KR20210090607A - Compositions of clofazimine, combinations comprising them, methods for their preparation, uses and methods comprising them - Google Patents
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Abstract
본 발명은 클로파지민이 현탁액의 형태로 제공되는, 치료적 유효 투여량의 클로파지민을 포함하는 흡입용 약학 조성물, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 폐 흡입용 에어로졸의 형태의 클로파지민을 포함하는 약학 조합물을 제공한다. 본 발명에 의해 제공되는 조합물 및 조성물은 마이코박테리아 및 다른 그램 양성 박테리아에 의해 발생하는 폐 감염증, 및 폐 진균 감염증의 치료 및/또는 예방에서 사용될 수 있다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for inhalation comprising clofazimin in a therapeutically effective dose, wherein the clofazimin is provided in the form of a suspension, and a method for preparing the same. The invention also provides a pharmaceutical combination comprising clofazimine in the form of an aerosol for pulmonary inhalation. The combinations and compositions provided by the present invention can be used in the treatment and/or prevention of pulmonary infections caused by mycobacteria and other gram-positive bacteria, and pulmonary fungal infections.
Description
본 출원은 2018 년 8 월 23 일 출원된 미국 가출원 제 62/722,048 호에 대한 우선권을 주장하고, 또한 본 출원은 2019 년 1 월 25 일 출원된 미국 가출원 제 62/796,322 호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 모두의 내용은 본원에 참고로 포함된다.This application claims priority to U.S. Provisional Application No. 62/722,048, filed on August 23, 2018, and this application claims priority to U.S. Provisional Application No. 62/796,322, filed on January 25, 2019, , the contents of both of which are incorporated herein by reference.
기술분야technical field
본 발명은 클로파지민이 현탁액의 형태로 제공되는, 치료적 유효 투여량의 클로파지민을 포함하는 흡입용 약학 조성물; 이들의 제조 방법; 및 이들을 포함하는 치료의 용도 및 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 폐 흡입용 에어로졸의 형태의 클로파지민을 포함하는 약학 조합물을 제공한다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for inhalation comprising clofazimin in a therapeutically effective dose, wherein the clofazimin is provided in the form of a suspension; their manufacturing method; and to uses and methods of treatment comprising them. The invention also provides a pharmaceutical combination comprising clofazimine in the form of an aerosol for pulmonary inhalation.
본 발명에 의해 제공되는 조합물 및 조성물은 마이코박테리아 및 다른 그램 양성 박테리아에 의해 발생하는 폐 감염증, 및 폐 진균 감염증의 치료 및/또는 예방에서 사용될 수 있다.The combinations and compositions provided by the present invention can be used in the treatment and/or prevention of pulmonary infections caused by mycobacteria and other gram-positive bacteria, and pulmonary fungal infections.
클로파지민은 항-마이코박테리아 및 항-염증 활성을 갖는 극소수성 리미노페나진 항생제 (Log P = 7.66) 이며, 1957 년에 최초로 기술되었다. 이의 구조식은 다음과 같다:Clofazimin is a very hydrophobic riminophenazine antibiotic (Log P = 7.66) with anti-mycobacterial and anti-inflammatory activity, and was first described in 1957. Its structural formula is as follows:
클로파지민이 항균 효과를 발휘하는 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않다. 그러나, 이것은 마이코박테리아 DNA 에 우선적으로 결합함으로써, DNA 복제 및 세포 성장을 억제하는 것으로 알려져 있다. 다른 제안된 작용 메커니즘은 막 손상/탈안정화, 막-탈안정화 리소인지질의 생성, 칼륨 수송의 간섭, 및/또는 세포내 산화 환원 순환을 포함한다. 다중-약물 내성 균주를 포함하여, 생체 외에서 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) (MTB) 에 대해 인상적으로 활성을 보였지만, 최근까지 클로파지민은 일반적으로 폐 결핵증의 치료에서 효과적이지 않은 것으로 간주되었다 (예를 들어, Cholo M et al., J Antimicrob Chemother, 2012 Feb, 67(2):290-8 참조).The exact mechanism by which clofazimine exerts its antimicrobial effect is unknown. However, it is known to inhibit DNA replication and cell growth by preferentially binding to mycobacterial DNA. Other proposed mechanisms of action include membrane damage/destabilization, production of membrane-destabilized lysophospholipids, interference with potassium transport, and/or intracellular redox cycling. Although it has shown impressive activity against Mycobacterium tuberculosis (MTB) in vitro, including multi-drug resistant strains, until recently clofazimine was generally not shown to be effective in the treatment of pulmonary tuberculosis. (see, eg, Cholo M et al., J Antimicrob Chemother, 2012 Feb, 67(2):290-8).
클로파지민은 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae) 에 의해 유발되는 한센병의 치료를 위해 세계 보건 기구 (WHO) 에 의해 권장되는 3 가지 주요 약물 중 하나이며, 약물 내성 결핵 및 비결핵성 마이코박테리아 (NTM) 에 의해 유발되는 감염증과 같은 다른 마이코박테리아 감염증의 치료를 위해 최근에 점점 더 많이 사용되었다.Clofazimin is one of the three main drugs recommended by the World Health Organization (WHO) for the treatment of leprosy caused by Mycobacterium leprae, drug-resistant tuberculosis and non-tuberculous mycobacteria. (NTM) has been increasingly used in recent years for the treatment of other mycobacterial infections, such as those caused by .
클로파지민은 물 중에서 실질적으로 불용성이며, 높은 막 투과성을 나타내기 때문에, BCS (생물약제학적 분류 체계 (Biopharmaceutics Classification System)) 클래스 II 약물로서 분류되었다.Because clofazimine is substantially insoluble in water and exhibits high membrane permeability, it has been classified as a BCS (Biopharmaceutics Classification System) class II drug.
약물의 불충분한 경구 흡수 및 불충분한 생체 이용률과 관련된 과제를 해결하기 위해서, 경구 투여 형태를 최적화하는데 미세화, 나노화, 초임계 유체 재결정화, 액체로의 분무 동결 건조, 고체 분산액 및 용액과 같은 다양한 전략이 적용되었다.In order to solve the challenges associated with insufficient oral absorption and insufficient bioavailability of drugs, various strategies such as micronization, nanoscale, supercritical fluid recrystallization, spray freeze-drying into liquids, solid dispersions and solutions are used to optimize oral dosage forms. This was applied.
BCS 클래스 II 약물로서 분류되는 클로파지민은 일반적으로 경구 생체 이용률의 개선을 위한 고체 분산액으로의 제제화에 대해 이상적인 후보인 것으로 간주된다 (예를 들어, Bhusnure et al. IJRPC 2014, 4(4), 906-918 참조).Clofazimine, classified as a BCS class II drug, is generally considered an ideal candidate for formulation into a solid dispersion for the improvement of oral bioavailability (e.g., Bhusnure et al. IJRPC 2014, 4(4), 906-918).
이에 따라, 이의 친유성 때문에, 클로파지민은 일반적으로 경구 흡수를 향상시키기 위해서 오일-왁스 베이스 중의 미정질 현탁액으로서 투여된다. 경구 투여 후에 인간에서의 흡수는 상당히 다양하다 (45-62 %). 클로파지민의 악영향은 투여량과 관련이 있으며, 주로 피부, 눈, 위장관, 및 QT 연장에 영향을 미친다. 부작용은 피부 및 결막의 적갈색 변색의 발생을 포함하며, 중지하면 서서히 원래대로 돌아간다. 이들은 만성 전신 축적의 결과이다.Accordingly, because of its lipophilicity, clofazimine is generally administered as a microcrystalline suspension in an oil-wax base to enhance oral absorption. Absorption in humans after oral administration varies considerably (45-62%). The adverse effects of clofazimine are dose-related and mainly affect the skin, eyes, gastrointestinal tract, and QT prolongation. Side effects include the development of reddish-brown discoloration of the skin and conjunctiva, which gradually reverts when stopped. These are the result of chronic systemic accumulation.
마이코박테리움은 이의 자체 속인 마이코박테리아세아에와 함께 악티노박테리아 속이다. 마이코박테리아는 특징적인 막대-모양 형상 및 왁스성 외부 코트를 가진다.Mycobacterium is a genus of Actinobacteria along with its own genus, Mycobacteriaceae. Mycobacteria have a characteristic rod-shaped shape and a waxy outer coat.
따라서, 마이코박테리아는 다음의 3 가지 그룹으로 나눌 수 있다:Therefore, mycobacteria can be divided into three groups:
마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체 - 결핵의 원인 병원체 Mycobacterium tuberculosis complex - the causative agent of tuberculosis
마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae) - 한센병의 원인 병원체 Mycobacterium leprae - the causative agent of leprosy
비결핵성 마이코박테리아 (NTM) - 엠. 투버쿨로시스 (M. tuberculosis) 또는 엠. 레프라에 (M. leprae) 가 아닌 모든 다른 마이코박테리아, 예를 들어 마이코박테리움 압세수스 복합체 (Mycobacterium abscessus complex, MABSC), 마이코박테리움 아비움 복합체 (Mycobacterium avium complex, MAC) 를 포함함. Non-tuberculous mycobacteria (NTM) - M. Tuberculosis (M. tuberculosis) or M. Including all other mycobacteria other than M. leprae, such as Mycobacterium abscessus complex (MABSC), Mycobacterium avium complex (MAC) box.
결핵 (TB) 은 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체 박테리아에 의해 유발되는 감염성 질환이다. 인간에서 가장 오래된 문서화된 감염원 중 하나로서, TB 는 전세계적으로 사망률 및 발병률의 중요한 원인으로 남아 있으며, 2015 년에 1040 만 명의 새로운 TB 감염 사례가 추정되었고, 활동성 TB 질환으로 140 만 명이 사망하였다 (예를 들어, 세계 보건 기구 (WHO: World Health Organization) Global Tuberculosis Report 2016 참조). 높은 유병률 및 사망률 외에도, 다중-약물 내성 결핵 (MDR-TB) 의 발생율은 증가하는 관심사이며, 2015 년에 580,000 명의 환자가 약물-내성 TB 감염을 나타냈다. 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 와 같은 동반 발병률은 치료를 복잡하게 하며, 2015 년에 120 만 명의 TB 사례의 원인이 되었다.Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by the Mycobacterium tuberculosis complex bacteria. As one of the oldest documented infectious agents in humans, TB remains a significant cause of mortality and morbidity worldwide, with an estimated 10.4 million new TB infections in 2015 and 1.4 million deaths from active TB disease ( See, for example, the World Health Organization (WHO) Global Tuberculosis Report 2016). In addition to high morbidity and mortality, the incidence of multi-drug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is a growing concern, with 580,000 patients developing drug-resistant TB infection in 2015. Co-morbidities such as human immunodeficiency virus (HIV) complicate treatment and accounted for 1.2 million TB cases in 2015.
다중-약물 내성 (MDR) 감염증을 치료하기 위해서, WHO 는 2 차 항-TB 약물의 9 내지 12 개월 치료 계획을 시행할 것을 권장하였다. 9 내지 12 개월 방글라데시 계획과 같은 이들 계획은, MDR-TB 를 가티플록사신, 에탐부톨, 피라진아미드 및 클로파지민의 조합물로 치료하여, 87.9 % 의 환자에서 재발없는 치료를 유도하였다 (예를 들어, Sotgiu, G, et al., "Applicability of the shorter 'Bangladesh regimen' in high multidrug-resistant tuberculosis settings", International Journal of Infectious Diseases (2017) 56 190-193 참조).To treat multi-drug resistance (MDR) infections, the WHO recommends implementing a 9 to 12 month treatment regimen of second-line anti-TB drugs. These regimens, such as the 9-12 month Bangladesh regimen, treated MDR-TB with a combination of gatifloxacin, ethambutol, pyrazinamide and clofazimine, leading to relapse-free treatment in 87.9% of patients (e.g., Sotgiu, G, et al., "Applicability of the shorter 'Bangladesh regimen' in high multidrug-resistant tuberculosis settings", see International Journal of Infectious Diseases (2017) 56 190-193).
단축된 TB 치료를 조사하는 다른 연구는, 클로파지민이 경구 투여 2 주 후에 임상적 이점을 갖지 않는다는 것을 입증하였다 (예를 들어, Diacon, A.H., et al., "Bactericidal Activity of Pyrazinamide and Clofazimine Alone and in Combinations with Pretomanid and Bedaquiline", American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2015), 191 (8), 943-953 참조). 활성의 결여는, 순환 혈청 단백질에 높은 친화력으로 결합하는 것이 이론화되었기 때문에, 약물의 낮은 생체 이용률에 기인하였다. 클로파지민이 MDR-TB, 및 광범위-약물 내성 TB (XDR-TB) 의 치료에 효과적이라는 것이 경험적으로 입증되었다는 사실에도 불구하고, 전신 투여 후의 이의 불충분한 생체 이용률은 단기간 치료 동안에 이의 생물학적 활성을 제한하는 것으로 보인다 (예를 들어, Swanson, R.V., et al., "Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Clofazimine in a Mouse Model of Tuberculosis", Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2015), 59 (6), 3042-3051 참조).Other studies investigating shortened TB treatment have demonstrated that clofazimine has no clinical benefit after 2 weeks of oral administration (e.g., Diacon, AH, et al., "Bactericidal Activity of Pyrazinamide and Clofazimine Alone and in Combinations with Pretomanid and Bedaquiline", American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2015), 191 (8), 943-953). The lack of activity was due to the low bioavailability of the drug, as it was theorized to bind with high affinity to circulating serum proteins. Despite the fact that clofazimine has been empirically proven to be effective in the treatment of MDR-TB, and broad-drug resistant TB (XDR-TB), its insufficient bioavailability after systemic administration limits its biological activity during short-term treatment. (See, e.g., Swanson, RV, et al., "Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Clofazimine in a Mouse Model of Tuberculosis," Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2015), 59 (6), 3042-3051).
흡입된 항생제에 의한 폐 감염증의 치료는 전신 전달에 비해서, 폐에서의 보다 높은 약물 농도를 초래하고, 악영향을 감소시키며 (예를 들어, Touw, D.J., et al., "Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis", European Respiratory Journal (1995), 8, 1594-1604 참조), 이는 증가된 생물학적 활성 및 효능을 초래하는 (예를 들어, Hickey, A.J., "Inhaled drug treatment for tuberculosis: Past progress and future prospects", Journal of Controlled Release, (2016), 240, 127-134 참조) 것으로 알려져 있다. 생체내 마우스 모델은, 클로파지민의 에어로졸화된 투여가 치료 개시 후 28 일 만에 클로파지민의 경구 투여에 비해서, TB-감염 모델에서 간균 청소율의 유의한 개선을 나타낸다는 것을 입증하였다 (예를 들어, Verma, R.K., et al., "Inhaled microparticles containing clofazimine are efficacious in treatment of experimental Tuberculosis in Mice", Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2013), 57 (2), 1050-1052 참조). 단기간에 걸친 이러한 개선된 효능은, 폐에서의 감염 부위에 클로파지민이 직접 전달되어, 결핵 육아종 내의 폐 대식세포에서 보다 높은 클로파지민 농도를 초래하기 때문일 수 있다.Treatment of pulmonary infections with inhaled antibiotics, compared to systemic delivery, results in higher drug concentrations in the lung, reduces adverse effects (e.g., Touw, DJ, et al., "Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis). ", European Respiratory Journal (1995), 8 , 1594-1604), which results in increased biological activity and efficacy (e.g., Hickey, AJ, "Inhaled drug treatment for tuberculosis: Past progress and future prospects", Journal of Controlled Release, (2016), 240 , 127-134). An in vivo mouse model demonstrated that aerosolized administration of clofazimin showed a significant improvement in bacilli clearance in a TB-infection model compared to oral administration of clofazimin at 28 days after initiation of treatment (e.g. , Verma, RK, et al., "Inhaled microparticles containing clofazimine are efficacious in treatment of experimental Tuberculosis in Mice", Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2013), 57 (2), 1050-1052). This improved efficacy over the short term may be due to the direct delivery of clofazimin to the site of infection in the lung, resulting in higher clofazimin concentrations in lung macrophages in tuberculosis granulomas.
따라서, MDR TB 또는 XDR-TB 감염증을 앓고 있는 환자에서 클로파지민의 에어로졸화된 투여의 사용은 환자 치료 결과를 추가로 개선시켜야 하며, 현재의 치료 계획 기간을 단축시킬 수 있다.Therefore, the use of aerosolized administration of clofazimine in patients suffering from MDR TB or XDR-TB infection should further improve patient outcomes and may shorten the duration of current treatment regimens.
이전에 비정형 또는 편재성 마이코박테리아라고 명명했던 비결핵성 마이코박테리아 (NTM) 의 그룹은 150 종 이상을 함유한다. NTM 은 자연에서 보편적으로 발견할 수 있으며, 광범위한 다양성을 보여준다. 이들은 토양, 땅 및 식수에서, 뿐만 아니라, 저온 살균 우유 또는 치즈와 같은 식품에서 검출될 수 있다. 일반적으로, NTM 은 병원성이 덜한 것으로 간주된다. 그럼에도 불구하고, 이들은 인간, 특히 면역력이 약한 사람이나 또는 이전에 폐 질환으로 고통받은 사람에게서 심각한 질병을 유발할 수 있다. 현재, NTM 은 이들의 성장 속도에 따라서 분류되며, 느리게 성장하는 (SGM) 및 빠르게 성장하는 (RGM) 마이코박테리아로 구분된다.The group of non-tuberculous mycobacteria (NTM), previously termed atypical or ubiquitous mycobacteria, contains more than 150 species. NTMs are ubiquitous in nature and exhibit wide diversity. They can be detected in soil, land and drinking water, as well as in foods such as pasteurized milk or cheese. In general, NTM is considered less pathogenic. Nevertheless, they can cause serious illness in humans, especially those with weakened immune systems or who have previously suffered from lung disease. Currently, NTMs are classified according to their growth rate and divided into slow-growing (SGM) and fast-growing (RGM) mycobacteria.
느리게 성장하는 마이코박테리움 아비움 복합체 (Mycobacterium avium complex, MAC) 는, 가장 중요하고 가장 빈번한 병원성 NTM 에 속하는 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 키마에라 (Mycobacterium chimaera) 및 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare) 의 종을 포함한다. 마이코박테리움 칸사시이 (Mycobacterium kansasii), 마이코박테리움 말모엔스 (Mycobaceterium malmoense), 마이코박테리움 제노피 (Mycobacterium xenopi), 마이코박테리움 시미아에 (Mycobacterium. simiae), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus), 마이코박테리움 고르도나에 (Mycobacterium gordonae), 마이코박테리움 포르투이툼 (Mycobacterium fortuitum) 및 마이코박테리움 켈로나에 (Mycobacterium chelonae) 와 마찬가지로, 이들은 주로 폐 감염증을 유발한다. 마이코박테리움 마리눔 (Mycobacterium marinum) 은 아쿠아리움 육아종과 같은 피부 및 연조직 감염증의 원인이 된다.The slow-growing Mycobacterium avium complex (MAC) is one of the most important and most frequent pathogenic NTMs, Mycobacterium avium, Mycobacterium chimaera and species of Mycobacterium intracellulare. Mycobacterium kansasii (Mycobacterium kansasii), Mycobacterium malmoens (Mycobaceterium malmoense), Mycobacterium xenopi (Mycobacterium xenopi), Mycobacterium simiae (Mycobacterium. simiae), Mycobacterium Like Mycobacterium abscessus, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium fortuitum and Mycobacterium chelonae, they mainly cause lung infections do. Mycobacterium marinum is responsible for skin and soft tissue infections such as Aquarium granulomas.
특히, RGM 은 심각한, 생명을 위협하는 만성 폐 질환을 유발하며, 확산성 및 종종 치명성 감염증의 원인이 된다. 감염증은 전형적으로 오염된 물질, 및 카테터, 비-멸균 수술 절차 또는 이물질의 주사 및 이식을 비롯한 침습적 절차에 의해 유발된다. 샤워 헤드 및 자쿠지에의 노출은 또한 감염증에 대한 위험으로서 보고되었다. NTM 은 전형적으로 만성 폐 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증 (CF) 을 앓고 있는 환자, 및 다른 면역 저하 환자에서 기회적 감염증 (opportunistic infection) 을 유발한다.In particular, RGM causes severe, life-threatening chronic lung disease and causes diffuse and often fatal infections. Infections are typically caused by invasive procedures including the injection and implantation of contaminated material and catheters, non-sterile surgical procedures, or foreign bodies. Exposure to shower heads and jacuzzis has also been reported as a risk for infection. NTMs typically cause opportunistic infections in patients suffering from chronic lung diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibrosis (CF), and other immunocompromised patients.
최근에, 하위 종인 마이코박테리움 압세수스 서브에스피. 압세수스 (Mycobacterium abscessus subsp. abscessus) (엠. 에이. 압세수스 (M. a. abscessus)), 마이코박테리움 압세수스 볼레티이. (Mycobacterium abcessus bolletii.) 및 마이코박테리움 압세수스 마실리엔스 (Mycobacterium abscessus massiliense) 를 포함하는, 빠르게 성장하는 (RGM) 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 군의 균주 (마이코박테리움 압세수스 복합체 (Mycobacterium abscessus complex, MABSC)) 는 중요한 인간 병원체로서 부상하였으며, 임의의 다른 RGM 보다 유의하게 높은 사망률과 관련이 있다.Recently, the subspecies Mycobacterium absesus subsp. Abscessus (Mycobacterium abscessus subsp. abscessus) (M. A. abscessus (M. a. abscessus)), Mycobacterium abscessus boletii. (Mycobacterium abcessus bolletii.) and Mycobacterium abscessus massiliense, including strains of the rapidly growing (RGM) Mycobacterium abscessus group (Mycobacterium abscessus) Mycobacterium abscessus complex (MABSC) has emerged as an important human pathogen and is associated with significantly higher mortality than any other RGM.
