KR20210003791A - 피부 테스트들에서 알레르기 반응들의 다중 모드 분석을 위한 장치 및 피부 테스트들에서 알레르기 반응들의 다중 스펙트럼 영상화를 위한 하이브리드 방법 및 이러한 테스트들의 결과들의 자동 평가를 위한 그것의 사용 - Google Patents
피부 테스트들에서 알레르기 반응들의 다중 모드 분석을 위한 장치 및 피부 테스트들에서 알레르기 반응들의 다중 스펙트럼 영상화를 위한 하이브리드 방법 및 이러한 테스트들의 결과들의 자동 평가를 위한 그것의 사용 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피부 테스트들 도중에 알레르기 반응들의 분석을 위한 다중 모드 장치 및 피부 알레르기 프릭(Prick) 및 패치(Patch) 테스트들을 수행함으로써 유발되는 Ⅰ형 및 Ⅳ형 알레르기 반응들의 경우 알레르기 반응들의 다중 스펙트럼 영상화의 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명의 주제는 피부 테스트들에서 알레르기 반응들의 다중 모드 분석을 위한 장치 및 피부 알레르기 프릭(Prick) 테스트들 및 패치(Patch) 테스트들에서 알레르기 물질들의 도포에 의해 유도되는 Ⅰ형 및 Ⅳ형 알레르기 반응들 동안의 알레르기 반응들의 다중 스펙트럼 영상화의 방법이다.
세계 보건 기구(WHO: World Health Organization)에 따르면 알레르기는 가장 흔한 만성 질환들의 목록 상에서 3위를 차지하고 있으며, 소위 생활 습관 질환 중 하나로 간주되며, 이 질환의 제거는 현재 의료 기관들과 개별 정부들 양방 모두에게 국제적인 우선 순위이다. WHO는 21세기를 알레르기 전염병의 시대로 묘사했다(WHO: White Book on Allergy, 2011-2012). WHO 전문가들은 알레르기로 고통받는 인구의 수가 매년 0.5 내지 2.5% 만큼 증가한다고 추정한다. 새로운 발병률에 관한 한, 다른 어떤 생활 습관 질병들도 그러한 속도로는 성장하지 않는다. 알레르기 테스트들의 형태의 정확한 기구이용 진단은 효과적인 치료의 첫 번째 단계이다. 환자들에게 진단법에 대한 쉬운 액세스를 제공하는 것 뿐만 아니라 테스트 절차를 자동화 및 표준화하기 위해 진단 도구들을 적응시키는 것은 어려운 일이다. 세계 알레르기 기구(WAO: World Allergy Organization)는 피부 알레르기 테스트를 알레르기 진단의 황금 표준으로 인식하고, 테스트된 알레르기 물질들에 대한 환자의 신체의 실제 알레르기 반응성을 복제하는 참조 방법으로서 이들을 사용할 것을 권장한다.
임상 실습에서는 현재 2가지의 상이한 유형들의 피부 알레르기 테스트들이 사용된다:
- 환자의 피부의 표면 천공 및 테스트된 알레르기 물질(알레르겐: allergen)들의 도포를 포함하는 다양한 변형예들의 프릭 테스트들로서; 이러한 테스트들은 주로 흡입제 및 식품 알레르겐들에 대한 Ⅰ형 알레르기 반응(즉시성 과민증: immediate hypersensitivity)을 검사하는 데 사용되는, 상기 프릭 테스트들;
- 적어도 48시간 동안 환자에 의해 착용되는 특수 패치를 사용하여 손상되지 않은 피부에 테스트된 물질(합텐: hapten)들을 직접 도포하는 패치 테스트들로서; 이러한 테스트들은 다양한 유형들의 직업적 알레르기들을 포함하여 알레르기성 접촉 피부염 도중에 발생하는 Ⅳ형 알레르기 반응(지연성 과민증: delayed hypersensitivity)을 결정하는 데 사용되는, 상기 패치 테스트들.
프릭 및 패치 테스트들은 현재 피부 표면에 보이는 증상들을 기준으로 독점적으로 의사에 의해 평가되고 있고 밀리미터 척도를 갖는 간단한 눈금자에 의해 시각적 평가 기법을 채용하고 있으므로, 양방의 유형들의 피부 테스트에서 공통적인 문제는 판독 방법이다. 프릭 테스트들의 경우, 판독에는, 알레르기성 자국(weal)의 크기를 측정하고 이를 히스타민 조절 영역(히스타민 염산염(histamine hydrochloride)에 노출됨)에서의 자국 크기와 비교하는 것 뿐만 아니라 알레르기성 홍반의 크기를 측정한 후의 결과들이 포인트 기반의 등급 척도의 상이한 변형예들 상에 마킹되는 것이 수반된다. 패치 테스트들의 경우, 알레르기성 홍반의 존재를 평가하는 것 외에도, 의사는 또한 테스트 물질의 도포 부위에 출현하는 구진(papule)들 및/또는 소포(vesicle)들의 형태의 비특이적 증상들의 존재를 평가하며, 그 결과들은 포인트 기반의 등급 척도 상에 마킹된다.
의사가 관찰한 비특이적 피부 증상들에 기초한 프릭 및 패치 테스트들 양방 모두의 피부 테스트들을 시각적으로 판독하는 방법은 판독들의 반복성을 보장하지 않으므로, 필요한 표준화를 제공하지 않으며, 후속 평가를 위해 측정 가능한 생화학적 또는 생물 물리학적 정량적 지시자(indicator)들을 기반으로 결정되는, 소위 마커들을 필요로 하는 근거 기반 의학(ECM: evidence-based-medicine)의 기준들을 충족하지 않는다. 시각적 방법은, 알 수 없는 수준의 위양성(false positive) 및 위음성(false negative) 판독들에 의해 영향을 받는 저자(author) 기법이다.
WO 2016/064795 A1로부터, 하우징 및 단파 적외선 감지기(SWIR: short-wave infrared detector)가 제공되는 피부 테스트 판독용 디바이스가 알려져 있다. SWIR 검출기에는 환자의 피부 테스트 영역의 이미지를 기록하도록 허용하는 렌즈가 제공될 수 있으며 알레르겐을 국소 도포한 후 이 테스트 영역에서 피부 병변들(소포들, 농포들)을 검출하도록 구성된다.
WO 2016/096591 A1은 피부 테스트 동안 환자에서의 알레르기 검출의 방법을 설명하며, 상기 방법은, 가시광 및 적외선에 대해 알레르겐이 도포된 환자의 피부의 영역 위에서의 공간 레이아웃에 두 세트의 방사선 강도 값들을 기록하는 것, 그 후, 방사선에 이어 광용적맥파(PPG: photoplethysmogram)에서의 맥파(pulse wave) 진폭들의 공간 분포의 두 대응 세트를 생성하는 것, 이들을 서로 및 테스트 피부 영역과 비교하는 것, 및 이를 기반으로 환자가 테스트된 알레르겐에 알레르기 반응을 보이는지 여부를 결정하는 것을 포함한다.
WO2014182932 A1은 다중 에피토프(epitope)들을 포함하는 마이크로니들(microneedle)들의 시스템을 이용하여 환자의 피부를 천공한 후 이러한 알레르겐들에 대한 피부 반응을 결정함으로써 알레르기 반응의 특이성 및 강도를 테스트하는 방법을 개시하고 있다. 열상(thermal imaging) 카메라에 의해 반응이 측정되고 이러한 결과들에 기초하여 가능한 치료법의 분석 및 선택이 수행된다.
US 2012253224 A1은 피부 알레르기 테스트들을 수행하기 위한 장치로서, 환자의 피부 위에 테스트된 영역을 마킹하는 홀을 갖는 하우징 및 테스트된 영역 이미지를 기록하는 카메라, 발광 소자, 환자의 팔에 장치를 부착시키는 디바이스 및 이미지 처리 제어기가 제공되는, 상기 장치를 기술하고 있다.
US 20170007170 A1은 피부에 부착할 수 있는 접착성 캐리어 스트립을 포함하며, 알레르겐을 천공들 내에 도입하기 위해 마이크로니들들이 그 밑면 상에 제공되는, 피부 알레르기 테스트들을 수행하기 위한 디바이스를 기술하고 있다. 분석은 스트랩의 도포 전후의 환자의 피부 표면 영역의 이미지 비교에 기초하며, 양방의 이미지들의 전자 분석이 뒤따른다.
또한, WO 2013116316 A1은, 확산광, 반사광 또는 테스트된 객체(object)를 통과하는 광을, 광을 이산 스펙트럼 밴드들로 분리시키는 초분광(hyperspectral) 필터 시스템으로 지향시키는 렌즈들; 이 방사선을 기록하고 테스트된 객체에 대응하는 적절한 전기 신호들을 생성하는 센서; 및 초분광 이미지로부터 오는 데이터에 기초하여 생물학적 파라미터들을 결정할 적어도 하나의 프로세서를 포함하는 적어도 하나의 초분광 영상화 유닛을 갖는 초분광 영상화 시스템을 개시하고 있다.
WO 2014140215 A1은 소포들의 크기를 측정하고 팔뚝(forearm)들의 영역의 3차원 표현들로 알레르기들을 검출하기 위한 방법들 및 장치들을 기술하고 있다. 이 장치는 소포들을 갖는 팔의 3차원 스캔을 수행하고 디지털 처리의 결과로 특정 소포의 3차원 표현이 획득되어 알레르기 반응의 진단의 기초를 형성한다.
US 20040176701 A1은 알레르겐에 노출되지 않은 피부 영역과 노출된 영역의 혈관들에서 발견되는 혈액 세포들에 의해 산란되는 레이저 빔의 비교 측정을 사용하여 Ⅳ형 알레르기 반응들을 테스트하기 위한 디바이스를 개시하고 있다.
PL 410688 A1은 접촉식 열 광학 시스템에 관한 것이며, 피부 알레르기 반응에서 히스타민 유도형 피하 고열(hyperthermal) 반응의 크기의 비침습적 영상화를 위한 그 사용에 관한 것이다. 시스템의 동작은 알레르기 반응에 의해 촉발되는 국소 고열(hyperthermia)에 반응하여 형태구조를 변경하는 액정 혼합물들에 기초하여 열 광학 시스템의 색상 변화들을 등록하는 것에 기초한다. 이 문서에서 설명되는 액정 접촉 서모그래피(thermography)는 열상 기법이지만, 적외선 열상 카메라를 사용하는 원격 (방출) 열상에 기초하는 다른 솔루션들과는 달리, 그것은 피부 표면 상의 알레르기성 고열 반응을 1:1의 척도로 무손실로 표현하는 것을 허용한다.
또한, US 2018014734 A1은 열 전달(열전도도, 열확산율, 열용량 포함) 측면에서 인간 조직, 특히 피부의 분석을 위한 디바이스를 기술하고 있다. 이 디바이스는 조직에 열을 공급하는 요소들 및 열에 의해 영향을 받는 조직의 생리학적 파라미터들 또는 물리적 특성들의 공간적 및 시간적 분포를 기록하는 검출기들을 포함한다. 이 정보는 혈류 속도 및/또는 방향, 혈관 폐색의 존재, 염증 반응들과 관련된 순환 변화들, 수화의 수준 및 기타 생리학적 파라미터들과 상관될 수 있다.
US 2010121200 A1은 혈류에서의 국부적 변화들을 강조하기 위해 열상 디바이스들, 혈관 신티그래피(vascular scintigraphy) 기법들 또는 레이저 도플러 유량계(laser Doppler flowmetry)를 사용하여 병태 생리학적(pathophysiological) 조직 변화들, 특히 화상(burn)들의 진단을 지원하도록 설계된 디바이스를 개시하고 있다.
US 2017035344 A1은 열상 카메라가 환자의 얼굴로부터 10cm 미만 떨어진 환자의 머리 상에 장착되고, 디지털 처리 후 알레르기 반응의 크기를 결정하는 기초를 형성하는, 환자의 코의 적어도 일부의 열상을 기록하도록 구성되는 프레임을 포함하는, 열상 얼굴 측정들을 사용하는 알레르기 감지 시스템들에 관한 것이다.
게다가, US 4819657 B1은 전자 시스템이 제공되는 전극 및 환자의 신체에 알레르겐들을 경피 전달(transdermal delivery)하기 위한 디바이스를 포함하는 자동 알레르기 검출 시스템에 관한 것이다. 전극에는 또한 알레르겐 투여 부위에 인접한 피부 영역의 온도를 측정하기 위한 온도 센서가 제공된다. 측정은 15분 동안 30초마다 수행되며 결과들은 그래픽 형식으로 의사에게 표시된다.
US 20040019269 A1은 적외선 서모그래피를 사용하여 동물들에서의 염증 및 감염을 조기에 검출하는 방법을 개시하고 있다.
마지막으로, US 2008269635 A1은 마이크로니들 천공 시스템, 천공들에 투여될 알레르겐들이 함유된 캡슐들, 천공 부위에서 알레르기 반응의 지형 프로파일을 결정하는 센서들을 갖는 영상화 시스템을 특징으로 하는 알레르기 테스트 시스템을 기술하고 있다.
