KR20200140099A - Benzamide derivatives compounds and their use as urease inhibitors - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 우레아제를 억제하는 벤즈아마이드 유도체 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a benzamide derivative compound that inhibits urease, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same.
우레아제(Urease)는 식물, 박테리아, 진균류, 조류 및 무척추동물에 널리 분포하는 니켈을 함유하고 있는 금속 효소이다. 이는 생체 촉매이고, 요소를 미촉매반응에 비해 1014배의 암모니아와 이산화탄소로 가수분해하여 pH를 증가시키고 인간의 건강과 농업을 악화시킨다. NH3의 축적에 의한 pH의 증가 때문에 우레아제는 의학적으로도 중요하다. 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암(Helicobacter pylori의 경우), 요로 결석증, 신우 신염 및 간성 뇌증과 같은 질병이 세균성 우레아제와 관련이 있다.Urease is a nickel-containing metallic enzyme that is widely distributed in plants, bacteria, fungi, algae and invertebrates. It is a biocatalyst, and it hydrolyzes urea into 10 to 14 times more ammonia and carbon dioxide than uncatalyzed reactions, increasing pH and worsening human health and agriculture. Urease is also medically important because of the increase in pH due to the accumulation of NH 3 . Diseases such as gastric ulcers, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, gastric cancer (in the case of Helicobacter pylori), urolithiasis, pyelonephritis, and hepatic encephalopathy are associated with bacterial urease.
최근, 만성 위염, 위ㆍ십이지장 궤양 등의 위장 질환의 발병에 헬리코박터ㆍ필로리균(Helicobacter pylori)이 생산하는 우레아제가 깊이 관여한다는 것이 밝혀졌다. 관련된 우레아제에 의한 위점막 장애 메카니즘은 다음과 같이 생각된다. 즉, 위벽으로부터 분비된 요소는 우레아제에 의해 가수분해되어, 암모니아와 이산화탄소가 생성된다. 당해 암모니아는 강한 점막 장애 작용을 가져, 위점막 혈류 장애를 야기시킴과 동시에 위산을 중화하여, 강한 산성 환경인 위내에서 헬리 코박터ㆍ필로리균의 생식을 가능하게 한다. 한편, 헬리코박터ㆍ필로리균이 위점막에 점착하면, 위점막 상피 세포는 사이토킨의 일종인 인터류킨-8(IL-8)을 생산하고, 당해 IL-8은 호중구에 작용하여, 이를 유주화 및 활성화시킨다. 이러한 활성화된 호중구는 빈식(貧食) 및 빈식 공포를 형성함과 동시에, 활성 산소의 생성 및 탈과립을 일으킨다. 생성된 활성 산소는 그 자체가 점막 장애를 일으킴과 동시에, 위내에 존재하는 염소와 미엘로퍼옥시다제의 작용에 의해 차아염 소산으로 유도되고, 또한 상기 암모니아에 의해 모노클로라민으로 변환되고, 이렇게 하여 세포 장애를 일으킨다. 또한, 상기 암모니아는 활성 산소의 소거제인 환원 글루타치온을 감소시켜, 활성 산소의 생성을 항진시킨다고도 생각된다.Recently, it has been found that urease produced by Helicobacter pylori is deeply involved in the onset of gastrointestinal diseases such as chronic gastritis and gastric and duodenal ulcers. The mechanism of gastric mucosa disorder caused by related urease is considered as follows. In other words, urea secreted from the stomach wall is hydrolyzed by urease to produce ammonia and carbon dioxide. The ammonia has a strong mucosal disorder, causes gastric mucosal blood flow disorder, and neutralizes gastric acid, thereby enabling the reproduction of Helicobacter pylori bacteria in the stomach in a strong acidic environment. On the other hand, when Helicobacter pylori adheres to the gastric mucosa, gastric mucosa epithelial cells produce interleukin-8 (IL-8), a type of cytokine, and the IL-8 acts on neutrophils, thereby migrating and activating them. Let it. These activated neutrophils form binge-eating and binge-eating vacuoles, and at the same time, produce active oxygen and cause degranulation. The produced active oxygen itself causes mucosal disorders, and at the same time, it is induced to hypochlorous acid by the action of chlorine and myeloperoxidase present in the stomach, and is also converted to monochloramine by the ammonia, and thus cells Causes disability. It is also thought that the ammonia decreases reduced glutathione, which is a scavenging agent for active oxygen, and promotes the production of active oxygen.
상기 위점막 장애 등의 위장 질환의 발병의 예방 내지 치료에는 헬리코박터ㆍ필로리균이 생산하는 우레아제의 활성을 저해하는 작용을 갖는 물질, 즉 우레아제 활성 저해제가 효과적이며, 관련된 우레아제 활성 저해제가 계속 주목받고 있 다. 이의 예로는, 예를 들면, 아세토하이드록삼산(A), 벤조하이드록삼산(B), 니코틴하이드록삼산(C) 등의 하이드록삼 산류; 2,2'-디피리딜 디설파이드, 시스틴, 디설피람 등의 디설파이드류; 하이드로키논, p-니트로페놀, p-아미노페놀 등의 페놀류를 들 수 있다. 상기 하이드록삼산류(A) 내지 (C)는 고바야시 등에 의한 문헌[참조: K. Kobayashi et al., Biochem. Biophys. Act a.,65, 380-383(1962)] 및 상기 문헌[참조: K. Kobayashi et al., Biochem. Biophys. Acta., 227, 429-441(19 71)]에 보고되어 있다. 디설파이드류는 노리스 등에 의한 문헌[참조: R. Norris et al., Biochem. J., 159, 245-257(1976)] 및 토드 등에 의한 문헌[참조: Matthew J. Todd, Robert P. Hausinger, J. Biol. Chem., 266, 10260-10267(1991)]에 보고되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 상술한 헬리코박터ㆍ필로리균의 우레아제 활성 저해 작용에서 여전히 불충분한 점이 있어, 이들 대신에 신규한 우레아제 저해 작용을 갖는 물질의 연구, 개발이 당업계에서 요망되고 있다. 본 발명의 목적은 당업계에서 요망되는 우레아제 활성 저해 작용을 갖는 물질을 제공하는데 있다.In the prevention or treatment of the onset of gastrointestinal diseases such as gastric mucosal disorders, substances having an action of inhibiting the activity of urease produced by Helicobacter pylori, that is, urease activity inhibitors, are effective, and related urease activity inhibitors continue to receive attention. have. Examples thereof include, for example, hydroxamic acids such as acetohydroxamic acid (A), benzohydroxamic acid (B), and nicotine hydroxamic acid (C); Disulfides such as 2,2'-dipyridyl disulfide, cystine and disulfiram; Phenols, such as hydrokinone, p-nitrophenol, and p-aminophenol, are mentioned. The hydroxamic acids (A) to (C) are described by Kobayashi et al. [K. Kobayashi et al., Biochem. Biophys. Act a., 65, 380-383 (1962)] and in K. Kobayashi et al., Biochem. Biophys. Acta., 227, 429-441 (19 71). Disulfides are described by Norris et al., R. Norris et al., Biochem. J., 159, 245-257 (1976)] and by Todd et al., Matthew J. Todd, Robert P. Hausinger, J. Biol. Chem., 266, 10260-10267 (1991). However, these compounds are still insufficient in the above-described inhibitory action on the urease activity of Helicobacter pylori, and research and development of novel substances having a urease inhibitory action in place of these are desired in the art. It is an object of the present invention to provide a material having a urease activity inhibitory action desired in the art.
