KR20210041755A - Inhibitor of protein aggregates - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to an inhibitor of abnormal protein aggregates. According to the present invention, 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile, 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzooxazol-2(3H)-one, estriol and 2-(4-{(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthen-9-ylidene]propyl}-1-piperazinyl)ethanol dihydrochloride have an effect of inhibiting the formation of AIMP2 aggregates and decomposing the already formed protein aggregates, and have a cytotoxicity inhibitory activity, and thus may be advantageously used in preventing, treating and alleviating diseases or disorders caused by the formation of abnormal protein aggregates.

Description

단백질 응집체 저해제{INHIBITOR OF PROTEIN AGGREGATES}Protein aggregate inhibitor {INHIBITOR OF PROTEIN AGGREGATES}

본 발명은 비정상 단백질 응집체 저해제에 관한 것이다.The present invention relates to aberrant protein aggregate inhibitors.

신경퇴행성 뇌질환은 특징적인 변성 단백질 응집체를 주요 병변으로 한다. 즉, 파킨슨 질환 및 루이소체 치매 질환의 경우 변성된 α-시누클레인(synuclein)으로 이루어진 루이소체를 주요 병변으로 나타내며, 알츠하이머 치매의 경우에는 변성된 타우(tau)로 이루어진 신경원섬유다발을 주요 병변으로 나타낸다.Neurodegenerative brain disease is characterized by characteristic denatured protein aggregates as major lesions. That is, in the case of Parkinson's disease and Lewy body dementia disease, the Lewy body consisting of denatured α-synuclein is represented as a major lesion, and in the case of Alzheimer's dementia, the neurofibrillary bundle consisting of denatured tau is the main lesion. Show.

치매는 대표적인 만성 진행성 퇴행성 뇌질환으로 정신적 인지능과 사회적 행동능에 모두 영향을 미쳐 정상적인 일상생활의 장애를 가져오는 증상복합체로 정의되며, 최근 고령화가 급속히 진행됨에 따라 그 비중이 점점 더 높아지고 있고, 의학적, 사회적, 경제적으로 심각한 노인보건 현안으로 대두되고 있다. 치매는 발생 원인에 따라 뚜렷한 원인 없이 인지기능의 약화가 진행되는 알츠하이머병 (Alzheimer's dissease), 반복된 뇌경색 등 뇌 혈관질환에 의한 혈관성 치매(vascular dementia), 기타 질병에 의한 치매로 분류되며, 이 중 전체 치매 환자중 50-60%가 알츠하이머병에 의한 것으로 알려져 있다 (2014년 기준). 일반적으로 알츠하이머 병 환자들은 지적능력, 감정 및 행동변화 등에서 임상적으로 뚜렷한 손상을 나타내며, 이후 방향감각의 상실, 기억손상, 실어증 등의 심각한 대뇌피질 기능장애 징후를 보이게 된다 (Kumar V et al., Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Elsevier Saunders, 7th, 2004). Dementia is a representative chronic progressive degenerative brain disease. It is defined as a complex of symptoms that affects both mental cognitive and social behavior, leading to disorders in normal daily life. However, it is emerging as a serious social and economical health issue for the elderly. Depending on the cause of occurrence, dementia is classified into Alzheimer's dissease in which cognitive function is weakened without a clear cause, vascular dementia caused by cerebrovascular diseases such as repeated cerebral infarction, and dementia caused by other diseases. It is known that 50-60% of all dementia patients are due to Alzheimer's disease (as of 2014). In general, Alzheimer's disease patients show clinically distinct impairments in intellectual abilities, emotions, and behavioral changes, and then show signs of severe cortical dysfunction such as loss of orientation, memory damage, and aphasia (Kumar V et al., Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Elsevier Saunders, 7th, 2004).

알츠하이머 치매(알츠하이머병)는 전체 치매 환자의 70% 정도를 차지하며 (2007년 기준), 65세 이상 인구의 6%에 발병한다. 뇌혈관성 치매는 동맥경화에 의한 경색이 주원인이므로 혈전용해제 등의 처리에 의해 증상의 개선이 가능하지만, 알츠하이머병은 드물게 50세 이전에 전조 징후를 나타내기도 하나 보통은 나이가 들수록 유병률이 증가하는 추세를 보이며, 뇌세포가 점점 파괴되면서 악화되는 전형적인 퇴행성 뇌질환으로, 이 병의 최종진단은 사후 부검을 통한 병리검사에서만 가능하고, 부검시 대뇌의 전반적인 위축과 신경세포사멸이 특징으로 관찰 (대한정신의학회, 신경정신의학, 2nd, 중앙문화사, 2007)되고 있으나, 많은 연구자들이 활발히 연구하고 있음에도 불구하고 현재까지 발병 원인이 아직 충분히 밝혀지지 않고 있다. 그러나, 지금까지의 연구 결과에 따르면 알츠하이머병은 병리학적으로는 대뇌 피질이나 해마에 생기는 뇌 위축 및 뇌 내에 노인반(senile plaque)이나 신경원섬유다발(neurofibrillary tangle)이 침착되는 것이 특징으로 밝혀졌으며 (Selkoe DJ., Alzheimer's disease: Genes, proteins, and therapy, Physiol. Rev., 81, pp.741-766, 2001), 발병 과정을 관찰하면 베타-아밀로이드(β-amyloid, Aβ)라고 하는 이상 단백질이 뇌 안에 축적되고, 그 후 신경세포 내에 타우(tau) 단백질이 응집되어, 시냅스의 손상을 가져오며, 궁극적으로 신경기능부전 및 뇌세포의 사멸을 일으킴으로써, 치매가 나타남과 동시에 신경원섬유농축체가 축적되는 것이 밝혀졌다 (Dawbarn D et al., Neurobiology of Alzheimer's Disease, 2nd, Oxford Univ, Press, 2001; 이광우, 신경과학, 범문사, 2005).Alzheimer's dementia (Alzheimer's disease) accounts for about 70% of all dementia patients (as of 2007), and it affects 6% of the population over the age of 65. Cerebrovascular dementia is the main cause of infarction due to arteriosclerosis, so symptoms can be improved by treatment with thrombolytic agents, but Alzheimer's disease rarely shows prognostic signs before age 50, but the prevalence increases with age. It is a typical degenerative brain disease that worsens as brain cells are gradually destroyed.The final diagnosis of this disease is possible only in pathological examination through post-mortem autopsy, and it is characterized by general atrophy of the cerebrum and neuronal cell death at the time of autopsy. The Korean Society of Medicine, Neuropsychiatry, 2nd, Joongang Cultural History, 2007), but the cause of the outbreak has not yet been fully identified, despite active research by many researchers. However, according to the results of research so far, Alzheimer's disease is characterized by atrophy of the brain that occurs in the cerebral cortex or hippocampus, and the deposition of senile plaques or neurofibrillary tangles in the brain (Selkoe DJ., Alzheimer's disease: Genes, proteins, and therapy, Physiol. Rev., 81, pp.741-766, 2001), when observing the pathogenesis, an abnormal protein called β-amyloid (Aβ) is found in the brain. After that, tau protein is aggregated in nerve cells, causing damage to synapses, and ultimately causing nerve dysfunction and death of brain cells, whereby dementia appears and neurofibrillary concentrate accumulates at the same time. (Dawbarn D et al., Neurobiology of Alzheimer's Disease, 2nd, Oxford Univ, Press, 2001; Kwang-Woo Lee, Neuroscience, Beommunsa, 2005).