CF 환자에서의 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 감염은 증가된 폐 파괴를 초래하며, 종종 60-66 % 의 높은 실패율로 치료하는 것이 불가능하기 때문에, 특히 문제가 된다 (예를 들어, Obregon-Henao A et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, November 2015, Vol 59, No 11, p. 6904-6912; Qvist,T., Pressler,T., Hoiby,N. and Katzenstein,TL., "Shifting paradigms of nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis", Respiratory Research (2014), 15(1):pp.41-47 참조).Mycobacterium abscessus infection in CF patients is particularly problematic because it results in increased lung destruction and is often impossible to treat with a high failure rate of 60-66% (e.g., Obregon-Henao A et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, November 2015, Vol 59, No 11, p. 6904-6912; Qvist, T., Pressler, T., Hoiby, N. and Katzenstein, TL., “Shifting paradigms. of nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis", Respiratory Research (2014), 15 (1): pp.41-47).
NTM 에 의한 인간 감염은 인간 후천성 면역 결핍 증후군 대유행의 출현과 보다 많은 관련이 있다. 마이코박테리움 아비움 복합체 (Mycobacterium avium complex, MAC) 로부터의 마이코박테리아는 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 로 감염된 환자에서의 기회적 감염증의 주요 원인으로서 확인되었다.Human infection by NTM has more to do with the emergence of the human AIDS pandemic. Mycobacteria from Mycobacterium avium complex (MAC) have been identified as a major cause of opportunistic infections in patients infected with human immunodeficiency virus (HIV).
여러 종의 NTM 은 생물막을 형성하는 것으로 알려져 있다. 생물막은 인간 면역 메커니즘에 대한 안정성과 내성을 제공하는 세포외 매트릭스에 내장된 박테리아의 마이크로콜로니이다. 최근에, 일부 종의 NTM 은 소독제 및 항균제에 대한 내성을 향상시키는 생물막을 형성하는 것으로 나타났다. 생물막 조립은 가역적 부착, 비가역적 부착, 박테리아 응집, 조직 및 신호 전달을 통한 생물막 형성, 및 최종 분산을 포함하는 여러 단계를 통해 진행된다. 이 과정 동안에, 박테리아는 다당류, 지질 및 핵산과 같은 세포외 중합체 물질 (EPS) 을 함유하는 매트릭스를 발현하여 복잡한 3 차원 구조를 형성한다 (예를 들어, Sousa S. et al., International Journal of Mycobacteriology 4 (2015), 36-43 참조). 특히, 마이코박테리아 EPS 는 마이코박테리아가 엑소다당류를 생성하지 않기 때문에, 다른 생물막과 성질이 상이하다 (예를 들어, Zambrano MM, Kolter R. Mycobacterial biofilms: a greasy way to hold it together. Cell. 2005 참조). 마이코박테리아 생물막은 종 마다 상이하지만, 미콜산, 글리코펩티도리피드, 미콜릴-디아실글리세롤, 리포올리고당, 리포펩티드, 및 세포외 DNA 를 함유할 수 있다 (Overview and original research from: Rose SJ, Babrak LM, Bermudez LE (2015) Mycobacterium avium Possesses Extracellular DNA that Contributes to Biofilm Formation, Structural Integrity, and Tolerance to Antibiotics. PLoS ONE). 생물막의 조립은 항균제에 대한 내성을 향상시키는 것으로 알려져 있다 (예를 들어, Faria S. et al., Journal of Pathogens, Vol 2015, Article ID 809014 참조).Several species of NTM are known to form biofilms. Biofilms are microcolonies of bacteria embedded in an extracellular matrix that provides stability and resistance to human immune mechanisms. Recently, some species of NTMs have been shown to form biofilms that enhance resistance to disinfectants and antimicrobials. Biofilm assembly proceeds through several steps including reversible attachment, irreversible attachment, bacterial aggregation, biofilm formation through tissue and signal transduction, and eventual dispersion. During this process, bacteria express a matrix containing extracellular polymeric substances (EPS) such as polysaccharides, lipids and nucleic acids to form complex three-dimensional structures (eg, Sousa S. et al., International Journal of Mycobacteriology). 4 (2015), see 36-43). In particular, mycobacterial EPS differs from other biofilms in properties because mycobacteria do not produce exopolysaccharides (see, e.g., Zambrano MM, Kolter R. Mycobacterial biofilms: a greasy way to hold it together. Cell. 2005). ). Mycobacterial biofilms differ from species to species, but may contain mycholic acid, glycopeptidolipid, mycholyl-diacylglycerol, lipooligosaccharide, lipopeptide, and extracellular DNA (Overview and original research from: Rose SJ, Babrak). LM, Bermudez LE (2015) Mycobacterium avium Possesses Extracellular DNA that Contributes to Biofilm Formation, Structural Integrity, and Tolerance to Antibiotics. PLoS ONE). Assembly of biofilms is known to improve resistance to antimicrobial agents (see, eg, Faria S. et al., Journal of Pathogens, Vol 2015, Article ID 809014).
NTM 폐 감염증의 치료를 위한 신규 접근법으로서, 제트 네뷸라이저에 의해 네뷸라이즈화된 에어로졸화된 리포솜 아미카신/흡입된 아미카신 용액의 전달 (Rose S. et al, 2014, PLoS ONE, Volume 9, Issue 9, e108703, and Olivier K. et al, Ann Am Thorac Soc Vol 11, No 1, pp. 30-35), 뿐만 아니라, 폐 전달을 위한 항-TB 약물 건조 분말 마이크로입자의 흡입 (Cholo M et al., J Antimicrob Chemother. 2012 Feb; 67(2):290-8 and Fourie B. and Nettey O., 2015 Inhalation Magazine, Verma 2013 Antimicrob Agents Chemother) 이 제안되었다.As a novel approach for the treatment of NTM lung infections, delivery of aerosolized liposomal amikacin/inhaled amikacin solution nebulized by jet nebulizer (Rose S. et al, 2014, PLoS ONE, Volume 9) , Issue 9, e108703, and Olivier K. et al, Ann Am Thorac Soc Vol 11, No 1, pp. 30-35), as well as inhalation of anti-TB drug dry powder microparticles for pulmonary delivery (Cholo M et al., J Antimicrob Chemother. 2012 Feb; 67(2):290-8 and Fourie B. and Nettey O., 2015 Inhalation Magazine, Verma 2013 Antimicrob Agents Chemother).
비경구 아미노글리코시드, 티게시클린 및 다른 유망한 경구 항생제, 예컨대 리네졸리드, 델라마니드 및 베다퀼린에 의한 초기 치료 후의 흡입된 아미카신과의 다중 조합 요법, 및 선택된 경우에서의 외과적 개입은 NTM 폐 질환의 치료에서 유망한 결과를 나타냈다 (Lu Ryu et al., Tuberc Respir Dis 2016;79:74-84). 그러나, NTM 감염증, 특히 NTM 폐 질환의 증가하는 발병률과 유병률 및 제한된 치료 옵션은 클로파지민과 같은 현재 사용되고 있는 항생제의 생체 이용률을 향상시키는 신규의 투여 형태/약학 제제의 개발을 필요로 한다. 흡입은 경구 및 비경구 요법에 비해서 효능을 향상시키고, 악영향을 감소시킬 수 있다.Multiple combination therapy with inhaled amikacin after initial treatment with parenteral aminoglycosides, tigecycline and other promising oral antibiotics such as linezolid, delamanide and bedaquiline, and surgical intervention in selected cases It has shown promising results in the treatment of NTM lung disease (Lu Ryu et al., Tuberc Respir Dis 2016;79:74-84). However, the increasing incidence and prevalence of NTM infections, particularly NTM lung disease, and limited treatment options require the development of novel dosage forms/pharmaceuticals that improve the bioavailability of currently used antibiotics such as clofazimine. Inhalation can improve efficacy and reduce adverse effects compared to oral and parenteral therapy.
클로파지민과 아미카신의 조합물은 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium) 모두에 대해 생체 외에서 상승적으로 작용을 하는 것으로 나타났다 (예를 들어, van Ingen, J., et al., "In Vitro Synergy between Clofazimine and Amikacin in Treatment of Nontuberculous Mycobacterial Disease", Antimicrobial Agents and Chemotherapy 56 (12), 6324-6327 (2012) 참조). 또한, 클로파지민과 베다퀼린의 조합물의 사용은 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 에 대해 상승 작용을 나타냈다 (예를 들어, Cokol, M. et al., "Efficient Measurement and factorization of high-order drug interactions in Mycobacterium tuberculosis", Sciences Advances 2017:3:e170881, 11 October 2017 참조). 클로파지민/베다퀼린 조합물은 또한 비결핵성 박테리아인 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 에 대해 상승 작용을 나타냈다 (Ruth, M.M. et al., "A Bedaquiline/Clofazimine Combination Regimen Might Add Activity to the Treatment of Clinically Relevant Non-Tuberculous Mycobacteria", Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2019), doi.org/10.1093/jac/dky526).The combination of clofazimin and amikacin has been shown to act synergistically in vitro against both Mycobacterium abscessus and Mycobacterium avium (e.g., van See Ingen, J., et al., "In Vitro Synergy between Clofazimine and Amikacin in Treatment of Nontuberculous Mycobacterial Disease", Antimicrobial Agents and Chemotherapy 56 (12), 6324-6327 (2012)). In addition, the use of a combination of clofazimine and bedaquiline has been shown to have synergistic action against Mycobacterium tuberculosis (see, e.g., Cokol, M. et al., "Efficient Measurement and factorization of high -order drug interactions in Mycobacterium tuberculosis", Sciences Advances 2017: 3 :e170881, see 11 October 2017). The clofazimine/bedaquiline combination also showed synergy against the non-tuberculous bacterium Mycobacterium abscessus (Ruth, MM et al., "A Bedaquiline/Clofazimine Combination Regimen Might Add Activity to the Treatment of Clinically Relevant Non-Tuberculous Mycobacteria", Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2019), doi.org/10.1093/jac/dky526).
진균 병원체는 인간 사망의 주요 원인으로서 부상하였다. 현재의 추정은, 침습성 진균 감염증으로 인한 사망이 결핵과 같은 보다 충분히 공지된 감염성 질환과 동등하다는 것을 제안한다. 칸디다 알비칸스 (candida albicans), 크립토코쿠스 네오포르만스 (Cryptococus neoformans) 및 아스페르길루스 푸미가투스 (aspergilus fumigatus) 는 가장 널리 퍼져 있는 인간의 진균 병원체를 나타낸다. 각각의 이들 종은 불충분한 진단 및 제한된 치료 옵션으로 인해 용납할 수 없을 정도로 높은 사망률로 매년 수십만 건의 감염증의 원인이 되고 있다. 클로파지민은 여러 진균에 대한 조합제로서 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, Robbins, N., et al., "An Antifungal Combination Matrix Identifies a Rich Pool of Adjuvant Molecules that Enhance Drug Activity against Diverse Fungal Pathogens", Cell Reports 13, 1481-1492, November 17, 2015 참조). 진균은 또한 낭포성 섬유증에서 공생 생물, 콜로니 형성 인자 및/또는 병원체로서의 역할을 한다 (예를 들어, Chotirmall, S.H. and McElvaney, N.G., "Fungi in the cystic fibrosis lung: Bystanders or pathogens?", The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 52 (2014), 161-173 참조).Fungal pathogens have emerged as a leading cause of human death. Current estimates suggest that deaths from invasive fungal infections are equivalent to more fully known infectious diseases such as tuberculosis. Candida albicans, Cryptococus neoformans and Aspergilus fumigatus represent the most prevalent human fungal pathogens. Each of these species causes hundreds of thousands of infections each year with unacceptably high mortality rates due to insufficient diagnosis and limited treatment options. Clofazimine has been shown to be efficacious as a combination agent against several fungi (see, e.g., Robbins, N., et al., "An Antifungal Combination Matrix Identifies a Rich Pool of Adjuvant Molecules that Enhance Drug Activity against Diverse Fungal Pathogens", Cell Reports 13, 1481-1492, November 17, 2015). Fungi also serve as commensal, colony-forming factors and/or pathogens in cystic fibrosis (see, e.g., Chotirmall, SH and McElvaney, NG, "Fungi in the cystic fibrosis lung: Bystanders or pathogens?", The International See Journal of Biochemistry & Cell Biology 52 (2014), 161-173).
물 중에서의 클로파지민의 낮은 용해도는 낮은 경구 생체 이용률 및 높은 미생물 내성을 초래하며, 또한 에어로졸 입자의 하부 폐 침착을 수득하기 위해서 네뷸라이저에 의한 에어로졸화와 같은, 액체 수성 담체 중에서의 제제화를 위해 약물을 용해시키고 안정화시키기 위한 특정한 기술을 필요로 한다.The low solubility of clofazimine in water results in low oral bioavailability and high microbial resistance, and also drugs for formulation in liquid aqueous carriers, such as aerosolization by nebulizers to obtain lower lung deposition of aerosol particles. It requires specific techniques to dissolve and stabilize it.
본 발명의 구현예에 있어서, 다음을 포함하는 약학 조성물이 제공된다:In an embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising:
(a) 치료적 유효 투여량의 클로파지민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염;(a) a therapeutically effective dose of clofazimine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof;
(b) 10 초과의 친수성-친유성 균형 값을 갖는 비이온성 계면활성제; 및(b) a nonionic surfactant having a hydrophilic-lipophilic balance value greater than 10; and
(c) 물, 등장성 식염수, 완충 식염수 및 수성 전해질 용액에서 선택되는 수성 액체 담체,(c) an aqueous liquid carrier selected from water, isotonic saline, buffered saline and aqueous electrolyte solution;
상기 클로파지민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염은 현탁액 중의 입자의 형태로 제공되며,The clofazimine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof is provided in the form of particles in suspension,
상기 클로파지민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염의 입자는 5 ㎛ 미만의 중앙 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90 을 가짐.The particles of clofazimine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof have a median size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 클로파지민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염의 입자는 2 ㎛ 미만의 평균 크기 및 3 ㎛ 미만의 D90 을 가진다.In another embodiment of the present invention, the particles of clofazimine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof have an average size of less than 2 μm and a D90 of less than 3 μm.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 다음을 포함하는 약학 조성물이 제공된다:In another embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising:
(a) 치료적 유효 투여량의 클로파지민;(a) a therapeutically effective dose of clofazimine;
(b) 10 초과의 친수성-친유성 균형 값을 갖는 비이온성 계면활성제; 및(b) a nonionic surfactant having a hydrophilic-lipophilic balance value greater than 10; and
(c) 물, 등장성 식염수, 완충 식염수 및 수성 전해질 용액에서 선택되는 수성 액체 담체,(c) an aqueous liquid carrier selected from water, isotonic saline, buffered saline and aqueous electrolyte solution;
상기 클로파지민은 현탁액 중의 입자의 형태로 제공되며,The clofazimine is provided in the form of particles in suspension,
상기 클로파지민의 입자는 5 ㎛ 미만의 중앙 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90 을 가짐.The particles of clofazimine have a median size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 클로파지민의 입자는 2 ㎛ 미만의 중앙 크기 및 3 ㎛ 미만의 D90 을 가진다.In another embodiment of the invention, the particles of clofazimin have a median size of less than 2 μm and a D90 of less than 3 μm.
적절한 네뷸라이저에 의한 본 발명의 조성물의 에어로졸화는 하부 폐 (즉, 중추 및 하부 말초 폐의 기관지, 세기관지, 및 폐포) 로의 에어로졸화된 클로파지민의 유의하게 증가된 전달을 제공함으로써, 치료 효능을 실질적으로 향상시킨다.Aerosolization of the compositions of the present invention by an appropriate nebulizer provides significantly increased delivery of aerosolized clofazimine to the lower lungs (i.e., bronchi, bronchioles, and alveoli of the central and lower peripheral lungs), thereby increasing therapeutic efficacy. improve substantially.
또한, 흡입 장치는 바람직하게는 하부 폐에서의 균질한 침착을 위한 최적의 입자 크기 분포를 갖는 에어로졸의 국소화된 폐 전달을 위해 추가로 조정되어야 한다.In addition, the inhalation device should preferably be further adapted for localized pulmonary delivery of an aerosol with an optimal particle size distribution for homogeneous deposition in the lower lung.
그러므로, 본 발명은 폐포 및 세기관지로의 전달을 용이하게 하는 크기의 에어로졸 입자를 갖는 에어로졸을 제공한다. 폐포 및 세기관지를 표적으로 하기 위한 적합한 공기 역학적 입자 크기는 1 내지 5 ㎛ 이다. 이보다 큰 입자는 상부 폐, 즉, 기관지 및 기관에서, 및 입 및 목, 즉, 구인두 부위에서 선택적으로 침착된다. 따라서, 흡입 장치는 약 1 내지 약 5 ㎛ 의 범위, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 3 ㎛ 의 범위의 질량 중앙 공기 역학적 직경 (MMAD: mass median aerodynamic diameter) 을 갖는 에어로졸을 생성하도록 조정된다. 또다른 구현예에 있어서, 입자 크기 분포는 좁으며, 약 2.5 미만의 기하 표준 편차 (GSD: geometric standard deviation) 를 가진다.Therefore, the present invention provides an aerosol having aerosol particles of a size that facilitates delivery to the alveoli and bronchioles. A suitable aerodynamic particle size for targeting the alveoli and bronchioles is 1-5 μm. Larger particles are selectively deposited in the upper lungs, ie, the bronchi and trachea, and in the mouth and throat, ie, oropharynx region. Accordingly, the inhalation device is adapted to produce an aerosol having a mass median aerodynamic diameter (MMAD) in the range of about 1 to about 5 μm, and preferably in the range of about 1 to about 3 μm. In another embodiment, the particle size distribution is narrow and has a geometric standard deviation (GSD) of less than about 2.5.
본 발명은 현탁액의 형태의 클로파지민의 폐 에어로졸 투여에 의해, 활성제의 하부 (즉, 보다 깊은) 폐 침착이 달성될 수 있으며, 이로써 극소수성 BCS 클래스 II 작용제의 생체 이용률을 현저하게 증가시킬 수 있고, 이는 감소된 전신 부작용과 함께 현저하게 증가된 치료 효능을 초래한다는 예기치 않은 발견에 기초한다.The present invention provides that by pulmonary aerosol administration of clofazimine in the form of a suspension, lower (i.e. deeper) lung deposition of the active agent can be achieved, thereby significantly increasing the bioavailability of the microhydrophobic BCS class II agent and , which is based on the unexpected finding that it results in significantly increased therapeutic efficacy with reduced systemic side effects.
또다른 양태에 있어서, 이러한 발견은 마이코박테리아 및 그램 양성 박테리아에 의해 발생하는 감염증, 특히 NTM 에 의한 폐 감염증, 예컨대 CF, COPD 및 면역 저하 환자, 예컨대 HIV 환자에서의 기회적 감염증에 대한 개선된 항생제 요법의 제공을 유도한다.In another aspect, this finding is an improved antibiotic for infections caused by mycobacteria and gram-positive bacteria, in particular for lung infections caused by NTM, such as opportunistic infections in CF, COPD and immunocompromised patients, such as HIV patients. induce the provision of therapy.
또한, 본 발명은 그램 양성 박테리아에 의한 폐 감염증, 특히 폐의 TB 및 NTM 감염증에 대한 확립된 경구 치료 계획의 전신 부작용을 극복할 뿐만 아니라, 클로파지민에 의한 치료의 투여량 및 기간을 감소시키는 것을 목적으로 한다.In addition, the present invention provides a method of reducing the dosage and duration of treatment with clofazimine, as well as overcoming the systemic side effects of established oral treatment regimens for lung infections caused by Gram-positive bacteria, particularly TB and NTM infections of the lungs. aim to
당업자에 의해 본 출원은 또한 본원에 개시된 개별 특징의 각각의 및 임의의 조합을 개시하는 것으로 이해된다.It is understood by those skilled in the art that this application also discloses each and any combination of the individual features disclosed herein.
정의Justice
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은 염을 지칭한다. 많은 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 나프토산, 올레산, 팔미트산, 파모산 (엠보산), 스테아르산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루코헵톤산, 글루쿠론산, 락트산, 락토비온산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다.The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts which retain the biological effects and properties of the compounds of the present invention and which are not biologically or otherwise undesirable. In many cases, the compounds of the present invention are capable of forming acid and/or base salts by virtue of the presence of amino and/or carboxyl groups or similar groups. Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids. Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Organic acids from which salts can be derived are, for example, acetic acid, propionic acid, naphthoic acid, oleic acid, palmitic acid, pamoic acid (embolic acid), stearic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid , fumaric acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, glucoheptonic acid, glucuronic acid, lactic acid, lactobionic acid, tartaric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. .
약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하며; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함하는 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 특히 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 베네타민, N-메틸-글루카민 및 에탄올아민을 포함한다. 다른 산은 도데실황산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 및 사카린을 포함한다.Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases. Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like; The ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts are particularly preferred. Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary and tertiary amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, substituted amines, particularly such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, histidine, arginine, lysine, benetamine, N-methyl-glucamine and ethanolamine. Other acids include dodecylsulfuric acid, naphthalene-1,5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, and saccharin.