티아졸은 헤테로 고리 화학에서 중요한 스캐폴드이고 1,3-티아졸 고리는 많은 약리학적 활성 물질에 존재한다. 티아졸 고리를 함유하는 화합물은 히스타민 H3 길항제, 제초제, 항염증제, 항종양 및 선택적 카디오-억제제 활성으로 알려져있다. 일부 치환된 티아졸의 항균 활성은 (S-C)=N) 독성 물질을 가지고 있기 때문에 잘 확립되어 있다. 티아졸은 친수성으로 지질 용해도를 향상시킨다. 또한, 티아졸은 통상 인 생화학적 반응에 의해 쉽게 대사되고 본질적으로 비-발암 성이다. 아미노티아졸 및 관련 헤테로고리는 시험관 내에서 인간의 유방, 백혈병, 폐, 결장, 중추신경계, 슥색종, 난소, 신장 및 전립선 세포주에 대한 나노몰 억제 활성을 보여 새로운 종류의 강력하고 선택적인 항종양제이다. 아미노티아 졸, 특히 2- 아미노티아졸 유도체가 항바이러스제, 항균제, 항염증제 및 결핵 방지제로서 보고되었다. 또한 2- 아미노티아졸 유사체는 신경 질환의 치료를위한 잠재적인 신경 보호제 및 헌팅턴병의 치료를 위한 전사 억제제의 조절제로 보고되었다. 1,3,4-옥사디아졸은 중요한 헤테로 고리이고 이의 상이한 유도체는 항바이러스, 항박테리아, 항종양, 항결핵증, 진통제, 항염증제, 항경련제, 항HIV 및 항알츠하이머 활성과 같은 광범위한 약리학적 스펙트럼을 갖는다.Thiazole is an important scaffold in heterocyclic chemistry and 1,3-thiazole rings are present in many pharmacologically active substances. Compounds containing thiazole rings are known for histamine H 3 antagonist, herbicide, anti-inflammatory, anti-tumor and selective cardio-inhibitory activity. The antimicrobial activity of some substituted thiazoles is well established because it has (SC)=N) toxic substances. Thiazole improves lipid solubility by being hydrophilic. In addition, thiazoles are readily metabolized by conventional human biochemical reactions and are essentially non-carcinogenic. Aminothiazole and related heterocycles show nanomolar inhibitory activity against human breast, leukemia, lungs, colon, central nervous system, whitening tumors, ovaries, kidneys and prostate cell lines in vitro, showing a new type of potent and selective antitumor. It's Jay Aminothiazole, especially 2-aminothiazole derivatives, have been reported as antiviral, antibacterial, anti-inflammatory and anti-tuberculosis agents. In addition, 2-aminothiazole analogs have been reported as potential neuroprotective agents for the treatment of neurological diseases and as modulators of transcription inhibitors for the treatment of Huntington's disease. 1,3,4-oxadiazole is an important heterocycle and its different derivatives have a broad pharmacological spectrum such as antiviral, antibacterial, antitumor, antituberculosis, analgesic, anti-inflammatory, anticonvulsant, anti-HIV and anti-Alzheimer's activity. Have.
본 발명의 하나의 목적은, 우레아제 억제제로서의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.One object of the present invention is to provide a benzamide derivative compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a urease inhibitor.
또한, 본 발명의 목적은, 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.It is also an object of the present invention to provide a use of a benzamide derivative compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
화학식 I의 화합물Compound of formula I
본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 하기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.The present invention provides a benzamide derivative compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in order to solve the above-described technical problem.
[화학식 1][Formula 1]
상기 화학식 1에서,In Formula 1,
R은 비치환되거나 하나 이상의 -C1-C4알킬 또는 -C1-C4알콕시로 치환된 아릴이다.R is aryl unsubstituted or substituted with one or more -C 1 -C 4 alkyl or -C 1 -C 4 alkoxy.
상기 -C1-C4알킬은 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.The -C 1 -C 4 alkyl is for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, or sec-butyl.
상기 -C1-C4알콕시는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 또는 sec-부톡시이다.The -C 1 -C 4 alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, or sec-butoxy.
바람직하게 상기 아릴은 페닐이다.Preferably the aryl is phenyl.
상기 R은 바람직하게 비치환되거나 하나 이상의 메틸, 에틸, 또는 에톡시로 치환된 페닐이다.R is preferably phenyl unsubstituted or substituted with one or more methyl, ethyl, or ethoxy.
구체적 실시양태에 따르면, R은 하기로 이루어진 그룹 중 선택되는 어느 하나일 수 있다:According to a specific embodiment, R may be any one selected from the group consisting of:
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.In addition, according to an embodiment of the present invention, the compound of Formula 1 may be any one selected from the group consisting of the following compounds.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용되는염"은 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.The term "pharmaceutically acceptable salt" used in the present invention refers to a salt in a form that can be used pharmaceutically among salts in which cations and anions are bound by electrostatic attraction, and generally metal salts, organic salts It may be a salt with a base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like. For example, examples of the metal salt include alkali metal salts (sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), aluminum salt, and the like; Salts with organic bases include triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N,N-dibenzylethylenediamine Salts with the back; Salts with inorganic acids include salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like; Salts with organic acids include salts of formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like; Salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine; Salts with acidic amino acids may be salts with aspartic acid and glutamic acid.