파킨슨병(PD)은 퇴행성 신경질환 중 노인성치매에 이어 두 번째로 흔한 노화관련 질환으로 65세 이상 노인의 2% 가량에서 발병하며, 미국에서만 약 백만 명의 환자가 있다. 이 병은 손떨림, 강직증세, 느린 운동성, 자세의 불안정성 등과 같은 운동기능의 장애가 나타나며, 정서불안 및 공포감 등의 정서적 장애가 동반된다. 병의 전개과정이 점진적이며, 병리학적으로 뇌의 흑질 내 도파민성 신경세포의 심각한 퇴화 (약 70-80%)가 관찰된다. 이들 세포 내에서는 α-시누클레인을 주성분으로 하는 루이소체(Lewy body)라고 하는 단백질의 비정상적 침착 병변이 확인된다. 우리나라 노인인구는 급속히 증가하고 있으며, 이와 더불어 파킨슨병 환자도 계속해서 증가하고 있다. 파킨슨병의 원인은 아직 정확히 밝혀지지 않았다. 하지만, 유전적 인자와 환경적 인자가 복합적으로 작용하여 파킨슨병이 발생하는 것으로 보고되고 있다. 특히, 최근 유전학이 발전하면서 그동안 알려지지 않은 파킨슨병의 유전 인자에 대한 연구가 매우 빠르게 발전하고 있다. Parkinson's disease (PD) is the second most common age-related disease after senile dementia among neurodegenerative diseases. It affects about 2% of the elderly over the age of 65, and there are about 1 million patients in the United States alone. This disease is accompanied by disturbances in motor functions such as tremors, stiffness, slow mobility, and postural instability, and is accompanied by emotional disorders such as emotional anxiety and fear. The development of the disease is gradual, and pathologically, severe degeneration of dopaminergic neurons (about 70-80%) in the black matter of the brain is observed. In these cells, abnormally deposited lesions of a protein called the Lewy body, which is mainly composed of α-synuclein, are identified. The elderly population in Korea is increasing rapidly, and Parkinson's disease patients are also increasing continuously. The cause of Parkinson's disease is not yet known. However, it has been reported that Parkinson's disease occurs due to a combination of genetic and environmental factors. In particular, with the recent advances in genetics, studies on the unknown genetic factors of Parkinson's disease are advancing very rapidly.

한편, α-시뉴클레인의 응집 및 루이소체의 발현은 퇴행성 뇌질환의 주요 병리로써 발병 원인에 대한 이해뿐만 아니라 치료제 개발을 위한 타겟 질병 단백질로서 연구되어 왔다. 기존에 밝혀진 주요 연구결과들이 제시해 주는 것은 α-시뉴클레인의 올리고머/피브릴 형성을 막음으로써 신경세포 독성을 제어할 수 있다는 사실이며, 다른 하나는 α-시뉴클레인의 집적체가 미토콘드리아의 기능 이상을 유발함으로써 신경세포 기능 이상 및 사멸을 일으킨다는 것이다. On the other hand, the aggregation of α-synuclein and the expression of Lewy bodies has been studied as a target disease protein for the development of therapeutic agents as well as understanding the cause of development as a major pathology of degenerative brain diseases. The major research results previously revealed are the fact that neurocytotoxicity can be controlled by preventing the formation of oligomers/fibrils of α-synuclein, and the other is that α-synuclein aggregates cause mitochondrial dysfunction. By doing so, it causes abnormal neuronal function and death.

AIMP2(Aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2)는 파킨슨병 흑질(substantia nigra)의 루이소체 응집체(Lewy body inclusion)에 존재하는 parkin 기질이다 (Corti O, et al. The p38 subunit of the aminoacyl-tRNA synthetase complex is a Parkin substrate: linking protein biosynthesis and neurodegeneration. Hum Mol Genet. 2003; 12:1427-1437). AIMP2는 파킨슨 병에서 축적되는 병원성 parkin 기질로, Parkin-/- 마우스의 복측 중뇌(ventral midbrain)에서 AIMP2의 수준이 증가하고, Parkin 돌연변이 또는 산발적 파킨슨 병을 가진 환자의 사후 뇌에서 AIMP2의 수준이 높아진다. AIMP2 (Aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2) is a parkin substrate present in the Lewy body inclusion of Parkinson's disease black matter (substantia nigra) (Corti O, et al. The p38 subunit of the aminoacyl- tRNA synthetase complex is a Parkin substrate: linking protein biosynthesis and neurodegeneration.Hum Mol Genet. 2003; 12:1427-1437). AIMP2 is a pathogenic parkin substrate that accumulates in Parkinson's disease, which increases the level of AIMP2 in the ventral midbrain of Parkin -/- mice, and the level of AIMP2 in the post-mortem brain of patients with Parkin mutations or sporadic Parkinson's disease. .

종래 연구 결과에 따르면 파킨(Parkin)의 기질 단백질인 AIMP2가 세포에서 집적체를 형성하는 성질이 있으며, 실제 파킨슨 환자의 뇌에서 α-시뉴클레인이 주성분인 루이체에 AIMP2가 발현되어 있는 것이 확인된 바 있었다.According to the results of previous studies, it was confirmed that AIMP2, a matrix protein of Parkin, has the property of forming aggregates in cells, and AIMP2 is expressed in the Lewy body, which is a major component of α-synuclein, in the brain of a Parkinson patient. there was.

본 발명의 목적은 비정상 단백질 응집체를 감소시키기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for reducing abnormal protein aggregates.

또한, 본 발명의 목적은 비정상 단백질 응집체 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.It is also an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for use in the treatment or alleviation of diseases or disorders related to abnormal protein aggregates.

또한, 본 발명의 목적은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.In addition, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases.

또한, 본 발명의 목적은 비정상 단백질 응집체 형성을 저해 또는 억제하는 물질을 스크리닝하는 방법을 제공하는 것이다.In addition, an object of the present invention is to provide a method for screening a substance that inhibits or inhibits the formation of abnormal protein aggregates.

아울러, 본 발명의 목적은 비정상 단백질 응집체 병변 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.In addition, an object of the present invention is to provide a method for screening a therapeutic agent for lesions of abnormal protein aggregates.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 비정상 단백질 응집체를 감소시키기 위한 약학적 조성물을 제공한다.In order to solve the above problems, the present invention provides a pharmaceutical composition for reducing abnormal protein aggregates.

또한, 본 발명은 비정상 단백질 응집체 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for use in the treatment or alleviation of diseases or disorders related to abnormal protein aggregates.

또한, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases.

또한, 본 발명은 비정상 단백질 응집체 형성을 저해 또는 억제하는 물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for screening a substance that inhibits or inhibits the formation of abnormal protein aggregates.

아울러, 본 발명은 비정상 단백질 응집체 병변 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for screening a therapeutic agent for abnormal protein aggregate lesions.

본 발명에 따르면, 본 발명의 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴, 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온, 에스트리올 및 2-(4-{(3Z)-3-[2-(트리플루오로메틸)-9H-티오잔텐-9-일리덴]프로필}-1-피페라지닐)에탄올 디하이드로클로라이드는 AIMP2 응집체 형성을 억제하고, 이미 형성된 단백질 응집체를 분해하는 효과를 가지며, 세포 독성 억제 활성을 가지므로, 비정상 단백질 응집체 형성으로 인한 질환 또는 장애의 예방, 치료 및 완화에 유용하게 이용될 수 있다.According to the present invention, 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonyl, 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzooxa of the present invention Zol-2(3H)-one, estriol and 2-(4-{(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthene-9-ylidene]propyl}-1- Piperazinyl) ethanol dihydrochloride inhibits the formation of AIMP2 aggregates, has the effect of decomposing already formed protein aggregates, and has cytotoxic inhibitory activity, thus preventing, treating and alleviating diseases or disorders caused by abnormal protein aggregate formation. It can be usefully used.

