KR20210055318A - A composition for Host-directed therapy - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a composition for the prevention, amelioration, or treatment of tuberculosis, including the suppression of latent tuberculosis. Even when a compound represented by chemical formula 1 of the present invention is used alone, macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis are unable to use oxygen well, and thus energy is not efficiently produced in the macrophages. Therefore, the composition can very effectively suppress the growth and proliferation of Mycobacterium tuberculosis, which is an intracellular parasitic bacterium, and the reactivation of latent tuberculosis. In addition, the composition regulates the metabolic response of host cells, not Mycobacterium tuberculosis itself, and thus, when co-administered with a tuberculosis therapeutic agent, can exhibit a synergistic effect in suppressing the growth and proliferation of Mycobacterium tuberculosis and the reactivation of latent tuberculosis.

Description

숙주지향치료를 위한 조성물{A composition for Host-directed therapy}Composition for host-directed therapy {A composition for Host-directed therapy}

본 발명은 숙주지향치료(Host-directed therapy)를 위한 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 숙주 세포인 큰포식세포(Macrophage)가 산소를 잘 이용하지 못함에 따라, 큰포식세포 내에서 에너지 생성이 효율적으로 일어나지 않도록 하여 기생 세균인 결핵균의 성장 및 증식과, 잠복 결핵의 재활성화를 매우 효과적으로 억제할 수 있는 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for host-directed therapy, and more specifically, as macrophages, which are host cells, do not use oxygen well, energy generation in large phagocytic cells is efficient. It relates to a composition capable of very effectively inhibiting the growth and proliferation of Mycobacterium tuberculosis, which is a parasitic bacterium, and the reactivation of latent tuberculosis by preventing it from occurring.

결핵균은 감염 후 일정 기간 동안 잠복기를 거친 후 발병되거나 또는 잠복기 없이 급성으로 발병하여 폐의 염증과 다양한 질환을 동반하는 합병증을 일으켜 감염자를 결국 사망에 이르게 한다. 특히 결핵균을 단순히 보유하고 있는 보균자의 경우에는 자각증상이 없기 때문에 타인에게 쉽게 결핵균이 전염될 수 있어 결핵의 예방에 어려움이 있다.Mycobacterium tuberculosis develops after an incubation period for a certain period of time after infection, or develops acutely without an incubation period, causing complications accompanied by inflammation of the lungs and various diseases, resulting in the death of the infected person. In particular, in the case of carriers who simply possess the Mycobacterium tuberculosis, it is difficult to prevent tuberculosis because the Mycobacterium tuberculosis can be easily transmitted to others because there is no subjective symptoms.

결핵(TB; Tuberculosis)은 세계보건기구 (WHO; World Health Organization)에서 지정한 인류 건강을 위협하는 3대 감염 질병 중 하나이다. 결핵을 발병시키는 주요 원인균으로는 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis; MTB)가 대표적이고, 전 세계 인구 중 4분의 1정도는 감염된 이력이 있다고 보고되고 있다(Global TB reports, WHO, 2017). 2017년 세계보건기구에서 작성한 Global TB report에서는 2016년 기준으로 전 세계에서 새롭게 결핵에 걸린 환자는 약 1,040만명으로 추산하고 있으며 기존의 결핵환자 중 140만명은 결핵으로 인한 사망, 그리고 추가적으로 40만명은 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus; HIV)와의 동시감염으로 인한 사망이 발생하였다고 보고하고 있다. 현재 WHO에서 권장하는 1차 항결핵제의 종류로써 이소니아지드(isoniazid), 리팜핀(rifampin), 에탐부톨(ethambutol) 및 피라지나미드(pyrazinamide)는 결핵환자에게 2~4개월의 치료기간 동안 매일 복용을 권장하고 있으나, 다제내성(Multi-drug resistant; MDR) 및 광범위 내성 (Extensively-drug resistant; XDR)을 지닌 결핵균의 증가로 인하여 결핵 치료가 어려워지고 있다. 이로 인해 결핵의 치료 비용도 증가하였고, 치료 효율마저 낮아져 난치성 결핵으로 발전하는 모습을 보여주고 있다.Tuberculosis (TB) is one of the three major infectious diseases that threaten human health as designated by the World Health Organization (WHO). The main causative agent of tuberculosis is Mycobacterium tuberculosis (MTB), and it is reported that about a quarter of the world's population has a history of infection (Global TB reports, WHO, 2017). In the Global TB report prepared by the World Health Organization in 2017, as of 2016, the number of newly infected patients with tuberculosis in the world was estimated to be about 1,04 million, and 1.4 million of the existing tuberculosis patients died from tuberculosis, and an additional 400,000 were human. It is reported that death due to co-infection with Human Immunodeficiency Virus (HIV) has occurred. Currently, isoniazid, rifampin, ethambutol and pyrazinamide are recommended to be taken daily for 2-4 months of treatment for tuberculosis patients as the types of primary anti-tuberculosis drugs recommended by the WHO. , Tuberculosis treatment is becoming difficult due to the increase of Mycobacterium tuberculosis, which are multi-drug resistant (MDR) and extensively-drug resistant (XDR). As a result, the cost of treatment for tuberculosis has increased, and the treatment efficiency has also decreased, showing the development of intractable tuberculosis.

따라서, 현재 결핵 연구 분야에서 새로운 항결핵제를 개발하기 위해 High-throughput 스크리닝 기법을 이용하여 다양한 화합물 라이브러리에서 항결핵제 활성을 갖는 약 6,800여 종의 화합물을 확인하고 있으며, 항결핵제 활성을 갖는 일부 화합물에 대하여 임상 시험이 진행되고 있다. 그러나, 새롭게 확인된 항결핵제 활성을 갖는 후보물질에 대한 명확한 기전과 약물 병용처리 시 발생되는 교차 저항(cross resistance)에 대해서 밝혀져 있지 않아, 시판할 수 있는 항결핵제로 개발되기까지 많은 비용과 시간이 소요된다. 이러한 문제점을 극복하기 위한 대안으로서, 숙주세포의 대사반응 조절에 의한, 재프로그램(metabolic pathway reprogramming)을 가능하게 하는 대사체 (metabolite)를 통하여 숙주 면역반응 상승효과에 의한 치료 방법(Host-directed Therapies; HDTs) 및 대사체에 의한 대사반응 변화에 의한 기존 항결핵제에 내성을 갖는 내성균에 대한 치료효과와 대사체와 항결핵제의 시너지 효과를 통한 결핵 치료의 가능성에 대한 연구가 활발히 진행 중이다.Therefore, in order to develop new anti-tuberculosis agents in the field of tuberculosis research, about 6,800 compounds with anti-tuberculosis agent activity have been identified in various compound libraries using high-throughput screening techniques, and clinical trials for some compounds with anti-tuberculosis agent activity This is going on. However, it takes a lot of cost and time to develop a commercially available anti-tuberculosis drug, as it is not known about the definite mechanism for the newly identified candidate substance having anti-tuberculosis activity and the cross resistance that occurs during drug co-treatment. . As an alternative to overcome this problem, host-directed therapies by synergistic effect of host immune response through metabolites that enable metabolic pathway reprogramming by regulating the metabolic response of host cells (Host-directed Therapies). ; HDTs) and metabolic reactions caused by metabolites are being actively studied on the therapeutic effect of resistant bacteria that are resistant to existing anti-tuberculosis drugs, and the possibility of tuberculosis treatment through the synergistic effect of metabolites and anti-tuberculosis drugs.

본 발명의 목적은 결핵의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a composition for preventing, improving or treating tuberculosis.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the technical problem to be achieved by the present invention is not limited to the problems mentioned above, and other problems that are not mentioned will be clearly understood by those of ordinary skill in the art from the following description.

본 발명의 일 구현 예에서는 결핵의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.One embodiment of the present invention provides a composition for preventing, improving or treating tuberculosis.

본 발명의 상기 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함한다:The composition of the present invention comprises a compound represented by the following formula (1) as an active ingredient:

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00001
Figure pat00001

R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 내지 C9인 알킬기이다.R 1 and R 2 are each independently a C1 to C9 alkyl group.