화학식 1의 화합물의 제조방법Method for preparing the compound of formula 1
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조는 하기 반응식 1의 반응 경로를 통해 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다.Preparation of the compound of Formula 1 of the present invention may be carried out in a sequential or convergent synthetic route through the reaction route of Scheme 1 below.
[반응식 1][Scheme 1]
반응 1에서 1의 벤조일 클로라이드를 2의 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트를 반응시켜, 3의 에틸 2-[2-(벤조일아미노)-1,3-티아졸-4-일] 아세테이트를 생성한다. 이에 히드라진 수화물을 첨가하여 4의 N-[4-(2-히드라지노-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아마이드를 생성한후, 이에 KOH를 첨가하여 5의 N-{4-[(5-설파닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드를 얻는다. 6의 비치환/치환된 아닐린에 7의 3-브로모프로파노일 클로라이드를 첨가하여 8의 3-브로모-N-(비치환/치환된-페닐)프로판아마이드를 합성한다. N-{4-[(5-설파닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드(5)에 3-브로모-N-(비치환/치환된-페닐)프로판아마이드(8)을 첨가하여 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조한다.By reacting a benzoyl chloride in the reaction 1 2 1 of ethyl 2- (2-amino-1,3-thiazol-4-yl) acetate, 3-ethyl 2- [2- (benzoylamino) -1,3 -Thiazol-4-yl] to give acetate. The 4 by hydrazine hydrate was added N- [4- (2- hydrazino-2-oxoethyl) -1,3-thiazol-2-yl] After creating the benzamide, this was added to KOH 5 N-{4-[(5-sulfanyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide is obtained. Unsubstituted / substituted aniline 6 was added propanoyl chloride, 3-bromo morph of 7 (unsubstituted / substituted-phenyl) 8-bromo--N- synthesizes propanoic amide. N-{4-[(5-sulfanyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide ( 5 ) to 3-bromo -N-(unsubstituted/substituted-phenyl)propanamide ( 8 ) is added to prepare the compound of formula 1 according to the present invention.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화합물 3, 4, 5, 8 및 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물의 합성경로는 상기 반응식에 기재된 순서에 따라 제조될 수 있으나, 이에 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 하기 반응식의 순서로 제한되지 않는다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시되는 방법과 유사한 방법으로 제조되는 것일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the synthesis route of the compounds 3, 4, 5 , 8 and the benzamide derivative compound of Formula 1 may be prepared according to the order described in the reaction scheme, but the method presented therein or a similar method It can be prepared by, and is not limited to the order of the following reaction scheme. The starting material may be commercially available or prepared by a method similar to the method presented below.
상기 방법으로 제조된 벤즈아마이드 유도체 화합물 또는 중간체의 단리 및 정제는, 제약업계에서 사용되는 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합으로 달성될 수 있다.Isolation and purification of the benzamide derivative compound or intermediate prepared by the above method is a suitable separation or purification procedure used in the pharmaceutical industry, such as filtration, extraction, crystallization, column chromatography, thin layer chromatography, thick film chromatography, It can be achieved with low pressure or high pressure liquid chromatography for use or a combination of these procedures.
화학식 1의 화합물의 용도Use of compounds of formula 1
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.The present invention provides a use of a benzamide derivative compound represented by the following formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[화학식 1][Formula 1]
상기 화학식 1에서,In Formula 1,
R은 비치환되거나 하나 이상의 -C1-C4알킬 또는 -C1-C4알콕시로 치환된 아릴이다.R is aryl unsubstituted or substituted with one or more -C 1 -C 4 alkyl or -C 1 -C 4 alkoxy.
상기 -C1-C4알킬은 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.The -C 1 -C 4 alkyl is for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, or sec-butyl.
상기 -C1-C4알콕시는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 또는 sec-부톡시이다.The -C 1 -C 4 alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, or sec-butoxy.
바람직하게 상기 아릴은 페닐이다.Preferably the aryl is phenyl.
상기 R은 바람직하게 비치환되거나 하나 이상의 메틸, 에틸, 또는 에톡시로 치환된 페닐이다.R is preferably phenyl unsubstituted or substituted with one or more methyl, ethyl, or ethoxy.
구체적 실시양태에 따르면, R은 하기로 이루어진 그룹 중 선택되는 어느 하나일 수 있다:According to a specific embodiment, R may be any one selected from the group consisting of:
본 발명은 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising the benzamide derivative compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
본 발명은 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우레아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating urease-related diseases comprising the benzamide derivative compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
우레아제는 식물, 박테리아, 진균류, 조류 및 무척추동물에 널리 분포하는 니켈을 함유하고 있는 금속 효소이다. 이는 생체 촉매이고, 요소를 암모니아와 이산화탄소로 가수분해하여 pH를 증가시켜 건강을 악화시킨다. NH3의 축적에 의한 pH의 증가 때문에 우레아제는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암(Helicobacter pylori의 경우), 요로 결석증 및 신우 신염과 같은 질병과 관계있다.Urease is a nickel-containing metal enzyme that is widely distributed in plants, bacteria, fungi, algae and invertebrates. It is a biocatalyst, and by hydrolyzing urea into ammonia and carbon dioxide, it increases the pH and worsens health. Urease is associated with diseases such as gastric ulcer, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, gastric cancer (in the case of Helicobacter pylori), urolithiasis and pyelonephritis because of the increase in pH due to the accumulation of NH 3 .
예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.For example, the pharmaceutical composition according to the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of gastric ulcer, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, and gastric cancer.
상기 위궤양 또는 위암은 의학적으로 위궤양 또는 위암의 범주에 해당하는 한 구체적인 질환명이 특별히 제한되지 않으나, 상기 위궤양 또는 위암은 바람직하게는 헬리코박테 파일로리에 의한 위궤양 또는 위암일 수 있다.As long as the gastric ulcer or gastric cancer medically falls under the category of gastric ulcer or gastric cancer, a specific disease name is not particularly limited, but the gastric ulcer or gastric cancer may be preferably gastric ulcer or gastric cancer caused by Helicobacter pylori.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 요로 결석증 또는 신우 신염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.In addition, the pharmaceutical composition of the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of urolithiasis or pyelonephritis.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우레아제 활성 억제 등을 통해 질환의 치료에 우수한 효과를 보인다. 따라서 우레아제 활성 억제를 통해 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암(Helicobacter pylori의 경우), 요로 결석증 및 신우 신염의 치료 및 예방에 이용될 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the benzamide derivative compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, exhibits excellent effects in the treatment of diseases through inhibition of urease activity, and the like. Therefore, it can be used for the treatment and prevention of gastric ulcer, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, gastric cancer (in the case of Helicobacter pylori), urolithiasis and pyelonephritis through inhibition of urease activity.
