KR20210018857A - 테가비빈트 및 관련 화합물의 제형 - Google Patents

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KR20210018857A
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스티븐 데이비드 디크스트라
헨리 하벨
스티픈 호리건
로저 해리슨
제프리 라르손
조나단 노쓰럽
테오도르 라슬로
개리 그워즈즈
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이테리온 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

테가비빈트 및 관련 화합물의 제형, 이러한 제형의 제조 방법 및 이러한 제형을 이용하여 다양한 병태를 치료하는 방법.

Description

테가비빈트 및 관련 화합물의 제형
본 발명은 일반적으로 테가비빈트 및 관련 화합물의 제형, 이러한 제형의 제조 방법 및 이러한 제형을 이용하여 다양한 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
암은 미국에서 두 번째로 주요 사망의 원인이다. 그것은 새로운 치료법의 개발에 대해 복잡한 어려움을 제시한다. 암은 일련의 유전적 변화를 겪은 악성 세포의 비정상적인 성장을 특징으로 하며 이는 종양 질량 및 전이 특성이 증가시킨다.
베타-카테닌(β-카테닌)은 부착 접합(AJ)을 구성하는 단백질 복합체의 일부이다. AJ는 세포 성장과 세포 간의 부착을 조절함에 의하여 상피 세포층의 생성 및 유지에 필요하다. β-카테닌은 또한 액틴 세포골격을 고정시키고 상피 시트가 완성되면 세포가 분열하는 것을 멈추게 하는 접촉 억제 신호를 전달하는 역할을 할 수 있다.
Wnt/β-카테닌 경로는 암에서 역할을 수행하는 것으로 나타났다. 비정상적인 β-카테닌 신호전달은 종양형성에 중요한 역할을 수행한다. 특히, 결장직장암은 β-카테닌 경로에서 80% 초과의 돌연변이를 가지고 있어 조절되지 않는 발암 신호를 유발하는 것으로 추정된다. 비정상적인 β-카테닌 신호전달은 흑색종, 유방, 폐, 결장, 간, 위, 골수종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, T-세포 비호지킨 림프종, 결장직장 및 급성 골수성 백혈병(AML) 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 암 유형에 관여하는 것으로 나타났다. 더욱이, 비정상적인 Wnt/β-카테닌 신호전달은 골다공증, 골관절염, 다낭성 신장 질환, 당뇨병, 정신분열증, 혈관 질환, 심장 질환, 과다증식성 질환, 신경퇴행성 질환 및 비제한적으로 특발성 폐 섬유증(IPF), 듀피트렌 구축, 비알코올성 지방간염(NASH) 등을 포함한 섬유성 질환을 포함한 다수의 다른 장애에서 발견되었다. 골수증식성 신생물(MPN)은 신체의 혈액 세포를 생성하는 골수 세포가 비정상적으로 발달하고 기능하는 혈액학적 악성종양의 밀접하게 관련된 그룹이다. 3가지 주요 골수증식성 신생물은 진성적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET) 및 원발성 골수섬유화증(PMF)이다. JAK2에서 유전자 돌연변이는 대부분의 PV 환자와 ET 및 PMF 환자의 50%에서 나타난다. 베타 카테닌 경로는 많은 경우 MPN에서 활성화되고 이들 세포의 생존에 필요하다.
테가비빈트 및 관련 화합물은, 예를 들어, 미국 특허 제8,129,519호에 기재되어 있다. 테가비빈트는 다음 구조식을 갖는다:
Figure pct00001
테가비빈트의 분자식은 C28H36N4O6S2이다.
테가비빈트의 분자량은 588.20763 amu이다.
당해 분야에서는 테가비빈트 및 관련 화합물의 안정하고, 쉽게 생체이용가능한 제형을 제공할 필요가 있으며, 여기서 상기 제형은 비경구 및 흡입을 통한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 상이한 투여 경로를 통한 투여를 허용하고, 테가비빈트로 치료할 수 있는 다양한 질환의 임상적 연구 및 치료에 적합하도록 안정하다.
안정적이고, 비-독성인 테가비빈트의 제형을 개발하는 것은 매우 어렵고 힘들었다. 다수의 제형이 개발되고 시험되었다; 그러나 그들은 열악한 생체이용가능성을 가지거나/가지고 저장시 불안정한 것으로 판명되었고/되었거나 매우 독성이 있는 것으로 나타났다. 이들 제형은 마이크로에멀젼, 고체 현탁액, 리포솜-기반 제형, 다양한 경구 제형 및 IV 제형을 포함한다.
본 발명자들은 예상치 못하고 놀랍게도 테가비빈트의 나노현탁액이 작용한다는 것을 발견했으며, 여기서 상기 나노현탁액은 계면활성제를 포함하고 테가비빈트의 입자는 레이저 회절을 사용하여 측정할 때 500 nm 이하의 유효 D50 및 1.0 마이크로미터(μm) 이하의 D90을 갖는다. 특히 바람직한 테가비빈트의 농도는 10 내지 25 mg/ml, 가장 바람직하게는 25 mg/ml이고; 바람직한 계면활성제는 바람직하게는 0.625%의 농도에서의 폴록사머 계면활성제 (바람직하게는 폴록사머 188)이다는 것과; 나노현탁액은 바람직하게는 폴리올, 보다 바람직하게는 소르비톨을 포함해야 한다는 것이 발견되었다.
따라서, 가장 바람직한 제형은 25 mg/ml에서의 테가비빈트; 0.625%에서의 폴록사머 188 및 10% 소르비톨을 포함하는 제형이고, 여기서 테가비빈트는 테가비빈트의 입자를 포함하는 나노현탁액의 형태로 되고, 상기 입자는 레이저 회절을 사용하여 측정할 때 500 nm 이하의 유효 D50 및 1.0 마이크로미터(μm) 이하의 D90을 갖는다.
따라서, 일 실시형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 조성물을 제공한다:
a) 식 I의 화합물의 입자
Figure pct00002
식 I
상기 식에서 RA는 수소이고, R7 및 R8은 H 및 SO2NR3R4에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R7 및 R8 중 하나는 수소이고, NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 고리에 하나의 질소를 함유하는 6- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체임; 및
b) 계면 활성제;
여기서 상기 입자는 레이저 회절을 사용하여 측정할 때 500 nm 이하의 유효 D50 및 1.0 마이크로미터(μm) 이하의 D90을 가짐.
일부 실시형태에서, 화합물의 유효 평균 입자 크기는 약 4900 nm, 약 4800 nm, 약 4700 nm, 약 4600 nm, 약 4500 nm, 약 4400 nm, 약 4300 mm, 약 4200 nm, 약 4100 nm, 약 4 마이크론, 약 3900 nm, 약 3800 nm, 약 3700 nm, 약 3600 nm, 약 3500 nm, 약 3400 mm, 약 3300 nm, 약 3200 nm, 약 3100 nm, 약 3 마이크론, 약 2900 mm, 약 2800 nm, 약 2700 nm, 약 2600 nm, 약 2500 nm, 약 2400 nm, 약 2300 nm, 약 2200 nm, 약 2100 nm, 약 2000 nm, 약 1900 nm, 약 1800 nm, 약 1700 nm, 약 1600 nm, 약 1500 nm, 약 1400 nm, 약 1300 nm, 약 1200 nm, 약 1100 nm, 약 1000 nm, 약 900 nm, 약 800 nm, 약 700 nm, 약 600 nm, 약 500 nm, 약 400 nm 또는 약 300 nm이다.
더욱이, 일부 실시형태에서, 화합물의 유효 평균 입자 크기는 900 nm 미만, 보다 바람직하게는 500 nm 미만, 더욱 더 바람직하게는 300 nm 미만이다.
바람직한 실시형태에서, 계면활성제는 폴록사머 계면활성제이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 폴록사머 계면활성제는 폴록사머 188이다.
바람직한 실시형태에서, 미립자 조성물은 안정화제를 추가로 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 안정화제는 당, 폴리올, 폴리소르베이트 계면활성제 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 당은 수크로스 및/또는 트레할로스로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에서, 폴리올은 소르비톨 및/또는 만니톨을 포함한다.
일 실시형태에서, 제공된 조성물에서 화합물의 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 더 바람직하게는 약 10 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 더 바람직하게는 약 10 mg/ml 내지 약 25 mg/ml 및 훨씬 더 바람직하게는 약 25 mg/ml이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 밀링에 의해 제조된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 LyoCell 기술에 의해 제조된다. 미국 특허 제7,713,440호는 LyoCell 기술을 설명한다. 미국 특허 제7,713,440호의 내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 미국 특허 제8,808,751호에 기재된 것과 같은 건식 밀링 접근법에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제8,808,751호의 내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 밀링 매체 및 적합한 분쇄 화합물의 적절한 선택에 의해, 통상적인 약물 물질 입자로부터 나노미립자 조성물을 생성하고 건식 밀링 장치에서 생성된 작은 입자의 응집을 방지하는 것이 가능하다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 미국 특허 제6,537,579호에 기술된 공정과 같이 담체로서 인간 혈청 알부민을 이용하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제6,537,579호의 내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 이 공정은 수-난용성 화합물의 나노미립자 조성물을 만드는 데 특히 적합할 수 있다. 이러한 공정에 의해 생성된 조성물은 수-난용성인 생물학적 활성 화합물의 효과적인 투여를 허용할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 폴리(DL-락타이드-코-글리콜라이드)와 같은 중합체를 함유하는 나노미립자 조성물은 난용성 생물학적 활성 화합물을 전달할 수 있다. 미국 특허 제5,543,158호에 나타난 바와 같이, 이들 조성물은 오래-지속되는 비히클로 설계될 수 있다. 미국 특허 제5,543,158호의 내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 생물학적 활성 화합물의 용해도를 성공적으로 개선한 중합체성 미셀로서 제조될 수 있다. 이 기술을 사용한 시판된 제품인 Genexol-PM은 항암 약물 파클리탁셀을 포함하고 2007년 한국에서 승인되었다.
일 실시형태에서, 본 발명은 다음 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 조성물을 제조하는 공정을 제공한다:
a) 식 I의 화합물의 입자
Figure pct00003
식 I
상기 식에서 RA는 수소이고, R7 및 R8은 H 및 SO2NR3R4에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R7 및 R8 중 하나는 수소이고, NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 고리에 하나의 질소를 함유하는 6- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체임;
를 계면활성제 및 허용가능한 담체와 혼합하여 현탁액을 생성하는 단계;
b) 롤러 밀 또는 고에너지 밀을 사용하여 단계 (a)의 현탁액을 밀링하는 단계; 및
c) 단계 (b)의 입자에 폴리올을 첨가하는 단계.
일 실시형태에서, 허용가능한 담체는 액체 담체 (예를 들어, 물)이다.
일 실시형태에서, 현탁액은 수성 현탁액이다.
또 다른 실시형태에서, 조성물을 제조하는 공정은 다음 단계 (a) 내지 (b)를 포함한다:
a) 식 I의 화합물의 입자
Figure pct00004
식 I
상기 식에서 RA는 수소이고, R7 및 R8은 H 및 SO2NR3R4에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R7 및 Rs 중 하나는 수소이고, NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 고리에 하나의 질소를 함유하는 6- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체임;
를 계면활성제, 폴리올 및 허용가능한 담체와 혼합하여 현탁액을 생성하는 단계; 및
b) 롤러 밀 또는 고에너지 밀을 사용하여 단계 (a)의 현탁액을 밀링하는 단계.
일 실시형태에서, 허용가능한 담체는 액체 담체 (예를 들어, 물)이다.
일 실시형태에서, 현탁액은 수성 현탁액이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 장기 안정성을 나타낸다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 나노미립자 조성물이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물에서 식 I의 화합물은 다음 구조:
Figure pct00005
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체를 갖는다.