다양한 적외선 대역들에서 동작하는 카메라들을 사용하는 열상을 포함하는 영상화 기법들의 개발은, 투여되는 알레르겐들 또는 합텐(테스트 물질)들에 대한 반응으로 발생하는 알레르기 반응의 결과로 피부 조직에 출현하는 특정 열 시그너처(thermal signature)들을 드러낼 수 있게 한다. 주요 기술적 문제는, 사용된 카메라들의 기하학적 또는 공간 해상도가 상대적으로 낮기 때문에 열상 상에서 특정 알레르겐의 도포 부위를 정밀하고 지형적으로 식별하는 데 어려움이 있다는 것이다. 패치 테스트들에서의 추가 문제는 알레르기 반응의 결과로 형성되는 구진들 및 소포들의 형태의 상이한 유형들의 피부 증상들의 존재로 구성되는데, 의사에게 있어서, 이들은 음성 반응으로부터의 강한 양성 반응의 근본적인 차별화 변수를 구성하기 때문이다. 패치 테스트들에서 고열 알레르기 반응의 적외선 영상화에서, 반응 강도에 있어서의 차이도 또한 적절하게 반영되어야 하는데, 이는 특히 디지털 주밍(zooming)이 적용될 때 피부 영역 위에 등온선의 표피(epidermal) 분포의 훨씬 조밀한 맵의 시각화를 필요로 한다. 측정들의 신뢰성 및 피부 수준에서의 열상 카메라들의 해상도에 관한 문제는, 100℃ 초과를 커버하며 대략 ±2%의 평균 측정 오차를 갖는, 적외선 카메라들의 너무 넓은 온도 범위로부터 발생하며, 이는 알레르기성 고열의 절대 값보다 큰 대략 +/-2℃의 수준에서의 가능한 잘못된 결과를 야기한다. 게다가, 카메라들의 기술적 한계들은 이들의 공칭 파라미터들에도 불구하고 대략 320x240 픽셀들의 마이크로볼로미터(microbolometer) 매트릭스 해상도와 0.05℃의 열 해상도에서, 카메라(여기서는, 예컨대, FLIR A325 카메라)가 7.5-13.0㎛ 의 파장을 가지며 25°x 19°의 시야(FOV: field of view)를 갖는 적외선을 검출할 때, 1.36mrad 인 순간 시야(iFOV: instantaneous field of view)는, 피부의 표면으로부터 1m 의 거리에서 각 분석 픽셀이 1.36㎜ 만큼 크고 열 분석에 권장되는 영역은 적어도 3x3 픽셀들인 사실을 초래하는데, 이는 1m 의 거리에 있는 가장 작은 분석 영역이 특히 전체 단일 테스트 영역의 크기가 10x10㎜ 에 불과한 패치 테스트들의 경우 알레르기 피부 테스트 목적으로는 너무 큰 4.08x4.08㎜ 만큼 크다는 것을 의미한다.
이러한 제한 사항들은 의료 애플리케이션들로부터 적외선 카메라들을 제거하지는 않지만, 이들이 알레르기성 피부 반응의 척도의 정확한 영상화를 제공하게 하려면, 이들을 추가 스캔 기구들과 결합하여, 알레르기 반응이 발생한 테스트된 영역의 초기 열상 식별을, 다른 방법들을 사용하여 확인할 필요가 있다.
결론적으로, 적외선 카메라를 사용하면 알레르기 테스트들의 과정에서 발생하는 이상 현상이 강조되는데(Dencheva M. et al.; Thermovision in dental allergology, Journ. of IMAB-Annual Proceeding, vol. 20, issue 3, 2014), 이는 특정 고열 시그니처들의 형태로 출현하지만, 기술적 한계들에 기인한, 특히 카메라들의 불충분한 열 광학 및 공간 해상도에 기인한 진단 확실성을 획득하도록 허용하지 않으며, 이는 고열 진원지들, 즉, 서모그램 상의 특정 알레르기 물질의 도포 부위들의 물리적 위치를 안정적으로 구분하도록 허용하지 않는다.
열상 카메라를 이용하는 적외선 검사는, 양성의 피부 테스트 결과들의 부위들에서 방출된 히스타민의 결과로 피부 미소 순환(microcirculation)의 팽창된 혈관들에서 국소적으로 증가된 혈류의 부위들의 이미지를 기록하기 위해 레이저 도플러 유량계(J. Serup J., Staberg B., Quantification of Weal Reactions with Laser Doppler Flowmetry - Comparative Blood Flow Measurements of the Oedematous Centre and the Perilesional Flare of Skin-Prick Histamine Weals, Allergy Europ. Journ. of Allergy and Clinic. Immunology, Vol. 40, Issue 4, 1985)와 같은 다른 기법에 의해, 그리고 알레르기 반응의 영향을 받지 않는 변하지 않은 피부와 비교할 때 홍반, 구진 및 소포의 형태로 구별 가능한 피부 병변들을 식별하기 위해 산란시키는 광학적 방법에 의해 동시 확인을 필요로 한다.
유두층밑 신경총(subpapillary plexuse)들의 팽창된 미세 혈관들을 통한 증가된 국소 혈류를 특징으로 하는 알레르기 반응의 표피밑(subepidermal) 부위를 시각화하는 것을 목적으로 하는 레이저 도플러 유량계의 사용은 거의 오로지 실험 및 과학 연구와 연관된다. 이 기법은, 포스트히스타민(post-histamine) 효과를 통해 이 반응의 하나의 혈관 성분만을 나타내며, 동일한 병태 생리학적 메커니즘을 사용함으로써 유량계를 검증하기 위한 추가 기법을 필요로 하기 때문에 알레르기성 피부 반응의 임상 평가의 자율적인 방법으로 사용될 수 없다. 정의에 의한 레이저 도플러 유량계의 방법은 피부 알레르기 반응을 수반하는 복잡한 현상들을 설명하지 않으므로, 피부 알레르기 테스트들의 과정에 대한 단편적인 정보만을 제공한다.
알레르겐들/합텐들의 도포에 대한 피부 반응을 평가하기 위한 기구이용 광학적 방법들의 사용은 특정 바이오마커들이 아닌 피부 증상들의 분석에 기초하기 때문에 시각적 평가 방법의 경우에서와 동일한 문제들로 인해 효과적이지 않다. 반응 부위 주변의 콘트라스트(contrast)를 증가시키고 표피 홍반의 형태의 피부 이상 현상을 격리하는 데 초점을 맞춘 광학적 방법들은 불충분한 것으로 입증되었으며(S. Astner et al., Pilot study on the sensitivity and specificity of in vivo reflectance confocal microscopy in the diagnosis of allergic contact dermatitis; Journal of the American Academy of Dermatology, Vol. 3, Issue 6, Dec. 2005; 986-992) 알레르기성 접촉 피부염; Journal of the American Academy of Dermatology, Vol. 3, Issue 6, Dec. 2005; 986-992), 알레르기성 피부 반응의 종합적인 평가를 위한 자율적인 도구로서는 실패했다. 하지만, 이들은 알레르기 반응에 의해 영향을 받은 피부의 상황을 변하지 않은 영역들과 구별할 수 있는 분석적 잠재력을 가지고 있기는 하지만, 표피 반응의 콘트라스트를 증가시키는 것에 의해 또는 피부 발진(eruption)들의 광학적 확대에 의해서가 아니라, 건강한 피부 영역들에 의한 가시 광선의 반사/흡수 계수들 및 테스트들 도중에 변화된 것들에 대한 객관적인 반사계(reflectometric) 분석에 의해서, 상기 분석적 잠재력을 가지고 있으며, 이는 홍반 외에도, 형성된 구진들 및/또는 소포들을 고려하는 것이 필수적인 패치 테스트들에 특히 중요하며, 이는 생물 물리학적 감각에서 상이한 광학적 특성들(380-700㎚ 의 전자기 스펙트럼 폭 범위에서의 반사 및 흡수)을 갖는 영역을 구성한다.
지금까지, 테스트 알레르기 반응을 평가하는 것을 목적으로 하는 피부 조건의 분석의 전술한 방법들 중 어느 것도 프릭 및 패치 테스트들 양방 모두에서 알레르기 피부 테스트들의 자동 판독을 위한 단일 기법으로 채용하기에 충분한 수준에서 임상적으로 확인된 효율성을 보여주도록 자율적으로 입증하지는 못했다. 본 발명에 따른 장치에 채택된 본질적인 신규성은, Ⅰ형 알레르기 반응 동안 H1 히스타민 수용체들의 활성화에 의해 유도되는 피부 미소 순환 혈관들의 팽창을 확인하기 위해서는 표피 열상을 레이저 도플러 유량계와 조합함으로써, 그리고 바로 그 동일한 디바이스에서, 피부 병변들을 Ⅳ형 테스트 알레르기 반응에 의해 야기되는 홍반, 구진들 또는 소포들의 형태로 확인하기 위해서는 표피 열상과 표피 반사율계(reflectometry)의 조합에 의해, 알레르기 테스트 영역들에서 적외선 피부 영상화의 결과들을 객관적으로 평가하는 데 필요한 기술적 중복성을 획득하는 것을 허용하는 하이브리드 다중 스펙트럼 영상화의 사용이다.
본 발명에 따른 장치는, 피부 표면뿐만 아니라 대략 2000㎛ 까지의 더 깊게 위치된 구조들도 분석하도록 설계된 3가지 디지털 영상화 기법들의 (하나의 디바이스 내에서의) 새롭고 고유한 조합을 통해 이용 가능한 다중 스펙트럼 영상화를 도입함으로써 Ⅰ형 알레르기 반응(즉시성 과민증) 및 Ⅳ형 알레르기 반응(지연성 과민증) 양방 모두를 재현하는 알레르기 피부 테스트들의 정확성, 및 그와 동시에 판독 신뢰성의 획기적인 개선을 허용하여, 다음을 식별한다: (a) 열 이상 현상들, 소위 고열 알레르기 반응, (b) 홍반, 구진들, 소포들 및 종창(swelling)의 형태의 패치 테스트들에서의 소위 표피 반응으로 출현하는 피부 표면 이상 현상들, (c) 유두층밑 신경총들의 미세 혈관들의 팽창의 형태로 피부의 더 깊은 층에 위치되는 이상 현상들.
연구 결과, 열상, 레이저 도플러 유량계 및 광학 굴절률 측정법의 3가지 상이한 기법들을 조합하면 프릭 및 패치 테스트들 양방 모두에서 피부 알레르기 반응에 대한 완전한 사진을 획득할 수 있다.
본 발명의 목적은, 동작하는 적외선 열상 카메라 및 (380㎚ 내지 780㎚ 의 전자기 파장 범위 내에서의) 가시 광선 스펙트럼에서 동작하는 CCD 또는 CMOS 감광성 매트릭스를 갖는 고정식 카메라를 포함하는 기록 시스템을, 최하부로부터 개방된 하우징에 결합시킨 하이브리드 구조를 갖는 피부 알레르기 프릭 및 패치 테스트들에서 알레르기성 피부 반응들의 생물 물리학적 파라미터들의 다중 모드 영상화 및 분석을 위한 장치이다. 본 발명에 따른 장치는, 3차원 광학 스캐너(3D) 및 경피 레이저 도플러 유량계를 위한 수직으로 후퇴 가능한 도플러 센서를 포함하는 회전 튜브를 더 갖는다. 하우징은 가열 및 냉각 시스템도 또한 포함한다. 장치에는 열상 검사를 수행하기 위한 안정적인 환경을 제공하는 절연 챔버를 형성하는 스페이서 및 안정화된 흑색 열전대(thermocouple)의 형태의 교정 시스템이 제공된다. 상부 및 하부 베이스가 없고 그 측벽들에 환기 슬롯들이 제공되는 링 또는 프리즘의 형태의 스페이서는 하우징의 하부 에지에 분리 가능하게 연결되어, 하우징과 테스트된 피부 영역 사이에 밀폐된 공간을 정의하며, 이는 차례로 스페이서의 하부 부분에 있는 홀에 의해 정의된다(그리고 보다 구체적으로는 스페이서의 최하부 에지들에 의해 정의된다). 고정식 카메라, 열상 카메라 및 수직으로 후퇴 가능한 도플러 센서는 검사 필드 바로 위(테스트 된 피부 영역 위)에 위치되는 중앙 위치에서, 하우징에 직접 장착된다. 열상 카메라, 고정식 카메라 및 도플러 센서를 포함하는 하우징의 하부 부분에서, 스테퍼 모터에 의해 구동되며 최상부와 최하부 양방 모두로부터 개방되는 회전 튜브에는, LED 광원을 갖는 패턴 프로젝터, 수직 패턴 투영 그리드 및 300㎚ 내지 1000㎚ 의 파장 범위에서 동작하는 풀 스펙트럼 디지털 카메라가 설치되는 광전자 기록기를 포함하는 내장형 3D 광학 스캐너 시스템이 제공되며, 이에 의해, 패턴 프로젝터와 기록기 양방 모두는 회전 튜브의 하부 개구에 대해 경사진 일 평면에 장착되며, 튜브 자체는 열상 카메라의 광축에 수직인 평면에서 원형 운동들을 허용하는 원형 프레임 상에 배열된다.
바람직하게는, 열상 카메라 시스템은 적어도 640x480의 열전대 매트릭스의 기본 해상도(native resolution)를 갖는 총 짝수의 열 검출기들에서, 바람직하게는 비냉각식 마이크로볼로미터 매트릭스들을 제공하는, 적어도 하나 또는 다수의 상호 연결형 센서들을 포함한다.
본 발명에 따른 장치의 다른 바람직한 실시예들에서,
열상 카메라 시스템(2)은 적어도 60°x 45° 의 시야각들을 갖는 단일 또는 다중 렌즈형 대물렌즈로 구성되는 광학 시스템과 통합되어, 0.15x0.15㎜ 이상의 카메라 매트릭스에 투영되는 피부 상에서의 픽셀 크기(IFOV: Instantaneous Field of View-순간 시야), 그리고 0.5㎜ 이하의 3x3 픽셀들로 구성되는 분석 필드의 크기(MFOV: Measurement Field of View-측정 시야)를 제공한다.
바람직하게는, 열상 카메라 시스템(2)은 100㎜ 를 초과하지 않는 거리에서 60x150㎜ 이상의 영역 상에서 테스트된 피부의 온도를 측정하도록 적응된다.
바람직하게는, 열상 카메라 시스템에는, 인공 피부의 방사율(ε)을 0.98 이상의 수준으로 설정하고 온도 기준점을 열상 카메라에 의해 기록되는 온도 범위(0℃ 내지 100℃ 보다 작지 않은 범위 내)에 대한 임의의 값으로 설정하도록 허용하는 인공 피부 마스터 샘플이 제공된다.
바람직하게는, 조정 가능한 온도 및 0.98 이상의 값에 가까운, 바람직하게는 1에 가까운 알려진 방사율(ε)을 갖는 인공 피부를 모방한 교정 시스템은, 열상 카메라의 시야 내에서 스페이서의 내측에 있는 하부 에지 상에 장착되며, 열 저항의 형태의 온도 센서를 갖는 피드백 루프에서 동작하는 전자 온도 조절기를 갖는 저항 재료로 이루어진 안정화된 가열 열전대로 구성되며, 서미스터 또는 열전 센서(열전대)는, 열상 카메라에 의해 기록되는 온도 범위와 관련하여 교정 시스템이 가열되는 온도 지점을 정확하게 설정하는 것을 허용한다.