본 발명의 상기 "알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 상기 알킬은 본 발명에 기재되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나, 치환되지 않을 수 있다. 본 발명의 상기 알킬기는 탄소수는 1 내지 9인 것으로서, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, t-부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 또는 헥실기, 헵틸기 등 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The "alkyl group" of the present invention may be a straight chain or branched chain, and refers to a saturated monovalent hydrocarbon radical, and the alkyl may be optionally or unsubstituted with one or more substituents described in the present invention. The alkyl group of the present invention has 1 to 9 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, t-butyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, Alternatively, it may be a hexyl group, a heptyl group, or the like, but is not limited thereto.

본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 내지 C3인 알킬기일 수 있고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In a preferred embodiment of the present invention, R 1 and R 2 may each independently be a C1 to C3 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, but are not limited thereto.

본 발명의 상기 화합물은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 것일 수 있다:The compound of the present invention may be any one of the compounds represented by the following formula (2) or formula (3):

[화학식 2][Formula 2]

Figure pat00002
Figure pat00002

[화학식 3][Formula 3]

Figure pat00003
Figure pat00003

본 발명의 상기 조성물은 숙주의 면역세포, 특히 큰포식세포에 작용하여 기존의 TCA 사이클 억제가 아닌 숙주 지향 치료법(Host-directed therapies; HDTs)으로서 사용되어, 단독으로 사용될 경우뿐만 아니라 기존의 치료제와 병용하여 사용하는 경우 치료에 시너지 효과가 발휘되도록 할 수 있다.The composition of the present invention acts on the host's immune cells, particularly large phagocytes, and is used as host-directed therapies (HDTs) rather than inhibiting the existing TCA cycle. When used in combination, it can exert a synergistic effect in treatment.

본 발명의 상기 "숙주 지향 치료법"이란, 전통적인 항생제와 같이 병원체에 직접적으로 작용하는 것이 아닌, 병원체에 대하여 숙주-매개 반응을 통해 작용하는 치료법을 의미한다. 이와 같은 숙주 지향 치료법은 병원체가 존재하는 숙주의 환경, 예를 들면 대사반응 등을 변화시킴으로써 병원체가 숙주 내 감염되어 유지되거나, 성장하는데 불리하도록 하는 방법으로서, 면역 반응을 조절하거나, 숙주 세포의 대사반응을 조절하는 등의 작용을 통해 그 기능이 발휘될 수 있다.The "host-oriented therapy" of the present invention refers to a therapy that acts through a host-mediated response to a pathogen, rather than acting directly on a pathogen like a traditional antibiotic. Such host-oriented therapy is a method of changing the environment of the host in which the pathogen exists, for example, metabolic reactions, etc., so that the pathogen is infected and maintained in the host or is unfavorable for growth. Its function can be exerted through actions such as regulating the reaction.

본 발명의 상기 조성물은 큰포식세포가 산소를 잘 이용하지 못함에 따라 큰포식세포 내에서 에너지 생성이 효율적으로 일어나지 않음으로써 결핵균의 성장 및 증식을 매우 효과적으로 억제할 수 있도록 한다. 이에 따라, 결핵균의 대사 조절에 직접 작용하는 기존의 결핵 치료제와는 상이하게 숙주 세포의 대사반응을 조절하여 결핵균의 성장 및 증식을 매우 효과적으로 억제할 수 있다.The composition of the present invention makes it possible to very effectively inhibit the growth and proliferation of Mycobacterium tuberculosis by not efficiently generating energy in the macrophages as the macrophages do not use oxygen well. Accordingly, it is possible to very effectively inhibit the growth and proliferation of Mycobacterium tuberculosis by controlling the metabolic reaction of host cells differently from the existing tuberculosis treatments that directly act on the regulation of the metabolism of Mycobacterium tuberculosis.

본 발명의 상기 조성물은 잠복 결핵을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.The composition of the present invention can prevent, ameliorate or treat latent tuberculosis.

본 발명의 상기 조성물은 또한, 결핵균이 재활성화되는 것을 매우 효과적으로 예방 또는 억제할 수 있다.The composition of the present invention can also very effectively prevent or inhibit the reactivation of Mycobacterium tuberculosis.

본 발명의 상기 조성물은 큰포식세포가 산소를 잘 이용하지 못함에 따라 큰포식세포 내에서 에너지 생성이 효율적으로 일어나지 않음으로써 결핵균의 성장 및 증식뿐만 아니라, 잠복 결핵의 재활성화를 매우 효과적으로 억제할 수 있다.The composition of the present invention can very effectively inhibit the growth and proliferation of Mycobacterium tuberculosis, as well as the reactivation of latent tuberculosis, by not efficiently generating energy within the macrophages as the macrophages do not use oxygen well. have.

본 발명의 상기 "잠복 결핵"은 비활동성 결핵을 의미하는 것으로서, 1차 결핵 감염 이후 휴지기 상태의 결핵을 의미하며, 질병 증상의 발현이 없는 숙주에 감염된 결핵균을 의미한다.The term "latent tuberculosis" of the present invention refers to inactive tuberculosis, meaning tuberculosis in a dormant state after primary tuberculosis infection, and refers to a Mycobacterium tuberculosis infected with a host without disease symptoms.

본 발명의 상기 "결핵균의 재활성화"란, 2차 결핵과 동일한 의미로 해석될 수 있으며, 1차 결핵 감염 이후 휴지기, 비활동성 또는 잠복성 감염된 결핵균의 재활성화를 의미한다. 구체적으로, 상기 결핵의 재활성화는 결핵균 감염 테스트, 예를 들면 투베르쿨린 시험에서 양성인 것으로 판명되나 명확한 질병 증상이 확인되지 않는 개체에서, 추후 질병 증상의 뒤늦은 발현(manifestation)을 의미한다. 상기 개체는 결핵균에 의해 감염되어 있고, 결핵균이 비활동성 또는 잠복 상태가 될 정도로 충분히 치료되어 질병 증상이 활발하지 않았던 경우도 모두 포함되며, 이와 같은 결핵균의 재활성화 억제는 질병 증상이 활발히 발현된 개체에서도 개시될 수 있다.The "reactivation of Mycobacterium tuberculosis" of the present invention can be interpreted as the same meaning as secondary tuberculosis, and refers to the reactivation of the inactive or latent infected Mycobacterium tuberculosis after the primary tuberculosis infection. Specifically, the reactivation of tuberculosis refers to a later manifestation of disease symptoms (manifestation) in an individual who is found to be positive in a tuberculosis infection test, for example, a tuberculin test, but no clear disease symptoms are confirmed. The above subjects are infected by Mycobacterium tuberculosis, and all cases in which the disease symptoms were not active because the Mycobacterium tuberculosis was sufficiently treated to become inactive or dormant are included, and the inhibition of reactivation of the Mycobacterium tuberculosis is an individual with active disease symptoms. It can also be initiated.

본 발명의 상기 조성물은 리팜피신(rifamficin), 리파펜틴(rifapentine), 아이소니아지드(isoniazid), 피라진아마이드(pyrazinamide), 에탐부톨(ethambutol), 스트렙토마이신(streptomycin), 플로퀴노론(fluoroquinolone), 카나마이신(kanamycin), 시클로세린 (Cycloserine), 프로치온 아미드(Prothionamide), 레보플록사신(Levofloxacin), 목시플록사신(Moxifloxacin), 오플록사신(Ofloxacin), 리파부틴(Rifabutin), 카프레오마이신(Capeomycin), 아미카신(amikacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 프로티오나마이드(protionamide), 에티오나마이드(ethionamide), 사이클로세린(cycloserine), 티오아세타존(thioacetazone), 클로파지마인(clofazimine), 아목실린/클라불라네이트(amoxicillin/clavulanate), 다이아미노다이페닐설폰의 유도체(derivative of dianomidiphenylsulphone), 클라리트로마이신(clarithromycin), 아지트로마이신(azithromycin) 및 리네졸리드(Linezolid)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 더 포함하는 것일 수 있고, 바람직하게는 리팜피신(rifamficin), 아이소니아지드(isoniazid) 또는 에탐부톨(ethambutol) 중 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The composition of the present invention includes rifamficin, rifapentine, isoniazid, pyrazinamide, ethambutol, streptomycin, fluoroquinolone, kanamycin ), Cycloserine, Prothionamide, Levofloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Rifabutin, Capreomycin, Amikacin (amikacin), ciprofloxacin, protionamide, ethionamide, cycloserine, thioacetazone, clofazimine, amoxilin/cla At least one selected from the group consisting of vulanate (amoxicillin/clavulanate), a derivative of dianomidiphenylsulphone, clarithromycin, azithromycin, and linezolid It may further include, and preferably, any one or more of rifamficin, isoniazid, or ethambutol, but is not limited thereto.