본 발명에 따르면, 유리 염기 이외에, 메탄술폰산, 말레산, 이소니코틴산, 니코틴산, 말론산 및 살리실산 염, 및 특히 클로파지민 메실레이트의 사용이 바람직하다.According to the invention, preference is given to the use of, in addition to the free base, the salts of methanesulfonic acid, maleic acid, isonicotinic acid, nicotinic acid, malonic acid and salicylic acid, and in particular clofazimine mesylate.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용 가능한 유도체" 는, 예를 들어, US 9,540,336 에 개시된 화합물을 의미하며, US 9,540,336 의 개시 내용은 그 전체가 본원에 포함된다. 또한, 상기 유도체는 문헌 [Lu,Y., Zhen,M., Wang,B., Fu,L., Zhao,W., Li,P., Xu,J., Zhu,H., Jin,H., Yin,D., Huang,H., Upton,AM. and Ma,Z., "Clofazimine Analogs with Efficacy against experimental Tuberculosis and reduced Potential for Accumulation" Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2011), 55(11):pp.5185-5193] 에 기재된 바와 같은 의미를 가진다. 또한, 용어, 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 유도체" 는, 예를 들어, 상기 화합물의 프로드러그이다. 일반적으로, 프로드러그는 투여시에 활성 형태의 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체이다. 이러한 유도체는, 예를 들어, 카르복실기의 에스테르 또는 아미드, 히드록실기의 카르복실 에스테르, 또는 히드록실기의 포스페이트 에스테르일 수 있다.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable derivative" means a compound disclosed, for example, in US 9,540,336, the disclosure of which is incorporated herein in its entirety. In addition, the derivatives are described in Lu, Y., Zhen, M., Wang, B., Fu, L., Zhao, W., Li, P., Xu, J., Zhu, H., Jin, H. ., Yin, D., Huang, H., Upton, AM. and Ma, Z., "Clofazimine Analogs with Efficacy against experimental Tuberculosis and reduced Potential for Accumulation" Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2011), 55(11):pp.5185-5193]. Also, the term "pharmaceutically acceptable derivative" of a compound is, for example, a prodrug of said compound. In general, a prodrug is a derivative of a compound that, upon administration, is capable of providing the compound in an active form. Such derivatives may be, for example, esters or amides of carboxyl groups, carboxyl esters of hydroxyl groups, or phosphate esters of hydroxyl groups.
"치료적 유효량", "치료적 유효 투여량", 또는 "약학적 유효량" 은 치료 효과를 갖는, 본 발명에 대해 개시된 바와 같은, 클로파지민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체의 양을 의미한다. 치료에 유용한 클로파지민의 투여량은 치료적 유효량이다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은, 치료적 유효량은 임상 시험 결과 및/또는 모델 동물 감염 연구에 의해 판단되는 바와 같은, 원하는 치료 효과를 생성하는 클로파지민의 양을 의미한다.A “therapeutically effective amount,” “therapeutically effective dosage,” or “pharmaceutically effective amount” is an amount of clofazimine, or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, as disclosed for the present invention, that has a therapeutic effect. means A therapeutically useful dosage of clofazimine is a therapeutically effective amount. Thus, as used herein, a therapeutically effective amount refers to an amount of clofazimine that produces the desired therapeutic effect, as judged by clinical trial results and/or model animal infection studies.
클로파지민의 양 및 일일 투여량은 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있으며, 관련된 특정한 미생물 균주와 같은 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 이 양은 또한 환자의 신장, 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 달라질 수 있다. 예방적 치료의 경우, 치료적 유효량은 미생물 감염을 예방하는데 효과적인 양이다.The amount and daily dosage of clofazimine can be routinely determined by one of ordinary skill in the art and will depend on several factors such as the particular microbial strain involved. This amount may also vary depending on the patient's height, weight, sex, age and medical history. For prophylactic treatment, a therapeutically effective amount is an amount effective to prevent microbial infection.
"치료 효과" 는 감염의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키며, 감염을 치유하는 것을 포함한다. "치유" 는 통상적인 측정에 의한 검출의 임계값 이하의 지점까지, 감염에 관련된 생존 미생물의 과도한 구성원을 전체적으로 또는 실질적으로 제거하는 것을 포함하여, 활성 감염의 증상을 제거하는 것을 의미한다. 그러나, 치유가 이루어진 후에도, 감염의 특정한 장기적 또는 영구적인 영향 (예컨대, 과도한 조직 손상) 이 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "치료 효과" 는 인간 임상 결과 또는 동물 연구에 의해 측정되는 바와 같은, 숙주에서의 박테리아 로딩의 통계적으로 유의한 감소, 내성의 발현, 또는 감염 증상의 개선으로서 정의된다.“Therapeutic effect” includes alleviating to some extent one or more of the symptoms of an infection and curing the infection. "Cure" means eliminating the symptoms of an active infection, including, in whole or substantially, removal of excess members of the surviving microorganisms involved in the infection, to a point below the threshold of detection by conventional measures. However, even after healing has occurred, certain long-term or permanent effects of the infection (eg, excessive tissue damage) may exist. As used herein, "therapeutic effect" is defined as a statistically significant reduction in bacterial loading in a host, development of resistance, or amelioration of symptoms of infection, as measured by human clinical outcomes or animal studies.
본원에서 사용되는 바와 같은, "치료하다", "치료", 또는 "치료하는" 은 예방 및/또는 치료 목적을 위해 약학 조성물/조합물을 투여하는 것을 지칭한다.As used herein, “treat”, “treatment”, or “treating” refers to administering a pharmaceutical composition/combination for prophylactic and/or therapeutic purposes.
용어 "예방적 치료" 는 아직 감염되지 않았지만, 특정한 감염에 민감하거나 또는 그렇지 않으면 위험에 처한 환자를 치료하는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 치료" 는 이미 감염을 앓고 있는 환자에게 치료를 실시하는 것을 지칭한다. 따라서, 바람직한 구현예에 있어서, 치료는 치료적 유효량의 클로파지민을 포유 동물에게 (치료 또는 예방 목적을 위해) 투여하는 것이다.The term “prophylactic treatment” refers to treating a patient who is not yet infected, but is susceptible to or otherwise at risk of a particular infection. The term “therapeutic treatment” refers to administering treatment to a patient already suffering from an infection. Thus, in a preferred embodiment, the treatment is to administer (for therapeutic or prophylactic purposes) to the mammal a therapeutically effective amount of clofazimine.
본원에서 달리 명시하지 않는 한, 용어 "흡입" 은 폐 흡입을 지칭하는 것을 의미한다.Unless otherwise specified herein, the term “inhalation” is meant to refer to pulmonary inhalation.
본원에서 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "감염" 은 폐 감염증을 지칭하는 것을 의미한다.Unless otherwise specified herein, as used herein, the term “infection” is meant to refer to a pulmonary infection.
달리 명시하지 않는 한, 화합물의 순도를 지칭하기 위해서 사용될 때, 용어 "실질적으로" 는 95 % 이상 순도의 화합물의 순도를 나타낸다.Unless otherwise specified, when used to refer to the purity of a compound, the term "substantially" refers to a purity of the compound of at least 95% purity.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "적절한 입자 크기" 는 조성물, 또는 환자에게 투여할 때 원하는 치료 효과를 제공하는 조성물에서의 클로파지민의 입자 크기를 지칭한다.Unless otherwise specified, the term “suitable particle size” refers to the particle size of clofazimine in a composition, or composition, which, when administered to a patient, provides the desired therapeutic effect.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "적절한 농도" 는 약학적으로 허용 가능한 조성물 또는 조합물을 제공하는 조성물 또는 조합물에서의 성분의 농도를 지칭한다.Unless otherwise specified, the term "suitable concentration" refers to the concentration of a component in the composition or combination that provides for a pharmaceutically acceptable composition or combination.
약학 조성물 및 조합물Pharmaceutical Compositions and Combinations
하기의 물 등급은 특히 본 발명에 적용 가능하다: 멸균 정제수, 주사용 멸균수, 관개용 멸균수, 흡입용 멸균수 (USP) 및, 예를 들어 유럽 약전 또는 국민 의약품집에 따른 상응하는 물 등급.The following water classes are particularly applicable to the present invention: sterile purified water, sterile water for injection, sterile water for irrigation, sterile water for inhalation (USP) and the corresponding water class according to, for example, the European Pharmacopoeia or National Pharmacopoeia. .
수성 액체 담체로서 본 발명에 따라서 사용되는 바와 같은 수성 전해질 용액은 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 리튬, 염화 마그네슘, 염화 칼슘 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.The aqueous electrolyte solution as used according to the invention as aqueous liquid carrier may further comprise sodium chloride, potassium chloride, lithium chloride, magnesium chloride, calcium chloride or mixtures thereof.
수성 액체 담체는 바람직하게는 등장성 식염수 용액 (약/대략 150 mM NaCl, 바람직하게는 154 mM NaCl 에 상응하는 0.9 % NaCl) 이다.The aqueous liquid carrier is preferably an isotonic saline solution (0.9% NaCl corresponding to about/approximately 150 mM NaCl, preferably 154 mM NaCl).
클로파지민은 4 가지 이상의 다형체 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, Bannigan, et al., "Investigation into the Solid and Solution Properties of Known and Novel Polymorphs of the Antimicrobial Molecule Clofazimine", Cryst. Growth Des. 2016, 16 (12), pp. 7240-7250 참조). 클로파지민은 삼사정계 (triclinic) 형태 FI, 단사정계 (monoclinic) 형태 FII 및 사방정계 (orthorhombic) 형태 FIII 로 존재할 수 있다. 또다른 형태 FIV 는 또한 고온에서만 확인할 수 있다.Clofazimine has been found to exist in at least four polymorphic forms (e.g., Bannigan, et al., "Investigation into the Solid and Solution Properties of Known and Novel Polymorphs of the Antimicrobial Molecule Clofazimine", Cryst. Growth Des. 2016 , 16 (12), pp. 7240-7250). Clofazimine can exist in triclinic form FI, monoclinic form FII and orthorhombic form FIII. Another form of FIV can also be identified only at high temperatures.
따라서, 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 다음을 포함하는 약학 조성물이 제공된다:Accordingly, in another embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising:
(a) 치료적 유효 투여량의 클로파지민;(a) a therapeutically effective dose of clofazimine;
(b) 10 초과의 친수성-친유성 균형 값을 갖는 비이온성 계면활성제; 및(b) a nonionic surfactant having a hydrophilic-lipophilic balance value greater than 10; and
(c) 물, 등장성 식염수, 완충 식염수 및 수성 전해질 용액에서 선택되는 수성 액체 담체,(c) an aqueous liquid carrier selected from water, isotonic saline, buffered saline and aqueous electrolyte solution;
상기 클로파지민은 현탁액 중의 입자의 형태로 제공되고,said clofazimine is provided in the form of particles in suspension,
상기 클로파지민의 입자는 5 ㎛ 미만의 중앙 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90, 바람직하게는 2 ㎛ 미만의 중앙 크기 및 3 ㎛ 미만의 D90 을 가지며, 상기 클로파지민은 삼사정계 형태 FI, 단사정계 형태 FII 및 사방정계 형태 FIII, 및 이러한 형태의 혼합물에서 선택되는 다형체 형태로 제공됨.The particles of clofazimin have a median size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm, preferably a median size of less than 2 μm and a D90 of less than 3 μm, wherein the clofazimin is triclinic form FI, monoclinic form provided in polymorphic form selected from FII and orthorhombic form FIII, and mixtures of these forms.
또다른 구현예에 있어서, 클로파지민은 실질적으로 사방정계 형태 FIII 로 제공된다.In another embodiment, clofazimine is provided in the substantially orthorhombic form FIII.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리소르베이트 20 (예를 들어 Tween® 20), 폴리소르베이트 60 (예를 들어 Tween® 60), 폴리소르베이트 80 (예를 들어 Tween® 80), 스테아릴 알코올, 14 내지 16 의 친수성-친유성 균형 값을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (예를 들어 Cremophor® RH 40), 15 내지 17 의 친수성-친유성 균형 값을 갖는 수소화된 피마자유의 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (예를 들어 Cremophor® RH 60), 소르비탄 모노라우레이트 (예를 들어 Span® 20), 소르비탄 모노팔미테이트 (예를 들어 Span® 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (예를 들어 Span® 60), 폴리옥시에틸렌 (20) 올레일 에테르 (예를 들어 Brij® O20), 폴리옥시에틸렌 (20) 세틸 에테르 (예를 들어 Brij® 58), 폴리옥시에틸렌 (10) 세틸 에테르 (예를 들어 Brij® C10), 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르 (예를 들어 Brij® O10), 폴리옥시에틸렌 (100) 스테아릴 에테르 (예를 들어 Brij® S100), 폴리옥시에틸렌 (10) 스테아릴 에테르 (예를 들어 Brij® S10), 폴리옥시에틸렌 (20) 스테아릴 에테르 (예를 들어 Brij® S20), 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르 (예를 들어 Brij® L4), 폴리옥시에틸렌 (20) 세틸 에테르 (예를 들어 Brij® 93), 폴리옥시에틸렌 (2) 세틸 에테르 (예를 들어 Brij® S2), 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드 (예를 들어 Labrasol®), 폴리에틸렌 글리콜 (20) 스테아레이트 (예를 들어 Myrj™ 49), 폴리에틸렌 글리콜 (40) 스테아레이트 (예를 들어 Myrj™ S40), 폴리에틸렌 글리콜 (100) 스테아레이트 (예를 들어 Myrj™ S100), 폴리에틸렌 글리콜 (8) 스테아레이트 (예를 들어 Myrj™ S8), 및 폴리옥실 40 스테아레이트 (예를 들어 Myrj™ 52), 및 이들의 혼합물에서 선택되는, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다.In still further embodiments, a non-ionic surfactant is polysorbate 20 (e.g. Tween ® 20), polysorbate 60 (e.g. Tween ® 60), polysorbate 80 (e.g. Tween ® 80), stearyl alcohol, of 14 to 16 hydrophilic-pro-polyethylene glycol derivative having an oil balance values (such as Cremophor ® RH 40), 15 to 17 hydrophilic-pro-hydrogenated castor significantly polyethylene having an oil balance value glycol derivatives (eg Cremophor ® RH 60), sorbitan monolaurate (eg Span ® 20), sorbitan monopalmitate (eg Span ® 40), sorbitan monostearate (eg Span) ® 60), polyoxyethylene (20) oleyl ether (eg Brij ® O20), polyoxyethylene (20) cetyl ether (eg Brij ® 58), polyoxyethylene (10) cetyl ether (eg Brij ® 58) For Brij ® C10), polyoxyethylene (10) oleyl ether (eg Brij ® O10), polyoxyethylene (100) stearyl ether (eg Brij ® S100), polyoxyethylene (10) stearyl Ethers (eg Brij ® S10), polyoxyethylene (20) stearyl ether (eg Brij ® S20), polyoxyethylene (4) lauryl ether (eg Brij ® L4), polyoxyethylene ( 20) cetyl ether (eg Brij ® 93), polyoxyethylene (2) cetyl ether (eg Brij ® S2), caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides (eg Labrasol ® ), polyethylene glycol ( 20) stearate (eg Myrj™ 49), polyethylene glycol (40) stearate (eg Myrj™ S40), polyethylene glycol (100) stearate (eg Myrj™ S100), polyethylene glycol (8) Stearates (eg Myrj™ S8), and polyoxyl 4 There is provided a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein, wherein the pharmaceutical composition is selected from 0 stearate (eg Myrj™ 52), and mixtures thereof.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 이며, 수성 액체 담체가 증류수, 고장성 식염수 또는 등장성 식염수인, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 고장성 식염수가 1 % 내지 7 % (w/v) 염화 나트륨인, 약학 조성물이 제공된다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 비이온성 계면활성제가 초순수 폴리소르베이트 80 (예를 들어 NOF Corporation 폴리소르베이트 80 (Hx2)) 이며, 수성 액체 담체가 등장성 식염수인, 약학 조성물이 제공된다.In another embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein, wherein the nonionic surfactant is polysorbate 80 and the aqueous liquid carrier is distilled water, hypertonic saline or isotonic saline is provided In another embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition, wherein the hypertonic saline is 1% to 7% (w/v) sodium chloride. In another embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition, wherein the nonionic surfactant is ultrapure polysorbate 80 (eg NOF Corporation polysorbate 80 (Hx2)) and the aqueous liquid carrier is isotonic saline .
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 조성물의 삼투압이 200-700 mOsm/kg 의 범위인, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, 조성물의 삼투압은 300-400 mOsm/kg 의 범위이다.In another embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein, wherein the osmotic pressure of the composition is in the range of 200-700 mOsm/kg. In another embodiment, the osmotic pressure of the composition is in the range of 300-400 mOsm/kg.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 비이온성 계면활성제가 전체 조성물의 0.001 % 내지 5 % (v/v) 의 범위이며, 클로파지민의 양이 전체 조성물의 0.1 % 내지 20 % (w/v) 의 범위인, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다.In another embodiment of the present invention, the nonionic surfactant is in the range of 0.001% to 5% (v/v) of the total composition, and the amount of clofazimin is 0.1% to 20% (w/v) of the total composition A pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein is provided.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 약학 조성물이 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다:In another embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein, wherein the pharmaceutical composition is prepared by a method comprising the steps of:
(1) 클로파지민, 비이온성 계면활성제 및 물의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 포함하는 현탁액을 수득하는 단계,(1) homogenizing a suspension of clofazimine, a nonionic surfactant and water to obtain a suspension comprising clofazimine of an appropriate particle size;
(2) 상기 (1) 로부터 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계, 및(2) adjusting the pH of the suspension produced from (1) above to a pH of pH 5.5 to pH 7.5, and
(3) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계, 및(3) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration, and
(4) 삼투압을 적절한 수준으로 조정하는 단계.(4) adjusting the osmotic pressure to an appropriate level.
또다른 구현예에 있어서, pH 는 7.4 로 조정되며, 염화 나트륨 농도는 154 mM 염화 나트륨으로 조정된다. 또다른 구현예에 있어서, 단계 (1) 에서의 균질화는 고압 균질화, 고전단 균질화, 습식 밀링, 초음파 균질화, 또는 이러한 처리의 조합에 의해 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 클로파지민의 균질화는 여러 단계의 균질화로 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 5 ㎛ 미만의 평균 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 2 ㎛ 미만의 평균 크기 및 3 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다.In another embodiment, the pH is adjusted to 7.4 and the sodium chloride concentration is adjusted to 154 mM sodium chloride. In another embodiment, the homogenization in step (1) is performed by high pressure homogenization, high shear homogenization, wet milling, ultrasonic homogenization, or a combination of these treatments. In another embodiment, the homogenization of clofazimine is carried out in several stages of homogenization. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of less than 2 μm and a D90 of less than 3 μm.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 약학 조성물이 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다:In another embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein, wherein the pharmaceutical composition is prepared by a method comprising the steps of:
(1) 클로파지민 및 비-수성 액체의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 포함하는 현탁액을 수득하는 단계,(1) homogenizing the suspension of clofazimine and a non-aqueous liquid to obtain a suspension comprising clofazimine of appropriate particle size;
(2) 클로파지민을 단리시키는 단계,(2) isolating clofazimine;
(3) 클로파지민을 비이온성 계면활성제 및 물에 첨가하는 단계,(3) adding clofazimine to a nonionic surfactant and water;
(4) 상기 (3) 으로부터 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계, 및(4) adjusting the pH of the suspension produced from (3) above to a pH of pH 5.5 to pH 7.5, and
(5) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계.(5) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration.
또다른 구현예에 있어서, pH 는 7.4 로 조정되며, 염화 나트륨 농도는 154 mM 염화 나트륨으로 조정된다. 또다른 구현예에 있어서, 단계 (1) 에서의 균질화는 고압 균질화, 고전단 균질화, 습식 밀링, 초음파 균질화, 또는 이러한 처리의 조합에 의해 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 클로파지민의 균질화는 여러 단계의 균질화로 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 5 ㎛ 미만의 평균 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 2 ㎛ 미만의 평균 크기 및 3 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다.In another embodiment, the pH is adjusted to 7.4 and the sodium chloride concentration is adjusted to 154 mM sodium chloride. In another embodiment, the homogenization in step (1) is performed by high pressure homogenization, high shear homogenization, wet milling, ultrasonic homogenization, or a combination of these treatments. In another embodiment, the homogenization of clofazimine is carried out in several stages of homogenization. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of less than 2 μm and a D90 of less than 3 μm.
또다른 구현예에 있어서, 조성물이 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다:In another embodiment, there is provided a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein, wherein the composition is prepared by a method comprising the steps of:
(1) 클로파지민을 미세화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 수득하는 단계,(1) micronizing clofazimin to obtain clofazimine of an appropriate particle size;
(2) 클로파지민을 비이온성 계면활성제 및 물에 첨가하는 단계,(2) adding clofazimine to a nonionic surfactant and water;
(3) 상기 (2) 로부터 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계, 및(3) adjusting the pH of the suspension produced from (2) above to a pH of pH 5.5 to pH 7.5, and
(4) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계.(4) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration.
또다른 구현예에 있어서, pH 는 7.4 로 조정되며, 염화 나트륨 농도는 154 mM 염화 나트륨으로 조정된다.In another embodiment, the pH is adjusted to 7.4 and the sodium chloride concentration is adjusted to 154 mM sodium chloride.
또다른 구현예에 있어서, 클로파지민의 미세화는 제트 밀링, 분무 건조, 볼 밀링, 또는 초임계 유체 처리에 의해 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 클로파지민의 미세화는 여러 단계의 미세화로 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 5 ㎛ 미만의 평균 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 2 ㎛ 미만의 평균 크기 및 3 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다.In another embodiment, micronization of clofazimine is performed by jet milling, spray drying, ball milling, or supercritical fluid treatment. In another embodiment, micronization of clofazimine is performed in several steps of micronization. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of less than 2 μm and a D90 of less than 3 μm.
또다른 구현예에 있어서, 조성물이 적절한 농도의 염화 나트륨을 함유하며, pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정된, 클로파지민, 비이온성 계면활성제 및 물의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, pH 는 7.4 로 조정되며, 염화 나트륨 농도는 154 mM 염화 나트륨으로 조정된다. 또다른 구현예에 있어서, 균질화는 고압 균질화, 고전단 균질화, 습식 밀링, 초음파 균질화, 또는 이러한 처리의 조합에 의해 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 클로파지민의 균질화는 여러 단계의 균질화로 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 5 ㎛ 미만의 평균 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 2 ㎛ 미만의 평균 크기 및 3 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다.In another embodiment, the composition contains an appropriate concentration of sodium chloride and is adjusted to a pH of between pH 5.5 and pH 7.5 by homogenizing a suspension of clofazimine, a non-ionic surfactant and water to obtain an appropriate particle size of clofa. There is provided a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein, prepared by a method comprising the step of obtaining jimin. In another embodiment, the pH is adjusted to 7.4 and the sodium chloride concentration is adjusted to 154 mM sodium chloride. In another embodiment, the homogenization is performed by high pressure homogenization, high shear homogenization, wet milling, ultrasonic homogenization, or a combination of these treatments. In another embodiment, the homogenization of clofazimine is carried out in several stages of homogenization. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of less than 2 μm and a D90 of less than 3 μm.