바람직하게는, 조정 가능한 온도 및 1에 가까운 알려진 방사율(ε)을 갖는 인공 피부를 모방한 교정 시스템은 미분화된 탄소를 함유하는 것을 포함하는, 흑색 안료를 사용함으로써 획득되는, 흑색으로 덮이거나, 시판되는 나노 입자들, 예컨대, 완벽한 흑체에 가까운 전자기 복사를 위한 흡수 특성을 갖는, Surrey Nanosystems에 의해 공급되는 Vantablack으로 덮인다.
바람직하게는, 스페이서는 플라스틱으로 이루어지며, 바람직하게는 투명하며, 이는 광섬유의 원리에 기초하여 피부와 접촉하는 에지들을 조명하도록 허용한다.
바람직하게는, 도플러 센서에는 파장이 적어도 560㎚ 이고, 바람직하게는 780㎚ 인 단색 광(monochromatic light)을 생성하고, 2개의 대역들에서, 10Hz 내지 19kHz 의 샘플링 주파수를 가지며, 적어도 46㎜ 의 광섬유 채널들의 분리를 갖는 반도체 레이저가 설치된다.
바람직하게는, 고정식 카메라는 CMOS(Complementary Metal-Oxide-Semiconductor; 상보성 금속 산화물 반도체) 또는 CCD(Charged-Coupled Device; 전하 결합 소자) 매트릭스들로부터 선택된 최소 640x480 픽셀들의 기본 해상도를 갖는 적어도 하나의 광 검출 매트릭스를 포함한다.
바람직하게는, 3D 스캐너 패턴 프로젝터의 LED(Light Emitting Diode; 발광 다이오드) 광원은 380㎚ 내지 780㎚, 바람직하게는 415㎚의 파장 범위에서 일관된 단색 복사를 방출한다.
바람직하게는, 장치의 가열 및 냉각 시스템에는 테스트된 피부 영역에서 공기 흐름을 제어하기 위한 방향성 노즐이 제공된다.
바람직하게는, 스페이서는 테스트된 피부 표면으로의 주변 공기 유입을 차단함으로써 그리고 가열 및 냉각 시스템으로부터의 공기를 테스트된 피부 표면으로 직접 지향시킴으로써, 열상 카메라에 의해 수행되는 측정의 열 조건들을 안정화하기 위한 챔버이기도 하다.
본 발명에 따른 장치는, 피부 표면뿐만 아니라 대략 2000㎛ 까지의 더 깊게 위치된 구조들도 분석하도록 설계된 3가지 디지털 영상화 기법들의 (하나의 디바이스 내에서의) 새롭고 고유한 조합을 통해 이용 가능한 다중 스펙트럼 영상화를 도입함으로써 Ⅰ형 알레르기 반응(즉시성 과민증) 및 Ⅳ형 알레르기 반응(지연성 과민증) 양방 모두를 재현하는 알레르기 피부 테스트들의 정확성, 및 그와 동시에 판독 신뢰성의 획기적인 개선을 허용하여, 다음을 식별한다: (a) 열 이상 현상들, 소위 고열 알레르기 반응, (b) 홍반, 구진들, 소포들 및 종창의 형태의 패치 테스트들에서의 소위 표피 반응으로 출현하는 피부 표면 이상 현상들, 그리고 (c) Ⅰ형 반응에서의 프릭 테스트들에서 유두층밑 신경총들의 미세 혈관들의 팽창의 형태로 피부의 더 깊은 층에 위치되는 이상 현상들.
본 발명에 따른 다중 모드 영상화 장치는, 이하의 변형예들 양방 모두에서 피부 테스트들에 의해 유발되는 고열 알레르기 반응들의 정성적 및 정량적 분석을 위한 기구로서 알레르기학 분야에서의 의료 애플리케이션용 열상 카메라들의 파라미터 제한들을 포함하는 단일 모드 솔루션들을 사용하여 발생하는 전술한 문제들에 대한 혁신적인 솔루션을 제공한다: 하지만, 프릭 테스트들 및 패치 테스트에서, 예견되는 객관성은 (a) 구체적으로 프릭 테스트들에서 고열을, 보다 정확하게는 유두층밑 신경총들의 히스타민으로 희석된 피부 혈관들에서 증가된 혈류를 측정함으로써 그 혈관 성분을 확인하는 것을 허용하는 레이저 도플러 유량계와 조합하여서만, 그리고 (b) 가시 광선 범위에서의 피부 표면의 광학 반사율계로서, 구체적으로 패치 테스트들에서, 그것은 추가적으로 홍반, 소포들 및 구진들의 형태의 피부 증상들을 정확하게 식별하는 것을 허용하는, 상기 광학 반사율계와 조합하여서만 달성될 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 장치는 다음과 연관된 상관성 생물 물리적 데이터를 공동으로 생성한다: (a) 프릭 테스트들 동안 Ⅰ형 알레르기 반응에서 활성화된 비만 세포들로부터 방출된 히스타민과 내피 수용체들 H1 간의 상호 작용의 결과로 팽창되는 유두층밑 층(subpapillary layer) 신경총들의 미세 혈관들에서 유동 단위들 [PU]로 표현되는 모세관류(capillary flow)의 체적과 함께, 도[℃/F]로 표현되는 알레르기성 고열의 온도 치수뿐만 아니라 (b) 패치 테스트들에서 Ⅳ형 알레르기 반응이 발생된, 영향을 받은 피부 영역들에서 측정되는 반사율 파라미터들[°]과 함께, 도[℃/F]로 표현되는 알레르기성 고열의 온도 치수.
본 발명에 따른 솔루션은 알레르기 반응에 의해 영향을 받은 피부의 표면 상에서 확산광의 흡수 및 반사에 대한 생물 물리학적 모델의 특성들에 기초하며, 광학 검출기 자체의 구성 개념에서 이 모델의 사용을 정당화하는 광자 확산 수준에서 발생하는 현상들의 광학적 특성들을 설명하는데, 이는, 차후에, 하드웨어 및 소프트웨어 양방 모두의 수준에서, 고열과 높은 상관 관계에 있는 알레르기성 홍반을 포함하는 표피 이상 현상들의 영역을 객관적으로 분리한 다음 그의 정확한 정량적 표현을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 장치는 적외선 스펙트럼(근거리-760-4000㎚, 중거리-4000-14000㎚ 및 원거리-14000-100㎛ 로 정의됨)에서 동작하는 전용 열상 카메라를 구성하는 광전자 모듈을 사용하여, 적용된 피부 테스트에 의해 유도된 알레르기 반응의 결과로 피부 조직에서 발생하는 발열(thermogenic) 효과를 영상화한다. 표피에 등록된 표피밑 고열의 영역은 도포된 알레르겐/합텐이 개별 과민증의 결과로 고열 반응을 수반하는 알레르기 반응을 촉발했던 영역에 지형적으로 대응한다. 조직 열 전달 현상에 대한 생물 물리학적 설명은, 도포된 알레르겐이 병리학적 과정들의 연쇄를 촉발하여 유두층밑 층에서의 진원과 함께 피부 온도의 상당한 국부적 상승을 유발한 피부 영역을 식별하는 것을 허용하는 분석 모델에 대한 이론적 기초를 형성한다.
피부 조직에서 열 전달의 최적화된 생물 물리학적 모델에서, 피부는 0이 아닌 두께 L1-L0 를 갖는 표피 Ω1, 0이 아닌 두께 L2-L1 의 진피 Ω2 및 0이 아닌 두께 L3-L2 의 준-균질(quasi-homogenic) 구조 Ω3 로 간주되는 피하층을 포함하는 다층 시스템으로서 처리되되, 여기서, 이러한 층들의 열역학적 파라미터들은 다음과 같이 정의된다: λe [W/mK] (열전도율) 및 ce [J/m3K] (단위당 특정 열, e = 1, 2, 3). 피부 영역에서의 순간적인 생체열 흐름(biothermal flow)은 다음 방정식들의 세트로 설명된다:
ke = Ge cB, and Ge [(m3 blood/s)/(m3 tissue)] is blood/s)/(m3 of tissue)] 은 혈액 관류(perfusion) 지표(index)이고, cB [J/(m3K)]는 특정 모세 혈관 혈액량 열이며, TB 는 동맥혈 온도이고, Qme [W/m3]는 신진대사 열원이며, 이에 의해 표피층의 경우 (e = 1) G1 = 0 및 Qm1 = 0 이다. 방정식들의 세트는 다음 경계 조건들에 의해 보완되어야 한다:
- 고려되는 상이한 피부층들 사이의 접촉면에서 (e = 1, 2) :
- 세트를 정의하는 표준 가정형 내부 제한들에서:
- 피부 표면에서:
여기서, [W/m2K]는 등가 열 유량이고, Ta는 주변 온도이다. 모델은 초기 온도들의 분포가 다음으로 알려져 있다고 가정한다:
바람직하게는, 본 발명에 따른 장치에서 알고리즘 분석을 위한 모델을 구현하기 위해, 제시된 방정식들 및 천이 상태들에 대해 tf-1 → tf 가 후속 피부 층들에 대한 특정 공식들로 이어지는 경계 요소 방법(boundary element method)을 사용하는 것이 유리하지만, 분석 알고리즘은 이 애플리케이션의 주제가 아니다. 열역학적 모델은 피부 조직 자국에서의 전도를 통한 생체열 전달의 현상을 잘 반영하지만, 테스트들에 의해 유도되는 알레르기 반응에서의 표피 온도 분포의 기록은 조직의 공간 구조 내의 열 흐름과 관련이 있으며, 그것의 깊이(z)가 2.5-2.8㎜ 를 초과하지 않으므로 열상은 상당한 배리어들을 만나지 않아 잘못된 판독치들로 이어진다는 점에 유의해야 한다.
본 발명에 따른 장치에서, 국소 알레르기 반응의 등록된 열 시그너처들은 공통 인자를 구성하지만, 프릭 및 패치 테스트들 양방 모두의 결과들을 평가할 때에는 2가지 분석 인자들 중 오직 하나만이 고려되어야 한다. 완전한 평가를 위해서는, 상이한 검사 기법들에 기초하여 그리고 양성의 피부 알레르기 반응과 통계적으로 관련된 열 이상 현상들의 존재를 확인하는, 열상과 연관되는 2가지 추가 기구들을 사용할 필요가 있다.
이러한 기구들 중 첫 번째는 최적으로는 630 내지 780㎚ 의 범위에서의 파장의 코히렌트(coherent) 단색 광 빔을 방출하는 저전력 반도체 레이저를 사용하는 레이저 도플러 유량계이다. 이것은, 모세 혈관들의 팽창으로 이어지는 H1 수용체들의 히스타민 활성화로 인해 직접적으로 발생하는, 열상 카메라로 기록된 표피 고열의 원인을 확인하도록 허용하며, 프릭 테스트들의 양성 결과와 상관 관계에 있는, 유두층밑 층 신경총들의 혈관들에서 증가된 국소 혈류를 식별함으로써 다중 모드 알레르기 영상화 시스템에서 확증적인 역할을 수행한다.
본 발명에 따른 장치에서 열상 카메라와 커플링되는 두 번째 기구는 반사계 측정들에 사용되는 3D 피부 스캐너이다. 가시 광선 스펙트럼 파장 범위 380-780㎚ 에서의 광학 반사율계는 피부 표면을 스캔하는 것, 그리고 패치 테스트들의 결과로 Ⅳ형 알레르기성 피부 반응 동안 형성되는 알레르기성 홍반, 소포들 및/또는 구진들과 같은 특정 발진들의 식별을 가능하게 하며, 도포된 합텐들에 대한 양성 반응의 첫 번째 지시자인, 동일한 테스트된 피부 영역에서 열상 카메라에 의해 기록된 고열을 확인하도록 의도된다. 반사계 방법에 의해 등록된 고열증의 검증의 본질은 건강한 피부의 경우와 알레르기 반응에 의해 영향을 받는 광 반사 계수들에서의 객관적인 차이들의 존재를 확인하는 것인데, 여기서, 위에서 언급한 이상 현상들은 홍반, 구진들 및/또는 소포들의 형태로 발생하며, 현재 임상 실습에서 테스트 부위에서 Ⅳ형 알레르기 반응을 유도하는 과민성의 표피 증상들로서 평가된다.
생물학적 샘플들의 검사 과정에서 흡수 및 반사의 현상이 동시에 발생하므로, 하드웨어 관점에서 그리고 무엇보다도 측정 관점에서 (추후에 알레르기 반응 영역을 판독할 때의 객관화를 위해) 우선 순위는 피부 표면의 특정 특성들에 따라 반사된 빔의 강도를 결정하는 것이다.
생물 물리학적 모델의 관점에서, 시준된(collimated) 단색 광의 빔이 이동하는 객체(이 경우에는 유동하는 형태의 혈액 요소, 주로 적혈구들)에 의해 반사될 때, 이동하는 객체의 속도 벡터, 입사 빔의 방향 및 반사된 빔의 방향에 따라 주파수 시프트가 발생한다. k i 가 입사 광자에 대한 빔 전파 벡터(rad/m)를 설명하고 속도 v(m/s)로 이동하는 산란 입자를 타격하고 k s 가 구조체로부터 반사된 광자 전파 벡터를 정의하면 주파수 β D 의 각도 시프트(rad/s)는 다음과 같은 관계로 설명될 것이다:
레이저 도플러 유량계는 매우 작은 샘플링 체적을 가지므로, 관류 값들, 그리고 사실상 모세 혈액의 흐름 및 조직의 광학적 특성로 인한 최소한의 공간 변화들에 민감해진다. 동일한 피부 테스트 영역 상의 일 테스트 부위에서 특정 관류에 대해 획득된 신호는 측정 부위가 변경되면 크게 변경될 수 있는데, 이는 알레르겐 도포의 개별 지점들 내에서 유동을 분석할 때 문제가 될 수 있다. 유동 판독치들의 가변성은 또한, 2.5㎜ 간격으로 이격된 위치들을 측정하기 위해 유동 신호가 대략 1배 만큼 상이할 수 있을 정도까지, 유두층밑 층에서의 혈관들의 고르지 않은 농도로 인해 야기되는 상당한 이질성을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 장치는 하나의 병태 생리학적(pathophysiological) 조건, 즉, 피부 알레르기 반응에 대한 상이한 영상화 방법들의 혁신적인 하이브리드 조합이며, 또한 이것은 Ⅰ형 및 Ⅳ형의 2가지 상이한 알레르기 반응들의 변형예에 적응된다. 본 발명에 따른 장치는 상보적 생물 물리학적 데이터를 획득하도록 허용하여 양방의 유형들의 피부 테스트들(그것들의 정성적 및 정량적 양태 양방 모두에서 프릭 테스트들 및 패치 테스트들)에서 양성 알레르기 반응의 존재를 설명하는 복잡한 지표를 개발하기 위한 기초를 형성한다.