도 1은 Fragment 922종에서 AIMP2 응집체 형성 억제 효과를 보이는 화합물을 ThT 형광값 분석을 통해 스크리닝한 도이다:
A: ThT 형광값; 및
B: AIMP2 응집체 형광값이 현저히 낮은 화합물의 정보.
도 2는 천연물 987종의 에서 AIMP2 응집체 형성 억제 효과를 보이는 화합물을 ThT 형광값 분석을 통해 스크리닝한 도이다:
A: ThT 형광값; 및
B: AIMP2 응집체 형광값이 현저히 낮은 화합물의 정보.
도 3은 1차 스크리닝을 통해 선별한 11종의 화합물의 구조를 나타낸 도이다.
도 4는 선별한 11종의 화합물의 응집체 형성 억제 효과를 ThT 형광 분석을 통해 검증한 도이다.
도 5는 선별한 11종의 화합물의 응집체 형성 억제 효과를 웨스턴 블랏 분석을 통해 검증한 도이다:
A: 웨스턴 블랏 밴드;
Day 0: 응집체 형성 전의 AIMP2;
*: 고분자 사이즈의 AIMP2의 밴드; 및
B: 웨스턴 블랏에서 고분자 사이즈의 AIMP2 응집체 신호 세기를 정량화한 막대 그래프.
도 6은 2차 스크리닝을 통해 선별한 4 종의 화합물의 AIMP2 응집체 피브릴 분해능을 ThT 형광 분석을 통해 검증한 도이다.
도 7은 2차 스크리닝을 통해 선별한 4 종의 화합물의 AIMP2 응집체 피브릴 분해능을 웨스턴 블랏 분석을 통해 검증한 도이다:
A: 웨스턴 블랏 밴드; 및
B: 패널 A의 고분자 AIMP2 응집체의 웨스턴 블랏 신호 세기를 밀도계(densitometry)로 정량 분석한 그래프.
도 8은 2차 스크리닝을 통해 선별한 4 종의 화합물의 AIMP2 세포 독성 억제 효과를 확인한 도이다.1 is a diagram illustrating a screening of compounds exhibiting an effect of inhibiting the formation of AIMP2 aggregates in 922 fragments through ThT fluorescence analysis:
A: ThT fluorescence value; And
B: Information on a compound having a significantly low AIMP2 aggregate fluorescence value.
Figure 2 is a diagram showing a screening through ThT fluorescence value analysis of compounds showing the effect of inhibiting the formation of AIMP2 aggregates in 987 natural products:
A: ThT fluorescence value; And
B: Information on a compound having a significantly low AIMP2 aggregate fluorescence value.
3 is a diagram showing the structure of 11 types of compounds selected through the first screening.
4 is a diagram illustrating the effect of inhibiting the formation of aggregates of the selected 11 compounds through ThT fluorescence analysis.
5 is a diagram illustrating the effect of inhibiting aggregate formation of the selected 11 compounds through Western blot analysis:
A: Western Blot Band;
Day 0: AIMP2 before aggregate formation;
*: A band of high molecular size AIMP2; And
B: Bar graph quantifying the signal intensity of high molecular size AIMP2 aggregates in Western blot.
FIG. 6 is a diagram illustrating the resolution of fibrils of AIMP2 aggregates of four compounds selected through secondary screening through ThT fluorescence analysis.
7 is a diagram illustrating the fibril resolution of AIMP2 aggregates of four compounds selected through secondary screening through Western blot analysis:
A: Western Blot Band; And
B: A graph obtained by quantitatively analyzing the western blot signal intensity of the polymer AIMP2 aggregate of panel A by densitometry.
Figure 8 is a diagram confirming the AIMP2 cytotoxic inhibitory effect of the four compounds selected through secondary screening.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다. Hereinafter, the present invention will be described in detail as an embodiment of the present invention with reference to the accompanying drawings. However, the following embodiments are presented as examples of the present invention, and if it is determined that a detailed description of a technique or configuration well known to those skilled in the art may unnecessarily obscure the subject matter of the present invention, the detailed description may be omitted. However, the present invention is not limited thereby. The present invention is capable of various modifications and applications within the scope of equality interpreted from the description of the claims to be described later and therefrom.

또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.In addition, terms used in the present specification are terms used to properly express preferred embodiments of the present invention, which may vary depending on the intention of users or operators, or customs in the field to which the present invention belongs. Therefore, definitions of these terms should be made based on the contents throughout the present specification. Throughout the specification, when a part "includes" a certain component, it means that other components may be further included rather than excluding other components unless specifically stated to the contrary.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용 오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.As used herein, the terms "about", "substantially" and the like are used in or close to the numerical value when manufacturing and material tolerances specific to the stated meaning are presented, and to aid understanding of the present application. In order to avoid unreasonable use by unscrupulous infringers of the stated disclosures, either exact or absolute figures are used.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.As used herein, the term "step (to)" or "step of" does not mean "step for".

본 명세서에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.In the present specification, the term "combination of these" included in the expression of the Makushi form refers to a mixture or combination of one or more selected from the group consisting of the constituent elements described in the expression of the Makushi form, the constituent elements It means to include one or more selected from the group consisting of.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.All technical terms used in the present invention, unless otherwise defined, are used in the same meaning as those of ordinary skill in the art generally understand in the related field of the present invention. In addition, although preferred methods or samples are described in the present specification, those similar or equivalent are included in the scope of the present invention. The contents of all publications referred to herein by reference are incorporated into the present invention.

일 측면에서, 본 발명은 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴(4-(Dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile), 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온(3-(Methylsulfonyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one), 에스트리올(Estriol) 및 2-(4-{(3Z)-3-[2-(트리플루오로메틸)-9H-티오잔텐-9-일리덴]프로필}-1-피페라지닐)에탄올 디하이드로클로라이드(2-(4-{(3Z)-3-[2-(Trifluoromethyl)-9H-thioxanthen-9-ylidene]propyl}-1-piperazinyl)ethanol dihydrochloride)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비정상 단백질 응집체를 감소시키기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.In one aspect, the present invention is 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile (4-(Dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1 ,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile), 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one(3-(Methylsulfonyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)- one), Estriol and 2-(4-{(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthene-9-ylidene]propyl}-1-piperazinyl ) Ethanol dihydrochloride (2-(4-{(3Z)-3-[2-(Trifluoromethyl)-9H-thioxanthen-9-ylidene]propyl}-1-piperazinyl)ethanol dihydrochloride) It relates to a pharmaceutical composition for reducing abnormal protein aggregates comprising one or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

일 구현예에서, 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:In one embodiment, 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile may be represented by Formula 1:

Figure pat00001
Figure pat00001

일 구현예에서, 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다:In one embodiment, 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one may be represented by the following Formula 2:

Figure pat00002
Figure pat00002

일 구현예에서, 에스트리올은 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다:In one embodiment, estriol may be represented by Formula 3:

Figure pat00003
Figure pat00003

일 구현예에서, 2-(4-{(3Z)-3-[2-(트리플루오로메틸)-9H-티오잔텐-9-일리덴]프로필}-1-피페라지닐)에탄올 디하이드로클로라이드는 하기 화학식 4로 표시될 수 있다:In one embodiment, 2-(4-{(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthene-9-ylidene]propyl}-1-piperazinyl)ethanol dihydrochloride May be represented by the following Formula 4:

Figure pat00004
Figure pat00004

일 구현예에서, 상기 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴 및 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온은 종래에 보고된 바가 없는 작은 모핵구조를 가지는 화합물로서 지용성은 떨어지나 사이즈가 작기 때문에 뇌를 통과하여 약효를 가질 수 있으며, 작은 모핵구조에 대한 치환기 도입을 통해 물성 및 치료 효과 향상될 수 있다.In one embodiment, the 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile and 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzooxazole- 2(3H)-one is a compound with a small nucleus structure that has not been previously reported. It has poor fat solubility, but because of its small size, it can pass through the brain and have a medicinal effect. It can be improved.

일 구현예에서, 상기 비정상 단백질은 응집체(aggregate)를 형성할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면 독성 단백질 응집체를 형성할 수 있는 베타-아밀로이드, 프리온, 폴리글루타민, 토신A, 아밀로이드 트랜스티레틴, 아밀로이드성 단백질, 루이소체, 타우, 알파-시누클레인 및 AIMP2 단백질일 수 있고, AIMP2 단백질인 것이 더욱 바람직하다. 상기 외에도 단백질 응집체를 형성할 수 있는 단백질, 특히 독성 단백질 응집체를 형성할 수 있는 단백질, 및 후술하는 질병의 원인이 되는 단백질은 모두 적용 대상이 될 수 있다. In one embodiment, the abnormal protein is not particularly limited as long as it can form an aggregate, and for example, beta-amyloid, prion, polyglutamine, tosin A, amyloid transti capable of forming toxic protein aggregates. It may be retin, amyloid protein, Lewy body, tau, alpha-synuclein and AIMP2 protein, more preferably AIMP2 protein. In addition to the above, proteins capable of forming protein aggregates, particularly proteins capable of forming toxic protein aggregates, and proteins that cause diseases to be described later may be all applicable.

일 구현예에서, 상기 비정상 단백질은 단백질의 중합체, 피브릴 전구체, 피브릴(fibril), 플라크, 타 단백질과 결합된 단백질 단량체 및 중합체, 지방 혹은 탄수화물과 결합된 단백질, 핵산과 결합된 단백질 및 혈액세포와 결합된 단량체가 분해된 것을 포함할 수 있으며, 상기 피브릴은 비정상 단백질의 올리고머(oligomer)를 포함할 수 있다.In one embodiment, the abnormal protein is a protein polymer, fibril precursor, fibril, plaque, protein monomers and polymers bound to other proteins, proteins bound to fat or carbohydrates, protein bound to nucleic acids, and blood. It may include that the monomer associated with the cell is decomposed, and the fibrils may contain an oligomer of an abnormal protein.

