KR20210008223A

KR20210008223A - Compounds for treating or alleviating alopecia and use thereof

Info

Publication number: KR20210008223A
Application number: KR1020190083886A
Authority: KR
Inventors: 김재선; 유형철; 임지웅; 장덕호; 권순진; 김미연
Original assignee: 제이투에이치바이오텍 (주)
Priority date: 2019-07-11
Filing date: 2019-07-11
Publication date: 2021-01-21

Abstract

The present invention relates to a compound represented by chemical formula 1, which can be used for the treatment, amelioration or prevention of alopecia, and medicinal uses thereof.

Description

Compounds for treating or ameliorating alopecia and uses thereof

본 발명은 탈모증의 치료 또는 개선에 유용한 화합물 및 이러한 화합물을 유효성분으로 이용하는 탈모의 치료 또는 개선 방법(즉, 본 발명의 화합물의 의약 용도)에 관한 것이다.The present invention relates to a compound useful for the treatment or amelioration of alopecia, and a method for treating or ameliorating hair loss using such a compound as an active ingredient (ie, pharmaceutical use of the compound of the present invention).

안드로겐 호르몬 의존성 탈모증 (androgenic alopecia)은 남성 호르몬인 테스토스테론에 대한 모근의 과민 반응에 의해 나타난다. 이는 전체 탈모 원인 중 대략 80% 정도를 차지하며, 남성뿐만 아니라 여성에게도 테스토스테론이 생성되기 때문에 남성과 여성 모두에게 영향을 미친다. Androgen hormone-dependent alopecia (androgenic alopecia) is caused by the hair root's hypersensitivity to the male hormone testosterone. It accounts for about 80% of all hair loss causes, and it affects both men and women because testosterone is produced not only in men but also in women.

안드로겐 호르몬의 일종인 테스토스테론은 모낭에서 5α-환원효소 (5α-reductase)에 의해 디하이드로테스토스테론 (dihydrotestosterone; DHT)로 변환되고 이 물질은 안드로겐 수용체 (androgen receptor)에 작용하여 모발 증식 촉진인자를 감소시킨다. 또한 모근을 파괴하는 물질을 분비시켜 모발의 생장 주기를 퇴행기로 이행시켜 탈모를 유발한다. 이러한 일련의 과정에서 중요한 역할을 하는 물질이 프로스타글란딘 D2 (prostaglandin D2; PGD2)이다. 즉, DHT는 프로스타글란딘 D2의 합성 효소 (prostaglandin D2 synthase; PTGDS)를 활성화시키고 이로 인해 증가된 프로스타글란딘 D2는 모발의 생장을 억제한다. 실제로 안드로겐 의존성 탈모 환자의 두피 조직에서는 PTGDS 및 PGD2 농도가 상당히 증가되어 있음이 알려져 있다. Testosterone, a type of androgen hormone, is converted into dihydrotestosterone (DHT) by 5α-reductase in hair follicles, and this substance acts on androgen receptor to reduce hair growth promoters. . In addition, by secreting substances that destroy hair roots, the growth cycle of the hair is shifted to the degenerative phase, causing hair loss. A substance that plays an important role in this series of processes is prostaglandin D2 (PGD2). In other words, DHT activates the prostaglandin D2 synthase (PTGDS), and the increased prostaglandin D2 inhibits hair growth. In fact, it is known that the concentrations of PTGDS and PGD2 are significantly increased in the scalp tissues of patients with androgen-dependent hair loss.

세티피프런트 (setipiprant)는 스위스 악텔리온 (Actelion)사에서 최초 개발된 알러지성 질환 치료물질로써, 경구투여용 프로스타글란딘 D2 수용체 (DP2 receptor) 길항제이다. 이 물질은 비임상 및 임상시험에서 충분한 안전성이 검증되었으나, 기존의 알러지 약물 대비 유효성이 부족하여 개발이 중단된 바 있다. 한편 아일랜드의 알러간 (Allergan)사는 세티피프런트를 탈모 질환 치료 용도로 임상시험 (Phase IIA)을 진행하였다. 2019년 4월 발표된 본 임상시험의 결과에 의하면, 약물 투여 후 두피의 단위면적당 모발의 개수를 모니터링하는 방법으로 효능을 검증하였는데, 세티피프런트는 대조약으로 사용한 피나스테라이드 (Finasteride) 대비 동등 이상의 효능을 나타냄을 확인하였다. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02781311)Setipiprant is a drug for treating allergic diseases first developed by Actelion, Switzerland, and is an antagonist for oral administration of prostaglandin D2 receptor (DP2 receptor). Although sufficient safety has been verified in non-clinical and clinical trials, development of this substance has been discontinued due to lack of efficacy compared to existing allergy drugs. Meanwhile, Allergan of Ireland conducted a clinical trial (Phase IIA) for treatment of hair loss disease using Cetipi Front. According to the results of this clinical trial published in April 2019, the efficacy was verified by monitoring the number of hairs per unit area of the scalp after administration of the drug.Cetipifront has an efficacy equal to or higher than finasteride used as a reference drug. It was confirmed that it represents. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02781311)

현재 의약품으로 처방되고 있는 탈모 치료제는 대표적으로 두 가지 제품, 즉 미녹시딜 (minoxidil)과 피나스테라이드 (finasteride)가 있다. 미녹시딜은 강력한 혈관 확장 작용을 통해 모발의 성장 기간을 연장시키고 모발을 굵게 하는 작용을 한다고 예측되고 있으나 정확한 기전은 밝혀진 바 없다. 또한 이 제품은 새로운 모낭 형성에는 관여하지 않으며, 피부자극성이 있고 약제 사용을 중단하면 모발 유지 기능이 사라진다. 한편 피나스테라이드는 5α-환원효소 저해제로서 DHT 기능에 직접적으로 작용하여 탈모를 억제하는 기전을 가지고 있다. 임상시험 결과에 의하면, 피나스테라이드는 1mg을 6개월 이상 경구 투여하면 현저한 발모 효과를 나타낸다고 보고되었다. 피나스테라이드는 실제로 발모 기능을 근원적으로 개선시킬 수 있는 유일한 제품이다. 그럼에도 불구하고 이 제품의 가장 큰 단점은 발기부전, 불임 등 성기능장애를 빈번히 나타낸다는 점이고, 투약을 중단하면 그 효과는 사라진다. 한편 신규 발모제로 개발중인 세티피프런트의 경우, 1,000mg의 고용량을 하루에 두 번씩 6개월 경구 투여했을 때 그 효능이 나타났다. 이는, 본 약물의 안전성이 기존 알러지성 질환 치료제로서의 임상 시험에서 이미 입증되었음에도 불구하고, 이러한 투여용량은 일반적인 의약품 기준으로 볼 때 지나치게 높은 수준이다. 또한 환자의 복용 편의성 문제와 더불어 6개월간 장기 복용시 예상치 못한 부작용이 나타날 가능성도 있다. 따라서 약물의 투여량을 줄이거나, 또는 1일 2회 투여 (bid)가 아닌 1일 1회 투여 (qd)가 가능한 제형을 만들 수 있다면 임상적으로 훨씬 효용성이 높을 것으로 예상된다.Currently, there are two types of hair loss treatments that are currently prescribed as pharmaceuticals, minoxidil and finasteride. Minoxidil is predicted to prolong the growth period of hair and thicken hair through strong vasodilating action, but the exact mechanism has not been revealed. In addition, this product is not involved in the formation of new hair follicles, has skin irritation, and hair retention function disappears when drug use is stopped. On the other hand, finasteride is a 5α-reductase inhibitor and has a mechanism to inhibit hair loss by directly acting on DHT function. According to the results of clinical trials, it has been reported that finasteride exhibits remarkable hair growth effects when 1 mg orally administered for 6 months or longer. Finasteride is actually the only product that can fundamentally improve hair growth. Nevertheless, the biggest drawback of this product is that it frequently shows sexual dysfunction such as erectile dysfunction and infertility, and the effect disappears when the medication is stopped. Meanwhile, in the case of Cetipifront, which is being developed as a new hair growth agent, its efficacy was shown when a high dose of 1,000mg was administered orally twice a day for 6 months. This is, despite the fact that the safety of this drug has already been proven in clinical trials as a treatment for allergic diseases, these dosages are too high in terms of general pharmaceutical standards. In addition to the patient's ease of use, there is a possibility that unexpected side effects may occur when taking long-term use for 6 months. Therefore, if the dosage of the drug can be reduced or a formulation capable of being administered once a day (qd) instead of twice a day (bid) can be made, it is expected to be clinically more effective.

