KR20210061288A - Composition for diagnosis, preventing or treating cognitive dysfunction comprising cotl1 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 진단, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for diagnosing, preventing or treating cognitive dysfunction comprising COTL1 protein or a gene encoding it as an active ingredient.
2019년 통계청이 발표한 '세계와 한국의 인구 현황 및 전망'에 따르면 우리나라의 65세 이상 고령인구비중은 2045년에 37.0%로 일본(36.7%)을 넘어서는 것으로 나타났다. 이는 유엔의 201개국에 대한 세계인구전망과 통계청의 2017∼2067년 장래인구특별추계를 비교분석한 결과로, 한국의 고령인구 비중은 2019년 14.9%에서 2067년 46.5%까지 전 세계에서 가장 빠른 속도로 커지는 것으로 전망되었다. According to the'Population Status and Prospects of the World and Korea' released by the National Statistical Office in 2019, Korea's share of the elderly population aged 65 or older was 37.0% in 2045, exceeding Japan (36.7%). This is the result of a comparative analysis of the UN's global population outlook for 201 countries and the National Statistical Office's special estimates for the future population in 2017-2067.The proportion of the elderly population in Korea is the fastest in the world, from 14.9% in 2019 to 46.5% in 2067. It was expected to increase to.
한편, 인지기능의 능력을 상실하는 인지기능장애(cognitive dysfunction)는 치매(dementia)와 경도인지장애(mild cognitive impairment)로 나눌 수 있다. 치매(dementia)는 퇴행성 뇌질환 또는 뇌혈관계 질환 등으로 인하여 기억력, 언어능력, 판단력 및 수행능력 등의 기능이 저하됨으로써 일상생활에서 지장을 초래하는 후천적인 다발성 장애이다. 경도인지장애(mild cognitive impairment)는 주관적인 기억력 장애를 호소하거나 객관적인 검사상 이상이 발견되지만, 일상생활을 영위하는데 지장이 없고 정신기능도 정상적으로 유지되어 결코 치매라고는 할 수 없는 상태를 의미한다. 경도인지장애의 발생 이전에 이미 뇌에서는 신경세포를 사멸시키는 과정이 진행되고 있지만, 이 시기에는 아직 아무런 증상이 없고 정상 노화로 인한 기억력 장애와 구별이 어렵다. Meanwhile, cognitive dysfunction that loses the ability of cognitive function can be divided into dementia and mild cognitive impairment. Dementia is an acquired multiple disorder that interferes with daily life by deteriorating functions such as memory, language ability, judgment, and performance due to degenerative brain disease or cerebrovascular disease. Mild cognitive impairment refers to a condition that complains of subjective memory impairment or abnormalities are found on an objective test, but there is no difficulty in conducting daily life and mental function is maintained normally, so that it cannot be called dementia. Prior to the occurrence of mild cognitive impairment, the process of killing nerve cells in the brain is already in progress, but at this time, there are no symptoms and it is difficult to distinguish it from memory impairment caused by normal aging.
경도인지장애는 치매보다 흔하게 나타나며, 60세 노인의 15~30%가 여기에 해당될 수 있고, 나이가 증가할수록 증가한다. 경도인지장애는 매년 15% 정도가 치매의 증상으로 발전하게 된다. 2050년에는 세계 치매 환자가 2013년 대비 3.1배인 1억 명을 넘어설 것으로 전망되고 있으며, 한국은 65세 이상 인구가 20%를 넘는 초고령화로 인해 세계에서 치매 환자가 가장 빨리 늘어나는 국가가 될 것으로 전망되어 중대한 사회적 관심사로 떠오르고 있다.Mild cognitive impairment is more common than dementia, and 15-30% of 60-year-olds can fall into it, and it increases with age. About 15% of mild cognitive impairment develops as a symptom of dementia every year. In 2050, the number of dementia patients in the world is expected to exceed 100 million, 3.1 times that of 2013, and Korea is expected to become the fastest growing country in the world with dementia patients over 20% of the population over 65 years old. It is expected and is emerging as a major social concern.
이처럼 사회가 점차 고령화되면서 노인성 치매는 21세기 인류가 해결해야 할 최대의 보건 문제로 등장하고 있는 바, 치매를 비롯한 인지기능장애의 예방 및 치료를 위한 기능성 물질 및 식품 등의 개발이 필요한 실정이다.As society gradually ages, senile dementia has emerged as the biggest health problem to be solved by humans in the 21st century, and it is necessary to develop functional substances and foods for the prevention and treatment of cognitive dysfunctions including dementia.
본 발명의 목적은 인지기능장애와 유의적으로 관련됨을 확인한 인자를 이용한 인지기능장애 진단용 바이오마커 조성물, 진단용 조성물 및 이를 포함하는 인지기능장애 진단키트를 제공하는 데에 있다.An object of the present invention is to provide a biomarker composition for diagnosing cognitive dysfunction, a composition for diagnosis, and a diagnostic kit for cognitive dysfunction including the same, using factors that have been found to be significantly related to cognitive dysfunction.
본 발명의 다른 목적은 상기 인자를 측정함으로써 인지기능장애 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 데에 있다.Another object of the present invention is to provide a method of providing information necessary for diagnosing cognitive dysfunction by measuring the factors.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 인자 또는 이의 활성화제 등을 포함하는 인지기능장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다. Another object of the present invention is to provide a composition for preventing, improving or treating cognitive dysfunction comprising the above factors or an activator thereof.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 포함하는 인지기능장애 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a biomarker composition for diagnosing cognitive dysfunction comprising a COTL1 protein or a gene encoding the same.
본 발명은 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는 인지기능장애 진단용 조성물 및 이를 포함하는 인지기능장애 진단키트를 제공한다.The present invention provides a composition for diagnosing cognitive dysfunction comprising an agent for measuring the expression level of a COTL1 protein or a gene encoding the same, and a diagnostic kit for cognitive dysfunction comprising the same.
본 발명은 피검체로부터 분리된 생물학적 시료에서 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는 인지기능장애 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.The present invention provides a method of providing information necessary for diagnosing cognitive dysfunction comprising measuring the expression level of COTL1 protein or a gene encoding it in a biological sample isolated from a subject.
본 발명은 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자, 이의 발현촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cognitive dysfunction comprising a COTL1 protein or a gene encoding the same, an expression promoter or activator thereof as an active ingredient.
또한, 본 발명은 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자, 이의 발현촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving cognitive dysfunction comprising the COTL1 protein or a gene encoding the same, an expression promoter or activator thereof as an active ingredient.
본 발명에 따른 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자는 미토콘드리아 형태 조절에 중요한 역할을 하고, 이의 발현이 억제될 경우에는 학습능력 및 기억력을 저하시키는 바, 이에 따라 상기 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 인지기능장애의 진단에 유용하게 활용할 수 있다.The COTL1 protein or the gene encoding it according to the present invention plays an important role in regulating mitochondrial morphology, and when its expression is suppressed, it lowers the learning ability and memory. Accordingly, the COTL1 protein or the gene encoding it has a cognitive function. It can be usefully used in diagnosing disorders.