상기 식을 갖는 화합물은 또한 테가비빈트(BC2059)로 알려져 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은: (a) 정제 및 캡슐로 구성된 군으로부터 선택된 복용 형태; (b) 제어 방출 제형, 빠른 용융 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형 및 혼합된 즉시 방출 및 제어 방출 제형으로 구성된 군으로부터 선택된 복용 형태; (c) 근육내, 피하, 정맥내 및 피내 주사를 포함하는 흡입 또는 비경구 투여에 적합한 복용 형태; (d) (a), (b) 및 (c)의 임의의 조합으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 포유동물에서 암 또는 종양 전이를 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
투여하는 방법은 임의의 특정한 투여의 경로에 제한되지 않고, 정맥내, 비경구, 경구, 흡입(에어로졸 전달 포함), 구강, 비강, 직장, 병변-내 복강내, 피내, 경피, 피하, 동맥-내, 심장내, 심실내, 두개내, 기관내, 척수강내 투여, 근육내 주사, 유리체내 주사 및 국소 적용 방법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시형태에서, 이를 필요로 하는 포유동물에서 암 또는 종양 전이를 예방, 치료 또는 개선하는 방법은 추가 항암제 및/또는 암 요법 (예를 들어, 암 백신, 항암 입양 세포 요법 및 방사선 요법)을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 추가 항암제는 항유사분열제, 항대사제, HDAC 억제제, 프로테오솜 억제제, 면역치료제, FLT-3 EGFR, MEK, PI3K 및 기타 단백질 키나제 억제제, LSD1 억제제, 및 WNT 경로 억제제, 알킬화제 및 DNA 복구 경로 억제제, 항호르몬제, 항암 항체 및 기타 세포독성 화학요법제로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 포유 동물에서 섬유성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 섬유성 질환은 폐 섬유증, 듀피트렌 구축, 경피증, 전신 경화증, 경피증-유사 장애, 사인 경피증, 간경변증, 간질성 폐 섬유증, 켈로이드, 만성 신장 질환, 만성 이식편 거부, 및 기타 흉터/상처 치유 이상, 수술-후 유착 및 반응성 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 이를 필요로 하는 포유동물에서 섬유성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 추가의 항-섬유증 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
도 1은 본 발명의 제형 중 하나의 입자 크기 분포(PSD)의 그래프이다.
도 2는 본 발명의 또 다른 제형의 PSD의 그래프이다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어는 일반적으로 본 발명의 맥락 내에서, 그리고 각 용어가 사용되는 특정 맥락에서 당업계에서 이들의 통상적 의미를 갖는다. 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 특정 용어는 본 발명의 상세한 설명에 관하여 실무자에게 추가 지침을 제공하기 위해 아래 또는 명세서의 다른 부분에서 논의된다. 특정 용어에 대한 동의어가 제공된다. 하나 이상의 동의어의 언급은 다른 동의어의 사용을 배제하지 않는다. 본원에서 논의된 임의의 용어의 예를 포함하여 본 명세서의 어디에서나 예의 사용은 단지 예시적이고, 본 발명 또는 임의의 예시된 용어의 범위 및 의미를 결코 제한하지 않는다. 본 발명은 본 명세서에 주어진 다양한 실시형태에 제한되지 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 충돌하는 경우, 정의를 포함하여 본 문서가 우선한다.
용어 "테가비빈트"는 다음 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00006
용어 "BC2059"는 "테가비빈트"와 상호교환적으로 사용된다.
용어 "장기 저장" 또는 "장기 안정성"은 약학적 조성물이 3개월 이상, 6개월 이상, 그리고 바람직하게는 1년 이상 동안 저장될 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다. 장기 저장은 또한 약학적 조성물이 2 내지 8℃ 또는 실온 15 내지 25℃에서 저장됨을 의미하는 것으로 이해된다.
장기 저장과 관련하여 용어 "안정한" 또는 "안정화된"은 약학적 조성물에 함유된 활성 성분이 저장의 시작 시에서 조성물의 활성에 비해 그 활성의 20%, 보다 바람직하게는 15%, 또는 더욱 바람직하게는 10%, 가장 바람직하게는 5% 초과로 손실되지 않음을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "포유동물"은 인간을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 임의의 통상적인 유형의 비-독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 제형 보조제 또는 부형제를 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 사용되는 복용량 및 농도에서 수령체에게 비-독성이고 제형의 다른 성분과 상용성이다.
용어 "치료"는 포유동물에서 질환에 대한 치료법의 임의의 투여 또는 적용을 지칭하고, 질환 억제, 그 발병 억제, 질환 완화 (예를 들어, 퇴행 유발, 상실, 누락 또는 결여된 기능을 복구 또는 회복함에 의함) 또는 비효율적인 과정을 자극하는 것을 포함한다. 본 용어는 원하는 약학적 및/또는 생리학적 효과를 획득하는 것과 포유동물의 병리학적 병태 또는 장애의 임의의 치료를 포함하는 것을 포함한다. 효과는 장애 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나 장애 및/또는 장애에 기인하는 역효과에 대한 부분적 또는 완전한 치유의 관점에서 치료적일 수 있다. 그것은 (1) 장애에 걸리기 쉬우나 아직 증상이 없는 대상체에서 장애가 발생하거나 재발하는 것을 방지하는 것, (2) 장애의 발달을 억제하는 것과 같은, 장애를 억제하는 것, (3) 예를 들어 상실, 누락 또는 결여된 기능을 복구 또는 회복하거나 비효율적 과정을 자극함에 의해, 장애 또는 적어도 그의 관련 증상을 중지하거나 종료하여, 숙주가 더 이상 장애 또는 그 증상을 겪지 않도록 하는 것, 예컨대 장애 또는 그 증상의 퇴행을 유발하는 것, 또는 (4) 장애 또는 그와 관련된 증상을 완화, 경감 또는 개선하는 것을 포함하며, 여기서 개선은 염증, 통증 및/또는 종양 크기와 같은 매개변수의 크기에서의 적어도 감소를 지칭하기 위해 넓은 의미로 사용된다.
용어 "치료적 유효량"은 살아있는 대상체에게 투여될 때 살아있는 대상체에서 원하는 효과를 달성하는 양을 지칭한다. 예를 들어, 살아있는 대상체에게 투여하기 위한 본 발명의 조성물의 유효량은 Wnt/β-카테닌 경로를 통해 매개되는 임의의 질환을 예방하거나/하고 치료하는 양이다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라질 것이고 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다. 당업계에 공지된 바와 같이, 전신 전달 대 국소 전달, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 약물 상호작용 및 병태의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있고, 당업자에 의한 일상적인 실험으로 확인될 수 있을 것이다.
용어 "조성물" 또는 "제형"은 통상적으로 담체, 예컨대 당업계에 통상적이고 치료, 진단 또는 예방적 목적을 위해 대상체에 투여하기에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 예를 들어, 경구 투여용 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 알약, 캡슐, 서방형 제형, 구강 세정제 또는 분말을 형성할 수 있다. 용어 "조성물", "약학적 조성물" 및 "제형"은 상호교환적으로 사용된다.
용어 "나노미립자 조성물"은 모든 또는 거의 모든 입자가 1000 nM 미만인 조성물을 지칭한다.
본 발명의 조성물
일 실시형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 조성물을 제공한다:
a) 식 I의 화합물의 입자
Figure pct00007
식 I
상기 식에서 RA는 수소이고, R7 및 R8은 H 및 SO2NR3R4에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R7 및 R8 중 하나는 수소이고, NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 고리에 하나의 질소를 함유하는 6- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체임; 및
b) 계면 활성제;
여기서 상기 입자는 레이저 회절을 사용하여 측정할 때 500 nm 이하의 유효 D50 및 1.0 마이크로미터(μm) 이하의 D90을 가짐.
D50은 또한 입자 크기 분포의 중간 직경으로 알려져 있다. 그것은 누적 분포에서 50%에서의 입자 직경의 값을 지칭한다. 즉, D50 값이 500 nm 이하인 경우, 그것은 입자의 50%가 직경이 500 nm 미만임을 의미한다.
D90은 보고된 입자 크기 아래의 입자의 백분율을 지칭한다. 즉, D90 값이 1.0 μm 이하인 경우, 그것은 입자의 90%가 직경이 1.0 μm 미만임을 의미한다.
일부 실시형태에서, 화합물의 유효 평균 입자 크기는 약 4900 nm, 약 4800 nm, 약 4700 nm, 약 4600 nm, 약 4500 nm, 약 4400 nm, 약 4300 mm, 약 4200 nm, 약 4100 nm, 약 4 마이크론, 약 3900 nm, 약 3800 nm, 약 3700 nm, 약 3600 nm, 약 3500 nm, 약 3400 mm, 약 3300 nm, 약 3200 nm, 약 3100 nm, 약 3 마이크론, 약 2900 mm, 약 2800 nm, 약 2700 nm, 약 2600 nm, 약 2500 nm, 약 2400 nm, 약 2300 nm, 약 2200 nm, 약 2100 nm, 약 2000 nm, 약 1900 nm, 약 1800 nm, 약 1700 nm, 약 1600 nm, 약 1500 nm, 약 1400 nm, 약 1300 nm, 약 1200 nm, 약 1100 nm, 약 1000 nm, 약 900 nm, 약 800 nm, 약 700 nm, 약 600 nm, 약 500 nm, 약 400 nm 또는 약 300 nm이다.
더욱이, 일부 실시형태에서, 화합물의 유효 평균 입자 크기는 900 nm 미만, 보다 바람직하게는 500 nm 미만, 더욱 더 바람직하게는 300 nm 미만이다.
바람직한 실시형태에서, 계면활성제는 폴록사머 계면활성제이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 폴록사머 계면활성제는 폴록사머 188이다.
바람직한 실시형태에서, 조성물은 안정화제를 추가로 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 안정화제는 당, 폴리올, 폴리소르베이트 계면활성제 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 당은 수크로스 및/또는 트레할로스로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에서, 폴리올은 소르비톨 및 만니톨을 포함한다.
일 실시형태에서, 제공된 조성물에서 화합물의 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 더 바람직하게는 약 10 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 더 바람직하게는 약 10 mg/ml 내지 약 25 mg/ml 및 훨씬 더 바람직하게는 약 25 mg/ml이다.
특히 바람직한 테가비빈트의 농도는 10 내지 25 mg/ml, 가장 바람직하게는 25 mg/ml이고; 바람직한 계면활성제는 바람직하게는 0.625%의 농도에서의 폴록사머 계면활성제 (바람직하게는 폴록사머 188)이고; 나노현탁액은 바람직하게는 폴리올, 보다 바람직하게는 소르비톨을 포함한다.
따라서, 가장 바람직한 제형은 25 mg/ml에서의 테가비빈트; 0.625%에서의 폴록사머 188 및 10% 소르비톨을 포함하는 나노현탁액이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 밀링, 바람직하게는 습식 밀링에 의해 제조된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 다음 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 조성물을 제조하는 공정을 제공한다:
a) 식 I의 화합물의 입자
Figure pct00008
식 I
상기 식에서 RA는 수소이고, R7 및 R8은 H 및 SO2NR3R4에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R7 및 R8 중 하나는 수소이고, NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 고리에 하나의 질소를 함유하는 6- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체임;
를 계면활성제 및 허용가능한 담체와 혼합하여 현탁액을 생성하는 단계;
b) 롤러 밀 또는 고에너지 밀을 사용하여 단계 (a)의 현탁액을 밀링하는 단계; 및
c) 단계 (b)의 입자에 폴리올을 첨가하는 단계.
일 실시형태에서, 허용가능한 담체는 액체 담체 (예를 들어, 물)이다.
일 실시형태에서, 현탁액은 수성 현탁액이다.
또 다른 실시형태에서, 조성물을 제조하는 공정은 다음 단계 (a) 내지 (b)를 포함한다:
a) 식 I의 화합물의 입자
Figure pct00009
식 I
상기 식에서 RA는 수소이고, R7 및 R8은 H 및 SO2NR3R4에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R7 및 Rs 중 하나는 수소이고, NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 고리에 하나의 질소를 함유하는 6- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체임;
를 계면활성제, 폴리올 및 허용가능한 담체와 혼합하여 현탁액을 생성하는 단계; 및
b) 롤러 밀 또는 고에너지 밀을 사용하여 단계 (a)의 현탁액을 밀링하는 단계.
일 실시형태에서, 허용가능한 담체는 액체 담체 (예를 들어, 물)이다.