본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 큰포식세포가 산소를 잘 이용하지 못함에 따라, 큰포식세포 내에서 에너지 생성이 효율적으로 일어나지 않도록 함으로써, 기존에 사용되고 있는 상기 림팜피신, 리파펜틴 등과 같은 결핵 치료제와 병용하여 사용되었을 때, 결핵균의 사멸 또는 성장과, 잠복 결핵의 재활성화 억제에 현저한 시너지 효과를 발휘할 수 있다.The compound represented by Formula 1 of the present invention prevents energy generation in the macrophages from efficiently occurring as large phagocytes do not use oxygen well, such as the conventionally used lympampicin, rifopentin, etc. When used in combination with a tuberculosis treatment, it can exert a remarkable synergistic effect on the killing or growth of Mycobacterium tuberculosis and the inhibition of reactivation of latent tuberculosis.

본 발명의 상기 결핵은 당 분야에 알려진 결핵균에 의해 발병되는 결핵을 모두 포함하며, 예를 들면, 마이코박테리움 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), 마이코박테리움 보비스(M. bovis), 마이코박테리움 보비스 BCG(M. bovis BCG), 마이코박테리움 아프리카눔(M. africanum), 마이코박테리움 카네티(M. canetti), 마이코박테리움 카프라에(M. caprae), 마이코박테리움 마이크로티(M. microti) 및 K 균주(M. tuberculosis K strain)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 감염에 의해 유발되는 것일 수 있다.The tuberculosis of the present invention includes all tuberculosis caused by tuberculosis bacteria known in the art, for example, Mycobacterium tuberculosis ( M. tuberculosis ), Mycobacterium bovis ( M. bovis ), and Mycobacterium bovis BCG ( M. bovis BCG), Mycobacterium African num (M. africanum), Mycobacterium car Nettie (M. canetti), M. Te Mai Solarium Capra (M. caprae), Mycobacterium micro Tea (M. microti) And it may be caused by at least one infection selected from the group consisting of the K strain ( M. tuberculosis K strain).

본 발명의 상기 "K 균주"란, 한국형 고변원성 결핵균으로, 베이징 패밀리(Beijing family)에 속하는 균주, 즉 표준 균주인 마이코박테리움 투베르쿨로시스에 비하여 병원성이 높고 치료 후, 재발율이 높은 것을 특징으로 한다. 한국의 결핵 환자로부터 분리되는 결핵 균주의 77%는 베이징 패밀리에 속하는 것으로 알려져 있고 중고등학교에서 집단으로 발생하는 결핵균들의 제한효소 절편 다형(restriction fragment length polymorphism; RFLP) 프로파일을 조사한 결과, 약 18.4%에서 독특한 균주 집단이 발견되어 이를 K 균주로 명명하고, 이와 같은 유사한 특징을 갖는 균주들을 K 패밀리로 명명하였다 (Kim SJ, et al. Int. J. Tuberc. Lung Dis.5:824-830, 2001).The "K strain" of the present invention is a Korean-type highly mutagenic Mycobacterium tuberculosis, which is a strain belonging to the Beijing family, that is, compared to the standard strain Mycobacterium tuberculosis, which has high pathogenicity and a high recurrence rate after treatment. It is characterized. It is known that 77% of tuberculosis strains isolated from tuberculosis patients in Korea belong to the Beijing family, and as a result of examining the restriction fragment length polymorphism (RFLP) profile of tuberculosis bacteria that occur as a group in middle and high schools, about 18.4% of tuberculosis strains were found to belong to the Beijing family. A unique strain population was discovered and named as K strain, and strains with similar characteristics were named as K family (Kim SJ, et al. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 5:824-830, 2001). .

본 발명의 상기 결핵은 안결핵, 피부 결핵, 부신 결핵, 신장 결핵, 부고환 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 중이 결핵, 장결핵, 다제내성 결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후결핵, 임파선 결핵, 폐허증, 유방 결핵 및 척추 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The tuberculosis of the present invention is ocular tuberculosis, skin tuberculosis, adrenal tuberculosis, kidney tuberculosis, epididymal tuberculosis, lymphatic tuberculosis, laryngeal tuberculosis, middle ear tuberculosis, intestinal tuberculosis, multidrug resistant tuberculosis, pulmonary tuberculosis, cholangiocarcinoma, bone tuberculosis, throat tuberculosis, lymph node tuberculosis, It may be at least one selected from the group consisting of devastation, breast tuberculosis, and spinal tuberculosis, but is not limited thereto.

본 발명의 상기 "예방"은 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 결핵으로 인해 발생한 증상을 차단하거나, 그 증상을 억제 또는 지연시키는 모든 행위라면 제한없이 모두 포함될 수 있다.The "prevention" of the present invention may be included without limitation, as long as it blocks symptoms caused by tuberculosis or suppresses or delays the symptoms by using the composition of the present invention.

본 발명의 상기 "개선" 및 "치료"는 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 결핵으로 인해 발생한 증상이 호전되거나 이롭게 되는 행위라면 제한없이 모두 포함될 수 있다.The "improvement" and "treatment" of the present invention may be included without limitation, as long as the symptoms caused by tuberculosis are improved or beneficial using the composition of the present invention.

본 발명의 상기 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있다.The composition of the present invention can be used as a pharmaceutical composition or a food composition.

본 발명의 상기 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention may be characterized in that it is in the form of capsules, tablets, granules, injections, ointments, powders, or beverages, and the pharmaceutical composition may be characterized in that it is intended for humans.

본 발명의 상기 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사 용액의 형태로 제형화되어 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 사용될 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등이 혼합되어 사용될 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수 회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention is not limited thereto, but is formulated and used in the form of oral dosage forms such as powders, granules, capsules, tablets, aqueous suspensions, external preparations, suppositories, and sterile injection solutions, respectively, according to conventional methods. I can. The pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers can be used as binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, coloring agents, flavoring agents, etc. for oral administration, and buffers, preservatives, painlessness, etc. for injections. An agent, a solubilizing agent, an isotonic agent, a stabilizer, and the like may be mixed and used, and in the case of topical administration, a base agent, an excipient, a lubricant, a preservative, and the like may be used. The formulation of the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in various ways by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier as described above. For example, when administered orally, it can be prepared in the form of tablets, troches, capsules, elixir, suspension, syrup, wafers, etc., and in the case of injections, it can be prepared in the form of unit dosage ampoules or multiple dosage forms. have. In addition, it can be formulated into solutions, suspensions, tablets, capsules, sustained-release preparations, and the like.

한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.On the other hand, examples of suitable carriers, excipients and diluents for formulation include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, malditol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil may be used. In addition, fillers, anti-aggregating agents, lubricants, wetting agents, flavoring agents, emulsifying agents, preservatives, and the like may additionally be included.

본 발명의 상기 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다. The route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention is not limited thereto, but oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, Includes sublingual or rectal. Oral or parenteral administration is preferred.

본 발명의 상기 "비경구"란, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다.The "parenteral" of the present invention includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intra-articular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques.

본 발명의 상기 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형화될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention depends on several factors, including the activity of the specific compound used, age, weight, general health, sex, formulation, time of administration, route of administration, excretion rate, drug formulation, and the severity of the specific disease to be prevented or treated. It may vary in various ways, and the dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the patient's condition, weight, degree of disease, drug form, route and duration of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art, and 0.0001 to 50 mg/kg per day Alternatively, it may be administered at 0.001 to 50 mg/kg. Administration may be administered once a day, or may be divided several times. The above dosage does not limit the scope of the present invention in any way. The pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated as a pill, dragee, capsule, liquid, gel, syrup, slurry, or suspension.

본 발명의 상기 식품 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. The food composition of the present invention may be prepared in the form of various foods, for example, beverages, gums, teas, vitamin complexes, powders, granules, tablets, capsules, confectionery, rice cakes, bread, and the like.

본 발명의 상기 조성물의 유효성분이 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.When the active ingredient of the composition of the present invention is included in the food composition, the amount may be added in a proportion of 0.1 to 50% of the total weight, but is not limited thereto.