또한, 상기 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자, 이의 발현촉진제 또는 활성화제를 이용하여 인지기능장애를 보다 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.In addition, the COTL1 protein or a gene encoding the same, or an expression promoter or activator thereof may be used to more effectively prevent, improve, or treat cognitive dysfunction.
도 1은 COTL1 발현 억제(COTL1 knock-out) 마우스 해마(hippocampus)에 COTL1 유전자를 다시 주입(injection)하여 발현을 유도한 Cotl1-GFP 이미지 및 COTL1을 염색한 이미지이다.
도 2는 COTL1 발현 억제(COTL1 knock-out) 마우스, COTL1 발현 억제회복(COTL1 Rescue) 마우스 및 정상 마우스의 수동 회피 실험(Passive avoidance test)에서 암실(dark room)로 이동하는 시간(transfer latency)을 나타낸 것이다.
도 3은 COTL1 발현 억제 마우스, COTL1 발현 억제회복 마우스 및 정상 마우스의 수중 미로 실험(Morris water maze test)에서 4일 동안 도피대를 찾아가는 시간(escape latency)을 나타낸 것이다.
도 4는 COTL1 발현 억제 마우스, COTL1 발현 억제회복 마우스 및 정상 마우스의 수중 미로 실험에서 4일 후 도피대를 제거한 후 마우스가 도피대 근처에서 머문 시간(time spent in target quadrant)을 나타낸 것이다.
도 5는 COTL1 발현 억제 마우스, COTL1 발현 억제회복 마우스 및 정상 마우스의 Y-Maze 실험에서 자발적 변경률(spontaneous alternation)을 나타낸 것이다.1 is a COTL1 expression suppression (COTL1 knock-out) mouse hippocampus (hippocampus) by injection of the COTL1 gene again (injection) to induce the expression of the Cotl1-GFP image and the COTL1 staining image.
Figure 2 shows the time (transfer latency) to move to the dark room in the passive avoidance test of COTL1 expression suppression (COTL1 knock-out) mice, COTL1 expression suppression recovery (COTL1 Rescue) mice, and normal mice. Is shown.
Figure 3 shows the time (escape latency) to go to the evacuation zone for 4 days in the water maze test (Morris water maze test) of COTL1 expression suppression mice, COTL1 expression suppression recovery mice, and normal mice.
Figure 4 shows the time spent in target quadrant after removing the evacuation belt after 4 days in an aquatic maze experiment of COTL1 expression suppression mice, COTL1 expression suppression recovery mice, and normal mice.
5 shows spontaneous alternation in the Y-Maze experiment of COTL1 expression suppression mice, COTL1 expression suppression recovery mice, and normal mice.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명자는 COTL1 발현 억제(COTL1 knock-out) 마우스, COTL1 발현 억제회복(COTL1 Rescue) 마우스 및 정상 마우스를 이용한 수동 회피 실험 등을 통해 인지능 저하와 COTL1의 관련성을 확인하고, 이의 발현이 감소할 때 인지기능이 저하되고 이의 발현이 증가될 때 인지기능이 회복될 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다. The present inventors confirmed the relationship between cognitive decline and COTL1 through COTL1 expression suppression (COTL1 knock-out) mice, COTL1 expression suppression recovery (COTL1 Rescue) mice, and passive avoidance experiments using normal mice, and their expression decreases. When cognitive function is decreased and its expression is increased, it is confirmed that cognitive function can be restored, thereby completing the present invention.
본 발명은 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 포함하는 인지기능장애 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.The present invention provides a biomarker composition for diagnosing cognitive dysfunction comprising a COTL1 protein or a gene encoding the same.
본 명세서에서, "COTL1"는 콕토신 유사 단백질(Coactosin-like protein)로, 이의 유전자는 액틴 세포 골격을 조절하는 액틴 결합 단백질 중 하나를 암호화하며, 이의 단백질은 F-액틴에 결합하고 5-리폭시게나아제(5-lipoxygenase, ALOX5)와 상호작용하여 안정화된다. "콕토신 유사 F-액틴 결합 단백질(coactosin like F-actin binding protein)", "CLP" 라고도 하며, COTL1과 실질적으로 동일한 활성을 가진 이의 생리학적 활성 단편 또는 이와의 융합 단백질 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present specification, "COTL1" is a coactosin-like protein, and its gene encodes one of the actin-binding proteins that regulate the actin cytoskeleton, and its protein binds to F-actin and 5-lipoxy It is stabilized by interacting with 5-lipoxygenase (ALOX5). It is also referred to as "coactosin like F-actin binding protein", "CLP", and may include a physiologically active fragment thereof having substantially the same activity as COTL1 or a fusion protein thereof, etc. , But is not limited thereto.
상기 인지기능장애는 치매(dementia), 파킨슨병(Parkinson's disease), 학습장애(learning disorder), 실인증(agnosia), 건망증(amnesia), 실어증(aphasia), 픽병(Pick disease), 경도인지장애(mild cognitive impairment) 및 빈스완거 병(Binswangers disease)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 치매, 알츠하이머성 치매일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The cognitive dysfunction is dementia, Parkinson's disease, learning disorder, agnosia, amnesia, aphasia, Pick disease, mild cognitive impairment ( mild cognitive impairment) and Binswangers disease, preferably dementia or Alzheimer's dementia, but is not limited thereto.
본 명세서에서, "진단"이란, 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미하는 것으로, 본 발명의 목적상 인지기능장애 발병 또는 진행 여부, 바람직하게는 치매 발병 또는 진행 여부를 확인하는 것일 수 있다.In the present specification, "diagnosis" means to confirm the presence or characteristics of a pathological condition, and for the purposes of the present invention, it may be to confirm whether the onset or progression of cognitive dysfunction, preferably, onset or progression of dementia. .
상기 COTL1 단백질 또는 이의 유전자의 발현 또는 활성이 억제될 경우, 기억력, 학습력 등의 인지기능이 저하되는 바, 상기 단백질 또는 이의 유전자의 발현 또는 활성 변화를 통해 인지기능장애 여부를 진단할 수 있다.When the expression or activity of the COTL1 protein or its gene is suppressed, cognitive functions such as memory and learning are deteriorated, and thus cognitive dysfunction can be diagnosed through changes in the expression or activity of the protein or its gene.