국제특허출원 공개공보 WO 2005095397International Patent Application Publication WO 2005095397 국제특허출원 공개공보 WO 2011014588International patent application publication WO 2011014588

따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 프로스타글란딘 D2 수용체 길항 기전에 의한 탈모 방지 및 발모 기능을 가진 세티피프런트 (setipiprant)와 동일한 약리 효과를 가지되, 세티피프런트 보다 우수한 생체이용률을 가지며, 복용 횟수를 줄이는 것이 가능한 체내 동태를 가지는 새로운 화합물을 제공하는 것이다. Therefore, the problem to be solved by the present invention is that it has the same pharmacological effect as a cetipiprant, which has a function of preventing hair loss and hair growth by a prostaglandin D2 receptor antagonistic mechanism, but has a better bioavailability than the cetipiprant, and the number of doses is reduced. It is to provide a new compound with possible body dynamics that can be reduced.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 탈모증, 특히, 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도를 제공하는 것이다.The present invention also provides a pharmaceutical use of the compounds according to the present invention for the treatment or amelioration of alopecia, in particular, androgen hormone dependent alopecia.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.In order to solve the above problems, the present invention provides a compound represented by the following formula (1).

[화학식 1][Formula 1]

상기 화학식 1에서,In Formula 1,

R₁은 C₁-C₃ 알킬, C₂-C₃ 알케닐, C₃-C₆ 시클로알킬, C₁-C₃ 히드록시알킬, -(CH₂)-R₂ 또는 -(CH₂)₂-R₂이며, R ₁ is C ₁ -C ₃ alkyl, C ₂ -C ₃ alkenyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₁ -C ₃ hydroxyalkyl, -(CH ₂ )-R ₂ or -(CH ₂ ) ₂ -R ₂ ,

이때 R₂는 -N(C₁-C₃ 알킬)(C₁-C₃ 알킬), C₃-C₆ 시클로알킬, 질소 원자가 포함된 C₃-C₆ 시클로알킬, 또는 질소 원자에 C₁-C₃ 알킬이 연결된 질소 원자가 포함된 C₃-C₆ 시클로알킬임.Wherein R ₂ is -N (C ₁ -C ₃ alkyl) (C ₁ -C ₃ alkyl), C ₃ -C ₆ cycloalkyl, a nitrogen atom include a C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or a nitrogen atom to C ₁ - C ₃ alkyl comprises associated nitrogen atom a C ₃ -C ₆ cycloalkyl being.

본 명세서에서 "C₁-C₆"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C₃-C₆ 알킬은 탄소수가 3 내지 6인 알킬을 의미한다.In the present specification, when described as "C ₁ -C ₆ ", it means that the number of carbon atoms is 1 to 6. For example, C ₃ -C ₆ alkyl means alkyl having 3 to 6 carbon atoms.

본 발명에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C₁-C₃ 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, 또는 -이소프로필일 수 있다. The term "alkyl" as used in the present invention is intended to include both linear and branched forms. For example, C ₁ -C ₃ alkyl can be -methyl, -ethyl, -n-propyl, or -isopropyl.

본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 포화된 직쇄상 또는 분지상 비-고리 탄화수소를 의미한다. The term "alkenyl" as used herein refers to a saturated straight or branched non-ring hydrocarbon containing at least one carbon-carbon double bond.

본 명세서에서 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬이 모핵에 연결되어 있으며, 수소 중 하나가 히드록시 기로 치환된 알킬을 의미한다.The term "hydroxyalkyl" as used herein refers to an alkyl in which an alkyl is linked to a parent nucleus, and one of the hydrogens is substituted with a hydroxy group.

본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 탄소 및 수소 원자를 가지며 탄소-탄소 다중 결합을 가지지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 고리(ring)를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 C₃-C₆시클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. The term “cycloalkyl” as used herein refers to a monocyclic or polycyclic saturated ring having carbon and hydrogen atoms and not having multiple carbon-carbon bonds. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, C ₃ -C ₆ cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl).

본 명세서에서 사용된 용어 "질소 원자가 포함된 C₃-C₆ 시클로알킬"은 상기 정의된 시클로알킬의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된 것을 의미한다.As used herein, the term "C ₃ -C ₆ cycloalkyl containing a nitrogen atom" means that the carbon atom of the cycloalkyl as defined above is substituted with a nitrogen atom.

본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;The compounds according to the invention are, for example, ethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b ]Indol-5-yl)acetate;

알릴 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;Allyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl)acetate;

(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;(1-methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3- b] indole-5-yl) acetate;

2-히드록시에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;2-hydroxyethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl) acetate;

시클로프로필 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트;Cyclopropyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl)acetate;

2-(디메틸아미노)에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트; 또는2-(dimethylamino)ethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indole-5- Work) acetate; or

2-(피롤리딘-1-일)에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트일 수 있다.2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b ]It may be indole-5-yl)acetate.

후술하는 바와 같이, 본 발명의 목적상 상기 화합물들 중에 (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트 또는 2-히드록시에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트이 더욱 바람직하다. As described below, among the compounds for the purposes of the present invention, (1-methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3, 4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl)acetate or 2-hydroxyethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2, 3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl)acetate is more preferred.

본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트 (Clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 (결정)다형체를 포함하는 의미이다. The term "compound of the present invention" as used herein is meant to include not only the compounds of Formula 1, but also clathrates, hydrates, solvates, or (crystalline) polymorphs thereof.

본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형 (Polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성 (예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도 (제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율 (생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들 (예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들 (예를 들어, 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다 (하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.As used herein, the term "polymorph" refers to a solid crystalline form of the compound of the present invention or a complex thereof. Different polymorphs of the same compound exhibit different physical, chemical and/or spectral properties. Differences in terms of physical properties include, but are limited to, stability (e.g., thermal or light stability), compressibility and density (important for formulation and product manufacturing), and dissolution rates (which may affect bioavailability). It doesn't work. Differences in stability may be due to changes in chemical reactivity (e.g., differential oxidation, which discolors more rapidly when composed of one polymorph than when composed of another polymorph) or mechanical characteristics (e.g., kinetic As the preferred polymorph, the stored tablet fragments thermodynamically convert to a more stable polymorph) or both (one polymorphic tablet is more susceptible to degradation at high humidity). Other physical properties of polymorphs can influence their processing. For example, one polymorph may be more likely to form a solvate than another polymorph, for example due to its shape or size distribution of the particles, or may be more difficult to filter or wash.