일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 이미 형성된 비정상 단백질 응집체를 분해할 수 있다.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention can degrade abnormal protein aggregates that have already been formed.

일 구현예에서, 상기 화합물들은 AIMP2(Aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2) 응집체 억제제로 사용될 수 있다.In one embodiment, the compounds may be used as aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2 (AIMP2) aggregate inhibitors.

일 측면에서, 본 발명은 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴, 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온, 에스트리올 및 2-(4-{(3Z)-3-[2-(트리플루오로메틸)-9H-티오잔텐-9-일리덴]프로필}-1-피페라지닐)에탄올 디하이드로클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비정상 단백질 응집체 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.In one aspect, the present invention is 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile, 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzoxazole -2(3H)-one, estriol and 2-(4-{(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthene-9-ylidene]propyl}-1-pi Perrazinyl) Ethanol Dihydrochloride Any one selected from the group consisting of, or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, relates to a pharmaceutical composition for use in the treatment or alleviation of diseases or disorders related to abnormal protein aggregates will be.

일 구현예에서, 비정상 단백질 응집체 관련 질환 또는 장애는 파킨슨질환, 헌팅턴 질환, 다계통성 신경 위축증, 근위축성 측삭경화증, 루게릭 병, 폴리글루타민 확장증, 척수소뇌성 실조증, 척수 및 연수 근육위축, 타우증, 근육긴장 이상, 서핀 결핍증, 경변증, 제 Ⅱ형 당뇨병, 일차 전신성 아밀로이드증, 이차 전신성 아밀로이드증, 프론토-일시적 치매, 노인 전신성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드 다발신경병, 유전성 대뇌 아밀로이드 맥관병, 혈투석-관련 아밀로이드증, 황반 퇴화, 치매, 알츠하이머 병, 가족성 AD, 루이소체 치매, 방사선 치료로 유도된 치매, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 축색 돌기 상해, 급성확산성 피질억제, 알파-시누클레인성 병태, 괌의 파킨슨증-치매 복합증, 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매, 할러포르덴-스파츠병, 뇌졸증, 뇌경색, 머리외상, 뇌동맥 경화증, 뇌허혈, 영구 중뇌 허혈, 말초 신경 재생, 중첩성 간질 후 모델, 척수손상, 니만-피크 병 C형, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 픽병, 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 경도 인지 장애, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 타우 범뇌병증, 성상세포가 있는 AD 유사증, 노년 심 아밀로이드증, 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 시신경 드루젠, 시신경병증, 시신경염, 및 격자 이상증, 산발성루게릭 및 크로이츠펠트-야콥병으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.In one embodiment, the abnormal protein aggregate-related disease or disorder is Parkinson's disease, Huntington's disease, multisystematic neurological atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, Lou Gehrig's disease, polyglutamine dilated disease, spinal cerebellar ataxia, spinal and soft muscle atrophy, tauopathy. , Dystonia, serpin deficiency, cirrhosis, type II diabetes, primary systemic amyloidosis, secondary systemic amyloidosis, fronto-transient dementia, elderly systemic amyloidosis, familial amyloid polyneuropathy, hereditary cerebral amyloid vasculopathy, hemodialysis-related amyloidosis, Macular degeneration, dementia, Alzheimer's disease, familial AD, Lewy body dementia, radiation-induced dementia, boxer dementia, Down syndrome, Gerstmann-Straussler Shiner disease, inclusion body myositis, prion protein brain amyloid angiopathy, Axon injury, acute diffusive cortical suppression, alpha-synucleinic condition, Guam's Parkinsonism-dementia complex, non-hypermanian motor neuron disease with nerve fiber entanglement, silver affinity particle disease, cortical base degeneration, calcification Diffuse nerve fiber entanglement, frontotemporal dementia with Parkinsonism associated with chromosome 17, Hallerfoden-Spartz disease, stroke, cerebral infarction, head trauma, cerebral arteriosclerosis, cerebral ischemia, permanent mid-cerebral ischemia, peripheral nerve regeneration, model after overlapping epilepsy , Spinal cord injury, Neiman-Peak disease type C, Palido-Fonto-Nigral degeneration, Pick's disease, progressive subcortical gliosis, progressive supranuclear palsy, subacute sclerosing panencephalitis, entangled dementia, mild cognitive impairment, post-encephalitis Parkinsonism, myotonic dystrophy, tau panencephalopathy, AD-like disease with astrocytes, senile cardiac amyloidosis, endocrine tumors, glaucoma, ocular amyloidosis, primary retinal degeneration, optic nerve drusen, optic neuropathy, optic neuritis, and lattice dystrophy, sporadic aurogesia and It may be one or more selected from the group consisting of Creutzfeldt-Jakob disease.

일 측면에서, 본 발명은 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴, 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온, 에스트리올 및 2-(4-{(3Z)-3-[2-(트리플루오로메틸)-9H-티오잔텐-9-일리덴]프로필}-1-피페라지닐)에탄올 디하이드로클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.In one aspect, the present invention is 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile, 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzoxazole -2(3H)-one, estriol and 2-(4-{(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthene-9-ylidene]propyl}-1-pi It relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases comprising any one selected from the group consisting of perazinyl) ethanol dihydrochloride or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

일 구현예에서, 본 발명의 조성물을 알파-시누클레인 치료제와 병용처리할 수 있다.In one embodiment, the composition of the present invention may be treated in combination with an alpha-synuclein therapeutic agent.

본 발명에 따른 화합물들은 염, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하며, 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물들은 천연으로부터 분리되거나 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조된 것을 사용할 수 있다.The compounds according to the present invention may be used in the form of salts, preferably pharmaceutically acceptable salts. As the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is preferable, and an organic acid and an inorganic acid may be used as the free acid. The organic acid is not limited thereto, but citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, gluconic acid, metasulfonic acid, glycolic acid, succinic acid, 4-toluenesulfonic acid, Includes glutamic acid and aspartic acid. In addition, the inorganic acids include, but are not limited to, hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid. The compounds according to the present invention may be isolated from nature or prepared by a chemical synthesis method known in the art.

본 발명의 약학적 조성물에는 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 면역성을 증가시킬 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may further include an adjuvant. Any of the adjuvants known in the art may be used without limitation, but, for example, Freund's complete adjuvant or incomplete adjuvant may be further included to increase its immunity.

본 발명의 용어, "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는 행위를 말한다. The term "treatment" of the present invention, unless otherwise stated, reverses, alleviates, or inhibits the progression of the disease or disease to which the term applies, or one or more symptoms of the disease or disease, or It means to prevent, and the term treatment as used herein refers to an act of treating.

만약, 수혜동물이 조성물의 투여에 견딜 수 있거나, 조성물의 그 동물에의 투여가 적합한 경우라면, 조성물은 "약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능함"을 나타낸다. 투여된 양이 생리학적으로 중요한 경우에는 상기 제제는 "치료학적으로 유효량"으로 투여되었다고 말할 수 있다. 상기 제제의 존재가 수혜 환자의 생리학적으로 검출가능한 변화를 초래한 경우라면 상기 제제는 생리학적으로 의미가 있다.If the recipient animal can tolerate the administration of the composition, or if the administration of the composition to that animal is suitable, the composition indicates “pharmaceutically or physiologically acceptable”. If the amount administered is physiologically important, the agent can be said to have been administered in a "therapeutically effective amount". If the presence of the agent results in a physiologically detectable change in the recipient patient, the agent is physiologically meaningful.

본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.The therapeutically effective amount of the composition of the present invention may vary depending on various factors, for example, the method of administration, the site of interest, the condition of the patient, and the like. Therefore, when used in the human body, the dosage should be determined as an appropriate amount in consideration of safety and efficiency. It is also possible to estimate the amount used in humans from the effective amount determined through animal experiments. These considerations when determining the effective amount are described, for example, in Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. (2001), Pergamon Press; And E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990), Mack Publishing Co.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount. As used herein, the term "pharmaceutically effective amount" refers to an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and not cause side effects, and the effective dose level is the patient's Health status, type of disease, severity, drug activity, sensitivity to drugs, method of administration, time of administration, route of administration and rate of excretion, duration of treatment, factors including drugs used in combination or concurrently, and other factors well known in the medical field. It can be determined according to. The composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or administered in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with a conventional therapeutic agent, and may be administered single or multiple. In consideration of all the above factors, it is important to administer an amount capable of obtaining the maximum effect in a minimum amount without side effects, which can be easily determined by a person skilled in the art.