따라서 본 발명은 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암(Helicobacter pylori의 경우), 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.Therefore, the present invention is selected from gastric ulcer, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, gastric cancer (in the case of Helicobacter pylori), urolithiasis, and pyelonephritis comprising the benzamide derivative compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of any one disease.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.The term "prevention" as used in the present invention is to suppress or prevent the onset of any one disease selected from gastric ulcer, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, gastric cancer, urolithiasis and pyelonephritis by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention. It means any action that delays.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.The term "treatment" used in the present invention improves or benefits the symptoms of any one disease selected from gastric ulcer, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, gastric cancer, urolithiasis and pyelonephritis by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention. It means all actions that change.
본 발명의 상기 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.The composition comprising the benzamide derivative compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may further contain one or more active ingredients exhibiting the same or similar functions in addition to the above ingredients.
본 발명의 약학적 조성물은 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 것 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier in addition to containing a benzamide derivative compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
본 발명에서 사용될 수 있는 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.The kind of carrier that can be used in the present invention is not particularly limited, and any carrier commonly used in the art may be used. Non-limiting examples of the carrier include saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, albumin injection solution, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, maltodextrin, glycerol, ethanol, and the like. I can. These may be used alone or in combination of two or more.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be used by adding other pharmaceutically acceptable additives such as excipients, diluents, antioxidants, buffers or bacteriostatic agents, if necessary, and fillers, extenders, wetting agents, disintegrants, dispersants, surfactants , A binder or a lubricant may be additionally added and used.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 조성물의 전체의 중량을 기준으로 0.00001중량％ 내지 99.99중량％ 로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 90중량%, 보다 바람직하게는 0.1중량% 내지 70중량%, 더욱 바람직하게는 0.1중량% 내지 50중량%로 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않으며 투여 대상의 상태, 구체적인 병증의 종류, 진행 정도 등에 따라 다양하게 변경될 수 있다. 필요한 경우, 약학적 조성물의 전체 함량으로도 포함될 수 있다.In the pharmaceutical composition of the present invention, the benzamide derivative compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be included in an amount of 0.00001% to 99.99% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, preferably 0.1% by weight. % To 90% by weight, more preferably 0.1% to 70% by weight, more preferably 0.1% to 50% by weight, but is not limited thereto, and the state of the subject to be administered, the type of specific condition, and the degree of progression It can be changed in various ways depending on etc. If necessary, it may also be included in the total amount of the pharmaceutical composition.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.As used herein, the term "administration" means introducing the pharmaceutical composition of the present invention to a patient by any suitable method, and the route of administration of the composition of the present invention is oral or parenteral as long as it can reach the target tissue. It can be administered through a variety of routes.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 적합하고 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention is suitable for oral administration or parenteral administration and may be formulated and used in various dosage forms.
본 발명의 약학적 조성물을 이용한 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.Non-limiting examples of formulations for oral administration using the pharmaceutical composition of the present invention include troches, lozenges, tablets, aqueous suspensions, oily suspensions, powders, granules, emulsions, hard capsules, soft Capsules, syrup, elixirs, and the like.
본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.In order to formulate the pharmaceutical composition of the present invention for oral administration, a binder such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin; Excipients such as dicalcium phosphate and the like; Disintegrants such as corn starch or sweet potato starch; Lubricating oils such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate or polyethylene glycol wax may be used, and sweeteners, fragrances, syrups, and the like may also be used. Furthermore, in the case of capsules, in addition to the above-mentioned substances, a liquid carrier such as fatty oil may be additionally used.
본 발명의 약학적 조성물을 이용한 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.Non-limiting examples of parenteral preparations using the pharmaceutical composition of the present invention include injection solutions, suppositories, powders for respiratory inhalation, aerosols for sprays, ointments, powders for application, oils, creams, and the like.
본 발명의 약학적 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.In order to formulate the pharmaceutical composition of the present invention for parenteral administration, sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, external preparations, etc. can be used. As the non-aqueous solvents and suspensions, propylene glycol and polyethylene Glycols, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyloleate, and the like may be used.
본 발명의 약학적 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다.When the pharmaceutical composition of the present invention is formulated as an injection solution, the pharmaceutical composition of the present invention is mixed in water with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, and this is used for unit administration of an ampoule or vial. It can be formulated.
본 발명의 약학적 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다.When the pharmaceutical composition of the present invention is formulated as an aerosol, a propellant or the like may be blended together with an additive so that the aqueous concentrate or wet powder is dispersed.
본 발명의 약학적 조성물을 연고, 크림, 도포용 파우더, 오일, 피부 외용제 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.When formulating the pharmaceutical composition of the present invention into ointments, creams, powders for application, oils, skin external preparations, etc., animal oils, vegetable oils, waxes, paraffins, starches, tracanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonite , Silica, talc, zinc oxide, and the like can be used as a carrier.
본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물의 일일 투여량은 0.01 내지 1000mg/kg이고, 바람직하게는 0.1 내지 100mg/kg이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.The pharmaceutically effective amount and effective dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the method of formulating the pharmaceutical composition, the mode of administration, the time of administration, and/or the route of administration, and the response to be achieved by the administration of the pharmaceutical composition Including the type and degree, the type of the subject to be administered, the age, weight, general health condition, the symptom or degree of the disease, sex, diet, excretion, drugs used concurrently with the subject or at the same time, and other components of the composition. It may vary depending on various factors and similar factors well known in the medical field, and a person of ordinary skill in the art can easily determine and prescribe an effective dosage for a desired treatment. For example, the daily dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 1000 mg/kg, preferably 0.1 to 100 mg/kg, and may be administered once to several times a day.