본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.The term "solvent compound" as used herein refers to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by force between non-covalent molecules. Preferred solvents are volatile, non-toxic and can be administered in very small amounts to humans.

본 명세서에서 사용된 용어 "수화물 (Hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. The term "Hydrate" as used herein refers to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by a force between non-covalent molecules. .

본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트 (Clathrate)"은 게스트 분자 (예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간 (예를 들어, 채널 (Channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. As used herein, the term "Clathrate" refers to a compound of the present invention in the form of a crystal lattice including a space (eg, a channel) confining a guest molecule (eg, solvent or water). Or its salt.

또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the compound of formula 1 and a pharmaceutically acceptable additive according to the present invention.

상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 예컨대, 경구 투여용 첨가제 또는 비경구 투여용 첨가제가 이용될 수 있다. 경구 투여용 첨가제로는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 이용될 수 있다. 또한, 비경구 투여용 첨가제로는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스, 글리콜 등을 이용할 수 있으며, 첨가제로 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 본 발명이 속한 분야에서 통상적으로 이용되는 약학적으로 허용되는 첨가제들이 사용될 수 있다.As the pharmaceutically acceptable additive, for example, an additive for oral administration or an additive for parenteral administration may be used. As an additive for oral administration, lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid, and the like may be used. In addition, as an additive for parenteral administration, water, suitable oil, saline, aqueous glucose, glycol, and the like may be used, and a stabilizer and a preservative may additionally be included as additives. Suitable stabilizers include antioxidants such as sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite or ascorbic acid. Suitable preservatives are benzalkonium chloride, methyl- or propyl-paraben and chlorobutanol. In addition, pharmaceutically acceptable additives commonly used in the field to which the present invention belongs may be used.

본 발명의 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 약학 조성물을 주사형 제형으로 제조하여 이를 30 게이지의 가는 주사 바늘로 피부를 가볍게 단자(prick)하는 방법, 또는 피부에 직접적으로 도포하는 방법으로 투여될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals including humans by any method. For example, it can be administered orally or parenterally. Parenteral administration methods include, but are not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, sublingual or rectal administration Can be For example, the pharmaceutical composition of the present invention may be prepared in an injectable dosage form and administered by a method of lightly pricking the skin with a 30 gauge thin injection needle, or by applying it directly to the skin.

본 발명의 약학 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다. 다만, 본 발명의 화합물들은 경구 투여 시 매우 뛰어난 생체이용률을 가진다. The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated as a formulation for oral administration or parenteral administration according to the route of administration as described above. However, the compounds of the present invention have very excellent bioavailability when administered orally.

경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 위장관 자극을 완화하기 위하여 약물이 위내에서 방출하지 않고 장관을 통과할 때 방출되도록 의도된 장용 코팅 (enteric coating) 또는 마이크로캡슐화 할 수 있다.In the case of a formulation for oral administration, the composition of the present invention may be formulated using a method known in the art as a powder, granule, tablet, pill, dragee, capsule, liquid, gel, syrup, slurry, suspension, etc. I can. For example, oral preparations can obtain tablets by blending the active ingredient with a solid excipient, pulverizing it, adding a suitable adjuvant, and processing it into a granule mixture. Examples of suitable excipients include sugars including lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, and the like, and starches including corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, etc., cellulose, Fillers such as celluloses including methyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and the like, gelatin, and polyvinylpyrrolidone may be included. In addition, in some cases, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or sodium alginate may be added as a disintegrant. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention may further include an anti-aggregating agent, a lubricant, a wetting agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a preservative, and the like. In addition, in order to alleviate irritation of the gastrointestinal tract, an enteric coating or microencapsulation intended to be released when the drug passes through the intestine without being released in the stomach can be performed.

비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다.In the case of a formulation for parenteral administration, it can be formulated in the form of injections, creams, lotions, ointments for external use, oils, moisturizers, gels, aerosols, and nasal inhalants by methods known in the art.

본 발명의 약학 조성물의 총 유효량은 단회 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 증상에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎍ 내지 1,000 mg, 가장 바람직하게는 0.1 ㎍ 내지 100 mg일 수 있다. 그러나 상기 본 발명의 약학 조성물의 용량은 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량을 고려하여, 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자가 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.The total effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to a patient in a single dose, and may be administered by a fractionated treatment protocol that is administered for a long period in multiple doses. The pharmaceutical composition of the present invention may vary the content of the active ingredient according to the symptoms of the disease. Preferably, the preferred total dose of the composition of the present invention may be about 0.01 μg to 1,000 mg, most preferably 0.1 μg to 100 mg per 1 kg of patient body weight per day. However, the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is not only the administration route and the number of treatments, but also the effective dosage for the patient in consideration of various factors such as the patient's age, weight, health status, sex, disease severity, diet and excretion rate. Thus, one of ordinary skill in the art will be able to determine an appropriate effective dosage. The pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited in its formulation, route of administration, and method of administration as long as it exhibits the effects of the present invention.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 다른 치료제와 병용하여 투여되는 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 다른 치료제는 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증의 치료 또는 개선 효과를 갖는 것으로 이미 알려져 있는 물질일 수 있다.In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or administered in combination with other therapeutic agents. When administered in combination with another therapeutic agent, the composition of the present invention and the other therapeutic agent may be administered simultaneously, separately or sequentially. The other therapeutic agent may be a substance already known to have an effect of treating or improving androgen hormone dependent alopecia.

본 발명의 약학 조성물이 다른 치료제와 병용하여 투여될 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 각각 별도의 용기로 분리시켜 제형화되거나, 동일한 용기에서 함께 제형화될 수 있다.When the pharmaceutical composition of the present invention is administered in combination with another therapeutic agent, the composition of the present invention and the other therapeutic agent may be separately formulated into separate containers, or may be formulated together in the same container.

본 발명에서 제시된 화합물을 인체에 투여하기 위하여, 대표적인 약학적 방법을 정제를 예시로 설명하면 구체적으로 다음과 같다. 하기 제시된 화합물 A 및 B는 본 발명에서 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증의 치료, 개선 또는 예방을 위한 유효 성분으로 제시한 물질을 의미한다.In order to administer the compound presented in the present invention to the human body, a representative pharmaceutical method will be described in detail by using a tablet as an example. Compounds A and B presented below refer to substances presented as active ingredients for the treatment, improvement or prevention of androgen hormone dependent alopecia in the present invention.

조성물 1 (단위 : 정제당 mg)Composition 1 (Unit: mg per tablet)

화합물 A : 200Compound A: 200

락토오스 : 150Lactose: 150

나트륨 라우릴술페이트 (SLS) : 50Sodium lauryl sulfate (SLS): 50

폴리비닐 피롤리돈 (PVP) : 20Polyvinyl pyrrolidone (PVP): 20

나트륨 크로스카르멜로스 : 50Sodium Croscarmellose: 50

스테아르산 마그네슘: 30Magnesium Stearate: 30

총량 : 500Total: 500

조성물 2 (단위 : 정제당 mg)Composition 2 (Unit: mg per tablet)

화합물 B : 500Compound B: 500

락토오스 : 300Lactose: 300

나트륨 라우릴술페이트 (SLS) : 50Sodium lauryl sulfate (SLS): 50

폴리비닐 피롤리돈 (PVP) : 20Polyvinyl pyrrolidone (PVP): 20

나트륨 크로스카르멜로스 : 50Sodium Croscarmellose: 50

미세결정성 셀룰로오스 : 50Microcrystalline cellulose: 50

스테아르산 마그네슘: 30Magnesium Stearate: 30

총량 : 1,000Total: 1,000

본 발명에 따른 일 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 탈모증, 특히 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증의 치료(예방) 또는 개선용 약학 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명은 본 발명 화학식 1의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 탈모증, 특히 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증의 치료(예방) 또는 개선 방법을 제공한다.In one aspect according to the present invention, the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment (prevention) or improvement of alopecia, particularly androgen hormone-dependent alopecia, containing the compound of Formula 1 as an active ingredient. That is, the present invention provides a method for the treatment (prevention) or amelioration of alopecia, particularly androgen hormone-dependent alopecia, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of the present invention to an individual.