본 명세서에서, "바이오마커"란, 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표로서, 생명체의 정상 또는 병리적인 상태, 이의 변화 여부 등을 확인할 수 있는 물질로, 폴리펩타이드, 핵산, 지질, 당지질, 당단백질, 당(단당류, 이당류, 올리고당류 등) 등과 같은 유기 생체 분자 등을 포함할 수 있고, 이를 이용하여 본 발명과 같이 인지기능장애를 진단할 수 있다.In the present specification, "biomarker" is an index that can detect changes in the body, and is a substance that can determine the normal or pathological state of an organism, whether or not there is a change thereof, and includes polypeptides, nucleic acids, lipids, glycolipids, glycoproteins , Sugars (monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, etc.) may contain organic biomolecules, etc., and cognitive dysfunction can be diagnosed as in the present invention.
본 발명에 따른 바이오마커는 반복된 실험에도 동일한 결과를 나타내고, 이의 발현량의 변화가 유의성 있는 결과를 보이므로 신뢰도가 높은 마커로 볼 수 있으며, 이에 따라 예측된 결과는 타당하게 신뢰될 수 있다.The biomarker according to the present invention shows the same result even in repeated experiments, and since the change in its expression level shows a significant result, it can be regarded as a marker with high reliability, and thus the predicted result can be reasonably trusted.
본 발명은 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는 인지기능장애 진단용 조성물을 제공한다.The present invention provides a composition for diagnosing cognitive dysfunction comprising an agent measuring the expression level of COTL1 protein or a gene encoding the same.
상기 제제는 COTL1 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브; 또는 COTL1 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물 중 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The agent may include a primer or probe that specifically binds to the COTL1 gene; Alternatively, it may be any one of an antibody, a peptide, an aptamer, or a compound that specifically binds to the COTL1 protein, but is not limited thereto.
본 명세서에서, "프라이머(primer)"는 짧은 자유 3말단 수산화기(free 3' hydroxl group)를 가지는 핵산 서열로, 상보적인 주형과 염기쌍을 형성할 수 있고 주형 가닥 복사를 위한 시작 시점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응(즉, DNA polymerase 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오타이드 트리포스페이트(nucleotide triphosphate)의 존재 하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. In the present specification, "primer" is a nucleic acid sequence having a short free 3'hydroxl group, which can form a base pair with a complementary template and functions as a starting point for template strand copying. It means a short nucleic acid sequence. Primers can initiate DNA synthesis in the presence of a reagent for polymerization (ie, DNA polymerase or reverse transcriptase) and four different nucleotide triphosphates at an appropriate buffer and temperature.
상기 프라이머는 상기 유전자에 특이적인 프라이머로, 통상적으로 7 내지 50개의 뉴클레오타이드 서열을 가진 센스 및 안티센스 핵산일 수 있고, DNA 합성의 개시점으로 작용하는 프라이머의 기본 성질을 변화시키지 않는 한, 추가의 특징을 혼입할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라 적절히 선택될 수 있다.The primer is a primer specific for the gene, and may be a sense and antisense nucleic acid having a sequence of typically 7 to 50 nucleotides, as long as it does not change the basic properties of the primer serving as an initiation point for DNA synthesis. Can be mixed. The PCR conditions, the length of the sense and antisense primers can be appropriately selected according to techniques known in the art.
본 명세서에서, "프로브(probe)"는 mRNA와 특이적으로 결합을 이룰 수 있는, 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며, 라벨링 되어있어서 특정 mRNA의 존재 유무, 발현량을 확인할 수 있다. 프로브는 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single strand DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double strand DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 형성될 수 있다. 적절한 프로브 및 혼성화 조건은 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라 적절히 선택될 수 있다.In the present specification, "probe" refers to a nucleic acid fragment such as RNA or DNA corresponding to a short number of bases to several hundred bases, which can specifically bind to an mRNA, and is labeled so that a specific mRNA The presence or absence of and expression levels can be checked. The probe may be formed in the form of an oligonucleotide probe, a single strand DNA probe, a double strand DNA probe, an RNA probe, or the like. Appropriate probes and hybridization conditions can be appropriately selected according to techniques known in the art.
본 명세서에서, "항체(antibody)"는 당해 기술 분야에 공지된 용어로서, 항원성 부위에 대하여 지시되는 특이적인 면역글로불린을 의미한다. 본 발명에서의 항체는 상기 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 당해 기술분야의 통상적인 방법에 따라 항체를 제조할 수 있다. 상기 항체의 형태는 폴리클로날(polyclonal) 항체 또는 모노클로날(monoclonal) 항체를 포함하며, 모든 면역글로불린 항체가 포함될 수 있다. 상기 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 갖는 완전한 형태를 의미한다. 또한, 상기 항체는 인간화 항체 등의 특수 항체도 포함될 수 있다.In the present specification, "antibody" is a term known in the art and refers to a specific immunoglobulin directed against an antigenic site. The antibody in the present invention refers to an antibody that specifically binds to the protein, and an antibody can be prepared according to a conventional method in the art. The form of the antibody includes a polyclonal antibody or a monoclonal antibody, and any immunoglobulin antibody may be included. The antibody refers to a complete form having two full-length light chains and two full-length heavy chains. In addition, the antibody may also contain special antibodies such as humanized antibodies.
본 명세서에서 "펩타이드(peptide)"는 표적 물질에 대한 결합력이 높은 장점이 있고, 열/화학 처리 시에도 변성이 일어나지 않는다. 또한 분자 크기가 작기 때문에 다른 단백질에 붙여서 융합 단백질로의 이용이 가능하다. 구체적으로 고분자 단백질 체인에 붙여서 이용이 가능하므로 진단 키트 및 약물 전달 물질로 이용될 수 있다.In the present specification, "peptide" has the advantage of high binding power to a target material, and does not denature even during thermal/chemical treatment. In addition, because the molecular size is small, it can be attached to other proteins and used as a fusion protein. Specifically, since it can be used by attaching it to a polymer protein chain, it can be used as a diagnostic kit and a drug delivery material.
본 명세서에서 "앱타머(aptamer)"는 그 자체로 안정된 삼차 구조를 가지면서 표적 분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 특별한 종류의 단일가닥 핵산 (DNA, RNA, 또는 변형 핵산)으로 구성된 폴리뉴클레오티드(polynucleotide)의 일종을 의미한다. 상술한 바와 같이, 앱타머는 항체와 동일하게 항원성 물질에 특이적으로 결합할 수 있으면서도, 단백질보다 안정성이 높고, 구조가 간단하며, 합성이 용이한 폴리뉴클레오티드로 구성되어 있어, 항체를 대체하여 사용될 수 있다.In the present specification, "aptamer" refers to a special kind of single-stranded nucleic acid (DNA, RNA, or modified nucleic acid) that has a stable tertiary structure and can bind to a target molecule with high affinity and specificity. It means a kind of polynucleotide composed of. As described above, aptamers are composed of polynucleotides that are more stable than proteins, have simple structures, and are easy to synthesize, while being able to specifically bind to antigenic substances in the same way as antibodies. I can.