본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.The administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered once a day, or may be administered several times. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or administered in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with a conventional therapeutic agent. Considering all of the above factors, it may be administered in an amount capable of obtaining the maximum effect in a minimum amount without side effects, which can be easily determined by a person skilled in the art.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학적 조성물이 도달할 수 있는 한, 특별한 제한 없이 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다.The route of administration and the mode of administration of the pharmaceutical composition of the present invention may each be independent, and as long as the pharmaceutical composition can reach the desired site, any route of administration and mode of administration may be followed without particular limitation. The pharmaceutical composition may be administered orally or parenterally.
본 발명의 약학적 조성물의 비경구 투여 방법으로는, 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.As a parenteral administration method of the pharmaceutical composition of the present invention, intravenous administration, intraperitoneal administration, intramuscular administration, transdermal administration or subcutaneous administration, etc. can be used, and a method of applying, spraying, or inhaling the composition to a diseased site It can also be used, but is not limited thereto.
본 발명의 약학적 조성물은 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환을 예방 또는 치료하기 위하여 추가적으로 호르몬 치료, 약물 치료 등의 다양한 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be used in combination with various methods such as hormone therapy and drug therapy in order to prevent or treat any one disease selected from gastric ulcer, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, gastric cancer, urolithiasis and pyelonephritis. I can.
본 발명은 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.The present invention is a food for the prevention or improvement of any one disease selected from gastric ulcer, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, gastric cancer, urolithiasis and pyelonephritis comprising a benzamide derivative compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient The composition is provided.
본 발명의 용어, "개선"이란, 본 발명의 조성물의 투여로 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.The term "improvement" of the present invention means any action in which any one disease selected from gastric ulcer, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, gastric cancer, urolithiasis and pyelonephritis is improved or beneficially altered by administration of the composition of the present invention. .
본 발명에서 사용되는 용어, "식품학적으로 허용되는 염"은, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 식품학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 그 종류에 대한 구체적인 예는 상술한 "약학적으로 허용되는 염"의 예를 포함한다.The term "food wise acceptable salt" as used in the present invention refers to a salt in a form that can be used in food chemistry among salts in which cations and anions are bound by electrostatic attraction. Specific examples include the examples of the "pharmaceutically acceptable salt" described above.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.The food composition of the present invention can be used as a health functional food. The term "health functional food" refers to a food manufactured and processed using raw materials or ingredients having useful functions for the human body according to the Health Functional Food Act No.6727, and the term "functional" refers to the structure of the human body. And it means ingestion for the purpose of obtaining a useful effect for health use such as controlling nutrients for function or physiological action.
본 발명의 식품 조성물은 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 디히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.The food composition of the present invention may contain additional ingredients that are commonly used to improve odor, taste, vision, and the like. For example, vitamins A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, niacin, biotin, folate, panthotenic acid, and the like may be included. In addition, minerals such as zinc (Zn), iron (Fe), calcium (Ca), chromium (Cr), magnesium (Mg), manganese (Mn), and copper (Cu) may be included. In addition, amino acids such as lysine, tryptophan, cysteine, and valine may be included. In addition, preservatives (potassium sorbate, sodium benzoate, salicylic acid, sodium dihydroacetate, etc.), disinfectants (bleached and highly bleached, sodium hypochlorite, etc.), antioxidants (butylhydroxyanisole (BHA), butylhydroxytoluene (BHT) ), colorants (tar color, etc.), coloring agents (sodium nitrite, sodium nitrite, etc.), bleach (sodium sulfite), seasoning (MSG sodium glutamate, etc.), sweeteners (dulsin, cyclamate, saccharin, sodium, etc.), Food additives such as flavorings (vanillin, lactones, etc.), expanding agents (alum, D-potassium hydrogen stannate, etc.), reinforcing agents, emulsifiers, thickeners (thickening agents), coating agents, gum base agents, foam inhibitors, solvents, improvers, etc. Can be added. The additive may be selected according to the type of food and used in an appropriate amount.
본 발명의 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.When the food composition of the present invention is used as a food additive, it may be added as it is or may be used with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
본 발명의 식품 조성물에 있어서, 벤즈아마이드 유도체 화합물의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 투여 대상의 상태, 구체적인 병증의 종류, 진행 정도 등에 따라 다양하게 변경될 수 있다. 필요한 경우, 식품의 전체 함량으로도 포함될 수 있다.In the food composition of the present invention, the content of the benzamide derivative compound is not particularly limited, and may be variously changed according to the state of the subject to be administered, the type of specific condition, and the degree of progression. If necessary, it can also be included in the total amount of the food.
본 발명의 조성물, 용도, 치료방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.The matters mentioned in the composition, use, and treatment method of the present invention are the same as long as they do not contradict each other.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우레아제를 억제함으로써 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염 등과 같은 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염 등의 예방 또는 개선용 식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the benzamide derivative compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, inhibits urease, thereby preventing diseases such as gastric ulcer, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, gastric cancer, urolithiasis, and pyelonephritis. It may be usefully used as a preventive or therapeutic pharmaceutical composition, or a food composition for preventing or improving gastric ulcer, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, gastric cancer, urolithiasis, and pyelonephritis.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. However, these examples are for illustrative purposes only, and the scope of the present invention is not limited to these examples.
