KR20210089185A - 신체기관 또는 종양을 감싸는 데 사용되는 캡슐 장치 및 그 사용 - Google Patents
신체기관 또는 종양을 감싸는 데 사용되는 캡슐 장치 및 그 사용 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210089185A KR20210089185A KR1020217016467A KR20217016467A KR20210089185A KR 20210089185 A KR20210089185 A KR 20210089185A KR 1020217016467 A KR1020217016467 A KR 1020217016467A KR 20217016467 A KR20217016467 A KR 20217016467A KR 20210089185 A KR20210089185 A KR 20210089185A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- capsule device
- kidney
- capsule
- renal
- organ
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 258
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title claims abstract description 93
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 259
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 78
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 208000010061 Autosomal Dominant Polycystic Kidney Diseases 0.000 claims description 70
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 29
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 20
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 15
- 208000022185 autosomal dominant polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 14
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 14
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 claims description 12
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 claims description 12
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 claims description 12
- 238000012830 laparoscopic surgical procedure Methods 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000012978 minimally invasive surgical procedure Methods 0.000 claims description 8
- 208000002814 Autosomal Recessive Polycystic Kidney Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017354 Autosomal recessive polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 claims description 7
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 3
- -1 elastic properties Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 32
- 208000021033 autosomal dominant polycystic liver disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000028589 polycystic liver disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 46
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 42
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 38
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 27
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 16
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 13
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 12
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 12
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 10
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 9
- 206010038423 Renal cyst Diseases 0.000 description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 9
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 8
- 210000005085 renal fascia Anatomy 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 7
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 7
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 6
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 210000000509 perirenal space Anatomy 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 102100036143 Polycystin-1 Human genes 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 5
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001074444 Homo sapiens Polycystin-1 Proteins 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 3
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 208000026372 Congenital cystic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 206010014405 Electrocution Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 238000011625 PCK rat Methods 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 2
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000002417 xiphoid bone Anatomy 0.000 description 2
- QDSAUUOUBPKTKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dihydroxyphenyl)-4,5,7-trihydroxy-4H-chromen-3-one Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(O)C(=O)C1C1=CC=C(O)C=C1O QDSAUUOUBPKTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150001792 ANKS6 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100039379 Ankyrin repeat and SAM domain-containing protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710102166 Ankyrin repeat and SAM domain-containing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010059186 Early satiety Diseases 0.000 description 1
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019646 Hepatic cyst Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048469 Kidney enlargement Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010033122 Ovarian atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101710146367 Polycystin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 210000000579 abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000010108 arterial embolization Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000000071 blow moulding Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000010968 computed tomography angiography Methods 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 210000001096 cystic duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000037416 cystogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008508 epithelial proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003709 image segmentation Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000020905 low-protein-diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 231100001043 ovarian atrophy Toxicity 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000243 photosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 238000001175 rotational moulding Methods 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 210000000506 subperitoneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000001721 transfer moulding Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001113 umbilicus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/0063—Implantable repair or support meshes, e.g. hernia meshes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B90/00—Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
- A61B90/08—Accessories or related features not otherwise provided for
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/00234—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for minimally invasive surgery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/08—Wound clamps or clips, i.e. not or only partly penetrating the tissue ; Devices for bringing together the edges of a wound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/34—Trocars; Puncturing needles
- A61B17/3468—Trocars; Puncturing needles for implanting or removing devices, e.g. prostheses, implants, seeds, wires
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/42—Gynaecological or obstetrical instruments or methods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/00234—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for minimally invasive surgery
- A61B2017/00362—Packages or dispensers for MIS instruments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/42—Gynaecological or obstetrical instruments or methods
- A61B2017/4216—Operations on uterus, e.g. endometrium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B90/00—Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
- A61B90/08—Accessories or related features not otherwise provided for
- A61B2090/0815—Implantable devices for insertion in between organs or other soft tissues
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B90/00—Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
- A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
- A61B2090/3966—Radiopaque markers visible in an X-ray image
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/24—Heart valves ; Vascular valves, e.g. venous valves; Heart implants, e.g. passive devices for improving the function of the native valve or the heart muscle; Transmyocardial revascularisation [TMR] devices; Valves implantable in the body
- A61F2/2478—Passive devices for improving the function of the heart muscle, i.e. devices for reshaping the external surface of the heart, e.g. bags, strips or bands
- A61F2/2481—Devices outside the heart wall, e.g. bags, strips or bands
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2230/00—Geometry of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2230/0002—Two-dimensional shapes, e.g. cross-sections
- A61F2230/0004—Rounded shapes, e.g. with rounded corners
- A61F2230/0015—Kidney-shaped, e.g. bean-shaped
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Pathology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
Abstract
본 발명은 신체기관 또는 종양의 비정상적인 성장을 동반하는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 신장, 간 및 난소와 같은 신체기관을 감싸는 캡슐 장치를 제조하는 방법이 제공된다. 신체기관의 비정상적인 성장은 신장, 간 및 난소와 같은 신체기관을 감싸워 늦추어지거나 중지된다. 비정상적인 성장과 관련된 질환은, 예를 들어, 다낭성 신장 질환 및 다낭성 간 질환을 포함한다.
Description
이 출원은 2018년 11월 6일에 제출된 미국 임시 출원 번호 62/756,358의 우선 순위를 주장하며, 이는 본 원에 참조하여 전체로 통합된다.
본 발명은 신장, 간 및 난소와 같은 신체기관 또는 종양을 감싸는 데 사용되는 캡슐 장치 및 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 신체기관 또는 종양의 비정상적인 성장을 늦추거나 중지하는 데 사용되는 캡슐 장치 및 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신체기관의 비정상적인 성장 또는 종양과 관련된 질병을 치료하거나 예방하기 위해 캡슐 장치의 사용 및 신체기관의 비정상적인 성장 또는 종양과 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
1) 배경
1.1) 상염색체우성다낭신 (ADPKD)
상염색체우성다낭신 (ADPKD)은 가장 흔한 유전성 신부전이며, 모든 인종 그룹에서 발생한다. 발생률은 400~1,000명의 생존 출생 당 한명이며 (즉, 전 세계 1,250만 명), 만성 신장 질환 (CKD)의 네 번째 주요 원인이다 (비 특허 문헌 1-3). ADPKD는 태아에서PKD1 (인코딩 폴리시스틴 1) 및 PKD2 (인코딩 폴리시스틴 2)의 돌연변이로 인해 시작한다. PKD1은 전체 케이스의 85%를 차지하고, PKD2는 나머지 사례를 차지한다. 이 질병은 표형으로서 감싸고 있는 신장의 실질을 압축하고 확장시키는 수많은 낭종을 포함하는 양측 확대 신장으로 특성 된다. 평균적으로, ADPKD를 가진 환자의 반은 60세 정도에 말기 신장 질병 (ESRD)로 진행된다. 그러나, 표형은 아주 큰 낭포성 신장을 가진 신생아에서 노년기에도 상대적으로 정상을 유지하는 신장기능을 가진 환자에 이르기까지 상당한 높은 가변성을 가지고 있다. PKD1 돌연변이는 PKD2보다 더 심각한 질병을 유발한다 (PKD1 ESRD의 발병 평균 연령은 58.1세, PKD2의 ESRD 발병 평균 연령은 79.7세). 유전 적 요인 외에도 많은 임상 변이 요인 (성별, 초기 고혈압 및 비뇨기 계통의 부작용의 병력, 임신 횟수) 및 환경 변이 요인이 질병의 중증도에 영향을 미친다.
ESRD 외에도 ADPKD 환자는 고혈압, 복통, 낭종 확대, 혈뇨 및 삶의 질 저하를 포함한 질병의 진행과 관련된 많은 증상을 앓는다. 이러한 증상의 감소와 신장 기능의 점진적 손실 또는 ESRD의 발병 지연은 ADPKD 환자의 삶의 질을 개선하는 데 중요하다. 따라서 완전한 치료법이 발견될 때까지 이러한 환자를 위한 질병 관리의 목표는 임상 결과에 의미 있는 변화를 일으키고 질병의 진행을 지연시키기 위한 맞춤형 치료 전략의 개발에 초점을 맞추고 있다.
1.2) ADPKD 및 신장 부피의 영상진단
영상의학진단은 ADPKD의 진단에 필수적이다, 특히 질병의 가족사가 양성인 상황에서는. 어떤 경우에는 진단은 유전자 검사를 통해 수행 될 수 있다. ADPKD를 가진 환자는 전형적으로 양측 큰 신장에 다중낭종의 수와 크기가 점진적으로 증가하는 양상으로 영상진단에서 기술된다. 영상의학진단 기준은 영상진단 양식, ADPKD의 가족사, 환자의 나이 및 신장 낭종의 수를 포함한 여러 요인을 고려하여 결정된다. 질병의 중증도는, 정상 신장 실질의 양을 고갈시키면서, 신장의 전체 부피가 증가하는 낭종의 수와 크기에 의해 반영된다 (비 특허 문헌 4). ADPKD의 이차 합병증 (예를 들어, 통증, 고혈압 및 심한 혈뇨)은 어린 시절부터 시작하여 결국 50 세까지 대부분의 환자에게 영향을 미친다. 이러한 합병증은 신장이 큰 환자에 빈도가 증가한다.
정량적 영상의학진단은 질병의 진행 속도와 치료 반응을 모니터링하는 마커로서ADPKD 신장 및 낭종 성장을 측정하는 귀중한 도구이다 (비 특허 문헌 4). 특히 낭종과 신장의 크기를 측정하는 것은 비정상적인 성장 감소 조치의 효과를 평가하는 중요한 지수를 제공한다. 초음파, CT 및 MRI를 가진 영상의학진단은 신장 부피 증가의 비율을 정량화하기 위하여 이용될 수 있다. CT와 MRI는 체적 영상을 위한 가장 정확한 기술이지만, 초음파 검사는 초기 스크리닝 및 크기 추정에도 유용하다. 영상에서 얻은 신장 부피 정보는 ADPKD 관련 위험 평가와 같은 ADPKD 환자의 임상 관리를 안내하는 데 사용될 수 있다. 정확한 질병 진행 리스크 계층화는 치료의 이점이 치료 부담의 비용과 부작용보다 더 나은지 여부를 확인하고 치료를 결정하는 데 필요하다.
1.3) ADPKD에 대한 약제학적 치료
현재 ADPKD에 대한 완전 치유는 없다. ADPKD의 진행을 방지하거나 늦추는 치료법은 잘 확립되지 않았다. 저염, 저단백 식단 및 많은 물 섭취를 포함한 다양한 식이 요법을 조사했지만 효능이 제한적이라고 판단됐다. 안지오텐신-변환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제와 같은 신장 보호제로부터, 낭종 형성 및 확장에 관련된 분자 경로에 관여하는 혈관 프레신 수용체 차단제, 소마토스타틴 및 라파미신(mTOR)의 표적경로에 이르기까지 여러 표적 약제학적 치료법이 탐구되었다. 이러한 약제학적 치료제는 다양한 정도의 유망한 결과를 보였지만, 유해 약물 부작용 및 지속적인 약물 복용을 해야만 하는 요구 사항 때문에 널리 받아들여지지 않았다.
약제학적 치료의 효능을 평가하는 또 다른 어려움은 질병이 일반적으로 태아에서 시작하여 일생 내내 매우 느리게 진행된다는 것이다. ADPKD 현상의 부각 및 신장 기능 장애는 수십 년 동안 발생할 수 있다. 소변 알부민 및 사구체 여과율 (GFR)과 같은 신장 기능 바이오 마커는 질병의 초기 단계에서 예측 가치가 없으며 신장 기능에 중대한 돌이킬 수없는 손상이 발생한 후에야 신장 기능에 유용한 지표가 된다. ADPKD 표적치료를 위한 유망한 후보가 있더라도, 질병의 초기 단계에서 잠재적인 치료를 시험할 수 있는 질병 진행의 마커가 없다. 이러한 마커의 부족으로 ADPKD 환자의 치료 시험은 GFR감소의 명백한 징후가 있는 질병 과정의 후반 단계에 초점을 맞추어 행해진다. 그러나, 이 단계에서는, 대부분의 말기 신장 질환에서 보이는 염증과 섬유증과 같은 다른 이차 병변이 나타나, ADPKD의 특정 질병 표적을 향한 치료의 효과를 모호하게 만든다. 새로운 잠재적인 치료를 테스트하기 위해서는 소아와 성인에게 안전하게 사용할 수 있는 신장 부피 측정과 같은 ADPKD 진행의 정량화가 가능한 마커를 찾아야 한다.