또다른 구현예에 있어서, 하기의 단계를 포함하는, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다:In another embodiment, there is provided a method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein, comprising the steps of:
(1) 클로파지민, 비이온성 계면활성제 및 물의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 포함하는 현탁액을 수득하는 단계,(1) homogenizing a suspension of clofazimine, a nonionic surfactant and water to obtain a suspension comprising clofazimine of an appropriate particle size;
(2) 상기 (1) 로부터 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계, 및(2) adjusting the pH of the suspension produced from (1) above to a pH of pH 5.5 to pH 7.5, and
(3) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계, 및(3) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration, and
(4) 삼투압을 적절한 수준으로 조정하는 단계.(4) adjusting the osmotic pressure to an appropriate level.
또다른 구현예에 있어서, pH 는 7.4 로 조정되며, 염화 나트륨 농도는 154 mM 염화 나트륨으로 조정된다. 또다른 구현예에 있어서, 균질화는 고압 균질화, 습식 밀링, 초음파 균질화, 또는 이러한 처리의 조합에 의해 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 클로파지민의 균질화는 여러 단계의 균질화로 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 5 ㎛ 미만의 평균 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 2 ㎛ 의 평균 크기 및 3 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다.In another embodiment, the pH is adjusted to 7.4 and the sodium chloride concentration is adjusted to 154 mM sodium chloride. In another embodiment, the homogenization is performed by high pressure homogenization, wet milling, ultrasonic homogenization, or a combination of these treatments. In another embodiment, the homogenization of clofazimine is carried out in several stages of homogenization. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of 2 μm and a D90 of less than 3 μm.
또다른 구현예에 있어서, 하기의 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다:In another embodiment, there is provided a method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of the pharmaceutical composition embodiments as described herein, comprising the steps of:
(1) 클로파지민 및 비-수성 액체의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 포함하는 현탁액을 수득하는 단계,(1) homogenizing the suspension of clofazimine and a non-aqueous liquid to obtain a suspension comprising clofazimine of appropriate particle size;
(2) 클로파지민을 단리시키는 단계,(2) isolating clofazimine;
(3) 클로파지민을 비이온성 계면활성제 및 물에 첨가하는 단계,(3) adding clofazimine to a nonionic surfactant and water;
(4) 상기 (3) 으로부터 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계, 및(4) adjusting the pH of the suspension produced from (3) above to a pH of pH 5.5 to pH 7.5, and
(5) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계.(5) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration.
또다른 구현예에 있어서, pH 는 7.4 로 조정되며, 염화 나트륨 농도는 154 mM 염화 나트륨으로 조정된다. 또다른 구현예에 있어서, 균질화는 고압 균질화, 습식 밀링, 초음파 균질화, 또는 이러한 처리의 조합에 의해 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 클로파지민의 균질화는 여러 단계의 균질화로 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 5 ㎛ 미만의 평균 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 2 ㎛ 의 평균 크기 및 3 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다.In another embodiment, the pH is adjusted to 7.4 and the sodium chloride concentration is adjusted to 154 mM sodium chloride. In another embodiment, the homogenization is performed by high pressure homogenization, wet milling, ultrasonic homogenization, or a combination of these treatments. In another embodiment, the homogenization of clofazimine is carried out in several stages of homogenization. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of 2 μm and a D90 of less than 3 μm.
또다른 구현예에 있어서, 하기의 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다:In another embodiment, there is provided a method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of the pharmaceutical composition embodiments as described herein, comprising the steps of:
(1) 클로파지민을 미세화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 수득하는 단계,(1) micronizing clofazimin to obtain clofazimine of an appropriate particle size;
(2) 클로파지민을 비이온성 계면활성제 및 물에 첨가하는 단계,(2) adding clofazimine to a nonionic surfactant and water;
(3) 상기 (2) 로부터 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계, 및(3) adjusting the pH of the suspension produced from (2) above to a pH of pH 5.5 to pH 7.5, and
(4) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계.(4) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration.
또다른 구현예에 있어서, pH 는 7.4 로 조정되며, 염화 나트륨 농도는 154 mM 염화 나트륨으로 조정된다. 또다른 구현예에 있어서, 클로파지민의 미세화는 제트 밀링, 분무 건조, 볼 밀링, 또는 초임계 유체 처리에 의해 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 클로파지민의 미세화는 여러 단계의 미세화로 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 5 ㎛ 미만의 평균 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 2 ㎛ 의 평균 크기 및 3 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다.In another embodiment, the pH is adjusted to 7.4 and the sodium chloride concentration is adjusted to 154 mM sodium chloride. In another embodiment, micronization of clofazimine is performed by jet milling, spray drying, ball milling, or supercritical fluid treatment. In another embodiment, micronization of clofazimine is performed in several steps of micronization. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of 2 μm and a D90 of less than 3 μm.
또다른 구현예에 있어서, 조성물이 적절한 농도의 염화 나트륨을 함유하며, pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정된, 클로파지민, 비이온성 계면활성제 및 물의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 본원에 기재된 약학 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, pH 는 7.4 이며, 적절한 농도의 염화 나트륨은 154 mM 염화 나트륨이다. 또다른 구현예에 있어서, 균질화는 고압 균질화, 습식 밀링, 초음파 균질화, 또는 이러한 처리의 조합에 의해 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 클로파지민의 균질화는 여러 단계의 균질화로 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 5 ㎛ 미만의 평균 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다. 또다른 구현예에 있어서, 적절한 입자 크기의 클로파지민은 2 ㎛ 의 평균 크기 및 3 ㎛ 미만의 D90 을 갖는 입자이다.In another embodiment, the composition contains an appropriate concentration of sodium chloride and is adjusted to a pH of between pH 5.5 and pH 7.5 by homogenizing a suspension of clofazimine, a non-ionic surfactant and water to obtain an appropriate particle size of clofa. There is provided a method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of the pharmaceutical composition embodiments described herein, prepared by a method comprising the step of obtaining jimin. In another embodiment, the pH is 7.4 and an appropriate concentration of sodium chloride is 154 mM sodium chloride. In another embodiment, the homogenization is performed by high pressure homogenization, wet milling, ultrasonic homogenization, or a combination of these treatments. In another embodiment, the homogenization of clofazimine is carried out in several stages of homogenization. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm. In another embodiment, clofazimine of suitable particle size is a particle having an average size of 2 μm and a D90 of less than 3 μm.
또다른 구현예에 있어서, 하기의 단계: (a) 클로파지민, 비이온성 계면활성제 및 물의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 포함하는 현탁액을 수득하는 단계; (b) 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계; (c) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계; 및 (d) 삼투압을 적절한 수준으로 조정하는 단계를 포함하며; 상기 단계 (b), (c) 및 (d) 는 (b), (c), (d); (b), (d), (c); (c), (b), (d); (c), (d), (b); (d), (b), (c); 또는 (d), (c), (b) 의 순서로 발생할 수 있는, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다.In another embodiment, the steps of: (a) homogenizing a suspension of clofazimine, a nonionic surfactant and water to obtain a suspension comprising clofazimine of appropriate particle size; (b) adjusting the pH of the resulting suspension to a pH of pH 5.5 to pH 7.5; (c) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration; and (d) adjusting the osmotic pressure to an appropriate level; Steps (b), (c) and (d) are (b), (c), (d); (b), (d), (c); (c), (b), (d); (c), (d), (b); (d), (b), (c); or (d), (c), (b), there is provided a method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein.
또다른 구현예에 있어서, 하기의 단계: (a) 클로파지민 및 비-수성 액체의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 포함하는 현탁액을 수득하는 단계; (b) 클로파지민을 단리시키는 단계; (c) 클로파지민을 비이온성 계면활성제 및 물에 첨가하는 단계; (d) 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계; 및 (e) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계를 포함하며; 상기 단계 (d) 및 (e) 는 (d), (e); 또는 (e), (d) 의 순서로 발생할 수 있는, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다.In another embodiment, the steps of: (a) homogenizing a suspension of clofazimine and a non-aqueous liquid to obtain a suspension comprising clofazimine of appropriate particle size; (b) isolating clofazimine; (c) adding clofazimine to the nonionic surfactant and water; (d) adjusting the pH of the resulting suspension to a pH of between pH 5.5 and pH 7.5; and (e) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration; Steps (d) and (e) are (d), (e); or (e), (d), wherein there is provided a method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein.
또다른 구현예에 있어서, 하기의 단계: (a) 클로파지민을 미세화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 수득하는 단계; 및 (b) 클로파지민을 적절한 농도의 염화 나트륨을 함유하며, pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정된, 비이온성 계면활성제 및 물에 첨가하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다.In another embodiment, the steps of: (a) micronizing clofazimine to obtain clofazimine of an appropriate particle size; and (b) adding clofazimine to water and a non-ionic surfactant containing an appropriate concentration of sodium chloride and adjusted to a pH of between pH 5.5 and pH 7.5. A method for preparing a pharmaceutical composition according to one is provided.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 초음파 네뷸라이저, 전자 스프레이 네뷸라이저, 진동 막 네뷸라이저, 제트 네뷸라이저 및 기계식 소프트 미스트 흡입기에서 선택되는 네뷸라이징 장치에 의한, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 조성물의 에어로졸화에 의해 제조되며, 네뷸라이징 장치에 의해 제조되는 상기 에어로졸 입자는 1 내지 5 ㎛ 의 질량 중앙 공기 역학적 직경을 갖는, 흡입용 에어로졸의 형태의 약학 조합물이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, 흡입용 에어로졸은 하부 폐 침착을 위한 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 네뷸라이징 장치는 0.1 내지 1.0 ml/min 의 산출 속도를 나타낸다. 또다른 구현예에 있어서, 전체 흡입 부피는 1 ml 내지 5 ml 이다.In another embodiment of the present invention, any one of the composition embodiments described herein with a nebulizing device selected from an ultrasonic nebulizer, an electronic spray nebulizer, a vibrating membrane nebulizer, a jet nebulizer and a mechanical soft mist inhaler. A pharmaceutical combination is provided in the form of an aerosol for inhalation, wherein the aerosol particles produced by a nebulizing device have a mass median aerodynamic diameter of 1 to 5 μm, prepared by aerosolization of a composition according to In another embodiment, the aerosol for inhalation is for lower lung deposition. In another embodiment, the nebulizing device exhibits a yield rate of 0.1 to 1.0 ml/min. In another embodiment, the total inhalation volume is between 1 ml and 5 ml.
또다른 구현예에 있어서, 네뷸라이즈화된 4-7 % 고장성 식염수, 메타페리오데이트, 나트륨 도데실 술페이트, 중탄산 나트륨, 트로메타민, 은 나노입자, 비스무스 티올, 에틸렌 디아민 테트라아세트산, 겐타마이신 로딩된 포스파티딜콜린-장식된 금 나노입자, 킬레이터, 시스-2-데센산, D-아미노산, D-거울상 이성질체 펩티드, 갈륨 메소포르피린 IX, 갈륨 프로토포르피린 IX, 쿠르쿠민, 파툴린, 페니실산, 바이칼레인, 나린게닌, 우르솔산, 아시아트산, 코로솔산, 지방산, 숙주 방어 펩티드, 및 항균 펩티드에서 선택되는, 생물막의 분산제 및/또는 파괴제, 점액 용해제 및/또는 점액 활성제, 및/또는 생물막 형성의 감소제와 조합하여 사용하기 위한, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이들의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여된다.In another embodiment, nebulized 4-7% hypertonic saline, metaperiodate, sodium dodecyl sulfate, sodium bicarbonate, tromethamine, silver nanoparticles, bismuth thiol, ethylene diamine tetraacetic acid, gentamicin Phosphatidylcholine-decorated gold nanoparticles loaded, chelator, cis-2-decenoic acid, D-amino acid, D-enantiomer peptide, gallium mesoporphyrin IX, gallium protoporphyrin IX, curcumin, patulin, penicylic acid, baicalin , naringenin, ursolic acid, asiatic acid, corosolic acid, fatty acids, host defense peptides, and antibacterial peptides, biofilm dispersing and / or disrupting agents, mucolytics and / or mucoactive agents, and / or reduction of biofilm formation There is provided a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein for use in combination with an agent. In another embodiment, the composition comprises bedaquiline or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, cefoxitin, amikacin, clarithromycin, pyrazinamide, rifampin, moxifloxacin, levofloxacin and para-amino salicyl. rate, and mixtures thereof prior to, concurrently with, or subsequent to administration of an agent selected from the group consisting of:
또다른 구현예에 있어서, 네뷸라이즈화된 4-7 % 고장성 식염수, 메타페리오데이트, 나트륨 도데실 술페이트, 중탄산 나트륨, 트로메타민, 은 나노입자, 비스무스 티올, 에틸렌 디아민 테트라아세트산, 겐타마이신 로딩된 포스파티딜콜린-장식된 금 나노입자, 킬레이터, 시스-2-데센산, D-아미노산, D-거울상 이성질체 펩티드, 갈륨 메소포르피린 IX, 갈륨 프로토포르피린 IX, 쿠르쿠민, 파툴린, 페니실산, 바이칼레인, 나린게닌, 우르솔산, 아시아트산, 코로솔산, 지방산, 숙주 방어 펩티드, 및 항균 펩티드에서 선택되는, 생물막의 분산제 및/또는 파괴제, 점액 용해제 및/또는 점액 활성제, 및/또는 생물막 형성의 감소제와 조합하여 사용하기 위한, 본원에 기재된 조합물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조합물이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, 조합물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이들의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에, 본 발명의 조성물을 투여하기 위해서 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 아미카신, 및 이들의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여된다. 또다른 구현예에 있어서, 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여된다.In another embodiment, nebulized 4-7% hypertonic saline, metaperiodate, sodium dodecyl sulfate, sodium bicarbonate, tromethamine, silver nanoparticles, bismuth thiol, ethylene diamine tetraacetic acid, gentamicin Phosphatidylcholine-decorated gold nanoparticles loaded, chelator, cis-2-decenoic acid, D-amino acid, D-enantiomer peptide, gallium mesoporphyrin IX, gallium protoporphyrin IX, curcumin, patulin, penicylic acid, baicalin , naringenin, ursolic acid, asiatic acid, corosolic acid, fatty acids, host defense peptides, and antibacterial peptides, biofilm dispersing and / or disrupting agents, mucolytics and / or mucoactive agents, and / or reduction of biofilm formation There is provided a pharmaceutical combination according to any one of the combination embodiments described herein for use in combination with an agent. In another embodiment, the combination is bedaquiline or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, cefoxitin, amikacin, clarithromycin, pyrazinamide, rifampin, moxifloxacin, levofloxacin and para-amino salicy. sylates, and mixtures thereof, prior to, concurrently with or subsequent to administration of an agent selected from the group consisting of sylates, and mixtures thereof. In another embodiment, the composition is administered prior to, concurrently with or after administration of an agent selected from bedaquiline or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, and amikacin, and mixtures thereof. In another embodiment, the composition is administered before, concurrently with or after the administration of bedaquiline or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof.
또다른 구현예에 있어서, 마이코박테리아 또는 다른 그램 양성 박테리아에 의해 발생하는 폐 감염증의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, 감염증은 비결핵성 마이코박테리아 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체, 및 이들의 조합물에서 선택되는 마이코박테리움 속의 종에 의해 발생한다. 또다른 구현예에 있어서, 비결핵성 마이코박테리아는 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 및 이들의 조합물에서 선택된다. 또다른 구현예에 있어서, 감염증은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 또는 후천성 면역 결핍 증후군을 앓고 있는 환자에서의, MAC 폐 질환 및 비결핵성 감염증에서 선택되는 기회적 감염증이다. 또다른 구현예에 있어서, 감염증은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자에서의 기회적 비결핵성 마이코박테리아 감염증이다. 또다른 구현예에 있어서, 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이들의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여된다. 또다른 구현예에 있어서, 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 아미카신, 및 이들의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여된다. 또다른 구현예에 있어서, 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여된다.In another embodiment, there is provided a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments as described herein for use in the treatment and/or prophylaxis of a lung infection caused by mycobacteria or other gram positive bacteria. In another embodiment, the infection is caused by a species of the genus Mycobacterium selected from non-tuberculous Mycobacterium and Mycobacterium tuberculosis complexes, and combinations thereof. In another embodiment, the non-tuberculous mycobacterium is Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium abscessus, and Mycobacterium. Mycobacterium leprae, and combinations thereof. In another embodiment, the infection is an opportunistic infection selected from MAC lung disease and non-tuberculous infection in a patient suffering from cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary or acquired immunodeficiency syndrome. In another embodiment, the infection is an opportunistic non-tuberculous mycobacterial infection in a patient suffering from cystic fibrosis. In another embodiment, the composition comprises bedaquiline or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, cefoxitin, amikacin, clarithromycin, pyrazinamide, rifampin, moxifloxacin, levofloxacin and para-amino salicyl. rate, and mixtures thereof prior to, concurrently with, or subsequent to administration of an agent selected from the group consisting of: In another embodiment, the composition is administered prior to, concurrently with or after administration of an agent selected from bedaquiline or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, and amikacin, and mixtures thereof. In another embodiment, the composition is administered before, concurrently with or after the administration of bedaquiline or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof.
또다른 구현예에 있어서, 마이코박테리아 또는 다른 그램 양성 박테리아에 의해 발생하는 폐 감염증의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 조합물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조합물이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, 감염증은 비결핵성 마이코박테리아 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체, 및 이들의 조합물에서 선택되는 마이코박테리움 속의 종에 의해 발생한다. 또다른 구현예에 있어서, 비결핵성 마이코박테리아는 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 및 이들의 조합물에서 선택된다. 또다른 구현예에 있어서, 감염증은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 또는 후천성 면역 결핍 증후군을 앓고 있는 환자에서의, MAC 폐 질환 및 비결핵성 감염증에서 선택되는 기회적 감염증이다. 또다른 구현예에 있어서, 감염증은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자에서의 기회적 비결핵성 마이코박테리아 감염증이다. 또다른 구현예에 있어서, 조합물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이들의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에, 본 발명의 조성물을 투여하기 위해서 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 조합물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 아미카신, 및 이들의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에, 본 발명의 조성물을 투여하기 위해서 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 조합물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에, 본 발명의 조성물을 투여하기 위해서 사용된다.In another embodiment, there is provided a pharmaceutical combination according to any one of the combination embodiments as described herein, for use in the treatment and/or prophylaxis of lung infections caused by mycobacteria or other gram positive bacteria. do. In another embodiment, the infection is caused by a species of the genus Mycobacterium selected from non-tuberculous Mycobacterium and Mycobacterium tuberculosis complexes, and combinations thereof. In another embodiment, the non-tuberculous mycobacterium is Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium abscessus, and Mycobacterium. Mycobacterium leprae, and combinations thereof. In another embodiment, the infection is an opportunistic infection selected from MAC lung disease and non-tuberculous infection in a patient suffering from cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary or acquired immunodeficiency syndrome. In another embodiment, the infection is an opportunistic non-tuberculous mycobacterial infection in a patient suffering from cystic fibrosis. In another embodiment, the combination is bedaquiline or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, cefoxitin, amikacin, clarithromycin, pyrazinamide, rifampin, moxifloxacin, levofloxacin and para-amino salicy. sylates, and mixtures thereof, prior to, concurrently with or after administration of an agent selected from the group consisting of sylates, and mixtures thereof. In another embodiment, the combination is prior to, concurrent with or after administration of an agent selected from bedaquiline or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, and amikacin, and mixtures thereof, in the composition of the invention used to administer In another embodiment, the combination is used to administer the composition of the present invention prior to, concurrently with or after the administration of bedaquiline or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof.
또다른 구현예에 있어서, 마이코박테리아 또는 다른 그램 양성 박테리아에 의해 발생하는 폐 감염증을 치료하거나 이에 대한 예방을 제공할 때 항생제 활성을 제공하는데 사용하기 위한, 다음을 포함하는 시스템이 제공된다:In another embodiment, there is provided a system for use in providing antibiotic activity when treating or providing prophylaxis against a lung infection caused by mycobacteria or other gram positive bacteria, comprising:
1) 다음을 포함하는 네뷸라이즈화된 약학 조합물:1) a nebulized pharmaceutical combination comprising:
(a) 치료적 유효 투여량의 클로파지민; (a) a therapeutically effective dose of clofazimine;
(b) 10 초과의 친수성-친유성 균형 값을 갖는 비이온성 계면활성제; 및 (b) a nonionic surfactant having a hydrophilic-lipophilic balance value greater than 10; and
(c) 물, 등장성 식염수, 완충 식염수 및 수성 전해질 용액에서 선택되는 수성 액체 담체, (c) an aqueous liquid carrier selected from water, isotonic saline, buffered saline and aqueous electrolyte solution;
및and
2) 네뷸라이저,2) nebulizer,
상기 클로파지민은 현탁액의 형태로 제공되며,The clofazimine is provided in the form of a suspension,
상기 시스템에 의해 제조되는 에어로졸 입자는 1 내지 5 ㎛ 의 질량 중앙 공기 역학적 직경을 가짐.The aerosol particles produced by the system have a mass median aerodynamic diameter of 1 to 5 μm.
또다른 구현예에 있어서, 폐 진균 감염증 또는 클로스트리듐 디피실레, 또는 이들의 조합의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, 폐 진균 감염증의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, 폐 진균 감염증은 칸디다 알비칸스 (candida albicans) 또는 아스페르길루스 푸미가투스 (aspergilus fumigatus), 또는 이들의 조합이다.In another embodiment, there is provided a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein for use in the treatment and/or prophylaxis of a pulmonary fungal infection or Clostridium difficile, or a combination thereof. In another embodiment, there is provided a pharmaceutical composition according to any one of the composition embodiments described herein for use in the treatment and/or prophylaxis of a pulmonary fungal infection. In another embodiment, the pulmonary fungal infection is Candida albicans or Aspergilus fumigatus, or a combination thereof.
