immune checkpoint inhibitor and the PD-L1 immune checkpoint inhibitor.
A kit for companion diagnosis, comprising the biomarker composition for companion diagnosis according to any one of claims 1 to 21.
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