본 발명에 따른 장치는, 기구이용 방법들에 의해 측정 가능한, Ⅰ형및 Ⅳ형 양방 모두의 알레르기 반응의 생화학적 피부 마커들보다는 생물 물리학적 피부 마커들을 사용하여 피부 테스트들에서 알레르기 반응을 객관적으로 측정하도록 허용한다.
생물 물리학적 마커들은, 결국, 지금까지는 불가능했던, 특히, 상이한 중심들에서 수행된 테스트들의 결과들을 비교할 수 없었고 동일한 중심에서 상이한 시간들에 수행된 테스트들의 결과들도 비교할 수 없었던, 테스트 알레르겐들/합텐들의 도포에 대한 피부의 면역 반응에 대한 반복적이고 고도로 표준화된 다방향(multidirectional) 평가를 허용한다.
본 발명의 본질은, 피부 알레르기 테스트들의 결과들의 평가의 정확도에 상당한 차이들을 초래하는, 의사의 개별 경험에만 전적으로 기초하기 보다는, 현대의 근거 기반 의학(EBM: evidence-based medicine)의 요구 사항들을 충족하는 하이브리드 하드웨어 솔루션을 생성하기 위해, Ⅰ형 및 Ⅳ형 피부 알레르기 반응을 수반하는 병태 생리학적 메커니즘들에 대한 지식을 혁신적으로 사용하는 것으로 귀결된다.
본 발명에 따른 장치는 이전에 알려지고 알레르기학에서 개별적으로 사용된 다양한 실험적 비침습적 영상화 기법들을 공통 하우징에 결합한 하이브리드 분석기의 구성으로 귀결되지만, 고유한 기능적 특징들의 관점에서 보면, 그것은, 별도의 열상, 레이저 도플러 유량계 또는 광학 반사계를 사용하여 이전에 획득된 단편적인 측정 데이터는 명확한 결과들을 제공하지 않았기 때문에 구성요소 기구들의 기능성의 단순한 합계를 훨씬 뛰어 넘는다. 하지만, 이들의 조합 사용에는, 이러한 데이터가 서로 보완되는 방식 및 측정 결과들이 의료 기구들에 대한 법률들에 의해 요구하는 확인 및 정확성을 제공할 것인지 여부를 결정하는 것과 관련하여 이러한 기법들의 각각을 이용하여 획득된 생물 물리학적 데이터 특성들의 사전 분석이 필요했다. 병태 생리학적 과정의 측정 가능한 파라미터들을 객관적인 생화학적 또는 생물 물리학적 마커로 전체적으로 변환할 하드웨어 솔루션을 제공하지 않는다면, 한 가지 방법으로 획득된 데이터의 확인도 또한 필요하다. 열상 방법은 이러한 목표를 달성하는 데 가장 근접하지만, 현재 사용되는 열상 카메라의 열 광학 공간 해상도는, 테스트된 피부 반응 영역의 표면 상에 열 시그너처들에 필요한 품질을 획득하도록 허용할, 알레르기성 피부 반응의 분석을 위한 유일하고 독점적인 도구로서 이들이 독립적으로 사용되는 것을 방지한다.
본 발명에 따른 장치는, 피부 표면뿐만 아니라 대략 2000㎛ 까지의 더 깊게 위치된 구조들도 분석하도록 설계된 3가지 디지털 영상화 기법들의 (하나의 디바이스 내에서의) 새롭고 고유한 조합을 통해 이용 가능한 다중 스펙트럼 영상화의 통합으로 인해 정확하게 Ⅰ형 및 Ⅳ형 알레르기 반응 양방 모두를 재현하는 피부 알레르기 테스트들의 결과들의 정확성과 동시에 판독 신뢰성에 있어서의 비약적인 향상을 제공한다.
본 발명의 목적은 또한, 환자의 피부의 테스트된 부분이 알레르겐들 및 히스타민에 노출되는 프릭 테스트들 동안, 그리고 또한 알레르기 유발 물질(합텐) 및 자극제(irritant)가 특수 패치에 의해 테스트된 피부에 도포되는 패치 테스트들 동안, 패치 테스트들 동안에, 표피밑 알레르기 반응을 특징 짓는 3개의 적절하게 선택된 생물 물리학적 파라미터들의 하이브리드 영상화를 위한 방법이다. 본 발명에 따른 방법은, 알레르기 반응을 특징 짓는 생물 물리학적 파라미터들의 자동 평가를 수행하고, 환자의 피부의 테스트된 영역을 적어도 하나의 테스트 물질(프릭 테스트의 경우 알레르겐이고 패치 테스트에서는 합텐임)에 노출한 결과로, 알레르겐들 또는 합텐들의 테스트 도포의 부위에서 양성 알레르기 반응이 있었는지 여부를 중복 방식으로 결정하는 역할을 한다.
본 발명에 따른 하이브리드 방법의 제 1 구성요소는, 프릭 테스트들의 양성 결과인 경우 피부 알레르기 반응에서 고열 알레르기 반응인 초점 고열의 피부 영역을 결정하는 것이며, 여기서, 이는 유두층밑 미세 신경총들의 포스트히스타민 혈관 확장뿐만 아니라 패치 테스트들로 인해 증가된 관류의 결과이되, 여기서, 고열은 발열 효과와 함께 국소 염증 과정을 수반하는 복잡한 면역 반응의 결과이며; 그것은 섭씨/화씨로 표현되는 생물 물리학적 치수를 갖는다.
본 발명에 따른 하이브리드 방법의 제 2 구성요소는 내피 수용체들 H1의 활성화를 통해 히스타민에 의해 영향을 받는 피부의 유두층밑 층에 있는 미세 신경총들에서 혈관 유동의 양을 결정하는 것이며, 히스타민은 프릭 테스트들의 결과로 Ⅰ형 피부 알레르기 반응에서 방출되며; 그것은 형태 요소들의 유속(㎜/s)과 상관 관계에 있는 유동 단위들 [PU]로 표현되는 생물 물리학적 치수를 갖는데, 혈액 세포들은 의존성 PU = CMBC x VBC (여기서, CMBC 는 이동하는 형태의 혈액 요소들의 농도이고 VBC 는 형태 혈액 요소들의 이동의 측정된 속도이다)에 의해 표현되는 검사된 혈관들에 존재한다. 제 2 구성요소는, 그것의 소스가 프릭 테스트들에서 Ⅰ형 반응과 연관되는 포스트히스타민 효과와 연관되는 혈관 성분임을 확인함으로써 표피에서 검출되는 알레르기성 고열의 비-인공성(non-artifactuality)을 확인하는 데 사용된다.
본 발명에 따른 하이브리드 방법의 제 3 구성요소는 패치 테스트들에서 양성 Ⅳ형 피부 알레르기 반응의 결과로 형성되는 구진들 및/또는 소포들 및/또는 홍반의 형태의 피부 병변들을 결정하는 것이며; 그것은 [㎜]로 표현되는 생물 물리학적 치수를 가지며 3D 피부 스캐너에 의해 스캔되는 테스트된 피부의 조건을 반영한다.
프릭 및 패치 테스트들 양방 모두에서 피부 알레르기 반응의 파라미터들을 영상화하기 위한 본 발명에 따른 하이브리드 방법의 본질은, 하이브리드 방법의 3가지 구성요소들을 연결하는 축이 열상이라는 사실에 있으며, 이를 통해 초기에는 표피로 투여된 테스트 알레르겐들/합텐들에 대한 양성 알레르기 반응의 존재를 식별할 수 있으므로 양방의 유형들 모두에 대한 공통적인 생물 물리학적 결정 인자(열 마커)가 되어 표피 고열 테스트들의 결과에 대한 추가 확인의 필요성을 결정한다.
열상 및 레이저 도플러 유량계 측정들의 조합만이 프릭 테스트의 참 양성 결과를 포괄적으로 확인할 수 있으며, 민감도와 특이도(specificity) 측면에서 의료 테스트들을 특성화하는 핵심 파라미터인 거짓 음성 및 거짓 양성 양방 모두의 결과들을 제거할 수 있다.
유사하게, 테스트에 의해 커버되는 피부 영역의 지형(topography)을 기록함으로써 Ⅳ형 알레르기 반응으로 인한 표면 피부 발진들을 분류 및 식별하여, 따라서 패치 테스트의 양성 결과를 객관적으로 확인하여 또한 위음성 및 위양성 결과들의 제거로 이어지는 것을 가능하게 하는 것은, 오직 3D 스캐너에 의해 가시 광선 범위에서 열상 측정과 광학 반사율계 측정을 조합하는 것뿐이다.
또한, 3D 스캐너를 사용하는 경피 레이저 도플러 유량계 또는 광학 반사율계의 결과들과 열상 결과들을 중첩시키는 것에 기초하여, 개별 측정들의 생물 물리학적 지표들로 구성되는 완전한 하이브리드 결과가 개발되어, 테스트된 피부 영역에서 알레르기 반응의 존재 및 크기를 결정하도록 허용한다. 개별 방법들에서 획득되는 결과의 편집은 이 애플리케이션의 주제가 아닌 특수 컴퓨터 알고리즘에 의해 수행된다.
바람직하게는, 피부 알레르기 반응 파라미터들의 하이브리드 영상화를 위해 본 발명에 따른 방법의 물리적 구현예에 사용되는 것은 본 발명에 따른 다중 모드 영상화를 위한 장치이다.
바람직하게는, 열상 카메라에 의해 촬영되는 테스트된 피부 표면 상의 등온선 분포의 이미지는, 고정식 카메라로 획득되는 동일한 테스트된 피부 영역의 가시 이미지에 디지털 방식으로 부과된다.
바람직하게는, 알레르기성 피부 반응 파라미터들의 하이브리드 영상화를 위한 본 발명에 따른 방법에서, 환자의 피부가 적어도 하나의 알레르기 물질에 노출되기 전에, 적어도 하나의 알레르기 물질의 적어도 하나의 도포 지점의 지형을 결정하기 위해 그리고 피부 표면에서 전체 검사 영역의 경계를 정의하기 위해 템플릿이 환자의 피부 표면에 적용된다.
피부 알레르기 반응 파라미터들의 하이브리드 영상화를 위한 본 발명에 따른 방법은, 레이저 도플러 유량계 또는 3D 피부 스캐너를 사용하는 광학 반사율계 기법 중 어느 일방인, 열상 기법 및 검안(optometric) 기법이라는 적어도 2가지의 측정 기법들의 조합으로 인해, 프릭 테스트들에서의 Ⅰ형 알레르기 반응과 패치 테스트들에서의 Ⅳ형 알레르기 반응 양방 모두에서 동일한 피부 알레르기 반응의 상이한 구성요소들을 영상화하기 위해 다른 측정 알고리즘들을 사용하기 때문에 필요한 검출 신뢰성을 제공하며, 이는 ROC(Received Operating Curve)에 의해 설명되는 신뢰 가능한 의료 테스트 결과를 획득하기 위한 기준들이 충족됨을 보증하며, 이는 임상 실습에서 최적의 민감도 및 특이도 파라미터들이 확립되는 진단 테스트의 임계 값을 결정하는 도구로서 사용된다.
피부 알레르기 반응 파라미터들의 하이브리드 영상화의 방법은 (a) 열상 및 (b) 레이저 도플러 유량계 또는 (c) 3D 피부 스캐너를 사용하는 광학 반사율계에 의해 획득되는 측정 결과들의 파라미터 조합인 2가지의 복잡한 지표들을 결정하며, 임의적인 단위들(프릭 테스트들의 경우 [PTU]이고, 패치 테스트들의 경우 [PATU]임)로 치수결정된다.