또다른 구현예에 있어서, 폐 진균 감염증 또는 클로스트리듐 디피실레, 또는 이들의 조합의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 조합물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조합물이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, 폐 진균 감염증의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 조합물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조합물이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, 폐 진균 감염증은 칸디다 알비칸스 (candida albicans) 또는 아스페르길루스 푸미가투스 (aspergilus fumigatus), 또는 이들의 조합이다.In another embodiment, there is provided a pharmaceutical combination according to any one of the combination embodiments described herein for use in the treatment and/or prophylaxis of a pulmonary fungal infection or Clostridium difficile, or a combination thereof. . In another embodiment, there is provided a pharmaceutical combination according to any one of the combination embodiments described herein for use in the treatment and/or prophylaxis of a pulmonary fungal infection. In another embodiment, the pulmonary fungal infection is Candida albicans or Aspergilus fumigatus, or a combination thereof.
또다른 구현예에 있어서, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 폐 감염증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, 감염증은 비결핵성 마이코박테리아 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체, 및 이들의 조합물에서 선택되는 마이코박테리움 속의 종에 의해 발생한다. 또다른 구현예에 있어서, 비결핵성 마이코박테리움은 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 및 이들의 조합물에서 선택된다. 또다른 구현예에 있어서, 감염증은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 후천성 면역 결핍 증후군을 앓고 있는 환자에서의, MAC 폐 질환 및 비결핵성 감염증에서 선택되는 기회적 감염증이다. 또다른 구현예에 있어서, 감염증은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자에서의 기회적 비결핵성 마이코박테리아 감염증이다.In another embodiment, there is provided a method of treating or preventing a pulmonary infection in a patient in need thereof comprising administering by inhalation a composition according to any one of the composition embodiments described herein. In another embodiment, the infection is caused by a species of the genus Mycobacterium selected from non-tuberculous Mycobacterium and Mycobacterium tuberculosis complexes, and combinations thereof. In another embodiment, non-tuberculous Mycobacterium is Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium abscessus and Mycobacterium abscessus. Mycobacterium leprae, and combinations thereof. In another embodiment, the infection is an opportunistic infection selected from MAC lung disease and non-tuberculous infection in a patient suffering from cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease or acquired immunodeficiency syndrome. In another embodiment, the infection is an opportunistic non-tuberculous mycobacterial infection in a patient suffering from cystic fibrosis.
또다른 구현예에 있어서, 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이들의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 마이코박테리아 또는 다른 그램 양성 박테리아에 의해 발생하는 폐 감염증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 또다른 구현예에 있어서, 작용제는 베다퀼린 또는 아미카신이다. 또다른 구현예에 있어서, 작용제는 베다퀼린이다.In another embodiment, bedaquiline or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, cefoxitin, amikacin, clarithromycin, pyrazinamide, rifampin, moxifloxacin, levofloxacin and para-amino salicylate; and mycobacteria in a patient in need thereof, comprising administering by inhalation a composition according to any one of the composition embodiments described herein prior to, concurrently with or after administration of an agent selected from mixtures thereof; Methods for treating or preventing lung infections caused by other gram-positive bacteria are provided. In another embodiment, the agent is bedaquiline or amikacin. In another embodiment, the agent is bedaquiline.
입자 크기 및 분포Particle size and distribution
에어로졸화된 요법의 치료 효과는 침착되는 투여량 및 이의 분포에 의존한다. 에어로졸 입자 크기는 침착되는 투여량 및 폐에서의 약물 에어로졸의 분포를 정의하는데 있어서 중요한 변수 중 하나이다.The therapeutic effect of an aerosolized therapy depends on the dose deposited and its distribution. Aerosol particle size is one of the important variables in defining the dose deposited and the distribution of the drug aerosol in the lungs.
일반적으로, 흡입된 에어로졸 입자는 다음의 2 가지 메커니즘 중 하나에 의해 침착된다: 통상적으로 보다 큰 에어로졸 입자에 대해 우세한 충격, 및 보다 작은 에어로졸 입자에 대해 일반적인 침강. 충격은, 흡입된 에어로졸 입자의 운동량이 충분히 커서 입자가 공기 흐름을 따르지 않고 생리학적 표면과 만날 때, 발생한다. 반대로, 침강은, 흡입된 공기 스트림과 함께 이동한 매우 작은 에어로졸 입자가 중력 침강의 결과로서 생리학적 표면과 만날 때, 하부 폐에서 주로 발생한다.In general, inhaled aerosol particles are deposited by one of two mechanisms: impact, which is usually predominant for larger aerosol particles, and sedimentation, which is usually dominant for smaller aerosol particles. An impact occurs when the momentum of an inhaled aerosol particle is sufficiently large that the particle does not follow the airflow and encounters a physiological surface. Conversely, sedimentation occurs predominantly in the lower lungs when very small aerosol particles traveling with the inhaled air stream encounter physiological surfaces as a result of gravitational sedimentation.
폐 약물 전달은 입 및 목을 통한 에어로졸의 흡입에 의해 달성될 수 있다. 약 5 ㎛ 초과의 공기 역학적 직경을 갖는 에어로졸 입자는 일반적으로 폐에 도달하지 않는다; 대신, 이들은 목의 뒷쪽에 영향을 미치는 경향이 있으며, 삼켜지고, 가능하게는 경구적으로 흡수된다. 약 3 내지 약 5 ㎛ 의 직경을 갖는 에어로졸 입자는 상부에서 중간 폐 영역 (전도 기도) 에 도달할 만큼 충분히 작지만, 폐포에 도달하기에는 너무 크다. 보다 작은 에어로졸 입자, 즉, 약 0.5 내지 약 3 ㎛ 는 폐포 영역에 도달할 수 있다. 약 0.5 ㎛ 미만의 직경을 갖는 에어로졸 입자는 평상시 호흡 동안에 내쉬는 경향이 있지만, 또한 호흡 유지에 의해 폐포 영역에 침착될 수 있다.Pulmonary drug delivery can be achieved by inhalation of an aerosol through the mouth and throat. Aerosol particles having an aerodynamic diameter greater than about 5 μm generally do not reach the lungs; Instead, they tend to affect the back of the throat and are swallowed and possibly absorbed orally. Aerosol particles having a diameter of about 3 to about 5 μm are small enough to reach the middle lung region (conducting airway) at the top, but too large to reach the alveoli. Smaller aerosol particles, ie, about 0.5 to about 3 μm, can reach the alveolar region. Aerosol particles having a diameter of less than about 0.5 μm tend to exhale during normal breathing, but may also deposit in the alveolar region by holding the breath.
폐 약물 전달에 사용되는 에어로졸은 광범위한 에어로졸 입자 크기로 이루어지며, 따라서 통계적 설명이 사용된다. 폐 약물 전달에 사용되는 에어로졸은 전형적으로 이들의 질량 중앙 직경 (MMD) 에 의해 설명되며, 즉, 질량의 절반은 MMD 보다 큰 에어로졸 입자에 함유되고, 질량의 절반은 MMD 보다 작은 에어로졸 입자에 함유된다. 균일한 밀도를 갖는 입자의 경우, 부피 중앙 직경 (VMD) 은 MMD 와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. VMD 및 MMD 의 결정은 레이저 회절에 의해 이루어진다. 분포의 폭은 기하 표준 편차 (GSD) 에 의해 설명된다. 그러나, 호흡기에서의 에어로졸 입자의 침착은 입자의 공기 역학적 직경에 의해 보다 정확하게 설명되며, 따라서 전형적으로 질량 중앙 공기 역학적 직경이 사용된다. MMAD 결정은 관성 충격 또는 비행 시간 측정에 의해 이루어진다. 수성 입자의 경우, VMD, MMD 및 MMAD 는 동일해야 한다. 그러나, 에어로졸이 임팩터를 통과할 때 습도가 제어되지 않는 경우, MMAD 결정값은 탈수로 인해 MMD 및 VMD 보다 작을 것이다. 이 설명의 목적을 위해, VMD, MMD 및 MMAD 측정값은, VMD, MMD 및 MMAD 의 설명이 비교 가능하게 되도록 제어된 조건하에 있는 것으로 간주된다.Aerosols used for pulmonary drug delivery consist of a wide range of aerosol particle sizes, and therefore a statistical description is used. Aerosols used for pulmonary drug delivery are typically described by their mass median diameter (MMD), i.e., half of the mass is contained in aerosol particles larger than the MMD, and half the mass is contained in aerosol particles smaller than the MMD. . For particles with uniform density, volume median diameter (VMD) can be used interchangeably with MMD. The determination of VMD and MMD is made by laser diffraction. The width of the distribution is described by the geometric standard deviation (GSD). However, the deposition of aerosol particles in the respiratory tract is more accurately described by the aerodynamic diameter of the particles, and therefore the mass median aerodynamic diameter is typically used. MMAD determination is made by inertial impact or time-of-flight measurements. For aqueous particles, VMD, MMD and MMAD should be identical. However, if the humidity is not controlled as the aerosol passes through the impactor, the MMAD determination will be smaller than the MMD and VMD due to dehydration. For the purposes of this description, VMD, MMD, and MMAD measurements are considered to be under controlled conditions such that the descriptions of VMD, MMD, and MMAD are comparable.
그럼에도 불구하고, 설명의 목적을 위해, 에어로졸 입자의 에어로졸 입자 크기는 문헌 [US Pharmacopeial Convention. In Process Revision <601> Aerosols, Nasal Sprays, Metered-Dose Inhalers, and Dry Powder Inhalers, Pharmacopeial Forum (2003), Volume Number 29, pages 1176-1210 also disclosed in Jolyon Mitchell, Mark Nagel "Particle Size Analysis of Aerosols from Medicinal Inhalers", KONA Powder and Particle Journal (2004), Volume 22, pages 32-65] 에 따라서 NGI (Next Generation Impactor) 로 실온에서 측정함으로써 결정되는 바와 같은 MMAD 로서 주어질 것이다.Nevertheless, for explanatory purposes, the aerosol particle size of aerosol particles is determined according to the US Pharmacopeial Convention. In Process Revision <601> Aerosols, Nasal Sprays, Metered-Dose Inhalers, and Dry Powder Inhalers, Pharmacopeial Forum (2003), Volume Number 29, pages 1176-1210 also disclosed in Jolyon Mitchell, Mark Nagel "Particle Size Analysis of Aerosols from Medicinal Inhalers", KONA Powder and Particle Journal (2004), Volume 22, pages 32-65] will be given as MMAD as determined by measurement at room temperature with a Next Generation Impactor (NGI).
본 발명에 따르면, 에어로졸의 입자 크기는 감염 부위에서 클로파지민의 침착을 최대화하고, 내성을 최대화하도록 최적화된다. 에어로졸 입자 크기는 질량 중앙 공기 역학적 직경 (MMAD) 으로 표현될 수 있다. 큰 입자 (예를 들어, MMAD > 5 ㎛) 는 기도에서의 굴곡부를 탐색하기에는 너무 크기 때문에, 흉부 외 및 상부 기도에서 침착하는 경향이 있다. 내약성 (예를 들어, 기침 및 기관지 경련) 은 큰 입자의 상부 기도 침착으로부터 발생할 수 있다.According to the present invention, the particle size of the aerosol is optimized to maximize the deposition of clofazimin at the site of infection and to maximize resistance. Aerosol particle size can be expressed as the mass median aerodynamic diameter (MMAD). Large particles (eg, MMAD > 5 μm) tend to deposit in the extrathoracic and upper airways because they are too large to detect bends in the airways. Tolerability (eg, cough and bronchospasm) may result from upper airway deposition of large particles.
따라서, 바람직한 구현예에 따르면, 에어로졸의 MMAD 는 약 5 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 1 내지 5 ㎛, 보다 바람직하게는 3 ㎛ 미만 (< 3 ㎛) 이어야 한다.Thus, according to a preferred embodiment, the MMAD of the aerosol should be less than about 5 μm, preferably between about 1 and 5 μm, more preferably less than 3 μm (< 3 μm).
그러나, 유도 호흡 운동을 사용하면, 보다 큰 입자가 흉부 외 및 상부 기도를 통과하고, 평상시 호흡 동안과 비교해서 폐에 보다 깊숙이 통과할 수 있기 때문에, 에어로졸의 중앙 및 하부 폐 침착이 증가할 것이다. 유도 호흡 운동은 100 ml/min 로 느릴 수 있다. 따라서, 유도 호흡 운동과 함께 사용할 때, 바람직한 에어로졸의 MMAD 는 약 10 ㎛ 미만이어야 한다.However, with guided breathing exercises, central and lower lung deposition of aerosols will increase as larger particles can pass extrathoracic and upper airways and deeper into the lungs compared to during normal breathing. Guided breathing exercises can be as slow as 100 ml/min. Therefore, when used with induced breathing exercise, the MMAD of the preferred aerosol should be less than about 10 μm.
(에어로졸 입자 크기 외에도) 또다른 동등하게 중요한 요소는 고체 입자의 입자 크기 및 크기 분포, 이 경우, 클로파지민 입자 크기 및 분포이다. 주어진 에어로졸 입자에서의 고체 입자의 크기는, 이것이 함유되는 에어로졸 입자보다 작아야 한다. 보다 큰 에어로졸 입자는 하나 이상의 고체 입자를 함유할 수 있다. 또한, 묽은 현탁액을 취급하는 경우, 에어로졸 입자의 대부분은 고체 입자를 함유하지 않을 수 있다.Another equally important factor (besides the aerosol particle size) is the particle size and size distribution of the solid particles, in this case the clofazimine particle size and distribution. The size of the solid particle in a given aerosol particle must be smaller than the aerosol particle it contains. Larger aerosol particles may contain one or more solid particles. Also, when handling dilute suspensions, the majority of aerosol particles may not contain solid particles.
이 때문에, 에어로졸 입자의 MMAD 보다 유의하게 작은 고체 약물 입자를 갖는 것이 바람직하다. 예를 들어, 에어로졸 입자의 MMAD 가 3 ㎛ 인 경우, 원하는 고체 입자는 1 ㎛ 이하가 될 것이다.For this reason, it is desirable to have solid drug particles that are significantly smaller than the MMAD of the aerosol particles. For example, if the MMAD of the aerosol particle is 3 μm, the desired solid particle will be 1 μm or less.
또다른 고려 사항, 예를 들어 진동 메시 네뷸라이저를 사용할 때, 제제는 플레이트에서의 구멍을 통해 펌핑되며, 이는 현탁액을 액적으로 분해시킨다. 따라서, 통과를 위해서 고체 입자는 또한 이들 구멍보다 작아야 한다.Another consideration, for example when using a vibrating mesh nebulizer, is that the formulation is pumped through holes in the plate, which breaks up the suspension into droplets. Thus, the solid particles must also be smaller than these pores for passage.
현탁액 중에서의 고체 입자 크기는 입자의 평균 크기에 의해, 및 또한 입자의 분포에 의해 제공될 수 있다. D90 값은 현탁액 내의 입자의 90 % 가 평균 크기 이하인 것을 나타낸다.The solid particle size in suspension can be provided by the average size of the particles, and also by the distribution of the particles. The D90 value indicates that 90% of the particles in the suspension are below average size.
네뷸라이저Nebulizer
수성 및 다른 비-가압된 액체 시스템의 경우, 다양한 네뷸라이저 (소용량 네뷸라이저 포함) 는 제제를 에어로졸화시키는데 이용 가능하다. 압축기 구동 네뷸라이저는 제트 기술을 통합하고, 압축 공기를 사용하여 액체 에어로졸을 생성한다. 이러한 장치는, 예를 들어, Healthdyne Technologies, Inc.; Invacare, Inc.; Mountain Medical Equipment, Inc.; Pari Respiratory, Inc.; Mada Medical, Inc.; Puritan-Bennet; Schuco, Inc.; DeVilbiss Health Care, Inc.; 및 Hospitak, Inc. 로부터 상업적으로 입수 가능하다. 초음파 네뷸라이저는 압전 결정의 진동 형태의 기계적 에너지에 의존하여 호흡 가능한 액체 액적을 생성하며, 예를 들어, Omron Heathcare, Inc. 및 DeVilbiss Health Care, Inc. 로부터 상업적으로 입수 가능하다. 진동 메시 네뷸라이저는 압전 또는 기계적 펄스에 의존하여 호흡 가능한 액체 액적을 생성한다. 본원에 기재된 클로파지민과 함께 사용하기 위한 네뷸라이저의 다른 예는 미국 특허 제 4,268,460 호; 제 4,253,468 호; 제 4,046,146 호; 제 3,826,255 호; 제 4,649,911 호; 제 4,510,929 호; 제 4,624,251 호; 제 5,164,740 호; 제 5,586,550 호; 제 5,758,637 호; 제 6,644,304 호; 제 6,338,443 호; 제 5,906,202 호; 제 5,934,272 호; 제 5,960,792 호; 제 5,971,951 호; 제 6,070,575 호; 제 6,192,876 호; 제 6,230,706 호; 제 6,349,719 호; 제 6,367,470 호; 제 6,543,442 호; 제 6,584,971 호; 제 6,601,581 호; 제 4,263,907 호; 제 5,709,202 호; 제 5,823,179 호; 제 6,192,876 호; 제 6,644,304 호; 제 5,549,102 호; 제 6,083,922 호; 제 6,161,536 호; 제 6,264,922 호; 제 6,557,549 호; 및 제 6,612,303 호에 기재되어 있으며, 이들은 모두 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기재된 클로파지민 조성물과 함께 사용될 수 있는 네뷸라이저의 상업적 예는 Aerogen 제의 Respirgard II®, Aeroneb®, Aeroneb® Pro 및 Aeroneb® Go; Aradigm 제의 AERx® 및 AERx Essence™; Respironics, Inc. 제의 Porta-Neb®, Freeway Freedom™, Sidestream, Ventstream 및 I-neb; 및 PARI, GmbH 제의 PARI LCPlus®, PARI LC-Star® 및 e-Flow7m 을 포함한다. 또다른 비-제한적인 예는 US 6,196,219 에 개시되어 있다.For aqueous and other non-pressurized liquid systems, a variety of nebulizers (including small dose nebulizers) are available to aerosolize the formulation. Compressor driven nebulizers incorporate jet technology and use compressed air to generate a liquid aerosol. Such devices are available, for example, from Healthdyne Technologies, Inc.; Invacare, Inc.; Mountain Medical Equipment, Inc.; Pari Respiratory, Inc.; Mada Medical, Inc.; Puritan-Bennet; Schuco, Inc.; DeVilbiss Health Care, Inc.; and Hospitak, Inc. It is commercially available from Ultrasonic nebulizers rely on mechanical energy in the form of vibrations of piezoelectric crystals to create respirable liquid droplets, see, for example, Omron Heathcare, Inc. and DeVilbiss Health Care, Inc. It is commercially available from Vibrating mesh nebulizers rely on piezoelectric or mechanical pulses to create respirable liquid droplets. Other examples of nebulizers for use with clofazimine described herein are described in U.S. Patent Nos. 4,268,460; 4,253,468; No. 4,046,146; No. 3,826,255; 4,649,911; 4,510,929; 4,624,251; 5,164,740; 5,586,550; 5,758,637; 6,644,304; 6,338,443; 5,906,202; 5,934,272; 5,960,792; 5,971,951; 6,070,575; 6,192,876; 6,230,706; 6,349,719; 6,367,470; 6,543,442; 6,584,971; 6,601,581; 4,263,907; 5,709,202; 5,823,179; 6,192,876; 6,644,304; 5,549,102; 6,083,922; 6,161,536; 6,264,922; 6,557,549; and 6,612,303, all of which are incorporated herein by reference in their entirety. Commercial examples of nebulizers that may be used in conjunction with the clofazimine compositions described herein include Respirgard II ® , Aeroneb ® , Aeroneb ® Pro and Aeroneb ® Go from Aerogen; AERx ® and AERx Essence™ from Aradigm; Respironics, Inc. by Porta-Neb ® , Freeway Freedom™, Sidestream, Ventstream and I-neb; and PARI LCPlus ® , PARI LC-Star ® and e-Flow7m from PARI, GmbH. Another non-limiting example is disclosed in US 6,196,219.
본 발명에 따르면, 약학 조성물은 바람직하게는 초음파 네뷸라이저, 전자 스프레이 네뷸라이저, 진동 막 네뷸라이저, 제트 네뷸라이저 또는 기계식 소프트 미스트 흡입기에서 선택되는 네뷸라이징 장치를 사용하여 에어로졸화될 수 있다.According to the present invention, the pharmaceutical composition may be aerosolized using a nebulizing device, preferably selected from an ultrasonic nebulizer, an electronic spray nebulizer, a vibrating membrane nebulizer, a jet nebulizer or a mechanical soft mist inhaler.
장치는 전기적 또는 기계적 공정에 의해 환자의 흡입 유속을 제어하는 것이 바람직하다.The device preferably controls the patient's inhalation flow rate by an electrical or mechanical process.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 장치에 의한 에어로졸 생성은, 예컨대 AKITA 장치를 사용하여 환자의 흡입에 의해 촉발된다.In another preferred embodiment, the aerosol generation by the device is triggered by inhalation of the patient, for example using an AKITA device.
본 발명에 따라서 사용될 상기 네뷸라이저/장치의 바람직한 (상업적으로 입수 가능한) 예는 Vectura fox, Pari eFlow, Pari Trek S, Philips Innospire mini, Philips InnoSpire Go, Medspray device, Aeroneb Go, Aerogen Ultra, Respironics Aeroneb, Akita, Medspray Ecomyst 및 Respimat 이다.Preferred (commercially available) examples of such nebulizers/devices to be used according to the invention are Vectura fox, Pari eFlow, Pari Trek S, Philips Innospire mini, Philips InnoSpire Go, Medspray device, Aeroneb Go, Aerogen Ultra, Respironics Aeroneb, Akita, Medspray Ecomyst and Respimat.