본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 탈모증의 증상이 호전 또는 완치되는 모든 행위를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "치료"는 본 발명 화합물의 투여에 의해 탈모증이 억제 또는 지연되는 예방적 개념을 포함하는 의미이다. The term "treatment" as used in the present invention means all actions in which symptoms of alopecia are improved or cured by administration of the compound according to the present invention. As used herein, the term "treatment" is meant to include a prophylactic concept in which alopecia is inhibited or delayed by administration of a compound of the present invention.

본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 본 발명에 따른 화합물의 투여로 탈모증 증세의 정도가 감소되거나 호전되거나 진행이 지연되는 모든 행위를 의미한다.The term "improvement" as used in the present invention means any action in which the degree of alopecia symptoms is reduced, improved, or progression is delayed by administration of the compound according to the present invention.

본 명세서에서 사용된 "유효한 양 또는 유효량"은 탈모증의 상기 "치료" 또는 "개선"을 달성하기에, 또는 탈모증의의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.As used herein, an "effective amount or effective amount" refers to an amount of a compound of the invention sufficient to achieve the "treatment" or "improvement" of alopecia, or to provide a therapeutic benefit in the treatment or management of alopecia. Say.

용어 "개체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 랫트 및 기니 피그일 수 있다. 상기 개체는 바람직하게 인간일 수 있다. The term “individual” includes any human or non-human animal. The term “non-human animal” may be a vertebrate such as non-human primates, sheep, dogs, and rodents such as mice, rats and guinea pigs. The subject may preferably be a human.

본 발명에 따른 화합물은 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증에 대해 유의적인 치료 및 개선 효과를 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물은 탈모증, 특히 안드로겐 호르몬 의존성 탈모증을 치료 또는 개선하는 약학 조성물로 적용가능하다.The compounds according to the present invention provide a significant therapeutic and ameliorating effect on androgen hormone dependent alopecia. Accordingly, the composition comprising the compound according to the present invention is applicable as a pharmaceutical composition for treating or ameliorating alopecia, in particular androgen hormone dependent alopecia.

본 발명에 따른 화합물들은 경구투여시 에스테라제 효소에 의한 대사과정을 거쳐 세티피프런트로 분해되어 상기 약효를 나타내게 되며, 특히 본 발명에 따른 화합물들은 세티피프런트 대비 뛰어난 경구 투여 생체이용률을 가지고, 또 바람직한 체내 동태를 나타내어 복용 횟수를 줄이는데 유용하다.When administered orally, the compounds according to the present invention are decomposed into cetipifront through a metabolic process by an esterase enzyme to exhibit the above medicinal effect. In addition, it is useful for reducing the number of doses by showing desirable body dynamics.

도 1은 실시예 3 화합물의 단회 경구투여에 의한 혈중 세티피프런트의 농도-시간별 경향을 나타낸다. (▲: 세티피프런트 대조물질 투여군, △: 실시예 3 화합물 투여군)
도 2는 실시예 4 화합물의 단회 경구투여에 의한 혈중 세티피프런트의 농도-시간별 경향을 나타낸다. (▲: 세티피프런트 대조물질 투여군, △: 실시예 4 화합물 투여군)1 shows the concentration of cetipifront in blood by a single oral administration of the compound of Example 3-time trends. (▲: cetipifront control substance administration group, △: Example 3 compound administration group)
2 shows the concentration of cetipifront in blood by a single oral administration of the compound of Example 4-time trends. (▲: cetipifront control substance administration group, △: Example 4 compound administration group)

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, examples, etc. will be described in detail to aid understanding of the present invention. However, the embodiments according to the present invention may be modified in various forms, and the scope of the present invention should not be construed as being limited to the following examples. Embodiments of the present invention are provided to more completely describe the present invention to those with average knowledge in the field to which the present invention belongs.

먼저, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 실시예를 하기에 기재한다. 구체적인 제조단계와 함께 그에 상응하는 대표적인 예가 하기에 기재되어 있으며, 치환기가 다른 화합물들의 경우에도 유사한 단계를 통해 제조되었다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 대표적인 예들을 참조하여 치환기가 다른 화학식 1의 화합물들을 용이하게 제조할 수 있을 것이다.First, examples of the compound of Formula 1 according to the present invention are described below. Representative examples corresponding thereto along with specific preparation steps are described below, and compounds having different substituents were prepared through similar steps. Those of ordinary skill in the art will be able to easily prepare compounds of Formula 1 with different substituents with reference to the following representative examples.

실시예 1 : 에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트Example 1: Ethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl) acetate

세티피프런트 2g을 에탄올 50ml에 현탁시키고 황산을 촉매량 투입하였다. 일야 환류 교반하여 반응을 완결시킨 후 반응액을 농축하였다. 물 50ml를 투입하고 중탄산나트륨을 가하여 중화시킨 다음, 디클로로메탄 50ml로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 다시 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 40:1)로 정제하여 오일 상태의 상기 화합물 1.4g을 수득하였다.2 g of cetipifront was suspended in 50 ml of ethanol, and a catalytic amount of sulfuric acid was added. After refluxing and stirring overnight to complete the reaction, the reaction solution was concentrated. 50 ml of water was added, sodium bicarbonate was added to neutralize, and then extracted twice with 50 ml of dichloromethane. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated again. The concentrated residue was purified by column chromatography using silica gel (dichloromethane:methanol = 40:1) to obtain 1.4 g of the compound as an oil.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.84 - 7.23 (m, 7H), 4.84 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 1.22 (t, 3H); LRMS (ESI) calcd. for C₂₆H₂₃FN₂O₃[M+H]⁺: 431.17 ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ 8.02-7.90 (m, 3H), 7.84-7.23 (m, 7H), 4.84 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 1.22 (t, 3H); LRMS (ESI) calcd. for C ₂₆ H ₂₃ FN ₂ O ₃ [M+H] ⁺ : 431.17

실시예 2 : 알릴 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트Example 2: Allyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl) acetate