본 발명의 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 포함하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며, 통상의 음료와 같이 다양한 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 구체적으로, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등일 수 있다. When the food composition of the present invention is prepared in the form of a beverage, there is no particular limitation other than including the food composition in the indicated ratio, and may contain various flavoring agents or natural carbohydrates, etc. as an additional component like a normal beverage. . Specifically, as natural carbohydrates, monosaccharides such as glucose, disaccharides such as fructose, and common sugars such as sucrose and polysaccharides, dextrins, cyclodextrins, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol are used. Can include. The flavoring agent may be a natural flavoring agent (taumatin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and a synthetic flavoring agent (saccharin, aspartame, etc.).

본 발명의 상기 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등이 더 포함될 수 있다.The food composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavoring agents such as synthetic flavoring agents and natural flavoring agents, coloring agents, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, A pH adjuster, a stabilizer, a preservative, a glycerin, an alcohol, a carbonation agent used in carbonated beverages, and the like may be further included.

본 발명의 상기 식품 조성물에 포함되는 성분들은 독립적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 본 발명의 핵심적인 요소에 해당하지 아니하지만, 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The ingredients included in the food composition of the present invention may be used independently or in combination. The ratio of the additive does not correspond to the core element of the present invention, but may be selected from 0.1 to about 50 parts by weight per 100 parts by weight of the food composition of the present invention, but is not limited thereto.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 단독으로 사용한 경우에도 결핵균에 감염된 큰포식세포가 산소를 잘 이용하지 못함에 따라, 큰포식세포 내에서 에너지 생성이 효율적으로 일어나지 않음으로써 세포 내 기생 세균인 결핵균의 성장 및 증식과, 잠복 결핵의 재활성화를 매우 효과적으로 억제시킬 수 있다. 이에 더하여, 결핵균 자체가 아닌 숙주 세포의 대사 반응을 조절함으로써, 결핵 치료제와 함께 병용하여 투여되었을 때 결핵균의 성장 및 증식과, 잠복 결핵의 재활성화 억제에 시너지 효과를 발휘할 수 있다.Even when used alone, the compound represented by Formula 1 of the present invention does not efficiently generate energy in large phagocytic cells as large phagocytic cells infected with Mycobacterium tuberculosis do not use oxygen well, so that the intracellular parasitic bacterium Mycobacterium tuberculosis And the reactivation of latent tuberculosis can be very effectively inhibited. In addition, by controlling the metabolic response of host cells, not the tuberculosis bacillus itself, it can exert a synergistic effect on the growth and proliferation of Mycobacterium tuberculosis and the inhibition of reactivation of latent tuberculosis when administered in combination with a tuberculosis therapeutic agent.

도 1의 A 내지 C는 본 발명의 일 실시예에 따른 큰포식세포에서 디메틸 말로네이트(Dimethyl malonate; DMM) 또는 디에틸 말로네이트(Diethyl malonate; DEM)를 처리하였을 때 결핵균의 성장 억제 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2의 A 내지 C는 본 발명의 일 실시예에 따른 큰포식세포에서 결핵 치료제로 사용되는 아이소니아지드(INH), 리팜피신(RIF) 또는 에탐부톨(EMB)와 DMM을 병용하여 처리하였을 때 결핵균의 성장 억제 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3의 A 및 B와, 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 결핵균이 감염된 큰포식세포에서 DMM에 의한 OCR(Oxygen consumption rate)과 ECAR(Extracellular Acidification Rate) 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 결핵균이 감염된 마우스에서 DMM 단독 또는 결핵 치료제와 DMM을 병용하여 처리하고 조직에서의 염증 억제 및 결핵균의 성장 억제 정도를 확인하기 위한 실험 프로세스를 모식도로 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 결핵균이 감염된 마우스에서 DMM 단독 또는 결핵 치료제와 DMM을 병용하여 처리하고, 조직에서의 염증 억제 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 결핵균이 감염된 마우스에서 DMM 단독 또는 결핵 치료제와 DMM을 병용하여 처리하고, 결핵균의 성장 억제 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 결핵균이 감염된 마우스에서 DMM 단독 또는 결핵 치료제와 DMM을 병용하여 처리하고 조직에서의 염증 억제 및 결핵균의 성장 억제 정도를 확인하기 위한 실험 프로세스를 모식도로 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 결핵균이 감염된 마우스에서 DMM 단독 또는 결핵 치료제와 DMM을 병용하여 처리하고, 조직에서의 염증 억제 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 결핵균이 감염된 마우스에서 DMM 단독 또는 결핵 치료제와 DMM을 병용하여 처리하고, 결핵균의 성장 억제 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.1A to 1C show the degree of inhibition of growth of Mycobacterium tuberculosis when treated with dimethyl malonate (DMM) or diethyl malonate (DEM) in large phagocytes according to an embodiment of the present invention. It shows the results.
2A to 2C show the growth of Mycobacterium tuberculosis when treated with a combination of isoniazid (INH), rifampicin (RIF) or ethambutol (EMB) and DMM used as a therapeutic agent for tuberculosis in macrophages according to an embodiment of the present invention. It shows the result of confirming the degree of inhibition.
3A and 3B and FIG. 4 show the results of measuring changes in OCR (Oxygen consumption rate) and ECAR (Extracellular Acidification Rate) by DMM in large phagocytic cells infected with Mycobacterium tuberculosis according to an embodiment of the present invention. .
5 is a schematic diagram showing an experimental process for confirming the degree of inhibition of inflammation in the tissues and inhibition of growth of Mycobacterium tuberculosis in a mouse infected with Mycobacterium tuberculosis according to an embodiment of the present invention by treatment with DMM alone or in combination with a tuberculosis therapeutic agent and DMM. .
6 shows the results of confirming the degree of inhibition of inflammation in the tissue after treatment with DMM alone or in combination with a tuberculosis therapeutic agent and DMM in a mouse infected with Mycobacterium tuberculosis according to an embodiment of the present invention.
7 shows the results of confirming the degree of inhibition of growth of Mycobacterium tuberculosis after treatment with DMM alone or in combination with a tuberculosis treatment and DMM in a mouse infected with Mycobacterium tuberculosis according to an embodiment of the present invention.
8 is a schematic diagram showing an experimental process for confirming the degree of inhibition of inflammation in the tissues and growth inhibition of Mycobacterium tuberculosis in a mouse infected with Mycobacterium tuberculosis according to an embodiment of the present invention by treatment with DMM alone or in combination with a tuberculosis therapeutic agent and DMM. .
9 shows the results of confirming the degree of inhibition of inflammation in the tissue after treatment with DMM alone or in combination with a tuberculosis treatment and DMM in a mouse infected with Mycobacterium tuberculosis according to an embodiment of the present invention.
10 shows the results of confirming the degree of inhibition of growth of Mycobacterium tuberculosis after treatment with DMM alone or in combination with a tuberculosis treatment and DMM in a mouse infected with Mycobacterium tuberculosis according to an embodiment of the present invention.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for describing the present invention in more detail, and it will be apparent to those of ordinary skill in the art that the scope of the present invention is not limited by these examples according to the gist of the present invention. .

실시예Example

[준비예 1] [Preparation Example 1] 골수유래 큰포식세포(BM-derived Macrophage) 분화 방법BM-derived macrophage differentiation method

마우스의 골수로부터 골수세포를 분리하였다. 그런 다음, 10% 우태아혈청(Biowest, 프랑스)과 1% 페니실린/스트렙토마이신(Biowest, 프랑스)이 포함된 글루코스 함량이 높은 DMEM(Biowest, 프랑스) 배양 배지에, 10%의 L929 세포주 배양액을 넣어 분화 배지를 제조하였다. 그런 다음, 10 ml의 상기 분화 배지를 90×15 mm 페트리접시(SPL life science, 한국)에 넣고, 5% CO2 및 37 ℃의 조건의 인큐베이터에서 3일 동안 배양하였다. 그런 다음, 10 ml의 상기 분화 배지를 추가로 상기 페트리접시에 넣은 뒤 6 또는 7일 동안 더 배양하는 과정을 통해 큰포식세포를 얻었다. 추후 실시예에서 사용될 때에는, 트립신-EDTA(Biowest, 프랑스)를 이용하여 상기 큰포식세포를 분리한 뒤, 48웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 1.5 × 105 세포의 수로 분주하고, 24시간 동안 배양하는 과정을 통해 충분히 플레이트에 상기 큰포식세포가 부착될 수 있도록 하였다.Bone marrow cells were isolated from the bone marrow of mice. Then, 10% fetal bovine serum (Biowest, France) and 1% penicillin / streptomycin (Biowest, France) in a high glucose content DMEM (Biowest, France) culture medium, put 10% of the L929 cell line culture medium. Differentiation medium was prepared. Then, 10 ml of the differentiation medium was placed in a 90×15 mm Petri dish (SPL life science, Korea), and cultured for 3 days in an incubator under conditions of 5% CO 2 and 37°C. Then, 10 ml of the differentiation medium was additionally added to the Petri dish and then further cultured for 6 or 7 days to obtain large phagocytic cells. When used in later examples, after separating the macrophages using trypsin-EDTA (Biowest, France), dispensing 1.5 × 10 5 cells into each well of a 48-well cell culture plate, and incubating for 24 hours Through the process, the large phagocytic cells were sufficiently attached to the plate.