임의적인 단위[PTU]는 공식 
에 따라 정의되는 로그 무 차원(logarithmic dimensionless) 단위로서 획득되며, 여기서 P는 프릭 테스트에서 복잡한 피부 알레르기 반응의 크기이고 P0은 1과 동일한 기준 크기이고 log10은 10진 로그이며; 복합 Ⅰ형 피부 알레르기 반응의 크기는 표 1에 제시되는 척도로 설명된다.
| P0 = 1인 경우 | PTU = 10 | - 프릭 테스트에서 알레르기 반응 없음 - 음성 알레르기 반응; - 알레르기성 버블의 평균 크기(WA)와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수는, 음성 대조 부위(negative control site)(CN)에서의 버블의 평균 크기와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수보다 작거나 동일하다. |
| P1 = 10인 경우 | PTU = 20 | - 프릭 테스트에서 매우 약한 알레르기 반응 - 매우 약한 양성 알레르기 반응; - 알레르기성 버블의 평균 크기(WA)와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수가 음성 대조 부위(CN)에서의 버블의 평균 크기와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수보다 크며, 알레르기 버블의 평균 크기(WA)와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수는 포스트히스타민 버블의 평균 크기(WH)의 1/2 미만이다(CN < 1/2WH) |
| P2 = 100인 경우 | PTU = 30 | - 프릭 테스트에서 강한 알레르기 반응 - 강한 양성 알레르기 반응; - 알레르기성 버블의 평균 크기(WA)와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수가 음성 대조 부위(CN)에서의 버블의 평균 크기와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수보다 크며, 알레르기 버블의 평균 크기(WA)와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수는 적어도 포스트히스타민 버블의 평균 크기(WH)와 동일하다(CN = WH). |
| P3 = 1000인 경우 | PTU = 40 | - 프릭 테스트에서 매우 강한 알레르기 반응 - 매우 강한 양성 알레르기 반응; - 알레르기성 버블의 평균 크기(WA)와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수가 음성 대조 부위(CN)에서의 버블의 평균 크기와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수보다 크며, 알레르기 버블의 평균 크기(WA)와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수는 포스트히스타민 버블의 평균 크기(WH)보다 크다(CN > WH). |
임의적인 단위 [PATU]는 또한 공식 
에 따라 정의되는 로그 무차원(logarithmic dimensionless) 단위로서 획득되며, 여기서 P는 패치 테스트에서 복잡한 피부 알레르기 반응의 크기이고 P0은 1과 동일한 기준 크기이고 log10은 10진 로그이며; 복합 Ⅳ형 피부 알레르기 반응의 크기는 표 2에 제시되는 척도로 설명된다.
| P0 = 1인 경우 | PATU = 1 | - 패치 테스트에서 알레르기 반응 없음 - 음성 알레르기 반응; - 다음의 표피 병변들의 치수와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수는: - 홍반 없음(APE = 0) - 구진 없음(APP = 0) - 종창 없음(API = 0) - 소포 없음(AVV = 0) 음성 대조 부위(CN)에서 피부 병변들의 존재의 음성 지표와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수보다 작거나 동일하다. |
| P1 = 10인 경우 | PATU = 10 | 패치 테스트에서 매우 약한 알레르기 반응 - 매우 약한 양성 알레르기 반응; - 합텐 도포 부위(SH)에서 피부 병변들의 존재의 양성 지표와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수. - 홍반이 합텐 도포 필드의 70% 미만을 차지한다(APE < SH) - 구진이 적음 (APP < 5/cm2) - 약한 침윤(infiltration)/종창(API = 1, 척도 상으로: 1 - 약함, 2 - 중간, 3 - 강함) - 소포 없음(APV = 0) 그리고 음성 대조 부위(CN)에서 피부 병변들의 존재의 음성 지표와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수보다 크다. |
| P2 = 100인 경우 | PATU = 20 | - 패치 테스트에서 약한 알레르기 반응 - 약한 양성 알레르기 반응; - 합텐 도포 부위(SH)에서 피부 병변들의 존재의 양성 지표와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수. - 홍반이 합텐 도포 필드의 50% 미만을 차지한다(APE < 50%SH) - 구진이 적음 (APP < 5/cm2) - 약한 침윤/종창(API = 1, 척도 상으로: 1 - 약함, 2 - 중간, 3 - 강함) - 소포 없음(APV = 0) 그리고 음성 대조 부위(CN)에서 피부 병변들의 존재의 음성 지표와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수보다 크다. |
| P3 = 1000인 경우 | PATU = 30 | - 패치 테스트에서 강한 알레르기 반응 - 강한 양성 알레르기 반응; - 합텐 도포 부위(SH)에서 피부 병변들의 존재의 양성 지표와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수. - 홍반이 합텐 도포 필드의 75% 초과를 차지한다(APE > 75%SH) - 구진 있음(APP> 5/cm2) - 침윤/종창 있음(API = 2, 척도 상으로: 1 - 약함, 2 - 중간, 3 - 강함) - 소포들을 매우 적게 형성 (APV > 2/cm2) 그리고 음성 대조 부위(CN)에서 피부 병변들의 존재의 음성 지표와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수보다 크다. |
| P4 = 10000인 경우 | PATU = 40 | - 패치 테스트에서 매우 강한 알레르기 반응 - 매우 강한 양성 알레르기 반응; - 합텐 도포 부위(SH)에서 피부 병변들의 존재의 양성 지표와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수. - 홍반이 합텐 도포 필드의 90% 초과를 차지한다(APE > 90%SH) - 구진 있음(APP > 7/cm2) - 침윤/종창 있음(API = 3, 척도 상으로: 1 - 약함, 2 - 중간, 3 - 강함) - 다수의 중첩된 소포들을 포함함(APV > 5/cm2) 그리고 음성 대조 부위(CN)에서 피부 병변들의 존재의 음성 지표와 상관 관계에 있는 [℃/F] 단위의 고열의 평균 치수보다 크다. |
본 발명은 첨부된 도면들을 참조하여 바람직한 예시적인 실시예로 아래에 제시된다:
도 1은 본 발명에 따른 장치의 예시적인 실시예의 도식을 나타낸다.
도 2는 도 1의 장치의 일부인 3D 스캐너의 다이어그램을 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따른 장치의 예시적인 실시예의 도식을 나타낸다.
도 2는 도 1의 장치의 일부인 3D 스캐너의 다이어그램을 나타낸다.
도 1에 나타낸 본 발명에 따른 예시적인 장치는 하우징(19)을 가지며, 여기서 3개의 측정 기구들(고정식 카메라(1), 적외선 열상 카메라(2) 및 하우징으로부터 수직으로 후퇴 가능한 도플러 센서(4))이 서로 나란히 장착되고 알레르겐의 도포로 인한 피부 병변을 갖는 피부(17)의 테스트된 영역을 향해 지향된다. 투명한 플라스틱으로 이루어지고 검사될 피부 영역(17)의 필드를 정의하는 개구를 갖는 스페이서(15)가 검사 동안 환자의 피부 표면을 향하는 하우징(19)에 부착된다. 측정 도중에, 스페이서(15)는 환자의 피부 표면 상에 안착되어, 기구들이 테스트된 피부 영역(17)의 표면으로부터 일정한 거리로 유지되도록 보장한다. 테스트된 피부 영역(17)의 필드를 정의하는 개구의 에지에서, 스페이서(15)는, 피드백 루프에서 K형 열전대와 통합되는, 그리고 인공 피부의 열 및 방출 표준을 모방한 VantaBlack™ 이라는 상품명으로 시판되는 미분화된 탄소 또는 나노튜브들을 포함하는 흑색 안료로 코팅되는, 가열 미세 요소(16)를 갖는다. 측정 동안, 가열 미세 요소(16)는 테스트된 피부 영역 피부(17)의 단편과 접촉한다. 하우징(19)에는 가열 및 냉각 시스템(18)이 제공되며, 측정 동안 테스트된 피부 영역(17) 위의 바로 근처에서 일정한 온도를 제공한다. 장치의 하우징의 밑면 상에, 테스트된 피부 영역(17) 위에, 내장된 3D 피부 표면 스캐너(5)를 포함하는 회전 링의 형태의 튜브가 제공된다. 3D 스캐너(5)의 회전 링 내부에는 LED 광원을 갖는 패턴 프로젝터(5a) 및 광대역 풀 스펙트럼 디지털 카메라를 갖는 3D 피부 스캐너의 기록기(5c)의 형태의 광학 시스템이 있다.
도 2는 도 1에 나타낸 본 발명에 따른 장치의 구성요소를 형성하는 회전하는 3D 피부 표면 스캐너(5)의 다이어그램을 나타낸다. 3D 스캐너(5)에는 LED 광원을 갖는 패턴 프로젝터(5a)가 장착되어 있으며, 이는 투영 그리드(5b)를 통해 380 내지 780㎚ 의 가시 범위에서의 광의 빔을 테스트된 피부 영역(17)으로 지향시킨다. 수직 패턴을 갖는 투영 그리드(5b)를 통과하는 광 빔의 결과로서, 이 패턴의 이미지가 테스트된 피부 영역(17) 상에 표시된다. 피부 표면 상에 구진들 또는 소포들이 존재하거나 Ⅳ형 알레르기 반응과 연관되는 홍반을 수반하는 종창이 있는 경우, 패턴들(2a)의 기하학적 왜곡이 발생하여 기록기(5c)의 카메라 매트릭스에 의해 등록된 반사 방사선의 이미지에서 표현(3)은 테스트된 피부 영역(17) 상에 왜곡된 패턴들로 형성된다. 광대역 디지털 카메라의 감광성 매트릭스의 개별 픽셀들(3a)은 테스트된 피부 표면(17)의 각 스캔 지점(2)에서 반사된 광선을 기록한다.
본 발명에 따른 장치의 실시예는 프릭 테스트들 및 패치 테스트들 양방 모두에서 출현하는 피부 알레르기 반응을 수반하는 생물 물리학적 파라미터들의 하이브리드 종합 영상화를 위한 복합 모듈에 관한 것으로, 단일 하우징에 통합되는 결합형 광전자 시스템으로 구성되며 다음 구성요소들을 포함한다:
- 하우징의 최하부에 회전 링에 의해 형성되는 튜브의 중심(수직) 축에 설치된 열상 카메라(2)로서; 7.5x103㎚(7.5㎛) 내지 1.4x104㎚(14㎛)의 범위의 적외선 대역에서 동작하고, 다중 렌즈형 대물렌즈의 형태의 전용 광학 시스템이 제공되는, 상기 카메라; 및
- 다중 렌즈형 대물렌즈가 제공되는 380㎚ 내지 780㎚ 의 전자기 파장 범위를 갖는 가시 광선 스펙트럼에서 동작하는 고정식 디지털 카메라(1);
- 피부의 유두층밑 층의 혈관 미세 신경총들의 영역에서 경피(transdermal) 레이저 도플러 유량계(LDF: laser Doppler flowmetry)에 대해서는, 560㎚ 이상 및 최적 780㎚ 대역에서 동작하며, 10Hz 내지 19kHz의 샘플링 주파수를 가지며, 2개의 광섬유 대역들 및 최소 46㎜ 의 광섬유 채널들의 분리를 갖는 레이저를 갖는 도플러 센서(4),
- LED 다이오드의 형태의 단색 코히렌트 광원을 갖는 패턴 프로젝터(5a) 및 테스트된 피부상에 패턴화된 이미지들을 표시하는 데 사용되는 수직 투영 그리드(5b), 그리고 300㎚ 내지 1000㎚ 의 광범위 스펙트럼의 전자기파들에서 동작하며 특히 380㎚ 내지 780㎚ 의 가시 광선 스펙트럼을 커버하고 다중 렌즈형 대물렌즈가 제공되는 풀 스펙트럼 RGB 카메라 형태의 기록기(5c)로 구성되는 3D 피부 스캐너(5).
가시 광선 스펙트럼 범위에서 동작하는 고정식 카메라(1)에는 적어도 640x480 픽셀들의 기본 해상도를 갖는 CMOS형(MOS형 트랜지스터들로 구성되는 상보성 금속 산화물 반도체)의 단일 매트릭스 또는 더 높은 짝수의 광 검출 매트릭스들, 또는 LIVEMOS 변형예, 또는 적어도 640x480 픽셀들의 기본 해상도를 갖는 CCD형(전하 결합형 디바이스)의 광 검출 매트릭스가 제공된다. 구조적 양태에서, 3D 피부 스캐너(5) 시스템은 패턴 프로젝터(5a)와 함께 레코더(5c)를 구성하는 6400x3200 픽셀들의 기본 해상도를 갖는 광 검출 매트릭스를 갖는 풀 스펙트럼 카메라로 구성되며; 일 실시예에서, 패턴 프로젝터(5a)를 갖는 카메라(5)는 장치에 연결되는 컴퓨터에 의해 제어되는 스테퍼 모터를 이용하여 수평으로 이동하는 이동 가능형 원형 프레임 상에 단일 수직 평면에 배치되고 스캔된 피부에 영역 위에서의 카메라 이동의 정밀한 제어를 가능하게 하여, 이것은 자신의 시야로 전체 테스트된 영역을 커버하는 동시에 프로젝터(5a)에 의해 피부 상에 표시되는 패턴들의 변형들의 정확한 기록기로서 작동한다. 3D 피부 스캐너(5)의 광학 시스템은 적어도 0.1㎜ 의 공간 해상도로 최소 스캐닝 파라미터들을 제공하도록 설계되며, 스캔된 피부 표면 객체의 0.03㎜ 의 최소 스캐닝 크기를 이용하여 0.01㎜ 내지 0.61㎜ 의 지점 밀도들을 측정한다.
애플리케이션에 따른 장치의 실시예에서, 기록기(5c)로서 사용되는 풀 스펙트럼 카메라의 이동은, 6.2832rad(360°)의 원형 트랙 상에서 일어나며, 동일한 라인에 배치되지만 카메라의 광축이 초기에 0rad(0°)으로 설정되어 있는 상태에서 테스트된 피부 영역 전체를 스캔하는 것을 보장하도록 오프셋되는 패턴 프로젝터(5a)와 커플링된다.
실시예에서, 고정식 카메라(1) CCD는 카메라의 광축이 초기에 0rad(0°)으로 설정되어 있는 상태에서 6.2832rad(360°)의 각도로 원형 프레임 상에서 수평면으로 이동하는 6400x3200 픽셀들의 기본 해상도를 갖는 단일 광 검출기 매트릭스와 함께 사용되었다. 고정식 카메라(1) CCD는 테스트된 피부 표면의 3D 스캐닝 시퀀스를 시작한 후 장치가 USB 2.0 이상을 통해 연결되는 PC의 마이크로프로세서에 의해 제어되는 스테퍼 모터에 의해 이 프레임 상에서 이동된다.
CCD 매트릭스를 갖는 고정식 카메라(1)는 최하부로부터 테스트된 피부 표면을 향해 개방되는 하우징(19)에 배치되며, 최소 60x150㎜ 크기로 테스트된 피부 영역의 디지털 사진을 찍을 수 있는 가능성을 제공한다. 바람직하게는, CCD 카메라의 렌즈가 배치되는 광학 시스템 하우징(19)의 내측은 흑색 눈부심 방지층으로 덮인다.