바람직하게는, 상기 인지기능장애는 치매일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.Preferably, the cognitive dysfunction may be dementia, but is not limited thereto.
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.Corresponding features can be substituted in the above-described section.
본 발명은 상기의 인지기능장애 진단용 조성물을 포함하는 인지기능장애 진단키트를 제공한다.The present invention provides a diagnostic kit for cognitive dysfunction comprising the composition for diagnosing cognitive dysfunction.
상기 키트는 프라이머 키트, DNA 칩 키트, 단백질 칩 키트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 키트는 인지기능장애 진단을 위한, 선택적으로 마커를 인지하는 항체뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액, 또는 장치를 포함할 수 있다. The kit may be a primer kit, a DNA chip kit, or a protein chip kit, but is not limited thereto. The kit may include an antibody that selectively recognizes a marker for diagnosing cognitive dysfunction, as well as one or more other component compositions, solutions, or devices suitable for analysis methods.
예를 들어, 상기 키트는 항체의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적당한 완충용액, 발색 효소 또는 형광물질로 표지된 2차 항체, 발색 기질 등을 포함할 수 있다. 상기 기질은 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96웰 플레이트, 폴리스티렌 수지로 합성된 96웰 플레이트 및 유리로 된 슬라이드 글라스 등을 포함할 수 있고, 상기 발색 효소는 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase) 등을 포함할 수 있으며, 상기 형광물질은 FITC, RITC 등이 사용될 수 있다. 또한, 상기 발색 기질액은 ABTS(2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid)), OPD(o-phenylene diamine), 또는 TMB(tetramethyl benzidine)가 사용될 수 있다.For example, the kit may include a substrate for immunological detection of an antibody, a suitable buffer solution, a secondary antibody labeled with a chromogenic enzyme or a fluorescent substance, a chromogenic substrate, and the like. The substrate may include a nitrocellulose membrane, a 96-well plate synthesized with polyvinyl resin, a 96-well plate synthesized with polystyrene resin, and a slide glass made of glass, and the color developing enzyme is peroxidase, alkaline force Fatase (alkaline phosphatase) may be included, and the fluorescent material may be FITC, RITC, or the like. In addition, the color developing substrate solution may be ABTS (2,2'-azino-bis (3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid)), OPD (o-phenylene diamine), or TMB (tetramethyl benzidine).
바람직하게는, 상기 인지기능장애는 치매일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.Preferably, the cognitive dysfunction may be dementia, but is not limited thereto.
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.Corresponding features can be substituted in the above-described section.
본 발명은 피검체로부터 분리된 생물학적 시료에서 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는 인지기능장애 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.The present invention provides a method of providing information necessary for diagnosing cognitive dysfunction comprising measuring the expression level of COTL1 protein or a gene encoding it in a biological sample isolated from a subject.
본 명세서에서, "피검체"란 인지기능장애 발병 여부를 확인하거나 발병 위험도를 예측하고자 하는 개체로, 상기 피검체는 인지기능장애가 발병할 수 있는 동물이라면 그 종류를 한정하지 않으나, 구체적으로 포유동물일 수 있고, 예를 들어 인간(Homo sapiens)일 수 있다.In the present specification, the term "subject" refers to an individual who wants to determine whether or not to develop cognitive dysfunction or to predict the risk of developing cognitive dysfunction, and the type of the subject is not limited as long as it is an animal capable of developing cognitive dysfunction, but specifically, a mammal It may be, for example, it may be human (Homo sapiens).
상기 생물학적 시료는 상기 단백질 또는 이의 유전자의 발현수준이 정상 대조군과 차이나는 혈액, 혈청, 혈청 유래 엑소좀, 조직, 소변 및 타액으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The biological sample may be selected from the group consisting of blood, serum, serum-derived exosomes, tissues, urine, and saliva in which the expression level of the protein or its gene is different from that of the normal control, but is not limited thereto.
상기 피검체로부터 분리된 생물학적 시료에서 측정된 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현수준이 정상 대조군의 발현수준보다 낮을 경우, 인지기능장애로 진단할 수 있다.When the expression level of the COTL1 protein or the gene encoding the COTL1 protein measured in the biological sample isolated from the subject is lower than the expression level of the normal control, it can be diagnosed as cognitive dysfunction.
상기 유전자의 발현수준은 차세대 염기서열 분석(Next generation sequencing; NGS), 중합효소연쇄반응(PCR), 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR), 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection assay; RPA), 마이크로어레이(microarray), 및 노던 블롯팅(northern blotting)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The expression level of the gene is next generation sequencing (NGS), polymerase chain reaction (PCR), reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR), real-time polymerase chain reaction (Real-time PCR), and RNase. It may be measured by one or more methods selected from the group consisting of RNase protection assay (RPA), microarray, and northern blotting, but is not limited thereto.
또한, 상기 단백질의 발현 또는 활성 수준은 웨스턴 블랏(western blot), 효소면역분석법(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA), 방사선면역분석(radioimmunoassay; RIA), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(rocket) 면역 전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법(immunoprecipitation assay), 보체고정분석법(complement fixation assay) 및 유세포 분석법(FACS)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In addition, the expression or activity level of the protein can be determined by Western blot, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), radioimmunoassay (RIA), radioimmunodiffusion, and octeroni. (Ouchterlony) At least one method selected from the group consisting of immune diffusion method, rocket immunoelectrophoresis, tissue immunostaining, immunoprecipitation assay, complement fixation assay, and flow cytometry (FACS) It can be measured through, but is not limited thereto.
본 발명은 피검체로부터 분리된 생물학적 시료에 시험물질을 처리하는 단계; 상기 시험물질을 처리한 시료에서 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현수준을 측정하는 단계; 및 상기 시험물질을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 시험물질을 처리한 시료의 COTL1 단백질 또는 이의 유전자의 발현수준이 증가된 시험물질을 선별하는 단계;를 포함하는 인지기능장애 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.The present invention comprises the steps of treating a test substance on a biological sample isolated from a subject; Measuring the expression level of the COTL1 protein or the gene encoding it in the sample treated with the test substance; And selecting a test substance having an increased expression level of the COTL1 protein or its gene in a sample treated with the test substance compared to a control group not treated with the test substance; providing a screening method for a therapeutic agent for cognitive dysfunction comprising: do.
상기 스크리닝 방법은 인지기능장애 치료제 후보 물질의 존재 또는 부존재 하에서 상기 COTL1 단백질 또는 이의 유전자의 발현 또는 활성의 증가 또는 감소를 비교하는 방법으로, COTL1 단백질 또는 이의 유전자의 활성화제, 인지기능장애 개선 또는 치료제 등을 스크리닝 하는데 유용하게 사용될 수 있다.The screening method is a method of comparing the increase or decrease in the expression or activity of the COTL1 protein or its gene in the presence or absence of a candidate substance for the treatment of cognitive dysfunction, and an activator of the COTL1 protein or its gene, improvement or treatment of cognitive dysfunction It can be usefully used for screening, etc.