1.4) ADPKD수술
ADPKD의 수술적 치료는 질병의 진행이나 신부전의 진행보다는 주로 질병의 단기 임상 합병증의 관리에 초점을 맞추고 있다 (비 특허 문헌 5). 신장 낭종이 감염되거나 크게 확대되어 복통을 일으키는 경우, 영상의 가이드를 통해 낭종의 경피 흡입을 하는 것이 첫번째의 치료 선택이다. 재발성 또는 포부 저항하는 낭종은 외부 벽을 절제하고 배수하기 위해 개방 또는 복강경 유도 수술 방식이 필요할 수 있다. 낭종의 수술 박리는 대부분의 ADPKD 환자에서 질병 관련 만성 통증을 관리하는 데 매우 효과적인 것으로 나타났다 (비 특허 문헌 6) 그러나, 고혈압을 완화하거나 신장 기능을 보존하기 위한 수술 낭종 박리의 잠재적인 역할은 확립되지 않았다. 더욱이, 신장의 내부수질 부분에 증상이 있는 접근할 수없는 낭종이 있는 ADPKD 환자는 피질 낭종의 수술 낭종 박리로 통증 완화를 얻지 못할 수 있다. 이러한 환자에서 신장 절제술은 통증을 억제하는 최후의 수단이다. 신장 절제술는 신장이 대규모로 확장되는 일부 APDKD 환자에게는 신장 이식을 위한 공간을 만들기 위하여 수행된다. 또한, 트랜스카테터 신장 동맥 색전화는 혈액투석을 받은 신장질환 ADPKD 환자의 신장 부피를 줄이고 폐 기능을 향상시키는 데 사용된다 (비특허문헌 7).
1.5) 기타 장기 낭종 질환 및 종양
다낭성 신장 질환 외에도 낭종의 비정상적인 형성과 성장은 간 및 난소를 포함한 다른 장기의 무결성과 기능에도 영향을 미칠 수 있다. 특히, 다낭성 간질환 (PCLD)은 일반적으로 ADPKD 환자에서 발생할 수 있다. PCLD는 간의 실질에 다중 확산 낭포성 병변을 특징으로 한다. 간 및 간 낭종의 부피는 다낭성 간 질환의 중증도를 평가하는 중요한 질병 바이오 마커이다. 낭종의 수와 크기는 매우 다양하며 상당한 간 비대를 유발할 수 있다. 간 비대 환자는 복부와 허리 통증, 복부 팽창, 호흡 곤란, 초기 포만감, 초기식후 포만감, 하부 정맥 또는 간 정맥 유출 막힘과 같은 주변 장기 압박과 관련된 증상을 나타낼 수 있다. 증상 PCLD 환자의 주요 치료는 간 기능을 손상시키지 않으며 다낭성 간의 크기를 현저히 줄이고 증상의 장기 완화를 제공하는 것을 목표로 하는 복강경 또는 개방 회향을 포함한 수술 요법이다 (비 특허 문헌 8). 일부 환자는 쇠약의 증상을 완화하기 위해 간 부분 절제술 또는 간 이식을 받을 수 있다. 다낭성 간 부피 성장을 줄이는 새로운 방법은 현재 증상 PCLD 환자를 위한 수술 적 치료를 대체 할 수 있다.
다낭성 난소 질환은 또한 다중 말초 낭종의 존재와 양측 난소의 확대를 특징으로 한다. 임상 관리에는 라이프 스타일 수정, 약리 요법 및 수술적 개입이 포함된다. 다낭성 난소 질환의 수술적 관리는 주로 배란을 회복시키는 것을 목표로 한다. 전기 카우터리 및 레이저 드릴링과 같은 다양한 복강경 방법은 난소 피질과 스트로마를 치료하는 데 사용한다. 수술 합병증은 유착과 난소 위축의 형성을 포함한다. 또한, 인간을 포함한 포유동물의 신체 또는 장기의 일부에 덩어리 또는 종양이 생성한다. 이 종양이라는 용어에 종양, 종양, 염증성 병변, 혈관 팽창 및 기타 불특정 덩어리가 포함 될 수 있다.
관련 문헌
[비특허문헌]
[비특허문헌1] Grantham, J.J., Clinical practice. Autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med, 2008. 359(14): p. 1477-85.
[비특허문헌2] Grantham, J.J., S. Mulamalla, and K.I. Swenson-Fields, Why kidneys fail in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nat Rev Nephrol, 2011. 7(10): p. 556-66.
[비특허문헌3] Chebib, F.T. and V.E. Torres, Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: Core Curriculum 2016. Am J Kidney Dis, 2016. 67(5): p. 792-810.
[비특허문헌4] Bae, K.T. and J.J. Grantham, Imaging for the prognosis of autosomal dominant polycystic kidney disease. Nat Rev Nephrol, 2010. 6(2): p. 96-106.
[비특허문헌5] Akoh, J.A., Current management of autosomal dominant polycystic kidney disease. World J Nephrol, 2015. 4(4): p. 468-79.
[비특허문헌6] Millar, M., et al., Surgical cyst decortication in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Endourol, 2013. 27(5): p. 528-34.
[비특허문헌7] Yamakoshi, S., et al., Transcatheter renal artery embolization improves lung function in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease on hemodialysis. Clin Exp Nephrol, 2012. 16(5): p. 773-8.
[비특허문헌8] Russell, R.T. and C.W. Pinson, Surgical management of polycystic liver disease. World J Gastroenterol, 2007. 13(38): p. 5052-9.
본 발명의 목적 중 하나는 신장, 간 및 난소와 같은 신체기관 또는 종양을 감싸기 위한 캡슐 장치 및 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 신체기관의 비정상적인 성장 또는 종양과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 캡슐 장치를 제공하는 것뿐만 아니라, 신체기관의 비정상적인 성장 또는 종양을 치료하거나 예방하는 방법이다.
본 발명자들은 신장, 간 또는 난소 같은 신체기관 또는 종양을 감싸는 캡슐 장치를 개발했다. 이 캡슐 장치를 사용하면, 다낭성 신장 질환 (예를 들어, ADPKD) 과 같은 신체장기의 비정상적인 성장을 동반하는 질병의 치료 또는 예방을 가능하게 한다. 본 발명은 다음과 같은 실시예들을 포함한다.
실시예 1 - 캡슐 장치 포함: 신체기관 또는 종양을 감싸기 위한 내부 공간을 포함하는 본체.
실시예 2 - 실시예 1에 따른 캡슐 장치는 캡슐 장치가 신체기관 또는 종양에 근사하는 형상을 가지고 있다.
실시예 3 - 실시예 1 또는 2에 따른 캡슐 장치는, 신체기관은 신장, 간 및 난소로 구성된 군으로부터 선택된다.
실시예 4 - 실시예 1~3 중의 어느 하나에 따른 캡슐 장치는, 캡슐 장치가 신체기관 또는 종양의 성장을 늦추거나 중단시키는 데 사용된다.
실시예 5 - 실시예 1~4중의 어느 하나에 따른 캡슐 장치는, 캡슐 장치가 신체기관 또는 종양에 연결된 구조가 방해되지 않도록 개구부를 갖도록 구성된다.
실시예 6 - 실시예 1~5중의 어느 하나에 따른 캡슐 장치는, 신체기관이 신장이다.
실시예 7 - 실시예 6에 따른 캡슐 장치는, 캡슐 장치가 다낭성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용된다.
실시예 8 - 실시예 6 또는 7에 따른 캡슐 장치는, 캡슐 장치가 실질적으로 신장 전체를 커버하도록 설계된다.
실시예 9 - 실시예 6~8중의 어느 하나에 따른 캡슐 장치는, 캡슐 장치가 총 신장 부피의 증가를 억제하도록 설계된다.
실시예 10 - 실시예6~9 중의 어느 하나에 따른 캡슐 장치는, 캡슐 장치가 신장 동맥, 신장 정맥 및 요관을 방해하지 않도록 설계된다.
실시예 11 - 실시예 1~10중의 어느 하나에 따른 캡슐 장치는, 캡슐 장치가 환자의 의료 영상 데이터를 기반으로 캡슐 장치의 개인화된 3차원적 제작에 의해 제조된다.
실시예 12 - 실시예 11에 따른 캡슐 장치는, 개인화된 3D 제작은 자동화된 3D 프린팅 또는 수동 제작을 사용하여 수행된다.
실시예 13 - 실시예 11 또는 12에 따른 캡슐 장치는, 의료 영상 데이터는 MRI, CT, 초음파 영상, 형광투시 영상, 또는 복강경 영상을 사용하여 얻어진다.
실시예 14 - 실시예1-13중의 어느 하나에 따른 캡슐 장치는, 캡슐 장치의 생체 적합성 물질, 탄성 특성, 구성 및/또는 크기, 환자(대상자)의 연령, 환자의 성별, 환자 알레르기 반응 특성, 표적 장기의 해부학적 구조 및 표적 장기의 예측 성장률로부터 구성된 군에서 선택된 개별 환자의 의료 정보에 따라 결정된다.
실시예 15 - 실시예1-14중의 어느 하나에 따른 캡슐 장치는, 캡슐 장치의 수술 이식 절차를 고려하여 캡슐 장치가 미리 결정된 외과적 개폐 봉합사를 포함하도록 구성된다.
실시예 16 - 실시예1-15중의 어느 하나에 따른 캡슐 장치는, 캡슐 장치가 장기를 감싸기 위해 배치시 적어도 부분적으로 개방되도록 설계된다.
실시예 17 - 실시예 16에 따른 캡슐 장치는, 캡슐 장치가 장치의 분할 개구부를 닫는 수단을 포함한다.
실시예 18 - 실시예 17에 따른 캡슐 장치는, 종결 수단은 스트링, 버튼, 후크, 패스너 및 후크 앤 루프 패스너로 구성된 그룹에서 선택된다.
실시예 19 - 실시예1-14 중의 어느 하나에 따른 캡슐 장치는, 캡슐 장치가 최소침습 또는 복강경 수술 절차에 의해 이식될 수 있는 액체 또는 유연한 주사용 물질로 제조된다.
실시예 20 - 실시예 19에 따른 캡슐 장치는, 주사용 물질은 최소침습 또는 복강경 수술 절차에 의해 이식될 수 있다.
실시예 21 - 실시예 1-18 중의 어느 하나에 따른 캡슐 장치를 제조하는 방법으로서,
대상자의 신체 기관 또는 종양의 모양을 측정하는 단계;
신체 기관 또는 종양에 적합한 캡슐 장치를 설계하는 단계;및
캡슐 장치를 제작하는 단계;를 포함하는 것인, 방법.
실시예 22 - 실시예 21에 따른 방법은, 측정은 MRI, CT, 초음파 영상, 형광투시 영상, 또는 복강경 영상을 사용하여 수행된다.
실시예 23 - 실시예 21 또는 22에 따른 방법은, 제작은 3D 프린팅 또는 수동 제작을 사용하여 수행된다.
실시예 24 - 실시예 21~23중의 어느 하나에 따른 방법은, 설계는 대상자의 연령, 대상자의 성별, 대상자의 알레르기 반응 특성, 표적 장기의 해부학적 구조 및 표적 장기의 예측 성장률로 구성된 군으로부터 선택된 개별 대상의 의료 정보, 캡슐 장치의 생체 적합성 물질, 탄성 특성, 구성 및/또는 크기를 결정하는 것으로 구성된다.
실시예 25 - 실시예 21~24 중의 어느 하나에 따른 방법에서, 설계는 장치의 이식을 위한 효율적인 수술 절차를 고려하여 장치 내의 외과적 개폐 봉합사를 포함한다.
실시예 26 - 실시예 21~25 중의 어느 하나에 따른 방법에서, 설계는 장기 또는 종양을 감싸기 위해 적어도 부분적으로 개방되는 캡슐 장치를 설계하는 것을 포함한다.
실시예 27 - 실시예 26에 따른 방법은, 설계는 장치의 분할 개구부를 닫는 수단을 포함한다.
실시예 28 - 실시예 27에 따른 방법은, 장치의 분할 개구부를 닫는 수단은 스트링, 버튼, 후크, 패스너 및 후크 앤 루프 패스너로 구성된 군으로부터 선택된다.
실시예 29 - 실시예 21~24 에 따른 방법은, 설계는 최소침습 또는 복강경 수술적 수술을 통해 캡슐 장치를 이식 및 제조하기 위한 액체 또는 유연한 주사용 물질을 선택하는 것을 포함한다.
실시예 30 - 신체기관의 비정상적인 성장 또는 종양을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상자의 신체 기관 또는 종양을 감싸기 위해 실시예 1-20에 따른 캡슐 장치를 이식하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
실시예 31 - 실시예 30 의 방법에서, 신체기관은 신장, 간 및 난소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 32 - 실시예 30 또는 31에 따른 방법에서, 신체기관은 신장이다.
실시예 33 - 실시예 32에 따른 방법은, 비정상적인 성장이 ADPKD 또는 ARPKD에 의해 야기된다.
실시예 34 - 실시예 1~20의 캡슐 장치는 신체기관의 비정상적인 성장 또는 종양의 치료 또는 예방에 사용한다.
실시예 35 - 실시예 34에 따른 용도(use)에서, 신체기관은 신장, 간 및 난소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 36 - 실시예 35에 따른 용도에서, 신체기관은 신장이다.
실시예37 - 실시예 36에 따른 용도에서, 비정상적인 성장이 ADPKD 또는 ARPKD에 의해 야기된다.