세티피프런트 1g을 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄 (hexafluorophosphate azabenzotriazole tetramethyl uronium; HATU) 0.94g와 함께 디메틸포름아미드 5ml에 용해시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민 0.42ml 및 알릴 알콜 0.17ml을 천천히 투입하였다. 온도를 60℃로 올려준 후 6시간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 물 20ml로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 20ml로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물 20ml로 추가 세척하였다. 감압하에 농축한 다음, 잔류물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여 흰색 고체의 상기 화합물 0.7g을 수득하였다.1 g of cetipifront was dissolved in 5 ml of dimethylformamide with 0.94 g of hexafluorophosphate azabenzotriazole tetramethyl uronium (HATU). The reaction solution was cooled to 0°C, and triethylamine (0.42 ml) and allyl alcohol (0.17 ml) were slowly added thereto. After raising the temperature to 60 °C, the mixture was stirred for 6 hours. After cooling to room temperature, it was diluted with 20 ml of water, and extracted with 20 ml of ethyl acetate. The organic layer was separated and further washed with 20 ml of water. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography using silica gel (dichloromethane:methanol = 20:1) to obtain 0.7 g of the compound as a white solid.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.24, 6.74 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 5.98 - 5.86 (m, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.62 (t, J = 0.5 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H); ¹³C NMR (100MHz,CDCl₃) δ 170.2 (d, J = 7 Hz), 167.9, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.9 (d, J = 2.3 Hz), 135.5, 134.5, 134.2, 134.1, 133.5, 133.5, 133.3, 131.2, 131.1, 129.7, 129.5, 129.2, 128.4, 127.1, 127.1, 126.5 (d, J = 10 Hz), 125.4, 125.3, 125.2, 124.8, 124.7, 124.0, 123.6, 119.3 (d, J = 9.8 Hz), 110.2, 109.9, 109.7, 109.3 (d, J = 9.9 Hz), 107.7 (d, J = 4.4 Hz), 107.4 (d, J = 4.3 Hz), 103.6 (d, J = 23.6 Hz), 103.1 (d, J = 23.6 Hz), 66.3, 66.2, 44.7, 44.5, 44.4, 39.5, 39.5, 23.1, 22.3; LRMS (ESI) calcd. for C₂₇H₂₃FN₂O₃[M+H]⁺: 443.17, found : 443.20; M.P = 68.1 ℃. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.95-7.84 (m, 3H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.24, 6.74 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m , 1H), 6.99-6.88 (m, 1H), 5.98-5.86 (m, 1H), 5.34-5.24 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.73 (s, 1H) ), 4.66 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 3.62 (t, J = 0.5 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H); ¹³ C NMR (100MHz, CDCl ₃ ) δ 170.2 (d, J = 7 Hz), 167.9, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.9 (d, J = 2.3 Hz), 135.5, 134.5, 134.2, 134.1, 133.5, 133.5, 133.3, 131.2, 131.1, 129.7, 129.5, 129.2, 128.4, 127.1, 127.1, 126.5 (d, J = 10 Hz), 125.4, 125.3, 125.2, 124.8, 124.7, 124.0, 123.6, 119.3 (d, J = 9.8 Hz), 110.2, 109.9, 109.7, 109.3 (d, J = 9.9 Hz), 107.7 (d, J = 4.4 Hz), 107.4 (d, J = 4.3 Hz), 103.6 (d, J = 23.6 Hz) ), 103.1 (d, J = 23.6 Hz), 66.3, 66.2, 44.7, 44.5, 44.4, 39.5, 39.5, 23.1, 22.3; LRMS (ESI) calcd. for C ₂₇ H ₂₃ FN ₂ O ₃ [M+H] ⁺ : 443.17, found: 443.20; MP = 68.1 °C.

실시예 3 : (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트Example 3: (1-methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[ 4,3-b]indol-5-yl)acetate

세티피프런트 1g 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 0.32g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 미백색 고체상태의 상기 화합물 1.1g을 수득하였다.1.1 g of the compound in a pale white solid state was obtained in the same manner as in Example 2 using 1 g of cetipifront and 0.32 g of (1-methylpiperidin-4-yl) methanol.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.94 - 7.83 (m, 3H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.23, 6.73 (dd, dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.98, 6.88 (dt, dt, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.11 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 21.2 , 5.6Hz, 2H), 3.63 - 3.62 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.46 - 2.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.20 (m, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 5H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.2 (d, J = 5.4 Hz), 168.2, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.9 (d, J = 2.3 Hz), 135.5, 134.5, 134.2, 134.1, 133.5, 133.3, 129.7, 129.5, 129.4, 129.3, 128.4, 127.16, 127.1, 126.6, 126.5, 126.0 (d, J = 10 Hz), 125.4, 125.3, 125.2, 124.8, 124.6, 123.9, 123.6, 110.1, 109.9, 109.6, 109.3 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz), 107.7 (d, J = 4.5 Hz), 107.4 (d, J = 4.3 Hz), 103.6 (d, J = 23.6 Hz), 103.1 (d, J = 23.6 Hz), 69.7, 69.6, 54.9, 54.9, 45.9, 45.9, 44.7, 44.7, 44.5, 44.4, 39.5, 39.4, 34.4, 34.3, 28.3, 28.2, 23.1, 22.3; LRMS (ESI) calcd. for C₃₁H₃₂FN₃O₃[M+H]⁺: 513.24, found : 513.20; M.P = 89.2 ℃. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ )δ 7.94-7.83 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.23, 6.73 (dd, dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 6.98, 6.88 (dt, dt, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 5.13-5.11 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 21.2, 5.6Hz, 2H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 3H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.46-2.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.23-2.20 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 5H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 170.2 (d, J = 5.4 Hz), 168.2, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.9 (d, J = 2.3 Hz), 135.5, 134.5, 134.2, 134.1 , 133.5, 133.3, 129.7, 129.5, 129.4, 129.3, 128.4, 127.16, 127.1, 126.6, 126.5, 126.0 (d, J = 10 Hz), 125.4, 125.3, 125.2, 124.8, 124.6, 123.9, 123.6, 110.1, 109.9 , 109.6, 109.3 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz), 107.7 (d, J = 4.5 Hz), 107.4 (d, J = 4.3 Hz), 103.6 (d, J = 23.6 Hz), 103.1 (d, J = 23.6 Hz), 69.7, 69.6, 54.9, 54.9, 45.9, 45.9, 44.7, 44.7, 44.5, 44.4, 39.5, 39.4, 34.4, 34.3, 28.3, 28.2, 23.1, 22.3; LRMS (ESI) calcd. for C ₃₁ H ₃₂ FN ₃ O ₃ [M+H] ⁺ : 513.24, found: 513.20; MP = 89.2 °C.

실시예 4 : 2-히드록시에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트Example 4: 2-hydroxyethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indole- 5-day) acetate

세티피프런트 1g 및 에틸렌 글리콜 0.15g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 흰색 고체상태의 상기 화합물 0.8g을 수득하였다.0.8 g of the compound in a white solid state was obtained in the same manner as in Example 2 using 1 g of cetipifront and 0.15 g of ethylene glycol.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.93 - 7.81 (m, 3H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.21, 6.71 (dd, dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.96, 6.86 (dt, dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6 Hz, 1H), 2.98 - 2.97 (m, 1H), 2.75 (br s, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.3 (d, J = 8.9 Hz), 168.5 (d, J = 3.4 Hz), 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.8 (d, J = 2.3 Hz), 135.7, 134.4, 134.3, 133.9, 133.5, 133.3, 129.6, 129.5, 129.4, 129.3, 128.5, 127.1, 126.6, 126.5, 125.9 (d, J = 9.9 Hz), 125.3, 125.3, 125.2, 124.7, 124.6, 123.9, 123.6, 110.1, 109.9, 109.9, 109.6, 109.3 (dd, J = 9.5, 3.2 Hz), 107.5 (d, J = 4.4 Hz), 107.3 (d, J = 4.4 Hz), 103.5 (d, J = 23.6 Hz), 103.2 (d, J = 23.6 Hz), 67.1, 67.0, 60.5, 44.6, 44.4, 39.6, 39.4, 23.0, 22.2; LRMS (ESI) calcd. for C₂₆H₂₃FN₂O₄[M+H]⁺: 446.16, found : 446.20; M.P = 81.6 ℃. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.93-7.81 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 4H), 7.21, 6.71 (dd, dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.96, 6.86 (dt, dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.44-4.38 (m , 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6 Hz, 1H), 2.98-2.97 (m, 1H), 2.75 (br s, 1H) , 2.65-2.57 (m, 1H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 170.3 (d, J = 8.9 Hz), 168.5 (d, J = 3.4 Hz), 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.8 (d, J = 2.3 Hz) , 135.7, 134.4, 134.3, 133.9, 133.5, 133.3, 129.6, 129.5, 129.4, 129.3, 128.5, 127.1, 126.6, 126.5, 125.9 (d, J = 9.9 Hz), 125.3, 125.3, 125.2, 124.7, 124.6, 123.9 , 123.6, 110.1, 109.9, 109.9, 109.6, 109.3 (dd, J = 9.5, 3.2 Hz), 107.5 (d, J = 4.4 Hz), 107.3 (d, J = 4.4 Hz), 103.5 (d, J = 23.6 Hz), 103.2 (d, J = 23.6 Hz), 67.1, 67.0, 60.5, 44.6, 44.4, 39.6, 39.4, 23.0, 22.2; LRMS (ESI) calcd. for C ₂₆ H ₂₃ FN ₂ O ₄ [M+H] ⁺ : 446.16, found: 446.20; MP = 81.6 °C.