즉, 상기 COTL1 단백질 또는 이의 유전자의 발현수준을 증가시키는 물질은 인지기능장애 치료제로서 선택될 수 있다.That is, a substance that increases the expression level of the COTL1 protein or its gene may be selected as a therapeutic agent for cognitive dysfunction.
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.Corresponding features can be substituted in the above-described section.
본 발명은 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자, 이의 발현촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cognitive dysfunction comprising a COTL1 protein or a gene encoding the same, an expression promoter or activator thereof as an active ingredient.
상기 발현촉진제 또는 활성화제는 공지된 COTL1 단백질 또는 이의 유전자의 발현촉진제 또는 활성화제일 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 직접적 또는 간접적으로 COTL1 단백질 또는 이의 유전자의 발현 또는 활성을 증진시킬 수 있는 물질을 모두 포함할 수 있다The expression promoter or activator may be a known COTL1 protein or an expression promoter or activator of a gene thereof, but is not limited thereto, and includes all substances capable of directly or indirectly enhancing the expression or activity of the COTL1 protein or its gene. can do
상기 COTL1 단백질 또는 이의 유전자의 발현 또는 활성을 증진시키면, 인지기능장애가 예방 또는 치료될 수 있다.By enhancing the expression or activity of the COTL1 protein or its gene, cognitive dysfunction can be prevented or treated.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물은 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조될 수 있다. 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자, 이의 발현촉진제 또는 활성화제의 활성 또는 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention can be prepared according to a conventional method in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition may be blended with an appropriate pharmaceutically acceptable carrier according to the dosage form, and if necessary, may be prepared by further including excipients, diluents, dispersants, emulsifiers, buffers, stabilizers, binders, disintegrants, solvents, etc. have. The appropriate carrier or the like is one that does not inhibit the activity or properties of the COTL1 protein according to the present invention or a gene encoding it, or an expression promoter or activator thereof, and may be selected differently depending on the dosage form and formulation.
본 명세서에서, "약학적으로 허용가능한"이란, 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 것을 의미한다. In the present specification, "pharmaceutically acceptable" means non-toxic to humans or cells exposed to the composition.
본 발명에 따른 약학 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형으로 제형화하여 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention may be applied in any dosage form, and more particularly, may be formulated and used in a parenteral dosage form of an oral dosage form, an external preparation, a suppository, and a sterile injectable solution according to a conventional method.
상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.Among the oral dosage forms, the solid dosage form is in the form of tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, sorbitol, mannitol, cellulose, gelatin, etc. It can be prepared by mixing, and in addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be included. In addition, in the case of the capsul formulation, in addition to the above-mentioned substances, a liquid carrier such as fatty oil may be further included.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.Among the oral dosage forms, liquid dosage forms correspond to suspensions, liquid solutions, emulsions, syrups, and the like.In addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, various excipients such as wetting agents, sweetening agents, fragrances, preservatives, etc. may be included. have.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.The parenteral formulation may include a sterilized aqueous solution, a non-aqueous solvent, a suspension, an emulsion, a lyophilized formulation, and a suppository. As the non-aqueous solvent and suspension, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like may be used. As a base for suppositories, witepsol, macrogol, Tween 61, cacao butter, laurin paper, glycerogelatin, and the like may be used. The present invention is not limited thereto, and any suitable agent known in the art may be used.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 치료 효능의 증진을 위해 칼슘이나 비타민 등을 더 첨가할 수 있다. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention may further add calcium or vitamins to improve therapeutic efficacy.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. In the pharmaceutical composition according to the present invention, the pharmaceutical composition may be administered in a pharmaceutically effective amount.
본 명세서에서, "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.As used herein, "a pharmaceutically effective amount" refers to an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and not cause side effects.
상기 약학 조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다. 예를 들어, 일정하지는 않지만 일반적으로 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.The effective dosage level of the pharmaceutical composition is the purpose of use, the age, sex, weight and health condition of the patient, the type of disease, the severity, the activity of the drug, the sensitivity to the drug, the method of administration, the administration time, the administration route and the rate of excretion, the treatment It can be determined differently depending on the duration, factors including the combination or co-used drugs and other factors well known in the medical field. For example, although not constant, generally 0.001 to 100 mg/kg, preferably 0.01 to 10 mg/kg may be administered once to several times a day. The above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
본 발명에 따른 약학 조성물은 인지기능장애가 발생할 수 있는 임의의 동물에 투여할 수 있고, 상기 동물은 예를 들어, 인간 및 영장류뿐만 아니라 소, 돼지, 말, 개 등의 가축 등을 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention may be administered to any animal that may cause cognitive dysfunction, and the animal may include, for example, humans and primates as well as livestock such as cattle, pigs, horses, and dogs. .
본 발명에 따른 약학 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피부 도포, 호흡기내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracere-broventricular) 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention may be administered by an appropriate route of administration according to the form of the formulation, and may be administered through various routes, such as oral or parenteral, as long as it can reach the target tissue. The method of administration is not particularly limited, and may be administered by conventional methods such as, for example, oral, rectal or intravenous, intramuscular, skin application, inhalation in the respiratory tract, intrauterine dura mater or intracere-broventricular injection. have.
본 발명에 따른 약학 조성물은 인지기능장애의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용될 수 있고, 수술 또는 다른 약물 치료 등과 병용하여 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention may be used alone for the prevention or treatment of cognitive dysfunction, or may be used in combination with surgery or other drug treatment.
또한, 본 발명은 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자, 이의 발현촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving cognitive dysfunction comprising a COTL1 protein or a gene encoding the same, an expression promoter or activator thereof as an active ingredient.