본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.The compositions of the present invention may also contain carriers, diluents, excipients or combinations of two or more commonly used in biological preparations. The pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited as long as it is suitable for delivery of the composition in vivo, and, for example, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. Compounds described in, saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and one or more of these components can be mixed and used, and other antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, etc. Conventional additives can be added. In addition, diluents, dispersants, surfactants, binders, and lubricants may be additionally added to prepare injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, etc., pills, capsules, granules or tablets. Further, it may be preferably formulated according to each disease or component by an appropriate method in the art or by using a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990).

본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated and used in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc., external preparations, suppositories, or sterile injectable solutions according to a conventional method. have.

본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. The term "pharmaceutically acceptable" used in the present invention means exhibiting properties that are not toxic to cells or humans exposed to the composition.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.The pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable additive, wherein the pharmaceutically acceptable additives include starch, gelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose, povidone, colloidal silicon dioxide, and calcium hydrogen phosphate. , Lactose, mannitol, syrup, arabic rubber, pregelatinized starch, corn starch, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, opadry, sodium starch glycolate, lead carnauba, synthetic aluminum silicate, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, Calcium stearate, sucrose, dextrose, sorbitol, talc, and the like can be used. The pharmaceutically acceptable additive according to the present invention is preferably included in an amount of 0.1 to 90 parts by weight based on the composition, but is not limited thereto.

본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여 (예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. As used herein, the term "administration" means providing a predetermined substance to a patient by any suitable method, and parenteral administration (for example, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or topical administration) according to the desired method. It can be applied as an injection formulation) or can be administered orally, and the dosage range varies depending on the patient's weight, age, sex, health status, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of disease.

본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여 (예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학적 조성물 중 포함되는 유효성분의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학적 조성물에 0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.The composition of the present invention may be administered parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) or orally administered according to a desired method, and the dosage may be the individual's age, weight, sex, physical condition, etc. It is selected in consideration of. It is obvious that the concentration of the active ingredient contained in the pharmaceutical composition can be selected in various ways depending on the subject, and is preferably included in the pharmaceutical composition at a concentration of 0.01 to 5,000 μg/ml. When the concentration is less than 0.01 μg/ml, pharmaceutical activity may not appear, and when the concentration exceeds 5,000 μg/ml, toxicity to the human body may occur.

본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제제이며, 주사용 제제의 용매로서 물, 링거액, 등장성 생리식염수 또는 현탁액을 들 수 있다. 상기 주사용 제제의 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있으며 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 주사용 제제는 올레산과 같은 지방산을 사용할 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated in a variety of oral or parenteral dosage forms. Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard, soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, etc. These formulations include diluents (e.g., lactose, dextrose, water) in addition to the active ingredients. Krose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine), lubricants (eg, silica, talc, stearic acid and magnesium or calcium salts thereof and/or polyethylene glycol). In addition, the tablet may contain a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, in some cases starch, agar, alginic acid Or a disintegrant or boiling mixture and/or absorbent, colorant, flavoring and sweetening agent such as its sodium salt. The formulation can be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods. In addition, a representative formulation for parenteral administration is a formulation for injection, and as a solvent for the formulation for injection, water, Ringer's solution, isotonic physiological saline, or a suspension may be mentioned. The sterile fixed oil of the injectable preparation can be used as a solvent or suspension medium, and any non-irritating fixed oil including mono- and di-glycerides can be used for this purpose. In addition, the formulation for injection may use a fatty acid such as oleic acid.

본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환 또는 장애의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.In the present invention, the term "prevention" refers to all actions of inhibiting or delaying the occurrence, spread, and recurrence of the disease or disorder by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.

일 측면에서, 본 발명은 후보 화합물을 응집체 형성 단백질과 반응시키고; ThT(thioflavin T)와 반응시켜 형성된 응집체를 정량화하며; 및 후보 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 ThT 형광 수치가 낮은 화합물을 선별하는 것을 포함하는, 비정상 단백질 응집체 형성을 저해 또는 억제하는 물질을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.In one aspect, the present invention relates to reacting a candidate compound with an aggregate-forming protein; Quantifying aggregates formed by reacting with thioflavin T (ThT); And it relates to a method for screening a substance that inhibits or inhibits the formation of abnormal protein aggregates, comprising selecting a compound having a low ThT fluorescence level compared to a control group not treated with the candidate compound.

일 구현예에서, 응집체 형성 단백질은 베타-아밀로이드, 프리온, 폴리글루타민, 토신A, 아밀로이드 트랜스티레틴, 아밀로이드성 단백질, 루이소체, 타우, 알파-시누클레인 및 AIMP2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.In one embodiment, the aggregate-forming protein may be at least one selected from the group consisting of beta-amyloid, prion, polyglutamine, tosin A, amyloid transthyretin, amyloid protein, lewy body, tau, alpha-synuclein, and AIMP2. have.

일 측면에서, 본 발명은 응집체를 형성하고; 후보 화합물을 형성된 응집체에 처리하며; ThT와 반응시켜 응집체를 정량화하고; 및 후보 화합물 처리 전과 비교하여 ThT 형광 수치가 낮아진 화합물을 선별하는 것을 포함하는 비정상 단백질 응집체 병변 치료제의 스크리닝 방법에 관한 것이다.In one aspect, the present invention forms agglomerates; Subjecting the candidate compound to the formed aggregates; Reacting with ThT to quantify aggregates; And it relates to a screening method for a therapeutic agent for abnormal protein aggregate lesions comprising selecting a compound having a lower ThT fluorescence level compared to before treatment with the candidate compound.

일 구현예에서, 응집체는 베타-아밀로이드, 프리온, 폴리글루타민, 토신A, 아밀로이드 트랜스티레틴, 아밀로이드성 단백질, 루이소체), 타우, 알파-시누클레인 및 AIMP2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 형성된 응집체일 수 있다.In one embodiment, the aggregate is formed of one or more selected from the group consisting of beta-amyloid, prion, polyglutamine, tosin A, amyloid transthyretin, amyloid protein, lewy body), tau, alpha-synuclein, and AIMP2. It may be an aggregate.

하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.The present invention will be described in more detail through the following examples. However, the following examples are only for embodiing the contents of the present invention, and the present invention is not limited thereto.

실시예 1. 재조합 AIMP2 제조Example 1. Preparation of recombinant AIMP2

pGEX-6P-3-AIMP2-FLAG 플라스미드를 BL21 E.Coli 균주에 트랜스포메이션하여 재조합 GST-AIMP2-FLAG 단백질을 발현 및 정제하고, in vitro에서 상기 재조합 GST-AIMP2-FLAG 단백질이 응집체를 형성하는 것을 확인하였다.The pGEX-6P-3-AIMP2-FLAG plasmid was transformed into BL21 E.Coli strain to express and purify the recombinant GST-AIMP2-FLAG protein, and the recombinant GST-AIMP2-FLAG protein formed aggregates in vitro. Confirmed.

실시예 2. AIMP2 응집체 형성 억제 물질 스크리닝Example 2. Screening for substances that inhibit AIMP2 aggregate formation

2-1. 1차 스크리닝2-1. 1st screening

한국 화합물 은행으로부터 분양 받은 총 1909 종의 화합물 (Fragment 922종, 천연물 987종) (50 uM)을 PBS 버퍼 상에서 상기 실시예 1에서 제조한 재조합 AIMP2 (10 nM)을 37℃에서 3일 동안 반응시켜 응집체를 형성한 뒤, 아밀로이드 특이적인 ThT(thioflavin T)와 반응시켜 형광 수치 (파장값 450/480 nm)로 정량화하였다. 여기서, DMSO를 처리한 군을 대조군으로 이용하였다. A total of 1909 compounds (Fragment 922 species, natural products 987 species) (50 uM) obtained from the Korea Compound Bank were reacted with the recombinant AIMP2 (10 nM) prepared in Example 1 in PBS buffer for 3 days at 37°C. After the aggregate was formed, it was reacted with amyloid-specific ThT (thioflavin T) and quantified by fluorescence values (wavelength value 450/480 nm). Here, the group treated with DMSO was used as a control.