실시예 5 : 시클로프로필 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트Example 5: Cyclopropyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl )acetate

세티피프런트 1g 및 시클로프로필 알콜 0.14g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 미황색 고체상태의 상기 화합물 0.6g을 수득하였다.0.6 g of the compound in a pale yellow solid state was obtained in the same manner as in Example 2 using 1 g of cetipifront and 0.14 g of cyclopropyl alcohol.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.95 - 7.83 (m, 3H), 7.57 - 7.45 (m, 4H), 7.24, 6.73 (dd, dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.99, 6.88 (dt, dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.13 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 3H), 3.63 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.01 - 2.98 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 0.79 - 0.66 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.2 (d, J = 6.5 Hz), 169.0, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.8 (d, J = 2.3 Hz), 135.5, 134.5, 134.2, 134.1, 133.5, 133.4, 133.3, 129.7, 129.5, 129.2, 127.1, 126.5, 126.4, 125.9 (d, J = 9.8 Hz), 125.4, 125.3, 125.2, 124.8, 124.7, 123.9, 123.6, 110.2, 109.9, 109.7, 109.2 (d, J = 9.6 Hz), 107.7 (d, J = 4.3 Hz), 107.4 (d, J = 4.5 Hz), 103.6 (d, J = 23.6 Hz), 103.1 (d, J = 23.9 Hz), 50.3, 50.2, 44.7, 44.6, 44.5, 44.4, 39.4, 23.1, 22.3, 5.2, 5.1; LRMS (ESI) calcd. for C₂₇H₂₃FN₂O₃[M+H]⁺: 443.17, found : 443.20 ; M.P = 85.6 ℃. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ )δ 7.95-7.83 (m, 3H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.24, 6.73 (dd, dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.99, 6.88 (dt, dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.14-5.13 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.43-4.19 (m, 3H), 3.63 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 0.79-0.66 (m, 4H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 170.2 (d, J = 6.5 Hz), 169.0, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.8 (d, J = 2.3 Hz), 135.5, 134.5, 134.2, 134.1 , 133.5, 133.4, 133.3, 129.7, 129.5, 129.2, 127.1, 126.5, 126.4, 125.9 (d, J = 9.8 Hz), 125.4, 125.3, 125.2, 124.8, 124.7, 123.9, 123.6, 110.2, 109.9, 109.7, 109.2 (d, J = 9.6 Hz), 107.7 (d, J = 4.3 Hz), 107.4 (d, J = 4.5 Hz), 103.6 (d, J = 23.6 Hz), 103.1 (d, J = 23.9 Hz), 50.3 , 50.2, 44.7, 44.6, 44.5, 44.4, 39.4, 23.1, 22.3, 5.2, 5.1; LRMS (ESI) calcd. for C ₂₇ H ₂₃ FN ₂ O ₃ [M+H] ⁺ : 443.17, found: 443.20; MP = 85.6 °C.

실시예 6 : 2-(디메틸아미노)에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트Example 6: 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b] Indole-5-yl)acetate

세티피프런트 1g 및 2-(디메틸아미노)에탄-1-올 0.22g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 미백색 고체상태의 상기 화합물 0.8g을 수득하였다.0.8 g of the compound in an off-white solid state was obtained in the same manner as in Example 2 using 1 g of cetipifront and 0.22 g of 2-(dimethylamino)ethan-1-ol.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.94 - 7.84 (m, 3H), 7.57 - 7.44 (m, 4H), 7.23, 6.72 (dd, dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.98, 6.87 (dt, dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 3H), 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 3H), 2.33 (d, J = 14.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.1 (d, J = 8.75 Hz), 168.2, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.9 (d, J = 2.3 Hz), 135.6, 134.6, 134.3, 134.2, 133.6, 133.5, 133.4, 129.7, 129.5, 129.4, 129.2, 128.4, 127.0, 126.5, 126.4, 125.4 (d, J = 10.5 Hz), 125.2, 125.1, 124.8, 124.7, 123.9, 123.6, 110.0, 109.9, 109.8, 109.6, 109.4 (d, J = 8.75 Hz), 107.7, 107.4, 103.5 (d, J = 24.5 Hz), 103.0 (d, J = 24.5 Hz), 57.3, 57.2, 45.1, 45.0, 44.7, 44.5, 44.4, 43.9, 39.5, 39.4, 23.1, 22.3; LRMS (ESI) calcd. for C₂₈H₂₈FN₃O₃[M+H]⁺: 474.21, found : 474.20; M.P = 62.8 ℃. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ )δ 7.94-7.84 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.23, 6.72 (dd, dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.98, 6.87 (dt, dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.45-4.38 (m , 1H), 4.34-4.27 (m, 3H), 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.68-2.63 (m, 3H), 2.33 (d, J = 14.8 Hz, 6H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 170.1 (d, J = 8.75 Hz), 168.2, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.9 (d, J = 2.3 Hz), 135.6, 134.6, 134.3, 134.2 , 133.6, 133.5, 133.4, 129.7, 129.5, 129.4, 129.2, 128.4, 127.0, 126.5, 126.4, 125.4 (d, J = 10.5 Hz), 125.2, 125.1, 124.8, 124.7, 123.9, 123.6, 110.0, 109.9, 109.8 , 109.6, 109.4 (d, J = 8.75 Hz), 107.7, 107.4, 103.5 (d, J = 24.5 Hz), 103.0 (d, J = 24.5 Hz), 57.3, 57.2, 45.1, 45.0, 44.7, 44.5, 44.4 , 43.9, 39.5, 39.4, 23.1, 22.3; LRMS (ESI) calcd. for C ₂₈ H ₂₈ FN ₃ O ₃ [M+H] ⁺ : 474.21, found: 474.20; MP = 62.8 °C.