고정식 카메라(1) CCD의 옆에 하우징(19) 최하부에서의 회전 링에 의해 형성되는 튜브의 축의 중앙에는, 7.5㎛ 내지 14㎛ 의 전자기 파장들의 적외선 범위에서 동작하는 추가적인 열상 카메라(2)가 있는데, 이는 냉각식 또는 비냉각식의 하나 이상의 짝수의 마이크로볼로미터들을 포함하며, 적어도 640x480 픽셀들의 기본 해상도를 갖는다. 본 발명에 따른 장치의 실시예에서 사용되는 열상 카메라(2)는 하우징(19)의 개방 표면에 수직으로 하우징에 영구적으로 고정되고, 바람직하게는 640x480 픽셀들의 최소 해상도를 갖는 비냉각식 마이크로볼로미터들을 가지며, 100 내지 150㎜ 의 거리, 53°x 38° 의 최소 요구 시야각들을 제공하고 111x157㎜ 의 직사각형 측정 필드 및 192㎜ 의 대각선을 포함하는 다중 렌즈형 대물렌즈를 갖는 한편, 열상 카메라 광학기는 적절한 기하학적 해상도를 보장하되, 마이크로볼로미터의 단일 픽셀에 투사되는 측정 필드의 최소 세그먼트의 크기는 0,33x0,33㎜(iFOV = 0,33㎜)이고 MFOV = 0,99㎜ 이다. 이러한 값들은 열상 카메라(2)의 프로그래밍된 해상도에서 테스트 표면 상에 직접, 그리고 전체 필수 테스트 필드에 걸쳐 측정의 무결성을 유지하면서 최소 온도 변화들을 정확하고 충분히 상세하게 표현하는 데 필수적인데, 그것의 치수는 대략 50x140㎜ 의 측면을 갖는 표준 패치 테스트 챔버의 크기에 의해 시사되되, 여기서는, 프릭 테스트들에서의 테스트 필드의 치수는 오로지 의사의 결정에 따라 달라지기 때문에 알레르기 물질들이 배치된 다음 피부에 부착되며, 의사는 테스트 필드의 한계들을 자유롭게 결정할 수 있도록, 사전결정된 크기의 랜싯(lancet) 또는 일회용 랜싯들 중 어느 일방을 사용할 수 있다.
열상 카메라(2)의 렌즈의 광학 중심으로부터 테스트 표면까지의 거리가 대략 150㎜ 인 경우, 열 이미지의 실제 공간 해상도가 불충분할 것이며, 보다 구체적으로 열상 카메라(2)가 최소 공장 설정 온도 차이를 결정할 수 있는, 마이크로볼로미터 상에서 단일 픽셀로 구분할 수 있는 테스트 필드의 단일 세그먼트의 크기가
1㎜x1㎜ 초과이며, 특히 3㎜x3㎜ 초과인 것으로 입증될 수 있음이 판명될 수 있다. 약 1% 또는 1℃에서 열상 카메라(2)의 평균 측정 오차를 갖는 < 30mK 수준에서 열상 카메라(2)의 최소 열 해상도와 관련하여 광학기를 적절하게 선택하는 것은, 다음 공식에 따라 지정된 크기의 마이크로볼로미터 및 테스트 필드 크기에서의 대물렌즈에 커플링된 초점 길이 계산을 적용함으로써, 가능해진다:
여기서 O d (객체 치수들)는 테스트된 사변형 객체의 에지 치수(높이 또는 너비 또는 대각선)이며, 마이크로볼로미터의 단일 픽셀로 구별될 수 있으며, f(초점)는 대물렌즈의 초점 길이(㎜, D (거리))이며, 또는 MOD (최소 객체 거리)는 테스트 필드로부터 대물렌즈의 광학 중심의 최소 거리(㎜)이고, MD (매트릭스 치수들: 높이, 폭, 대각선)는 직사각형 마이크로볼로미터의 치수(높이, 폭, 대각선; ㎜)이다.
위의 파라미터들을 계산하면 열상 카메라(2)의 공간 해상도가 충분하지 않은 문제를 해결할 수 있으며, 이 문제는, 오로지 열상 방법들에 기초하는 알려진 솔루션들에서, 알레르겐들/합텐들의 도포와 연관되는 표피 고열의 진원지를 올바르게 식별하는 데 장애가 되었으며, 그 결과, 기술 기준들을 충족했음에도 불구하고 단독으로 사용된 열상 카메라는 최소 0.1℃ 의 정확도로 생물 의학 목적 및 최소 표피 열 변화들의 영상화에 적합하지 않았다.
열상 카메라(2)를 사용하는 각각의 후속 측정 동안에 시야에서 온도 표현의 정확도를 보장하기 위해, 하나 이상의 교정 표준들을, K형 열전대 피드백 루프에 통합되는 그리고 표면 온도가 가능한 한 정확하게 결정되고 열상 카메라(2)의 대물 렌즈를 향하고 방사율이 바람직하게는 1에 가까운, 인공 피부의 열 및 방출 표준을 모방한 VantaBlack™ 이라는 상품명으로 시판되는 미분화된 탄소 또는 나노튜브들의 함량을 포함하는 흑색 안료로 덮이는 가열 미세 요소(16)의 형태로 그 시야에 배치할 필요가 있다. 특히, 가열 미세 요소(16)의 형태의 온도 및 방사율의 표준은 최소 치수들이 3x3㎜ 이고, 최적으로는 10x10㎜ 인 사각형 형상이다. 각 테스트 전에 열상 카메라(2)는 공장 교정과 독립적으로 개별적으로 교정되어야 하며 방사율을 가능한 한 1에 가깝게 또는 정확히 1로 설정하고 이 방사율 설정을 승인하기 위한 표준으로서 흑색 가열 미세 요소(16)를 사용해야 한다. 단일 방사율 표준 대신 흑색 가열 미세 요소(16)의 형태로 2개 또는 4개의 표준들이 사용되는 경우, 이들은 테스트 필드 직사각형의 꼭지점들에 부착되어 이들은 추가적으로 CCD 고정식 카메라(1)의 디지털 이미지 상에 열 이미지를 중첩하는 지형적 마커들 역할을 한다. 적외선 열상 카메라(2)에서 이러한 마커들의 더 나은 가시성을 위해, 이들은 피부에 부착되기 전에 테스트된 피부 영역(17)의 평균 온도에 대해 최소 1℃ 만큼 냉각되거나 따뜻하게 되어야 한다.
열상 카메라(2) 테스트를 시작하는 것은 디바이스를 활성화하는 버튼(예컨대, "TERMO SCAN"으로 마킹됨)을 누름으로써 디바이스 하우징(19)에 적합한 플라스틱 스페이서(15)를 부착하는 것을 수반한다. 테스트된 피부 영역(17)은 프릭 또는 패치 테스트들이 이전에 수행되었던 영역이다. 열상 테스트의 시작은 소리와 디바이스 하우징 상에 있는 적절한(예컨대, 녹색) 신호 LED의 깜박임으로 신호를 보낸다. 동시에 고정식 카메라(1)로 테스트된 영역의 사진을 촬영한다. 피부 상에 디바이스를 위치결정하는 것은 적절한 템플릿으로 도포된 기준 점들에 따라 수동으로 수행되며, 디바이스에 연결된 컴퓨터의 화면 상에서 고정식 카메라(1)로부터의 이미지를 미리 볼 수 있다. 열상 테스트의 종료는 소리와 디바이스 하우징 상에 있는 적절한(예컨대, 적색) 신호 LED의 깜박임으로 신호를 보낸다. 예시적인 실시예에서 테스트 결과들은 jpg, png, csv 또는 xls 포맷들로 내보내는 옵션과 함께 bmt 그래픽 파일 포맷으로, 디바이스의 내부 메모리에 그리고 제거 가능형 microSD 카드에 저장되고 나서 USB를 통해 컴퓨터에 전달되되, 여기서 이들은 이 애플리케이션의 주제가 아닌 전용 소프트웨어에 의해 추가로 처리된다. 열상 분석의 결과들은 jpg 또는 gif 그래픽 파일들의 형식으로 표시되며, 피부 표면 상에서 기록된 고열 영역들의 열 치수를 ℃(또는 °F-사용자의 선호도에 따라)로 나타내는 숫자 포맷으로 표시되는 한편, 열상은 고정식 카메라(1)에 의해 jpg 포맷으로 기록된 이미지 상에 알맞게 중첩되어 테스트 부위에서 알레르기 반응의 더 많은 수의 세부 사항들을 강조할 수 있다. 본 발명에 따른 장치의 애플리케이션들에서, 테스트된 피부 표면 상에서의 온도 분포의 측정은 차등 방법을 사용하여 수행되되, 여기서 흑색 방사율 표준을 포함하는 재료 상에서의 기준 온도가 먼저 측정된다.
위에서 이미 언급한 바와 같이, 상부 베이스도 하부 베이스도 갖지 않는 플라스틱 링 또는 프리즘의 형태의 특수 스페이서(15)를 디바이스 하우징(19)에 부착하는 것은 본 발명에 따른 장치를 사용하여 반복 가능한 측정 조건들, 특히 광학 시스템과 테스트된 표면 사이의 적절한 거리를 보장하는데, 이는 CCD 고정식 카메라(1)와 열상 카메라(2)에 사용된 대물렌즈들의 초점 길이에 기인한다. 바람직하게는, 스페이서는 투명할 수 있고 가열 또는 냉각된 공기가 테스트된 피부 표면 위로부터 방출되는 것을 허용하는 환기 슬롯들을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 일단 거리 요소(15)가 삽입되면, 테스트된 피부 표면으로부터 CCD 고정식 카메라(1) 및 열상 카메라(2)의 광학기의 최하부 렌즈까지의 최소 거리는 100㎜ 이고 최적으로는 150㎜ 이다. 스페이서(15)의 크기는 사용된 하우징 변형예들에 기인하며, 예를 들어 CCD 고정식 카메라(1) 및 열상 카메라(2)의 광학기의 중심으로부터 30㎜ 의 최소 직경과 100㎜(최적으로 150㎜)의 최소 높이를 갖는 링(15a)의 형태일 수 있거나, 또는 테스트 필드의 최소 크기(즉, 50㎜x150㎜)에 의해 암시되는 치수들을 갖는 상부 베이스도 하부 베이스(15b)도 갖지 않는 프리즘의 형태일 수 있지만, 상부 베이스도 하부 베이스도 갖지 않는 직육면체의 형태의 스페이서(15c)의 교체 가능하고 좁은 변형예로서, 피부와의 접촉 점에서의 그 치수는 30㎜ 의 최소 폭 및 150㎜ 의 최소 길이로 감소되어야 하는, 상기 변형예를 사용하는 것도 또한 필요하다. 스페이서(15)의 추가 기능은, 그것이 피부와 열상 카메라 사이의 냉각/가열 매체로서 제어되지 않은 공기 유동을 방지함에 따라, 열상 테스트 동안 안정적인 열역학적 파라미터들을 제공하는 것이다. 게다가, 가열 및 냉각 시스템(18) 및 온도 센서와 결합된 스페이서(15)는, 열전대 또는 서미스터(thermistor)의 형태의 접촉자 또는 고온계(pyrometer) 또는 열상 카메라가 장착된 시스템의 형태의 비접촉자 중 어느 일방이며, 온도 센서로부터의 피드백에 의해 제어되는 표면 테스트된 피부 상에 강제적인 체온(forced euthermia)을 촉발하도록 허용한다. 본 발명에 따른 장치의 예시적인 실시예에서, 온도 센서 기능은 열상 카메라(2)에 의해 수행되며, 이것은, 적합한 열상 시퀀스를 등록하기 전에 열상 사전 스캔을 수행하여, 이를 테스트된 피부 영역(17)의 평균 온도를 결정하기 위한 기초로서 사용한다.
하우징(19)에 위치된 가열 및 냉각 시스템(18)의 제어기는 테스트 피부 영역(17)의 평균 온도가 테스트를 위한 최적 수준에 도달할 때까지 공기의 흐름을 이용하여 테스트 영역을 냉각 또는 가열하는 공정을 시작한다. 최적 온도의 절대 값은 개별적으로 가변적이며 개별 특징들에 따라 다르지만, 온도 최적화는 이 애플리케이션의 주제가 아닌 컴퓨터에 의해 구현되는 알고리즘에 의해 수행된다는 점을 명심해야 한다.
피부 상에서의 알레르겐들/합텐들 도포 지점들의 지형과 함께 생물 물리학적 파라미터들의 등록을 표준화하기 위해, 템플릿을 사용하여 이에 따라 프릭 테스트들에서 테스트된 피부에 알레르겐들이 도포될 예정이거나, 또는 접착 챔버들 또는 합텐들을 갖는 패치들이 패치 테스트들에서 배열되어, 이에 따라 피부 상에서의 테스트 필드 경계들이 마킹될 예정인 것이 유리하다. 템플릿에 따라 지점들 및 경계들을 마킹하기 위해 적절하게 증명된 특수한 저자극성 마커가 사용되어야 한다. 템플릿은 가능한 한 인간의 피부에 대해 생물학적으로 중립적인 단단한 재료(예컨대, 플라스틱 또는 셀룰로오스 펄프)로 이루어져야 하며 프릭 및 패치 테스트들에서의 테스트 필드에 대응하는 테스트 필드의 치수와 동일한 치수들을 가져야 한다. 프릭 테스트들의 경우, 최적의 2가지 유형들의 템플릿들(선형 및 비선형)이 사용된다. 제 1 템플릿은, 변들이 최소 30㎜ 이상이고 최소 길이가 150㎜ 인 정삼각형의 꼭지점으로 정의되는 폭을 갖는 더 좁은 필드에서 알레르겐 도포 지점들을 마킹하는 것을 가능하게 한다. 제 2 템플릿은, 적어도 50㎜x150㎜ 의 치수들을 갖는 직사각형이어야 하며, 홀들은 적어도 30㎜ 의 홀들의 중심들 사이의 거리로 2개의 로우(row)들로 선형으로 배열된다. 패치 테스트들의 경우 오직 제 2 템플릿 유형, 즉, 최소 치수들이 50㎜x150㎜ 인 직사각형 템플릿만을 사용하는 것이 가장 좋다.
템플릿을 사용하려면 테스트된 피부 영역에 그것을 배치하고 특수 마커로 템플릿의 윤곽들을 그리며 템플릿에서의 홀들을 통해 알레르겐들/합텐들 도포 지점들을 마킹해야 한다. 템플릿은 피부 테스트들의 성능을 표준화하는 데 사용되지 않으며, 알레르기 테스트들을 그와 같이 수행하기 위한 보조 기구도 아니지만, 적외선 대역에서의 알레르기 테스트들에서 이미 드러난 생물 물리학적 파라미터들의 영상화를 표준화하는 데에만 사용되어, 열상 카메라(2)가 국소 고열을 기록한 자극제 도포 지점들뿐만 아니라 알레르겐/합텐 도포 지점들과 음성 및 양성 대조 부위들을 지형적으로 정확하게 참조하는 것이 가능하다. 고열은, 알레르겐들, 합텐들, 히스타민 또는 임의의 자극제들의 첨가가 없는, 식염수 또는 글리세린 용액의 형태로 소위 음성 대조 부위의 도포 부위에서 테스트 필드에 기록된 온도보다 적어도 0.1℃ 높은 테스트 필드에서의 국부 온도로서 정의되며, 여기서, thiper > 0,1 + tcontr 이며, 여기서 thiper 는 ℃ 단위의 고열이고, tcontr은 음성 대조 부위에서의 ℃ 단위의 온도이다.