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.Corresponding features can be substituted in the above-described section.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 인지기능장애의 예방 또는 개선 목적으로, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료 등으로 제조될 수 있다. 상기 건강기능식품이 취할 수 있는 형태에는 제한이 없으며, 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가될 수 있다. In the health functional food composition according to the present invention, the health functional food may be prepared as a powder, granule, tablet, capsule, syrup or beverage for the purpose of preventing or improving cognitive dysfunction. There is no limitation on the form that the health functional food can take, and it can be formulated in the same manner as the pharmaceutical composition to be used as a functional food or added to various foods.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 음료 및 각종 드링크, 과실 및 그의 가공식품(과일통조림, 잼 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(햄, 베이컨 등), 빵류 및 면류, 쿠키 및 스낵류, 유제품(버터, 치즈 등) 등이 가능하며, 통상적인 의미에서의 기능성 식품을 모두 포함할 수 있다. 또한 동물을 위한 사료로 이용되는 식품도 포함할 수 있다.In the health functional food composition according to the present invention, the health functional food may include all foods in a conventional sense. For example, beverages and various drinks, fruits and processed foods thereof (canned fruit, jam, etc.), fish, meat and processed foods thereof (ham, bacon, etc.), bread and noodles, cookies and snacks, dairy products (butter, cheese, etc.) ) And the like, and may include all functional foods in the usual sense. It may also include food used as feed for animals.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 식품학적으로 허용가능한 식품 첨가제(식품 첨가물) 및 적절한 기타 보조 성분을 더 포함하여 제조될 수 있다. 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정할 수 있다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다. The health functional food composition according to the present invention may be prepared further comprising a food pharmaceutically acceptable food additive (food additive) and other appropriate auxiliary ingredients commonly used in the art. Unless otherwise specified, the suitability as a food additive can be determined according to the standards and standards for the relevant item in accordance with the general rules and general test methods for food additives approved by the Food and Drug Administration. Examples of the items listed in the'Food Additives Code' include chemical compounds such as ketones, glycine, calcium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid; Natural additives such as reduced pigment, licorice extract, crystalline cellulose, high color pigment, and guar gum; Mixed preparations, such as a sodium L-glutamate preparation, an alkali additive for noodles, a preservative preparation, and a tar color preparation, etc. are mentioned.
상기 기타 보조 성분은 예를 들어, 향미제, 천연 탄수화물, 감미제, 비타민, 전해질, 착색제, 펙트산, 알긴산, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 특히, 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있으며, 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.The other auxiliary ingredients are, for example, flavoring agents, natural carbohydrates, sweetening agents, vitamins, electrolytes, colorants, pectic acids, alginic acids, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents, etc. It may further contain. In particular, as the natural carbohydrates, monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, and polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol may be used. , As the sweetener, natural sweeteners such as taumatin and stevia extract, or synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame may be used.
본 발명에 따른 건강기능식품에 함유된 상기 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자, 이의 발현촉진제 또는 활성화제의 유효 용량은 인지기능장애 예방 또는 개선 등 그 사용 목적에 따라 적절하게 조절될 수 있다. The effective dose of the COTL1 protein contained in the health functional food according to the present invention, the gene encoding it, and the expression promoter or activator thereof may be appropriately adjusted according to the purpose of use, such as prevention or improvement of cognitive dysfunction.
상기 건강기능식품 조성물은 식품을 원료로 하여 일반 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 인지기능장애 예방 또는 개선을 위한 보조제로 섭취될 수 있다.The health functional food composition has the advantage of not having side effects that may occur when taking general drugs for a long period of time using food as a raw material, has excellent portability, and can be taken as an adjuvant for preventing or improving cognitive dysfunction.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, examples will be described in detail to aid understanding of the present invention. However, the following examples are merely illustrative of the contents of the present invention, and the scope of the present invention is not limited to the following examples. The embodiments of the present invention are provided to more completely describe the present invention to those of ordinary skill in the art.
<실시예 1> 인지능 개선 동물실험<Example 1> Cognitive improvement animal experiment
스코폴라민(scopolamine)은 학습능력 및 기억력을 저하시키는 물질로 기억력 및 인지능력 개선 효능시험에 폭넓게 사용되고 있다. 마우스를 총 3군 [COTL1 발현 억제(COTL1 knock-out) 마우스, COTL1 발현 억제회복(COTL1 Rescue) 마우스 및 정상 마우스]으로 분리하여 동물실험을 실시하였으며, 스코폴라민을 투여하지 않은 정상 대조군을 제외한 모든 군에 0.9% 생리식염수에 0.25 mg/mL 농도로 용해한 스코폴라민(Lot No.: SLBP0022V, Sigma Aldrich, MO, U.S.A.)을 투여하여 기억력 감소를 유발하였다. Scopolamine is a substance that lowers learning ability and memory, and is widely used in memory and cognitive improvement efficacy tests. The mice were separated into 3 groups [COTL1 knock-out mice, COTL1 Rescue mice and normal mice] to conduct animal experiments, except for the normal control group without administration of scopolamine. All groups were administered scopolamine (Lot No.: SLBP0022V, Sigma Aldrich, MO, USA) dissolved in 0.9% physiological saline at a concentration of 0.25 mg/mL to induce memory reduction.
<실시예 2> 인지능 개선 수동 회피 실험<Example 2> Cognitive improvement passive avoidance experiment
수동 회피 시험(Passive avoidance test)은 명실(white room)과 암실(dark room)로 구성된 조건화 상자에서 이루어졌다. white room에 시험동물을 위치시키고 등을 켜면 어두운 곳을 좋아하는 시험동물은 dark room으로 이동하게 되며, dark room은 전기 자극을 줄 수 있도록 설계되어 있다.The passive avoidance test was conducted in a conditioning box consisting of a white room and a dark room. When the test animal is placed in a white room and the lamp is turned on, the test animal that likes dark places moves to the dark room, and the dark room is designed to give electrical stimulation.
간략하게, 시험동물에 스코폴라민을 투여하고 white room에 위치시킨 후, 등을 켜서 dark room으로 이동하도록 한 후, 전기 자극을 주어 dark room의 전기 자극을 학습을 통해 기억나게 하였다. 다음 날 시험동물을 white room에 위치시키고 등을 켠 후 dark room으로 이동하는 시간(transfer latency time)을 측정하여 전날의 전기 자극이 학습 및 기억이 되었는지를 평가하였다.Briefly, scopolamine was administered to a test animal, placed in a white room, turned on to move to a dark room, and then electrical stimulation was applied to remind the electrical stimulation of the dark room through learning. The next day, the test animals were placed in a white room, and the transfer latency time after turning on the back was measured to evaluate whether the electrical stimulation of the previous day became learning and memory.
구체적으로, 조건화 상자(수동 회피 시험상자)의 불 꺼진 white room에 시험동물을 위치시키고, 60초간 적응시킨 후 white room의 LED 등을 켬과 동시에 길로틴 도어(guillotine door)를 열어 주었다. 180초 동안 dark room 탐색과 적응시간을 주었다. Specifically, the test animal was placed in a white room where the light of the conditioning box (manual avoidance test box) was turned off, and after acclimating for 60 seconds, the LED of the white room was turned on and the guilotine door was opened. The dark room search and adaptation time was given for 180 seconds.