실시예 7 : 2-(피롤리딘-1-일)에틸 2-(2-(1-나프토일)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피리도[4,3-b]인돌-5-일)아세테이트Example 7: 2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4 ,3-b]indol-5-yl)acetate

세티피프런트 1g 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-올 0.29g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 오일상태의 상기 화합물 0.8g을 수득하였다.0.8 g of the compound in an oily state was obtained in the same manner as in Example 2 using 1 g of cetipifront and 0.29 g of 2-(pyrrolidin-1-yl)ethan-1-ol.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.94 - 7.84 (m, 3H), 7.57 - 7.44 (m, 4H), 7.23, 6.73 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.98, 6.88 (dt, dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 4H), 3.63 (t, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 5H), 1.80 (s. 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.1 (d, J = 8.05 Hz), 168.1, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.9 (d, J = 2.3 Hz), 135.6, 134.6, 134.3, 134.2, 133.5, 133.4, 129.7, 129.5, 129.4, 129.2, 128.4, 127.0, 126.4 (d, J = 18.5 Hz), 125.2 (d, J = 12.2 Hz), 124.8, 124.7, 123.9, 123.6, 110.0, 109.9, 109.8, 109.6, 109.4 (d, J = 9.5 Hz), 107.7, 107.3, 103.5 (d, J = 23.8 Hz), 103.0 (d, J = 23.6 Hz), 54.4, 54.3, 54.2, 54.1, 44.9, 44.8, 44.5, 44.4, 39.5, 39.4, 23.5, 23.1, 22.3; LRMS (ESI) calcd. for C₃₀H₃₀FN₃O₃[M+H]⁺: 500.23, found : 500.20. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ )δ 7.94-7.84 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.23, 6.73 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m , 1H), 6.98, 6.88 (dt, dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 2H), 4.45-4.28 (m, 4H), 3.63 (t , J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 5H), 1.80 (s. 4H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 170.1 (d, J = 8.05 Hz), 168.1, 158.1 (d, J = 2.3 Hz), 157.9 (d, J = 2.3 Hz), 135.6, 134.6, 134.3, 134.2 , 133.5, 133.4, 129.7, 129.5, 129.4, 129.2, 128.4, 127.0, 126.4 (d, J = 18.5 Hz), 125.2 (d, J = 12.2 Hz), 124.8, 124.7, 123.9, 123.6, 110.0, 109.9, 109.8 , 109.6, 109.4 (d, J = 9.5 Hz), 107.7, 107.3, 103.5 (d, J = 23.8 Hz), 103.0 (d, J = 23.6 Hz), 54.4, 54.3, 54.2, 54.1, 44.9, 44.8, 44.5 , 44.4, 39.5, 39.4, 23.5, 23.1, 22.3; LRMS (ESI) calcd. for C ₃₀ H ₃₀ FN ₃ O ₃ [M+H] ⁺ : 500.23, found: 500.20.

실시예 8 : 약동학적 평가Example 8: Pharmacokinetic evaluation

실시예 화합물들에 대한 약물동태 시험을 다음과 같이 실시하였다. 시험물질을 SD (Sprague-Dawley) 랫트에 단회 경구투여한 후 대사과정에 의해 혈중 방출되는 세티피프런트 약물의 동태를 추적, 대조물질과 비교함으로써 본 발명의 화합물의 효능을 입증하였다. 구체적으로는, 시험물질을 조제한 후 랫드에 0.25 mol/kg 용량으로 단회 경구투여하고, 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리하였다. 약물의 분석은 HPLC (XBridge column C₁₈, Waters, Mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (35:65, %/%)) 및 MS/MS (ESI positive, MRM)를 이용하여 실시하였다. 랫드 공혈장과 각각의 상용표준용액을 9:1 비율로 혼합하여 5, 50, 100, 500, 100 및 5000 ng/ml의 농도로 조제, 검량을 하였다. 또한 QC 시료의 조제는 랫드 공혈장과 QC용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여, 100, 750 및 2500 ng/ml 농도로 조제하였다. 전처리 방법은 혈장시료 100 μl를 원심분리용 튜브로 옮기고, 내부표준용액 10 μl와 메탄올 300 μl를 첨가한 후 약 30초간 혼합하였다. 튜브를 3000 x g (4℃)에서 약 5분간 원심분리하고, 상층액을 취하여 LC 바이알로 옮긴 후 기기에 주입하였다. 그리고 미리 검증된 분석법을 적용하여 랫드 혈장 중 유효성분, 즉 세티피프런트의 농도를 정량하였다. 약물 동태 파라미터는 WinNonlin 5.2 (Pharsight, USA) 프로그램을 사용하였고, Noncompartment modeling (best fit)으로 AUC_0-t, AUC_0-∞, C_max, T_max, t_1/2를 계산하였다. 약물동태 파라미터 결과는 평균 (Mean)과 표준편차 (SD)로 표기하였고, SPSS 프로그램 (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA)을 사용하여 통계처리하였다.The pharmacokinetic test for the example compounds was performed as follows. After a single oral administration of the test substance to SD (Sprague-Dawley) rats, the efficacy of the compound of the present invention was verified by tracking the kinetics of the cetipifront drug released into the blood by metabolic processes and comparing it with a control substance. Specifically, after preparing the test substance, it was orally administered once at a dose of 0.25 mol/kg to rats, blood was collected at a predetermined time, and plasma was separated. Analysis of the drug was performed using HPLC (XBridge column C ₁₈ , Waters, Mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (35:65, %/%)) and MS/MS (ESI positive, MRM). Rat donor plasma and each commercial standard solution were mixed at a ratio of 9:1 to prepare and weigh at concentrations of 5, 50, 100, 500, 100 and 5000 ng/ml. In addition, for the preparation of the QC sample, a rat donor plasma and a standard solution for QC were mixed in a ratio of 9:1 to prepare concentrations of 100, 750 and 2500 ng/ml. In the pretreatment method, 100 μl of a plasma sample was transferred to a tube for centrifugation, 10 μl of an internal standard solution and 300 μl of methanol were added, followed by mixing for about 30 seconds. The tube was centrifuged at 3000 xg (4°C) for about 5 minutes, and the supernatant was taken and transferred to an LC vial, and then injected into the instrument. Then, the concentration of the active ingredient, that is, cetipifront, in rat plasma was quantified by applying a previously verified analysis method. As the pharmacokinetic parameter, WinNonlin 5.2 (Pharsight, USA) program was used, and AUC _0-t , AUC _0-∞ , C _max , T _max , and t _1/2 were calculated by Noncompartment modeling (best fit). The pharmacokinetic parameter results were expressed as mean (Mean) and standard deviation (SD), and statistically processed using the SPSS program (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA).

대조물질인 세티피프런트의 경구투여 대비 실시예 화합물들의 상대흡수도를 정리하면 하기 표 1과 같다. Table 1 shows the relative absorption of the example compounds compared to the oral administration of the control substance Cetipifront.

구분division AUC_0-24 (hr*ng/ml)AUC _0-24 (hr*ng/ml) 상대흡수도
(%)Relative absorption
(%) 투여량
(mol/kg)Dosage
(mol/kg) 투여경로Route of administration 마리수Mari number 대조물질Control substance 세티피프런트Cetiff Front 85,51585,515 100.0100.0 0.250.25 경구oral- 55 시험물질
(실시예)Test substance
(Example) 1One 101,129101,129 118.3118.3 0.250.25 경구oral- 55 22 127,696127,696 149.3149.3 0.250.25 경구oral- 55 33 172,403172,403 201.6201.6 0.250.25 경구oral- 55 44 166,826166,826 195.1195.1 0.250.25 경구oral- 55 55 119,854119,854 139.8139.8 0.250.25 경구oral- 55 66 129,545129,545 151.5151.5 0.250.25 경구oral- 55 77 117,466117,466 137.4137.4 0.250.25 경구oral- 55

대조물질인 세티피프런트의 단회투여 시험 결과, 경구투여후 (0.25 mmol/kg, n = 5) 혈중 세티프피런트의 평균 AUC_0-24는 85,515 hr*ng/ml, 평균 AUC_inf는 100,461 hr*ng/ml, 평균 C_max는 10,161 ng/ml 이었다. 또한 혈중 세티피프런트의 평균 T_max는 0.50 hr, 평균 t_1/2은 9.02 hr이었다.The result of a single-dose test of the control substance Cetipifront, after oral administration (0.25 mmol/kg, n = 5), the average AUC of Cetipifront in blood _0-24 is 85,515 hr*ng/ml, and the average AUC _inf is 100,461 hr* ng/ml, the average C _max was 10,161 ng/ml. In addition, the average T _max of the cetipifront in the blood was 0.50 hr, and the average t _1/2 was 9.02 hr.