템플릿은 CCD 고정식 카메라(1)로부터의 디지털 이미지를 열상 카메라(2)로부터의 디지털 이미지에 통합, 즉 정밀하게 중첩시켜, 이러한 병변들 주변뿐만 아니라 알레르기성 피부 반응이 발생하지 않은 곳들, (1:1, 1;10 또는 1:1000의 희석도를 갖는) 식염수 또는 글리세린 용액을 사용하여 수행되는 음성 대조와 히스타민 염산염 용액을 사용하는 양성 대조의 부위들, 및 자극제를 사용하는 테스트 부위들의 주변의 피부 상에서의 시각화된 등온선 분포와 연관되는 알레르기 반응 증상들의 형태로 피부 병변들의 가상 이미지를 획득하는 데 사용된다.
이러한 복잡한 가상 이미지는 장치 하우징(19)에 통합되는 한 세트의 센서들을 사용하여 더욱 정확한 테스트를 위한 시작 지점으로만 사용된다. 이러한 센서들은 프릭 테스트들에서 알레르겐들의 테스트 도포에 의해 촉발되는 Ⅰ형 알레르기성 피부 반응들과 직접 연관되는 특정 병태 생리학적 이상 현상들에 대한 파라미터들을 기록하되, 여기서 특정 알레르겐에 의해 유발되는 표피 등록형 고열(epidermally registered hyperthermia)을 확인하기 위해 그 원인, 즉, 도포된 알레르겐에 의해 유도되는 비만 세포의 과립화로부터 방출되는 히스타민에 의한 H1 수용체의 활성화의 결과로서 유두층밑 신경총들을 포함하는 피하 미세 신경총들의 팽창된 혈관들을 확인할 필요가 있다. 이러한 확인은 도플러 센서(4)를 사용하는 경피 레이저 도플러 유량계에 의해 이러한 팽창된 미세 혈관들에서의 증가된 유량을 검사함으로써 수행된다.
Ⅳ형 알레르기성 피부 반응의 과정을 재현하는 패치 테스트들의 경우, 초점 고열의 형태로 이 반응의 자율 마커의 결정의 부정확성으로 인한 열상은, 테스트된 합텐들의 샘플들 사이의 매우 작은 거리(단 5㎜)로 인해 발생되므로, 피부 표면의 3D 스캐너(5) 영상화를 사용함으로써, 2개의 상이한 알레르기 병소(foci)로부터 등온선들을 중첩시킬 가능성, 작은 소포들 및 구진들로 보이는 표피 병변들의 형태의 다른 전형적인 알레르기 지시자들의 존재에 대한 추가적이고 중복적이며 객관적인 결정이 필요하다. 단일 디바이스에서 다중 스펙트럼 영상화를 사용하는 것은 측정 중복성을 구성할 뿐만 아니라 다른 구성요소들의 특정 생물 물리학적 파라미터들의 치수결정에 의해 적외선 대역에서 피부 알레르기 반응의 열 파라미터들에 대한 초기 영상화의 결과들을 연속적으로 확인하는 것을 목표로 하며, 피부 알레르기 반응의 측정은, 프릭 테스트들에서의 Ⅰ형 알레르기 반응들과 패치 테스트들에서의 Ⅳ형 반응들에 대해 별도의 완전히 상이한 기법들을 필요로 한다. 본 발명에 따른 피부 알레르기 테스트들에서 순차적 다중 스펙트럼 영상화의 메커니즘은, 측정될 수 있고 특정 반응 지시자들과 관련될 수 있는 특정 생물 물리학적 양들을 도입함으로써 이들의 판독의 완전한 객관성의 문제를 효과적으로 해결한다. 분석적 모델은 테스트된 알레르겐/합텐에 대한 과민증의 존재를 2개의 스테이지로 확인하는 것으로 가정하며, 먼저 적외선에서 테스트 필드를 분석함으로써 확인하는데, 이것은 Ⅰ형 및 Ⅳ형 알레르기 반응들 양방 모두에 공통적인 기법이다. 그런 다음, 특정 병태 생리학적 특정 지시자들의 측정이 수행되어, 내피에 위치된 H1 수용체들에 대한 히스타민 방출의 효과를 확인하는 레이저 도플러 유량계를 사용하여 피부 신경총들의 팽창된 미세 혈관들에서 증가된 국소 혈관 흐름이 측정되는 Ⅰ형 알레르기 반응에 적응되게 수행된다. 유사하게, Ⅳ형 알레르기 반응의 경우, 현재 알레르기 반응을 구별하는 데 기초가 되는 소포들 및 구진들의 형태의 표피 발진들의 존재 지표가 측정된다. 이를 위해, 장치는 3D 스캐너(5)를 사용하여 코히렌트 광으로 피부의 표면을 재구성하는 방법을 채용하여, 이러한 발진들의 크기를 ㎜ 단위로 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 장치의 예시적인 실시예에서, 공통 하우징에 배열되는 다른 통합형 측정 기구는 640x480 픽셀들의 최소 해상도를 갖는 고해상도 CCD 광 검출기를 가지며 300㎚ 내지 1000㎚ 의 광범위한 광 스펙트럼에서 작동하는 풀 스펙트럼 카메라의 형태의 모바일 기록기(5c)뿐만 아니라, 적어도 415㎚의 파장의 코히렌트 단색 청색 광을 방출하는 LED의 형태의 광원을 갖는 이동 가능형 패턴 프로젝터(5a) 및 1cm 당 적어도 10 라인(line)들의 밀도로 피부 표면 상에 수직 패턴들을 투영하는 것을 가능하게 하는 수직 투영 그리드(5b)로 구성되는 3D 광학 스캐너 시스템(5)이며, 적어도 7.7㎜ 의 초점 길이를 갖는 대물렌즈는 적어도 30㎜ 의 직경을 갖는 전체 테스트된 필드에서 패턴들을 투영하도록 허용한다. 패턴 프로젝터(5a) 및 기록기(5c)의 형태의 3D 광학 스캐너 유닛은, 본 발명에 따른 장치의 하우징(19)의 이동 가능한 하부 부분에 배치되고, 전체 장치가 연결되는 컴퓨터 프로세서에 의해 제어되는 스테퍼 모터로서, 수평면에서 카메라 기록기(5c)의 엄격하게 제어된 이동을 가능하게 하는, 상기 스테퍼 모터에 의해 이동하는 원형 프레임 상에서, 테스트된 피부를 향하는 측면 상에 개방되며, 이는 테스트된 피부 표면의 3차원의 360° 스캐닝을 허용한다.
3D 스캔의 형태의 패치 테스트들에서 Ⅳ형 알레르기 반응들에서 형성된 소포들 및 구진들의 형태의 피부 병변들의 분석은, 획득된 표피 이미지의 깊이의 적절한 재구성을 필요로 하며, 이는 실제로 가상 평면들과 광선들의 검출된 교차점들에 대응하는 깊이의 재구성을 의미한다. 계산의 결과는 전역 좌표계(X; Y; Z)에서의 교차점들의 좌표들의 세트이되, 여기서 h, v는 검출된 교차점의 좌표들이고 n은 그 지점을 교차하는 평면에 대응하는, 인덱싱 단계에서 획득되는 시퀀스 번호이다. 그런 다음, 컴퓨터는 이 평면에 대한 방정식(An, Bn, Cn 및 Dn 계수)뿐만 아니라 3D 스캔 이미지의 이 지점에 대응하는 광선의 방향 계수(Δxh 및 Δyv)를 생성할 수 있다. 이 데이터는 광선의 방정식들의 계로부터 평면 xh, v 및 yh, v의 방정식인 0 = An·Δxh·zh,v + Bn·Δyv·zh,v + Cn·zh,v + Dn 을 해결하는 데 더 사용되되, 여기서, 솔루션은 카메라 기록기(5c)(좌표계의 원점)의 대물렌즈의 겉보기 초점 길이에 상대적인 지점의 깊이이며, 이에 의해 zh,v 가 양인 경우에만 지점이 올바르게 결정된 것으로 간주된다.
본 발명에 따른 솔루션에서, 3D 스캐너(5) 동작의 최종 효과는, 표면을 재구성된 포인트 클라우드로 조정하는 것을 포함하는, 테스트된 피부 표면의 재구성이라고 가정했다. 카메라 기록기(5c)의 이미지 센서에 대한 포인트 클라우드 투영이 주어지고, 정상적인 포인트 벡터들이 대물렌즈의 방향을 향하는 z 성분을 가지고 있음이 알려져 있으므로, 투영의 지점들을 연결하는 평면 그래프를 생성함으로써 2차원에서 솔루션이 가능하며, 이는 이러한 투영없이 포인트 클라우드로부터 검사된 객체의 토폴로지를 재구성하는 것과 비교할 때 최적이다. 꼭지점들과 에지들 데이터에 기초하여 서로 연결되는 3개의 지점들 각각에 대해 삼각형 영역을 생성하는 것이 가능하다. 이 단계의 결과는 소포들 또는 구진들의 형태의 가능한 발진들을 갖는 예상되는 3차원 피부 표면 모델이지만, 이 모델은 대물렌즈의 관점에서는 볼 수 없는 영역들을 고려하지 않는다. 예시적인 실시예에서, 스캔들은 Wavefront OBJ 포맷으로 저장된다.
패턴 프로젝터(5a)와 기록기(5c)로 구성되는 3D 스캐너(5)의 결합형 광학 시스템은 스캐닝 시스템의 적합한 이동을 보장함으로써 피부 표면 상의 객체들을 재현할 수 있어야 한다. 본 발명에 따른 장치의 예시적인 실시예에서, 3D 스캐너(5)의 결합형 광학 시스템은 장치의 원통형 하우징의 하부 부분에 있는 프레임 상에 배치되었으므로, 수직 축을 중심으로 360°만큼 회전할 수 있고, 따라서 3D 스캔이 30㎜ 의 최소 직경을 갖는 테스트된 피부 표면의 전체 영역을 커버하는 것을 보장한다. 프로젝터 대물렌즈(5a)와 기록기 대물렌즈(5c)의 광축의 각도 정렬은 테스트된 피부 영역(17)의 표면으로부터 반사된 광 스트림의 방향을 고려해야 하며, 여기에 수직 패턴들이 패턴 프로젝터(5a)에 의해 투영된다. 예에서 3D 스캐너(5)의 측정 범위들은 다음의 범위 내에 있다 - Z축의 경우: 최소 30㎜, X축의 경우: 30㎜, 선형성(Z축): 범위의 +/-0.2%, 해상도(Z축): 범위의 +/-0.04%, X축 및 Y축 상에서의 선형성: 범위의 +-0.4%, X축 및 Y축 상에서의 해상도: 최대 1024 포인트들/프로파일.
3D 스캐너(5)의 디지털 기록기(5c)의 렌즈는 기하학적인 이미지 왜곡들을 도입하므로, 이 디바이스의 대물렌즈의 왜곡들을 보정할 필요가 있는데, 여기서 d 는 이미지(대물렌즈의 겉보기 초점 길이에 있는 중심에 투시 투영)의 각 지점(h, v)에 좌표들(h 1 , V 1 )을 갖는 이미지 센서 상의 한 지점을 할당하는 차별화된 왜곡 함수이다. 그런 다음, 역함수 d-1도 또한 존재하는데, 이는 차례로 이미지의 대응 지점들을 매트릭스 포인트들에 할당한다. 그러므로, 왜곡들의 보정은 함수 d-1을 사용하여 매트릭스 포인트의 좌표들을 변환하는 것으로 축소된다. 왜곡 보정은 스캐너에서 또는 외부 프로그램을 사용하여 수행될 수 있다. 이전 솔루션은 새 픽셀 위치들을 보간할 때 추가 수치 오류들을 회피한다는 장점을 갖는다. 이미지의 중심으로부터의 거리인 r 변수의 4차 다항식이 함수 d 로서 가장 일반적으로 사용된다. 이 다항식에 대한 파라미터들은 본 발명에 따른 장치의 설계 솔루션에 사용되었던 스캔된 표준들로부터 휴리스틱(heuristic) 데이터베이스들에 의해 자동으로 획득될 수 있다.
3D 스캐닝 시퀀스를 활성화하는 것은 스페이서(15)를 장치 하우징(19)에 연결하고 시작 버튼을 누르는 것을 수반하며(예컨대, "패치 테스트 3D 스캔"), 패치 테스트에서 합텐이 이전에 도포되었던 단일 피부 영역(17)에 도포 가능하다. 3D 스캔의 시작은 소리와 장치 하우징(19) 상에 있는 적절한(예컨대, 녹색) 신호 LED의 깜박임으로 신호를 보낸다. 3D 스캔의 종료는 소리와 장치 하우징(19) 상에 있는 적절한(예컨대, 적색) 신호 LED의 깜박임으로 신호를 보낸다. 예시적인 실시예에서 3D 스캔의 결과들은 Wavefront OBJ 포맷으로 장치의 내부 메모리에 그리고 microSD 카드에 저장되고 나서 USB를 통해 PC 전달되되, 여기서 이들은 이 애플리케이션의 주제가 아닌 전용 소프트웨어에 의해 추가로 처리된다. 3D 스캔의 분석의 결과는 재구성된 jpg 또는 gif 그래픽 파일들의 형식으로, 그리고 등록된 피부 병변들의 수, 이들의 유형 및 ㎜ 단위의 외삽(extrapolated) 치수들을 나타내는 숫자 형식으로 표시된다.
본 발명에 따른 장치의 예시적인 실시예에서, 공통 하우징에 배치되는 마지막 통합형 측정 기구는, 최소 560㎚, 최적으로는 780㎚ 의 대역(즉, 근적외선 범위)에서 작동하고, 최소 출력 1mW, 적어도 0.25㎜ 의 광섬유 채널 간격, 유두층밑 층의 피부 미세 혈관들 및 프릭 테스트가 이전에 수행되었던 테스트된 피부 영역(17)에서의 유두층밑 신경총들에 혈액을 공급하는 더 깊은 혈관 가지들에서의 경피 레이저 도플러 유량계용으로 설계된, 레이저를 갖는 도플러 센서 시스템(4)이다. 본 발명에 따른 장치에 도플러 센서(4)를 통합하는 것은, 열상 카메라(2)에 의해 기록되고, 프릭 테스트의 양성 결과가 획득될 때 비만 세포들의 과립화로부터 방출되는 히스타민에 의해 내피의 H1 수용체들의 자극에 의해 촉발되는, 알레르기성 혈관 고열 반응을 확인하는, 필요한 측정 중복성을 보장할 필요성에 의해 결정된다.