도 1a는 신장용 캡슐 장치 1의 전체 이미지를 나타낸다. 이 캡슐 장치는 비어 있고 신장을 둘러싸는 데 적합한 크기를 가지며, 신장에 연결된 관 구조가 방해되지 않도록 개구부 2가 있다. 또한, 캡슐 장치는 신장을 감쌀 때 사용되는 봉합선 3과 함께 제공될 수 있다.
도 1b는 반대쪽 가장자리 (4)를 넓힌 캡슐 장치 (1)의 전체 이미지를 나타낸다. 본 예시적인 그림에서, 장치는 봉합선 (3)을 따라 분할 개방되고 있으며, 겹치는 가장자리 (4)는 예를 들어 봉합, 바늘 구멍 없이 줄을 끼워, 또는 접착제에 의해 분할 개구부의 폐쇄를 강화하는 데 활용된다. 이 그림은 가장자리 4에 봉합을 용이하게 하기 위한 구멍들 5가 제공되며 분할 섹션은 봉합사 6에 의해 닫을 수 있음을 보여준다.
도 1c는 분할개방 구성에서 반대쪽 가장자리 4를 넓히는 캡슐 장치 1의 전체 이미지를 나타낸다. 본 예시적인 수치에서, 장치는 봉합선 3을 따라 분할 개방되고 있으며, 겹치는 모서리 4는 예를 들어 봉합 또는 접착에 의해 분할 개구부의 폐쇄를 강화하기 위해 활용된다. 이 그림은 또한 구멍들 5가 바늘 구멍 없이 줄을 끼워 또는 봉합을 용이하게 하기 위해 확대된 가장자리에 제공될 수 있음을 보여준다.
도 1d는 분할개방 구성에서 반대쪽 가장자리가 넓은 실리콘 고무로 만든 캡슐 장치를 보여준다.
도 2는 ADPKD의 치료 방법을 예시하는 전체 적인 방식을 보여주는 순서도이다.
도 3은 캡슐 장치의 접는 모습을 나타낸다. 첫째, 접힌 캡슐 장치는 캡슐 장치를 표적 신장에 전달하기 위해 체내에 삽입되는 카테터에 저장된다. 접힌 캡슐 장치는 이후에 카테터에서 방출되고 대상 신장에 배치되기 전에 복막 구멍에서 확장된다.
도 4는 캡슐 장치에 의한 신장의 포장을 나타낸다. 신축성 있는 캡슐 장치는 개구부가 확장되고 넓힐 수 있다. 신장의 하부 장주가 놓인 후, 장치는 신장의 전체 부피를 감싸기 위해 더 움직여 당겨진다.
도 5는 캡슐 장치의 봉합선의 예를 나타낸다. 이 예에서, 캡슐 장치는 전체 신장의 포장을 용이하게 하기 위해 수직 및 수평으로 배치되고, 장치의 각 부분을 연결하는 스트링은 신발끈과 같은 방식으로 부착된다. 신장 위에 캡슐 장치의 배치 후에, 연결 스트링은 절단부분들이 서로 맞잡혀 전체 신장 부피를 감싸기 위하여 다시 당겨진다.
도 6은 3D 프린팅에 의해 제작된 캡슐 장치를 나타낸다. 두 개의 다른 크기 (중간 및 대형) 쥐 신장 캡슐 장치가 도시되어 있다.
도 7은 PKD 쥐의 왼쪽 신장 위에 배치된 캡슐 장치와 동일한 쥐의 양측 신장을 나타낸다.
도 8은 3 PKD 쥐에서 제거된 양측 신장을 나타낸다.
상단: 양측 신장에 캡슐 장치를 가진 PKD 쥐에서 나온 양측 신장.
중간: 왼쪽 신장에서만 캡슐 장치를 가진 PKD 쥐의 양측 신장.
하단: 양측 신장에 모의수술을 행한PKD 쥐에서 나온 양측 신장.
도 9는 야생 쥐의 오른쪽 신장에 캡슐 장치의 배치 전 (왼쪽) 및 후 (오른쪽) 의 양상을 나타낸다.
도 10은 Cy/+ 쥐의 캡슐 장치가 없는 오른쪽 신장 (왼쪽) 과 캡슐 장치가 부착된 왼쪽 신장 (오른쪽)을 나타낸다. 오른쪽 신장과 왼쪽 신장의 무게는 각각 6.14 g및 3.91 g이었다.
도 11은 Cy/+ 쥐의 캡슐 장치에 싸여 있지 않았던 오른쪽 신장 (왼쪽)과 캡슐 장치에 싸여 있었던 동일한 쥐의 왼쪽 신장 (오른쪽) 의 종방향 단면부 (H&E 염색)을 나타낸다.
도 12는 Cy/+ 쥐의 캡슐 장치에 싸여 있지 않았던 오른쪽 신장 (왼쪽)과 캡슐 장치에 싸여 있었던 동일한 쥐의 왼쪽 신장 (오른쪽) 의 확대된 피질 세그먼트의 종방향 단면부 (H&E 염색)를 나타낸다. 캡슐 장치를 가진 왼쪽 신장은 쥐의 본래의 조직 신장 캡슐이 두꺼워진 것을 보여준다.
도 13은 Cy/+ 쥐의 캡슐 장치에 싸여 있지 않았던 오른쪽 신장 (왼쪽)과 캡슐 장치에 싸여 있었던 동일한 쥐의 왼쪽 신장 (오른쪽) 의 조직학적 섹션 (H&E 염색) 의 이미지를 나타낸다. 캡슐 장치를 가진 왼쪽 신장은 낭종의 크기가 억제된다는 것을 보여준다.
도 14는 Cy/+ 쥐의 캡슐 장치에 싸여 있지 않았던 오른쪽 신장 (왼쪽)과 캡슐 장치에 싸여 있었던 동일한 쥐의 왼쪽 신장 (오른쪽)의 Ki67을 보이기 위해 염색된 섹션의 이미지를 나타낸다. 캡슐 장치를 가진 왼쪽 신장은 Ki67 (화살표로 표시)의 존재가 감소된다는 것을 보여준다.
도 1b는 반대쪽 가장자리 (4)를 넓힌 캡슐 장치 (1)의 전체 이미지를 나타낸다. 본 예시적인 그림에서, 장치는 봉합선 (3)을 따라 분할 개방되고 있으며, 겹치는 가장자리 (4)는 예를 들어 봉합, 바늘 구멍 없이 줄을 끼워, 또는 접착제에 의해 분할 개구부의 폐쇄를 강화하는 데 활용된다. 이 그림은 가장자리 4에 봉합을 용이하게 하기 위한 구멍들 5가 제공되며 분할 섹션은 봉합사 6에 의해 닫을 수 있음을 보여준다.
도 1c는 분할개방 구성에서 반대쪽 가장자리 4를 넓히는 캡슐 장치 1의 전체 이미지를 나타낸다. 본 예시적인 수치에서, 장치는 봉합선 3을 따라 분할 개방되고 있으며, 겹치는 모서리 4는 예를 들어 봉합 또는 접착에 의해 분할 개구부의 폐쇄를 강화하기 위해 활용된다. 이 그림은 또한 구멍들 5가 바늘 구멍 없이 줄을 끼워 또는 봉합을 용이하게 하기 위해 확대된 가장자리에 제공될 수 있음을 보여준다.
도 1d는 분할개방 구성에서 반대쪽 가장자리가 넓은 실리콘 고무로 만든 캡슐 장치를 보여준다.
도 2는 ADPKD의 치료 방법을 예시하는 전체 적인 방식을 보여주는 순서도이다.
도 3은 캡슐 장치의 접는 모습을 나타낸다. 첫째, 접힌 캡슐 장치는 캡슐 장치를 표적 신장에 전달하기 위해 체내에 삽입되는 카테터에 저장된다. 접힌 캡슐 장치는 이후에 카테터에서 방출되고 대상 신장에 배치되기 전에 복막 구멍에서 확장된다.
도 4는 캡슐 장치에 의한 신장의 포장을 나타낸다. 신축성 있는 캡슐 장치는 개구부가 확장되고 넓힐 수 있다. 신장의 하부 장주가 놓인 후, 장치는 신장의 전체 부피를 감싸기 위해 더 움직여 당겨진다.
도 5는 캡슐 장치의 봉합선의 예를 나타낸다. 이 예에서, 캡슐 장치는 전체 신장의 포장을 용이하게 하기 위해 수직 및 수평으로 배치되고, 장치의 각 부분을 연결하는 스트링은 신발끈과 같은 방식으로 부착된다. 신장 위에 캡슐 장치의 배치 후에, 연결 스트링은 절단부분들이 서로 맞잡혀 전체 신장 부피를 감싸기 위하여 다시 당겨진다.
도 6은 3D 프린팅에 의해 제작된 캡슐 장치를 나타낸다. 두 개의 다른 크기 (중간 및 대형) 쥐 신장 캡슐 장치가 도시되어 있다.
도 7은 PKD 쥐의 왼쪽 신장 위에 배치된 캡슐 장치와 동일한 쥐의 양측 신장을 나타낸다.
도 8은 3 PKD 쥐에서 제거된 양측 신장을 나타낸다.
상단: 양측 신장에 캡슐 장치를 가진 PKD 쥐에서 나온 양측 신장.
중간: 왼쪽 신장에서만 캡슐 장치를 가진 PKD 쥐의 양측 신장.
하단: 양측 신장에 모의수술을 행한PKD 쥐에서 나온 양측 신장.
도 9는 야생 쥐의 오른쪽 신장에 캡슐 장치의 배치 전 (왼쪽) 및 후 (오른쪽) 의 양상을 나타낸다.
도 10은 Cy/+ 쥐의 캡슐 장치가 없는 오른쪽 신장 (왼쪽) 과 캡슐 장치가 부착된 왼쪽 신장 (오른쪽)을 나타낸다. 오른쪽 신장과 왼쪽 신장의 무게는 각각 6.14 g및 3.91 g이었다.
도 11은 Cy/+ 쥐의 캡슐 장치에 싸여 있지 않았던 오른쪽 신장 (왼쪽)과 캡슐 장치에 싸여 있었던 동일한 쥐의 왼쪽 신장 (오른쪽) 의 종방향 단면부 (H&E 염색)을 나타낸다.
도 12는 Cy/+ 쥐의 캡슐 장치에 싸여 있지 않았던 오른쪽 신장 (왼쪽)과 캡슐 장치에 싸여 있었던 동일한 쥐의 왼쪽 신장 (오른쪽) 의 확대된 피질 세그먼트의 종방향 단면부 (H&E 염색)를 나타낸다. 캡슐 장치를 가진 왼쪽 신장은 쥐의 본래의 조직 신장 캡슐이 두꺼워진 것을 보여준다.
도 13은 Cy/+ 쥐의 캡슐 장치에 싸여 있지 않았던 오른쪽 신장 (왼쪽)과 캡슐 장치에 싸여 있었던 동일한 쥐의 왼쪽 신장 (오른쪽) 의 조직학적 섹션 (H&E 염색) 의 이미지를 나타낸다. 캡슐 장치를 가진 왼쪽 신장은 낭종의 크기가 억제된다는 것을 보여준다.
도 14는 Cy/+ 쥐의 캡슐 장치에 싸여 있지 않았던 오른쪽 신장 (왼쪽)과 캡슐 장치에 싸여 있었던 동일한 쥐의 왼쪽 신장 (오른쪽)의 Ki67을 보이기 위해 염색된 섹션의 이미지를 나타낸다. 캡슐 장치를 가진 왼쪽 신장은 Ki67 (화살표로 표시)의 존재가 감소된다는 것을 보여준다.
위에서 언급했듯이, 본 발명자들은 체내에 이식되어 신체기관 또는 종양의 성장 및 비정상적인 성장을 늦추거나 중지하는 데 사용될 수 있는 캡슐 장치를 개발했다. 본 발명의 캡슐 장치가 적용될 수 있는 기관은 신장, 간 및 난소를 포함한다. 또한, 종양은 신체 또는 장기의 일부에서 발생하는 덩어리 또는 혹 덩어리를 말하며, 암, 염증성 병변, 부풀어 오르는 혈관 및 기타 불특정 덩어리를 포함할 수 있다. 본 발명은 아래에 더 자세히 설명되어 있다.
2) ADPKD 의 치료 방법 및 이에 사용되는 장치
신장에의 적용을 위한 모범적인 캡슐 장치는 도 1에 도시된다. 이 그림은 신장에 대한 캡슐 장치 1의 전반적인 이미지를 보여준다. 이 캡슐 장치는 비어 있고 신장을 둘러싸는 데 적합한 크기를 가지며, 신장에 연결된 관 구조가 방해되지 않도록 개구부2가 있다. 또한, 캡슐 장치는 신장을 감쌀 때 사용되는 봉합선 3과 함께 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명의 캡슐 장치는 신체기관 또는 종양을 감싸는 데 사용되는 내부 공간을 가진 본체를 가질 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 신체기관의 비정상적인 성장을 치료하거나 예방하는 방법의 전반적인 방식은 도 2에 도시된 바와 같이 ADPKD의 치료방법을 예로 들 수 있다.