이하 본 발명에 있어서, 분석용 등급 용매와 마찬가지로 모든 화학 물질은 Sigma Aldrich, Alfa Aesar (독일) 또는 현지 공급자를 통해 Merck에서 구입하였다. 예비 코팅된 실리카겔 Al-플레이트를 용매계로 에틸 아세테이트와 n-헥산 (30:70)을 사용하면서 TLC에 사용하였다. UV254에 의해 스팟을 감지하였다. Gallonkamp 장치는 모세관에서 용융점을 검출하는데 사용하였다. Jasco-320-A 분광광도계에서 KBr 펠렛 방법으로 IR 스펙트럼 (ν/cm-1)을 기록하였다. BBO 탐침을 사용하는 Bruker Advance III 600 Ascend 분광기를 사용하여 DMSO-d6에서 600 MHz (13C-NMR 스펙트럼, 150 MHz)에서 1H-NMR 스펙트럼 (δ, ppm)을 기록하였다. EI-MS 스펙트럼은 데이터 처리 시스템을 갖춘 JEOL JMS600 H 기기에서 측정하였다. 커플링 상수 (J)는 Hz 단위로 나타내며 화학적 이동 (δ)은 ppm 단위로 표시한다. 1H NMR 스펙트럼의 해석에 사용된 약어는 다음과 같다 : s, singlet; d, doublet; dd, doublet of doublets; t, triplet; br.t, broad triplet; q, quartet; quint, quintet; sex, sextet; sep, septet; m, multiplet; dist., distorted.In the present invention, as with the analytical grade solvent, all chemical substances were purchased from Sigma Aldrich, Alfa Aesar (Germany) or Merck through a local supplier. The pre-coated silica gel Al-plate was used for TLC using ethyl acetate and n-hexane (30:70) as solvent systems. The spot was detected by UV 254 . The Gallonkamp device was used to detect the melting point in the capillary tube. The IR spectrum (ν/cm -1 ) was recorded by the KBr pellet method on a Jasco-320-A spectrophotometer. 1H-NMR spectrum (δ, ppm) was recorded at 600 MHz (13C-NMR spectrum, 150 MHz) in DMSO-d 6 using a Bruker Advance III 600 Ascend spectrometer using a BBO probe. EI-MS spectra were measured on a JEOL JMS600 H instrument equipped with a data processing system. The coupling constant (J) is expressed in Hz and the chemical shift (δ) is expressed in ppm. Abbreviations used in the interpretation of the 1H NMR spectrum are as follows: s, singlet; d, doublet; dd, doublet of doublets; t, triplet; br.t, broad triplet; q, quartet; quint, quintet; sex, sextet; sep, septet; m, multiplet; dist., distorted.
실시예 1. 벤즈아마이드 유도체 화합물의 제조Example 1. Preparation of benzamide derivative compound
이의 구체적 반응은 반응식 1에서 설명으로 나타내었다.Its specific reaction is shown by explanation in Scheme 1.
에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트 (2; 0.05 mol)를 500 mL RB 플라스크 내의 2 % 수성 Na2CO3 용액 (200 mL)에 넣고 벤조일 클로라이드 (1; 0.05 mol)을 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 고형의 접착 페이스트가 되었다. 분쇄된 얼음 (약 10 g)을 플라스크의 내용물에 넣고 유리 막대로 잘 저어주었다. 걸쭉한 반응 혼합물은 수상에서 교반하는 동안 미량의 벤조일 클로라이드가 점진적으로 분산됨으로써 점차 부드러워졌고, 마지막으로 상층액의 수층이 투명해졌다. 반응 진행은 n-헥산 및 에틸 아세테이트 용매계 (6:4)를 사용하여 TLC로 관찰하였다. 5시간 교반 및 서서히 가열한 후, 생성물을 침전시키고, 여과하고, 물로 세척하여 임의의 부착된 미반응한 물질이 제거되도록 하였다. 건조시킨 후, 2-[2-(벤조일아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세테이트 (3)를 결정성 고체로서 얻었다.Add ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetate ( 2 ; 0.05 mol) to a 2% aqueous Na 2 CO 3 solution (200 mL) in a 500 mL RB flask and benzoyl chloride ( 1 ; 0.05 mol) was added dropwise and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture became a solid adhesive paste. Crushed ice (about 10 g) was put into the contents of the flask and stirred well with a glass rod. The thick reaction mixture became gradually softened by gradually dispersing traces of benzoyl chloride while stirring in the aqueous phase, and finally, the aqueous layer of the supernatant became transparent. The progress of the reaction was observed by TLC using n-hexane and ethyl acetate solvent system (6:4). After stirring for 5 hours and heating slowly, the product was precipitated, filtered and washed with water to remove any attached unreacted material. After drying, 2-[2-(benzoylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate ( 3 ) was obtained as a crystalline solid.
500 mL RB 플라스크 내의 메탄올 (200 mL)에 에틸 2-[2-(벤조일아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세테이트 (3, 0.05 mol)를 넣고, 히드라진 수화물 (0.05 mol)을 적가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 진행은 n-헥산 및 에틸 아세테이트 용매계 (4:6)를 사용하여 TLC로 관찰하였다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 실온에서 냉각시켜 생성물인 N-[4-(2-히드라지노-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아마이드 (4)의 백색 침전물을 얻었다. 이를 여과하고 메탄올로 세척하였다.Add ethyl 2-[2-(benzoylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate ( 3 , 0.05 mol) to methanol (200 mL) in a 500 mL RB flask, and hydrazine hydrate (0.05 mol) It was added dropwise and the mixture was refluxed for 2 hours. The progress of the reaction was observed by TLC using n-hexane and ethyl acetate solvent system (4:6). After the reaction was completed, the mixture was cooled at room temperature to produce a white precipitate of N-[4-(2-hydrazino-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzamide ( 4 ). Got it. It was filtered and washed with methanol.
4의 벤즈아마이드 0.025 mol을 28℃에서 250 mL RB 플라스크의 C2H5OH (20 mL)에 넣고 이어서 고체 KOH (0.024 mol)를 첨가하였다. 내용물을 환류하에 용해시켰다. 이황화탄소 (0.05 mol)를 반응 혼합물에 28℃에서 적가하고, 용액을 다시 10시간 동안 환류시켰다. 반응 진행은 n-헥산 및 에틸 아세테이트 용매계 (7:3)를 사용하여 TLC로 나타냈다. 반응이 종결된 후, 과량의 에탄올을 증발시키고 충분히 아주 차가운 증류수를 첨가한 후 4 내지 5의 pH로 일정해질 때까지 묽은 HCl을 첨가하였다. 밝은 복숭아색의 침전물인 N-{4-[(5-설파닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 (5)를 여과하고 증류수로 세척하였다. 4 0.025 mol of benzamide was added to C 2 H 5 OH (20 mL) of a 250 mL RB flask at 28°C, followed by addition of solid KOH (0.024 mol). The contents were dissolved under reflux. Carbon disulfide (0.05 mol) was added dropwise to the reaction mixture at 28° C., and the solution was refluxed for another 10 hours. The reaction progress was indicated by TLC using n-hexane and ethyl acetate solvent system (7:3). After the reaction was completed, an excess of ethanol was evaporated, sufficiently cold distilled water was added, and then diluted HCl was added until the pH became constant at a pH of 4-5. A bright peach-colored precipitate, N-{4-[(5-sulfanyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide ( 5 ) Was filtered and washed with distilled water.