일 실시형태에서, 현탁액은 수성 현탁액이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 LyoCell 기술에 의해 제조된다. 미국 특허 제7,713,440호는 LyoCell 기술을 설명한다. 미국 특허 제7,713,440호의 내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 미국 특허 제8,808,751호에 기재된 것과 같은 건식 밀링 접근법에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제8,808,751호의 내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 밀링 매체 및 적합한 분쇄 화합물의 적절한 선택에 의해, 통상적인 약물 물질 입자로부터 나노미립자 조성물을 생성하고 건식 밀링 장치에서 생성된 작은 입자의 응집을 방지하는 것이 가능하다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 미국 특허 제6,537,579호에 기술된 공정과 같이 담체로서 인간 혈청 알부민을 이용하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제6,537,579호의 내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 이 공정은 수-난용성 화합물의 나노미립자 조성물을 만드는 데 특히 적합할 수 있다. 이러한 공정에 의해 생성된 조성물은 수-난용성인 생물학적 활성 화합물의 효과적인 투여를 허용할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 폴리(DL-락타이드-코-글리콜라이드)와 같은 중합체를 함유하는 나노미립자 조성물은 난용성 생물학적 활성 화합물을 전달할 수 있다. 미국 특허 제5,543,158호에 나타난 바와 같이, 이들 조성물은 오래-지속되는 비히클로 설계될 수 있다. 미국 특허 제5,543,158호의 내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 생물학적 활성 화합물의 용해도를 성공적으로 개선한 중합체성 미셀로서 제조될 수 있다. 이 기술을 사용한 시판된 제품인 Genexol-PM은 항암 약물 파클리탁셀을 포함하고 2007년 한국에서 승인되었다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 장기 안정성을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 나노미립자 조성물이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물에서 식 I의 화합물은 다음 구조식:
Figure pct00010
, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체를 갖는다.
이 화합물은 또한 테가비빈트로 알려져 있다.
본 발명의 테가비빈트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체를 포함하는 제형을 포괄한다.
물에서 테가비빈트 용해도는 pH 2 내지 10의 범위에서 측정되었고 상기 범위에 걸쳐서 <0.25 mcg/mL인 것으로 밝혀졌다.
유기 용매에서 테가비빈트는 DMSO(334 μg/mL), 에탄올(260 μg/mL), 메탄올(299 μg/mL), 아세톤(1 mcg/mL), 디클로로메탄:에탄올(1:4)(1 mg/mL)로 나타난 바와 같은 용해도를 가진다.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은: (a) 정제 및 캡슐로 구성된 군으로부터 선택된 복용 형태; (b) 제어 방출 제형, 빠른 용융 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형 및 혼합된 즉시 방출 및 제어 방출 제형으로 구성된 군으로부터 선택된 복용 형태; (c) 근육내, 피하, 정맥내 및 피내 주사를 포함하는 흡입 또는 비경구 투여에 적합한 복용 형태; (d) (a), (b) 및 (c)의 임의의 조합으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제형에 사용된 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 하나 초과의 방식으로 작용할 수 있다. 예를 들어, 분산제의 역할은 주로 개별 입자가 분리된 상태를 유지하도록, 즉 응집을 최소화하도록 하기 위한 것이다. 그러나, 이 성분은 또한 예를 들어 제형의 표면 장력에 변화를 줄 수 있고 점도를 감소시키도록 작용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 부형제는, 예를 들어, 분산 매질, 분산 유화제, 분산 증강제 또는 이의 조합일 수 있다.
추진제의 예는 HFA-134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), HFA-227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판), 이의 조합 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
분산 매질은, 예를 들어, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 글리세린, 이의 조합 등일 수 있다.
분산 유화제(증강제)는, 예를 들어 H2O, 올레산, 소디움 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 글리콜 1000, 암모늄 알긴산, 칼륨 알긴산, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 유화 왁스, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리올레이트, 폴록사머, 이의 조합 등일 수 있다.
분산 증강제의 예는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 카르복시메틸셀룰로스 소디움, 히프로멜로스, 에틸렌 글리콜 스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 메글루민, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥실글리세라이드, 피롤리돈, 소르비탄 에스테르, 스테아르산, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리에틸렌 글리콜 1000, 포비돈, 이의 조합 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은, 정맥내, 비경구, 경구, 흡입(에어로졸 전달 포함), 구강, 비강, 직장, 병변-내 복강내, 피내, 경피, 피하, 동맥-내, 심장내, 심실내, 두개내, 기관내, 척수강내 투여, 근육내 주사, 유리체내 주사 및 국소 적용 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 투여의 경로에 적합할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 결합제, 충전제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 보존제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제 및 기타 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 당업계에 알려져 있다.
충전제의 예는 락토스 모노하이드레이트, 락토스 무수물 및 다양한 전분이고; 결합제의 예는 다양한 셀룰로오스 및 가교 폴리비닐피롤리돈, 미세결정질 셀룰로오스, 예컨대 Avicel® PH101 및 Avicel® PH102, 미세결정질 셀룰로오스 및 규화 미세결정질 셀룰로오스(ProSolv SMCC™)이다.
압축되는 분말의 유동성에 작용하는 제제를 포함한 적합한 윤활제는 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 Aerosil® 200, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 실리카 겔이다.
감미료의 예는 수크로스, 자일리톨, 소디움 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아세설팜과 같은 천연 또는 인공 감미제이다. 향미제의 예는 Magnasweet®(MAFCO의 상표), 풍선 껌 향, 및 과일 향 등이다.
방부제의 예는 칼륨 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그 염, 부틸파라벤과 같은 파라하이드록시벤조산의 기타 에스테르, 에틸 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 또는 염화 벤잘코늄과 같은 4차 화합물이다.
적합한 희석제는 약학적으로 허용가능한 비활성 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 이염기성 인산 칼슘, 당류 및/또는 임의의 전기한 것들의 혼합물을 포함한다. 희석제의 예는 Avicel® PH101 및 Avicel® PH102와 같은 미세결정질 셀룰로오스; 락토오스 모노하이드레이트, 락토오스 무수물 및 Pharmatose® DCL21과 같은 락토오스; Emcompress®와 같은 이염기성 인산 칼슘; 만니톨; 녹말; 소르비톨; 수크로스; 그리고 글루코스를 포함한다.
적합한 붕해제는 약하게 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 및 개질 전분, 크로스카멜로스 소디움, 크로스-포비돈, 소디움 전분 글리콜레이트 및 이의 혼합물을 포함한다.
발포제의 예는 유기산 및 탄산염 또는 중탄산염과 같은 발포성 커플이다. 적합한 유기산은, 예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 및 알긴산 및 무수물과 산 염을 포함한다. 적합한 탄산염 및 중탄산염은, 예를 들어 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산마그네슘, 소디움 글리신 탄산염, L-라이신 탄산염 및 아르기닌 탄산염을 포함한다. 대안적으로, 발포성 커플의 중탄산나트륨 성분 만이 존재할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 식 I의 화합물은 다음 구조:
Figure pct00011
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체를 갖는다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 포유동물에서 암 또는 종양 전이를 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 이를 필요로 하는 포유동물에서 암 또는 종양 전이를 예방, 치료 또는 개선하는 방법은 추가 항암제 및/또는 암 요법 (예를 들어, 암 백신, 항암 입양 세포 요법 및 방사선 요법)을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 추가 항암제는 항유사분열제, 항대사제, HDAC 억제제, 프로테오솜 억제제, 면역치료제, FLT-3 EGFR, MEK, PI3K 및 기타 단백질 키나제 억제제, LSD1 억제제, 및 WNT 경로 억제제, 알킬화제 및 DNA 복구 경로 억제제, 항호르몬제, 항암 항체 및 기타 세포독성 화학요법제로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 나노미립자 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 포유 동물에서 섬유성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 섬유성 질환은 폐 섬유증, 듀피트렌 구축, 경피증, 전신 경화증, 경피증-유사 장애, 사인 경피증, 간경변증, 간질성 폐 섬유증, 켈로이드, 만성 신장 질환, 만성 이식편 거부, 및 기타 흉터/상처 치유 이상, 수술-후 유착, 반응성 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 단지 예시로서 의도된 하기 실시예에서 보다 구체적으로 설명되는데, 이는 그 안에서 많은 수정 및 변형이 당업자에게 명백할 것이기 때문이다. 다음 실시예에서 다양한 성분의 중량 백분율이 w/v 백분율로 표현된다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 실시예
작용하는: 즉, 안정적이고 독성이 없는 테가비빈트의 제형에 도달하는 것은 매우 어렵고 힘들었다.
작용하는 제형은 테가비빈트의 나노현탁액인 것으로 밝혀졌으며, 여기서 상기 나노현탁액은 계면활성제를 포함하고 테가비빈트의 입자는 레이저 회절을 사용하여 측정할 때 500 nm 이하의 유효 D50 및 1.0 마이크로미터(μm) 이하의 D90을 갖는다. 특히 바람직한 테가비빈트의 농도는 10 내지 25 mg/ml, 가장 바람직하게는 25 mg/ml이고; 바람직한 계면활성제는 바람직하게는 0.625%의 농도에서의 폴록사머 계면활성제 (바람직하게는 폴록사머 188)이다는 것과; 나노현탁액은 바람직하게는 폴리올, 보다 바람직하게는 소르비톨을 포함해야 한다는 것이 발견되었다.
실시예 부문은 먼저 다양한 이유로 결국 실패한 테가비빈트를 제형화하는 다수의 실험을 기술한다. 그런 다음, 이 부문에서는 다양한 분산제와 함께 수용액에 현탁될 때 테가비빈트가 롤러 밀링될 수 있음을 입증한 밀링 타당성 실험을 기술한다. 그러나, 롤러 밀링될 때에도, 테가비빈트의 다수의 제형은 여전히 성공하지 못했다.
마지막으로, 이것은 테가비빈트의 청구된 나노현탁액을 포함한 성공적인 실험을 기술한다.
성공하지 못한 실험
실시예 1
테가비빈트의 마이크로에멀젼 제형은 매우 독성이었다
테가비빈트의 마이크로에멀젼 제형이 개발되었으며, 여기서 상기 제형은 20 mg/ml BC2059, 10% Tween(폴리소르베이트 80), 30% 에탄올, 50% 프로필렌 글리콜(PG) 및 10% D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트를 함유했다.
제형의 우수한 안정성이 관찰되었지만, 제형은 설치류에게 극도로 독성이었고 따라서 더 이상 추구되지 않았다.
실시예 2
리포솜-기반 제형은 불안정했다
예비 연구를 기반으로, BC2059의 2개 리포솜 제형이 100 ml에서 스케일-업 및 안정성 평가를 위한 리드로 선택되었다.
첫 번째 것은 지질 대 약물 비율이 15:1인 100% ePC 제형이었다.
다른 리드 제형은 지질 대 약물 비율 10:1에서 80:20% ePC: LysoPC 리포솜을 포함했다.
이들 제형 둘 모두는 5℃에서 저장시 불안정한 것으로 판명되었다(침전이 관찰됨). 더욱이, 본 제형은 또한 동결시 불안정했다.
실시예 3
경구 및 IV 제형은 실패했다.
대두 레시틴, PEG200, PEG400, PG 및 TPGS를 함유하는 테가비빈트의 경구 제형은 처음에 리드 경구 제형으로 선택되었다. 그러나, 이 리드 경구 제형은 개 연구에서 빈약한 생체이용가능성을 나타내었고 따라서 추구되지 않았다.
추가 스크리닝에서 IV 기반 제형이 다음 리드로 선택되었다. 이 IV 제형은 유상(가용화제로서 식물성 오일 및 폴리소르베이트 80(PS80))과 유화제로서 대두 레시틴을 포함했다. 본 제형은 다음 성분을 가졌다(모든 숫자는 중량 %임):
BC2059: 1%; PS80: 10%; Miglyol 812: 12%; 대두 레시틴(LIPOID S-100): 12%; 프로필렌 글리콜(PG): 50%; 탈이온수: qs로 맞춤.
이 제형은 양호한 물리적 및 화학적 안정성과 함께 최소 손실로 0.2 마이크론을 통한 여과 가능성을 나타냈다. 그러나, 설치류 연구에서 높은 독성으로 인해, 이 제형은 더 이상 추구되지 않았다.