[준비예 2] [Preparation Example 2] 결핵균 배양을 위한 7H10 고체 배지 준비 방법7H10 solid medium preparation method for Mycobacterium tuberculosis culture

1 L 크기의 삼각 플라스크 안에 9.5 g의 DifcoTM Middlebrook 7H10 아가(BD bioscience, 미국) 가루를 넣고, 증류수 450 mL을 넣은 뒤에 충분히 섞어주었다. 그런 다음, 121 ℃의 고압증기멸균기를 이용하여 15분 동안 멸균하고, 60 ℃가 될때까지 충분히 식힌 뒤, 50 mL OADC (Oleic Acid + Albumin + Dextrose + Catalase; BD bioscience, 미국)를 추가하고 23 mL씩 90 × 15 mm 페트리접시 (SPL life science, 한국)에 붓고, 상온에서 하루 동안 방치하여 충분히 굳힌 뒤 추후 실험에 사용될 때까지 냉장보관 하였다.In a 1 L Erlenmeyer flask, 9.5 g of Difco ™ Middlebrook 7H10 agar (BD bioscience, USA) powder was added, and 450 mL of distilled water was added, followed by sufficiently mixing. Then, sterilize for 15 minutes using an autoclave at 121°C, cool sufficiently until it reaches 60°C, add 50 mL OADC (Oleic Acid + Albumin + Dextrose + Catalase; BD bioscience, USA) and add 23 mL Each was poured into a 90 × 15 mm Petri dish (SPL life science, Korea), allowed to stand at room temperature for one day, sufficiently hardened, and stored in a refrigerator until used for later experiments.

[실시예 1] [Example 1] 큰포식세포 활성화에 의한 결핵균 성장 억제 효과 확인Confirmation of the effect of inhibiting growth of Mycobacterium tuberculosis by activation of macrophages

상기 제조예 1에서 48웰 플레이트에 부착된 큰포식세포의 각 웰에 1:1의 MOI(Multiplicity of infection)로 M. 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis; H37Rv ATCC 27294)를 넣고 4시간 동안 배양하고, 상기 M. 투베르쿨로시스가 포함된 배양액을 제거하였다. 그런 다음, 0.19, 0.38, 0.75, 1.5 또는 3 mM/ml의 디메틸 말로네이트(dimethyl malonate, 이하, 'DMM'이라 함; Sigma-Aldrich, 미국) 또는 1.5 mM/ml의 디에틸 말로네이트(diethyl malonate, 이하, 'DEM'이라 함; Sigma-Aldrich, 미국)가 포함된 상기 플레이트의 상기 제조예 1의 분화 배지를 각각의 웰에 처리하고 4시간 또는 72시간 동안 배양하였다. 여기서, 대조군으로는 상기 DMM 또는 DEM이 포함되지 않은 분화 배지만을 사용하였다. In Preparation Example 1, M. tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis ; H37Rv ATCC 27294) was added to each well of a macrophage attached to a 48-well plate at 1:1 MOI (Multiplicity of infection) and incubated for 4 hours. , The culture medium containing the M. tuberculosis was removed. Then, 0.19, 0.38, 0.75, 1.5 or 3 mM/ml of dimethyl malonate (hereinafter referred to as'DMM'; Sigma-Aldrich, USA) or 1.5 mM/ml of diethyl malonate , Hereinafter, referred to as'DEM'; Sigma-Aldrich, USA) The differentiation medium of Preparation Example 1 of the plate containing the plate was treated in each well and cultured for 4 hours or 72 hours. Here, as a control, only the differentiation medium not containing the DMM or DEM was used.

배양이 완료된 후, 상기 플레이트의 각 웰을 1×PBS(phosphate buffered saline)를 이용하여 씻어준 뒤, 0.05% 트리톤 X-100을 상기 각 웰에 200 ㎕씩 넣고 10분 동안 배양하여 상기 큰포식세포의 막을 충분히 용해시켰다. 이후, 큰포식세포로부터 방출된 용해물을 1/100 또는 1/1000의 배율로 희석하고, 상기 희석된 용해물을 상기 준비예 2의 7H10 고체 배지의 페트리접시에 50 ㎕씩 분주한 뒤 미생물 인큐베이터에서 2주 동안 배양하였다. 배양이 완료된 뒤, 페트리접시에 발생된 박테리아 개수(CFU)를 측정하여, 그 결과를 도 1의 A 내지 C에 나타내었다.After the cultivation was completed, each well of the plate was washed with 1×PBS (phosphate buffered saline), and then 200 μl of 0.05% Triton X-100 was added to each well and incubated for 10 minutes. The membrane of was sufficiently dissolved. Thereafter, the lysate released from macrophages is diluted at a magnification of 1/100 or 1/1000, and 50 µl of the diluted lysate is dispensed into a Petri dish of the 7H10 solid medium of Preparation Example 2, followed by a microbial incubator. Incubated for 2 weeks at. After the culture was completed, the number of bacteria (CFU) generated in the Petri dish was measured, and the results are shown in A to C of FIG. 1.

도 1의 A 내지 C에서 보는 바와 같이, 1.5 mM의 DMM 또는 DEM을 4시간 또는 72시간 처리하였을 때, 대조군(Ctl)과 비교하여 박테리아(M. 투베르쿨로시스)의 성장이 현저하게 감소되었으며, 이와 같은 박테리아(M. 투베르쿨로시스)의 성장 억제는 DMM의 농도에 의존적으로 증가되었다.1A to C, when 1.5 mM DMM or DEM was treated for 4 hours or 72 hours, the growth of bacteria (M. tuberculosis) was significantly reduced compared to the control group (Ctl). , The inhibition of growth of these bacteria (M. tuberculosis) was increased depending on the concentration of DMM.

상기 결과를 통해 본 발명에 따른 DMM 및 DEM은 큰포식세포에 감염된 결핵균의 성장을 매우 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.From the above results, it can be seen that the DMM and DEM according to the present invention can very effectively inhibit the growth of Mycobacterium tuberculosis infected with macrophages.

[실시예 2] [Example 2] 병용 투여에 따른 결핵균 성장 억제 효과 확인Confirmation of the effect of inhibiting the growth of Mycobacterium tuberculosis by combined administration

기존의 결핵 치료제와의 병용 투여에 따른 결핵균의 성장 억제 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 M. 투베르쿨로시스가 감염된 큰포식세포에 1.5 mM의 DMM과, 5 ㎍/ml의 아이소니아지드(isonizaind; INH, I3377; Sigma-Aldrich, 미국), 10 ㎍/ml의 리팜피신(rifamficin; RIF, R3501; Sigma-Aldrich, 미국), 5 ㎍/ml의 에탐부톨(ethambutol; EMB, E4630; Sigma-Aldrich, 미국)를 병용하여 처리한 뒤, 3일 동안 배양하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 페트리접시에 발생된 박테리아 개수(CFU)를 측정하여, 그 결과를 도 2에 나타내었다.In order to confirm the growth inhibitory effect of Mycobacterium tuberculosis by co-administration with the existing tuberculosis treatment, 1.5 mM DMM and 5 μg/ml were applied to macrophages infected with M. tuberculosis in the same manner as in Example 1 above. Isoniazid (INH, I3377; Sigma-Aldrich, USA), 10 μg/ml rifamficin (RIF, R3501; Sigma-Aldrich, USA), 5 μg/ml ethambutol (EMB, E4630; Sigma-Aldrich, USA) was used in combination and then cultured for 3 days, and the number of bacteria (CFU) generated in the Petri dish was measured in the same manner as in Example 1, and the results are shown in FIG. 2.