2.1) 신장의 체적 확장을 제한하여 ADPKD를 치료하기 위한 근거
위에서 언급했듯이, 동물 신체기관의 비정상적인 성장과 관련된 여러 질병이 알려져 있다. 예를 들어, 낭포성 신장 질환 (낭포성 신장)은 신장 부피의 비정상적인 증가를 유발하는 질병으로 알려져 있다. 다낭성 신장질환 (PKD)은 주로 상염색체우성다낭신 (ADPKD) 및 상염색체열성다낭신 (ARPKD)으로 분류되는 유전질환이다. 낭종은 신장 (100%), 간 (남성 60~70%, 여성 80%), 췌장, 비장, 자궁, 고환, 정액소포에 발현하고, 비정상적인 세포 증식, 염증, 섬유증 및 낭포성 유체 축적이 관찰된다. 상염색체우성다낭신 (ADPKD)은 신장 관에서 유래 된 수 많은 낭종의 무질서한 확대를 특징으로 하는 질병이며, 이 낭포성 성장은 종종 비정상적인 신장 비대증을 초래한다. 이 낭종은 고통, 고혈압 및 혈뇨를 포함한 이차 합병증을 유발한다. 신부전은 일반적으로 환자의 나이가 50 에서 60 세에 도달할 때까지 검출되지 않는다. 이 질병의 동물 모델에서 분자 및 병리학적 이상을 대상으로 하는 치료가 낭종 성장을 지연시키고 신장 기능을 보호할 수 있음을 보여주었다. 불행히도, 이러한 치료는 아직 임상 시험으로 전환되지 않았다. 그 이유는 신장 질환 진행의 일반적인 바이오 마커인 사구형 여과율이 비낭성 실질에 광범위한 돌이킬 수 없는 손상이 발생할 때까지 실질적으로 감소하지 않기 때문이다. 한편, 초음파, CT 및 MRI는 ADPKD 환자의 신장 부피 증가를 정량화하기 위해 수년 동안 사용되어 왔다. 이 기술을 사용하는 영상진단은 또한 정확하게 환자의 신장 및 총 낭종 부피에 있는 증가의 비율을 정량화하기 위하여 이용된다.
신장 부피는 ADPKD 환자의 임상 증상 및 신장 기능 심각도와 밀접한 관련이 있다. 구조적인 질병 진행의 관점에서, 신장 부피의 감소는, 단지 장기의 비정상적인 확장을 방지만 하더라도, ADPKD 환자에서 일부 질병 관련 증상을 완화하는 데 도움이 될 수 있다, 다른 유전자형 다낭성 신장 질환을 앓고 있는 동물에 대한 실험 연구에 따르면 낭종 성장에 대한 약물과 식단의 억제는 질병 진행 초기에 신장 기능 저하를 크게 늦출 수 있다. (Grantham, J.J., A.B. Chapman, and V.E. Torres, Volume progression in autosomal dominant polycystic kidney disease: the major factor determining clinical outcomes. Clin J Am Soc Nephrol, 2006. 1(1): p. 148-57. ）. 총 신장 부피 (TKV) 는 임상에서 ADPKD의 중증도 및 진행의 평가를 위한 중요한 바이오 마커이며, 이는 또한 GFR 의 감소와 연관되는 것으로 알려져 있다. (Grantham, J.J., et al., Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med, 2006. 354(20): p. 2122-30; Perrone, R.D., et al., Total Kidney Volume Is a Prognostic Biomarker of Renal Function Decline and Progression to End-Stage Renal Disease in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Kidney Int Rep, 2017. 2(3): p. 442-450; Yu, A.S.L., et al., Baseline total kidney volume and the rate of kidney growth are associated with chronic kidney disease progression in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Kidney Int, 2018. 93(3): p. 691-699）.
ADPKD에서 신장 낭종의 성장은 다중 분자 경로에 관련된다 (Chebib, F.T. and V.E. Torres, Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: Core Curriculum 2016. Am J Kidney Dis, 2016. 67(5): p. 792-810. ）ADPKD의 유전적 돌연변이는 세포 내 칼슘의 감소를 초래하며, 이는 순환 아데노신 모노인산염(cAMP)의 증가, 단백질 키나아제 A의 활성화, 그리고 혈관의 토닉 효과에 대한 집합관의 감도 증가로 증가한다. 바소프레신은 신장 집합관의 세포에서 cAMP의 형성을 자극하여 유체 재흡수 및 소변 농도를 하루종일 촉진합니다. 바소프레신 v2 수용체 차단제의 투여에 의한 혈관프레신 활성의 봉쇄 또는 단순히 수분 섭취량을 증가시킴으로써 설치류에서 신장 낭종의 성장을 현저히 지연시키는 것으로 나타났다. ((Nagao, S., et al., Increased water intake decreases progression of polycystic kidney disease in the PCK rat.) J Am Soc Nephrol, 2006. 17(8): p. 2220-7. ）. 더욱이, 비정상적인 상피 염화물 분비액은 cAMP 의존수송기를 통해 발생하며, ADPK에서 유체 충전 낭종을 생성하고 유지하는 데 기여한다.
신장 부피와 기능 사이의 상관 관계는 복잡하고 다인성인 것으로 보인다. 예를 들어, 신장 이식 후 ADPKD 환자에서 신장 기능의 개선과 관련하여 TKV의 실질적인 감소가 관찰된다 (Yamamoto, T., et al., Kidney volume changes in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease after renal transplantation. Transplantation, 2012. 93(8): p. 794-8; Jung, Y., et al., Volume regression of native polycystic kidneys after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant, 2016. 31(1): p. 73-9. ）이식 후 어떤 요인이 TKV의 감소에 영향을 미치는지는 명확하지 않지만, 이식 후 신장 기능이 더 나은 환자에서 TKV의 더 큰 감소는 관 상피의 증식에 영향을 미치는 요독증의 보다 효율적인 제거와 환자 본인의 신장으로의 혈류를 크게 줄이는 것과 관련이 있을 수 있다.
ADPKD에 대한 잠재적 치료 방법으로, 발명자들은 신장의 구조적 진행을 억제하기 위해 신장에 해부학적으로 장착되는 3D 물리적 장치를 개발하였다. 특정 이론에 구속되는 것은 바람직하지는 않지만, 발명자들은 신장의 부피 성장을 제한하기 위해 외부에서 가해지는 물리적 구속이 낭종 성장과 확장을 촉진하는 경피 삼투 구배와 경쟁하는 유압 압력을 생성할 것이라고 생각한다. 다낭성 신장에 구조적 제약을 가하면 혈관압소의 강장 효과가 억제되어 신장 낭종의 점진적 발달 및 확장을 억제할 수 있다. 더욱이, 다낭성 신장의 확장에 필요한 공간의 해부학적 중요성은 오른쪽 신장이 복강 내 왼쪽 신장보다 간 및 주변 장기에 의해 공간이 더 국한되기 때문에 우측 신장이 좌측 신장보다 작아지는 경향이 있다는 사실에 의해 입증된다.
2.2) 캡슐 장치의 구성 및 제작
2.2.1) 캡슐 장치의 구성 및 수술계획을 위한 신장 영상진단
ADPKD를 가진 환자는 신장 크기 및 모양이 상당히 가변적이다. 따라서, 제안된 신장 캡슐 장치를 설계 및 제조하기 위해 신장의 고해상도 3D 영상를 획득하는 것이 중요하고 바람직하다. 방사선 영상진단은 또한 장치의 이식을 위한 수술계획에 중요하다. 신장 및 주변 장기의 3D 해부학적 구조를 정확하게 시각화하기 위해서는 MRI 또는 CT와 같은 고해상도 3D 방사선 영상 양식이 중요하다. 이러한 영상 기술은 일상적인 임상 설정에서 일반적으로 사용된다: 예를 들어 신장 이식을 위한 생체장기제공자 검사. MRI 또는 CT 영상은 신장형태, 신장 혈관의 수 및 크기, 비정상적인 해부학적 구조 및 수술 접근성을 포함하여 사전 이식 평가에 필수적인 풍부한 해부학 정보를 제공한다. 또한 장치 설계 및 수술계획에 중요한 요소는 거대 외피성 낭종과 같은 신장 낭종의 구성이다. 일부 외피성 낭종은 낭종의 전반적인 부담을 줄이고 신장에 장치의 장착을 개선하기 위해 캡슐 장치의 배치 전에 수술적으로 제거 될 수 있다. 수술 전 영상에서 거대 외피성 낭종은 영상 처리를 통해 영상에서 그래픽으로 제거될 수 있다. 그리하여 캡슐 장치는 처리된 영상에 따라 구성되고 수술 계획과 일치하여 장치와 신장 사이의 해부학적 충실도와 ADPKD의 구조적 진행을 제한하는 효과를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 특정 실시예는 신장을 감싸는 캡슐 장치와 관련이 있다. 신장을 감싸는 캡슐 장치는 다낭성 신장 질환과 같은 질병과 관련된 신장의 비정상적인 성장을 늦추거나 중단하는 데 사용될 수 있다. 신장을 감싸는 캡슐 장치는 실질적으로 전체 신장을 덮도록 설계될 수 있다. 용어 "실질적으로 전체 신장의 포장"는 신장 부피의 큰 부분을 포장하는 것을 의미한다: 예를 들어, 70 % 이상, 80 % 이상, 90 % 이상, 95 % 이상, 또는 98 % 이상을 포장한다. 신장을 감싸는 캡슐 장치는 총 신장 부피의 증가를 억제하도록 설계된다.
해부학적으로, 신장 동맥, 신장 정맥 및 요관은 신장에 연결되어 있다. 신장을 감싸는 캡슐 장치는 신장에 연결된 신장 동맥, 신장 정맥 및 요관과 같은 중요한 해부학적 구조를 방해하지 않고 신장을 실질적으로 포장할 수 있도록 개구부와 함께 제공될 수 있다. 다른 말로, 캡슐 장치는 신체기관에 연결된 구조의 통과를 허용하는 개구부를 갖도록 구성될 수 있다. 신장을 감싸는 캡슐 장치에 제공된 개구부는 캡슐 장치가 이식되는 환자의 신장의 크기와 모양에 따라 개별화된 위치 및 크기를 갖도록 구성될 수 있다. 개별화된 신장을 감싸는 캡슐 장치를 설계하기 위해 MRI, CT, 초음파 영상, 형광투시 영상 및 복강경 영상을 포함한 환자의 의료 영상 데이터를 사용할 수 있습니다. 개별화된 신장을 감싸는 캡슐 장치는 자동화된 3D 프린팅 기술 또는 수동 제조 기술과 같은 3차원 제조 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 스트라타시에 의해 만들어진 CONNEX 3 OBJET 500을 3D 프린팅의 경우, 사용될 수 있다. 일부 캡슐 장치는 개인화되지 않고 신장의 일반적인 크기와 모양에 기초하여 설계될 수 있다.
2.2.2) 캡슐 장치의 재료 및 제조
복부의 방사선 영상에서 신장 영역은 주변 내장 장기에서 구분될 수 있다. 영상 분할 전문가가 수동으로 신장 테두리를 그리거나 또는 컴퓨터 프로그램에 의해 반자동 또는 완전자동으로 수행할 수 있다. 장치의 크기와 모양은 분할된 신장 영역을 둘러싸기 위해 설계 될 수 있다. 거대 외피성 낭종이 캡슐 장치의 배치 전에 제거되어야 하는 경우, 이러한 낭종은 장치의 기본 모델이 되는 신장 부위로부터 그래픽적으로 제거된다. 또한, 캡슐 장치가 신장의 나머지 신체를 함유하는 동안, 혈관, 신장의 집합계 및 신장에 연결된 요관과 같은 해부학적 구조가 장치에 의해 방해 받지 않도록 해부학적으로 적합한 개구부 또는 틈새를 포함하도록 설계된다. 캡슐 장치는 혈관, 요관 및 신체기관에 연결된 관을 포함한 주요 해부학적 구조가 장치에 의해 둘러싸인 장기의 주요 체적으로부터 방해되지 않도록 개인화 된 해부학적인 개구부로 정확하게 구성된다.