테가비빈트의 나노현탁액을 포함하는 실험
실시예 4
밀링 타당성
첫째, 원칙적으로 밀링이 타당한지 여부를 결정했다. 실험은 그것이 사실임을 입증했다.
밀링 타당성은 정맥내 투여에 대한 그 적합성에 대해 선택된 다음 분산제를 수용액에 5%(50 mg/mL)로 현탁된 테가비빈트의 실험실-규모 배치를 롤러 밀링함에 의해 시작되었다.
ㆍ 폴리소르베이트 20(0.5%)
ㆍ 폴록사머 188(0.5%)
ㆍ 폴리비닐피롤리돈, K17(1%)
ㆍ 폴리비닐피롤리돈, K17(1%) 및 소디움 데옥시콜레이트(0.25%)
ㆍ 레시틴(1%)
5-mL 시험 현탁액을 0.5-mm 직경 이트리아-안정화 지르코니아(YTZ) 밀링 매체의 대략 10 mL의 매체 충전량으로 각각 밀링하고 레이저 회절에 의한 입자-크기 분포 분석을 위해 주기적으로 샘플링했다. 12시간의 밀링 후, 레시틴 현탁액이 상당한 크기 감소를 나타내지 않고, 폴리소르베이트 현탁액이 밀링 용기의 내부에 BC2059의 케이크형성을 나타내고 폴리비닐피롤리돈/소디움 데옥시콜레이트 현탁액이 높은 종횡비 결정을 나타내면서, 폴록사머와 폴리비닐피롤리돈 현탁액 만이 균일한 나노미립자 분산의 생성을 나타냈다. 완성된 시험 현탁액은 비공식적인 입자-크기 안정성을 위해 제어되지 않은 주변 조건에서 4일 동안 정치되었다. 모든 시험된 현탁액은 폴리비닐피롤리돈/소디움 데옥시콜레이트 현탁액에서 처음에 나타냈던 것과 유사한 입자 신장과 함께 어느 정도의 미립자 성장을 나타냈다.
결정 성장을 방지하기 위해, 폴록사머와 폴리비닐피롤리돈(PVP) 둘 모두를 분산제로 사용하고 수크로스, 소르비톨 및 트레할로스를 각각 10%로 혼입시켜 5%(50 mg/mL) 테가비빈트로 제제를 제조했다. 밀링 및 저장은 초기 타당성 실험과 유사한 조건하에서 수행되었다. 모든 제제는 나노현탁액으로 밀링되었지만, 어떠한 첨가제도 결정 성장 억제에 눈에 띄는 영향을 미치는 것으로 나타나지 않았다. 추가 작업을 위해, 폴록사머 188이 1차 분산제로 선택되었다.
추가 물질은 폴록사머 188에서 5%(50 mg/mL)로 밀링되었다. 스케일에서의 증가를 촉진하기 위해, 폴록사머 함량을 1%에서 1.5%로 증가시켜 균일한 나노현탁액을 보장했다. 밀링된 나노현탁액을 희석하여 제3자에 의해 수행될 초기 약동학 작업에 사용하기위한 2%(20 mg/mL) BC2059/0.6% 폴록사머/0.9% 염화나트륨 제형을 생성했다. 나머지 밀링된 농축 물질은 겉보기 결정 성장을 방지하는 동결건조의 효과를 시험하기 위해 보관되었다.
이 제형은 그 다음 실시예 5에 기재된 실험에서 시험되었다.
실시예 5
동결건조 타당성
이 실험은 원칙적으로 동결건조가 타당한지 여부를 결정하기 위한 것이었다. 그것은 원칙적으로 테가비빈트는 동결건조될 수 있음을 나타냈다.
5%(50 mg/mL) 테가비빈트 폴록사머 수성 현탁액을 다양한 잠재적인 동결보호제-함유 희석제로 희석하여 최종 농도가 2%(20 mg/mL) 테가비빈트, 0.6% 폴록사머 및 다음의 것이었다:
ㆍ 수크로스(10%)
ㆍ 만니톨(5%)
ㆍ 수크로스(5%) 및 만니톨(2.5%)
ㆍ 소르비톨(10%)
ㆍ 소르비톨(5%) 및 만니톨(2.5%)
ㆍ 트레할로스(10%)
ㆍ 트레할로스(5%) 및 만니톨(2.5%)
5-mL 혈청 바이알을 각 제제로 2 mL로 채우고 -40℃ 및 100 mTorr 압력에서 동결건조했다. 건조된 바이알을 정제수로 재현탁하고 입자-크기 분포를 분석했다. 시험된 시스템 중 10% 소르비톨과 10% 트레할로스 재현탁액 만이 사전-동결건조된 현탁액과 비교할 만한 입자-크기 분포로 복귀했다. 추가 나노현탁액을 밀링하여, 성분 농도를 10%(100 mg/mL) BC2059 및 3% 폴록사머로 증가시켜 밀링 효율을 증가시키고 더 큰 배치 제조를 용이하게 했다.
저온 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 위해 밀링된 재료로부터 다음 현탁액을 제조했다:
ㆍ 0.6% 폴리소르베이트 및 10% 소르비톨을 갖는 2%(20 mg/mL) BC2059
ㆍ 0.6% 폴리소르베이트 및 10% 트레할로스를 갖는 2%(20 mg/mL) BC2059.
25℃로부터 -40℃까지 수행되고 그 다음 분당 1℃의 속도로 다시 25℃로 회복된 DSC 분석은 현탁액에 대해 다음의 유리 전이 값을 제공했다.
ㆍ 소르비톨 현탁액: -18℃
ㆍ 트레할로스 현탁액: -33℃
현탁액을 5 mL 바이알에 2 mL 충전하고 -30℃/150 mTorr에서 1차 건조 및 -16℃/550 mTorr에서 2차 건조하여 동결건조하였다. 비공식적으로, 동결건조된 샘플은 주위 실험실 조건에서 최대 1주일 동안 재생가능한 균일한 크기 분포로 물리적으로 안정된 것으로 나타났다. 후속 작업에 대해, 보다 높은 유리 전이 온도 및 전자에 대한 과거 독성 데이터의 보다 큰 이용가용성 양자 때문에 트레할로스보다 소르비톨이 선택되었다.
시험 배치를 밀링하고 -24℃/250 mTorr에서 1차 건조하고 -16℃/500 mTorr에서 2차 건조함으로 동결건조하여 동물 연구를 위한 재료를 제공했다. 더 큰 배치 크기를 용이하게 하고 밀링 효율을 증진시키기 위해 5%의 폴록사머 함량으로 20%(200 mg/mL) 테가비빈트에서 밀링을 수행했다. 건조된 제형은 Karl Fischer에 의해 약 1% 물에서 측정했으며 정제수로 재구성했을 때 24시간 후에 적절한 입자-크기 안정성을 나타냈다.
그런 다음 이들 제형을 실시예 6에 기술된 실험에서 시험하였다.
실시예 6
비임상적 독성학/약동학 배치 생성
이 실험의 목적은 동결건조된 테가비빈트의 제형을 시험하는 것이었다.
각각 15 g의 테가비빈트를 나타내는 4개의 순차적으로 제조된 현탁액의 서브-배치를 증가된 로딩에서 밀링하고, 11.43% 소르비톨 수용액의 희석제를 사용하여 밀링 매체로부터 추출하여 생성물 수율을 향상시키고 2%(20 mg/mL) 테가비빈트/0.5% 폴록사머/10% 소르비톨의 현탁액을 얻었다.
서브-배치를 5-mL 바이알에 2 mL로 충진하고 이전에 최적화된 조건에서 동결건조했다. 일부 바이알이 멜트백(meltback)의 징후를 나타냈지만, 배치 규모에서의 증가로 인한 것 같았고 건조된 물질은 균일한 나노현탁액으로 쉽게 재현탁되었다. 바이알의 각 서브-배치에 대한 중간 분석, PSD 및 수분 결과는 허용가능한 배치-대-배치 일치를 나타냈으며 따라서 4세트의 바이알을 결합하여 안정성 및 동물 연구 사용을 위한 단일 배치로 처리했다. 아래 표 1을 참고한다.
Figure pct00012
밀링하는 동안 안정적인 포옴 생산으로 인해 서브-배치 중 하나가 실패하여, 추가의 밀링을 방지하고 영구적인 입자 응집이 발생했다. 그것은 폐기되었고 그것을 대체하기 위해 다른 배치가 만들어 졌다. 실패한 배치의 생성에서, 매체 병 대신 250-mL 혈청 병을 사용하여 밀링 중에 PSD 샘플링을 용이하게 했다. 발포는 표면적으로 공기의 유입을 허용하는 병 크기에서의 차이에 기인하여, 배치 실패를 초래했다. 모든 배치를 추출하는 동안, 어두운 불용성 미립자가 밀링 매체에서 분리되었다. 이 물질은 나중에 XRPD에 의해 분석되었고 테가비빈트의 융합된 응집체인 것으로 밝혀졌다.
1-개월 안정성 지점에서, 복합 배치는 API(약물 기질)의 숙성 또는 결정 성장보다는 폴록사머의 응집으로 인해 상당한 입자크기 증가를 나타냈다. 시험품을 사용하기 위해 회수할 수 있는 실험실에 적합한 경로를 결정하기 위한 시도가 이루어 졌다. 샘플을 재구성하고, 재밀봉하고, 응집체를 감소시키지 않고 최대 3시간 동안 50℃로 가열했다. 서-방출 액체 순환을 사용하여 10분 동안 121℃에서 재현탁된 바이알을 고압멸균하고 이를 주변 조건으로 냉각되도록 허용하면 허용가능한 입자-크기 분포를 회복했다.
이 종류의 처리는 적절한 진행 진로를 제시하지 못했기 때문에, 제품을 재-제형화하기로 결정했다.
실시예 7
재-제형화 조성물 및 동결건조는 궁극적으로 실패했지만 폴록사머를 함유하는 액체 현탁액은 유망한 것으로 나타났다
이 실험에서, 테가비빈트의 추가의 재-제형화된 조성물이 시험되었다. 궁극적으로, 동결건조는 효과가 없었지만 액체 현탁액(나노현탁액)은 유망한 결과를 보여주었다.
타당성-규모 배치는 원래 시험된 분산제의 일부에서 이루어졌지만, 증가된 20%(200 mg/mL) 테가비빈트 농도를 사용하였는데, 이는 이 변경이 5%(5 mg/mL)에서 가능성을 나타내지 않았던 분산제가 실현 가능했을 수 있기 때문이다. 다음 분산제가 5% 폴록사머 188 대조군과 함께 시험되었다:
ㆍ 폴리소르베이트 20(2%)
ㆍ 폴리비닐피롤리돈(2%)
ㆍ 폴리비닐피롤리돈(2%) 및 소디움 데옥시콜레이트(1%)
ㆍ 폴리비닐피롤리돈(2%) 및 폴리소르베이트 20(2%)
ㆍ 부분적으로 가수분해된, 폴리비닐 알코올(5%)
밀링 12시간 후, 폴리소르베이트 제제는 양호한 균일성으로 대조군보다 더 빠른 밀링을 나타냈다. 폴리비닐피롤리돈 제제는 아마도 폴리비닐피롤리돈의 응집체 또는 잔류물인, 비-결정성 입자의 존재를 나타냈으며, 이는 입자-크기 분포 측정에 유의하게 영향을 미치지 않았지만 광학 현미경으로 볼 수 있었다. 폴리비닐 알코올 제제는 아마 분산제의 점도로 인해 유의한 크기 감소를 생성하지 않았다. 2-성분 폴리비닐피롤리돈 제제는 상당한 응집체를 보였지만, 폴리비닐피롤리돈/소디움 데옥시콜레이트 제제는 추가 개발에 유용할 것으로 판단되었다.