경피 레이저 도플러 유량계는, 오직 피부 미세 혈관들에서의 평균 유속 및 테스트된 조직 조각 내의 세포들의 수와 세포 이동 속도의 곱에 비례하는, 혈액 세포 플럭스라고 지칭되는 신호의 강도만을 측정하도록 허용하고, 결과는 소위 관류 단위들(PU)로 표현되지만, 단위(혈액 1g/조직 100g/1분) 내 실제 유동을 측정하지 않기 때문에 테스트가 완전히 객관적인 결과를 제공하지는 않는다. 경피 레이저 도플러 유량계는 비교 성질이며 다양한 자극들의 영향 하에서의 주어진 혈관 층에서의 유량에 있어서의 변화를 나타낸다. 본 발명에 따른 장치에서, 이 자극은 H1 내피 수용체들 상에 방출된 히스타민의 혈관 확장 효과이다. 그러므로, 도플러 센서(4)의 사용은 확인적인 역할을 하며, 테스트 결과는, 기록된 국소 표피 고열과 프릭 테스트들에 의해 촉발되는 Ⅰ형 알레르기성 피부 반응에서 미세 혈관들에서의 유동에 있어서의 동시에 증가하는 것과의 연결성을 확인하는, 열상 테스트의 결과와 상관 관계에 있다.
도플러 센서(4)는 광섬유 방출기 및 테스트된 조직에서 반사된 빔의 수신기-기록기를 포함하며, 하우징의 기하학적 중심으로부터 적어도 10㎜ 의 거리에 있는 장치 하우징 내부에 배치되는, (스테퍼 모터에 의해) 수직으로 후퇴 가능한 원통형 헤드로 구성되는데, 포스트히스타민 혈관 확장과 연결되는 Ⅰ형 알레르기성 피부 반응(Hovel et al. Laser Doppler flowmetry for determine changes in cutaneous blood flow following intradermal injection of histamine, Clin. Allergy, 17;1987)에서, 이 방법을 사용하여 피부 미세 혈관들에서의 유동을 검사하는 경우, 히스타민 테스트의 도포의 바로 그 지점에서의 측정, 또는 프릭 테스트들에서의 알레르겐의 측정의 결과들은 결정적이지 않다는 것은 이전 검사 작업들에 기인하므로, 최적의 유속들은 도포의 지점으로부터 10㎜ 를 초과하는 거리에서 최대로 대략 30㎜ 까지에서 측정된다.
본 발명의 장치의 예시적인 실시예에서, 780㎚ 대역에서 동작하는 레이저를 560㎚, 570㎚ 및 580㎚의 파장들을 갖는 레이저 방출 광으로 전환하는 것은, 추가적으로 알레르기 테스트 영역에서 표피 홍반 지표 Ei를 결정하기 위해, 적용되었다. 표피 홍반 지표 Ei의 결정은 피부 색소-멜라닌에 의한 흡수 없이 헤모글로빈에 의한 레이저 흡수에 의해 방출되는 단색 광 빔의 정도를 평가함으로써 수행된다. 지표는 다음 공식에 따라 계산된다:
여기서, RG는 560㎚, 570㎚, 580㎚ 의 3가지 단색 광 빔들에 대한 평균 반사율이고 RR은 다음 공식에 따라 계산된 반사율이다:
여기서, R650rm 은 650㎚ 광 빔에 대한 반사율이다
R660rm 은 660㎚ 광 빔에 대한 반사율을 나타낸다
R640rm 은 640㎚ 광 빔에 대한 반사율을 나타낸다
R670rm 은 670㎚ 광 빔에 대한 반사율을 나타낸다
도플러 센서(4)를 사용하여 테스트를 시작하는 것은, 플라스틱 스페이서(15)를 장치 하우징(19)에 연결하고, 활성화 버튼(예컨대, "LDF 프릭 테스트"로 라벨링됨)을 누르는 것을 수반하며, 피부 프릭 테스트 동안 알레르겐이 이전에 도포되었던 단일 테스트 피부 영역(17)과 관련된다. 레이저 도플러 혈액 유량계의 시작은 소리 신호와 장치 하우징(19) 상에 있는 적절한(예컨대, 녹색) 신호 LED의 깜박임으로 신호를 보낸다. 이 때, 프로브 헤드 위치결정은 고정식 카메라(1)로부터 PC 모니터 미리보기를 이용하여 수동으로 수행되며, 프로브 헤드는 자동으로 당겨지고, 테스트된 피부 표면과 접촉할 때 중지된다. 도플러 센서(4)를 사용하는 테스트의 종료는 소리 신호와 장치 하우징 상에 있는 적절한(예컨대, 적색) 신호 다이오드의 깜박임으로 신호를 보낸다. 예시적인 실시예에서 테스트 결과들은 텍스트 파일들로 디바이스의 내부 메모리에 그리고 microSD 카드에 저장되고 나서 USB를 통해 PC 전달되되, 여기서 이들은 이 애플리케이션의 주제가 아닌 전용 소프트웨어에 의해 추가로 처리된다. 테스트 결과들은 관류 단위들(PU)의 피부 혈관들에서의 유동의 수치들을 보여주는 텍스트 파일들 및 그래프들로 표시되되, 여기서 PU는 유동하는 혈구 농도와 평균 혈구 유동 속도의 지수(quotient)이며; 생물 물리학적 치수에서 1PU는 10mV 에 대응한다.
Claims (15)
- 피부 알레르기 프릭(Prick) 및 패치(Patch) 테스트들에서 알레르기성 피부 반응들의 생물 물리학적 파라미터들의 다중 모드 영상화 및 분석을 위한 장치이며, 최하부로부터 개방되는 하우징에, 760㎚ 내지 100㎛ 의 전자기 파장 범위에서 동작하는 적외선 열상(thermal imaging) 카메라를 포함하는 기록 시스템을 결합한 하이브리드 구조를 갖는, 상기 장치로서,
통합형 등록 시스템은 380㎚ 내지 780㎚ 의 전자기 파장 범위 내에서 가시 광선 스펙트럼에서 동작하는 CCD 또는 CMOS 감광성 매트릭스를 갖는 고정식 카메라(1)를 포함하며, 또한 상기 장치는 3차원 광학 스캐너(3D)(5), 경피 레이저 도플러 유량계용 도플러 센서(4), 가열 및 냉각 시스템(18), 안정화된 흑색 열전대(thermocouple)의 형태의 교정 시스템 및 스페이서(15)를 포함하는 회전 튜브를 가지며,
이에 의해, 상부 및 하부 베이스를 갖지 않는 링 또는 프리즘의 형태의 상기 스페이서(15)는 상기 하우징(19)의 하부 에지에 분리 가능하게 연결되어, 상기 하우징(19)과 테스트된 피부 영역(17) 사이의 밀폐된 공간을 정의하며, 이는 차례로 상기 스페이서(15)의 하부 부분에 있는 홀에 의해 정의되는 한편, 상기 고정식 카메라(1), 상기 열상 카메라(2) 및 수직으로 후퇴 가능한 상기 도플러 센서(4)는, 조립된 상태에서 상기 테스트된 피부 영역(17) 바로 위에, 그리고 상기 열상 카메라(2), 상기 고정식 카메라(1) 및 상기 도플러 센서(4)를 포함하는 상기 하우징(19)의 하부 부분에 위치되는 중심 위치에 있는 상기 하우징(19)에 장착되며,
스테퍼 모터에 의해 구동되며 최상부와 상기 최하부 양방 모두로부터 개방되는 상기 회전 튜브에는, LED 광원을 갖는 패턴 프로젝터(5a), 수직 패턴 투영 그리드(5b) 및 300㎚ 내지 1000㎚ 의 파장 범위에서 동작하는 풀 스펙트럼 디지털 카메라가 설치되는 기록기(5c)를 포함하는 내장형 3D 광학 스캐너 시스템(5)이 제공되며, 이에 의해, 상기 패턴 프로젝터(5a)와 상기 기록기(5c) 양방 모두는 상기 회전 튜브의 하부 개구에 대해 경사진 일 평면에 장착되며,
상기 튜브 자체는 상기 열상 카메라(2)의 광축에 수직인 평면에서 원형 운동들을 허용하는 원형 프레임 상에 배열되는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 1 항에 있어서,
상기 열상 카메라 시스템(2)은 적어도 640x480의 열전대 매트릭스의 기본 해상도(native resolution)를 갖는 총 짝수의 열 검출기들에서, 바람직하게는 비냉각식 마이크로볼로미터 매트릭스들을 제공하는, 적어도 하나 또는 다수의 상호 연결형 센서들을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 1 항에 있어서,
상기 열상 카메라 시스템(2)은 적어도 60°x 45° 의 시야각들을 갖는 단일 또는 다중 렌즈형 대물렌즈로 구성되는 광학 시스템과 통합되어, 0.15x0.15㎜ 이상의 카메라 매트릭스에 투영되는 피부 상에서의 픽셀 크기(IFOV), 그리고 0.5㎜ 이하의 3x3 픽셀들로 구성되는 분석 필드의 크기(MFOV)를 제공하는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 열상 카메라 시스템(2)은 100㎜ 를 초과하지 않는 거리에서 60x150㎜ 이상의 영역 상에서 테스트된 피부의 온도를 측정하도록 적응되는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 열상 카메라 시스템(2)에는, 인공 피부의 방사율(ε)을 0.98 이상의 수준으로 설정하고, 온도 기준점을 상기 열상 카메라에 의해 기록되는 온도 범위(0℃ 내지 100℃ 보다 작지 않은 범위 내)에 대한 임의의 값으로 설정하도록 허용하는, 인공 피부 마스터 샘플이 제공되는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 도플러 센서(4)는 적어도 560㎚ 의 파장 범위에서, 바람직하게는 780㎚ 에서 동작하며, 2개의 대역들에서, 10Hz 내지 19kHz 의 샘플링 주파수를 가지며, 적어도 46㎜ 의 광섬유 채널들의 분리를 갖는 반도체 레이저를 갖는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고정식 카메라(1)는 CMOS 또는 CCD 매트릭스들로부터 선택되는 적어도 640x480 픽셀들의 기본 해상도를 갖는 적어도 하나의 광 검출 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 3D 스캐너(5)의 상기 패턴 프로젝터(5a)의 LED 광원은 380㎚ 내지 780㎚ 의 파장 범위에서, 바람직하게는 415㎚ 에서 일관된 단색 방사선을 방출하는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 스페이서(15)는 플라스틱, 바람직하게는 투명한 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 가열 및 냉각 시스템(18)에는 공기 흐름을 상기 테스트된 피부 영역(17)으로 지향시키기 위한 송풍(blowing) 노즐이 제공되는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 스페이서(15)는 상기 테스트된 피부 표면으로의 주변 공기 유입을 차단함으로써 그리고 상기 가열 및 냉각 시스템(18)으로부터의 공기를 상기 테스트된 피부 표면으로 직접 지향시킴으로써, 상기 열상 카메라(2)에 의해 수행되는 측정들의 열 조건들을 안정화하기 위한 챔버이기도 한 것을 특징으로 하는 장치. - 피부 알레르기 프릭(Prick) 및 패치(Patch) 테스트들에서 알레르기성 피부 반응들의 하이브리드 다중 스펙트럼 영상화를 위한 방법이며,
환자의 피부의 테스트된 영역이 적어도 하나의 테스트 물질(프릭 테스트에서는 알레르겐이고 패치 테스트에서는 합텐임)에 노출되며, 상기 테스트 물질들(알레르겐들 또는 합텐들)에 대한 반응으로 발생하는 알레르기 반응으로 인해 피부 조직에 열 시그너처(thermal signature)들이 존재함으로써 나타나는 알레르기 반응의 고열 성분을 기록하는 데 사용되는 적외선 열상(thermal imaging) 카메라를 동시에 사용하는, 상기 방법으로서,
상기 프릭 테스트의 경우에는 상기 열상 카메라에 의해 고열 알레르기 반응을 기록한 직후에, 추가적으로 경피 레이저 도플러 유량계는, 내피에 위치된 H1 수용체들에 대한 Ⅰ형 알레르기 반응 효과 동안 방출되는 히스타민의 결과로 유두층밑 신경총들(subpapillary plexuses)의 희석된 피부 혈관들에서 증가된 국소 혈관 유동의 영상화를 수행하는 데 사용되는 한편,
상기 패치 테스트의 경우에는 상기 열상 카메라에 의해 고열 알레르기 반응을 기록한 직후에, Ⅳ형 알레르기 반응에 의해 야기되는 표면 피부 병변들의 식별과 함께 상기 테스트된 피부 영역 표면의 지형(topography)을 보여주는 광학 구성요소는 3D 스캐너를 사용하여 가시 광선 범위에서의 광학 반사율계에 의해 열상 카메라로 기록되며,
또한, 상기 3D 스캐너를 사용하여 디지털 방식으로 조립된 열상의 결과들 및 상기 경피 레이저 도플러 유량계 또는 상기 광학 반사율계 중 어느 일방에 의해 획득되는 결과들에 기초하여, 상기 테스트된 피부 영역의 알레르기 반응에 대한 완전한 사진이 현상되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 12 항에 있어서,
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 명시된 상기 다중 모드 디바이스가 이를 수행하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 13 항에 있어서,
상기 열상 카메라(2)로부터 상기 테스트된 피부의 표면 상의 등온선 분포의 이미지가 고정식 카메라(1)에 의해 등록된 상기 테스트된 피부의 동일한 영역의 가시 광선 이미지에 디지털 방식으로 적용되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
환자의 테스트된 피부 영역이 적어도 하나의 테스트 물질에 노출되기 전에, 상기 적어도 하나의 테스트 물질의 도포의 지점들의 지형을 결정하는 템플릿이 상기 테스트된 피부 영역의 피부 표면 및 에지들에 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
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