그 결과, 대조군의 경우 ThT의 수치가 20,000 정도로 나타났으며, 총 1909 종의 화합물 중 AIMP2 응집체 형성에 의한 ThT 형광 값을 현저히 낮추는 화합물 11종 (50 uM)을 확보하였다 (도 1 및 2). 11종의 화합물들은 fragment 6종 및 천연물 5종이다 (도 3).As a result, in the case of the control group, the value of ThT was found to be about 20,000, and among a total of 1909 compounds, 11 compounds (50 uM) that significantly lower the ThT fluorescence value due to the formation of AIMP2 aggregates were obtained (FIGS. 1 and 2). The 11 kinds of compounds are 6 kinds of fragments and 5 kinds of natural products (Fig. 3).

2-2. 2차 스크리닝2-2. 2nd screening

재조합 단백질 AIMP2 (1 uM, in PBS)에 상기 실시예 2-1에서 선별한 11종의 화합물들 (50 uM)을 처리하고 37℃에서 3 일간 반응시킨 뒤 ThT 형광 수치를 정량하였다. 여기서, DMSO를 처리한 군을 대조군으로 하였고 (군 당 n=3), 응집체 형성 전의 AIMP2는 모노머(monomer)로 표시하였다.정량된 데이터는 평균+/- 표준오차로 표시되었고, 유의성 판별은 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 검정을 수행하였다 (***P < 0.001). 또한, AIMP2 모노머 및 응집체를 AIMP2 특이 항체를 이용하여 웨스턴 블랏으로 검출하고, 고분자 사이즈의 AIMP2 응집체 신호 세기를 정량화하여 막대 그래프로 표시하였다 (군 당 n = 3). 정량 데이타는 평균+/- 표준오차로 표시되었으며, 유의성 판별은 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 검정을 수행하였다 (***P < 0.001).Recombinant protein AIMP2 (1 uM, in PBS) was treated with the 11 compounds (50 uM) selected in Example 2-1 and reacted at 37° C. for 3 days, and then the ThT fluorescence level was quantified. Here, the DMSO-treated group was used as a control group (n=3 per group), and AIMP2 before aggregate formation was expressed as a monomer. Quantitative data were expressed as mean +/- standard error, and significance determination was ANOVA. Tests and Tukey post-test were performed (***P <0.001). In addition, AIMP2 monomers and aggregates were detected by Western blot using an AIMP2 specific antibody, and the signal strength of the high molecular size AIMP2 aggregates was quantified and displayed as a bar graph (n = 3 per group). Quantitative data were expressed as mean +/- standard error, and significance was determined by ANOVA test and Tukey post-test (***P <0.001).

그 결과, 선별된 11종의 신규 AIMP2 저해제들 (fragment 6종 및 천연물 5종)은 대조군에 비해 현저하게 AIMP2 응집체 형성을 억제하는 것으로 확인되었다 (도 4). 또한, 각 화합물의 AIMP2 응집체 형성 억제능을 웨스턴 블랏으로 확인한 결과에서도 120 kDa 이상의 고분자 사이즈에서 응집체 형태의 AIMP2가 검출되었고, 모노머 형태의 재조합 AIMP2 단백질은 원래 예상 사이즈인 60 kDa 정도에서 검출되었다. 이러한 AIMP2 응집체 형성 조건에서 각각의 저해제 화합물을 50 uM로 동시 처리하게 되면 모든 화합물에서 대조군에 비해 고분자 AIMP2 응집체가 줄어드는 것으로 관찰되었다 (도 5). 특히, 화합물 #3, #5 및 #11의 경우에는 ThT 분석과 일치하게 웨스턴 블랏 상에서도 AIMP2 응집체 저해능이 다른 화합물에 비해 약한 것으로 관찰되었으며, ThT 분석 및 웨스턴 블랏 분석시 AIMP2 응집체 억제능이 가장 큰 화합물은 #4, #6, #8 및 #9로 나타났다. As a result, it was confirmed that the selected 11 kinds of new AIMP2 inhibitors (6 fragments and 5 natural products) significantly inhibited the formation of AIMP2 aggregates compared to the control group (FIG. 4). In addition, as a result of confirming the ability of each compound to inhibit the formation of AIMP2 aggregates by Western blot, AIMP2 in aggregate form was detected at a polymer size of 120 kDa or more, and recombinant AIMP2 protein in monomer form was detected at about 60 kDa, which is the original expected size. In these AIMP2 aggregate formation conditions, when each inhibitor compound was simultaneously treated with 50 uM, it was observed that polymer AIMP2 aggregates were reduced in all compounds compared to the control (FIG. 5). In particular, in the case of compounds #3, #5, and #11, it was observed that the AIMP2 aggregate inhibitory ability was weaker than other compounds even on Western blot, consistent with ThT analysis, and the compound with the greatest AIMP2 aggregate inhibitory ability in ThT analysis and Western blot analysis was It appeared as #4, #6, #8, and #9.

실시예 3. AIMP2 응집체 저해제의Example 3. AIMP2 Aggregate Inhibitor AIMP2 피브릴 분해능 확인AIMP2 fibril resolution check

상기 실시예 2-2에서 AIMP2 응집체 억제능이 우수한 것으로 나타난 화합물 #4, #6, #8 및 #9 (50 uM) 각각을 AIMP2 monomer를 3일간 배양하여 제작한 AIMP2 피브릴(fibril) 1 uM과 3일 동안 반응시킨 후 (군 당 n = 3), ThT 형광 수치를 정량 분석하였다. 또한, 상기 실시예에서와 같이 웨스턴 블랏 분석으로도 확인하였다. 정량 데이타는 평균+/- 표준오차로 표시되었으며, 유의성 판별은 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 검정을 수행하였다 (***P < 0.001).Compounds #4, #6, #8, and #9 (50 uM), which were shown to have excellent AIMP2 aggregate inhibitory ability in Example 2-2, were each prepared by incubating AIMP2 monomer for 3 days, and 1 uM of AIMP2 fibril After reacting for 3 days (n = 3 per group), ThT fluorescence levels were quantitatively analyzed. In addition, as in the above example, it was also confirmed by Western blot analysis. Quantitative data were expressed as mean +/- standard error, and significance was determined by ANOVA test and Tukey post-test (***P <0.001).

ThT 분석 결과에서, 화합물 #4, #6, #8 및 #9은 이미 응집체를 형성한 AIMP2 피브릴에서도 DMSO 대비 응집체의 분해를 촉진한 것으로 나타났다 (도 6). 또한, 웨스턴 블랏 분석에서도, 대조군인 DMSO를 처리한 군은 AIMP2 고분자 응집체가 더욱 증가하는 반면, 화합물 #4, #6, #8 및 #9 (50 uM)와 각각 반응시에는 고분자 AIMP2 응집체가 분해되어 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다 (도 7).In the ThT analysis results, it was found that compounds #4, #6, #8, and #9 promote the decomposition of aggregates compared to DMSO even in AIMP2 fibrils that have already formed aggregates (FIG. 6). In addition, in Western blot analysis, the AIMP2 polymer aggregates were further increased in the group treated with DMSO, the control group, whereas the polymer AIMP2 aggregates were decomposed when reacted with compounds #4, #6, #8, and #9 (50 uM), respectively. It was confirmed that it was significantly reduced (FIG. 7).

이를 통해, 상기 화합물 #4, #6, #8 및 #9는 AIMP2 응집체 저해제로 이용될 수 있고, 특히, 이미 상당한 수준의 도파민 세포 사멸 및 루이소체 병변이 진행되어 있는 환자들에게서 형성된 AIMP2 응집체를 사후에 분해할 수 있으므로, 치료적인 장점이 있음을 알 수 있다.Through this, the compounds #4, #6, #8, and #9 can be used as AIMP2 aggregate inhibitors, and in particular, AIMP2 aggregates formed in patients who have already undergone significant levels of dopamine cell death and Lewy body lesions. Since it can be decomposed after death, it can be seen that there is a therapeutic advantage.

실시예 4. AIMP2 응집체 저해제에 의한 세포 보호 효과Example 4. Cell protective effect by AIMP2 aggregate inhibitor

상기 실시예에서 선별한 화합물 #4, #6, #8 및 #9의 세포 보호 효과를 확인하기 위해, SH-SY5Y 세포에 Myc-AIMP2 플라스미드 트랜스펙션하여 과발현시킨 뒤 (72 hr, 대조군으로서 β-gal 발현), 이에 의해 유도되는 응집체 형성 및 세포 사멸을 확인하고, 각각의 AIMP2 응집 저해제 처리 (10 uM, 48 hr)에 의한 세포 보호 효과를 트립판 블루 익스클루젼(trypan blue exclusion) 분석을 통해 확인하였다 (군 당 n = 3). 정량 데이타는 평균+/- 표준오차로 표시하였며, 유의성 판별은 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 검정을 수행하였다 (***P < 0.001). In order to confirm the cytoprotective effect of compounds #4, #6, #8 and #9 selected in the above example, SH-SY5Y cells were transfected with Myc-AIMP2 plasmid and overexpressed (72 hr, β as a control). -gal expression), thereby confirming the induced aggregate formation and cell death, and analyzing the cell protective effect by treatment with each AIMP2 aggregation inhibitor (10 uM, 48 hr) by trypan blue exclusion analysis. It was confirmed through (n = 3 per group). Quantitative data were expressed as mean +/- standard error, and significance was determined by ANOVA test and Tukey post-test (***P <0.001).