폴리비닐피롤리돈 및 폴리소르베이트 20 제제는 변형된 폴리비닐피롤리돈(1%) 및 소디움 데옥시콜레이트(0.5%) 현탁액과 함께 다음의 동결보호제를 포함하는 동결건조 개발 실험에 사용했다:
ㆍ 소르비톨(10%)
ㆍ 수크로스(10%)
ㆍ 트레할로스(10%)
ㆍ 만니톨(5%
ㆍ 만니톨(5%)
ㆍ 소르비톨(5%) 및 만니톨(2.5%)
ㆍ 수크로스(5%) 및 만니톨(2.5%)
동결건조는 -36℃/100 mTorr 및 -15℃/500 mTorr에서 -15℃ 어닐링 단계로 수행되었다. 재현탁시, 10% 수크로스 제제 만 적절한 입자 크기 회복을 제공했다. 추가 현탁액은 1% 폴리비닐피롤리돈/0.5% 소디움 데옥시콜레이트 제제를 사용하여 밀링했지만, pH를 약 7.0으로 유지하기 위해 포함된 시트레이트 완충액으로 밀링했다. 밀링된 현탁액 제제는 정치 상태에서 가역적으로 겔화되었지만, 다음의 동결보호제와 조합되었다:
ㆍ 수크로스(15%)
ㆍ 25 mg/mL BC2059에서 수크로스(10%)
ㆍ 소르비톨(10%)
ㆍ 락토스(5%)
ㆍ 수크로스(5%) 및 소르비톨(5%)
API에 비해 더 높은 농도에서 수크로스는 최상의 입자-크기 보호를 제공하는 것으로 나타났고, 제형이 멜트-백에 취약한 것으로 보이지만, 25℃/60% RH 및 40℃/75 RH에서 수행된 가속 안정성 연구는 제형이 4주에 걸쳐 양호한 물리적 안정성을 가짐을 나타냈다.
그러나, 희석 시험에서 제형은 투여에 사용된 식염수 희석제에서 응집되는 것으로 밝혀졌고, 폴리비닐피롤리돈/소디움 데옥시콜레이트 제형의 약동학적 방출은 원래 시험된 폴록사머 제형보다 현저하게 낮았다.
폴록사머 188을 함유하는 나노현탁액
200 mg/mL(20%) BC2059를 폴록사머 188에서 밀링하고 동결건조 최적화를 위해 제3 자에게 제공했다. 현탁액은 동결건조 실험에 사용된, 아래 표 2에 나열된 일련의 동결보호제와 조합되었다. 처음에, 2.5% 덱스트란/2.5% 소르비톨 제제가 재구성시 가장 유망한 입자-크기 유지를 나타냈으나, 40 C/75% RH에서 한 달 후 나노현탁액을 유지한 유일한 제제는 건조되지 않은 대조군이었다.
따라서, 이들 시험은 동결건조가 평가된 조건하에서 작용하지 않음을 나타냈다. 이 발견은 또한 놀랍게도 액체 현탁액이 이전에 관찰된 것보다 더 안정하다는 것을 나타냈다. 초기 입자 연신율은 즉각적이고 제한적인 현상으로 결정되었으며, 이는 밀링의 중지 후 약간의 재침전을 일으키는 분산제의 초기 과-포화의 가능한 결과이다. 아래 표 2를 참고한다.
Figure pct00013
실시예 8
조사 타당성
개발된 제형 분산제 시스템(폴리비닐피롤리돈/소디움 데옥시콜레이트 및 폴록사머)의 둘 모두가 조사에 의한 최종 멸균의 타당성을 결정하기 위해 사용되었다. 둘 모두의 샘플은 모두 조사 타당성을 위해 준비되었다. 양 제형의 샘플은 실험실 동물에서 병행 약동학(PK) 연구를 위해 제공되었으며, 이를 위해 또한 약물의 생체이용가능성이 폴록사머와 관련이 되었는지 여부를 확인하기 위해 폴리비닐피롤리돈/소디움 데옥시콜레이트 제형과 함께 사용되는 폴록사머 188을 함유하는 희석제가 제공되었다. PK 연구의 결과는 생체이용가능성이 폴록사머 함량과 놀랍게도 상관관계가 있음을 나타냈다.
양 제형의 냉동 바이알을 조사를 위해 보냈다. 감마 및 전자빔 조사 둘 모두는 15 및 25 kGy 둘 모두에서 시험되었다. 바이알은 동결된 조건에서 처리되어야 했지만, 조사 중 잠재적인 해동을 시뮬레이션하기위한 최악의 시나리오로 5℃에서도 처리했다. 열화는 온도와 무관하지만 방사선의 유형에 관계없이 선량과 상관관계가 있는 것으로 나타났다.
그러나, 후속 안정성 데이터에 의해 뒷받침되는 초기 입자-크기 시험은 광범위한 입자 응집을 나타냈다. 이전에 성공한 동결/해동 시험에 기반하면, 응집은 조사에 기인하였다: 그러나, 이후 다른 현탁액에 대한 동결/해동 사이클링은 유사한 응집을 나타냈다.
동결 저장은 예측할 수 없는 응집을 초래했고 GLP 배치로 앞으로 이동하기 위한 선택이 아니라는 것이 확인되었다. 바이알은 조사 전에 -20 C 냉동고에 보관되었으며, 선반 상의 다른 위치에 있는 바이알간에 서로 다른 동결 속도를 나타낼 수 있었다.
실시예 9
전임상 생산
25 mg/mL 테가비빈트 나노현탁액의 생산은 최상-청정 조건을 사용하여 수행되었으며, 즉 무균성의 보장은 없지만, 미생물 오염을 최소화하기 위해 다양한 제어 및 예방조치를 취했다.
미생물뿐만 아니라 발열성 오염을 최소화하기 위해 멸균 주사용수를 사용하여 제제를 제조했다. 모든 부형제는 USP/NF 등급이었다. 모든 제품 접촉 공급품은 오토클레이브로 멸균하거나 가열할 수 없는 경우 70% 이소프로판올로 소독했다. 모든 노출된 제제는 무균 조작 기술을 사용하여 ISO 5 품질 층류 후드에서 수행되었다. 전임상 배치의 제조에 사용된 API는 사용하기 전에 30 kGy에서 감마-조사되었다.
실시예 10
랫트 시험 항목 제제
1,600-그램 (공칭) 배치의 테가비빈트 현탁액을 랫트 독성 연구에서 투여를 위해 제조했다.
생산은 농축된(200 mg/mL) BC2059 나노현탁액의 200-그램 배치로 시작했다. 10 g의 폴록사머 188을 250-mL 혈청 병 내 150 그램의 물에 용해시켰다. 200 그램의 YTZ 밀링 매체를 첨가하고 병을 마개로 덮고 밀봉하였다. 작은 배치 크기가 주어져, 전체 어셈블리 및 폴록사머 용액 제제는 121 C에서 15분 동안 오토클레이브되어 바이오버든이 최소화될 수 있었다. 40 그램의 조사된 API(약물 기질)를 첨가하고 병을 마개로 덮고 다시 밀봉했다. 이 제제를 롤러 밀 상에서 압연하여 계단식 매체의 파단 각도가 시각적으로 결정하여 약 45도였다.
공기의 혼입으로 인해 제형이 실패하는 경향 때문에, 사용된 밀링 매체의 양은 정상적으로 200-그램 배치의 현탁액을 처리하기 위해 사용되는 것의 약 절반이다는 점에 주목했다. 사용된 병은 헤드스페이스를 최소화하기 위해 전형적인 것보다 또한 작았다. 밀링은 주말에 걸쳐 진행되도록 허용되었고 현탁액은 중격을 통해 피하 주사바늘을 통해 샘플링되었다.
입자-크기 분포는 0.23 마이크론의 D90을 가졌고 추출을 진행하기에 충분한 것으로 결정되었으며, 이는 1240 그램의 물에 160 그램의 소르비톨의 오토클레이브된 용액과 60-마이크론 소결 유리 플릿을 함유하는 유리 압력 깔때기를 사용하여 수행되었다. 추출된 현탁액을 혼합하고 5.00 mL로 설정된 양성-변위 피펫을 사용하여 오토클레이브된 10-mL 유리 바이알 안으로 충진했다. 295개 바이알을 충진하고, 마개를 덮고, 밀봉하여 92% 수율을 나타냈다. 배치는 사용할 때까지 5℃에서 저장되었다.
나노현탁액은 랫트에게 투여될 준비가 된 것으로 보였다.
실시예 11
피그 시험 항목 제제
10,400-그램 (공칭) 배치의 테가비빈트를 피그 독성 연구에서 투여를 위해 제조했다. 생산은 농축된(200 mg/mL) BC2059 나노현탁액의 1,300-그램 배치로 시작했다. 65 g의 폴록사머 188을 2000-mL 매체 병 내 975 그램의 물에 용해시켰다. 1000 그램의 YTZ 밀링 매체를 린스하고 멸균을 위해 백에 담았다. 매체와 용액을 개별적으로 오토클레이브하고 매체 병에서 260 그램의 멸균된 API와 조합했다. 이 제제를 롤러 밀 상에서 압연하여 계단식 매체의 파단 각도가 시각적으로 결정하여 약 45도였다. 입자-크기 분포는 0.33 마이크론의 D90을 가지고 추출을 진행하기에 충분한 것으로 결정될 때까지 밀링을 총 약 3일 동안 진행하도록 허용했다. 520 g의 소르비톨을 4030 g의 물에 용해시켜 제조한 두 분취량의 소르비톨 용액을 오토클레이브하고 랫트-연구 배치에 대해 수행된 것과 유사하게 밀링된 현탁액을 추출하기 위해 사용하였다.
분명하게 밀링되지 않았거나 또는 더 큰 입자 크기 API가 60 마이크론 필터 프릿을 막아, 매체의 제거와 프릿의 헹굼이 필요하므로 추출에 어려움이 있었다. 추출된 현탁액을 혼합하고 10.0 mL로 설정된 양성-변위 피펫을 사용하여 오토클레이브된 10-mL 유리 바이알 안으로 충진했다. 970개 바이알을 충진하고, 마개를 덮고, 밀봉하여 93% 수율을 나타냈다. 배치는 사용할 때까지 5℃에서 저장되었다.
나노현탁액은 피그에게 투여될 준비가 된 것으로 보였다.
실시예 12
오토클레이브하는 것은 분해에 유의한 영향을 미치지 않았다
전임상 연구를 위한 시험 품목의 생산과 함께, 두 배치의 테가비빈트 현탁액이 준비되었다: 하나는 소르비톨로 제조된 배치이고 하나는 소르비톨이 없는 배치이다. 5℃, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 저장된 이들 현탁액의 안정성 평가는 현탁액이 모든 조건에서 상당히 안정적이었음을 나타냈다.
피그-연구 배치로부터 바이알의 일부를 액체 순환 및 배치 515-76 및 FID5910으로 지정된 제형을 사용하여 121℃에서 20분 동안 오토클레이브했다.
안정성 데이터는 오토클레이브하는 것이 성능저하에 유의한 영향을 미치지 않았지만 입자 크기를 증가시키는 것으로 나타났다는 것을 나타냈다.
실시예 13
나노현탁액의 엔지니어링 연구
테가비빈트의 나노현탁액의 여러 엔지니어링 배치는 임상적 제조를 예상하여 준비되었고, 규정준수를 유지하고 손실 및 오염을 최소화하기 위해 공정에 대한 특정 변경이 필요했다. 부분적으로는 안전상의 이유로 그리고 부분적으로는 추출 목적을 위한 더 큰 표면적 필터를 통합하기 위해, 추출에 사용되었던 유리 압력 깔때기를 55-um 스테인리스 강 필터 요소(Pall)가 장착된 스테인리스 강 인라인 필터 하우징으로 교체했다.
이전에 질소를 사용했던 추출 장치의 가압은 연동 펌프를 사용하여 수행되었는데, 이는 이 펌프가 또한 희석제와 분산제 둘 모두를 오토클레이브하는 것보다는 멸균 여과하는 수단으로 공정에 통합되어야 하기 때문이다. 바이알을 충진하기 위해 계량 연동 펌프 장치가 이용되었다. 오토클레이브하는 것이 제형의 입자 크기를 증가시키는 경향을 고려하여, 제1 엔지니어링 배치(RD4050-5)가 감마 조사를 위해 제출되었다.