본 발명에 따른 화합물들의 경구 투여 생체이용률은 대조군인 세티피프런트보다 뛰어났으며, 특히 실시예 3 및 4의 경구 투여 생체이용률은 다른 화합물들보다도 월등히 높았다.The bioavailability of oral administration of the compounds according to the present invention was superior to that of the control group Cetipifront, and in particular, the oral administration bioavailability of Examples 3 and 4 was significantly higher than that of other compounds.

구체적으로, 본 발명에서 제시한 화합물 중 가장 우수한 화합물은 실시예 3 화합물로써, 경구투여후 (0.25 mmol/kg, n = 5) 혈중 세티프피런트의 평균 AUC_0-24는 172,403 hr*ng/ml, 평균 AUC_inf는 298,358 hr*ng/ml, 평균 C_max는 11,030 ng/ml 이었다. 또한 혈중 세티피프런트의 평균 T_max는 4.67 hr, 평균 t_1/2은 18.52 hr이었으며, 세티피프런트 대조물질의 경구투여 대비 생체이용률은 201.6% (AUC_0-24 기준)로 나타났다. 실시예 3 화합물의 경구투여 후 시간별 세티피프런트 혈중 농도의 경향은 도 1에 나타난 바와 같다.Specifically, the best compound among the compounds presented in the present invention is the compound of Example 3, after oral administration (0.25 mmol/kg, n = 5), the average AUC of cetifrontant in blood _0-24 is 172,403 hr*ng/ml , The average AUC _inf was 298,358 hr*ng/ml, and the average C _max was 11,030 ng/ml. In addition, the average T _max of the cetipifront in the blood was 4.67 hr and the average t _1/2 was 18.52 hr, and the bioavailability of the cetipifront control substance was 201.6% (based on AUC _0-24 ). Example 3 The trend of the cetipifront blood concentration by time after oral administration of the compound is as shown in FIG. 1.

또한, 실시예 4 화합물의 경우, 경구투여후 (0.25 mmol/kg, n = 5) 혈중 세티프피런트의 평균 AUC_0-24는 166,826 hr*ng/ml, 평균 AUC_inf는 275,241 hr*ng/ml, 평균 C_max는 11,463 ng/ml 이었다. 또한 혈중 세티피프런트의 평균 T_max는 4.67 hr, 평균 t_1/2은 15.32 hr이었으며, 세티피프런트 대조물질의 경구투여 대비 생체이용률은 195.1% (AUC_0-24 기준)로 나타났다. 실시예 4 화합물의 경구투여 후 시간별 세티피프런트 혈중 농도의 경향은 도 2에 나타난 바와 같다.In addition, in the case of the compound of Example 4, after oral administration (0.25 mmol/kg, n = 5), the average AUC _0-24 of the cetiffirent in blood was 166,826 hr*ng/ml, and the average AUC _inf was 275,241 hr*ng/ml , The average C _max was 11,463 ng/ml. In addition, the average T _max of the cetipifront in the blood was 4.67 hr and the average t _1/2 was 15.32 hr, and the bioavailability of the cetipifront control substance was 195.1% (based on AUC _0-24 ). Example 4 The trend of the cetipifront blood concentration by time after oral administration of the compound is as shown in FIG. 2.

위와 같이, 실시예 3의 화합물은 대조물질인 세티피프런트 대비 201.6%의 생체이용률 상승 효과를 나타내었고, 실시예 4의 화합물을 세티피프런트 대비 195.1%의 생체이용률 상승 효과를 나타내었다. 이는 동일한 약효를 나타내기 위한 투여 용량을 비례적으로 줄일 수 있다는 것을 의미한다. 즉, 임상시험에서 사용된 세티피프런트의 하루 복용량인 2g을 획기적으로 줄여서 약 50%의 용량으로 동일한 약효를 나타낼 수 있음을 의미한다. As described above, the compound of Example 3 exhibited an effect of increasing the bioavailability of 201.6% compared to the control material Cetipifront, and the compound of Example 4 exhibited an effect of increasing the bioavailability of 195.1% compared to the Cetipifront. This means that the dosage can be proportionally reduced to show the same drug efficacy. In other words, it means that the same drug efficacy can be achieved at a dose of about 50% by drastically reducing 2g, the daily dose of cetipifront used in clinical trials.

또한 실시예 3 및 실시예 4의 화합물은 시간대별 혈중 약물농도의 변화 추이가 서방형 패턴을 나타내는데, 구체적으로 실시예 3의 화합물의 반감기 (t_1/2)는 18.52 시간, 실시예 4의 화합물의 반감기 (t_1/2)는 15.32 시간으로 나타났다. 동일한 시험 조건에서 대조물질로 사용한 세티피프런트의 반감기는 9.02 시간으로 분석된 바, 이는 기존의 1일 2회 투여 (bid)를 1일 1회 투여 (qd)로 개선하여 환자의 복용 편의성을 크게 증대시킬 수 있음을 의미한다.In addition, the compounds of Examples 3 and 4 exhibit a sustained-release pattern in the change of blood drug concentration over time. Specifically, the half-life (t _1/2 ) of the compound of Example 3 is 18.52 hours, and the compound of Example 4 is The half-life of (t _1/2 ) was found to be 15.32 hours. The half-life of cetipifront used as a control substance under the same test conditions was analyzed to be 9.02 hours.This improves the existing twice daily administration (bid) to once daily administration (qd), greatly improving the convenience of taking patients. It means you can increase it.

Claims

A compound represented by the following formula (1).

[Formula 1]
In Formula 1,
R ₁ is C ₁ -C ₃ alkyl, C ₂ -C ₃ alkenyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₁ -C ₃ hydroxyalkyl, -(CH ₂ )-R ₂ or -(CH ₂ ) ₂ -R ₂ ,
Wherein R ₂ is -N (C ₁ -C ₃ alkyl) (C ₁ -C ₃ alkyl), C ₃ -C ₆ cycloalkyl, a nitrogen atom include a C ₃ -C ₆ cycloalkyl, or a nitrogen atom to C ₁ - C ₃ alkyl comprises associated nitrogen atom a C ₃ -C ₆ cycloalkyl being.

The method of claim 1, wherein the compound is
Ethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl)acetate;
Allyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl)acetate;
(1-methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3- b] indole-5-yl) acetate;
2-hydroxyethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl) acetate;
Cyclopropyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl)acetate;
2-(dimethylamino)ethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indole-5- Work) acetate; or
2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b ]Indol-5-yl)acetate.

The method of claim 2, wherein the compound is
(1-methylpiperidin-4-yl)methyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3- b] indole-5-yl) acetate or
2-hydroxyethyl 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl) A compound that is acetate.

A pharmaceutical composition for the treatment or improvement of alopecia, comprising the compound of any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.