도 2에서 보는 바와 같이, DMM을 단독으로 처리한 경우 아이소니아지드(INH), 리팜피신(RIF) 및 에탐부톨(EMB) 모두에 비하여 매우 높은 수준으로 박테리아(M. 투베르쿨로시스)의 성장을 억제하였다. 이에 더하여, 상기 아이소니아지드(INH), 리팜피신(RIF) 또는 에탐부톨(EMB)에 DMM을 추가로 처리한 경우에는 상기 약물들을 각각 단독으로 처리한 경우와 비교하였을 때, 박테리아(M. 투베르쿨로시스)의 성장 억제에 시너지 효과가 발휘되었다.As shown in FIG. 2, when DMM was treated alone, the growth of bacteria (M. tuberculosis) was suppressed at a very high level compared to all of isoniazid (INH), rifampicin (RIF), and ethambutol (EMB). . In addition, when DMM was additionally treated with the isoniazid (INH), rifampicin (RIF) or ethambutol (EMB), as compared to the case of treatment with the drugs alone, bacteria (M. tuberculosis) ) Was exhibited a synergistic effect on the growth inhibition.

상기 결과를 통해 본 발명에 따른 DMM 및 DEM은 결핵균 자체의 TCA 사이클이 아닌, 큰포식세포의 대사반응에 작용하여 기존의 결핵 치료제와 병용하여 사용된 경우, 숙주에 감염된 결핵균의 성장을 매우 효과적으로 억제할 수 있어 결핵의 치료에 시너지 효과가 발휘되도록 할 수 있다.Based on the above results, the DMM and DEM according to the present invention act on metabolic reactions of macrophages rather than the TCA cycle of Mycobacterium tuberculosis itself, and very effectively inhibit the growth of Mycobacterium tuberculosis infected in the host when used in combination with the existing treatment for tuberculosis. It can be done so that it can exert a synergistic effect in the treatment of tuberculosis.

[실시예 3] [Example 3] 큰포식세포의 대사조절 변화 확인Confirmation of changes in metabolic regulation of macrophages

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 M. 투베르쿨로시스가 감염된 큰포식세포의 배양액을 5%의 우태아혈청이 포함된 DMEM 배지로 교체한 뒤, 1.5 mM/ml의 DMM을 처리하고 5% CO2 및 37 ℃의 조건의 인큐베이터에서 3일 동안 배양하였다. 그런 다음, 상기 DMEM 배지를 D-글루코스, 소듐 피루베이트(sodium pyruvate) 및 L-글루타민이 포함된 XF 어세이 배양액으로 교체한 뒤, CO2가 존재하지 않는 37 ℃의 조건의 인큐베이터에서 한시간 동안 배양하였다. 이후, 8 μM의 올리고마이신(Oligomycin), 9 μM의 FCCP 및 10 μM의 로테논(Rotenone)을 XF24 세포 외 플럭스 어세이 키트(Extracellular Flux kit)에 각각 넣고, 분석 장비(Agilent)를 이용하여 OCR(Oxygen consumption rate)과 ECAR(Extracellular Acidification Rate)을 측정하여, 그 결과를 도 3의 A 및 B와, 도 4에 나타내었다. 여기서, 대조군으로는 큰포식세포에 아무것도 처리하지 않은 것을 사용하였다(naive).In the same manner as in Example 1, the culture medium of large phagocytic cells infected with M. tuberculosis was replaced with DMEM medium containing 5% fetal calf serum, followed by treatment with 1.5 mM/ml DMM and 5% CO. Incubated for 3 days in an incubator under conditions of 2 and 37°C. Then, the DMEM medium was replaced with an XF assay culture solution containing D-glucose, sodium pyruvate and L-glutamine, and then incubated in an incubator at 37° C. in the absence of CO 2 for one hour. I did. Thereafter, 8 μM of Oligomycin, 9 μM of FCCP, and 10 μM of Rotenone were added to the XF24 Extracellular Flux kit, respectively, and OCR using an analysis equipment (Agilent). (Oxygen consumption rate) and ECAR (Extracellular Acidification Rate) were measured, and the results are shown in A and B of FIG. 3 and in FIG. 4. Here, as a control, macrophages that were not treated with anything were used (naive).

도 3의 A 및 B 및 도 4에서 보는 바와 같이, DMM이 처리되지 않은 대조군(H37Rv)에서는 산소 소비량(OCR)이 매우 높은 수준으로 증가되었으나, 1.5 mM/ml의 DMM이 처리되었을 때에는 M. 투베르쿨로시스가 감염되었음에도 불구하고 큰포식세포의 산소 소비량이 100 pMoles/min 정도 감소되었다. 반면, ECAR은 산소 소비량 변화와는 무관하게 DMM 처리에 의해 변화가 없는 것을 확인하였다.As shown in A and B of Figure 3 and Figure 4, the oxygen consumption (OCR) was increased to a very high level in the control group (H37Rv) not treated with DMM, but when the DMM of 1.5 mM/ml was treated, M. Despite verculosis infection, the oxygen consumption of macrophages was reduced by about 100 pMoles/min. On the other hand, it was confirmed that the ECAR was not changed by the DMM treatment regardless of the oxygen consumption change.

상기 결과를 통해 본 발명에 따른 DMM은 결핵균에 감염된 큰포식세포가 산소를 잘 이용하지 못함에 따라, 큰포식세포 내에서 에너지 생성이 효율적으로 일어나지 않음으로써, 이에 따라 세포 내 기생 세균인 결핵균의 성장 및 증식을 매우 효과적으로 억제시킬 수 있음을 알 수 있다.As a result of the above results, the DMM according to the present invention does not efficiently generate energy in the macrophages, as large phagocytic cells infected with Mycobacterium tuberculosis do not use oxygen well, so that the growth of Mycobacterium tuberculosis, a parasitic bacterium in the cell. And it can be seen that proliferation can be very effectively inhibited.

[실시예 4] [Example 4] 동물 모델에서의 효과 확인(1)Confirmation of effects in animal models (1)

도 5에 도시된 바와 같이, C57BL/6 마우스에 M. 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis; H37Rv ATCC 27294)를 공기주입 방식을 통해 주입하고, 아래 표 1에 기재된 대로 비히클(vehicle), 결핵 치료제 및 DMM을 투여하였다.As shown in Figure 5, M. tuberculosis ( Mycobacterium tuberculosis ; H37Rv ATCC 27294) was injected into C57BL/6 mice through an air injection method, and as shown in Table 1 below, a vehicle, a tuberculosis treatment, and DMM was administered.

군group 감염 주수Number of weeks of infection 투여 약물Administered drugs 투여 주수** Weeks of administration ** 대조군(G1)Control (G1) 6주6 weeks 비히클(vehicle)Vehicle -- 1군(G2)Group 1 (G2) 6주6 weeks 결핵 치료제* Tuberculosis treatment * 2주2 weeks 2군(G3)Group 2 (G3) 6주6 weeks 10 mg/mouse의 DMMDMM of 10 mg/mouse 2주2 weeks 3군(G4)Group 3 (G4) 6주6 weeks 결핵 치료제 및 10 mg/mouse의 DMMTuberculosis treatment and DMM at 10 mg/mouse 2주2 weeks * 결핵 치료제는 0.2 mg/mouse의 아이소니아지드(INH), 0.2 mg/mouse의 리팜피신(RIF) 또는 2 mg/mouse의 에탐부톨(EMB)임
** 약물의 투여는 감염 시작 4주 후부터, 각 군별로 2주 동안 진행하였음.* The treatment for tuberculosis is 0.2 mg/mouse of isoniazid (INH), 0.2 mg/mouse of rifampicin (RIF) or 2 mg/mouse of ethambutol (EMB).
** The administration of the drug was carried out for 2 weeks in each group from 4 weeks after the start of infection.