안정성 결과는 이전 배치와 유사한 최소한의 분해 및 안정성을 보여주었다.
Figure pct00014
예비 미립자 시험을 기반으로 하여, 가공된 바와 같은 제형은 레이저 회절 입자-크기 측정에 유의하게 영향을 미칠만큼 많은 것으로 보이지 않지만 USP<788> 시험에 영향을 미칠만큼 유의미한 일부 더 큰 입자를 함유했다. 미립자를 완화하기 위해, 더 큰 입자를 보유할 만큼 충분히 작지만 테가비빈트 분석에 영향을 미칠만큼 그렇게 작지는 않은 다공성을 갖는 "연마" 필터가 제안되었다. 그러나, 현탁액을 필터링하려는 이전 시도는 상당한 분석 손실을 초래했다. 따라서, Pall Corporation은 테가비빈트 나노현탁액 여과 적합성에 대한 일부 이들의 멤브레인을 평가하기 위해 계약을 체결했다.
필터 막힘 및 고장 이전에 처리될 수 있는 물질의 양을 결정하기 위해 사용되는 압력 피드백 펌핑 시스템과 함께, Pall로부터 이용 가능한 다양한 47-mm 멤브레인을 사용하여 최상으로 세정되지 않은 현탁액의 일부를 여과했다. 다음 멤브레인 유형이 사용되었고, 여액은 PSD 및 분석에 대해 시험되었다:
Figure pct00015
6-마이크론 HDCII 멤브레인은 분석 값이나 나노현탁액의 입자-크기 분포에 식별가능한 영향을 미치지 않았기 때문에 최상의 후보로 선택되었다. 그러나, Pall 필터의 비교적 긴 리드-타임은 임상적 물질의 적시 생산에서 제한 요소였다. 따라서, 대안이 모색되었고 Sartorius 8-마이크론 폴리프로필렌 필터는 멸균화 검증 목적을 위한 바이오버든을 결정하는 데 사용하기 위해 2개의 엔지니어링 배치의 제조에 사용되었다.
불행히도, 두 배치의 분석 값은 여과에 의해 부정적인 영향을 받았다(각각 80.9% LC 및 91.9% LC). 최종 임상적 배치 프로파일을 나타내지 않았기 때문에 배치를 폐기하고 Pall HDC 멤브레인 필터를 사용하여 다른 엔지니어링 배치를 처리했다. 이 배치는 90 내지 110% LC 내에서 분석되었고 Pall HDC 필터는 바이알의 충진 이전에 제조 공정의 마지막 단계에 통합되었다.
실시예 14
암컷 스프라규-다우리 랫트에 느린 정맥내 볼루스 투여에 이은 테가비빈트의 약동학적 연구
이 연구의 목적은 암컷 스프라규-다우리 랫트에게 테가비빈트의 단일 정맥내 느린 볼루스 투여에 이은 테가비빈트의 약동학을 조사하는 것이었다.
본 연구는 표 5에 요약된 바와 같이 일련의 샘플링과 함께 병렬 설계(n=4/그룹)를 사용하여 수행되었다:
Figure pct00016
공급원 연구에 사용된 스프라규-다우리 랫트는 인도 벵갈루루 소재의 사내 동물 자원 시설인, Advinus Therapeutics Ltd.에서 획득되었다. 동물은 복용일에 약 10 내지 11주령이었다.
식별 각 동물은 케이지 카드에 표시된 고유 식별 번호와 동물 신체에 표시한 강황 용액으로 식별되었다. 케이지 카드는 연구 번호, 식별 번호, 종 및 계통, 용량 및 성별로 각 케이지를 식별했다.
수용 및 환경 랫트를 복용 전 3일 동안 연구 지역 조건에 적응시켰다. 동물을 폴리프로필렌 케이지에 수용하고(케이지당 1마리) 12시간 밝은 주기와 12시간 어두운 주기로 제어된 환경 조건하에서 유지했다. 실내 온도와 습도는 각각 22 ± 3℃와 40 내지 70% 사이로 유지되었다. 방은 시간당 10 내지 15회의 신선한 공기 교체 주기를 거쳤다.
음식 및 물 실험 동물에게 표준 펠렛화 식품(Teklad Certified (2014C) Global 14% Protein Rodent Maintenance Diet- 설치류 펠렛 식품, 네덜란드 AN 벤레이 5800, 87c 우편 박스 553 주소의 Harlan Laboratories BV Maasheseweg에서 제조됨)을 무제한으로 제공했다.
용량 제제 및 투여 스톡 제형(25 mg/mL)이 제공되었다. 정확하게는, 600 μL의 용량 제형(스톡, 25 mg/mL)을 라벨이 부착된 유리 용기로 옮겼다. 여기에, 2.4 mL의 5% 덱스트로스 용액을 첨가하고 볼텍스 혼합 및 초음파처리하여 5 mg/mL 효력의 균일한 현탁액을 얻었다. 동물에게 식이 조건하에서 복용시켰다. 2 mL/kg의 용량 부피의 23 G 무딘 바늘로 안내된 1 mL BD 주사기를 사용하여 느린 정맥내 볼루스(1.5분 이상) 경정맥 카테터에 의해 랫트에게 10 mg/kg의 테가비빈트의 단일 용량을 투여했다. 복용에 사용된 주사기는 투여된 실제 용량을 계산하기 위해 용량 투여 전후에 무게를 재었다.
샘플 수집 및 처리 혈액 샘플은 복용 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간 후에 수집되었다. 각 시점에서, 대략 0.25 mL의 혈액을 캐뉼러 주입된 랫트의 경정맥에서 취하여 200 mM K2EDTA(혈액 mL당 20 μL)를 함유하는 표지된 마이크로퓨지 튜브로 옮겼다. 샘플링에 이어서, 동일한 부피의 헤파린화된 식염수를 카테터로 대체했다. 혈액 샘플은 수집 직후 항상 습윤 얼음 상에 보관되었고 혈장은 4 ± 2℃에서 5분 동안 5000 g에서 원심분리에 의하여 분리되었다. 혈장 샘플은 예정된 시간의 1시간 이내에 분리되었고 생물분석까지 -60℃ 미만에서 보관되었다.
생물분석 생물분석은 랫트 혈장 샘플에서 BC2059의 정량화를 위해 목적에 맞는 LC-MS/MS 방법을 사용하여 수행되었다. 본 방법에 대한 교정 곡선(CC)은 적어도 6개 비-제로 교정 표준물질과 함께 블랭크 및 0.050 μg/mL의 정량화 하한(LLOQ)이 있는 내부 표준 샘플이 있는 블랭크로 구성되었다. 연구 샘플은 3개 세트의 품질 관리 샘플(9개 QC 샘플: 낮은, 중간 및 높은 QC 샘플 3개씩)과 함께 분석되었다.
약동학적 데이터 분석 테가비빈트에 대한 약동학적 매개변수는 검증된 Phoenix® WinNonlin® 소프트웨어(버전 6.3)의 비-구획적 분석 도구(혈관 외)를 사용하여 계산되었다. 농도 시간 곡선 아래 면적(AUCIast 및 AUCinf)은 선형 사다리꼴 규칙에 의해 계산되었다. CO(시간 제로에서 역외삽된 농도)는 처음 두 농도 값을 역-외삽함에 의해 정맥내 볼루스 용량 투여에 이어서 추정되었다. 총 혈장 청소율(CL) 및 정상-상태에서의 분포의 부피(Vss)는 추정된 값이다. 제거율 상수 값(k)은 >0.8의 상관 계수를 갖는 말단 단계에서 적어도 3개의 감소하는 농도를 사용하여 농도-시간 프로파일의 로그-선형 말단 단계의 선형 회귀에 의해 계산되었다. 말단 반감기 값(T1/2)은 방정식 0.693/k를 사용하여 계산되었다. 알파 및 베타 반감기가 계산되고 보고되었다.
실험 결과
랫트에게 테가비빈트(용량: 10 mg/kg)의 단일의 느린 정맥내 볼루스 투여에 이어서, 평균 혈장 청소율(CL)은 9.92 mL/min/kg으로 추정되었으며, 이는 55 mL/min/kg의 정상적인 랫트 간 혈류보다 약 5.5-배 낮다. 정상 상태에서 평균 혈장 분포의 부피(Vss)는 0.7 L/kg의 정상 체수보다 거의 9.34-배 더 큰 것으로 나타났으며, 이는 아마 조직 구획 안으로의 넓은 분포를 시사할 것이다. 반 로그 혈장 농도-시간 플롯은 BC2059가 0.546시간의 빠른 분포 반감기(T1/2 알파) 및 13.8시간의 긴 말단 혈장 반감기(T1/2 베타)를 갖는 이중-지수 제거 패턴을 나타냈음을 나타낸다.
Figure pct00017
실시예 15
수컷 비글 도그에서 테가비빈트의 용량-상승 정맥내 주입 연구
Figure pct00018
Figure pct00019
약동학 (PK) 혈액 수집:
혈액 샘플은 주입 시작 전과 주입 시작 후 4, 12, 24, 36, 48 및 72시간에서 마지막 복용일(용량 6; 15 mg/kg)에 수집되었다. 모든 혈액 샘플은 목표 시간의 10분 이내에 수집되어 프로토콜에 따라 처리되었다. 생물분석적 결과는 모든 혈장 샘플에 테가비빈트가 존재함을 나타냈다.
Figure pct00020
약동학적 매개변수는 4시간에 걸쳐 약물의 최종 15 mg/kg 주입에 이어서 BC-2059에 대해 결정되었다. 평균 값은 상기 표 8에 제시되어 있다. 데이터는 53.0시간의 반감기와 73480 ng*h/mL의 전체 AUC0-120h를 나타낸다.
Figure pct00021
실시예 16
테가비빈트 제형의 분무 전달
이 실험의 목적은 나노현탁액의 분무화된 전달을 시험하는 것이었다. 이 실험은 분무 전달이 성공적임을 입증했다.
폴록사머 188/소르비톨에 25 mg/mL의 농도로 현탁된 테가비빈트 입자를 사용했다.
이들 제형은 전신 노출의 방법을 통해 에어로졸의 형태로 마우스에 적용되었다. 마우스를 플라스틱 상자 안에 넣었다. 이 상자는 밀봉되고 그 일면은 분무기 장치의 배출구에 연결되고 다른 면은 밀폐된 물 시스템에 연결되었다. 전체 절차는 동물 방의 흄 후드 내부에서 수행되었다.
첫 번째 실험에서는 SATER LABS의 분무기 키트를 사용했다. 이 장치는 제트 시스템을 사용한다. 장치에 5 mL의 약물, 즉 125 mg의 테가비빈트(BC2059)를 5마리 마우스의 각 그룹에 대해 준비한 다음 장치를 분무용 전원에 연결했다. 에너지는 5 내지 7 파운드의 압력과 분당 6 내지 8 리터의 흐름을 허용하는 DeVilbiss 압축기 모델 646에 의해 공급되었다. 두 번째 실험에서 사용한 장치는 초음파 분무기인 Altera였다.
두 실험을 위해, 10마리의 수컷 bcat-Ex3 마우스가 각 세트에 사용되었다. 이들 마우스는 각각 5마리의 2개 그룹으로 분리되었다. 첫 번째 그룹은 연속 5일 동안 매일 약물을 투여받았다. 두 번째 그룹은 한 번만(5일차) 약물을 투여받았다. 5일차에 모든 마우스를 희생시키고, 폐를 채취하고 샘플은, 각 그룹으로부터 5개 샘플을 각각 함유하는 2개의 표지된 나일론 백에 -30도에서보관했다.
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 17
테가비빈트의 액체 제형 및 테가비빈트의 나노현탁액으로의 피그 연구
액체 현탁액은 피그에 의해 열악한 내성이었다.
테가비빈트는 전신 노출의 관점과 약물 제품 제형에 대한 내약성 둘 모두에서 GLP 독성 연구에 적합한 제형을 결정하기 위해 일련의 약동학 연구에서 미니피그에게 정맥내로 투여되었다. 이들 연구는 모두 Sinclair Research(미조리주 옥스베시 소재)에서 수행되었다.