분할된 신장 캡슐의 처리된 3D 영상모델을 사용하여, 3D 프린팅 기술을 사용하거나 장치 구성에 숙련된 전문가가 수동으로 장치는 제조된다. 장치의 재료 특성 및 두께는 환자의 나이, 성별, 알레르기 감도 프로파일, 현재 신장 크기, 신장 낭종 패턴, ADPKD 분류, 인구 통계 및 임상 정보를 포함한 신장의 성장 투영을 고려하여 결정된다. 예를 들면, 신장의 급속한 성장이 예상된 환자는 신장의 느린 성장이 예상된 사람들 보다는 성장을 제한하기 위하여 더 단단하고 두꺼운 캡슐이 필요할 수 있다. 재료의 선택은 실리콘 고무 (생체 적합성, 우수한 온도 및 화학적 저항, 우수한 물리적 및 전기적 특성 및 천연 투명성으로 인해 의료제품 응용 분야에서 널리 사용되는 실리콘 엘라스토머) 를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 재료로는 천연 고무, 우레탄 수지, 셀룰로오스, 폴리테트라플루오로티렌 수지, 실크와 폴리에스테르와 같은 섬유 및 콜라겐과 같은 단백질을 포함한다. 실리콘과 같은 탄성 물질 대신, 수술 메쉬와 같은 단단한 재료를 신체의 장기 또는 종양을 감싸고 성장을 제한하는 데 사용될 수 있다. 수술 메쉬에 사용되는 기본 재료는 합성 폴리머, 생체 무세포 콜라겐 및 복합 재료를 포함한다. 더욱이, 동일한 유형의 재료 또는 구성 만을 사용하는 대신, 실리콘 고무 및 수술 메쉬의 샌드위치 층과 같은 구성에 나란히 배치되어 탄성 및 강성 재료를 결합 할 수 있다. 복합 재료 및 구성은 캡슐의 구조적 무결성과 수술 폐쇄를 유지하면서 신체기관 또는 종양을 구속하는 데 필요한 균형 잡힌 인장 및 압축 강도를 제공할 수 있다. 적합한 재료는 인체 조직 및 체액과의 우수한 호환성, 이식 시 조직 반응이 매우 낮고, 멸균성을 유지하고, 넓은 온도 범위에서 내성이 유지되고, 찢어짐 및 인장 강도가 높으며, 좋은 신장율과 유연성을 가져야 한다. 실리콘 고무 (실리콘 엘라스토머) 의 경우 압출, 사출 성형, 압축 성형, 이송 성형, 블로우 성형, 회전 성형, 진공 성형, 일치 성형 및 저압 성형을 포함한 다양한 유형의 제조 방법이 있다. 방사선 영상로부터 얻은 3D 신장 구조를 템플릿 및 금형으로 사용하여, 적절한 성형 및 제조 공정은 임상 및 최종 제품 설계 기준을 고려하여 선택된다.
본 발명의 일부 양상은 신체기관을 감싸는 캡슐 장치를 제조하는 방법과 관련이 있으며, 환자의 신체기관의 형상을 측정하고, 신체기관에 맞게 캡슐 장치를 설계하고, 캡슐 장치를 제조하는 방법에 관한 것이다. 환자는 동물, 특히 포유동물 및 특히 인간일 수 있다. 전형적인 신체기관은 신장, 간 및 난소를 포함한다. 측정은 MRI, CT, 초음파 영상, 형광투시 영상 또는 복강경 영상을 사용하여 수행될 수 있다. 제조 공정은 자동화된 3D 프린팅 기술 또는 수동 제조 기술과 같은 3차원 제조 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 설계는 대상연령, 피험자의 성별, 대상자의 알레르기 민감도 프로파일, 표적 기관의 해부학 및 표적 기관의 예상 성장률 등으로 구성된 그룹에서 선택된 개별 대상자의 의료 정보를 기반으로 캡슐 장치의 생체 호환 재료, 탄성 특성, 구성 및/또는 크기를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 장치는 표적 신체기관에 근사치하는 형상이 있을 수 있다. 상기 설계는 장치의 이식을 위한 효율적인 수술 절차를 고려하여 장치 내의 수술 개구 및 닫는 봉합사를 포함할 수 있다. 상기 설계는 장치의 분할 개구부를 닫는 수단을 포함할 수 있다. 장치의 분할 부분을 닫는 메커니즘 또는 수단은 장치의 분할 구멍을 가로지르는 스트링, 단추, 후크, 패스너, 후크 앤 루프 패스너 또는 기타 닫는 메커니즘으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 상기 설계는 장치의 가장자리를 바깥쪽으로 넓히는 것을 포함할 수 있으며, 예를 들어 직각에서, 분할 개구부 둘레를 따라, 넓고 반대쪽 가장자리가 나란히 배치되고 서로 겹치는 것을 포함할 수 있다. 겹치는 모서리는, 예를 들어, 분할 개구부의 폐쇄를 강화하기 위해 봉합, 실을 끼움, 또는 접착에 의해 단단해진다. 설계는 최소 침습적 또는 복강경 수술 절차를 통해 캡슐 장치를 이식하고 제조하기 위한 액체 또는 유연한 분사 가능 (주사 가능) 재료의 선택이 포함될 수 있다.
2.2.3) 수술 이식을 용이하게 하기 위해 캡슐 장치의 설계 및 포장
캡슐 장치를 신장에 이식하는 데 필요한 두 가지 주요 수술 단계가 있다: 표적 신장에 대한 접근하는 단계; 캡슐 장치와 표적 신장의 감싸는 단계. 표적 신장은 개방적인 수술 또는 최소 침습복강경 수술 절차를 통해 수술적으로 접근할 수 있다. 일반적으로 복강경 절차는 더 작은 절개를 필요로 하고 더 빠른 회복으로 이어지기 때문에 개방 수술보다 선호된다. 그러나 복강경 절차는 기술적으로 더 까다롭고 일부 환자에서는 임상적으로 적절하지 않을 수 있다. 개방 수술에 비해 복강경 수술은 표적 신장에 캡슐 장치의 접근 및 전달을 위한 공간에서 더 제한된다. 작은 수술 절개를 통해 체강에 캡슐 장치를 도입하기 위해 캡슐 장치는 체내에 삽입되는 카테터 안에 밀접히 접혀 포장될 수 있다 (도 3). 카테터가 관면 공간에 도달하면 전달된 캡슐 장치가 카테터에서 방출된다. 이어서, 복강 내에 배치된 캡슐 장치는 신장 위에 이식되기 전에 신장 주위의 공간 내에서 전개되고 확장된다. 캡슐 장치의 또 다른 형태는 신장 표면을 포위하기 위해 카테터를 통해 신장 주변 공간에 주입 되는 액체 또는 유연한 주입 가능한 재료로 제조될 수 있다. 신장을 둘러싸는 재료가 화면 층처럼 굳어지면 신장 주위의 공간에서 신장이 팽창하는 것을 억제하기 위해 물리적 구속을 가할 수 있다.
개복 수술 또는 복강경 수술을 통해 캡슐 장치가 표적 신장 주변의 공간으로 전달된 후, 캡슐 장치로 표적 신장의 전체 부피를 감싸는 과정이 수행된다. 신축성이 있고 당겨질 수 있는 캡슐 장치는 개구부를 수동으로 당겨 신장을 덮을 수 있다 (도 4). 캡슐 장치의 탄성 개구부가 충분히 확대되어 신장의 극하부 또는 극상부를 포괄할 때, 전체 신장 부피를 감싸기 위해 캡슐 장치는 더 움직여 당겨질 수 있다. 캡슐 장치가 경직되거나 전체 신장에 당겨 걸칠 수 없는 경우, 신장의 부분적인 포장을 용이하게 하기 위해 부분적으로 장치를 분할하거나 구성하는 것이 바람직하다. 신장의 감싼 후 전체 신장의 성장을 물리적으로 제한하기 위하여 분할된 섹션은 맞물려 닫혀야만 한다. 분할된 단면을 닫는 효율은 장치 내에서 미리 결정된 외과적 개폐 봉합사를 포함시킴으로써 향상될 수 있다. 분할된 섹션은 서로 겹치고 폐쇄를 강화하기 위해 활용되는 넓적한 가장자리를 가질 수 있다. 캡슐 장치로 신장의 모든 섹션을 감싼 후, 장치의 분할된 개방 선(open line)은 얽힌(interlacing) 스트링을 당기거나, 버튼, 후크, 패스너, 후크 및 루프 패스너 또는 개방 선을 통과하는 기타 폐쇄 메커니즘으로 폐쇄된다(도 5). 분할된 섹션을 닫기 위해 접착제, 열 융합을 사용할 수 있다. 신장을 감싸고 섹션화된 캡슐 장치를 닫을 때 효율성이 향상되면 수술 시간과 기술적 복잡성이 줄어든다. 캡슐 장치는, 예를 들어, 신축성이 높거나, 중간이거나, 낮은 직물 (천, 섬유)으로 형성될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기와 같이, 캡슐 장치는 캡슐 장치의 이식을 위한 수술적 절차를 고려하여 장치 내의 소정의 수술 개폐를 위한 봉합사를 포함하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 캡슐 장치는 신장을 감싸기 위해 배치에서 개방되도록 설계될 수 있다. 신장을 감싸는 캡슐 장치는 얽힌 스트링, 버튼, 후크, 패스너, 후크 및 루프 패스너 또는 분할 구멍을 교차하는 기타 폐쇄 메커니즘을 사용하여 포장 완료 후 닫히도록 설계 될 수 있다. 신장을 감싸는 캡슐 장치는 최소 침습적 또는 복강경 수술 절차에 의해 이식 될 수 있는 액체 또는 유연한 주사용 재료로 제조 될 수 있다. 주사용 물질은 최소 침습적 또는 복강경 수술 절차에 의해 이식 될 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 캡슐 장치는 얽힌 스트링, 버튼, 후크, 패스너, 후크 및 루프 패스너 또는 분할 구멍을 교차하는 기타 폐쇄 메커니즘을 사용하여 포장이 완료된 후 폐쇄될 수 있도록 설계될 수 있다.
2.2.4) 배치 후 모니터링을 용이하게 하기 위해 캡슐 장치의 구성
캡슐 장치의 배치 후, 캡슐의 구조적 변화뿐만 아니라 신장의 크기와 성장은 후속 정량적 영상을 통해 평가 및 모니터링 될 수 있다. 구조적 변화의 평가를 용이하게 하기 위해, 기하학적으로 정렬되어 영상상에 시각화되는 참조 마커를 캡슐 장치에 꿰매거나 삽입한다. 또는 장치의 분할 구멍과 교차하는 끈, 단추 및 후크와 같은 장치 개구부의 닫는 메커니즘으로 사용되는 기존 구조가 참조 마커로 사용될 수 있다. 방사선 불투과성 금속 마커는 일반적으로 엑스레이 영상 마커에 사용되지만 아티팩트를 유발하고 CT 또는 MRI 영상의 영상 품질에 부정적인 영향을 줄 수 있다. CT의 경우, 요오드 기반 방사선 비투과성 물질이 참조 마커에 사용될 수 있다. 요오드 이외에, CT 영상의 참조 마커에 엑스레이 감쇠재료가 캡슐의 구조적 변화를 영상 및 문서화하기 위해 사용될 수 있다. MRI의 경우, MR 대비를 영상화하고 향상시키기 위해 임상적으로 사용되어 온 가돌리늄 또는 망간계 재료가 참조 마커에 사용될 수 있다. 연속 영상검사를 통해 참조 마커의 위치와 신장의 크기 및 형상의 변화를 관찰하여 캡슐 장치의 치료 효능 평가를 위한 중요한 정보를 얻어 캡슐 장치로 치료한 ADPKD 환자의 임상 관리를 개선할 수 있다.
2.3) 캡슐 장치 배치
2.3.1) 신장 주위의 해부학적 공간
복강은 전방 부분 (전복막 공간)과 후방 부분 (후복막 공간)의 두 부분으로 세분화된다. 후복막 공간에는 신장과 인접한 부문혈관, 부신 및 근위요관, 부신 및 복막지방과 같은 신장과 인접한 구조를 포함하며, 여기에는 부주위공간이 포함된다. 이러한 장기 내용물은 신장 근막 층으로 덮여져 있다. 신장은 신장 주위 지방의 외피에 동봉되어 신장 근막에 싸여 있다. 요추의 측면에 위치한 신장 주위 공간은 전방 근막과 후신 근막에 의해 경계가 정해진 역원뿔 모양의 공간이다. 이 근막은 두께가 2mm 미만인 고밀도 탄성 결질 조직이다. 이러한 근막은 신장주위 공간의 전방 및 후방 경계를 정의한다. 신장 주위의 공간에는 수많은 얇은 다이어프램이 포함되어 있다. 신장주위 내측 공간은 신장 문혈관을 통해 대 혈관 공간에 연결된다. 신장주위 공간의 전면의 후복막의 전면은 전방 신장 옆강이라고 하며, 후면 복막의 뒷공간을 후방 신장 옆강이라고 한다.
2.3.2 캡슐 장치의 수술 이식 접근방법
캡슐 장치는 개복 또는 복강경수술방법에 의해 배치될 수 있다. 개복 수술 방법은 경복막 또는 후복막일 수 있으며, 후자가 선호된다. 복강경수술방법은 복막 또는 후복막으로 수동 조작이 가능하거나 로봇을 사용할 수 있다. 복강경 수술 방법은 개방 방법보다 침습적이지만 더 복잡한 수술 작업을 포함 할 수 있다.