치료 및/또는 예방에서의 용도Use in treatment and/or prophylaxis
본 발명에 따른 약학 조성물 및 약학 조합물 (에어로졸, 에어로졸화된 제제) 및 시스템은 마이코박테리아 또는 다른 클로파지민 민감성 박테리아, 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (메티실린 내성 및 반코마이신 중간체 내성 균주 포함), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae) 및 엔테로코쿠스 에스피피. (Enterococcus spp.) 에 의해 발생하는 폐 감염증의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 약학 조성물 및 약학 조합물은 또한 폐 진균 감염증의 치료 및/또는 예방에서 사용될 수 있다.The pharmaceutical compositions and pharmaceutical combinations (aerosols, aerosolized formulations) and systems according to the present invention can be used with mycobacteria or other clofazimin sensitive bacteria, such as Staphylococcus aureus (methicillin resistant and vancomycin intermediates). resistant strains), Streptococcus pneumoniae and Enterococcus spp. (Enterococcus spp.) for use in the treatment and/or prevention of lung infections caused by. The pharmaceutical compositions and pharmaceutical combinations of the present invention may also be used in the treatment and/or prophylaxis of pulmonary fungal infections.
클로파지민의 투여량Dosage of Clofazimine
본 발명에 따르면, 약학 조성물은 약 1-5 ml, 바람직하게는 1-2 ml 의 본 발명의 약학 조성물로 네뷸라이즈화에 의해 전달된다.According to the present invention, the pharmaceutical composition is delivered by nebulization in about 1-5 ml, preferably 1-2 ml of the pharmaceutical composition of the present invention.
따라서, 목표 충전 투여량은 약 20 mg/ml 의 약학 조성물에서의 클로파지민 농도에 대해서, 20-100 mg 클로파지민에 상응하는 약 1-5 ml 이다.Thus, the target fill dose is about 1-5 ml, which corresponds to 20-100 mg clofazimine, for a concentration of clofazimine in the pharmaceutical composition of about 20 mg/ml.
본 발명에 따라서 투여될 클로파지민의 1 일 폐 투여량 (즉, 폐 내에 침착되는 투여량) 은 약 5-10 mg 이며, 이는 엠. 압세수스 (M. abscessus) 감염증의 경우에서의 15-30 mg (장치 투여량) 의 명목 투여량에 상응한다.The daily lung dose (ie the dose deposited in the lung) of clofazimine to be administered according to the present invention is about 5-10 mg, which is equivalent to M. Corresponds to a nominal dose of 15-30 mg (device dose) in case of M. abscessus infection.
당업자는, 당업계에서 충분히 확립된 각각의 박테리아 균주에 대한 클로파지민의 최소 억제 농도 (MIC) 에 대해서, 투여될 클로파지민의 폐 투여량 (및 따라서 네뷸라이즈화될 충전/명목 투여량/부피) 을 일상적으로 조정할 것으로 이해된다.One of ordinary skill in the art will know that, for the minimum inhibitory concentration (MIC) of clofazimin for each bacterial strain well established in the art, the pulmonary dose of clofazimin to be administered (and thus the fill/nominal dose/volume to be nebulized) is understood to be routinely adjusted.
투여 빈도에 따라, 1 일 1 회 또는 2 회, 1 일 폐 투여량이 그에 따라 분할될 것이다.Depending on the frequency of administration, the once or twice daily, daily lung dose will be divided accordingly.
본 발명에 따르면, 클로파지민은 약 5 내지 10 mg 의 결과적인 총 1 일 폐 투여량으로 1 일 1 회 또는 2 회 투여된다.According to the present invention, clofazimine is administered once or twice daily with a resulting total daily lung dose of about 5 to 10 mg.
상기 양이 클로파지민 유리 염기에 관한 것임은 당업자에게 명백할 것이며, 그에 따라 유도체 및 염에 대한 투여량은 각각의 화합물 및 균주의 MIC 에 대해서 조정되어야 할 것이다.It will be clear to those skilled in the art that the above amounts relate to clofazimine free base, and accordingly the dosages for derivatives and salts will have to be adjusted for the MIC of each compound and strain.
점액 용해제/생물막 개질제Mucolytics/biofilm modifiers
에어로졸 처리 동안에 가래 점도를 감소시키고, 또한 존재하는 생물막을 파괴하기 위해서, 본 발명에 따른 치료 및/또는 예방은 점액 용해제 및/또는 생물막 파괴제의 추가의 투여를 포함할 수 있다.In order to reduce the sputum viscosity during aerosol treatment and also to destroy the biofilm present, the treatment and/or prophylaxis according to the present invention may comprise the further administration of a mucolytic agent and/or a biofilm disruptor.
이들 작용제는 고정된 조합물로 제조될 수 있거나, 또는 본 발명에 따른 클로파지민을 포함하는 약학 조성물/에어로졸 조합물과 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다.These agents may be prepared as a fixed combination, or may be administered simultaneously with or after the pharmaceutical composition/aerosol combination comprising clofazimine according to the invention.
본 발명에 따라서 사용될 생물막의 분산제/파괴제, 점액 용해제 및/또는 점액 활성제 및/또는 생물막 형성의 감소제는 네뷸라이즈화된 4-7 % 고장성 식염수, 메타페리오데이트, 나트륨 도데실 술페이트, 중탄산 나트륨, 트로메타민, 은 나노입자, 비스무스 티올, 에틸렌 디아민 테트라아세트산, 겐타마이신 로딩된 포스파티딜콜린-장식된 금 나노입자, 킬레이터, 시스-2-데센산, D-아미노산, D-거울상 이성질체 펩티드, 갈륨 메소포르피린 IX, 갈륨 프로토포르피린 IX, 쿠르쿠민, 파툴린, 페니실산, 바이칼레인, 나린게닌, 우르솔산, 아시아트산, 코로솔산, 지방산, 숙주 방어 펩티드, 및 항균 펩티드에서 선택된다.Biofilm dispersants/disruptors, mucolytics and/or mucoactive agents and/or reducing biofilm formation to be used according to the invention include nebulized 4-7% hypertonic saline, metaperiodate, sodium dodecyl sulfate, Sodium bicarbonate, tromethamine, silver nanoparticles, bismuth thiol, ethylene diamine tetraacetic acid, gentamicin loaded phosphatidylcholine-decorated gold nanoparticles, chelator, cis-2-decenoic acid, D-amino acid, D-enantiomer peptide , gallium mesoporphyrin IX, gallium protoporphyrin IX, curcumin, patulin, penicylic acid, baicalin, naringenin, ursolic acid, asiatic acid, corosolic acid, fatty acids, host defense peptides, and antibacterial peptides.
더욱이, 다른 약학적 활성제는 또한 본 발명에 따른 약학 조성물/에어로졸 조합물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 활성제는 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이들의 혼합물에서 선택될 수 있다.Moreover, other pharmaceutically active agents may also be used in combination with the pharmaceutical composition/aerosol combination according to the present invention. Such active agents include bedaquiline or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, cepoxytin, amikacin, clarithromycin, pyrazinamide, rifampin, moxifloxacin, levofloxacin and para-amino salicylate, and mixtures thereof. can be selected from
이들 작용제는 고정된 조합물로 제조될 수 있거나, 또는 본 발명에 따른 클로파지민을 포함하는 약학 조성물/에어로졸 조합물 이전에, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다.These agents may be prepared as a fixed combination or may be administered before, simultaneously with or after the pharmaceutical composition/aerosol combination comprising clofazimine according to the invention.
실시예Example
하기의 실시예는 상기에서 기술한 발명을 사용하는 방식을 보다 완전하게 설명할 뿐만 아니라, 본 발명의 다양한 양태를 수행하기 위해 고려되는 최상의 모드를 제시하는 역할을 한다. 본 발명에 따른 실시예는 본원의 청구항의 범위 내에 속하는 것이다.The following examples serve not only to more fully explain how to use the invention described above, but also to suggest the best mode contemplated for carrying out various aspects of the invention. Embodiments according to the invention fall within the scope of the claims of the present application.
실험Experiment
하기의 예시적인 조성물 및 조합물은 본원에 기재된 방법에 따라서 제조하였다.The following exemplary compositions and combinations were prepared according to the methods described herein.
실시예 1Example 1
200 mg 의 클로파지민 (삼사정계 형태 I), 90 mg 의 염화 나트륨, 및 9.5 ml 의 물을 Ultra-Turrax 균질화기에서 10,000 rpm 으로 5 분 동안 2 회 혼합하였다. 0.5 ml 의 폴리소르베이트 80 (NOF Hx2) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 초음파 프로브 (Bandelin Sonoplus Probe MS73 을 갖는 Branson Digital SonifierTM 250D) 로 7 회, 각각 3 분 씩, 70 % 의 진폭으로 처리하였다. 부피를 물을 사용하여 10 ml 로 조정하였다. 이 현탁액을 VWR 접힌 정성적 여과지 (303, 입자 보유 5-13 ㎛, 크기: 150 mm) 를 통해 여과하여, 실시예 1 의 조성물을 수득하였다. 실시예 1 의 조성물은 3.9 ㎛ 의 클로파지민의 중앙 입자 크기, 6.7 ㎛ 의 D90 을 가졌다. 클로파지민의 농도는, 이동 상 중에 희석시킨 1 mg/ml 의 클로파지민의 저장 용액으로 보정하는, 280 nm 에서 자외선/가시광선 분광법에 의해 결정하였으며, 7.16 mg/ml 인 것으로 결정되었다.200 mg of clofazimine (triclinic form I), 90 mg of sodium chloride, and 9.5 ml of water were mixed twice in an Ultra-Turrax homogenizer at 10,000 rpm for 5 minutes. 0.5 ml of polysorbate 80 (NOF Hx2) were added. This mixture was treated with an ultrasonic probe (Branson Digital Sonifier TM 250D with Bandelin Sonoplus Probe MS73) 7 times, 3 minutes each, with an amplitude of 70%. The volume was adjusted to 10 ml with water. This suspension was filtered through a VWR folded qualitative filter paper (303, particle retention 5-13 μm, size: 150 mm) to obtain the composition of Example 1. The composition of Example 1 had a median particle size of clofazimine of 3.9 μm, and a D90 of 6.7 μm. The concentration of clofazimin was determined by UV/visible spectroscopy at 280 nm, calibrated with a stock solution of 1 mg/ml of clofazimin diluted in the mobile phase, and was determined to be 7.16 mg/ml.
실시예 1 의 조성물을 표 1 에 나타낸다.The composition of Example 1 is shown in Table 1.
표 1Table 1
사방정계 형태 III 의 클로파지민의 제조Preparation of clofazimine of orthorhombic form III
톨루엔 (20 ml) 중의 클로파지민 (10 g) 의 슬러리를 800 rpm 에서 자석 교반기를 사용하여, 오일 중탕에서 72 시간 동안 40 ℃ 에서 교반하였다. 슬러리의 고체 부분을 크러시블을 통한 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 진공하에 40 ℃ 의 최대 온도에서 건조시켰다. 이것은 8.64 g 의 클로파지민을 실질적으로 순수한 (≥ 98 %) 사방정계 형태 III 으로서 산출하였다.A slurry of clofazimine (10 g) in toluene (20 ml) was stirred at 800 rpm using a magnetic stirrer in an oil bath at 40° C. for 72 hours. The solid portion of the slurry was collected by filtration through a crusher and dried in an oven under vacuum at a maximum temperature of 40°C. This yielded 8.64 g of clofazimine as substantially pure (≧98%) orthorhombic Form III.
실시예 2Example 2
0.5 % 폴리소르베이트 80 (NOF Hx2) 및 0.6 % 염화 나트륨을 함유하는 100 ml 의 물 중의 사방정계 형태 III 의 클로파지민 6 g 을 함유하는 현탁액을 Ultra-Turrax® 을 사용하여 10,000 rpm 으로 대략 40 초 동안 사전 미세화시켰다. 예비 제제는 0.6 % 염화 나트륨을 물에 첨가하여 300 ml 의 부피를 생성함으로써 제조하였다. 300 ml 의 이러한 현탁액을 균질화기, M-110EH-30 Microfluidizer (Microfluidics, Westwood, MA, USA) 의 주입구에 첨가하고, H30Z 챔버를 통해 현탁액을 5,000 psi 로 순환시켜 사전-균질화 단계를 15 분 동안 수행하였다. 이어서, 제 2 H10Z 챔버를 제 1 챔버와 직렬로 설치하고, 현탁액을 25,000 psi 로 23 분 동안 추가로 균질화시켰다. 입자 크기 분석은 HORIBA LA 950 으로 수행하였으며, 0.83 ㎛ 의 중앙 입자 크기 및 1.17 ㎛ 의 D90 값을 나타냈다. 16.05 mg/ml 의 클로파지민의 농도는, 이동 상 중에 희석시킨 1 mg/ml 의 클로파지민의 저장 용액으로 보정하는, 280 nm 에서 자외선/가시광선 분광법에 의해 결정하였다.0.5% polysorbate 80 (NOF Hx2), and 0.6% of a suspension containing 100 ml of orthorhombic form of the water III claw wave Jimin 6 g containing sodium chloride by using the Ultra-Turrax ® about 40 to 10,000 rpm pre-micronized for seconds. The preliminary formulation was prepared by adding 0.6% sodium chloride to water to create a volume of 300 ml. 300 ml of this suspension was added to the inlet of a homogenizer, M-110EH-30 Microfluidizer (Microfluidics, Westwood, MA, USA), and the suspension was circulated at 5,000 psi through a H30Z chamber to perform a pre-homogenization step for 15 minutes. did. A second H10Z chamber was then installed in series with the first chamber and the suspension was further homogenized at 25,000 psi for 23 minutes. Particle size analysis was performed with HORIBA LA 950, which showed a median particle size of 0.83 μm and a D90 value of 1.17 μm. The concentration of clofazimin at 16.05 mg/ml was determined by ultraviolet/visible spectroscopy at 280 nm, calibrated with a stock solution of 1 mg/ml clofazimin diluted in the mobile phase.
실시예 2 의 조성물을 표 2 에 나타낸다.The composition of Example 2 is shown in Table 2.
표 2Table 2
실시예 3Example 3
물, 염화 나트륨 및 폴리소르베이트 80 의 용액 중의 클로파지민 (결정 변형 사방정계 형태 III) 의 현탁액을, H30Z-G10Z 구성을 갖는, 28,250 psi 의 압력에서 30 분 동안 작동하는 M-110EH-30 Microfluidizer® Processor (챔버: H30Z 및 G10Z) 를 사용하여 처리함으로써, 실시예 3 의 조성물을 제조하였으며, 생성된 클로파지민의 입자는 1.28 ㎛ 의 중앙 입자 크기 및 2 ㎛ 미만의 D90 을 가졌다.A suspension of clofazimine (crystal-modified orthorhombic form III) in a solution of water, sodium chloride and polysorbate 80 was treated with an M-110EH-30 Microfluidizer, having the configuration H30Z-G10Z, operated at a pressure of 28,250 psi for 30 minutes. ® Processor (chambers: H30Z and G10Z) to prepare the composition of Example 3, and the resulting particles of clofazimin had a median particle size of 1.28 μm and a D90 of less than 2 μm.
실시예 3 의 조성물을 표 3 에 나타낸다.The composition of Example 3 is shown in Table 3.
표 3Table 3
점도 측정Viscosity measurement
실시예 3 의 조성물의 점도는 응력 제어 모드의 STRESSTECH Rheometer 를 사용하여 시험하였다. 이중 갭 기하학을 사용하고, 스핀들을 지속적으로 회전시켜, 미립자가 온도 지점 동안에 현탁액 중에 잔류하는 지를 확인하였다. 점도는 각각 20 ℃, 25 ℃ 및 30 ℃ 에서 0.01, 0.05 및 0.1 Pa 응력에 걸쳐 측정하였다. 2 개의 개별 로딩을 수행하여, 하기 표 4 에 나타낸 평균 점도를 수득하였다.The viscosity of the composition of Example 3 was tested using a STRESSTECH Rheometer in stress control mode. A double gap geometry was used and the spindle was rotated continuously to ensure that particulates remained in suspension during the temperature point. Viscosity was measured over 0.01, 0.05 and 0.1 Pa stresses at 20 °C, 25 °C and 30 °C, respectively. Two separate loadings were performed to obtain the average viscosities shown in Table 4 below.
표 4Table 4
동물 모델 및 효능 시험Animal Models and Efficacy Testing
본 발명의 조성물을, 전신 투여에 반대되는 직접적인 호흡기 전달 후에 폐 조직에서 클로파지민 농도 수준을 확립하기 위한 예비 데이터를 수득하기 위해서, 급성 생체내 폐 감염증 마우스 모델에서 임상 NTM 종의 성장을 억제하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 관심 박테리아 종에 따라, 2 개의 별개의 마우스 모델을 사용하여 폐 NTM 감염을 조사한다. 시험을 위해, 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium) 2285 및 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 103 박테리아 균주를 사용하였다 (균주 세부 사항은 "Phylogenetic analysis of Mycobacterial species using whole genome sequences". Hazbon M.H., Riojas M.A., Damon A.M., Alalade R., Cantwell B.J., Monaco A., King S., Sohrabi A. Submitted (SEP-2014) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases 에서 확인할 수 있다). 이들 2 가지 종은 NTM 감염의 모델로서 이전에 문헌에서 사용되었다 (Obregon-Henao et al. 2015 Antimicrob Agents Chemother; and Chan et al. Animal Models of Non-Tuberculous Mycobacterial Infections, Mycobact Dis 2016).In order to obtain preliminary data for establishing clofazimin concentration levels in lung tissue following direct respiratory delivery as opposed to systemic administration, the compositions of the present invention inhibit the growth of clinical NTM species in an acute in vivo lung infection mouse model. Their ability was tested. Depending on the bacterial species of interest, two distinct mouse models are used to investigate lung NTM infection. For the test, Mycobacterium avium 2285 and Mycobacterium abscessus 103 bacterial strains were used (see "Phylogenetic analysis of Mycobacterial species using whole genome sequences" for strain details). Hazbon MH, Riojas MA, Damon AM, Alalade R., Cantwell BJ, Monaco A., King S., Sohrabi A. Submitted (SEP-2014) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases). These two species have previously been used in the literature as models of NTM infection (Obregon-Henao et al. 2015 Antimicrob Agents Chemother; and Chan et al. Animal Models of Non-Tuberculous Mycobacterial Infections, Mycobact Dis 2016).
Balb/C 마우스에서의 생체내 안전성 연구:In vivo safety study in Balb/C mice:
생체내 안전성 및 내약성을 위해, Charles River 로부터 6-8 주령 Balb/C 암컷 마우스를 수득한다. 마우스는 투여 전에 1 주일 동안 휴식을 취한다. 각각의 투여량의 클로파지민에 대해, 3 마리의 건강한 마우스에 격일로 총 3 회 투여량을 제공한다. 마우스에 실시예 1 의 조성물에서의 10.0, 5.01 및 2.51 mg/kg 의 클로파지민을 제공하였다. 화합물은 Microsprayer® 에어로졸 기관내 투여에 의해, 격일로 총 3 회 투여량을 3 마리의 건강한 마우스에게 제공하였다.For in vivo safety and tolerability, 6-8 week old Balb/C female mice are obtained from Charles River. Mice are rested for 1 week prior to dosing. For each dose of clofazimine, 3 healthy mice are given a total of 3 doses every other day. Mice received 10.0, 5.01 and 2.51 mg/kg of clofazimine in the composition of Example 1. Compounds were given by Microsprayer ® aerosol intratracheal administration to 3 healthy mice for a total of 3 doses every other day.
클로파지민은 20 mg/kg (위관 영양, 200 ㎕) 에서 안전한 것으로 확인되었다. 실시예 1 의 조성물은 시험한 최고 투여량 (10.0 mg/kg; 35 ㎕ 기관내에서 0.2506 mg/투여) 에서 독성을 나타내지 않았다. 따라서, 제제 I 의 조성물은 10.0 mg/kg 에서 안전하며, 충분히 견디는 것으로 간주되었다.Clofazimine was found to be safe at 20 mg/kg (gavage, 200 μl). The composition of Example 1 showed no toxicity at the highest dose tested (10.0 mg/kg; 0.2506 mg/dose in a 35 μl organ). Therefore, the composition of Formulation I was considered safe and well tolerated at 10.0 mg/kg.
최소 억제 농도의 결정Determination of the minimum inhibitory concentration
최소 억제 농도 (MIC) 시험은 CLSI 표준 M7-A7 (Becton Dickinson) 에서 권장하는 칼슘 및 마그네슘 이온 농도로 Mueller Hinton (MH) 브로스 (Cation Adjusted) 를 사용하여 마이크로브로스 희석 방법에 의해 수행하였다. MIC 시험은 또한 7H9 브로스 (Sigma-Aldrich) 를 사용하여 마이크로브로스 희석 방법에 의해 수행하였다. 화합물 스크리닝을 위해 MH 및 7H9 브로스 모두를 사용하는 이유는, 항-마이코박테리아 화합물이 MIC 분석 (assay) 에서 사용되는 브로스에 따라 상이한 MIC 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다는 점이다.The minimum inhibitory concentration (MIC) test was performed by the micro-broth dilution method using Mueller Hinton (MH) broth (Cation Adjusted) with calcium and magnesium ion concentrations recommended by the CLSI standard M7-A7 (Becton Dickinson). The MIC test was also performed by the microbroth dilution method using 7H9 broth (Sigma-Aldrich). The reason for using both MH and 7H9 broth for compound screening is that anti-mycobacterial compounds have been found to exhibit different MIC activities depending on the broth used in the MIC assay.
엠. 압세수스 (M. abscessus) 는 7H11 한천 플레이트 (Sigma-Aldrich) 상에서 3 일 동안 주위 공기 중에 35-37 ℃ 에서 성장하였으며 (박테리아 균주에 따라 다름), 엠. 아비움 (M. avium) 은 7H11 한천 플레이트 (Sigma-Aldrich) 상에서 21-30 일 동안 주위 공기 중에 37 ℃ 에서 성장하였다.M. M. abscessus was grown on 7H11 agar plates (Sigma-Aldrich) at 35-37° C. in ambient air for 3 days (depending on the bacterial strain), and M. M. avium was grown at 37° C. in ambient air for 21-30 days on 7H11 agar plates (Sigma-Aldrich).