첫 번째 연구에서, 약물은 Tween 80, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 비타민 E TGPS(d-알파 토코페닐 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)로 구성된 제형으로 획득되었다. 이 스톡 제형은 최종 용량 농도까지 20% Intralipid®(인지질 안정화 대두유)에 희석되었다. 2마리 피그에 6시간에 걸쳐 1.7 mg/kg을 투여했고 2마리 피그에는 24시간에 걸쳐 2.2 mg/kg을 투여했다. 제형은 양호한 전신 노출을 제공했다.
용량 정규화 값을 24시간 기간에 비해 더 짧은 6시간 기간으로 비교하면 총 용량이 더 짧은 기간에 걸쳐 주어졌기 때문에 주입의 말기에서 더 높은 피크 농도(Cmax/용량)를 초래했다. 그러나, 시간 경과에 따른 전체 전신 노출(AUC/용량)은 두 주입 기간 사이에 유사했으며, 이는 주입 시간이 길수록 더 높은 최고 혈장 농도를 피하면서 유사한 전체 전신 노출을 얻을 수 있음을 의미한다.
그러나, 이 제형으로 양호한 전신 노출이 관찰되었지만, 현저한 주입 반응이 관찰되었고, 이 제형은 6시간 또는 24시간 주입 기간에 걸쳐 미니피그에 의해 내성이 아니었다. 트윈/에탄올/PEG/비타민 E/인트라리피드 용매-기반 부형제 및 가능한 약물 침전은 테가비빈트 자체가 아니라 주입 반응에 원인이 있다고 가정했다. 실제로, 테가비빈트는 나노입자 형태이거나 DMSO에 용해되었을 때 적혈구의 용혈을 일으키지 않는다.
테가비빈트의 동결건조된 나노현탁액은 보다 양호한 내성이었지만 궁극적으로 안정성 문제로 인해 포기되었다
후속 연구에서 테가비빈트는 나노입자 크기로 밀링되었고 비용매 제형이 사용되었다. 이 연구인, 연구 B01 - 109에서, 동결건조된 형태의 테가비빈트를 얻고 물에서 재구성하여 테가비빈트 10 mg/mL, 2.5 mg/mL 폴록사머 188 및 5 mg/mL 소르비톨의 현탁액으로 구성된 스톡 제형을 제공했다. 이 스톡 용액은 정맥내 투여를 위해 최종 필요 농도로 생리 식염수로 희석되었다. 2마리 피그에게 2.9 mg/kg을 주입하고 2마리 피그에게는 4시간 동안 12.3 mg/kg을 주입했다. 12.1 mg/kg 용량 그룹에서 1마리 피그는 전신 노출이 매우 높았다. 이 피그에도 불구하고, 용량 정규화된 AUC 및 더 적은 정도까지 Cmax는 동일한 기간에 걸쳐 제공된 2.8 내지 12.1 mg/kg 용량에 걸쳐 용량 선형적이었다. 12.1 mg/kg 용량 그룹의 1마리 피그를 제외하고, 용량 정규화된 노출은 나노-밀링된 테가비빈트의 이 동결건조된 형태로는 연구 B01-107에서 사용된 트윈/에탄올/PEG/비타민 E/인트라리피드 용매-기반 제형에 비해 적었다.
그럼에도 불구하고, 이 제형은 연구 B01-107에서 관찰된 주입 반응이 전혀 없이 미니피그에 우수한-내성이었기 때문에, 동결건조 공정은 향후 작업을 위해 확장되었다. 그러나, 스케일-업 과정에서 본 발명자들은 적절한 안정성을 가진 동결건조 제품을 얻을 수 없었고, 대체 동결건조된 테가비빈트의 제형이 필요했다.
연구 TXPK-006-2059-24h에서, 밀링된 테가비빈트의 동결건조된 제형이 사용되었다. 사용된 동결건조된 제형은 BC2059 25 mg/mL, 0.125% 폴리비닐피롤리돈(PVP), 0.0625% NaDeoxycholate(NaDOC) 및 10% 수크로스의 최종 농도로 물에서 재구성되었다. 이 벌크 용액을 24시간 주입에 걸쳐 12.3 또는 49.2 mg/kg으로 처리 그룹당 2마리 피그에게 용량 투여를 위해 필요한 농도로 생리 식염수에 희석하였다. 시험 품목 응집이 주사기에서 관찰되었고 주사기는 24시간 주입 기간 전반에 걸쳐 교반되었다. 그럼에도 불구하고 전신 노출은 연구 B01-107 및 B01-109에 비해 매우 낮았다. 후속 제형 작업은 이 동결건조된 제형을 갖는 식염수가 시험 품목 응집을 초래하였고 이온성(식염수) 희석제가 사용될 수 없었음을 나타냈다.
작용하는 테가비빈트의 동결 액체 나노현탁액
이 시점에서, 동결건조는 포기되었고 밀링된 테가비빈트의 동결된 액체 제형이 조사되었다. 연구 TXPK-001-2059-피그 24h PK에서, 3마리 미니피그가 24시간에 걸쳐 투여된 제형과 함께 3개 그룹 중 하나에 그룹당 하나씩 할당되었다. 2개의 냉동 밀링된 현탁액이 Particle Sciences에 의해 제공되었다. BC2059-1은 25 mg/mL BC2059, 0.125% PVP, 0.0625% NaDOC, 10% 수크로스, 현탁액(배치 번호 515-10)이었고 BC2059-2는 25 mg/mL BC2059, 0.625% 폴록사머 188, 10% 소르비톨, 현탁액(배치 번호 515-13)이었다. 이들 제형의 둘 모두에 대한 희석제는 D5W였다. 세 번째 그룹은 전신 노출에서 폴록사머 188에 대한 가능한 역할을 조사하기 위해 폴록사머 188/식염수 희석제를 갖는 BC2059 PVP/NaDOC/수크로스 동결 제형 BC2059-1이었다.
이들 3가지 동결 시험 품목 제형 중에서, 25 mg/mL 테가비빈트, 0.625% 폴록사머 188, 10% 소르비톨, D5W로 희석된 나노현탁액이 가장 높은 전신 노출을 나타냈다. 이 제형에 대한 용량 정규화된 AUC는 연구 B01-107에서 24시간 주입에서 관찰된 용량 정규화된 노출보다 다소 적었지만 현저하게 그렇지는 않았다. 용량 정규화된 노출은 연구 B01-109에서 4마리 피그 중 3마리에서 관찰된 것보다 상당히 높았으며, 이는 그 연구에서 식염수 희석제가, 테가비빈트의 PVP/NaDOC 제형으로 관찰된 것보다는 훨씬 더 적지만, BC2059의 동결건조된 폴록사머 188 제형으로 전신 노출에 영향을 미쳤을 수도 있다는 것을 나타낸다.
Figure pct00024
미니피그에서 이들 단일 용량 주입 연구의 결과를 기반으로, 반복된 2-용량 독성 연구를 위해 선택된 제형은 0.625% 폴록사머 188, 10% 소르비톨(나노현탁액)을 갖고 D5W로 희석된 25 mg/mL BC2059의 냉동 제형이었다.
IND-가능화 GLP 독성 연구를 위한 용량 선택을 지원하기 위해 2-용량 비-GLP 연구의 수행 동안, 본 발명자들은 입자 과학 배치 번호 515-33의 스케일-업 과정과 생성에서 제형의 동결이 바이알에서 테가비빈트의 응집을 초래했다는 것을 알았다.
동결과 함께 이 응집을 감안하여, 본 발명자들은 이어서 2 내지 4℃에서 유지되는 0.625% 폴록사머 188, 10% 소르비톨 제형에서 25 mg/mL 나노-밀링된 BC2059를 추구하기로 결정했다. 제형이 동결되지 않았다면, 밀링된 BC2059 현탁액의 다수의 로트에서 응집이 관찰되지 않았다. 2 내지 4℃에서 냉장된 폴록사머/소르비톨 제형은 IND-가능화 GLP 독성 연구 및 비-GLP 비글 도그 연구에 사용되었다.
실시예 18
특발성 폐 섬유증의 마우스 모델에서 분무된 테가비빈트의 효능
이 실험의 목적은 블레오마이신-유도된 특발성 폐 섬유증(IPF)의 마우스 모델에서 테가비빈트 나노현탁액을 조사하는 것이었다. 시험 품목은 다음과 같다:
0.625% 폴록사머 188 및 10% 소르비톨 내 나노-밀링된 현탁액 25 mg/mL에서의 테가비빈트(BC2059). 시험 품목은 약 4℃에서 냉장되었다.
분무 장비는 Altera 초음파 eRapid 기계 분무기(모델 # 678G1002)였다.
동물은 8 내지 12주령의 C57BL/6 수컷 마우스(Jackson Lab, 메인주 바하버 소재)였다.
실험 절차
Figure pct00025
폐 섬유증의 마우스 모델은 기관내(IT) 주입된 블레오마이신(APP Pharmaceuticals, 일리노이주 샘버그 소재)에 의해 유도되었다. 50 마이크로리터의 식염수 0.9%에 용해된 0.025U 블레오마이신의 1회 용량 또는 대조군으로서 PBS를 0일차에 각 동물에게 투여하였다.
테가비빈트 나노현탁액은 전신 노출의 방법을 통해 에어로졸의 형태로 그룹 3에 적용되었다. 마우스를 플라스틱 상자 안에 넣었다. 이 상자는 밀봉되고 그 일면은 분무기 장치의 배출구에 연결되고 다른 면은 밀폐된 물 시스템에 연결되었다. 전체 절차는 동물 방의 흄 후드 내부에서 수행되었다. 각 치료 시간에서 5 mL의 25 mg/mL 테가비빈트(125 mg)를 15분에 걸쳐 챔버 내 4 내지 5마리 마우스의 각 그룹에 분무했다. 에어로졸에 대한 마우스의 노출을 증가시키기 위해, 에어로졸 챔버에 침전된 테가비빈트를 주사기로 수집하고 두 번째 및 세 번째로 재분무했다. 블레오마이신 투여 후 5일차와 21일차 사이에 마우스는 1일 2회 분무되었다. 그룹 1과 2는 동일한 방식으로 분무된 비히클 5 mL를 투여받았다.
동물의 체중은 0, 5, 8, 12, 16, 19 및 21일차에 기록되었다.
폐 역학의 측정은 Scireq에 의해 확립된 프로토콜에 따라 FlexiVent 마우스 인공호흡기(Scireq, 캐나다 PQ 몬트리올 소재)를 사용하여 21일차에 이전에 설명된 대로(Morales-Nebreda L, et al. AJRCMB 2015) 수행되었다. 각 마우스에 대한 표준 통기 이력은 기도 저항, 동적 및 준정적 조직 순응도 및 탄성을 계산하는 데 사용된 강제된 진동 및 준정적 압력-체적 곡선 프로토콜 이전에 세 번의 총 폐 용량 조작으로 얻어졌다.
21일차에 모든 동물을 희생시키고 폐를 수확하였다. 총 폐 콜라겐 함량은 이전에 설명된 바와 같이 하이드록시프롤린 분석을 사용하여 평가했다(Morales-Nebreda L, et al. AJRCMB 2015). 간단히 말해서, 마우스 폐를 수확하고 1 mL의 0.5 M 아세트산에 현탁시킨 다음 먼저 조직 균질화기(얼음 상에 60초)로 균질화한 다음 Dounce 균질화기(얼음 상)에서 15회 스트로크를 사용하여 균질화했다. 생성된 균질물을 10분 동안 회전(12,000 x g)시키고 상층액을 후속 분석에 사용했다. 콜라겐 표준은 랫트 꼬리 콜라겐(Sigma-Aldrich, 미주리주 세인트루이스 소재)을 사용하여 0.5 M 아세트산에서 제조되었다. 0.2 g의 시리우스 레드 F3B(Sigma-Aldrich)를 물 200 mL와 혼합하여 피크로시리우스(Picrosirius) 레드 염료를 제조하였다; 100 μl의 콜라겐 표준 물질 또는 폐 균질액에 1 mL의 피크로시리우스 레드 염료를 첨가한 다음 30분 동안 궤도 진탕기에서 실온에서 연속적으로 혼합했다. 침전된 콜라겐을 그 다음 펠렛화하고 0.5 M 아세트산(각각 15분 동안 12,000 x g)으로 1회 세정했다. 생성된 펠렛을 1 mL의 0.5 M NaOH에 재현탁하고 시리우스 레드 염색을 비색 플레이트 판독기(Bio-Rad, 캘리포니아주 헤르쿨레스 소재)를 사용하여 분광광도계(540 nm)로 정량화했다.