그 결과, Myc-AIMP2의 발현으로 인해, 세포의 약 50%가 세포 사멸하였으나, 화합물 #4, #6, #8 및 #9를 각각 처리한 경우 모두 세포 생존능이 증가한 것으로 나타났다 (도 8). 특히, 화합물 #4가 다른 화합물보다도 훨씬 강한 세포 보호 효과를 나타냈다. 또한, 대조군인 β-gal을 과발현시킨 세포에 화합물 #4, #6, #8 및 #9를 각각 처리한 경우에도 모두 세포 독성을 나타내지 않아, 화합물 자체의 독성은 없는 것을 알 수 있다 (도 8).As a result, due to the expression of Myc-AIMP2, about 50% of the cells died, but when the compounds #4, #6, #8, and #9 were respectively treated, cell viability was increased (FIG. 8). In particular, Compound #4 showed a much stronger cell protection effect than other compounds. In addition, even when the cells overexpressing β-gal as a control group were treated with compounds #4, #6, #8, and #9, respectively, they did not show cytotoxicity, so it can be seen that there is no toxicity of the compound itself (FIG. 8 ).

이를 통해, AIMP2 과발현 및 응집체 형성으로 나타나는 세포 사멸에 대해서 상기 4 종의 AIMP2 응집체 저해제가 치료 용도로 활용될 수 있음을 알 수 있다.Through this, it can be seen that the four AIMP2 aggregate inhibitors can be used for therapeutic purposes with respect to cell death caused by AIMP2 overexpression and aggregate formation.

Claims (11)

하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체들 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비정상 단백질 응집체를 감소시키기 위한 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure pat00005

[화학식 2]
Figure pat00006

[화학식 3]
Figure pat00007
; 또는
[화학식 4]
Figure pat00008
.A pharmaceutical composition for reducing abnormal protein aggregates comprising a compound represented by the following formula or one of its derivatives, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
Figure pat00005

[Formula 2]
Figure pat00006

[Formula 3]
Figure pat00007
; or
[Formula 4]
Figure pat00008
. 제 1항에 있어서, 비정상 단백질 응집체는 베타-아밀로이드(β-amyloid), 프리온(Prion), 폴리글루타민(Polyglutamine), 토신A(torsinA), 아밀로이드 트랜스티레틴(Amyloid Transthyretin), 아밀로이드성 단백질, 루이소체(Lewy body), 타우(Tau), 알파-시누클레인(α-synuclein) 또는 AIMP2(Aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2) 응집체인, 비정상 단백질 응집체를 감소시키기 위한 약학적 조성물.The method of claim 1, wherein the abnormal protein aggregate is beta-amyloid, prion, polyglutamine, torsinA, amyloid transthyretin, amyloid protein, Louis Lewy body, tau (Tau), alpha-synuclein (α-synuclein) or AIMP2 (Aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2) aggregate, a pharmaceutical composition for reducing abnormal protein aggregates. 제 1항에 있어서, 이미 형성된 비정상 단백질 응집체를 분해하는, 비정상 단백질 응집체를 감소시키기 위한 약학적 조성물.The pharmaceutical composition for reducing abnormal protein aggregates according to claim 1, which degrades abnormal protein aggregates that have already been formed. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체들 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비정상 단백질 응집체 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure pat00009

[화학식 2]
Figure pat00010

[화학식 3]
Figure pat00011
; 또는
[화학식 4]
Figure pat00012
.A pharmaceutical composition for use in the treatment or alleviation of diseases or disorders related to abnormal protein aggregates comprising a compound represented by the following formula or one of its derivatives, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
Figure pat00009

[Formula 2]
Figure pat00010

[Formula 3]
Figure pat00011
; or
[Formula 4]
Figure pat00012
. 제 4항에 있어서, 비정상 단백질 응집체 관련 질환 또는 장애는 파킨슨질환, 헌팅턴 질환(Huntington's disease), 다계통성 신경 위축증(multiple system atrophy), 근위축성 측삭경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 루게릭 병(amyolateral sclerosis), 폴리글루타민 확장증(polyglutamine expansion disease), 척수소뇌성 실조증(spinocerebellar ataxia), 척수 및 연수 근육위축(spinal and bulbar muscular atrophy), 타우증(tauopathy), 근육긴장 이상(dystonia), 서핀 결핍증(Serpin deficiency), 경변증(cirrhosis), 제 Ⅱ형 당뇨병, 일차 전신성 아밀로이드증, 이차 전신성 아밀로이드증, 프론토-일시적 치매(Fronto-temporal dementias), 노인 전신성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드 다발신경병(familial amyloid polyneuropathy), 유전성 대뇌 아밀로이드 맥관병(hereditary cerebral amyloidangiopathy), 혈투석-관련 아밀로이드증, 황반 퇴화(age-related macular degeneration), 치매(dementia), 알츠하이머 병(AD), 가족성 AD, 루이소체 치매(Lewy body dementia, LBD), 방사선 치료로 유도된 치매(radiotherapy induced dementia), 권투선수 치매(dementia pugilistica), 다운 증후군, 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병, 봉입체 근염(inclusion-body myositis), 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증(prion protein cerebral amyloid angiopathy), 축색 돌기 상해(axon injury), 급성확산성 피질억제(acute cortical spreading depression), 알파-시누클레인성 병태(alpha-synucleinopathies), 괌의 파킨슨증-치매 복합증(Parkinsonism-dementia complex of Guam), 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환(non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles), 은친화성 입자 질환(argyrophilic grain disease), 피질기저 변성(corticobasal degeneration), 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴(diffuse neurofibrillary tangles with calcification), 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17), 할러포르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 뇌졸증(stroke), 뇌경색(cerebral infarct), 머리외상(head trauma), 뇌동맥 경화증(cerebral arteriosclerosis), 뇌허혈(brainischemia), 영구 중뇌 허혈(permanent focal cerebralischemia), 말초 신경 재생(peripheral nerveregeneration), 중첩성 간질 후 모델(post-status epilepticusmodel), 척수손상(spinal cord injury), 니만-피크 병 C형(Niemann-Pick disease type C), 팔리도-폰토-니그랄 변성(pallido-ponto-nigral degeneration), 픽병, 진행성 피질하 신경아교증(progressive subcortical gliosis), 진행성 핵상 마비(PSP: progressive supranuclear palsy), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 엉킴만 있는 치매(tangle only dementia), 경도 인지 장애(mild cognitive impairment, MCI), 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy), 타우 범뇌병증(Tau panencephalopathy), 성상세포가 있는 AD 유사증(AD-like with astrocytes), 노년 심 아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis), 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증(ocular amyloidosis), 원발성 망막 변성(primary retinal degeneration), 시신경 드루젠(optic nerve drusen), 시신경병증(optic neuropathy), 시신경염(optic neuritis), 및 격자 이상증(lattice dystrophy), 산발성루게릭병(sporadic amyotrophic lateral sclerosis) 및 크로이츠펠트-야콥병으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 비정상 단백질 응집체 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 완화용 약학적 조성물.The method of claim 4, wherein the abnormal protein aggregate-related disease or disorder is Parkinson's disease, Huntington's disease, multiple system atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, and amyolateral sclerosis. ), polyglutamine expansion disease, spinocerebellar ataxia, spinal and bulbar muscular atrophy, tauopathy, dystonia, serpin deficiency deficiency), cirrhosis, type II diabetes, primary systemic amyloidosis, secondary systemic amyloidosis, fronto-temporal dementias, elderly systemic amyloidosis, familial amyloid polyneuropathy Hereditary cerebral amyloidangiopathy, hemodialysis-related amyloidosis, age-related macular degeneration, dementia, Alzheimer's disease (AD), familial AD, Lewy body dementia (LBD), Radiotherapy induced dementia, boxer dementia (dementia pugilistica), Down syndrome, Gerstmann-Straussler Shiner disease, inclusion-body myositis, prion protein brain amyloid vasculopathy (prion) protein cerebral amyloid angiopathy), axon injury, acute cortical spreading depression, alpha-synuclei Alpha-synucleinopathies, Parkinsonism-dementia complex of Guam, non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles, secret Argyrophilic grain disease, corticobasal degeneration, diffuse neurofibrillary tangles with calcification, frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17), Hallervorden-Spatz disease, stroke, cerebral infarct, head trauma, cerebral arteriosclerosis, brain ischemia, permanent midbrain Permanent focal cerebralischemia, peripheral nerve regeneration, post-status epilepticusmodel, spinal cord injury, Niemann-Pick disease type C, Parley Pallido-ponto-nigral degeneration, Pick's disease, progressive subcortical gliosis, progressive supranuclear palsy (PSP), subacute sclerosing panencephalitis ), tangle only dem entia), mild cognitive impairment (MCI), post-encephalitis parkinsonism, myotonic dystrophy, tau panencephalopathy, AD-like with astrocytes, old age Senile cardiac amyloidosis, endocrine tumors, glaucoma, ocular amyloidosis, primary retinal degeneration, optic nerve drusen, optic neuropathy, optic neuritis , And lattice dystrophy (lattice dystrophy), sporadic amyotrophic lateral sclerosis (sporadic amyotrophic lateral sclerosis) and one or more selected from the group consisting of Creutzfeldt-Jakob disease, a pharmaceutical composition for the treatment or alleviation of abnormal protein aggregate-related diseases or disorders. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체들 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure pat00013