CT 혈관 조영술 또는 MR 혈관 조영술을 포함하여 수술 전 복부 CT 또는 MR 영상진단은 수술 계획에 필수적이다. 전반적인 복부 해부학, 신장 형태, 신장 혈관, 집단 요관 시스템 및 요관의 평가는 표적 신장 획득 및 캡슐 이식 방법에 대한 지침을 제공한다. 대동맥과 하부 정맥은 신장에 주요 유입 및 유출 혈관을 각각 기여한다. 각 신장은 일반적으로 단 하나의 신장 동맥 및 정맥에 의해 혈액이 공급되더라도, 신장 혈관의 해부학적인 변이체는 또한 흔하다. 보조 혈관의 위치, 수 및 존재는 수술 계획에 신중하게 고려해야 한다.
신장은 두 개의 별도 표면, 즉 전방 및 후방 신장 주변의 공간을 통해 수술로 접근할 수 있다. 전방 신장 주변의 공간은 일반적으로 비어 있으며 전방 신장 근막을 통해 후면 벽 측 복막을 절단하여 접근한다. 내측 전방 신장 근막의 절개는 신장 문 및 대장을 움직일 수 있게 할 수 있는 접근을 허용한다. 후방 신장 주변의 공간은 일반적으로 지방으로 채워지며 절단 후 신장 근막과 후복벽을 덮는 격막 근막 사이에 펼쳐진다. 후방 신장 근막의 내측 측면의 절개는 신장 문으로 이어진다. 일부 ADPKD 환자는 복강경 수술에 충분한 복강 공간을 쉽게 만들기 위해 연속 낭종 흡입 및 제거가 필요할 수 있다.
수술적 접근 과 피부 절개의 선택은 신장의 위치, 환자의 체형 및 의사의 선호도와 같은 여러 요인에 달려 있다. 일반적으로 사용되는 절개는 측면 복부, 흉부 복부 및 복부 절개를 포함한다. 측면 접근법으로, 신장주변의 공간은 후방 복벽의 근육에서 신장 근막의 후방 층을 해부하여 전개된다. 그런 다음, 복막과 대장 막에서 멀리 떨어져 있는 신장 근막의 전면 층의 절개는 신장, 부신 및 복막 지방을 포함하는 근막 구획을 노출시킨다. 복부 지방은 절개와 전기 카우테리를 하여 신장에서 밀어낸다. 신장의 상부를 부신, 비장, 췌장 및 간에서 분리하여 신장을 안전하게 하부쪽으로 이동할 수 있도록 한다. 신장의 하부를 이동한 후, 요관은 확인하여 절개 복막의 측면에서 분리될 수 있다. 신장을 후방으로 후퇴시켜 신장 문이 보여지게 한다. 흉복부의 접근법에서는, 갈비뼈의 윗쪽 후방 축선에서 시작하여 중위 연골 마진을 가로질러 배꼽 쪽으로 절개를 행한다. 신장 주변의 공간은 복막 근육을 복막으로 해부하여 전개된다. 흉막 공간은 횡격막 통해 접근된다. 복강 내 방법에서는 검상돌기에서 돌출된 다음 중간을 따라 확장된다. 복부 접근법에서는, 갈비뼈 가장자리 아래에서 절개를 시작하여 검상돌기 쪽으로 다음 중간선을 가로질러 확장한다. 복막 공간은 복벽 근육을 해부하여 전개된다.
수술적 접근법의 선택에 관계없이, 신장주변의 공간과 근막 칸막이가 전개된 후, 캡슐 장치의 배치를 위한 신장을 드러내기 위하여 신장 주변의 지방 및 부신을 조심해서 분리하는 것이 중요하다. 신장이 접근되어 움직이게 된 후에, 캡슐 장치는 신장 위에 배치된다. 캡슐 장치 배치가 완료되면 신장의 주요 부피가 장치에 의해 둘러싸이고 신장의 집합계, 요관, 신장 동맥 및 정맥을 포함한 신장 문의 구조는 방해받지 않고 장치의 개구부를 통과하게 된다.
2.4) 비 신장 장기에 대한 캡슐 장치 설계 및 배치 고려 사항
캡슐 장치의 설계 및 구성은 대상 장기와 관련된 형태와 질병 진행의 정확한 평가를 필요로 한다. 이를 위해 MRI, CT 및 초음파 영상과 같은 3D 의료 영상 양식은 장기 및 인접 신체 구조의 해부학을 영상화하는 데 사용될 수 있다. 관련 심상이 얻어진 후, 캡슐 장치에 의해 제한되는 표적 기관 또는 종양을 나타내는 영역은 주변 해부학적 구조로부터 나눌 수 있다. 예를 들어, 다낭성 간 질환의 치료를 위해, 간 전체 또는 간의 일부가 표적 영역일 수 있다. 표적 간 영역은 간 동맥, 간 문맥, 간 정맥 및 담관과 같은 중요한 혈관 및 관 구조를 포함하는 인접 구조를 고려하여 영상에서 수동으로 구분하거나 이미지에서 자동으로 분할할 수 있다. 횡격막, 오른쪽 신장, 척추, 십이지장, 위 및 오른쪽 결장 등 인접구조물은 표적 간 영역의 분할 및 제조된 캡슐 장치의 배치 계획에서 고려되어야 한다. 신장보다 더 큰 크기와 복잡한 해부학적 구조로 인해 간 캡슐 장치는 신장 캡슐 장치보다 설계, 제조 및 배치가 더 복잡할 수 있다. 또한, 캡슐 장치 재료 및 두께의 선택은 간 및 영향을 받는 낭포량의 성장 투영을 고려하여 결정되어야 한다. 고려될 수 있는 추가 변수는 환자의 나이, 성별, 알레르기 감도 프로필 및 인구 통계 및 임상 정보를 포함한다.
2.5) 신체기관 또는 종양의 비정상적인 성장을 동반하는 질병의 치료 및 예방 방법
본 발명의 일부 양태는 환자의 신체기관 또는 종양을 감싸는 캡슐 장치의 이식방법을 포함하여, 신체기관 또는 종양의 비정상적인 성장과 관련된 질병을 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다. 환자는 동물, 특히 포유동물 및 특히 인간일 수 있다. 전형적인 신체기관은 신장, 간 및 난소를 포함한다. 신체기관의 비정상적인 성장과 관련된 질병은 예를 들어 신장, 간 또는 난소의 질병일 수 있으며 신장 질환은, 예를 들어, 다낭성 신장 질환, 특히 ADPKD 또는 ARPKD일 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 신체기관의 비정상적인 성장 또는 종양과 관련된 질병을 치료 및 예방하는 방법은 적어도 다음 하나를 포함할 수 있다: 신체기관 또는 종양을 측정, 캡슐 장치를 설계, 캡슐 장치를 제조 또는 선택, 및 이식된 캡슐 장치를 모니터링하는 방법.
2.6) 캡슐 장치 사용
본 발명의 일부 실시예는 신장, 간 및 난소와 같은 신체기관을 감싸는 캡슐 장치의 사용과 관련이 있다. 환자는 동물, 특히 포유동물 및 특히 인간일 수 있다. 전형적인 신체기관은 신장, 간 및 난소를 포함한다. 신체기관의 비정상적인 성장과 관련된 질병은, 예를 들어 신장, 간 또는 난소의 질병일 수 있으며, 신장 질환은, 예를 들어, 다낭성 신장 질환, 특히 ADPKD 또는 ARPKD일 수 있다.
본 발명의 구체적인 예는 아래에 설명되어 있지만, 본 발명은 이러한 예에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
예시
예1(Example 1):동물
Han:SPRD-Cy/+ 다낭성 신장을 가진 쥐는 후지타 의과대학에서 인간질병을 위한 동물성 모델 교육 및 연구 시설에서 이전에 설명된 대로 사육되고 유지되었다 (Yu, A.S.L., et al., Baseline total kidney volume and the rate of kidney growth are associated with chronic kidney disease progression in Autosomal Dominant Polycytic Kidney Disease. Kidney Int, 2018. 93(3): p. 691-699; Nagao, S., et al., Increased water intake decreases progression of polycystic kidney disease in the PCK rat. J Am Soc Nephrol, 2006. 17(8): p. 2220-7.). 이 쥐의 사용을 위한 프로토콜은 후지타 의과대학의 동물 관리 및 사용 위원회에 의해 승인되었다.
Cy/+, Cy/Cy 또는 +/+ 유전자형을 포함하는 한배 새끼 쥐들을 수컷과 암컷 이종접합 (Cy/+) 쥐를 사육하여 생성했다. 3 주 수명을 가진 Cy/Cy 동물은 연구 결과에 사용되지 않았다. 본 연구에 사용되는 Cy/+ 동물을 선택하기 위해, 돌연변이 분석으로 Cy의 병원성 유전자인 Pkdr1(Anks6)에서 C에서 T로의 전이를 밝혀냈다. 4주 시점에서, +/+와 Cy/+ 쥐는 이전 연구에서 설명한 바와 같이 PCR-RFLP 방법을 사용하여 구별하였다 (Brown, J.H., et al. Missense mutation in sterile alpha motif of novel protein SamCystin is associated with polycystic kidney disease in (cy/+) rat. J Am Soc Nephrol 16, 3517-3526 (2005).). PCR 제품은 Applied Biosystems GeneAmp PCR System 9700을 사용하여 수득하였다. 4주 정도의 나이의 정상 신장을 가진 야생형 스프라그-다울리(SD) 쥐는 찰스 리버 재팬 (Kanagawa, Japan)으로부터 구입했다.
예 2(Example 2): 캡슐 장치의 제조
28주 된 야생형 쥐와 22주 된 Han:SPRD-Cy/+ PKD 쥐는 마취 후R-mCT2 마이크로 CT스캐너(리가쿠 코퍼레이션, 도쿄, 일본)를 사용하여 스캔하였다. 요오드 조영제를 투여한 후 복부 CT영상을 얻었다. 각 CT 영상 세트에서, 사내 영상 분할 프로그램을 사용하여 좌우 신장 영역을 반자동으로 식별하고 분할하였다. 야생형 쥐로부터 분할된 신장 영역으로 작은 템플릿을 만들었고, PKD 쥐로부터 분할된 신장 영역으로 큰 템플릿을 만들었다. 이 두 템플릿을 사용하여, 3개의 중형 템플릿은 작은 (즉, 0 백분위수) 및 큰 템플릿(즉, 100백분위수) 사이의 3D 체적 데이터 포인트의 수학적 보간에 의해 생성되었다: 50 백분위수에 대응하는 중형 템플릿, 25백분수에 대응하는 중소형 템플릿 및 75 백분위수에 대응하는 중중형 템플릿 (도 6). 이5개의 다른 크기의 템플릿에서, 쥐 신장의 3D 부피 모형이 생성되었다. 3D 복셀의 치수는 등향성0.15x0.15x0.15 mm였다. 각 3D 부피 모델은 각 분할된 신장 영역의 전체 부피를 감싸도록 설계되었다. 더욱이, 3D 부피 모델은 신장의 나머지 부분을 감싸는 동안, 신장 문 영역의 혈관, 신장의 집합계 및 요관 같은 구조가 방해받지 않고 통과할 수 있도록 개구부를 포함하도록 구성되었다.
신장 캡슐 장치는 신장 영역을 분할하여 제조된 3D 부피 모델을 사용하여3D 프린팅 기술(CONNEX 3 OBJET500, Stratasys, MN, 미국)을 사용하여 제조하였다. 3D 프린터는 액체 광합체를 빌드 트레이에 분사하고 자외선으로 경화한다 (Mitsouras, D., et al. Medical 3D Printing for the Radiologist. RadioGraphics 35, 1965-1988 (2015). 두 개의 분사 헤드는 두 세트의 층을 살포: 신장 캡슐 장치 재료로 하나의 세트, 지지 재료로 하나의 세트. 트레이는 3D 구조를 인쇄하기 위해 층별로 층층이 점진적으로 깔아내린다. 신장 캡슐 장치는 복잡한 형상을 가진 조개와 같은 구조이기 때문에, 프린터는 가장자리를 잡아주며 캡슐 장치의 빈 공간의 내부를 채우는 지지 재료 (SUP705, Object, Inc., MA, 미국)가 필요했다. 인쇄가 완료된 후, 가압된 물 분무를 사용하여 지지 재료를 제거해서 신장 캡슐 장치만 남겨졌다. 캡슐 장치의 3D 프린팅 소재의 경우, 굽힘의 반복을 견딜 수 있는 내구성이 뛰어난 고무 감광성 수지 (Agilus30 Stratasys, MN, 미국) 를 사용했다. 이 물질은 생체 내에서 쥐 신장을 감싸기 위한 목적으로 캡슐 장치의 수술 배치를 용이하게 하는 데 적합했다.