비치환/치환된 아닐린 (6; 0.01 mol)을 먼저 물 (20 mL)에 현탁시키고 수성 Na2CO3 (10 %, 4 내지 5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 요오드 플라스크 (250 mL)에서 제조하였다. 손으로 격렬하게 교반하면서 3-브로모프로파노일 클로라이드 (7)를 작은 핀치로 첨가하였다. 혼합물을 자기 교반기로 2 내지 3시간 동안 교반하도록 설정하였다. 합성된 친전자체인 프로판아미드 유도체 (8)를 여과를 통해 수집한 후 물로 세척하고 다음 단계를 위해 건조시켰다.Unsubstituted/substituted aniline ( 6 ; 0.01 mol) was first suspended in water (20 mL) and aqueous Na 2 CO 3 (10%, 4-5 mL) was added. This mixture was prepared in an iodine flask (250 mL). With vigorous stirring by hand 3-bromopropanoyl chloride ( 7 ) was added with a small pinch. The mixture was set to stir for 2-3 hours with a magnetic stirrer. The synthesized electrophilic propanamide derivative ( 8 ) was collected through filtration, washed with water and dried for the next step.
5의 벤즈아마이드 유도체 (0.47 mmol)를 100 mL RB 플라스크에서 N,N-디메틸 포름아미드 (DMF, 5 내지 10 mL)에 용해시켰다. 고체 LiH (0.005 g)를 첨가하고, 5의 벤즈아마이드 유도체의 활성화를 위해 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 각각의 반응에서 새로 합성된 친전자체인 프로판아미드 유도체 (8)를 등몰비로 첨가하였고, 혼합물을 3 내지 5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응은 n-헥산 및 에틸 아세테이트 용매계 (8:2)를 사용하여 TLC로 모니터하였다. 완료 후, 차가운 증류수를 반응 플라스크에 첨가하였다. 여과 또는 용매 추출에 의해 실시예 1 내지 12의 화합물을 얻었다.The benzamide derivative of 5 (0.47 mmol) was dissolved in N,N-dimethyl formamide (DMF, 5 to 10 mL) in a 100 mL RB flask. Solid LiH (0.005 g) was added and the mixture was stirred for 30 minutes for activation of the benzamide derivative of 5 . Subsequently, propanamide derivative ( 8 ), which is a newly synthesized electrophile in each reaction, was added in an equimolar ratio, and the mixture was further stirred for 3 to 5 hours. The reaction was monitored by TLC using n-hexane and ethyl acetate solvent system (8:2). After completion, cold distilled water was added to the reaction flask. The compounds of Examples 1 to 12 were obtained by filtration or solvent extraction.
1. N-[4-({5-[(3-아닐리노-3-옥소프로필)설파닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아마이드 [N-[4-({5-[(3-Anilino-3-oxopropyl)sulfanyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}methyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzamide]1.N-[4-({5-[(3-anilino-3-oxopropyl)sulfanyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}methyl)-1,3-thiazole -2-yl]benzamide [N-[4-({5-[(3-Anilino-3-oxopropyl)sulfanyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}methyl)-1,3-thiazol -2-yl]benzamide]
황백색 고체; 수율: 84%; m.p.: 207-208℃; Mol. Formula: C22H19N5O3S2; Mol. Mass: 465 g mol-1; IR: 3340 (N-H stretching), 3045 (C-H of aromatic ring), 2923 (-CH2- stretching), 1670 (C=O stretching), 1658 (C=N stretching), 1580 (C=C stretching of aromatic ring);Off-white solid; Yield: 84%; mp: 207-208°C; Mol. Formula: C 22 H 19 N 5 O 3 S 2 ; Mol. Mass: 465 g mol -1 ; IR: 3340 (NH stretching), 3045 (CH of aromatic ring), 2923 (-CH 2 -stretching), 1670 (C=O stretching), 1658 (C=N stretching), 1580 (C=C stretching of aromatic ring) );
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.91 (s, 1H, -NH-CO-3
13C NMR: 168.68 (C-3
2. N-{4-[(5-{[3-옥소-3-(2-톨루이디노)프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-Oxo-3-(2-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]2. N-{4-[(5-{[3-oxo-3-(2-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}benzamide [N-{4-[(5-{[3-Oxo-3-(2-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2- yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
황백색 고체; 수율: 81%; m.p.: 245-246℃; Mol. Formula: C23H21N5O3S2; Mol. Mass: 479 g mol-1; IR: 3365 (N-H stretching), 3050 (C-H of aromatic ring), 2940 (-CH2- stretching), 1674 (C=O stretching), 1655 (C=N stretching), 1570 (C=C stretching of aromatic ring);Off-white solid; Yield: 81%; mp: 245-246°C; Mol. Formula: C 23 H 21 N 5 O 3 S 2 ; Mol. Mass: 479 g mol -1 ; IR: 3365 (NH stretching), 3050 (CH of aromatic ring), 2940 (-CH 2 -stretching), 1674 (C=O stretching), 1655 (C=N stretching), 1570 (C=C stretching of aromatic ring) );
1H NMR: 12.66 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.92 (br.s, 1H, -NH-CO-3
13C NMR: 168.65 (C-3
3. N-{4-[(5-{[3-옥소-3-(3-톨루이디노)프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-Oxo-3-(3-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]3. N-{4-[(5-{[3-oxo-3-(3-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}benzamide [N-{4-[(5-{[3-Oxo-3-(3-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2- yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 79%; m.p.: 177-178℃; Mol. Formula: C23H21N5O3S2; Mol. Mass: 479 g mol-1; IR: 3350 (N-H stretching), 3052 (C-H of aromatic ring), 2923 (-CH2- stretching), 1670 (C=O stretching), 1657 (C=N stretching), 1576 (C=C stretching of aromatic ring);Light brown solid; Yield: 79%; mp: 177-178°C; Mol. Formula: C 23 H 21 N 5 O 3 S 2 ; Mol. Mass: 479 g mol -1 ; IR: 3350 (NH stretching), 3052 (CH of aromatic ring), 2923 (-CH 2 -stretching), 1670 (C=O stretching), 1657 (C=N stretching), 1576 (C=C stretching of aromatic ring) );
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.95 (br.s, 2H, -NH-CO-3
13C NMR: 168.57 (C-3
4. N-{4-[(5-{[3-옥소-3-(4-톨루이디노)프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-Oxo-3-(4-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]4. N-{4-[(5-{[3-oxo-3-(4-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}benzamide [N-{4-[(5-{[3-Oxo-3-(4-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2- yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
황백색 고체; 수율: 89%; m.p.: 203-204℃; Mol. Formula: C23H21N5O3S2; Mol. Mass: 479 g mol-1; IR: 3367 (N-H stretching), 3059 (C-H of aromatic ring), 2926 (-CH2- stretching), 1672 (C=O stretching), 1651 (C=N stretching), 1588 (C=C stretching of aromatic ring);Off-white solid; Yield: 89%; mp: 203-204°C; Mol. Formula: C 23 H 21 N 5 O 3 S 2 ; Mol. Mass: 479 g mol -1 ; IR: 3367 (NH stretching), 3059 (CH of aromatic ring), 2926 (-CH 2 -stretching), 1672 (C=O stretching), 1651 (C=N stretching), 1588 (C=C stretching of aromatic ring) );