[화학식 2]
Figure pat00014

[화학식 3]
Figure pat00015
; 또는
[화학식 4]
Figure pat00016
.A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases comprising a compound represented by the following formula or one of its derivatives, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
Figure pat00013

[Formula 2]
Figure pat00014

[Formula 3]
Figure pat00015
; or
[Formula 4]
Figure pat00016
. 제 6항에 있어서, 신경퇴행성 질환은 파킨슨질환, 헌팅턴 질환, 다계통성 신경 위축증, 근위축성 측삭경화증, 루게릭 병, 폴리글루타민 확장증, 척수소뇌성 실조증, 척수 및 연수 근육위축, 타우증, 근육긴장 이상, 서핀 결핍증, 경변증, 제 Ⅱ형 당뇨병, 일차 전신성 아밀로이드증, 이차 전신성 아밀로이드증, 프론토-일시적 치매, 노인 전신성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드 다발신경병, 유전성 대뇌 아밀로이드 맥관병, 혈투석-관련 아밀로이드증, 황반 퇴화, 치매, 알츠하이머 병, 가족성 AD, 루이소체 치매, 방사선 치료로 유도된 치매, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 축색 돌기 상해, 급성확산성 피질억제, 알파-시누클레인성 병태, 괌의 파킨슨증-치매 복합증, 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매, 할러포르덴-스파츠병, 뇌졸증, 뇌경색, 머리외상, 뇌동맥 경화증, 뇌허혈, 영구 중뇌 허혈, 말초 신경 재생, 중첩성 간질 후 모델, 척수손상, 니만-피크 병 C형, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 픽병, 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 경도 인지 장애, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 타우 범뇌병증, 성상세포가 있는 AD 유사증, 노년 심 아밀로이드증, 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 시신경 드루젠, 시신경병증, 시신경염, 및 격자 이상증, 산발성루게릭 및 크로이츠펠트-야콥병으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.The method of claim 6, wherein the neurodegenerative disease is Parkinson's disease, Huntington's disease, multisystematic nerve atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, Lou Gehrig's disease, polyglutamine dilatation, spinal cerebellar ataxia, spinal and soft muscle atrophy, tauopathy, muscle tone. Abnormality, serpin deficiency, cirrhosis, type II diabetes, primary systemic amyloidosis, secondary systemic amyloidosis, fronto-transient dementia, elderly systemic amyloidosis, familial amyloid polyneuropathy, hereditary cerebral amyloid vasculosis, hemodialysis-related amyloidosis, macular degeneration, Dementia, Alzheimer's disease, familial AD, Lewy body dementia, radiation-induced dementia, boxer dementia, Down syndrome, Gerstmann-Straussler Shiner's disease, inclusion body myositis, prion protein brain amyloid angiopathy, axon injury , Acute diffuse cortical suppression, alpha-synucleinic condition, Guam's Parkinsonism-dementia complex, non-hypermenian motor neuron disease with nerve fiber entanglement, silver affinity particle disease, cortical base degeneration, diffuse nerve with calcification Fiber entanglement, frontotemporal dementia with Parkinsonism associated with chromosome 17, Hallerforden-Spartz disease, stroke, cerebral infarction, head trauma, cerebral arteriosclerosis, cerebral ischemia, permanent mid cerebral ischemia, peripheral nerve regeneration, model after overlapping epilepsy, spinal cord injury , Niemann-Peak's disease type C, Palido-Fonto-Nigral degeneration, Pick's disease, progressive subcortical gliosis, progressive supranuclear palsy, subacute sclerosing panencephalitis, entangled dementia, mild cognitive impairment, post-encephalitis Parkinsonism, muscle tone Sexual dystrophy, tau panencephalopathy, AD-like disease with astrocytes, senile cardiac amyloidosis, endocrine tumors, glaucoma, ocular amyloidosis, primary retinal degeneration, optic nerve drusen, optic neuropathy, optic neuritis, and lattice dysfunction, sporadic Lou Gehrig and Creutzfeldt- At least one selected from the group consisting of Jacob's disease, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases. 1) 후보 화합물을 응집체 형성 단백질과 반응시키고;
2) ThT(thioflavin T)와 반응시켜 형성된 응집체를 정량화하며; 및
3) 후보 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 ThT 형광 수치가 낮은 화합물을 선별하는 것을 포함하는, 비정상 단백질 응집체 형성을 저해 또는 억제하는 물질을 스크리닝하는 방법.1) reacting the candidate compound with an aggregate-forming protein;
2) quantifying aggregates formed by reacting with thioflavin T (ThT); And
3) A method for screening a substance that inhibits or inhibits the formation of abnormal protein aggregates, comprising selecting a compound having a low ThT fluorescence level compared to a control group not treated with the candidate compound. 제 8항에 있어서, 응집체 형성 단백질은 베타-아밀로이드, 프리온, 폴리글루타민, 토신A, 아밀로이드 트랜스티레틴, 아밀로이드성 단백질, 루이소체, 타우, 알파-시누클레인 및 AIMP2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 비정상 단백질 응집체 형성을 저해 또는 억제하는 물질을 스크리닝하는 방법.The method of claim 8, wherein the aggregate-forming protein is at least one selected from the group consisting of beta-amyloid, prion, polyglutamine, tosin A, amyloid transthyretin, amyloid protein, lewy body, tau, alpha-synuclein, and AIMP2. , A method for screening a substance that inhibits or inhibits the formation of abnormal protein aggregates. 1) 응집체를 형성하고;
2) 후보 화합물을 형성된 응집체에 처리하며;
3) ThT와 반응시켜 응집체를 정량화하고; 및
4) 후보 화합물 처리 전과 비교하여 ThT 형광 수치가 낮아진 화합물을 선별하는 것을 포함하는 비정상 단백질 응집체 병변 치료제의 스크리닝 방법.1) forming aggregates;
2) subjecting the candidate compound to the formed aggregate;
3) reacting with ThT to quantify aggregates; And
4) A screening method for a therapeutic agent for abnormal protein aggregate lesions, comprising selecting a compound having a lower ThT fluorescence level compared to before treatment with the candidate compound. 제 10항에 있어서, 응집체는 베타-아밀로이드, 프리온, 폴리글루타민, 토신A, 아밀로이드 트랜스티레틴, 아밀로이드성 단백질, 루이소체), 타우, 알파-시누클레인 및 AIMP2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 형성된 응집체인, 비정상 단백질 응집체 병변 치료제의 스크리닝 방법.
The method of claim 10, wherein the aggregate is at least one selected from the group consisting of beta-amyloid, prion, polyglutamine, tosin A, amyloid transthyretin, amyloid protein, lewy body), tau, alpha-synuclein, and AIMP2. A method for screening a therapeutic agent for lesions of abnormal protein aggregates, which are formed aggregates.
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