콜로니 형성 단위 (CFU) 를 한천 플레이트로부터 취득하고, 0.05 % tween-80 을 갖는 MH 또는 7H9 브로스에 넣고, 성장 3 일 후 (엠. 압세수스 (M. abscessus)) 또는 12 일 후 (엠. 아비움 (M. avium)) 에 취득한 광학 밀도 (OD) 흡광도가 (OD) 0.08 - 0.1 (0.5 McFarland Standard) 이 될 때까지, 주위 공기 중에 35-37 ℃ 에서 성장시킨다. 이어서, 박테리아 세포 현탁액을 (OD) 0.08 - 0.1 (0.5 McFarland Standard) 과 일치하는 식염수에서 제조하여 확인한다. 화합물을 1.28 mg/ml 의 농도로 DMSO 에 현탁시켜 화합물 저장 용액을 제조하고, 시험 범위 64-0.062 ㎍/ml 에 대해 즉시 사용하였다. 그 후, 180 ㎕ 의 브로스 (MH 또는 7H9) 를 96 웰 플레이트에서의 제 1 컬럼에 첨가하고, 100 ㎕ 의 브로스를 96 웰 플레이트에서의 나머지 컬럼에 첨가하였다. 20 ㎕ 의 화합물 저장 용액을 상기 웰의 제 1 컬럼에 첨가하고, 연속적으로 희석시켰다. 마지막으로, 100 ㎕ NTM 세포 현탁액을 배지 전용 대조군 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 각 유기체에 특이적인 QC 작용제 1) 박테리아 전용 음성 대조군 2) 배지 전용 음성 대조군 3) 클라리스로마이신 양성 약물 대조군.Colony forming units (CFU) were obtained from agar plates, placed in MH or 7H9 broth with 0.05% tween-80, and after 3 days of growth (M. abscessus) or after 12 days (M. abscessus). avium (M. avium)) until the obtained optical density (OD) absorbance (OD) of 0.08 - 0.1 (0.5 McFarland Standard) is grown at 35-37°C in ambient air. Bacterial cell suspensions are then prepared and confirmed in saline consistent with (OD) 0.08 - 0.1 (0.5 McFarland Standard). Compound stock solutions were prepared by suspending the compound in DMSO at a concentration of 1.28 mg/ml and used immediately for the test range 64-0.062 μg/ml. Then, 180 μl of broth (MH or 7H9) was added to the first column in a 96 well plate, and 100 μl of broth was added to the remaining column in a 96 well plate. 20 μl of the compound stock solution was added to the first column of the well and serially diluted. Finally, 100 μl NTM cell suspension was added to all wells except the media-only control wells. QC agent specific to each organism 1) negative control for bacteria only 2) negative control for medium only 3) positive drug control for clarithromycin.
엠. 압세수스 (M. abscessus) OD 를 3 일째에 분석하였으며, 엠. 아비움 (M. avium) OD 를 12 일째에 분석하였다. 이들 측정 후, 레자주린 마이크로타이터 분석 플레이트 (Resazurin Microtiter Assay Plate) 방법을 사용하여 플레이트를 분석하였다. 간단히 말해서, 상기 방법은 레자주린 (7-히드록시-3H-페녹사진-3-온 10-옥사이드) 을 96 웰 플레이트에 첨가하는 것을 사용한다. 레자주린은 청색 염료이며, 그 자체는 분홍색 및 매우 적색의 형광 레조루핀으로 비가역적으로 환원될 때까지 약한 형광이다. 이것은 MIC 분석에서 박테리아 세포 생존력을 결정하기 위한 산화-환원 지표로서 사용된다.M. M. abscessus OD was analyzed on day 3, and M. abscessus OD was analyzed on day 3. M. avium OD was analyzed on day 12. After these measurements, the plates were analyzed using the Resazurin Microtiter Assay Plate method. Briefly, the method uses the addition of resazurin (7-hydroxy-3H-phenoxazin-3-one 10-oxide) to a 96 well plate. Resazurin is a blue dye, which itself is weakly fluorescing until it is irreversibly reduced to pink and very red fluorescent resorufin. It is used as a redox indicator to determine bacterial cell viability in MIC assays.
분석은 삼중으로 수행하였다. 분석 #1 은 실시예 1 의 조성물을 4 ℃ 에서 2 개월 동안 저장한 후에 수행하였고, 분석 #2 는 4 개월 째에 수행하였으며, 분석 #3 은 5 개월 째에 수행하였다.Analysis was performed in triplicate. Analysis #1 was performed after storing the composition of Example 1 at 4° C. for 2 months, analysis #2 was performed at 4 months, and analysis #3 was performed at 5 months.
CF 가래의 존재 및 부재하에서의 최소 억제 농도Minimum inhibitory concentration in the presence and absence of CF sputum
최소 억제 농도 분석은 상기에서 기술한 바와 같이 수행하였다.The minimum inhibitory concentration assay was performed as described above.
클로파지민 (CFZ) 및 실시예 1 의 조성물의 항균 활성에 대한 낭포성 섬유증 (CF) 환자 가래의 효과를 조사하기 위해서, 이전 48 시간 동안 항생제를 투여하지 않은 환자로부터 가래를 수집하고, 이들의 가래를 UV 광에 노출하여 멸균시킴으로써 내인성 박테리아를 제거하였다. 멸균 후, 엠. 압세수스 (M. abscessus), 엠. 아비움 (M. avium), 엠. 인트라셀룰라레 (M. intracellulare) 및 엠. 키마에라 (M. Chimaera) 를 10 % CF 가래에서 배양한 후, MIC 시험을 실시하였다. 낭포성 섬유증 환자 가래의 존재 및 부재하에서, 상기에서 기술한 것과 동일한 CLSI 프로토콜을 수행하여 실시예 1 의 조성물의 MIC 를 측정하였다. 모든 연구는 이중으로 수행하였다.To investigate the effect of cystic fibrosis (CF) patient sputum on the antimicrobial activity of clofazimine (CFZ) and the composition of Example 1, sputum was collected from patients who had not received antibiotics for the previous 48 hours, and their Endogenous bacteria were removed by sterilization of the sputum by exposure to UV light. After sterilization, M. Abscessus (M. abscessus), M. M. avium, M. Intracellulare (M. intracellulare) and M. Chimaera (M. Chimaera) was cultured in 10% CF sputum, followed by a MIC test. In the presence and absence of cystic fibrosis patient sputum, the same CLSI protocol as described above was performed to determine the MIC of the composition of Example 1. All studies were performed in duplicate.
가래의 존재 및 부재하에서의 클로파지민 및 실시예 1 의 조성물의 MIC 값을 표 5 에 나타낸다.Table 5 shows the MIC values of clofazimine and the composition of Example 1 in the presence and absence of sputum.
표 5Table 5
표 5 에 제시한 결과는 다양한 비결핵성 마이코박테리아 종에 대한 클로파지민 및 실시예 1 의 조성물 모두의 일관된 MIC 를 나타낸다.The results presented in Table 5 show consistent MICs of both clofazimin and the composition of Example 1 against various non-tuberculous mycobacterial species.
이들 데이터는, 실시예 1 의 조성물이 엠. 압세수스 (M. abscessus) 및 엠. 아비움 (M. avium) 모두에 대해 강력한 생체외 활성을 보여주며, 적어도 이 기간 동안 안정하다는 것을 나타낸다.These data show that the composition of Example 1 was M. Abscessus (M. abscessus) and M. It shows potent in vitro activity against both M. avium, indicating that it is stable for at least this period.
SCID 마우스에서의 엠. 압세수스 (M. abscessus) 의 마우스 모델M. in SCID mice. Mouse model of M. abscessus
6-8 주령 SCID 암컷 마우스는 Charles River 에서 주문하였다. 마우스는 감염 전에 1 주일 동안 휴식을 취했다.6-8 week old SCID female mice were ordered from Charles River. Mice were rested for 1 week before infection.
엠. 압세수스 (M. abscessus) 균주 103 의 작업 스톡을 1 ml 분취량으로 냉동시키고, 사용하기 전에 -80 ℃ 에서 저장하였다. 감염을 위해, 분취량을 해동시키고, 26 g 바늘이 장착된 1 ml 루어-록 주사기로 20 회 파쇄시키고, 멸균 1x PBS 에 희석시켰다.M. A working stock of M. abscessus strain 103 was frozen in 1 ml aliquots and stored at −80° C. prior to use. For infection, aliquots were thawed, triturated 20 times with a 1 ml Luer-lock syringe fitted with a 26 g needle, and diluted in sterile 1x PBS.
급성 SCID 마우스 모델은 1x106 CFU/마우스 (엠. 압세수스 (M. abscessus) 균주 103) 로 비-침습성 기관내 주입 폐 감염증을 수용하였다.The acute SCID mouse model received non-invasive endotracheal infusion lung infection at 1×10 6 CFU/mouse (M. abscessus strain 103).
박테리아 흡수를 결정하기 위해서 3 마리의 마우스를 감염 후 1 일째에 희생시켰다. 전체 폐, 비장 및 간을 추출하고, 4.5 ml 의 1x PBS 에서 균질화시킨다. 균질물을 1:10 희석액에서 연속적으로 희석시키고, 희석액 (0-1-2-3-4-5-6-7) 을 7H11 한천 플레이트 상에 플레이팅하였다. 플레이트를 32 ℃ 건조-공기 인큐베이터 (변형 의존) 에 7 일 동안 넣는다.To determine bacterial uptake, three mice were sacrificed 1 day post-infection. Whole lung, spleen and liver are extracted and homogenized in 4.5 ml of 1x PBS. Homogenates were serially diluted in 1:10 dilutions and dilutions (0-1-2-3-4-5-6-7) were plated on 7H11 agar plates. Plates are placed in a 32° C. dry-air incubator (strain dependent) for 7 days.
실시예 1 의 조성물 10.0 mg/kg 을 Microsprayer® (35 ㎕) 에 의해 폐 경로를 통해, 그리고 클로파지민 (위관 영양), 아미카신 (피하) 을 마우스 당 200 ㎕ 의 부피로 투여하였으며, 이것은 감염 후 2 일 째에 시작하고, 연속 8 일 동안 격일로 계속하였다.10.0 mg/kg of the composition of Example 1 was administered via the pulmonary route by Microsprayer ® (35 μl), and clofazimin (gavage), amikacin (subcutaneous) was administered in a volume of 200 μl per mouse, which was It started on day 2 post infection and continued every other day for 8 consecutive days.
마지막 투여량의 화합물을 투여한 지 2 일 후에 마우스를 희생시켰다. 모든 군 (미처리 대조군, 클로파지민 (위관 영양), 실시예 1 의 조성물, 및 아미카신 처리된 마우스) 의 6 마리의 마우스를 희생시키고, 박테리아 로딩을 결정하였다. 0-1-2-3-4-5-6-7 에서 폐 균질물, 0-1-2-3-4-5-6-7 에서 비장 균질물, 및 0-1-2-3-4-5-6-7 에서 간 균질물의 플레이팅.Mice were sacrificed 2 days after administration of the last dose of compound. Six mice of all groups (untreated control group, clofazimine (gavage), composition of Example 1, and amikacin treated mice) were sacrificed and the bacterial loading was determined. Lung homogenate from 0-1-2-3-4-5-6-7, spleen homogenate from 0-1-2-3-4-5-6-7, and 0-1-2-3-4 Plating of liver homogenates at -5-6-7.
0.60 이상의 Log 10 보호 값은 활성이 통계적으로 유의하다는 것을 나타낸다. 통계적 분석은, 먼저 CFU 를 로그로 변환한 후, 이것을 일원 배치 분산 분석 (one-way ANOVA), 이어서 일원 배치 터키 검정 (one-way Tukey test) (GraphPad Prism 분석 소프트웨어) 에 의한 변화의 다중 비교 분석에 의해 평가함으로써 수행하였다. 차이는, 95 % 신뢰 수준에서 유의한 것으로 간주된다.A Log 10 protection value of 0.60 or greater indicates that the activity is statistically significant. Statistical analysis was performed first by converting the CFU to logarithm, and then using this to analyze multiple comparisons of change by one-way ANOVA followed by one-way Tukey test (GraphPad Prism analysis software). was evaluated by Differences are considered significant at the 95% confidence level.
표 6 은 SCID 마우스 엠. 압세수스 (M. abscessus) 감염 후의 평균 Log10 CFU 데이터 및 평균의 표준 오차 (SEM) 를 나타내며, 여기에서 "n" 은 희생 시점에서 군에서의 동물의 총수이다.Table 6 shows the SCID mouse M. Mean Log 10 CFU data after M. abscessus infection and standard error of the mean (SEM) are shown, where “n” is the total number of animals in the group at the time of sacrifice.
표 6Table 6
표 6 에서의 데이터는, 실시예 1 의 조성물에 의한 처리가 엠. 압세수스 (M. abscessus) 로 감염된 동물의 폐 및 비장에서의 박테리아 회복의 최대 감소를 유도한다는 것을 나타낸다. 이 박테리아 감소는 아미카신, 또는 경구 클로파지민에 의한 치료에 비해서 통계적으로 개선되었다.The data in Table 6 shows that the treatment with the composition of Example 1 was M. It has been shown to induce a maximal reduction in bacterial recovery in the lungs and spleen of animals infected with M. abscessus. This bacterial reduction was statistically improved compared to treatment with amikacin or oral clofazimin.
베이지색 마우스에서의 엠. 아비움 (M. avium) 감염의 마우스 모델M in beige mice. A mouse model of M. avium infection
6-8 주령 베이지색 암컷 마우스는 Charles River 에서 주문하였다. 마우스는 감염 전에 1 주일 동안 휴식을 취했다.6-8 week old beige female mice were ordered from Charles River. Mice were rested for 1 week before infection.
급성 베이지색 마우스 모델은 1x108 콜로니 형성 단위 (CFU)/ml (엠. 아비움 (M. avium) 균주 2285 러프) 로 비-침습성 에어로졸 노출 폐 감염증을 수용하였다. 엠. 아비움 (M. avium) 균주 2285 러프의 작업 스톡을 1 ml 분취량으로 냉동시키고, 사용하기 전에 -80 ℃ 에서 저장하였다. 감염을 위해, 분취량을 해동시키고, 26 g 바늘이 장착된 1 ml 루어-록 주사기로 20 회 파쇄시키고, 멸균 1 x 포스페이트 완충 식염수 (PBS) 에 희석시켰다.The acute beige mouse model received non-invasive aerosol exposed lung infections at 1×10 8 colony forming units (CFU)/ml (M. avium strain 2285 rough). M. A working stock of M. avium strain 2285 rough was frozen in 1 ml aliquots and stored at −80° C. prior to use. For infection, aliquots were thawed, triturated 20 times with a 1 ml Luer-lock syringe fitted with a 26 g needle, and diluted in sterile 1×phosphate buffered saline (PBS).
박테리아 흡수를 결정하기 위해서 3 마리의 마우스를 감염 후 1 일째 및 7 일째에 희생시켰다. 전체 폐, 비장 및 간을 추출하고, 4.5 ml 의 1x PBS 에서 균질화시키고, 1:10 으로 희석시켰다. 희석액 (0-1-2-3-4-5-6-7) 을 7H11/OADC, TSA 및 챠콜 한천 플레이트 상에 플레이팅하고, 건조-공기 인큐베이터 (변형 의존) 에서 30 일 동안 32 ℃ 에서 배양한다.To determine bacterial uptake, three mice were sacrificed 1 and 7 days post infection. Whole lung, spleen and liver were extracted, homogenized in 4.5 ml of 1x PBS and diluted 1:10. Dilutions (0-1-2-3-4-5-6-7) were plated on 7H11/OADC, TSA and charcoal agar plates and incubated at 32° C. for 30 days in a dry-air incubator (strain dependent). do.
실시예 1 의 조성물 10.0 mg/kg 을 Microsprayer® (35 ㎕) 에 의해 폐 경로를 통해, 그리고 클로파지민 (위관 영양) 을 마우스 당 200 ㎕ 의 부피로 투여하였으며, 이것은 감염 후 7 일 째에 시작하고, 연속 10 일 동안 격일로 계속하였다.10.0 mg/kg of the composition of Example 1 was administered via the pulmonary route by Microsprayer ® (35 μl) and clofazimine (gavage) in a volume of 200 μl per mouse, starting on day 7 after infection and continued every other day for 10 consecutive days.
마지막 투여량의 화합물을 투여한 지 5 일 후에 마우스를 희생시켰다. 모든 군 (미처리 대조군, 클로파지민 (위관 영양), 및 실시예 1 의 조성물) 의 6 마리의 마우스를 희생시키고, 박테리아 로딩을 결정하였다. 0-1-2-3-4-5-6-7 에서 폐 균질물, 0-1-2-3-4-5-6-7 에서 비장 균질물, 및 0-1-2-3-4-5-6-7 에서 간 균질물의 플레이팅.Mice were sacrificed 5 days after administration of the last dose of compound. Six mice of all groups (untreated control, clofazimin (gavage), and the composition of Example 1) were sacrificed and the bacterial loading was determined. Lung homogenate from 0-1-2-3-4-5-6-7, spleen homogenate from 0-1-2-3-4-5-6-7, and 0-1-2-3-4 Plating of liver homogenates at -5-6-7.
0.60 이상의 Log 10 보호 값은 활성이 통계적으로 유의하다는 것을 나타낸다. 통계적 분석은, 먼저 CFU 를 로그로 변환한 후, 이것을 일원 배치 분산 분석 (one-way ANOVA), 이어서 일원 배치 터키 검정 (one-way Tukey test) (SigmaStat 소프트웨어 프로그램) 에 의한 변화의 다중 비교 분석에 의해 평가함으로써 수행하였다. 차이는, 95 % 신뢰 수준에서 유의한 것으로 간주된다.A Log 10 protection value of 0.60 or greater indicates that the activity is statistically significant. Statistical analysis was performed first by converting the CFU to logarithm, and then applying this to multiple comparison analysis of change by one-way ANOVA followed by one-way Tukey test (SigmaStat software program). was evaluated by Differences are considered significant at the 95% confidence level.
표 7 은 베이지색 마우스 엠. 아비움 (M. avium) 감염 후의 평균 Log10 CFU 데이터를 나타낸다.Table 7 shows the beige mouse M. Average Log 10 CFU data after infection with M. avium are shown.
표 7Table 7
표 7 에서의 데이터는, 실시예 1 의 조성물에 의한 처리가 엠. 아비움 (M. avium) 으로 감염된 동물의 폐 및 비장에서의 박테리아 회복의 보다 큰 감소를 유도한다는 것을 나타낸다.The data in Table 7 shows that the treatment with the composition of Example 1 was M. It has been shown to induce a greater reduction in bacterial recovery in the lungs and spleen of animals infected with M. avium.
만성 베이지색 마우스 모델Chronic beige mouse model
6 내지 8 주령 베이지색 마우스는 감염 전에 1 주일 동안 휴식을 취했다. 마우스는 0 일째에 엠. 아비움 (M. avium) 2285 러프의 1x108 CFU 의 폐 감염증을 수용하였다. 박테리아 흡수 및 전처리 박테리아 로딩을 결정하기 위해서, 3 마리의 마우스를 1 일째에, 그리고 6 마리의 마우스를 27 일째에 희생시켰다. 전체 폐, 비장 및 간을 추출하고, 4.5 ml 의 1xPBS 에서 균질화시키고, (0-1-2-3-4-5-6-7) 희석액으로 7H11 및 챠콜 한천 플레이트 상에 플레이팅하였다. 플레이트를 37 ℃ 건조-공기 인큐베이터에 25 내지 30 일 동안 넣었다.Six to eight week old beige mice were rested for one week prior to infection. Mice on day 0 M. M. avium 2285 rough of 1x10 8 CFU of lung infection was received. To determine bacterial uptake and pretreatment bacterial loading, 3 mice were sacrificed on day 1 and 6 mice were sacrificed on day 27. Whole lung, spleen and liver were extracted, homogenized in 4.5 ml of 1xPBS and plated on 7H11 and charcoal agar plates with (0-1-2-3-4-5-6-7) dilution. Plates were placed in a 37° C. dry-air incubator for 25-30 days.
나머지 감염된 베이지색 마우스를 총 14 회 처리를 위해 28 일째에 시작하여 격일로 처리하였다. 동물은 다음의 처리 중 하나를 수용하였다: 식염수 (Microsprayer®, 35 ㎕); 클로파지민 (경구 위관 영양, 20 mg/kg, 200 ㎕); 실시예 1 의 조성물 (IT, Microsprayer®, 10 mg/kg, 35 ㎕).The remaining infected beige mice were treated every other day, starting on day 28 for a total of 14 treatments. Animals received one of the following treatments: saline (Microsprayer ® , 35 μl); Clofazimine (oral gavage, 20 mg/kg, 200 μl); Composition of Example 1 (IT, Microsprayer ® , 10 mg/kg, 35 μl).
마우스를 최종 처리 2 일 후인 57 일째에 희생시켰다. 플레이트를 37 ℃ 건조-공기 인큐베이터에 30 일 동안 넣었다.Mice were sacrificed on day 57, 2 days after the final treatment. Plates were placed in a 37° C. dry-air incubator for 30 days.
통계적 분석은, 먼저 CFU 를 로그로 변환한 후, 이것을 일원 배치 분산 분석 (one-way ANOVA), 이어서 일원 배치 터키 검정 (one-way Tukey test) 에 의한 변화의 다중 비교 분석에 의해 평가함으로써 수행하였다. 차이는, 95 % 신뢰 수준에서 유의한 것으로 간주된다.Statistical analysis was performed by first converting the CFU to logarithm and then evaluating it by one-way ANOVA, followed by multiple comparative analysis of change by one-way Tukey test. . Differences are considered significant at the 95% confidence level.
베이지색 마우스 엠. 아비움 (M. avium) 만성 감염 후의 평균 Log10 CFU 데이터를 표 8 에 나타낸다.beige mouse m. Table 8 shows the average Log 10 CFU data after chronic M. avium infection.