상기 군들의 마우스의 1/3의 폐 조직을 멸균된 PBS를 이용하여 폐 관류(lung perfusion)한 뒤 떼어내고, 4 ~ 10%의 파라포름알데히드에 넣어 고정하였다. 이후, 상기 고정된 조직을 파라핀화하고, 절편을 얻어 통상의 방법에 따라 H&E 염색하여, 그 결과를 도 6에 나타내었다.또한, 상기 군들의 마우스의 폐, 비장 및 간을 적출하고, 멸균된 PBS에 넣고 충분히 갈아 조직의 용해물을 제조하였다. 상기 조직의 용해물을 1/100, 1/1000 또는 1/10000의 배율로 희석하여 희석된 용해물을 상기 준비예 2의 7H10 고체 배지의 페트리접시에 50 ㎕씩 분주한 뒤 미생물 인큐베이터에서 2주 동안 배양하였다. 배양이 완료된 뒤, 페트리접시에 발생된 박테리아 개수(CFU)를 측정하여, 그 결과를 도 7에 나타내었다.Lung tissue of 1/3 of the mice in the groups was lung perfused using sterilized PBS, then removed, and fixed by putting in 4-10% paraformaldehyde. Thereafter, the fixed tissue was paraffinized, and a section was obtained and H&E stained according to a conventional method, and the results are shown in Fig. 6. In addition, the lungs, spleen and liver of the mice of the groups were excised and sterilized. Put in PBS and sufficiently ground to prepare a lysate of the tissue. Dilute the tissue lysate at a magnification of 1/100, 1/1000, or 1/10000, and dispense 50 µl of the diluted lysate into a Petri dish of 7H10 solid medium of Preparation Example 2, and then in a microbial incubator for 2 weeks. During incubation. After the culture was completed, the number of bacteria (CFU) generated in the Petri dish was measured, and the results are shown in FIG. 7.

도 6에서 보는 바와 같이, 대조군(G1)과 비교하여, 결핵 치료제만이 처리된 1군(G2), DMM이 단독으로 처리된 2군(G3) 및 결핵 치료제와 DMM이 병용하여 처리된 3군(G4)에서 폐에 발생된 염증이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다. 특히, 상기 3군에서는 다른 대조군, 1군 및 2군과 달리 폐에 발생된 염증이 더욱 현저하게 억제되었다.As shown in FIG. 6, compared to the control group (G1), group 1 (G2) treated with tuberculosis treatment alone, group 2 (G3) treated with DMM alone, and group 3 treated with tuberculosis treatment and DMM in combination. In (G4), it was confirmed that the inflammation generated in the lungs was remarkably suppressed. In particular, in the 3 group, unlike other control groups, groups 1 and 2, inflammation in the lungs was more remarkably suppressed.

도 7에서 보는 바와 같이, 대조군(G1)과 비교하였을 때, 1군(G2, Tx) 및 2군(G3, 10 mg의 DMM)의 폐에서 결핵균의 성장이 억제되었고, 결핵 치료제와 10 mg의 DMM이 함께 처리된 3군(G4, Tx+DMM)에서는 1군 및 2군과 비교하여 결핵균의 성장이 더욱 현저하게 억제되었다.As shown in Figure 7, when compared to the control group (G1), the growth of Mycobacterium tuberculosis was inhibited in the lungs of Group 1 (G2, Tx) and Group 2 (G3, 10 mg of DMM), and the treatment of tuberculosis and 10 mg In group 3 (G4, Tx+DMM) treated with DMM, the growth of Mycobacterium tuberculosis was more remarkably suppressed compared to groups 1 and 2.

[실시예 5] [Example 5] 동물 모델에서의 효과 확인(2)Confirmation of effects in animal models (2)

도 8에 도시된 바와 같이, 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 폐 조직의 H&E 염색과, 조직의 용해물로부터 생성된 박테리아 개수(CFU)를 측정하여, 그 결과를 도 9 및 10에 나타내었다. 단, 결핵균의 감염 주수 및 투여 주수는 하기 표 2에 기재된 대로 진행하였다.As shown in FIG. 8, H&E staining of lung tissue and the number of bacteria (CFU) generated from the lysate of the tissue were measured in the same manner as in Example 4, and the results are shown in FIGS. 9 and 10. However, the number of weeks of infection and administration of Mycobacterium tuberculosis proceeded as shown in Table 2 below.

군group 감염 주수Number of weeks of infection 투여 약물Administered drugs 투여 주수** Weeks of administration ** 대조군(G1)Control (G1) 8주8 weeks 비히클(vehicle)Vehicle -- 4군(G2)Group 4 (G2) 8주8 weeks 결핵 치료제* Tuberculosis treatment * 4주4 weeks 5군(G3)Group 5 (G3) 8주8 weeks 20 mg/mouse의 DMMDMM of 20 mg/mouse 4주4 weeks 6군(G4)Group 6 (G4) 8주8 weeks 결핵 치료제 및 20 mg/mouse의 DMMTuberculosis treatment and DMM at 20 mg/mouse 4주4 weeks *결핵 치료제는 0.2 mg/mouse의 아이소니아지드(INH), 0.2 mg/mouse의 리팜피신(RIF) 또는 2 mg/mouse의 에탐부톨(EMB)임
** 약물의 투여는 감염 시작 4주 후부터, 각 군별로 4주 동안 진행하였음.*The treatment for tuberculosis is 0.2 mg/mouse of isoniazid (INH), 0.2 mg/mouse of rifampicin (RIF) or 2 mg/mouse of ethambutol (EMB).
** The administration of the drug was carried out for 4 weeks in each group from 4 weeks after the start of infection.

도 9 및 10에서 보는 바와 같이, 대조군(G1)과 비교하였을 때, 4군(G2, Tx) 및 5군(G3, 20 mg의 DMM)의 폐에서 염증 발생 및 결핵균의 성장이 억제되었고, 결핵 치료제와 20 mg의 DMM이 함께 처리된 6군(G4, Tx+DMM)에서는 4군 및 5군과 비교하여 염증 발생 및 결핵균의 성장이 더욱 현저하게 억제되었다.9 and 10, when compared to the control group (G1), inflammation and growth of Mycobacterium tuberculosis were inhibited in the lungs of groups 4 (G2, Tx) and 5 (G3, 20 mg of DMM), and tuberculosis In the group 6 (G4, Tx+DMM) treated with the treatment and 20 mg of DMM, the incidence of inflammation and growth of Mycobacterium tuberculosis were more remarkably suppressed compared to the 4 and 5 groups.

상기 실시예 4 및 5의 결과를 통해 본 발명에 따른 DMM 및 DEM은 단독으로 사용한 경우에도 결핵균에 감염된 큰포식세포가 산소를 잘 이용하지 못함에 따라, 큰포식세포 내에서 에너지 생성이 효율적으로 일어나지 않음으로써 세포내 기생 세균인 결핵균의 성장 및 증식과, 잠복 결핵의 재활성화를 매우 효과적으로 억제시킬 수 있다. 이에 더하여, 결핵균 자체가 아닌 숙주 세포의 대사 반응을 조절함으로써, 결핵 치료제와 함께 병용하여 투여되었을 때 결핵균의 성장 및 증식과, 잠복 결핵의 재활성화 억제에 시너지 효과를 발휘할 수 있다.According to the results of Examples 4 and 5, even when the DMM and DEM according to the present invention are used alone, the large phagocytic cells infected with Mycobacterium tuberculosis do not use oxygen well, so that energy generation in the macrophages does not occur efficiently. By doing so, it is possible to very effectively inhibit the growth and proliferation of Mycobacterium tuberculosis, an intracellular parasitic bacterium, and the reactivation of latent tuberculosis. In addition, by regulating the metabolic response of host cells rather than the Mycobacterium tuberculosis itself, it is possible to exert a synergistic effect on the growth and proliferation of Mycobacterium tuberculosis and the inhibition of reactivation of latent tuberculosis when administered in combination with a tuberculosis therapeutic agent.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.As described above, specific parts of the present invention have been described in detail, and it is clear that these specific techniques are only preferred embodiments for those of ordinary skill in the art, and the scope of the present invention is not limited thereto. Accordingly, it will be said that the substantial scope of the present invention is defined by the appended claims and their equivalents.