다음 날 위 과정을 시행하였으며, 한 번 더 반복하여 불이 켜지고 dark room에 들어가는 시간이 30초 내외가 되도록 적응시켰다. 다음 날 학습 1시간 전에 0.9% 생리식염수에 0.25 mg/mL로 용해한 스코폴라민을 4 ml/kg 농도로 복강투여 하였다. 스코폴라민 투여 30분 후 불 꺼진 white room에 시험동물을 위치시키고, 10초 후 LED 등을 켬과 동시에 guillotine door를 열어주었으며, 시험동물이 dark room으로 들어가면 guillotine door를 닫고 0.5 mA로 3초간 전기 자극을 주었다.The next day, the above procedure was carried out, and the light was turned on and the time to enter the dark room was adjusted to be around 30 seconds. The next day, 1 hour before learning, scopolamine dissolved in 0.9% physiological saline at 0.25 mg/mL was administered intraperitoneally at a concentration of 4 ml/kg. After 30 minutes of scopolamine administration, the test animal was placed in a white room that was turned off, and after 10 seconds, the LED was turned on and the guillotine door was opened. When the test animal enters the dark room, the guillotine door is closed and 0.5 mA is used for 3 seconds. Gave stimulus.
검사 시행은 학습 시행 24시간 후에 실시하였으며, 시험동물이 dark room에 들어가는데 걸리는 시간을 타이머로 측정하였다. 300초 동안 dark room에 들어가지 않으면 시험을 종료하였다. The test was conducted 24 hours after the study, and the time it took for the test animal to enter the dark room was measured with a timer. If you did not enter the dark room for 300 seconds, the test was terminated.
결과적으로 시험동물이 dark room에 들어가는데 걸리는 시간은 정상 마우스 및 COTL1 발현 억제회복(COTL1 Rescue) 마우스 보다 COTL1 발현 억제(COTL1 knock-out) 마우스가 더 빠른 것은 확인한 바 (도 2), 이를 통해 COTL1은 기억력 장애를 유발시킬 수 있는 유전자로 판단하였다.As a result, it was confirmed that the time it takes for the test animal to enter the dark room is faster in COTL1 expression suppression (COTL1 knock-out) mice than in normal mice and COTL1 expression suppression recovery (COTL1 Rescue) mice (Fig. 2), through which COTL1 is It was judged as a gene that can cause memory impairment.
<실시예 3> 인지능 개선 수동 미로 실험<Example 3> Cognitive improvement passive maze experiment
수중 미로 시험(Morris water maze test)은 수중 미로를 사분원으로 나누어 그 중 한 곳에 도피대를 숨겨 놓고, 도피대가 있는 방향에 공간 단서를 부착하여 시험동물이 출발 위치와 상관없이 공간 단서를 인지하여 도피대를 찾아가는 능력을 평가하는 방법이다. 시험동물에 스코폴라민을 투여하여 학습능력 및 기억력 저하를 유발시킨 후 수중 미로 시험을 실시하여 인지능력 개선에 대한 COTL1의 유전자 발현을 평가하였다. 수중 미로 시험은 SMART video tracking system(Smart 3.0, Panlab Harvard Apparatus, Spain)을 통해 실시하였다. The Morris water maze test divides the underwater maze into quadrants, hides an escape belt in one of them, and attaches a spatial cue in the direction of the evacuation pad so that the test animal recognizes and escapes regardless of the starting position. It's a way of assessing your ability to visit a teenager. After scopolamine was administered to test animals to induce decrease in learning ability and memory, an underwater maze test was conducted to evaluate the gene expression of COTL1 for improving cognitive ability. The underwater maze test was conducted through a SMART video tracking system (Smart 3.0, Panlab Harvard Apparatus, Spain).
구체적으로, 수중 미로를 사분원으로 나누고 사분원의 남서쪽 중앙에 도피대를 세운 후 수면 1 cm 아래가 잠기도록 물을 채우고, 색소(Kids paint(black), Kidsmomart, Korea)를 풀어 도피대가 보이지 않도록 하였다. 도피대를 두는 위치에 공간을 인지할 수 있는 도형 모양의 공간 단서를 수중 미로 안쪽 벽에 부착하였다. 시험동물에 스코폴라민을 1 mg/kg 농도로 복강투여 (3 mL, 23 G, Doowon meditec Co., Korea) 하고, 30분 동안 home cage에 방치한 후 수중 미로 시험을 실시하였다.Specifically, after dividing the underwater maze into quadrants, an escape platform was established in the southwest center of the quadrant, and then filled with water to submerge 1 cm below the surface of the water, and coloring (Kids paint (black), Kidsmomart, Korea) was released so that the escape zone was not visible. A space cue in the shape of a figure that can recognize the space at the place where the evacuation platform is placed is attached to the inner wall of the underwater maze. Scopolamine was administered intraperitoneally at a concentration of 1 mg/kg to test animals (3 mL, 23 G, Doowon meditec Co., Korea), and left in a home cage for 30 minutes, followed by an underwater maze test.
시험동물을 도피대 위에서 10초간 머무르게 하고 도피대를 찾아갈 수 있도록 학습 시행을 4회 실시하였으며, 학습 때 마다 다른 방향에서 출발시키고, 학습 시행 마다 시험동물이 도피대를 찾아가는 시간(escape latency time)을 기록하였으며, 이와 같은 과정을 4일간 반복 수행하였다. 훈련은 하루에 4번 연속적으로 수행하였고 도피대에 도달하는 시간을 측정하여 평균값을 산출하였다.The study was conducted four times to allow the test animal to stay on the shelter for 10 seconds and to visit the shelter, starting from a different direction for each study, and the time for the test animal to go to the shelter for each study run (escape latency time). Was recorded, and the same process was repeated for 4 days. Training was performed four times a day in a row, and the average value was calculated by measuring the time to reach the evacuation zone.
결과적으로 정상 마우스 및 COTL1 발현 억제회복(COTL1 Rescue) 마우스와 비교하였을 때 COTL1 발현 억제(COTL1 knock-out) 마우스가 수중 미로에서 도피대에 도달하는 시간이 길었으며 이로부터 인지능 장애가 있음을 확인할 수 있었다 (도 3). As a result, compared to normal mice and COTL1 Rescue mice, the time for COTL1 knock-out mice to reach the escape zone in the aquatic maze was long, and from this, it could be confirmed that there is a cognitive impairment. There was (Fig. 3).
또한, 실험 5일째 도피대를 제거한 후 도피대 구역에 도달한 횟수(Entries), 도피대 구역에 머무는 시간(Time spent in target quadrant)을 측정한 결과, 정상 마우스 및 COTL1 발현 억제회복(COTL1 Rescue) 마우스 보다 COTL1 발현 억제(COTL1 knock-out) 마우스에서 수치가 낮게 관찰되었다 (도 4). In addition, as a result of measuring the number of times (Entries) and time spent in the escape zone (Time spent in target quadrant) after removing the evacuation zone on the fifth day of the experiment, normal mice and recovery of COTL1 expression inhibition (COTL1 Rescue) Lower levels were observed in mice that inhibited COTL1 expression (COTL1 knock-out) than mice (FIG. 4).