예 3(Example 3): 동물에게 캡슐 장치 이식
생후 7~8주의 7마리의 야생형 쥐와 생후 6.5주의 6마리Han:SPRD-Cy/+ PKD 쥐를 사용하여 14개월 동안 총 6개의 수술이 진행되었다. 실험 시리즈의 첫번째 세션에서, 캡슐 장치의 수술 이식의 타당성을 시험하기 위한 주 목적으로, 8주의 야생형 쥐의 좌신장에 작은 캡슐을 배치했다. 쥐는 메데토미딘의 0.375 mg/kg, 미다졸람 2.0 mg/kg, 부차톨 2.5 mg/kg으로 제조된 3가지 유형의 혼합 마취제로 마취되었다. 쥐의 왼쪽 복부를 준비하고 복막과 복막을 절단하였다. 주변 지방 조직을 조심스럽게 분리한 후 왼쪽 신장을 확인하여 완전히 노출시켰다. 작은 캡슐 장치는 개구부에서 시작하여 원주의 약 3분의 1에서 절반까지 분할시켰다. 절단 표면을 따라 캡슐 장치의 중간을 조심스럽게 열어젖혀 뒤로 구부려 장치의 하부가 열어지게 했다. 캡슐의 장치의 열어진 하부를 노출된 신장의 하부에 끼어놓았다. 신장의 하부를 배치 한 후, 장치를 조심스럽게 잡아 늘려 나머지 신장 몸 위로 덮었다. 따라서, 전체 신장 부피는 캡슐 장치에 의해 싸여지고, 신장 문 구조는 방해 없이 장치의 문 개구부 내에 있기 때문에 덮여지지 않았다. 장치의 분할 라인은 봉합사으로 봉합하고 수술 접착제로 밀봉하였다. 캡슐화 된 신장은 주변 조직과 후면 복막으로 덮었다. 절단한 복막 근막과 피부가 봉합되었다. 이 세션 동안, 또 다른 야생형 쥐는 캡슐 장치의 이식 없이 모의수술을 받았다. 5.4-5.6주 동안의 후속 조사 후, 쥐는 캡슐과 캡슐화되지 않은 신장을 회수하기 위해 희생되었다. 혈액 샘플을 채취하였다.
두 번째 세션에서, 중형의 캡슐 장치를6.5주 된 Cy/+ PKD 쥐의 왼쪽 신장에 이식했다. 이 크기가 적절하다고 판단되었기 때문에 중형의 캡슐 장치가 선택되었다. 소형이나 소-중형 캡슐은 PKD 쥐의 신장에 너무 작게 여겨졌다. 수술절차는 첫번째 세션의 것과 동일했다. 이 쥐는 7.1 주 후속 조사 후, 캡슐과 캡슐화되지 않은 신장을 회수하기 위해 희생되었다.
세번째 세션에서는, 형제자매의 동일한 세트에서 태어난 지 6.5 주 된 야생형 쥐 두 마리가 수술을 받았다: 첫번째 쥐는 양쪽 신장에 모의수술을 받았고 두번째 쥐는 오른쪽 신장에 중형의 캡슐 장치를 이식 받았다. 수술절차는 이전 세션과 동일했다. 두 쥐는 12 주 후속 조사 후, 캡슐과 캡슐화되지 않은 신장을 회수하기 위해 희생되었다.
네번째 세션에서는, 형제자매의 동일한 세트에서 태어난 지 7 주 된 야생형 쥐 세마리가 수술을 받았다: 첫번째 쥐는 양쪽 신장에 모의수술을 받았고, 두번째 쥐는 왼쪽 신장에 중형의 캡슐 장치를 이식 받았고, 그리고 세번째 쥐는 오른쪽 신장에 중형의 캡슐 장치를 이식 받았다. 수술절차는 이전 세션과 동일했다. 세 마리의 쥐는 모두 12주 후속 조사 후, 캡슐과 캡슐화되지 않은 신장을 회수하기 위해 희생되었다.
다섯번째 세션에서는, 형제자매의 동일한 세트에서 태어난 지 6.5 주 된 Cy/+ PKD 쥐 세 마리가 수술을 받았다: 첫번째 쥐는 양쪽 신장에 모의수술을 받았고, 두번째 쥐는 왼쪽 신장에 대형의 캡슐 장치를 이식 받았고, 그리고 세번째 쥐는 양쪽 신장에 대형의 캡슐 장치를 이식 받았다. 이 PKD 쥐들은 두 번째 세션에서 사용된 PKD 쥐보다 몸무게가 무거웠기 때문에 대형 캡슐 장치가 선택되었다. 왼쪽 신장에 캡슐 장치를 이식할 때 수술절차는 첫번째 및 두번째 세션에서의 쥐와 동일했다. 다른 두 쥐들에는 양쪽 신장에 수술절차가 행해졌다. 세 마리의 쥐는 모두 12 주 후속 조사 후, 캡슐과 캡슐화되지 않은 신장을 회수하기 위해 희생되었다.
여섯번째 세션에서는, 형제자매의 동일한 세트에서 태어난 지 6.5 주 된 Cy/+ PKD쥐 두 마리가 수술을 받았다: 첫번째 쥐는 양쪽 신장에 모의수술을 받았고 두번째 쥐는 왼쪽 신장에 대형의 캡슐 장치를 이식 받았다. 수술절차는 이전 세션과 동일했다. 두 쥐는 12 주 후속 조사 후, 캡슐과 캡슐화되지 않은 신장을 회수하기 위해 희생되었다.
예 4(Example 4): 캡슐 장치의 이식 효과
ADPKD의 진행을 막기 위한 물리해부학적 방법의 효과를 연구조사하기 위해, 본 발명자들은 다낭성 신장질환을 갖고 있는 Han:SPRD-Cy/+(Cy/+) 쥐 모델을 사용하였다. 3D 캡슐 중재 장치는 쥐 신장을 감싸기 위해 설계 및 제작되었다. 28주 된 야생형 쥐와22주 된 Cy/+ 쥐로부터 획득한 마이크로 CT 영상이 3D 신장 캡슐의 구성을 위한 해부학적 기본 템플릿을 만드는 데 사용되었다. 해부학 참조 템플릿의 수학적 보간으로, 쥐 신장 캡슐의 3D 영상 모델은 다섯 가지 크기 (소형, 소-중형, 중형, 중-대형, 대형)로 생성되었다. 3D 영상 모델을 3D 프린터에 입력하여 생체 내에서 쥐 신장을 감싸는 신장 캡슐 장치를 만들었다 (도 6).
캡슐 장치는 야생형 및 Cy/+ 쥐의 신장에 수술적으로 이식되었다 (도 9). 쥐는 무작위로 선택되어 한쪽 또는 양쪽 신장에 캡슐 장치의 이식이 결정되었다. 모의수술은 야생형과 Cy/+ 쥐 모두에서 수행되었다. 쥐들은 수술을 잘 견디고 회복되어, 후속 조사에 따랐다. 수술된 신장의 성장에 충분히 일정 기간이 지났다 고 간주되어 수술 일정에 편리하게 결정된 후속 기간 후, 쥐는 신장과 캡슐을 회수하기 위해 희생되었다. 표 1은 각각의 세션에서 개별 쥐의 결과를 보여준다. 캡슐 장치에 의해 싸여있던 Cy/+ 신장은 캡슐화되지 않은 신장에 비해 일관되게 신장 크기가 감소되었다.
야생형 쥐에서는, 캡슐화된 신장과 캡슐화되지 않은 신장 사이의 신장 크기의 관찰된 변화는 미미했다. 이것은 후속 기간 중 이 야생형의 신장이 이식한 소형 캡슐의 체적 용량을 넘어 성장하지 않았기 때문이라 여겨진다. 야생형 쥐에 이식된 소형 캡슐 장치는 28주 된 야생형 쥐의 마이크로 CT 영상을 기반으로 제작되었으나, 부검 당시의 캡슐화된 야생형 쥐의 나이는 13.4-13.6주였다. 만약 야생형 쥐의 후속 기간이 연장되어 부검시의 나이가 28주 이상 되었다면, 캡슐화와 캡슐화되지 않은 신장 사이의 크기를 구별하여 야생형 신장의 정상적인 성장을 제한하는 캡슐 장치의 효과를 관찰했을 수 있다.
PKD 쥐에서는, 캡슐화된 신장의 크기는 캡슐이 없는 신장의 크기보다 일관되고 현저하게 작아졌다 (21-36% 감소) (도 7, 8 및 10). PKD 쥐 중 신장 크기 성장에 약간의 변이가 있었다. 예를 들어, 두번째 세션에서 PKD 쥐는 짧은 후속 기간 (7.1주) 에도 불구하고 절대 신장 크기가 (비캡슐화: 6.14g, 캡슐화: 3.91g) 세번째 세션에서보다 (후속 12주, 비캡슐화: 4.23-4.70g, 캡슐화: 2.79-3.73g) 더 컸다. 이 차이는 세번째 세션의3개의 쥐가 동일 형제의 세트에서 태생되어 신장 크기 분포가 유사했기 때문에, 쥐의 개별적인 차이와 관련될 수 있다.
쥐의 유전자형 및 체중에 따라 다른 크기의 캡슐 장치가 이식되었다. 캡슐 장치에 대해 고려해야 할 추가 요인은 제한될 신장의 성장 예측뿐만 아니라 장치의 재료 특성 및 두께이다. 예를 들어, 급속한 예상 성장의 신장은 느린 예상 성장의 신장보다 더 큰 물리적 힘을 가해 성장을 억제하기 위하여 더 단단하고 두꺼운 캡슐이 필요할 수 있다.
예 5(Example 5): 신장의 조직학적 평가
야생형 쥐와 Cy/+ 쥐에 대한 수술 후 회수된 신장의 조직학적 평가는 도11-14에 도시되어 있다. 캡슐 장치가 왼쪽 신장에 이식된 야생형 쥐에서는, 캡슐로 싸여있던 왼쪽 신장과 캡슐이 없는 오른쪽 사이에 조직학적 차이, 특히 동적 염증 세포 침투가, 보이지 않았다. 모의수술과 캡슐 이식을 받은 Cy/+ 쥐에서는, 수많은 낭종이 신장의 모든 부분에 나타났다. 그러나, 캡슐로 싸여있던 신장들의 낭종은 캡슐이 없는 신장들의 낭종보다는 크기가 작았으며, 이 차이는 총 신장 크기의 차이에 반영되는 듯 하다 (도 11 및 13). 또한, 캡슐 장치가 이식되었던 신장의 본래의 조직 신장 캡슐은 캡슐 장치가 없던 신장의 본래의 조직 신장 캡슐에 비해 상당한 두꺼워졌다 (도 12). 조직론적 평가에서 두꺼워진 본래의 조직 신장 캡슐은 섬유 변화와 일치하는 것으로 보인다. 본 발명자들은 캡슐 장치의 존재에 의해 유도된 물리적 제약 또는 염증 변화가 본래의 조직 신장 캡슐의 반응성 섬유성 변화를 초래했다고 간주한다.
모든Cy/+ 쥐의 신장 조직 견본은 신장 낭종 사이에 산재된 수많은 단핵 세포의 존재를 보여주었다. 캡슐 장치가 없던 신장은 캡슐 장치가 이식되었던 신장보다 더 큰 신장 낭종, 더 많은 단핵 세포 및 더 자극된 세포 증식을 포함했다. 또한, 비낭성 신장 조직의 비율은 캡슐 장치가 없던 신장이 캡슐 장치가 이식되었던 신장보다 더 높았다.
낭포성 관의 신장 상피 세포 및 Cy/+ 쥐의 정상형 신장 관류에서는, 세포 증식 마커 Ki67 및 인산-ERK의 수준은 캡슐 장치가 없던 신장이 캡슐 장치가 이식되었던 신장보다 감소하였다 (도 14). CCR7-양성 단핵세포는 조직 손상을 유발하는 역할을 하는M1 대식세포로 분류되었다. M1 대식세포는 낭포성 상피에서 주로 존재하며 캡슐 장치가 없던 Cy/+ 신장에 비하여 캡슐 장치가 이식되었던 Cy/+ 신장에서 감소되었다. 야생 형 쥐의 경우 캡슐화된 신장과 캡슐화되지 않은 신장 사이에 신장세포 증식 마커 Ki67 및 인-ERK에는 실질적인 차이가 없었다.
캡슐 신장을 가진 Cy/+ 쥐들의 혈청 크레아티닌 수준은 모의수술을 받은 쥐들보다는 일관되게 낮았다 (표 1). 다음 표 1은 세가지 실험 세션에서 Cy/+ 쥐의 프로필과 결과를 요약한 것이다.
본 명세서는 본 발명의 바람직한 실시예를 나타내며, 이러한 실시예가 예시의 목적을 위해 단순히 제공된다는 것이 당업계에서 숙련된 사람들에게 명백하다. 당면 기술자는 본 발명에서 벗어나지 않고 다양한 변형을 하고 수정 및 대체를 추가할 수 있다. 본 원에 기술된 본 발명의 다양한 대안 실시예는 본 발명을 구현하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특허 및 특허출원문서를 포함한 본 명세서에 언급된 모든 출판물에 기술된 내용은 인용을 통해 본 원에 기술된 내용과 동일한 방식으로 포함된 것으로 해석되어야 한다.