표 8Table 8
이들 데이터는, 클로파지민이 확립된 "만성" 동물 NTM 감염 모델에 의해 형성된 육아종 같은 구조를 관통하는데 어려운 시간을 가진다는 것을 시사한다. 본 발명의 조성물은 동일한 문제점을 갖지 않으며, 감염 후에도 항-마이코박테리아 활성이 충분히 확립된 상태로 유지될 수 있는 것으로 보인다.These data suggest that clofazimin has a difficult time penetrating granuloma-like structures formed by the established "chronic" animal NTM infection model. The composition of the present invention does not have the same problem, and it appears that the anti-mycobacterial activity can be maintained in a sufficiently established state even after infection.
생체외에서 폐 상피 세포에 노출 후 장벽 완전성 및 염증에 대한 실시예 3 의 조성물의 효과Effect of the composition of Example 3 on barrier integrity and inflammation after exposure to lung epithelial cells ex vivo
세포 생존력cell viability
폐 상피 세포 생존력을 평가하기 위해서, 2 가지 생체외 조건하에서 3 가지 상이한 세포 유형인 Calu-3; A549; 및 hAELVi 세포를 사용하였다. 세포를 "침수 상태" 하에서 (즉, Transwell™ 플레이트 상의 세포 배양 배지에서), 또는 세포의 정점 측으로부터 제거된 세포 배양 배지를 가진 "공기-액체 계면" 모방 상태 (ALI) 하에서 처리하였다. "침수 상태" 에 있어서, Calu-3 세포를 3 가지 투여량의 실시예 3 의 조성물 (10 %, 50 %, 또는 100 %) 에 4 시간 동안 노출시켰다. 세포 생존력을 추정하기 위해서, 세포를 아크리딘 오렌지/요오드화 프로피듐 (AO/PI) 염색을 사용하여 염색함으로써 생존/사멸 세포를 분화시켰다. 적색 형광은 세포 사멸을 알렸다.To evaluate lung epithelial cell viability, three different cell types, Calu-3, under two ex vivo conditions; A549; and hAELVi cells were used. Cells were treated either under “immersion conditions” (ie, in cell culture medium on Transwell™ plates), or under “air-liquid interface” mimicking conditions (ALI) with cell culture medium removed from the apical side of the cells. In the “submerged state”, Calu-3 cells were exposed to three doses of the composition of Example 3 (10%, 50%, or 100%) for 4 hours. To estimate cell viability, viable/dead cells were differentiated by staining the cells using acridine orange/propidium iodide (AO/PI) staining. Red fluorescence signaled cell death.
대식세포 흡수Macrophage uptake
THP-1 세포를 124 ng/ml 포르볼 12-미리스테이트 13 아세테이트 (PMA) 로 3 일 동안 배양한 후, 대식세포 같은 세포로 분화시켰다. 세포가 성숙되면, 이들을 실시예 3 의 조성물 (행크 완충 염 용액 (HBSS) 에 1:200 으로 희석됨) 에 4 시간 동안 노출시켰다. 세포를 상기에서 기술한 바와 같이, AO/PI 를 통해 염색시켜, 노출 후의 세포 생존력을 결정하였다.THP-1 cells were cultured with 124 ng/ml phorbol 12-myristate 13 acetate (PMA) for 3 days, and then differentiated into macrophage-like cells. Once the cells were mature, they were exposed to the composition of Example 3 (diluted 1:200 in Hank's Buffered Salt Solution (HBSS)) for 4 hours. Cells were stained via AO/PI as described above to determine cell viability after exposure.
경상피 전기 저항 (TEER) 측정Transepithelial electrical resistance (TEER) measurement
Calu-3 세포를 Transwell™ 3460 상에 1x105 세포/웰로 파종하고, 12 일 동안 정치시켜 합류로 성장시켰다. TEER 측정은 EVOM2 (World Precision Instruments, Friedberg, Germany) 를 사용하여, 제조사의 지침에 따라서 수행하였다. 파종 후, Calu-3 세포를 식염수 (음성 대조군) 또는 실시예 3 의 조성물 (농도: 20 mg/ml, 10 mg/ml, 또는 2 mg/ml) 에 노출시켰다. 세포를 2 내지 4 시간 동안 노출시킨 후, TEER 을 측정하였다.Calu-3 cells were seeded on Transwell™ 3460 at 1×10 5 cells/well and allowed to stand for 12 days to grow to confluence. TEER measurements were performed using EVOM2 (World Precision Instruments, Friedberg, Germany) according to the manufacturer's instructions. After seeding, Calu-3 cells were exposed to saline (negative control) or the composition of Example 3 (concentration: 20 mg/ml, 10 mg/ml, or 2 mg/ml). After exposing the cells for 2 to 4 hours, TEER was measured.
염증성 사이토카인 생산Inflammatory cytokine production
분화된 THP-1 세포 (dTHP-1) 를 실시예 3 의 조성물에 4 시간 또는 24 시간 동안 노출시켰다 (1:200 HBSS 희석). HBSS 노출 단독을 음성 대조군으로서 사용하였으며, 지질다당류 (LPS) (100 ng/ml) 를 양성 대조군으로서 투여하였다.Differentiated THP-1 cells (dTHP-1) were exposed to the composition of Example 3 for 4 hours or 24 hours (1:200 HBSS dilution). HBSS exposure alone was used as a negative control, and lipopolysaccharide (LPS) (100 ng/ml) was administered as a positive control.
배양 후, 상청액을 세포로부터 t = 4 시간 또는 24 시간 제거하고, 풀링하였다. 풀링된 상청액 샘플에 대해, ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) 를 수행하였다. 제조사의 지침에 따라서, TNF-α, IL-6, IL-8 및 IL-10 에 대해 개별 ELISA 키트를 사용하였다.After incubation, the supernatant was removed from the cells at t = 4 h or 24 h and pooled. On the pooled supernatant samples, ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) was performed. Separate ELISA kits were used for TNF-α, IL-6, IL-8 and IL-10 according to the manufacturer's instructions.
통계적 분석은 변화의 일원 배치 분산 분석 (ANOVA), 이어서 터키 후-hoc 시험 (Tukey post-hoc test) 에 의해 수행하였다. 통계적 유의성은 확률 값 < 0.05 에서 결정하였다.Statistical analysis was performed by one-way analysis of variance (ANOVA) of change followed by the Tukey post-hoc test. Statistical significance was determined at probability values < 0.05.
결과result
"침수" 상태하에서, 실시예 3 의 조성물은 투여된 임의의 농도에서 4 시간 배양에 걸쳐 세포 생존력의 시각적 감소를 초래하지 않았다.Under "submerged" conditions, the composition of Example 3 did not result in a visual decrease in cell viability over 4 hours of incubation at any concentration administered.
"ALI" 상태하에서, 3 가지 상이한 세포 유형 (Calu-3, A549, 및 HAELVi 세포) 을 3 가지 상이한 시점 (5 시간, 2 일, 및 7 일) 에 걸쳐 조사하였다. 임의의 세포에서 4 시간째에, 또는 Calu-3 세포에서 2 일째에 세포 독성이 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다. A549 세포에서 2 일 및 7 일째에, 및 Calu-3 세포에서 7 일째에 약간의 독성이 나타났다. 기술적 한계는 세포 사멸의 정량화를 허용하지 않았다.Under the “ALI” condition, three different cell types (Calu-3, A549, and HAELVi cells) were irradiated over three different time points (5 hours, 2 days, and 7 days). Little or no cytotoxicity was observed at 4 hours in any cells, or at 2 days in Calu-3 cells. Some toxicity was seen on days 2 and 7 in A549 cells and at day 7 in Calu-3 cells. Technical limitations did not allow quantification of cell death.
대식세포 흡수와 관련하여, 분화된 THP-1 세포를 1:200 HBSS 에서 4 시간 동안 배양하여, 노출 후의 대식세포 세포 생존력을 결정하였다. 실시예 3 의 조성물은 세포 사멸을 유도하지 않았지만, 대식세포에 의한 클로파지민 흡수를 나타냈다.Regarding macrophage uptake, differentiated THP-1 cells were cultured in 1:200 HBSS for 4 hours to determine macrophage cell viability after exposure. The composition of Example 3 did not induce apoptosis, but showed clofazimin uptake by macrophages.
TEER 측정과 관련하여, Calu-3 세포를 HBSS 또는 3 가지 농도의 실시예 3 의 조성물에 4 시간 동안 노출시키고, TEER 측정을 노출 내내 다양한 시점에서 샘플링하였다. 임의의 주어진 시점에서 대조군과 비교하여 ≥ 50 % 의 TEER 의 감소는, 장벽 완전성의 유의한 손실로 간주하였다.Regarding TEER measurements, Calu-3 cells were exposed to HBSS or three concentrations of the composition of Example 3 for 4 hours, and TEER measurements were sampled at various time points throughout the exposure. A decrease in TEER of >50% compared to control at any given time point was considered a significant loss of barrier integrity.
Calu-3 세포의 실시예 3 의 조성물에의 노출은 1 시간 노출 후에 장벽 완전성에 영향을 미치지 않았다. 20 mg/ml 에서의 노출은 2 시간 후에 유의한 (즉, ≥ 50 %) 감소를 초래하였다. 10 mg/ml 의 농도에서, 2 시간 후의 모든 시점에서 약간의 감소 (즉, 25-35 %) 를 나타냈다. 2 mg/ml 에서의 노출은 전체 연구 기간 동안 장벽 기능에서 임의의 감소를 나타내지 않았다.Exposure of Calu-3 cells to the composition of Example 3 did not affect barrier integrity after 1 hour exposure. Exposure at 20 mg/ml resulted in a significant (ie ≧50%) decrease after 2 hours. At a concentration of 10 mg/ml, there was a slight decrease (ie 25-35%) at all time points after 2 h. Exposure at 2 mg/ml did not show any decrease in barrier function during the entire study period.
염증성 사이토카인 생산Inflammatory cytokine production
양성 대조군 LPS 는 이 모델에서 예상대로 작동하였다. 실시예 3 의 조성물은 조사한 임의의 시점에서 사이토카인의 유의한 변화가 없음을 입증하였다.The positive control LPS worked as expected in this model. The composition of Example 3 demonstrated no significant changes in cytokines at any time point investigated.
결과를 표 9 에 나타낸다.A result is shown in Table 9.
dTHP-1 세포 노출 후의 사이토카인 생산Cytokine production after dTHP-1 cell exposure
표 9 (*P < 0.05)Table 9 ( * P < 0.05)
생체내 안전성 및 내약성In vivo safety and tolerability
6-8 주령 pld Balb/C 암컷 마우스에 격일로 총 3 회 투여량을 제공하였다. 마우스에 실시예 1 의 조성물을 사용하여 10.0, 5.01 및 2.51 mg/kg 으로 투여하였다. 조성물은 Microsprayer® 에어로졸 기관내 (IT) 투여를 통해 35 ㎕/마우스의 부피로 제공하였다. 주입 후, 마우스를 투여 후 10 분, 1, 2 및 4 시간째에 관찰하고, 그 후 매일 관찰하였다.6-8 week old pld Balb/C female mice received a total of 3 doses every other day. Mice were administered with the composition of Example 1 at 10.0, 5.01 and 2.51 mg/kg. The composition was given via Microsprayer ® aerosol intratracheal (IT) administration in a volume of 35 μl/mouse. After injection, the mice were observed at 10 minutes, 1, 2 and 4 hours after administration, and then daily thereafter.
표 10 은 투여 후의 전체적인 관찰을 나타낸다. "BAR" 은 동물이 밝고, 활동적이며, 반응이 좋았음을 나타낸다.Table 10 shows the overall observations after administration. "BAR" indicates that the animal was bright, active and responsive.
표 10Table 10
표 11 은 시험한 3 일 동안 동물의 체중을 나타낸다.Table 11 shows the body weights of the animals during the 3 days tested.
표 11Table 11
이들 데이터는 처리 3 일 동안 체중에 통계적으로 유의한 변화가 없었음을 나타낸다.These data indicate that there was no statistically significant change in body weight during 3 days of treatment.
이들 결과는 본 발명의 조성물이 시험한 투여량에서 충분히 내성이 있음을 나타낸다.These results indicate that the compositions of the present invention are well tolerated at the doses tested.
Claims (75)
(a) 치료적 유효 투여량의 클로파지민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염;
(b) 10 초과의 친수성-친유성 균형 값을 갖는 비이온성 계면활성제; 및
(c) 물, 등장성 식염수, 완충 식염수 및 수성 전해질 용액에서 선택되는 수성 액체 담체,
상기 클로파지민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염은 현탁액 중의 입자의 형태로 제공되며,
상기 클로파지민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염의 입자는 5 ㎛ 미만의 중앙 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90 을 가짐.A pharmaceutical composition comprising:
(a) a therapeutically effective dose of clofazimine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof;
(b) a nonionic surfactant having a hydrophilic-lipophilic balance value greater than 10; and
(c) an aqueous liquid carrier selected from water, isotonic saline, buffered saline and aqueous electrolyte solution;
The clofazimine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof is provided in the form of particles in suspension,
The particles of clofazimine or a pharmaceutically acceptable derivative or salt thereof have a median size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm.
(a) 치료적 유효 투여량의 클로파지민;
(b) 10 초과의 친수성-친유성 균형 값을 갖는 비이온성 계면활성제; 및
(c) 물, 등장성 식염수, 완충 식염수 및 수성 전해질 용액에서 선택되는 수성 액체 담체,
상기 클로파지민은 현탁액 중의 입자의 형태로 제공되며,
상기 클로파지민의 입자는 5 ㎛ 미만의 중앙 크기 및 6 ㎛ 미만의 D90 을 가짐.A pharmaceutical composition comprising:
(a) a therapeutically effective dose of clofazimine;
(b) a nonionic surfactant having a hydrophilic-lipophilic balance value greater than 10; and
(c) an aqueous liquid carrier selected from water, isotonic saline, buffered saline and aqueous electrolyte solution;
The clofazimine is provided in the form of particles in suspension,
The particles of clofazimin have a median size of less than 5 μm and a D90 of less than 6 μm.
(1) 클로파지민, 비이온성 계면활성제 및 물의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 포함하는 현탁액을 수득하는 단계,
(2) 상기 (1) 로부터 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계, 및
(3) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계, 및
(4) 삼투압을 적절한 수준으로 조정하는 단계.14. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, which is prepared by a method comprising the steps of:
(1) homogenizing a suspension of clofazimine, a nonionic surfactant and water to obtain a suspension comprising clofazimine of an appropriate particle size;
(2) adjusting the pH of the suspension produced from (1) above to a pH of pH 5.5 to pH 7.5, and
(3) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration, and
(4) adjusting the osmotic pressure to an appropriate level.
(1) 클로파지민 및 비-수성 액체의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 포함하는 현탁액을 수득하는 단계,
(2) 클로파지민을 단리시키는 단계,
(3) 클로파지민을 비이온성 계면활성제 및 물에 첨가하는 단계,
(4) 상기 (3) 으로부터 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계, 및
(5) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계.14. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, which is prepared by a method comprising the steps of:
(1) homogenizing the suspension of clofazimine and a non-aqueous liquid to obtain a suspension comprising clofazimine of appropriate particle size;
(2) isolating clofazimine;
(3) adding clofazimine to a nonionic surfactant and water;
(4) adjusting the pH of the suspension produced from (3) above to a pH of pH 5.5 to pH 7.5, and
(5) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration.
(1) 클로파지민을 미세화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 수득하는 단계,
(2) 클로파지민을 비이온성 계면활성제 및 물에 첨가하는 단계,
(3) 상기 (2) 로부터 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계, 및
(4) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계.14. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, which is prepared by a method comprising the steps of:
(1) micronizing clofazimin to obtain clofazimine of an appropriate particle size;
(2) adding clofazimine to a nonionic surfactant and water;
(3) adjusting the pH of the suspension produced from (2) above to a pH of pH 5.5 to pH 7.5, and
(4) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration.
네뷸라이징 장치에 의해 제조되는 상기 에어로졸 입자는 1 내지 5 ㎛ 의 질량 중앙 공기 역학적 직경을 갖는, 흡입용 에어로졸의 형태의 약학 조합물.26 by aerosolization of the composition according to any one of claims 1 to 25 by a nebulizing device selected from ultrasonic nebulizers, electronic spray nebulizers, vibrating membrane nebulizers, jet nebulizers and mechanical soft mist inhalers. manufactured,
A pharmaceutical combination in the form of an aerosol for inhalation, wherein said aerosol particles produced by a nebulizing device have a mass median aerodynamic diameter of 1 to 5 μm.
1) 다음을 포함하는 네뷸라이즈화된 약학 조합물:
(a) 치료적 유효 투여량의 클로파지민;
(b) 10 초과의 친수성-친유성 균형 값을 갖는 비이온성 계면활성제; 및
(c) 물, 등장성 식염수, 완충 식염수 및 수성 전해질 용액에서 선택되는 수성 액체 담체,
및
2) 네뷸라이저,
상기 클로파지민은 현탁액의 형태로 제공되며,
상기 시스템에 의해 제조되는 에어로졸 입자는 1 내지 5 ㎛ 의 질량 중앙 공기 역학적 직경을 가짐.A system for use in providing antibiotic activity when treating or providing prophylaxis against a lung infection caused by mycobacteria or other gram-positive bacteria, comprising:
1) a nebulized pharmaceutical combination comprising:
(a) a therapeutically effective dose of clofazimine;
(b) a nonionic surfactant having a hydrophilic-lipophilic balance value greater than 10; and
(c) an aqueous liquid carrier selected from water, isotonic saline, buffered saline and aqueous electrolyte solution;
and
2) nebulizer,
The clofazimine is provided in the form of a suspension,
The aerosol particles produced by the system have a mass median aerodynamic diameter of 1 to 5 μm.
(1) 클로파지민, 비이온성 계면활성제 및 물의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 포함하는 현탁액을 수득하는 단계,
(2) 상기 (1) 로부터 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계, 및
(3) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계, 및
(4) 삼투압을 적절한 수준으로 조정하는 단계.14. A method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, comprising the steps of:
(1) homogenizing a suspension of clofazimine, a nonionic surfactant and water to obtain a suspension comprising clofazimine of an appropriate particle size;
(2) adjusting the pH of the suspension produced from (1) above to a pH of pH 5.5 to pH 7.5, and
(3) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration, and
(4) adjusting the osmotic pressure to an appropriate level.
(1) 클로파지민 및 비-수성 액체의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 포함하는 현탁액을 수득하는 단계,
(2) 클로파지민을 단리시키는 단계,
(3) 클로파지민을 비이온성 계면활성제 및 물에 첨가하는 단계,
(4) 상기 (3) 으로부터 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계, 및
(5) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계.14. A method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, comprising the steps of:
(1) homogenizing the suspension of clofazimine and a non-aqueous liquid to obtain a suspension comprising clofazimine of appropriate particle size;
(2) isolating clofazimine;
(3) adding clofazimine to a nonionic surfactant and water;
(4) adjusting the pH of the suspension produced from (3) above to a pH of pH 5.5 to pH 7.5, and
(5) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration.
(1) 클로파지민을 미세화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 수득하는 단계,
(2) 클로파지민을 비이온성 계면활성제 및 물에 첨가하는 단계,
(3) 상기 (2) 로부터 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계, 및
(4) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계.14. A method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, comprising the steps of:
(1) micronizing clofazimin to obtain clofazimine of an appropriate particle size;
(2) adding clofazimine to a nonionic surfactant and water;
(3) adjusting the pH of the suspension produced from (2) above to a pH of pH 5.5 to pH 7.5, and
(4) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration.
(a) 클로파지민, 비이온성 계면활성제 및 물의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 포함하는 현탁액을 수득하는 단계;
(b) 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계;
(c) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계; 및
(d) 삼투압을 적절한 수준으로 조정하는 단계;
상기 단계 (b), (c) 및 (d) 는 (b), (c), (d); (b), (d), (c); (c), (b), (d); (c), (d), (b); (d), (b), (c); 또는 (d), (c), (b) 의 순서로 발생할 수 있음.14. A method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, comprising the steps of:
(a) homogenizing a suspension of clofazimine, a nonionic surfactant and water to obtain a suspension comprising clofazimine of an appropriate particle size;
(b) adjusting the pH of the resulting suspension to a pH of pH 5.5 to pH 7.5;
(c) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration; and
(d) adjusting the osmotic pressure to an appropriate level;
Steps (b), (c) and (d) are (b), (c), (d); (b), (d), (c); (c), (b), (d); (c), (d), (b); (d), (b), (c); or (d), (c), (b) in the following order.
(a) 클로파지민 및 비-수성 액체의 현탁액을 균질화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 포함하는 현탁액을 수득하는 단계;
(b) 클로파지민을 단리시키는 단계;
(c) 클로파지민을 비이온성 계면활성제 및 물에 첨가하는 단계;
(d) 생성된 현탁액의 pH 를 pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정하는 단계; 및
(e) 염화 나트륨 농도를 적절한 농도로 조정하는 단계;
상기 단계 (d) 및 (e) 는 (d), (e); 또는 (e), (d) 의 순서로 발생할 수 있음.14. A method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, comprising the steps of:
(a) homogenizing the suspension of clofazimine and a non-aqueous liquid to obtain a suspension comprising clofazimine of appropriate particle size;
(b) isolating clofazimine;
(c) adding clofazimine to the nonionic surfactant and water;
(d) adjusting the pH of the resulting suspension to a pH of between pH 5.5 and pH 7.5; and
(e) adjusting the sodium chloride concentration to an appropriate concentration;
Steps (d) and (e) are (d), (e); or (e), may occur in the order of (d).
(a) 클로파지민을 미세화시켜, 적절한 입자 크기의 클로파지민을 수득하는 단계; 및
(b) 클로파지민을 적절한 농도의 염화 나트륨을 함유하며, pH 5.5 내지 pH 7.5 의 pH 로 조정된, 비이온성 계면활성제 및 물에 첨가하는 단계.14. A method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, comprising the steps of:
(a) micronizing clofazimin to obtain clofazimine of an appropriate particle size; and
(b) adding clofazimine to water and a non-ionic surfactant containing an appropriate concentration of sodium chloride, adjusted to a pH of between pH 5.5 and pH 7.5.
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