Claims (14)

하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
Figure pat00004

R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 내지 C9인 알킬기이다.A pharmaceutical composition for preventing or treating tuberculosis, comprising a compound represented by the following Formula 1 as an active ingredient:
[Formula 1]
Figure pat00004

R 1 and R 2 are each independently a C1 to C9 alkyl group. 제 1항에 있어서,
상기 알킬기는 C1 내지 C3인 것인, 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물.The method of claim 1,
The alkyl group is C1 to C3, wherein the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tuberculosis. 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 큰포식세포의 에너지가 빠르게 소모되도록 하는 것인, 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물.The method of claim 1,
The composition is a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tuberculosis, which allows the energy of large phagocytic cells to be rapidly consumed. 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 잠복 결핵을 예방 또는 치료하는 것인, 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물.The method of claim 1,
The composition is to prevent or treat latent tuberculosis, a pharmaceutical composition for preventing or treating tuberculosis. 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 잠복 결핵균의 재활성화를 억제하는 것인, 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물.The method of claim 1,
The composition is to inhibit the reactivation of latent Mycobacterium tuberculosis, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tuberculosis. 제 1항에 있어서,
상기 결핵은 마이코박테리움 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), 마이코박테리움 보비스(M. bovis), 마이코박테리움 보비스(M. bovis) BCG, 마이코박테리움 아프리카눔(M. africanum), 마이코박테리움 카네티(M. canetti), 마이코박테리움 카프라에(M. caprae), 마이코박테리움 마이크로티(M. microti) 및 K 균주(Mycobacterium tuberculosis K strain)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 감염에 의해 유발되는 것인, 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물.The method of claim 1,
The tuberculosis is Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), Mycobacterium bovis (M. bovis), Mycobacterium bovis (M. bovis) BCG, Mycobacterium africanum (M. africanum) ), Mycobacterium canetti (M. canetti), Mycobacterium caprae (M. caprae), Mycobacterium microti (M. microti) and K strain from the group consisting of (Mycobacterium tuberculosis K strain) To be caused by at least one infection selected, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tuberculosis. 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 리팜피신(rifamficin), 리파펜틴(rifapentine), 아이소니아지드(isoniazid), 피라진아마이드(pyrazinamide), 에탐부톨(ethambutol), 스트렙토마이신(streptomycin), 플로퀴노론(fluoroquinolone), 카나마이신(kanamycin), 시클로세린 (Cycloserine), 프로치온 아미드(Prothionamide), 레보플록사신(Levofloxacin), 목시플록사신(Moxifloxacin), 오플록사신(Ofloxacin), 리파부틴(Rifabutin), 카프레오마이신(Capeomycin), 아미카신(amikacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 프로티오나마이드(protionamide), 에티오나마이드(ethionamide), 사이클로세린(cycloserine), 티오아세타존(thioacetazone), 클로파지마인(clofazimine), 아목실린/클라불라네이트(amoxicillin/clavulanate), 다이아미노다이페닐설폰의 유도체(derivative of dianomidiphenylsulphone), 클라리트로마이신(clarithromycin), 아지트로마이신(azithromycin) 및 리네졸리드(Linezolid)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 더 포함하는 것인, 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물.The method of claim 1,
The composition includes rifamficin, rifapentine, isoniazid, pyrazinamide, ethambutol, streptomycin, fluoroquinolone, kanamycin, and cyclo Serine (Cycloserine), Prothionamide, Levofloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Rifabutin, Capreomycin, Amikacin , Ciprofloxacin, protionamide, ethionamide, cycloserine, thioacetazone, clofazimine, amoxylin/clavulanate ( amoxicillin/clavulanate), a derivative of dianomidiphenylsulphone, clarithromycin, azithromycin, and linezolid. That, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tuberculosis. 제 1항에 있어서,
상기 결핵은 안결핵, 피부 결핵, 부신 결핵, 신장 결핵, 부고환 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 중이 결핵, 장결핵, 다제내성 결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후결핵, 임파선 결핵, 폐허증, 유방 결핵 및 척추 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인, 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물.The method of claim 1,
The tuberculosis is ocular tuberculosis, skin tuberculosis, adrenal tuberculosis, kidney tuberculosis, epididymis tuberculosis, lymphatic tuberculosis, laryngeal tuberculosis, middle ear tuberculosis, intestinal tuberculosis, multidrug resistant tuberculosis, pulmonary tuberculosis, cholangiocarcinoma, bone tuberculosis, throat tuberculosis, lymph node tuberculosis, pulmonary deficiency, The pharmaceutical composition for preventing or treating tuberculosis, which is at least one selected from the group consisting of breast tuberculosis and spinal tuberculosis. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 결핵의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
Figure pat00005

R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 내지 C9인 알킬기이다.A food composition for preventing or improving tuberculosis, comprising a compound represented by the following Formula 1 as an active ingredient:
[Formula 1]
Figure pat00005

R 1 and R 2 are each independently a C1 to C9 alkyl group. 제 9항에 있어서,
상기 결핵은 마이코박테리움 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), 마이코박테리움 보비스(M. bovis), 마이코박테리움 보비스 BCG(M. bovis BCG), 마이코박테리움 아프리카눔(M. africanum), 마이코박테리움 카네티(M. canetti), 마이코박테리움 카프라에(M. caprae), 마이코박테리움 마이크로티(M. microti) 및 K 균주(Mycobacterium tuberculosis K strain)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 감염에 의해 유발되는 것인, 결핵의 예방 또는 개선용 식품 조성물.The method of claim 9,
The tuberculosis is Mycobacterium tuberculosis ( M. tuberculosis ), Mycobacterium bovis ( M. bovis ), Mycobacterium bovis BCG ( M. bovis BCG), Mycobacterium africanum ( M. africanum), Mycobacterium car geneticin (M. canetti), Mycobacterium the group consisting of the Solarium Capra (M. caprae), Mycobacterium micro Ti (M. microti) and K strains (Mycobacterium tuberculosis strain K) The food composition for preventing or improving tuberculosis is caused by at least one infection selected from. 제 9항에 있어서,
상기 조성물은 잠복 결핵을 예방 또는 치료하는 것인, 결핵의 예방 또는 개선용 식품 조성물.The method of claim 9,
The composition is to prevent or treat latent tuberculosis, a food composition for preventing or improving tuberculosis. 제 9항에 있어서,
상기 조성물은 잠복 결핵균의 활성을 억제하는 것인, 결핵의 예방 또는 개선용 식품 조성물.The method of claim 9,
The composition is to inhibit the activity of the latent Mycobacterium tuberculosis, a food composition for preventing or improving tuberculosis. 제 9항에 있어서,
상기 조성물은 리팜피신(rifamficin), 리파펜틴(rifapentine), 아이소니아지드(isoniazid), 피라진아마이드(pyrazinamide), 에탐부톨(ethambutol), 스트렙토마이신(streptomycin), 플로퀴노론(fluoroquinolone), 카나마이신(kanamycin), 시클로세린 (Cycloserine), 프로치온 아미드(Prothionamide), 레보플록사신(Levofloxacin), 목시플록사신(Moxifloxacin), 오플록사신(Ofloxacin), 리파부틴(Rifabutin), 카프레오마이신(Capeomycin), 아미카신(amikacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 프로티오나마이드(protionamide), 에티오나마이드(ethionamide), 사이클로세린(cycloserine), 티오아세타존(thioacetazone), 클로파지마인(clofazimine), 아목실린/클라불라네이트(amoxicillin/clavulanate), 다이아미노다이페닐설폰의 유도체(derivative of dianomidiphenylsulphone), 클라리트로마이신(clarithromycin), 아지트로마이신(azithromycin) 및 리네졸리드(Linezolid)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 더 포함하는 것인, 결핵의 예방 또는 개선용 식품 조성물.The method of claim 9,
The composition includes rifamficin, rifapentine, isoniazid, pyrazinamide, ethambutol, streptomycin, fluoroquinolone, kanamycin, and cyclo Serine (Cycloserine), Prothionamide, Levofloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Rifabutin, Capreomycin, Amikacin , Ciprofloxacin, protionamide, ethionamide, cycloserine, thioacetazone, clofazimine, amoxylin/clavulanate ( amoxicillin/clavulanate), a derivative of dianomidiphenylsulphone, clarithromycin, azithromycin, and linezolid. That, a food composition for preventing or improving tuberculosis. 제 9항에 있어서,
상기 결핵은 마이코박테리움 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), 마이코박테리움 보비스(M. bovis), 마이코박테리움 보비스 BCG(M. bovis BCG), 마이코박테리움 아프리카눔(M. africanum), 마이코박테리움 카네티(M. canetti), 마이코박테리움 카프라에(M. caprae), 마이코박테리움 마이크로티(M. microti) 및 K 균주(Mycobacterium tuberculosis K strain)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 감염에 의해 유발되는 것인, 결핵의 예방 또는 개선용 식품 조성물.The method of claim 9,
The tuberculosis is Mycobacterium tuberculosis ( M. tuberculosis ), Mycobacterium bovis ( M. bovis ), Mycobacterium bovis BCG ( M. bovis BCG), Mycobacterium africanum ( M. africanum), Mycobacterium car geneticin (M. canetti), Mycobacterium the group consisting of the Solarium Capra (M. caprae), Mycobacterium micro Ti (M. microti) and K strains (Mycobacterium tuberculosis strain K) The food composition for preventing or improving tuberculosis is caused by at least one infection selected from.
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