산업 이용 가능성
본 발명자들은 신장, 간 또는 난소, 또는 종양과 같은 신체기관을 감싸는 캡슐 장치를 성공적으로 개발했다. 이 캡슐 장치를 사용하여 다낭성 신장 질환과 같은 신체 장기의 비정상적인 성장을 동반하는 질병의 치료 또는 예방에 적용한다. 다낭성 신장 질환에 대한 효과적인 치료법은 없으므로, 본 발명에서 제공하는 치료 방법은 매우 유용할 수 있다.
Claims (33)
- 신체 기관 또는 종양을 감싸기 위한 내부 공간을 포함하는 본체를 포함하는, 캡슐 장치.
- 제1항에 있어서,
캡슐 장치가 신체기관 또는 종양에 근사하는 형상을 갖는 것인, 캡슐 장치.
- 제1항에 있어서,
신체기관은 신장, 간 및 난소로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 캡슐 장치.
- 제1항에 있어서,
캡슐 장치는 신체기관 또는 종양의 성장을 늦추거나 중단시키는데 사용되는 것인, 캡슐 장치.
- 제1항에 있어서,
캡슐 장치는 신체기관에 연결된 구조가 방해되지 않도록 개구부를 갖도록 구성되는 것인, 캡슐 장치.
- 제1항에 있어서,
신체기관은 신장인 것인, 캡슐 장치.
- 제6항에 있어서,
캡슐 장치는 다낭성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 것인, 캡슐 장치.
- 제6항에 있어서,
캡슐 장치는 실질적으로 전체 신장을 커버하도록 설계되는 것인, 캡슐 장치.
- 제6항에 있어서,
캡슐 장치는 총 신장 부피의 증가를 억제하도록 설계되는 것인, 캡슐 장치.
- 제6항에 있어서,
캡슐 장치는 신장 동맥, 신장 정맥 및 요관을 방해하지 않도록 설계되는 것인, 캡슐 장치.
- 제6항에 있어서,
캡슐 장치는 환자의 의료 영상 데이터를 기반으로 캡슐 장치의 개인화된 3차원 제작에 의해 제조되는 것인, 캡슐 장치.
- 제11항에 있어서,
개인화된 3차원 제작은 자동화된 3D 프린팅 또는 수동 제작을 사용하여 수행되는 것인, 캡슐 장치.
- 제11항에 있어서,
의료 영상 데이터는 MRI, CT, 초음파 영상, 형광투시 영상 또는 복강경 영상을 사용하여 얻어지는 것인, 캡슐 장치.
- 제1항에 있어서,
캡슐 장치의 생체 적합성 물질, 탄성 성질, 구성, 및/또는 크기는 대상자의 나이, 성별, 알레르기 반응 특성, 표적 장기의 해부학적 구조 및 표적 장기의 예측 성장률로 구성되는 군에서 선택되는 대상자의 의료 정보에 기초하여 결정되는 것인, 캡슐 장치.
- 제1항에 있어서,
캡슐 장치의 수술 이식 절차를 고려하여 캡슐 장치가 미리 결정된 외과적 개폐 봉합사를 포함하도록 구성되는 것인, 캡슐 장치.
- 제1항에 있어서,
캡슐 장치는 장기 또는 종양을 감싸기 위해 배치 동안 적어도 부분적으로 분할 개방되도록 설계되는 것인, 캡슐 장치.
- 제16항에 있어서, 캡슐 장치가 장치의 분할 개구부를 폐쇄하는 수단을 포함하는 것인, 캡슐 장치.
- 제17항에 있어서,
폐쇄 수단은 스트링, 버튼, 후크, 패스너 및 후크 앤 루프 패스너로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 캡슐 장치.
- 제1항에 있어서,
캡슐 장치는 최소 침습 또는 복강경 수술 절차에 이식될 수 있는 액체 또는 유연한 주사용 물질로 제조되는 것인, 캡슐 장치.
- 제19항에 있어서,
주사용 물질은 최소침습 또는 복강경 수술 절차에 의해 이식되는 것인, 캡슐 장치.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 캡슐 장치를 제조하는 방법으로서,
대상자의 신체 기관 또는 종양의 모양을 측정하는 단계;
신체 기관 또는 종양에 적합한 캡슐 장치를 설계하는 단계;및
캡슐 장치를 제작하는 단계;를 포함하는 것인, 방법.
- 제21항에 있어서,
측정 단계는 MRI, CT, 초음파 영상, 형광투시 영상 또는 복강경 영상을 사용하여 수행되는 것인, 방법.
- 제21항에 있어서,
제작 단계는 3D 프린팅 또는 또는 수동 제작을 사용하여 수행되는 것인, 방법.
- 제21항에 있어서,
설계 단계는 대상자의 나이, 성별, 알레르기 반응 특성, 표적 장기의 해부학적 구조 및 표적 장기의 예측 성장률로 구성되는 군에서 선택되는 개별 대상자의 의료 정보를 기반으로 하는 생체 호환성 물질, 탄성 특성, 구성 및/또는 크기를 결정하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제21항에 있어서,
설계 단계는 장치의 수술 이식 절차를 고려하여 캡슐 장치가 미리 결정된 외과적 개폐 봉합사를 포함하는 것인, 방법.
- 제21항에 있어서,
설계 단계는 캡슐 장치는 장기 또는 종양을 감싸기 위해 배치 동안 적어도 부분적으로 분할 개방되도록 설계하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제26항에 있어서,
설계 단계는 장치의 분할 개구부를 폐쇄하는 수단을 포함하는 것인, 방법.
- 제27항에 있어서,
장치의 분할 개구부를 폐쇄하는 수단은 스트링, 버튼, 후크, 패스너 및 후크 앤 루프 패스너로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 방법.
- 제21항에 있어서,
설계 단계는 최소 침습 또는 복강경 수술 절차를 통해 캡슐 장치를 이식 및 제작하기 위한 액체 또는 유연한 주사용 물질을 선택하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 필요 대상자의 신체기관의 비정상적인 성장 또는 종양을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상자의 신체 기관 또는 종양을 감싸기 위해 제1항에 따른 캡슐 장치를 이식하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제30항에 있어서,
신체 기관은 신장, 간 및 난소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제30항에 있어서,
신체기관은 신장인 것인, 방법.
- 제32항에 있어서,
비정상적인 성장이 ADPKD 또는 ARPKD에 의해 야기되는 것인, 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862756358P | 2018-11-06 | 2018-11-06 | |
| US62/756,358 | 2018-11-06 | ||
| PCT/US2019/058605 WO2020096815A1 (en) | 2018-11-06 | 2019-10-29 | Capsule device to encase a body organ or mass and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210089185A true KR20210089185A (ko) | 2021-07-15 |
Family
ID=70611125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217016467A KR20210089185A (ko) | 2018-11-06 | 2019-10-29 | 신체기관 또는 종양을 감싸는 데 사용되는 캡슐 장치 및 그 사용 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220000576A1 (ko) |
| EP (1) | EP3876867A4 (ko) |
| JP (1) | JP7470331B2 (ko) |
| KR (1) | KR20210089185A (ko) |
| CN (1) | CN112996456A (ko) |
| CA (1) | CA3118867A1 (ko) |
| WO (1) | WO2020096815A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113384379B (zh) * | 2021-06-17 | 2022-12-02 | 深圳华越再生医学生物科技有限公司 | 一种用以包裹移植脏器的装置 |
| CN114748112B (zh) * | 2022-04-13 | 2023-06-06 | 益阳市中心医院 | 一种微创肾移植系统 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5186711A (en) * | 1989-03-07 | 1993-02-16 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Hemostasis apparatus and method |
| US5057117A (en) * | 1989-04-27 | 1991-10-15 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method and apparatus for hemostasis and compartmentalization of a bleeding internal bodily organ |
| US6332466B1 (en) * | 1997-07-08 | 2001-12-25 | Inbae Yoon | Ovarian capsules and methods of surgical contraception by ovarian encapsulation |
| US6432039B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-08-13 | Corset, Inc. | Methods and apparatus for reinforcement of the heart ventricles |
| US6862415B2 (en) * | 2001-06-27 | 2005-03-01 | Eastman Kodak Company | Device for treating the surface of an article in connection with printing |
| CN104771197A (zh) * | 2008-07-18 | 2015-07-15 | 韦克福里斯特大学健康科学院 | 局部施用真空以使细胞死亡和损伤减到最小的心脏组织调节的装置和方法 |
| US8845664B2 (en) * | 2011-01-04 | 2014-09-30 | Clayton B. Pedrick | Uterine clamp |
| JP6001280B2 (ja) * | 2012-03-09 | 2016-10-05 | 学校法人金沢医科大学 | 心臓矯正ネットの製造方法 |
| CN103007359A (zh) * | 2012-12-29 | 2013-04-03 | 上海索康医用材料有限公司 | 一种面部填充的植入物及其制备方法 |
| WO2014109391A1 (ja) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | エイディシーテクノロジー株式会社 | 生体組織の代替物製造装置 |
| JP2014144179A (ja) | 2013-01-30 | 2014-08-14 | Terumo Corp | 臓器保護デバイス |
| US20160144074A1 (en) * | 2014-11-26 | 2016-05-26 | Cormatrix Cardiovascular, Inc. | Biological Constructs for Treating Damaged Organs and Tissue |
| JP2016139069A (ja) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | 大日本印刷株式会社 | 臓器モデルおよびその製造方法 |
| WO2017100783A1 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Systems, devices, and methods for deposition-based three-dimensional printing |
| US20190090906A1 (en) * | 2016-03-17 | 2019-03-28 | Eric S. Rugart | Organ Enclosures For Inhibiting Tumor Invasion And Detecting Organ Pathology |
-
2019
- 2019-10-29 CA CA3118867A patent/CA3118867A1/en active Pending
- 2019-10-29 US US17/289,440 patent/US20220000576A1/en active Pending
- 2019-10-29 EP EP19881090.5A patent/EP3876867A4/en active Pending
- 2019-10-29 KR KR1020217016467A patent/KR20210089185A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-10-29 WO PCT/US2019/058605 patent/WO2020096815A1/en unknown
- 2019-10-29 CN CN201980072773.1A patent/CN112996456A/zh active Pending
- 2019-10-29 JP JP2021524398A patent/JP7470331B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3876867A1 (en) | 2021-09-15 |
| CN112996456A (zh) | 2021-06-18 |
| JP2022506800A (ja) | 2022-01-17 |
| US20220000576A1 (en) | 2022-01-06 |
| EP3876867A4 (en) | 2022-08-24 |
| CA3118867A1 (en) | 2020-05-14 |
| JP7470331B2 (ja) | 2024-04-18 |
| WO2020096815A1 (en) | 2020-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Minneci et al. | Foramen of Morgagni hernia: changes in diagnosis and treatment | |
| Agnew et al. | Prospective measurements of intra-abdominal volume and pulmonary function after repair of massive ventral hernias with the components separation technique | |
| Patel et al. | Abdominal compartment syndrome | |
| KR20210089185A (ko) | 신체기관 또는 종양을 감싸는 데 사용되는 캡슐 장치 및 그 사용 | |
| US11793548B2 (en) | Organ enclosures for inhibiting tumor invasion and detecting organ pathology | |
| Cormio et al. | Surgicel® granuloma mimicking ovarian cancer: A case report | |
| Parmeggiani et al. | The abdominal compartment syndrome: review, experience report and description of an innovative biological mesh application | |
| Modina et al. | Spontaneous bladder rupture: Laparoscopic management of rare complications after nontraumatic vaginal delivery | |
| Alabd et al. | A rare case of gastric intramural hematoma in recurrent leukemia | |
| RU2735991C2 (ru) | Способ аутовенозной пластической реконструкции каваренального сегмента нижней полой вены | |
| Iwai et al. | Successful resection of growing teratoma syndrome in the abdominal wall with reconstruction using tensor fascia lata muscle flap: A case report and literature review | |
| Kamyar et al. | Thoracic aortic involvement in cystic echinococcosis: A case report | |
| Jakhmola et al. | Laparoscopic mesh repair of Morgagni hernia in an octogenarian patient | |
| Ekici et al. | Large duodenal diverticula treated by laparoscopic surgical excision: a case report | |
| Kurniawan et al. | Acute chest pain while exercising: a case report of Bochdalek hernia in an adolescent | |
| Nursal et al. | Giant adrenal hemangioma: a case report | |
| Mikami et al. | Bochdalek hernia in adults: a report of two cases with a review of the Japanese literature | |
| Scheffler et al. | Incarcerated grynfeltt-lesshaft hernia | |
| Izzo et al. | Obturator hernia with ureteral entrapment | |
| Kulacoglu et al. | Modified patch repair of femoral hernia after inguinal herniorrhaphy | |
| Göral et al. | Follow-up strategies in focal liver lesions and treatment methods | |
| Ramdeny et al. | Immature gastric teratoma in a newborn | |
| Wei et al. | Intrapancreatic Accessory Spleen Mimicking Nonfunctional Neuroendocrine Tumor: A Case Report with Laparoscopic Resection | |
| Ramachandran et al. | A rare clinical entity of asymptomatic adult bochdalek hernia | |
| Yasuo et al. | Topic: Inguinal Hernia—Unsolved problem in the daily practice |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |