KR20210014607A - Novel anticancer compound, and pharmaceutical comprising thereof as an active ingredient - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a novel anticancer compound, and a pharmaceutical composition comprising the same as an active component. The pharmaceutical composition has an excellent anticancer synergistic effect due to administration of the compound selected through virtual screening alone or in combination with a glucose uptake inhibitor, thereby being able to significantly inhibit the growth of cancer cells and cancer stem cells, and thus being able to more effectively treat cancer by inhibiting the proliferation of cancer cells and cancer stem cells.

Description

신규한 항암용 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물{Novel anticancer compound, and pharmaceutical comprising thereof as an active ingredient}A novel anticancer compound, and a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient {Novel anticancer compound, and pharmaceutical comprising thereof as an active ingredient}

본 발명은 신규한 항암용 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a novel anticancer compound, and a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient.

지난 10년간 암 진단과 치료에 있어 비약적으로 발전하고 있지만, 암 재발로 인한 치사율은 여전히 높다. 현재 항암치료에 사용되고 있는 항암제의 대부분은 빠르게 증식하는 암세포를 표적으로 하는 약물이 대부분이다. 이러한 약물들을 이용한 항암치료는 초기에 효과적으로 암세포가 사멸되어 종양 조직이 작아지고 항암제에 의해 암이 치료되는 것으로 보이지만, 소수 잔존하는 암 줄기세포는 제거하지 못하기에 암의 재발 및/또는 전이가 활발히 일어나게 되는 문제점이 있다. 암에 의한 사망의 주요한 원인인 암 재발과 암 전이를 극복하고자 최근 암 생성 및/또는 전이에 중요한 역할을 하는 암줄기세포에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 암 줄기세포는 거의 대부분의 암에서 발견되며, 정상 성체줄기세포와 유사하게 자기재생능력과 분화능력을 가지고 있다. 대부분의 종양조직에서 암의 생성, 전이의 원인인 것으로 알려져 있으며, 암 줄기세포 스스로가 세포 내 여러 줄기세포 신호 체계를 동시에 활성화시켜 암 악성화를 야기한다는 점은 이미 다양한 연구를 통해 밝혀져 있다(Cell Rep. 2016 Aug 9; 16(6): 1629-1641.). 암 줄기세포는 다른 암세포와 달리 휴지기 상태에 있다가 발암 자극(oncogenic hit)을 받아 활성화되면 세포 주기 내로 들어가 아주 빠른 속도로 분열하게 되어 암의 재발을 일으키게 되는 만큼, 암 줄기세포를 표적으로 하는 암 줄기세포 치료용 약물에 대한 연구가 요구된다.In the past decade, the diagnosis and treatment of cancer has made rapid progress, but the mortality rate due to cancer recurrence is still high. Most of the anticancer drugs currently used in chemotherapy are drugs that target rapidly proliferating cancer cells. Anticancer therapy using these drugs effectively kills cancer cells in the early stage, resulting in smaller tumor tissues, and it seems that cancer is cured by anticancer drugs. However, cancer recurrence and/or metastasis are active because few remaining cancer stem cells are not removed. There is a problem that arises. In order to overcome cancer recurrence and cancer metastasis, which are the major causes of death by cancer, recent studies on cancer stem cells that play an important role in cancer generation and/or metastasis are actively progressing. Cancer stem cells are found in almost all cancers, and have self-renewal and differentiation capabilities similar to normal adult stem cells. It is known to be the cause of cancer formation and metastasis in most tumor tissues, and it has already been found through various studies that cancer stem cells themselves activate several stem cell signaling systems in the cell at the same time to cause cancer malignancies (Cell Rep. . 2016 Aug 9; 16(6): 1629-1641.). Cancer stem cells, unlike other cancer cells, are in a dormant state and, when activated by receiving an oncogenic hit, enter the cell cycle and divide at a very rapid rate, causing recurrence of cancer. Research on drugs for stem cell therapy is required.

따라서 본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 암세포 및 암 줄기세포에 작용하는 신규한 항암용 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물에 관한 것이다. 암 줄기세포에도 함께 작용이 가능한 항암용 약학조성물은 기존 암 치료의 한계를 극복하여 암의 치료 효과를 극대화할 수 있을 뿐만 아니라 암의 재발 및/또는 전이를 억제할 수 있는 효과적인 치료 방법으로 사용 가능하며, 특히 체내 투여시 현저한 상승 효과를 나타내어, 보다 효과적인 치료가 가능하므로 맞춤형 항암치료의 새로운 대안으로서 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다. Accordingly, the present invention has been devised to solve the problems of the prior art as described above, and relates to a novel anticancer compound acting on cancer cells and cancer stem cells, and a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient. Anticancer pharmaceutical compositions that can also act on cancer stem cells can be used as an effective treatment method that can not only maximize the therapeutic effect of cancer by overcoming the limitations of existing cancer treatments, but also suppress recurrence and/or metastasis of cancer. In particular, since it exhibits a remarkable synergistic effect when administered in the body, more effective treatment is possible, it is expected to be widely used in medicine and health as a new alternative to customized chemotherapy.

본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 신규한 항암용 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.The present invention was devised to solve the problems of the prior art as described above, and relates to a novel anticancer compound, and a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the technical problem to be achieved by the present invention is not limited to the problems mentioned above, and other problems that are not mentioned may be clearly understood by those of ordinary skill in the art from the following description.

이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세 사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.Hereinafter, various embodiments described herein are described with reference to the drawings. In the following description, for a thorough understanding of the present invention, various specific details, such as specific forms, compositions and processes, etc. are set forth. However, certain embodiments may be practiced without one or more of these specific details, or in combination with other known methods and forms. In other instances, well-known processes and manufacturing techniques have not been described in specific details in order not to unnecessarily obscure the present invention. Reference throughout this specification to “one embodiment” or “an embodiment” means that a particular feature, form, composition, or characteristic described in connection with the embodiment is included in one or more embodiments of the invention. Thus, the context of “in one embodiment” or “an embodiment” expressed in various places throughout this specification does not necessarily represent the same embodiment of the invention. Additionally, particular features, shapes, compositions, or properties may be combined in one or more embodiments in any suitable manner.

명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.Unless otherwise defined in the specification, all scientific and technical terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the present invention belongs.

본 발명에 있어서 “암”이란, 제어되지 않은 세포성장으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투하고 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 하는 것을 의미한다. 학문적으로는 신생물이라고 명명되기도 한다. 암은 수술, 방사선 및 화학요법으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환으로, 암의 발생요인으로는 여러 가지가 있으나, 내적 요인과 외적 요인으로 구분한다. 정상세포가 어떠한 기전을 거처 암세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지 않았으나, 상당수의 암이 환경요인 등 외적인자에 의해 영향을 받아 발생하는 것으로 알려져 있다. 내적 요인으로는 유전 인자, 면역학적 요인 등이 있으며, 외적 요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 등이 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성유전자 (oncogenes)와 종양억제유전자 (tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 용인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다. 상기 암은 바람직하게는 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 구강암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종, 백혈병 등 일 수 있으며, 종양의 분화 및/또는 증식 등 암의 진행이 본 발명에서 기술하는 암세포 및/또는 암 줄기세포에 의존적인 암의 종류라면 이에 제한되지 않는다.In the present invention, the term "cancer" is characterized by uncontrolled cell growth, and by such abnormal cell growth, a mass of cells called a tumor is formed and penetrates into the surrounding tissues, and in severe cases, metastases to other organs of the body. Means that. In academic terms, it is sometimes referred to as a neoplasm. Cancer is an intractable chronic disease that in many cases cannot be cured by surgery, radiation, and chemotherapy, causes pain to the patient, and ultimately leads to death.There are various causes of cancer, but internal factors Classify by external factors. The mechanism by which normal cells are transformed into cancer cells has not been accurately identified, but it is known that a significant number of cancers are affected by external factors such as environmental factors. Internal factors include genetic factors and immunological factors, and external factors include chemicals, radiation, and viruses. Genes involved in the occurrence of cancer include oncogenes and tumor suppressor genes, and cancer occurs when the balance between them is broken by the internal or external factors described above. The cancer is preferably breast cancer, uterine cancer, esophageal cancer, stomach cancer, brain cancer, rectal cancer, colon cancer, lung cancer, skin cancer, ovarian cancer, cervical cancer, kidney cancer, blood cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, testicular cancer, laryngeal cancer, oral cancer, head and neck cancer. , Thyroid cancer, liver cancer, bladder cancer, osteosarcoma, lymphoma, leukemia, etc., if the progression of cancer such as tumor differentiation and/or proliferation is a type of cancer dependent on cancer cells and/or cancer stem cells described in the present invention, limited thereto. It doesn't work.

본 발명에 있어서 "암 줄기세포(cancer stem cell; CSC)"란, 줄기세포 특유의 능력인 자가재생능력이나 분화능력을 가지고 있는 포괄적인 의미의 암세포를 의미하며, 암 조직에서 암 줄기세포는 0.1 내지 5% 사이로 존재하는 것으로 추정된다. 상기 암 줄기세포는 정상적인 종양의 생장 조건(상기 "정상적인 종양의 생장 조건"이란 세포 성장에 필요한 영양분(포도당)이 충분하고 종양미세환경의 생장 여건이 풍족하여 세포 스트레스가 없는 상태를 지칭한다.)에서 일반적인 암세포와 상이하게 천천히 증식하는 특징을 가진다. 또한 휴지기(dormant state) 상태를 유지하여 항암제에 대한 저항성을 가지고 있을 수 있으며, 정상적인 종양 세포와 달리 PGC-1α 등의 전사조절인자의 발현이 통제되어 주요 대사조절물질의 기능이 일반 암세포와 비교하여 상이한 특징이 있다. 이러한 상이한 대사 조절 및 이와 연계된 세포신호전달계의 조절을 통해 영양 결핍 상태에서 세포 사멸(apoptosis)에 대한 저항성을 획득하여 침윤 및/또는 전이능이 있는 세포를 포괄적으로 지칭한다. 그러나 일반적인 암 세포로 분화할 수 있는 세포라면 이에 제한되지 않는다.In the present invention, the term "cancer stem cell (CSC)" refers to a cancer cell in a comprehensive sense having a self-renewal ability or differentiation ability, which is a unique ability of stem cells, and cancer stem cells in cancer tissues are 0.1 It is estimated to exist between 5%. The cancer stem cells are under normal tumor growth conditions (the "normal tumor growth conditions" refers to a state in which nutrients (glucose) necessary for cell growth are sufficient and the growth conditions of the tumor microenvironment are sufficient and there is no cellular stress.) It has the characteristic of proliferating slowly differently from general cancer cells. In addition, by maintaining the dormant state, it may have resistance to anticancer drugs. Unlike normal tumor cells, the expression of transcriptional regulators such as PGC-1α is controlled, so that the function of major metabolic regulators is compared with general cancer cells. There are different features. These different metabolic regulation and the regulation of the cell signaling system associated therewith obtains resistance to apoptosis in a nutrient-deficient state, and refers to a cell with invasion and/or metastatic capacity. However, any cell capable of differentiating into a general cancer cell is not limited thereto.

본 발명에 있어서 “가상 스크리닝”이란, 신약 개발 과정 중에 거치게 되는 수많은 절차들 중의 하나로, 보다 구체적으로는 기초 연구로부터 선정된 화합물 스크리닝을 통해 유효 물질 및 선도 물질을 발굴하여 후보물질을 확정하는 절차를 말한다. 이는 신약 개발에 소요되는 시간과 비용을 줄여줄 수 있으며, 대상 질병이 선정된 후 이를 표적으로 하는 신약 유효 물질을 발굴할 수 있으며, 3차원으로 재구성한 유전자 단백질 정보를 이용하여 컴퓨터로 약효가 예상되는 물질을 선택적으로 찾는 것 또한 가능하다. 가상 스크리닝 기술은 라이브러리 제작뿐만 아니라 실제 존재하는 라이브러리와 특정 작용점에 대한 활성 스크리닝으로도 활용될 수 있다. 그러나 일반적이고 보편적인 스크리닝 기술이라면 이에 제한되지 않는다.In the present invention, “virtual screening” refers to one of a number of procedures that go through the process of developing a new drug, and more specifically, a procedure for discovering effective substances and leading substances through screening for compounds selected from basic research to determine candidate substances. Say. This can reduce the time and cost required for new drug development, and after the target disease is selected, it is possible to discover an effective substance for a new drug targeting it, and the effect of the drug is predicted by a computer using the gene protein information reconstructed in three dimensions. It is also possible to selectively find the material to be used. Virtual screening technology can be used not only for library creation, but also for active screening for actual libraries and specific points of action. However, if it is a general and universal screening technique, it is not limited thereto.

본 발명에서는 상기와 같은 가상스크리닝을 통해 칼록신 2a1 구조를 기반으로 구조적 다양성을 고려한 암 치료용 후보 물질을 도출하였다. 이를 이하 본 발명의 화합물이라 명명한다. 상기 본 발명의 화합물은 표 1, 및 표 2에 기재된 것을 모두 포괄하는 의미이다. 본 발명의 화합물을 항암 용도로 사용하기 위해서 표 1, 및 표 2에 기재된 것이라면 제한되지 아니하나, 하기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하고, 화학식 C8, 또는 화학식 C8-4인 것이 더욱 바람직하다.In the present invention, a candidate substance for cancer treatment in consideration of structural diversity was derived based on the structure of caloxin 2a1 through the above virtual screening. This is hereinafter referred to as the compound of the present invention. The compound of the present invention is meant to encompass all of those listed in Table 1 and Table 2. In order to use the compound of the present invention for anticancer use, it is not limited as long as it is listed in Tables 1 and 2, but the following Formula C5, Formula C7, Formula C8, Formula C8-1, Formula C8-2, Formula C8-3, It is preferably any one or more selected from the group consisting of Formula C8-4, Formula C8-5, Formula C8-6, Formula C10, and Formula C13, and more preferably Formula C8, or Formula C8-4.

[화학식 C5][Chemical Formula C5]

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[화학식 C7][Chemical Formula C7]

Figure pat00002
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[화학식 C8][Chemical Formula C8]

Figure pat00003
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[화학식 C8-1][Chemical Formula C8-1]

Figure pat00004
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[화학식 C8-2][Chemical Formula C8-2]

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[화학식 C8-3][Chemical Formula C8-3]

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[화학식 C8-4][Chemical Formula C8-4]

Figure pat00007
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[화학식 C8-5][Chemical Formula C8-5]

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[화학식 C8-6][Chemical Formula C8-6]

Figure pat00009
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[화학식 C10][Formula C10]

Figure pat00010
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[화학식 C13][Chemical Formula C13]

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본 발명에 있어서 “글루코즈 흡수 억제제”란, 세포의 에너지원인 당의 흡수를 제한하여 영양결핍 상태 및/또는 대사 에너지 고갈 관련 소포체 스트레스 상태를 유도하여 세포의 성장을 억제하는 물질을 의미한다. 상기 글루코즈 흡수 억제제는 바람직하게는 글루코즈 유도체(glucose derivative) 또는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이나, 암 줄기세포에서 원형질막 칼슘-에이티피에이지(plasma membrane Ca2+ ATPase, PMCA)의 발현을 유도(induction)하는 화합물이라면 이에 제한되지 않는다. 상기 유도체란 글루코즈의 일부를 변화시켜 얻어지는 유사한 화합물로서, 정상 글루코즈와 경쟁적으로 작용하여 당의 흡수를 억제하는 화합물을 의미한다. In the present invention, the term "glucose absorption inhibitor" refers to a substance that inhibits cell growth by inducing an endoplasmic reticulum stress state related to nutrient deficiency and/or metabolic energy depletion by limiting the absorption of sugar, which is an energy source of cells. The glucose uptake inhibitor is preferably a glucose derivative or 2-deoxyglucose, BAY-876, D-mannoheptulose, and 5-thio-D-glucose (5 -thio-D-glucose), but is not limited to a compound that induces the expression of plasma membrane Ca 2+ ATPase (PMCA) in cancer stem cells. The derivative is a similar compound obtained by changing a part of glucose, and refers to a compound that acts competitively with normal glucose to inhibit the absorption of sugar.

본 발명에 있어서 "약학조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 약학조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 약학조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형화될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 약학조성물은 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 유효성분을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다. 암을 예방 또는 치료하는 것이며, 이에 관여하는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the "pharmaceutical composition" means a composition administered for a specific purpose. For the purposes of the present invention, the pharmaceutical composition of the present invention is used to determine the activity, age, weight, general health, sex, formulation, time of administration, route of administration, excretion rate, drug combination and the severity of the specific disease to be prevented or treated of the specific compound used. It may vary in various ways depending on various factors, including, and the dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the patient's condition, weight, degree of disease, drug form, administration route and duration, but may be appropriately selected by those skilled in the art. The pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated as a pill, dragee, capsule, liquid, gel, syrup, slurry, or suspension. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention contains 0.1 to 50% by weight of the active ingredient of the present invention based on the total weight of the composition. It prevents or treats cancer, and may include a compound involved therein and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent. Carriers, excipients and diluents that may be included in the composition of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil may be mentioned, but are not limited thereto.

상기 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 암 치료 효과의 증진을 위해 종래 개시된 다른 항암제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 항암제는 악성종양의 치료를 위하여 사용되는 화학요법제의 총칭으로, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention as an active ingredient may further contain other anticancer agents previously disclosed to enhance the cancer treatment effect. The anticancer agent is a generic term for chemotherapeutic agents used for the treatment of malignant tumors, and is Nitrogen mustard, imatinib, oxaliplatin, rituximab, erlotinib, neratinib, lapatinib, gefitinib, vandetanib, nitrotinib, Semasanib, bosutinib, axitinib, cediranib, restaurtinib, trastuzumab, gefitinib, bortezomib, sunitinib, carboplatin, sorafenib, bevacizumab, cisplatin, cetuximab, Viscum album, asparaginase, tretinoin, hydroxycarbamide, dasatinib, estramustine, gemtuzumab ozogamycin, ibritumomab tucetan, heptaplatin, methylaminolevulinic acid, amsaclean, alemtu Zumab, procarbazine, alprostadil, holmium nitrate chitosan, gemcitabine, doxyfluridine, pemetrexed, tegafur, capecitabine, gimeracin, oteracil, azacitidine, methotrexate, uracil, Cytarabine, fluorouracil, fludagabine, enocitabine, flutamide, decitabine, mercaptopurine, thioguanine, cladribine, carmophor, raltitrexed, docetaxel, paclitaxel, irinotecan, belotecan, topo Tecan, vinorelbine, etoposide, vincristine, vinblastine, teniposide, doxorubicin, darubicin, epirubicin, mitoxantrone, mitomycin, bleomycin, daunorubicin, dactinomycin, pyra Rubicin, aclarubicin, pepromycin, temsirolimus, temozolomide, busulfan, ifosfamide, cyclophosphamide, melpharan, altrethamine, dacarbazine, thiotepa, nimustine, chloram Insolvent, mitrolactol, leucovorin, tretonin, exemestane, aminoglutesimide, anagrelide, navelbin, padazole, tamoxifen, toremifene, testolactone, anastrozole, letrozole, boro One or more selected from the group consisting of sol, bicalutamide, lomustine, and carmustine may be used, but the present invention is not limited thereto.

본 발명에 있어서 "식품조성물"이란, 본 발명에서 목적으로 하는 적응증의 예방 또는 개선을 위해 다양하게 이용되는 것으로서, 본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 식품조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 기존의 식품용 섭취물로부터 개량되어 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물이 식품조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 100%의 비율로 첨가할 수 있다. 여기서, 상기 식품조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다. 그 외 본 발명의 식품조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성풍미제 및 천연풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 통상적으로 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 100 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the term "food composition" is variously used for the prevention or improvement of the indication for the purpose of the present invention, and the food composition comprising the composition of the present invention as an active ingredient includes various foods, for example, beverages , Gum, tea, vitamin complexes, powders, granules, tablets, capsules, snacks, rice cakes, bread, etc. can be prepared in the form. The food composition of the present invention is improved and constructed from existing food intakes with little toxicity and side effects, so it can be safely used even when taken for a long time for prophylactic purposes. When the composition of the present invention is included in the food composition, the amount may be added in a proportion of 0.1 to 100% of the total weight. Here, when the food composition is prepared in the form of a beverage, there are no particular limitations other than containing the food composition in the indicated ratio, and as an ordinary beverage, various flavoring agents or natural carbohydrates may be included as an additional component. That is, as natural carbohydrates, monosaccharides such as glucose, disaccharides such as fructose, and conventional sugars such as sucrose and polysaccharides, dextrins, cyclodextrins, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol are included. can do. Examples of the flavoring agent include natural flavoring agents (taumatin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.). The food composition is various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavoring agents such as synthetic flavoring agents and natural flavoring agents, coloring agents, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloid thickeners, pH adjusters, It may contain stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonates used in carbonated beverages, etc. These ingredients may be used independently or in combination The proportion of these additives is usually per 100 parts by weight of the composition of the present invention. It is generally selected from the range of 0.1 to 100 parts by weight, but is not limited thereto.

본 발명에 있어서 “치료”란, 목적하는 질병의 완화 또는/및 개선을 위해 수행되는 일련의 활동을 의미한다. 본 발명의 목적상 치료는 종양의 생성, 성장을 억제하거나, 암의 침윤 및 전이, 재발의 증상을 개선시키는 활동을 포괄적으로 포함한다.In the present invention, "treatment" means a series of activities performed to alleviate or/and ameliorate a desired disease. For the purposes of the present invention, treatment comprehensively includes activities of inhibiting tumor formation, growth, or improving symptoms of cancer invasion and metastasis, and recurrence.

본 발명에 있어서 “투여”란, 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강 내 투여, 경막 내 투여가 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 성인의 경우, 상기 치료용 약학조성물을 1회 50ml 내지 500ml의 양으로 체내에 투여 가능하며, 화합물일 경우 0.1ng/kg 내지 10㎎/kg, 모노클로날 항체일 경우 0.1ng/kg 내지 10㎎/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 투여 간격은 1일 1회 내지 12회로 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 1일 12회 투여할 경우에는 2시간마다 1회씩 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 약학조성물은 목적하고자 하는 암 줄기세포의 치료를 위해 단독 또는 당업계에 공지된 다른 치료법, 예를 들어 화학요법제, 방사선 및 수술과 같이 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 약학조성물은 면역 반응을 증진하기 위하여 고안된 다른 치료, 예를 들어 당업계에 주지된 것과 같은 어쥬번트 또는 사이토카인(또는 사이토카인을 코딩하는 핵산)과 혼합하여 투여될 수 있다. 바이오리스틱(biolistic) 전달 또는 생체 외(ex vivo) 처리와 같은 다른 표준 전달 방법들이 사용될 수도 있다. 생체 외 처리에서 예를 들어 항원제시세포들(APCs), 수지상세포들, 말초혈액 단핵구세포들, 또는 골수세포들을 환자 또는 적당한 공여자로부터 얻어서 본 약학조성물로 생체 외에서 활성화된 후 그 환자에게 투여될 수 있다.In the present invention, “administration” means introducing the composition of the present invention to a patient by any suitable method, and the route of administration of the composition of the present invention can be administered through any general route as long as it can reach the target tissue. have. Oral administration, intraperitoneal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, intranasal administration, intrapulmonary administration, rectal administration, intranasal administration, intraperitoneal administration, intrathecal administration, but not limited thereto. Does not. In the present invention, the effective amount is the type of disease, the severity of the disease, the type and content of the active ingredient and other ingredients contained in the composition, the type of formulation and the age, weight, general health condition, sex and diet, administration time, route of administration And the secretion rate of the composition, duration of treatment, and drugs used simultaneously. In the case of adults, the therapeutic pharmaceutical composition can be administered in the body in an amount of 50ml to 500ml at a time, 0.1ng/kg to 10mg/kg in the case of a compound, 0.1ng/kg to 10mg in the case of a monoclonal antibody It can be administered at a dose of /kg. The administration interval may be administered once a day to 12 times a day, or may be divided several times. If administered 12 times a day, it can be administered once every 2 hours. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may be administered alone or with other treatments known in the art, such as chemotherapeutic agents, radiation, and surgery, for the treatment of desired cancer stem cells. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may be administered in combination with other treatments designed to enhance the immune response, for example, adjuvants or cytokines (or nucleic acids encoding cytokines) as well known in the art. Other standard delivery methods may be used such as biolistic delivery or ex vivo treatment. In ex vivo treatment, for example, antigen presenting cells (APCs), dendritic cells, peripheral blood mononuclear cells, or bone marrow cells can be obtained from a patient or a suitable donor, activated in vitro with this pharmaceutical composition, and then administered to the patient. have.

본 발명에 있어서 “병용투여"란, 치료 요법의 개별 성분들을 동시에, 순차적으로, 또는 시간차를 두고 개별적으로 투여하는 방식으로 이루어질 수 있다. 2종 이상의 약물을 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 일정한 간격으로 투여하거나, 또는 정해지지 않은 간격으로 교대로 투여하는 등의 방법을 통하여 병용 치료 효과를 얻는 것으로, 병용 치료법은 이에 한정되지 아니한다. 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 기간을 통해 측정된 효능이 병용 치료법의 성분 중 하나를 통상적인 용량으로 투약하여 얻을 수 있는 효능보다 치료학적으로 우수하면서 상승 효과를 제공할 수 있는 것으로 정의될 수 있다.In the present invention, “concomitant administration” may be achieved by administering individual components of a treatment regimen simultaneously, sequentially, or individually with a time difference.. Two or more drugs are administered simultaneously or sequentially, or at regular intervals. A combination treatment effect is obtained through administration or alternate administration at unspecified intervals, etc. The combination treatment is not limited thereto, as measured through the degree of response, reaction rate, period until disease progression, or survival period. Efficacy can be defined as being capable of providing a synergistic effect while being therapeutically superior to that obtained by administering one of the components of the combination therapy in a conventional dose.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하고, 상기 약학조성물은 글루코즈 흡수 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하며, 상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하며, 상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.In one embodiment of the present invention, the formula C5, formula C7, formula C8, formula C8-1, formula C8-2, formula C8-3, formula C8-4, formula C8-5, formula C8-6, formula C10 , And providing a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising any one or more selected from the group consisting of Formula C13 as an active ingredient, wherein the pharmaceutical composition further comprises a glucose absorption inhibitor or Provides a therapeutic pharmaceutical composition, the glucose absorption inhibitor is 2-deoxyglucose (2-deoxyglucose), BAY-876, D-mannoheptulose (D-mannoheptulose), and 5-thio-D-glucose (5-thio -D-glucose) provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, characterized in that at least one selected from the group consisting of, wherein the cancer includes cancer stem cells, and provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer. .

본 발명의 다른 구체예에서, 상기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 준비하는 단계;를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물의 제조방법을 제공하고, 상기 약학조성물에 글루코즈 흡수 억제제를 첨가하는 단계;를 추가로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물의 제조방법을 제공하며, 상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물의 제조방법을 제공한다.In another embodiment of the present invention, the formula C5, formula C7, formula C8, formula C8-1, formula C8-2, formula C8-3, formula C8-4, formula C8-5, formula C8-6, formula C10 , And preparing any one or more selected from the group consisting of Formula C13; providing a method for preparing a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising; and adding a glucose absorption inhibitor to the pharmaceutical composition; It provides a method for preparing a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising as, wherein the glucose absorption inhibitor is 2-deoxyglucose, BAY-876, D-mannoheptulose, and 5- It provides a method for preparing a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, characterized in that at least one selected from the group consisting of thio-D-glucose.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하고, 상기 식품조성물은 글루코즈 흡수 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하며, 상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하며, 상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.In another embodiment of the present invention, the formula C5, formula C7, formula C8, formula C8-1, formula C8-2, formula C8-3, formula C8-4, formula C8-5, formula C8-6, formula To provide a food composition for preventing or improving cancer comprising any one or more selected from the group consisting of C10 and Chemical Formula C13 as an active ingredient, wherein the food composition further comprises a glucose absorption inhibitor. Or it provides a food composition for improvement, wherein the glucose absorption inhibitor is 2-deoxyglucose, BAY-876, D-mannoheptulose, and 5-thio-D-glucose (5- Providing a food composition for preventing or improving cancer, characterized in that at least one selected from the group consisting of thio-D-glucose), wherein the cancer comprises cancer stem cells. do.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 준비하는 단계;를 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물의 제조방법을 제공하고, 상기 식품조성물에 글루코즈 흡수 억제제를 첨가하는 단계;를 추가로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물의 제조방법을 제공하며, 상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 식품조성물의 제조방법을 제공한다.In another embodiment of the present invention, the formula C5, formula C7, formula C8, formula C8-1, formula C8-2, formula C8-3, formula C8-4, formula C8-5, formula C8-6, formula C10, and preparing any one or more selected from the group consisting of Chemical Formula C13; providing a method for preparing a food composition for preventing or improving cancer comprising, and adding a glucose absorption inhibitor to the food composition; It provides a method for preparing a food composition for preventing or improving cancer comprising additionally, wherein the glucose absorption inhibitor is 2-deoxyglucose, BAY-876, D-mannoheptulose, and 5 It provides a method for preparing a food composition for preventing or improving cancer, characterized in that at least one selected from the group consisting of -thio-D-glucose.

이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail step by step.

본 발명은 본 발명의 C5, C7, C8, C8-1, C8-2, C8-3, C8-4, C8-5, C8-6, C10, 및 C13으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 화합물, 및/또는 글루코즈 흡수 억제제(glucose uptake inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다. 상기 약학조성물은 가상 스크리닝을 통해 선정된 상기 화합물을 단독 투여하거나, 글루코즈 흡수 억제제와 병용 투여함으로써 암세포 또는 암 줄기세포가 가지는 Ca2+ 연관 세포사멸에 대한 저항성을 현저히 낮추어 암세포 또는 암 줄기세포의 사멸을 유도하게 되므로 효과적인 암 치료제로 사용할 수 있다. 이를 통하여 다양한 암을 치료하여 암의 재발 및/또는 전이를 효과적으로 억제하므로 맞춤형 항암치료의 새로운 대안으로서 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.The present invention is any one or more compounds selected from the group consisting of C5, C7, C8, C8-1, C8-2, C8-3, C8-4, C8-5, C8-6, C10, and C13 of the present invention, And/or it provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a glucose uptake inhibitor (glucose uptake inhibitor) as an active ingredient. The pharmaceutical composition significantly lowers the resistance to Ca 2+ -associated apoptosis of cancer cells or cancer stem cells by administering the compound selected through virtual screening alone or in combination with a glucose absorption inhibitor, thereby killing cancer cells or cancer stem cells. Because it induces, it can be used as an effective cancer treatment. Through this, since it effectively suppresses recurrence and/or metastasis of cancer by treating various cancers, it is expected to be widely used in medicine and health as a new alternative to customized chemotherapy.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, 유방암 줄기세포에서 본 발명에서 스크리닝한 화합물 C1 내지 C15의 항암 효과를 확인한 결과이다. 도 1에서 (+)는 글루코즈 충족된 상태, (-)는 글루코즈 결핍된 상태, p는 유방암 암세포(p-MDA-MB-231), s는 유방암 암줄기세포(s-MDA-MB-231)를 의미한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주(A549)에서 화합물 C5 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 대장암 세포주(HT-29)에서 화합물 C5 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 간암 세포주(Huh7)에서 화합물 C5 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른, 위암 세포주(KATO III)에서 화합물 C5 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른, 췌장암 세포주(MIA PaCa-2)에서 화합물 C5 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주(A549)에서 화합물 C7 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른, 대장암 세포주(HT-29)에서 화합물 C7 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른, 간암 세포주(Huh7)에서 화합물 C7 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른, 위암 세포주(KATO III)에서 화합물 C7 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른, 췌장암 세포주(MIA PaCa-2)에서 화합물 C7 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주(A549)에서 화합물 C8 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른, 대장암 세포주(HT-29)에서 화합물 C8 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른, 간암 세포주(Huh7)에서 화합물 C8 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른, 위암 세포주(KATO III)에서 화합물 C8 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른, 췌장암 세포주(MIA PaCa-2)에서 화합물 C8 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주(A549)에서 화합물 C10 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른, 대장암 세포주(HT-29)에서 화합물 C10 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른, 간암 세포주(Huh7)에서 화합물 C10 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따른, 위암 세포주(KATO III)에서 화합물 C10 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 21은 본 발명의 일 실시예에 따른, 췌장암 세포주(MIA PaCa-2)에서 화합물 C10 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주(A549)에서 화합물 C13 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 23은 본 발명의 일 실시예에 따른, 대장암 세포주(HT-29)에서 화합물 C13 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 24는 본 발명의 일 실시예에 따른, 간암 세포주(Huh7)에서 화합물 C13 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 25는 본 발명의 일 실시예에 따른, 위암 세포주(KATO III)에서 화합물 C13 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 26은 본 발명의 일 실시예에 따른, 췌장암 세포주(MIA PaCa-2)에서 화합물 C13 단독, 또는 BAY-876과의 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 27은 본 발명의 일 실시예에 따른, 유방암 세포주(MDA-MB-231)에서 화합물 C5, C7, C8, C10, 또는 C13을 2DG와 병용 투여 시 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 28은 본 발명의 일 실시예에 따른, 유방암 동물모델에서 화합물 C5, C7, C8, C10, 또는 C13의 단독, 또는 2DG와의 병용 투여 시, 동물의 체중 변화를 확인한 결과이다.
도 29는 본 발명의 일 실시예에 따른, 유방암 동물모델에서 화합물 C5, C7, C8, C10, 또는 C13의 단독, 또는 2DG와의 병용 투여 시, 암 크기 변화를 확인한 결과이다.1 is a result of confirming the anticancer effect of compounds C1 to C15 screened in the present invention in breast cancer stem cells according to an embodiment of the present invention. In Figure 1, (+) is a glucose-satisfied state, (-) is a glucose-deficient state, p is breast cancer cancer cells (p-MDA-MB-231), s is breast cancer cancer stem cells (s-MDA-MB-231). it means.
2 is a result of confirming the anti-cancer effect when administered with Compound C5 alone or in combination with BAY-876 in a lung cancer cell line (A549) according to an embodiment of the present invention.
3 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C5 alone or in combination with BAY-876 in a colon cancer cell line (HT-29) according to an embodiment of the present invention.
4 is a result of confirming the anticancer effect when administered in combination with Compound C5 alone or BAY-876 in a liver cancer cell line (Huh7) according to an embodiment of the present invention.
5 is a result of confirming the anticancer effect when administered with Compound C5 alone or in combination with BAY-876 in a gastric cancer cell line (KATO III) according to an embodiment of the present invention.
6 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of compound C5 alone or in combination with BAY-876 in a pancreatic cancer cell line (MIA PaCa-2) according to an embodiment of the present invention.
7 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C7 alone or in combination with BAY-876 in a lung cancer cell line (A549) according to an embodiment of the present invention.
8 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C7 alone or in combination with BAY-876 in a colon cancer cell line (HT-29) according to an embodiment of the present invention.
9 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of compound C7 alone or in combination with BAY-876 in a liver cancer cell line (Huh7) according to an embodiment of the present invention.
10 is a result of confirming the anticancer effect when administered with Compound C7 alone or in combination with BAY-876 in a gastric cancer cell line (KATO III) according to an embodiment of the present invention.
11 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C7 alone or in combination with BAY-876 in a pancreatic cancer cell line (MIA PaCa-2) according to an embodiment of the present invention.
12 is a result of confirming the anticancer effect when administered with Compound C8 alone or in combination with BAY-876 in a lung cancer cell line (A549) according to an embodiment of the present invention.
13 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C8 alone or in combination with BAY-876 in a colon cancer cell line (HT-29) according to an embodiment of the present invention.
14 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C8 alone or in combination with BAY-876 in a liver cancer cell line (Huh7) according to an embodiment of the present invention.
15 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C8 alone or in combination with BAY-876 in a gastric cancer cell line (KATO III) according to an embodiment of the present invention.
16 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C8 alone or in combination with BAY-876 in a pancreatic cancer cell line (MIA PaCa-2) according to an embodiment of the present invention.
17 is a result of confirming the anticancer effect when administered with Compound C10 alone or in combination with BAY-876 in a lung cancer cell line (A549) according to an embodiment of the present invention.
18 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C10 alone or in combination with BAY-876 in a colon cancer cell line (HT-29) according to an embodiment of the present invention.
19 is a result of confirming the anticancer effect when administered with Compound C10 alone or in combination with BAY-876 in a liver cancer cell line (Huh7) according to an embodiment of the present invention.
20 is a result of confirming the anticancer effect when administered with Compound C10 alone or in combination with BAY-876 in a gastric cancer cell line (KATO III) according to an embodiment of the present invention.
21 is a result of confirming the anticancer effect when administered with Compound C10 alone or in combination with BAY-876 in a pancreatic cancer cell line (MIA PaCa-2) according to an embodiment of the present invention.
22 is a result of confirming the anticancer effect when administered with Compound C13 alone or in combination with BAY-876 in a lung cancer cell line (A549) according to an embodiment of the present invention.
23 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C13 alone or in combination with BAY-876 in a colon cancer cell line (HT-29) according to an embodiment of the present invention.
24 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C13 alone or in combination with BAY-876 in a liver cancer cell line (Huh7) according to an embodiment of the present invention.
25 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C13 alone or in combination with BAY-876 in a gastric cancer cell line (KATO III) according to an embodiment of the present invention.
26 is a result of confirming the anticancer effect upon administration of Compound C13 alone or in combination with BAY-876 in a pancreatic cancer cell line (MIA PaCa-2) according to an embodiment of the present invention.
27 is a result of confirming the anticancer effect when compound C5, C7, C8, C10, or C13 is administered in combination with 2DG in a breast cancer cell line (MDA-MB-231) according to an embodiment of the present invention.
28 is a result of confirming the change in body weight of the animal when administered alone or in combination with 2DG of Compound C5, C7, C8, C10, or C13 in a breast cancer animal model according to an embodiment of the present invention.
29 is a result of confirming the change in cancer size when administered alone or in combination with 2DG of Compound C5, C7, C8, C10, or C13 in a breast cancer animal model according to an embodiment of the present invention.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for describing the present invention in more detail, and it will be apparent to those of ordinary skill in the art that the scope of the present invention is not limited by these examples according to the gist of the present invention. .

실시예 1: 신규한 항암용 화합물 스크리닝Example 1: Screening for novel anticancer compounds

본 발명의 발명자들은 항암 작용을 하는 암세포 및/또는 암 줄기세포 치료 물질을 발굴하기 위해서 칼록신 2a1 구조를 기반으로 구조적 다양성을 고려한 후보 물질을 가상 스크리닝한 결과, 최종적으로 하기 표 1의 15개 후보물질을 도출하였다. The inventors of the present invention virtually screened candidate substances in consideration of structural diversity based on the structure of caloxin 2a1 in order to discover cancer cells and/or cancer stem cell therapeutic substances with anticancer action, and finally, 15 candidates in Table 1 below. The material was derived.

Figure pat00012
Figure pat00012

Figure pat00013
Figure pat00013

Figure pat00014
Figure pat00014

상기 표 1에 기재된 화합물 C1 내지 C15의 항암 효과를 확인하기 위해서, 상기 화합물들을 유방암 암세포(p-MDA-MB-231), 또는 유방암 암줄기세포(s-MDA-MB-231)에 투여하였다. 상기 s-MDA-MB-231 세포는 유방암 모세포주(parental cell)인 p-MDA-MB-231을 장기간 영양 결핍 상태를 유도한 후, 세포사멸을 회피하고 생존한 세포들을 선별하여, 통상의 암 줄기세포 특이적 생물학적 특성 분석을 통해 검증 후 암 줄기세포를 제작하였다. 암 줄기세포의 기전 규명 및 암 줄기세포를 억제할 수 있는 치료제 개발을 위해 s-MDA-MB-231 세포에 각각 shPGC-1αpGFP-V-RS 벡터(Origene)를 형질 주입(transfection)하여 shPGC-1α를 안정적으로 발현하는 줄기세포(stem cell)인 sshPGC-1α-MDA-MB-231를 제작하여 실험에 사용하였다. 세포주는 10%의 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS)이 포함된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다.In order to confirm the anticancer effect of the compounds C1 to C15 described in Table 1, the compounds were administered to breast cancer cells (p-MDA-MB-231) or breast cancer stem cells (s-MDA-MB-231). The s-MDA-MB-231 cells induce a nutrient deficiency state for a long period of time with p-MDA-MB-231, a breast cancer parental cell, and then avoid apoptosis and select the surviving cells. Cancer stem cells were produced after verification through stem cell-specific biological characteristics analysis. In order to investigate the mechanism of cancer stem cells and develop a therapeutic agent that can inhibit cancer stem cells, shPGC-1α was transfected with shPGC-1αpGFP-V-RS vector (Origene) into s-MDA-MB-231 cells, respectively. Stem cells stably expressing sshPGC-1α-MDA-MB-231 were prepared and used in the experiment. The cell line was cultured in RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum (FBS).

보다 정확한 화합물의 항암 효과를 확인하기 위해서, 실험은 글루코즈 결핍 상태(glucose deprivation)에서 진행하였다. 구체적으로, 세포를 96웰 플레이트에 5X103/100uL의 농도로 파종하고, 배양 용기 면적의 70% 밀도가 될 때까지 추가 배양한 후에, 10% FBS가 포함된 글루코즈 결핍 RPMI-1640 배지로 교환하여 3일 동안 추가 배양하였다. 이후 시료로서 DMSO에 희석한 각 화합물을 처리하고, 세포생존율을 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) assay로 확인하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.In order to more accurately confirm the anticancer effect of the compound, the experiment was performed in glucose deprivation. Specifically, the cells were seeded in a 96-well plate at a concentration of 5 ×10 3 /100 uL, further cultured until a density of 70% of the culture vessel area was reached, and then replaced with a glucose-deficient RPMI-1640 medium containing 10% FBS. It was further incubated for 3 days. Subsequently, each compound diluted in DMSO was treated as a sample, and the cell viability was confirmed by MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) assay. The results are shown in FIG. 1.

실험 결과, 15개의 화합물 중 화합물 C5, C7, C8, C10, 또는 C13을 처리한 경우에 통상 암세포보다 치료효과를 보기 힘든 암 줄기세포에서도 향상된 항암 효과가 나타난 것을 확인하였다. 따라서 이후에는 상기 5종의 화합물을 이용하여 추가 실험을 진행하였다.As a result of the experiment, it was confirmed that the treatment of compounds C5, C7, C8, C10, or C13 among the 15 compounds showed improved anticancer effects even in cancer stem cells that are less effective than cancer cells. Therefore, afterwards, additional experiments were conducted using the above five compounds.

실시예 2. 다양한 암종에서 신규한 항암용 화합물의 항암 효과 확인Example 2. Confirmation of anticancer effects of novel anticancer compounds in various carcinomas

실시예 2-1. 단독 투여, 또는 BAY-876과의 병용 투여Example 2-1. Administration alone or in combination with BAY-876

상시 실시예 1에서 선별된 화합물 C5, C7, C8, C10, 및 C13을 다양한 암종에서 단독 투여, 또는 글루코즈 흡수 억제제로서의 BAY-876과 병용 투여 시 항암 효과를 확인하였다. 구체적으로, 세포는 폐암 세포주(A549), 대장암 세포주(HT-29), 간암 세포주(Huh7), 위암 세포주(KATO III), 및 췌장암 세포주(MIA PaCa-2)를 이용하였고, 화합물들은 50, 또는 200 uM을 투여하였으며, BAY-876은 1, 10, 20, 50, 또는 100uM을 투여하였다. 실험 방법은 상기 실시예 1과 동일하게 진행하되, 세포생존율은 약물(화합물)을 투여하고 24시간, 또는 48시간 경과 후에 WST-8 assay로 측정하였다. 그 결과를 도 2 내지 도 26에 나타내었다.When the compounds C5, C7, C8, C10, and C13 selected in Example 1 were always administered alone or in combination with BAY-876 as a glucose absorption inhibitor, the anticancer effect was confirmed. Specifically, the cells were lung cancer cell line (A549), colon cancer cell line (HT-29), liver cancer cell line (Huh7), gastric cancer cell line (KATO III), and pancreatic cancer cell line (MIA PaCa-2), and the compounds were 50, Alternatively, 200 uM was administered, and BAY-876 was administered 1, 10, 20, 50, or 100 uM. The experimental method proceeded in the same manner as in Example 1, but the cell viability was measured by WST-8 assay 24 hours or 48 hours after administration of the drug (compound). The results are shown in FIGS. 2 to 26.

실험 결과, 화합물 C5, C7, C8, C10, 및 C13 모두 시험된 모든 암종 및 농도에서 단독 투여 시 우수한 항암 효과가 있음을 확인하였다. BAY-876과의 병용 투여의 경우에도, 대부분의 암종 및 농도에서 화합물 C5, C7, C8, C10, 또는 C13의 단독 투여 시보다 증가된 항암 효과가 있었다. 이로부터 본 발명의 화합물 C5, C7, C8, C10, 또는 C13이 단독 투여, 또는 글루코즈 흡수 억제제와의 병용 투여 시에 암종에 한정되지 않고 우수한 항암 효과가 있음을 알 수 있었다.As a result of the experiment, it was confirmed that compounds C5, C7, C8, C10, and C13 all had excellent anticancer effects when administered alone at all tested carcinomas and concentrations. Even in the case of co-administration with BAY-876, there was an increased anticancer effect than when the compound C5, C7, C8, C10, or C13 was administered alone at most carcinomas and concentrations. From this, it was found that the compounds C5, C7, C8, C10, or C13 of the present invention are not limited to carcinomas and have excellent anticancer effects when administered alone or in combination with a glucose absorption inhibitor.

실시예 2-2. 2-탈산포도당(2-deoxyglucose, 2DG)와의 병용 투여Example 2-2. Co-administration with 2-deoxyglucose (2DG)

상시 실시예 1에서 선별된 화합물 C5, C7, C8, C10, 및 C13을 유방암 세포주(MDA-MB-231)에서 글루코즈 흡수 억제제로서의 2DG와 병용 투여 시 항암 효과를 확인하였다. 화합물들은 50 uM, 및 2DG는 200uM을 투여하였고, 실험 방법은 상기 실시예 1과 동일하게 진행하되, 세포생존율은 약물(화합물)을 투여하고 1 내지 7일간 매일 WST-8 assay로 측정하였다. 그 결과를 도 27에 나타내었다.The anticancer effect was confirmed when the compounds C5, C7, C8, C10, and C13 selected in Example 1 were administered in combination with 2DG as a glucose uptake inhibitor in a breast cancer cell line (MDA-MB-231). Compounds were administered 50 uM, and 2DG 200uM, and the experimental method proceeded in the same manner as in Example 1, but the cell viability was measured by WST-8 assay daily for 1 to 7 days after administration of the drug (compound). The results are shown in Fig. 27.

실험 결과, 본 발명의 화합물들을 글루코즈 흡수 억제제로서 2DG와 병용 투여하는 경우에도 암세포 사멸의 시너지 효과가 있음을 알 수 있었다.As a result of the experiment, it was found that even when the compounds of the present invention were administered in combination with 2DG as a glucose absorption inhibitor, they had a synergistic effect of killing cancer cells.

실시예 3. 동물 모델에서의 항암 효과 확인Example 3. Confirmation of anticancer effect in animal model

p-MDA-MB-231 유방암 세포, 및 s-MDA-MB-231 유방암 줄기세포를 in vitro에서 각각 배양한 후에 1.0x107 cells/mouse의 농도로 5-6주차 BALB/c 누드 마우스의 좌측 상완 측면(upper left flank)에 주사하고, 7일 동안 물과 사료를 제공하며 22℃에서 12시간 주기로 빛을 조절해주며 유방암 동물모델을 제작하였다. 제조된 유방암 동물 모델을 9마리씩 하나의 실험군으로 분류하고, 본 발명의 화합물 50, 100, 또는 200mg/kg을 단독으로, 또는 2DG 500mg/kg와 병용으로 45일간 1일 1회 복강 주사(intraperitoneal injection) 투여하였다. 본 발명의 화합물들에 대한 대조군으로는 칼록신을 이용하였다. 약물 투여 후 매일 밀림자(calipers)를 이용하여 암의 가로(a) 및 세로(b)의 직경을 측정하고, “4/3 x ∏ x (a cm X b cm)3 x 1/2” 식을 이용하여 암의 크기(volume)을 산출하였다. 상기 동물들의 체중, 및 암 크기 측정 결과를 도 28과 도 29에 나타내었다.Left upper arm of BALB/c nude mice at 5-6 weeks after culturing p-MDA-MB-231 breast cancer cells and s-MDA-MB-231 breast cancer stem cells in vitro at a concentration of 1.0x10 7 cells/mouse, respectively. The breast cancer animal model was produced by injecting into the upper left flank, providing water and feed for 7 days, and controlling the light at 22°C every 12 hours. The prepared breast cancer animal models were classified into one experimental group for each of 9 animals, and the compound of the present invention 50, 100, or 200 mg/kg alone or in combination with 2DG 500 mg/kg was injected once a day for 45 days (intraperitoneal injection). ) Was administered. Caloxin was used as a control for the compounds of the present invention. After administration of the drug, measure the diameter of the width (a) and length (b) of the cancer using calipers every day, and the formula of “4/3 x ∏ x (a cm X b cm) 3 x 1/2” The size of the cancer (volume) was calculated using. The weight and cancer size measurement results of the animals are shown in FIGS. 28 and 29.

실험 결과, 화합물 C5의 경우 16일에서 34일 사이에 체중이 저하되었으나, 40일 이상 장기적으로 판단할 때 모든 화합물들이 체중에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다. 반면, 암 크기(tumor volume)를 비교해보면, 화합물들은 단독 투여의 경우에도 대조군에 비하여 항암 효과를 나타냈으며, 2DG와 병용 투여 시 그 효과가 더욱 현저하게 나타났다. 특히 화합물 C8의 경우 단독투여만으로도 가장 우수한 항암 효과를 나타내었다. 이로서 본 발명의 화합물들이 in vitro 뿐만 아니라 in vivo에서도 유의미한 항암 효과를 나타냄을 알 수 있었다.As a result of the experiment, in the case of Compound C5, the body weight decreased between 16 and 34 days, but it was confirmed that all the compounds did not significantly affect the body weight when judged for a long period of 40 days or longer. On the other hand, when comparing the tumor volume, the compounds showed anticancer effects compared to the control group even when administered alone, and the effect was more remarkable when administered in combination with 2DG. In particular, compound C8 showed the best anticancer effect even when administered alone. As a result, it was found that the compounds of the present invention exhibit significant anticancer effects not only in vitro but also in vivo.

실시예 4. 화합물 C8의 유도체 제조, 및 이의 항암 효과 확인Example 4. Preparation of a derivative of Compound C8 and confirmation of its anticancer effect

상기 실시예 1 내지 3으로부터 본 발명의 화합물들 중에서도 C8이 매우 현저한 효과가 있음을 알 수 있었다. 따라서 C8의 유도체를 추가로 제조하고, 이의 항암 효과를 확인하였다. 제조된 C8 유도체 정보를 화합물 C8과 비교하여 하기 표 2에 기재하였다.From Examples 1 to 3, it can be seen that C8 has a very remarkable effect among the compounds of the present invention. Therefore, a derivative of C8 was additionally prepared and its anticancer effect was confirmed. The prepared C8 derivative information is compared with the compound C8 and is shown in Table 2 below.

Figure pat00015
Figure pat00015

상기 C8 유도체 화합물로서 C8-1 내지 C8-6 화합물의 항암 효과를 다양한 암종에서 확인하였다. 구체적으로, 세포는 대장암 세포주(HT-29, 또는 SW480), 폐암 세포주(A549, 또는 H1299), 췌장암 세포주(MIA PaCa-2), 유방암 세포주(MDA-MB-231-P, 또는 MCF7), 및 유방암 줄기세포주(MDA-MB-231-S)를 이용하였고, 실시예 1과 동일한 방법으로 세포생존율을 측정하여 IC50(uM)을 구하였다. 그 결과를 하기 표 3과 표 4에 기재하였다.The anticancer effect of the C8-1 to C8-6 compounds as the C8 derivative compounds was confirmed in various cancer types. Specifically, the cells are colon cancer cell line (HT-29, or SW480), lung cancer cell line (A549, or H1299), pancreatic cancer cell line (MIA PaCa-2), breast cancer cell line (MDA-MB-231-P, or MCF7), And breast cancer stem cell line (MDA-MB-231-S) was used, and the cell viability was measured in the same manner as in Example 1 to obtain IC50 (uM). The results are shown in Tables 3 and 4 below.

Figure pat00016
Figure pat00016

Figure pat00017
Figure pat00017

실험 결과, C8의 유도체 화합물들 또한 다양한 암종에서 암세포 사멸 효과가 있는 것으로 확인되었다. 다만, C8-2와 C8-3은 상대적으로 효과가 미비하였다. 화합물 C8과 비교하면, C8-4의 경우 시험된 거의 모든 암종에서 C8보다 유사하거나 우수한 항암 효과를 나타냈으며, C8-5와 C8-6은 대장암 세포주(SW480)에서 매우 현저한 항암 효과를 나타냈다.As a result of the experiment, it was confirmed that C8 derivative compounds also have cancer cell death effects in various carcinomas. However, C8-2 and C8-3 were relatively ineffective. Compared with Compound C8, C8-4 showed similar or superior anticancer effects than C8 in almost all carcinomas tested, and C8-5 and C8-6 showed very remarkable anticancer effects in the colon cancer cell line (SW480).

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.As described above, specific parts of the present invention have been described in detail, and it is clear that these specific techniques are only preferred embodiments, and the scope of the present invention is not limited thereto for those of ordinary skill in the art. Therefore, it will be said that the practical scope of the present invention is defined by the appended claims and their equivalents.