<실시예 4> 인지능 개선 Y-maze 실험<Example 4> Cognitive improvement Y-maze experiment
Y-Maze는 설치류가 새로운 환경을 탐색하려는 의지를 측정하기 위한 행동 시험이다. 설치류는 일반적으로 이전에 방문했던 곳으로 돌아가지 않고 새로운 미로의 팔을 탐색하는 것을 선호하므로, Y-maze는 공간 작업 기억(spatial working memory)을 측정하는데 많이 사용되는 방법이다. 본 실시예에서는 스코폴라민을 시험동물에 투여하여 일시적인 기억력 손상을 유발한 후 Y-maze에서 새로운 팔을 찾아가는 기억력 평가를 실시하였다.Y-Maze is a behavioral test designed to measure rodents' willingness to explore new environments. Since rodents generally prefer to navigate the arm of a new maze without going back to where they were previously visited, Y-maze is a popular method of measuring spatial working memory. In this example, after inducing temporary memory impairment by administering scopolamine to a test animal, memory evaluation was performed in Y-maze to find a new arm.
서로 120°각도를 이루는 3개의 불투명한 플라스틱 팔이 있는 Y 형 미로에서 시험동물은 3개의 팔을 자유롭게 탐색한다. 시험동물이 공간을 인지한다면 3개의 팔을 연속적으로 순차 방문하게 되고, 인지능력이 떨어지면 순차 방문이 이루어지지 않는다. 따라서 인지능력이 좋을수록 순차적으로 팔에 방문한 횟수가 증가된다.In a Y-shaped maze with three opaque plastic arms at an angle of 120° to each other, the test animal freely navigates the three arms. If the test animal recognizes the space, three arms are visited in succession, and if the cognitive ability decreases, the sequential visits are not made. Therefore, the better the cognitive ability, the more the number of visits to the arm sequentially increases.
자발적 변경률(spontaneous alternation)을 계산하기 위하여 8분간 시험동물이 방문한 팔의 이름을 기록하였다. 시험동물이 네 발이 모두 팔 안으로 진입하였을 때 해당 팔에 방문한 것으로 하였다. 측정은 SMART video tracking system(Smart 3.0, Panlab Harvard Apparatus, Spain)으로 실시하였다.The name of the arm visited by the test animal was recorded for 8 minutes to calculate the spontaneous alternation. It was assumed that the test animal visited the arm when all four feet entered the arm. Measurement was performed with a SMART video tracking system (Smart 3.0, Panlab Harvard Apparatus, Spain).
세 개의 서로 다른 팔에 차례로 들어간 경우 1점씩 부여하여, spontaneous alternation은 3가지 모두에 차례로 들어가는 것으로 정의되며, 다음의 식 1에 의해 계산하였다.When entering three different arms in turn, 1 point is given, and spontaneous alternation is defined as entering all three in turn, and was calculated by the
<식 1><
alternation을 계산할 수 없는 경우 (가지에 4회 이하로 들어간 경우), 데이터 산출 및 통계분석에서 제외하였다.If the alternation could not be calculated (if the branch entered less than 4 times), it was excluded from data calculation and statistical analysis.
그 결과, spontaneous alternation은 정상 마우스 및 COTL1 발현 억제회복 마우스보다 COTL1 발현 억제 마우스에서 통계학적으로 유의하게 감소되는 것으로 나타났다 (도 5).As a result, it was found that spontaneous alternation was statistically significantly reduced in COTL1 expression suppressing mice than in normal mice and COTL1 expression suppressing recovery mice (FIG. 5).
상기 결과로부터 COTL1이 인지능 장애를 유발시킬 수 있는 유전자로 판단되며, COTL1 발현이 억제된 마우스에 COTL1 유전자를 다시 주입하여 이의 발현을 유도한 경우, 복구가 되는 것을 확인하였다.From the above results, it was determined that COTL1 was a gene capable of inducing cognitive impairment, and when COTL1 gene was re-injected into a mouse whose COTL1 expression was suppressed to induce its expression, it was confirmed that recovery was performed.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.As described above, specific parts of the present invention have been described in detail, and for those of ordinary skill in the art, it is obvious that this specific description is only a preferred embodiment, and the scope of the present invention is not limited thereby. Do. That is, the substantial scope of the present invention is defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (13)
상기 인지기능장애는 치매인 것을 특징으로 하는 인지기능장애 진단용 바이오마커 조성물.The method of claim 1,
The biomarker composition for diagnosing cognitive dysfunction, characterized in that the cognitive dysfunction is dementia.
상기 인지기능장애는 치매인 것을 특징으로 하는 인지기능장애 진단용 조성물.The method of claim 3,
The composition for diagnosing cognitive dysfunction, characterized in that the cognitive dysfunction is dementia.
상기 제제는,
COTL1 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브; 또는 COTL1 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인지기능장애 진단용 조성물.The method of claim 3,
The formulation,
Primers or probes that specifically bind to the COTL1 gene; Or a composition for diagnosing cognitive dysfunction, characterized in that any one of an antibody, a peptide, an aptamer, or a compound that specifically binds to the COTL1 protein.
상기 인지기능장애는 치매인 것을 특징으로 하는 인지기능장애 진단키트.The method of claim 6,
The cognitive dysfunction diagnostic kit, characterized in that the dementia.
상기 피검체로부터 분리된 생물학적 시료에서 측정된 COTL1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현수준이 정상 대조군의 발현수준보다 낮을 경우 인지기능장애로 진단하는 것을 특징으로 하는 인지기능장애 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.The method of claim 8,
Providing information necessary for the diagnosis of cognitive dysfunction, characterized in that when the expression level of the COTL1 protein or the gene encoding it, measured in the biological sample isolated from the subject is lower than the expression level of the normal control group, it is diagnosed as cognitive dysfunction. Way.
상기 생물학적 시료는,
혈액, 혈청, 혈청 유래 엑소좀, 조직, 소변 및 타액으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 인지기능장애 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.The method of claim 8,
The biological sample,
A method of providing information necessary for diagnosis of cognitive dysfunction, characterized in that it is selected from the group consisting of blood, serum, serum-derived exosomes, tissues, urine, and saliva.
상기 발현수준은,
차세대 염기서열 분석(Next generation sequencing; NGS), 중합효소연쇄반응(PCR), 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR), 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection assay; RPA), 마이크로어레이(microarray), 및 노던 블롯팅(northern blotting)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정되는 것을 특징으로 하는 인지기능장애 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.The method of claim 8,
The expression level is,
Next generation sequencing (NGS), polymerase chain reaction (PCR), reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR), real-time PCR, RNase protection assay ; RPA), microarray, and northern blotting (northern blotting), characterized in that measured through at least one method selected from the group consisting of a method of providing information necessary for the diagnosis of cognitive dysfunction.
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| Journal of Veterinary Science, Vol. 19, No. 1, pp. 21-26 (2018) * |
| The Journal of Neuroscience, Vol. 27, No. 32, pp. 8496-8504 (2007) * |
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