결과
그룹 2는 IPF 유도의 지표 중 하나인 블레오마이신 처리 후 통계적으로 유의한 체중 감소를 나타냈다. 대조적으로, 그룹 3에서 흡입된 테가비빈트 처리는 블레오마이신 유도된 폐 손상으로 인한 체중 감소를 역전시켰다.
Figure pct00026
또한, 블레오마이신은 그룹 2에서 감소된 폐 순응도를 유도했으며, 이는 섬유증의 유도를 나타낸다. 그룹 3에서 블레오마이신 손상 후 흡입된 테가비빈트 처리는 순응도 값을 그룹 1에서의 위조-처리된 대조군의 순응도 값에 가깝게 반전시켰다.
Figure pct00027
또한, 하이드록시프롤린 분석에 의해 측정된 총 폐 콜라겐 함량은 그룹 2에서 현저한 증가를 보여, 블레오마이신 손상 후 활성 섬유증을 나타낸다; 대조적으로, 그룹 3에서의 블레오마이신 손상 후 흡입된 테가비빈트 처리는 이 변화를 역전시켰으며 콜라겐 수준이 그룹 1의 위조-처리된 대조군에 근접한다.
Figure pct00028
따라서, 이 실험은 테가비빈트가 IPF 치료에 큰 잠재력을 가지고 있음을 입증하였다.
실시예 19
에어로졸화된 테가비빈트 제형 평가
일련의 BC-2059(테가비빈트) 제형은 가장 효율적인 에어로졸 생성 방법을 결정하기 위해 진동 메쉬 및 압축 공기 분무기를 사용하여 에어로졸화되었다. 에어로졸은 설치류 코-전용 노출 챔버에서 에어로졸 농도 및 입자 크기 분포에 대해 특성화되었다. 각 제형은 에어로졸 성능에 대한 영향을 평가하기 위해 조정된 상이한 변수를 가졌다. 이들은 API의 입자 크기 감소, 부형제 프로필 및 이용된 분무기를 포함했다.
이 연구의 목적은 설치류에 대한 흡입 연구를 위해 시험 품목 BC-2059를 에어로졸화할 수 있는 방법을 결정하는 것이었다.
시험 품목 BC-2059는 15 mg/mL의 농도로 정제수에서 0.1% Tween 80에 현탁되었다. 현탁액을 Covaris S220x Ultrasonicator(Covaris, 매사추세츠주 보스톤 소재)를 사용하여 초음파처리한 다음 1분 동안 볼텍스 상에서 혼합했다. 초음파처리 및 볼텍스에 의한 혼합은 총 15회 반복되었다.
나머지 벌크 BC-2059 분말은 12 mL 볼 밀 용기와 3개의 금속 볼을 사용하여 150 RPM에서 10분 동안 Planetary Ball Mill(Retsch, 독일 소재)에서 마쇄되었다. 밀링된 BC-2059 분말을 15 mg/mL 농도의 정제수에서 0.1% Tween 80에 현탁시켰다. 위에 설명된 절차를 사용하여 현탁액을 초음파처리했다.
나머지 벌크 BC-2059 분말은 12 mL 볼 밀 용기와 3개의 금속 볼을 사용하여 300 RPM에서 60분 동안 Planetary Ball Mill(Retsch, 독일 소재)에서 마쇄되었다. 밀링된 BC-2059 분말을 15 mg/mL 농도로 정제수에서 0.1% Tween 80 및 정제수에서 10% PEG 400에 현탁시켰다. 위에 설명된 절차를 사용하여 현탁액을 초음파처리했다. 정제수 중 10% 에탄올을 사용한 추가 15 mg/mL BC-2059 현탁액을 제조했다. 현탁액을 VWR 초음파처리기(VWR, 펜실베니아주 래드너 소재)를 사용하여 10분 동안 초음파처리하고 볼텍스 믹서를 사용하여 4분 동안 혼합했다.
추가 제형(0.625% 폴록사머 188 및 10% 소르비톨 중 25 mg/mL BC-2059의 나노밀링된 현탁액)을 추가 변형없이 받은 그대로 사용하였다.
에어로졸은 4개의 별도 분무기(Aeroneb Solo(Aerogen, 아일랜드 소재), Pari LC Plus(Pari Respiratory Equipment Inc. VA 미들로디언 소재), Hospitak Up Mist, Hospitak Inc. 뉴욕주 팜데일 소재), 및 Hudson Micro-Mist(Teleflex Inc. 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재)로 일련의 계면활성제로 제조된 제형으로부터 생성되었고 2 역가 플로우-패스트 설치류 노출 시스템으로 전이되었다.
노출 대기 중 에어로졸의 총 농도는 필터 샘플(GF/A 47-mm 필터)의 분석에 의해 결정되었다. 필터 샘플은 0.3 L/min의 공칭 유속으로 수집되었다. 연구를 통해 수집된 필터 샘플은 총 에어로졸 농도를 결정하기 위해 중량분석법으로 분석되었고 HPLC 분석을 위해 제출되었다.
시험 품목이 있는 필터를 1:1 아세토 니트릴:메탄올에서 추출하고 HPLC-UV 분석으로 분석했다.
시험 품목의 입자 크기 분포(PSD)는 머서(mercer) 스타일 캐스케이드 임팩터인, In Tox를 사용하여 호흡 구역에서 측정되었다.
결과
에어로졸 농도(중량측정 및 화학)는 아래 표 16에 나타나있다.
Figure pct00029
시험 분위기에 대한 입자 크기는 초순수에서 0.1% Tween 80으로 제조된 현탁액에 대해 In-Tox Cascade 임팩터를 사용하여 측정했으며 스폰서는 압축된 공기 분무기를 사용한 폴록사머 현탁액을 제공했다. 각 제형에 대한 질량 중앙 공기역학적 직경 및 기하 표준 편차는 아래 표 17에 나열되어 있다. 입자 크기 분포는 도 1 및 도 2에 도시되어 있다.
Figure pct00030
결론
BC-2059의 제형을 분무하고 코-전용 흡입 노출 챔버에 도입했다. 노출 분위기는 중량측정 및 HPLC 분석을 사용하여 에어로졸 농도에 대해 특성화되었다. 가장 높은 중량측정 에어로졸 농도는 폴록사머 제형에 대해 2.47 mg/L로 측정되었으며, 이는 0.48 mg/L의 활성 시험 품목에 해당한다. 이 제형에 대한 입자 크기 분포는 캐스케이드 임팩터로 측정했고 1.45 μm의 기하 표준 편차를 갖는 2.46 μm의 MMAD를 가졌다.
폴록사머 제형 결과를 이전 결과에 대해 비교 검토함에 있어, BC2059의 0.484 mg/L의 에어로졸 농도는 30분 안에 30 그램 마우스에 1.5 mg/kg 폐 침착 용량(10% DF)을 초래할 것이다. 표준 마우스 폐 무게를 기준으로 하면, 이것은 폐 조직에서 ~ 0.2 mg/g을 초래할 것이다. 이전 실험은 ~ 0.02 mg/g(분석된 농도)을 초래했다.
따라서, 분무된 이 BC2059 나노밀링된 현탁액은 다른 BC2059 제형과 비교하여 에어로졸에서 가장 최적의 농도를 제공했다.

Claims (25)

  1. 하기를 포함하는 조성물:
    a) 식 I의 화합물의 입자
    Figure pct00031

    식 I
    상기 식에서 RA는 수소이고, R7 및 R8은 H 및 SO2NR3R4에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R7 및 R8 중 하나는 수소이고, NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 고리에 하나의 질소를 함유하는 6- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체임; 및
    b) 계면 활성제;
    여기서 상기 입자는 레이저 회절을 사용하여 측정할 때 500 nm 이하의 유효 D50 및 1.0 마이크로미터(μm) 이하의 D90을 가짐.
  2. 제1항에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 테가비빈트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 나노미립자 조성물인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴록사머 계면활성제인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머 계면활성제는 폴록사머 188인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 안정제를 추가로 포함하는, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 안정화제는 당, 폴리올, 폴리소르베이트 계면활성제 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 구성된 군으로부터 선택된, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 당은 수크로스 및 트레할로스로 구성된 군으로부터 선택된, 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 폴리올은 소르비톨 및 만니톨을 포함하는, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 농도는 약 10 mg/mL 내지 약 25 mg/mL 사이인, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 농도는 약 25 mg/mL인, 조성물.
  12. 하기를 포함하는 조성물:
    a. 10 내지 25 mg/mL의 테가비빈트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체;
    b. 폴록사머 188; 및
    c. 소르비톨;
    여기서 테가비빈트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체는 테가비빈트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체의 입자를 포함하는 나노현탁액의 형태이고, 여기서 상기 입자는 레이저 회절을 사용하여 측정할 때 500 nm 이하의 유효 D50 및 1.0 마이크로미터(μm) 이하의 D90을 가짐.
  13. 제12항에 있어서, 상기 테가비빈트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체의 양은 25 mg/ml이고; 폴록사머 188의 양은 0.625%이고; 그리고 소르비톨의 양은 10%이고, 여기서 백분율은 조성물의 중량에 의하는, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 밀링에 의하여 제조되는, 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 LyoCell 기술에 의하여 제조되는, 조성물.
  16. 하기 단계를 포함하는 조성물을 제조하는 방법:
    a) 식 I의 화합물의 입자
    Figure pct00032

    식 I
    상기 식에서 RA는 수소이고, R7 및 R8은 H 및 SO2NR3R4에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R7 및 R8 중 하나는 수소이고, NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 고리에 하나의 질소를 함유하는 6- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체임;
    를 계면활성제 및 허용가능한 담체와 혼합하여 현탁액을 생성하는 단계;
    b) 롤러 밀링하거나 또는 고에너지 밀을 사용하여 단계 (a)의 현탁액을 밀링하는 단계; 및
    c) 단계 (b)의 입자에 폴리올을 첨가하는 단계.
  17. 제16항에 있어서, 상기 조성물은 장기 안정성을 나타내는, 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 테가비빈트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체 또는 기하이성질체인, 조성물.
  19. 　
  20. 제1항에 있어서, 상기 조성물은: (a) 정제 및 캡슐로 구성된 군에서 선택된 복용 형태; (b) 제어 방출 제형, 빠른 용융 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형 및 혼합된 즉시 방출 및 제어 방출 제형으로 구성된 군으로부터 선택된 복용 형태; (c) 근육내, 피하, 정맥내 및 피내 주사를 포함하는 흡입 또는 비경구 투여에 적합한 복용 형태; 또는 (d) (a), (b) 및 (c)의 임의의 조합으로 제형화되는, 조성물.
  21. 유효량의 제1항의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 포유동물에서 암 또는 종양 전이를 예방, 치료 또는 개선하는 방법.
  22. 다음의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법: 1) 약학적으로 유효량의 제1항의 나노미립자 조성물; 및 2) 약학적으로 유효량의 적어도 하나의 추가 항암제.
  23. 제22항에 있어서, 상기 추가 항암제는 항유사분열제, 항대사제, HDAC 억제제, 프로테오솜 억제제, 면역치료제, FLT-3 EGFR, MEK, PI3K 및 기타 단백질 키나제 억제제, LSD1 억제제, 및 WNT 경로 억제제, 알킬화제 및 DNA 복구 경로 억제제, 항호르몬제, 항암 항체 및 기타 세포독성 화학요법제로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
  24. 유효량의 제1항의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 포유 동물에서 섬유성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증, 듀피트렌 구축, 경피증, 전신 경화증, 경피증-유사 장애, 사인 경피증, 간경변증, 간질성 폐 섬유증, 켈로이드, 만성 신장 질환, 만성 이식편 거부, 및 기타 흉터/상처 치유 이상, 수술-후 유착, 반응성 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
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