Claims (14)

하기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학조성물.
[화학식 C5]
Figure pat00018

[화학식 C7]
Figure pat00019

[화학식 C8]
Figure pat00020

[화학식 C8-1]
Figure pat00021

[화학식 C8-2]
Figure pat00022

[화학식 C8-3]
Figure pat00023

[화학식 C8-4]
Figure pat00024

[화학식 C8-5]
Figure pat00025

[화학식 C8-6]
Figure pat00026

[화학식 C10]
Figure pat00027

[화학식 C13]
Figure pat00028

The group consisting of the following formula C5, formula C7, formula C8, formula C8-1, formula C8-2, formula C8-3, formula C8-4, formula C8-5, formula C8-6, formula C10, and formula C13 A pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising any one or more selected from as an active ingredient.
[Chemical Formula C5]
Figure pat00018

[Chemical Formula C7]
Figure pat00019

[Chemical Formula C8]
Figure pat00020

[Chemical Formula C8-1]
Figure pat00021

[Chemical Formula C8-2]
Figure pat00022

[Chemical Formula C8-3]
Figure pat00023

[Chemical Formula C8-4]
Figure pat00024

[Chemical Formula C8-5]
Figure pat00025

[Chemical Formula C8-6]
Figure pat00026

[Formula C10]
Figure pat00027

[Formula C13]
Figure pat00028

 제 1항에 있어서,
상기 약학조성물은 글루코즈 흡수 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학조성물.
The method of claim 1,
The pharmaceutical composition is characterized in that it further comprises a glucose absorption inhibitor, a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
 제 2항에 있어서,
상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학조성물.
The method of claim 2,
The glucose uptake inhibitor is a group consisting of 2-deoxyglucose, BAY-876, D-mannoheptulose, and 5-thio-D-glucose. A pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, characterized in that at least one selected from.
 제 1항에 있어서,
상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학조성물.
The method of claim 1,
The cancer is characterized in that it comprises cancer stem cells, cancer prevention or treatment pharmaceutical composition.
 하기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 준비하는 단계;를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학조성물의 제조방법.
[화학식 C5]
Figure pat00029

[화학식 C7]
Figure pat00030

[화학식 C8]
Figure pat00031

[화학식 C8-1]
Figure pat00032

[화학식 C8-2]
Figure pat00033

[화학식 C8-3]
Figure pat00034

[화학식 C8-4]
Figure pat00035

[화학식 C8-5]
Figure pat00036

[화학식 C8-6]
Figure pat00037

[화학식 C10]
Figure pat00038

[화학식 C13]
Figure pat00039

The group consisting of the following formula C5, formula C7, formula C8, formula C8-1, formula C8-2, formula C8-3, formula C8-4, formula C8-5, formula C8-6, formula C10, and formula C13 Preparing any one or more selected from; containing, a method for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
[Chemical Formula C5]
Figure pat00029

[Chemical Formula C7]
Figure pat00030

[Chemical Formula C8]
Figure pat00031

[Chemical Formula C8-1]
Figure pat00032

[Chemical Formula C8-2]
Figure pat00033

[Chemical Formula C8-3]
Figure pat00034

[Chemical Formula C8-4]
Figure pat00035

[Chemical Formula C8-5]
Figure pat00036

[Chemical Formula C8-6]
Figure pat00037

[Formula C10]
Figure pat00038

[Formula C13]
Figure pat00039

 제 5항에 있어서,
상기 약학조성물에 글루코즈 흡수 억제제를 첨가하는 단계;를 추가로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학조성물의 제조방법.
The method of claim 5,
The method of preparing a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, further comprising; adding a glucose absorption inhibitor to the pharmaceutical composition.
 제 6항에 있어서,
상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학조성물의 제조방법.
The method of claim 6,
The glucose uptake inhibitor is a group consisting of 2-deoxyglucose, BAY-876, D-mannoheptulose, and 5-thio-D-glucose. A method for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, characterized in that at least one selected from.
 하기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품조성물.
[화학식 C5]
Figure pat00040

[화학식 C7]
Figure pat00041

[화학식 C8]
Figure pat00042

[화학식 C8-1]
Figure pat00043

[화학식 C8-2]
Figure pat00044

[화학식 C8-3]
Figure pat00045

[화학식 C8-4]
Figure pat00046

[화학식 C8-5]
Figure pat00047

[화학식 C8-6]
Figure pat00048

[화학식 C10]
Figure pat00049

[화학식 C13]
Figure pat00050

The group consisting of the following formula C5, formula C7, formula C8, formula C8-1, formula C8-2, formula C8-3, formula C8-4, formula C8-5, formula C8-6, formula C10, and formula C13 Food composition for preventing or improving cancer, comprising any one or more selected from as an active ingredient.
[Chemical Formula C5]
Figure pat00040

[Chemical Formula C7]
Figure pat00041

[Chemical Formula C8]
Figure pat00042

[Chemical Formula C8-1]
Figure pat00043

[Chemical Formula C8-2]
Figure pat00044

[Chemical Formula C8-3]
Figure pat00045

[Chemical Formula C8-4]
Figure pat00046

[Chemical Formula C8-5]
Figure pat00047

[Chemical Formula C8-6]
Figure pat00048

[Formula C10]
Figure pat00049

[Formula C13]
Figure pat00050

 제 8항에 있어서,
상기 식품조성물은 글루코즈 흡수 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 개선용 식품조성물.
The method of claim 8,
The food composition is characterized in that it further comprises a glucose absorption inhibitor, cancer prevention or improvement food composition.
 제 9항에 있어서,
상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 개선용 식품조성물.
The method of claim 9,
The glucose uptake inhibitor is a group consisting of 2-deoxyglucose, BAY-876, D-mannoheptulose, and 5-thio-D-glucose. Food composition for preventing or improving cancer, characterized in that at least one selected from.
 제 8항에 있어서,
상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 개선용 식품조성물.
The method of claim 8,
The cancer is characterized in that it contains cancer stem cells, cancer prevention or improvement food composition.
 하기 화학식 C5, 화학식 C7, 화학식 C8, 화학식 C8-1, 화학식 C8-2, 화학식 C8-3, 화학식 C8-4, 화학식 C8-5, 화학식 C8-6, 화학식 C10, 및 화학식 C13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 준비하는 단계;를 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품조성물의 제조방법.
[화학식 C5]
Figure pat00051

[화학식 C7]
Figure pat00052

[화학식 C8]
Figure pat00053

[화학식 C8-1]
Figure pat00054

[화학식 C8-2]
Figure pat00055

[화학식 C8-3]
Figure pat00056

[화학식 C8-4]
Figure pat00057

[화학식 C8-5]
Figure pat00058

[화학식 C8-6]
Figure pat00059

[화학식 C10]
Figure pat00060

[화학식 C13]
Figure pat00061

The group consisting of the following formula C5, formula C7, formula C8, formula C8-1, formula C8-2, formula C8-3, formula C8-4, formula C8-5, formula C8-6, formula C10, and formula C13 Preparing any one or more selected from; containing, a method for producing a food composition for preventing or improving cancer.
[Chemical Formula C5]
Figure pat00051

[Chemical Formula C7]
Figure pat00052

[Chemical Formula C8]
Figure pat00053

[Chemical Formula C8-1]
Figure pat00054

[Chemical Formula C8-2]
Figure pat00055

[Chemical Formula C8-3]
Figure pat00056

[Chemical Formula C8-4]
Figure pat00057

[Chemical Formula C8-5]
Figure pat00058

[Chemical Formula C8-6]
Figure pat00059

[Formula C10]
Figure pat00060

[Formula C13]
Figure pat00061

 제 12항에 있어서,
상기 식품조성물에 글루코즈 흡수 억제제를 첨가하는 단계;를 추가로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품조성물의 제조방법.
The method of claim 12,
A method for preparing a food composition for preventing or improving cancer, further comprising; adding a glucose absorption inhibitor to the food composition.
 제 13항에 있어서,
상기 글루코즈 흡수 억제제는 2-탈산포도당(2-deoxyglucose), BAY-876, D-만노헵툴로스(D-mannoheptulose), 및 5-티오-D-포도당(5-thio-D-glucose)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 개선용 식품조성물의 제조방법.The method of claim 13,
The glucose uptake inhibitor is a group consisting of 2-deoxyglucose, BAY-876, D-mannoheptulose, and 5-thio-D-glucose. A method for producing a food composition for preventing or improving cancer, characterized in that at least one selected from.
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