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.04 (br.s, 1H, -NH-CO-3
13C NMR: 168.59 (C-3
5. N-{4-[(5-{[3-(2,3-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(2,3-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]5. N-{4-[(5-{[3-(2,3-dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl] -1,3-thiazol-2-yl}benzamide [N-{4-[(5-{[3-(2,3-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol -2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 87%; m.p.: 187-188℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3365 (N-H stretching), 3055 (C-H of aromatic ring), 2930 (-CH2- stretching), 1668 (C=O stretching), 1644 (C=N stretching), 1545 (C=C stretching of aromatic ring);Light brown solid; Yield: 87%; mp: 187-188°C; Mol. Formula: C 24 H 23 N 5 O 3 S 2 ; Mol. Mass: 493 g mol -1 ; IR: 3365 (NH stretching), 3055 (CH of aromatic ring), 2930 (-CH 2 -stretching), 1668 (C=O stretching), 1644 (C=N stretching), 1545 (C=C stretching of aromatic ring) );
1H NMR: 12.68 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.46 (br.s, 1H, -NH-CO-3
13C NMR: 168.60 (C-3
6. N-{4-[(5-{[3-(2,5-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(2,5-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]6. N-{4-[(5-{[3-(2,5-dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl] -1,3-thiazol-2-yl}benzamide [N-{4-[(5-{[3-(2,5-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol -2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
탁한 백색 고체; 수율: 88%; m.p.: 177-178℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3355 (N-H stretching), 3060 (C-H of aromatic ring), 2925 (-CH2- stretching), 1666 (C=O stretching), 1649 (C=N stretching), 1546 (C=C stretching of aromatic ring);Cloudy white solid; Yield: 88%; mp: 177-178°C; Mol. Formula: C 24 H 23 N 5 O 3 S 2 ; Mol. Mass: 493 g mol -1 ; IR: 3355 (NH stretching), 3060 (CH of aromatic ring), 2925 (-CH 2 -stretching), 1666 (C=O stretching), 1649 (C=N stretching), 1546 (C=C stretching of aromatic ring) );
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.95 (br.s, 1H, -NH-CO-3
13C NMR: 168.71 (C-3
7. N-{4-[(5-{[3-(2,6-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(2,6-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]7. N-{4-[(5-{[3-(2,6-dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl] -1,3-thiazol-2-yl}benzamide [N-{4-[(5-{[3-(2,6-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol -2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 81%; m.p.: 188-189℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3368 (N-H stretching), 3029 (C-H of aromatic ring), 2920 (-CH2- stretching), 1660 (C=O stretching), 1642 (C=N stretching), 1588 (C=C stretching of aromatic ring);Light brown solid; Yield: 81%; mp: 188-189°C; Mol. Formula: C 24 H 23 N 5 O 3 S 2 ; Mol. Mass: 493 g mol -1 ; IR: 3368 (NH stretching), 3029 (CH of aromatic ring), 2920 (-CH 2 -stretching), 1660 (C=O stretching), 1642 (C=N stretching), 1588 (C=C stretching of aromatic ring) );
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.01 (br.s, 1H, -NH-CO-3
13C NMR: 168.68 (C-3
8. N-{4-[(5-{[3-(3,4-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(3,4-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]8. N-{4-[(5-{[3-(3,4-dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl] -1,3-thiazol-2-yl}benzamide [N-{4-[(5-{[3-(3,4-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol -2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 84%; m.p.: 188-189℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3350 (N-H stretching), 3052 (C-H of aromatic ring), 2923 (-CH2- stretching), 1670 (C=O stretching), 1651 (C=N stretching), 1570 (C=C stretching of aromatic ring);Light brown solid; Yield: 84%; mp: 188-189°C; Mol. Formula: C 24 H 23 N 5 O 3 S 2 ; Mol. Mass: 493 g mol -1 ; IR: 3350 (NH stretching), 3052 (CH of aromatic ring), 2923 (-CH 2 -stretching), 1670 (C=O stretching), 1651 (C=N stretching), 1570 (C=C stretching of aromatic ring) );
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.94 (br.s, 1H, -NH-CO-3
13C NMR: 168.71 (C-3
9. N-{4-[(5-{[3-(3,5-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(3,5-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]9. N-{4-[(5-{[3-(3,5-dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl] -1,3-thiazol-2-yl}benzamide [N-{4-[(5-{[3-(3,5-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol -2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 77%; m.p.: 201-202℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3350 (N-H stretching), 3050 (C-H of aromatic ring), 2920 (-CH2- stretching), 1670 (C=O stretching), 1647 (C=N stretching), 1580 (C=C stretching of aromatic ring);Light brown solid; Yield: 77%; mp: 201-202°C; Mol. Formula: C 24 H 23 N 5 O 3 S 2 ; Mol. Mass: 493 g mol -1 ; IR: 3350 (NH stretching), 3050 (CH of aromatic ring), 2920 (-CH 2 -stretching), 1670 (C=O stretching), 1647 (C=N stretching), 1580 (C=C stretching of aromatic ring) );
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.49 (br.s, 1H, -NH-CO-3
13C NMR: 168.62 (C-3
10. N-{4-[(5-{[3-(2-에틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(2-Ethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]10. N-{4-[(5-{[3-(2-ethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}benzamide [N-{4-[(5-{[3-(2-Ethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl )methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 83%; m.p.: 239-240℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3355 (N-H stretching), 3070 (C-H of aromatic ring), 2935 (-CH2- stretching), 1666 (C=O stretching), 1644 (C=N stretching), 1575 (C=C stretching of aromatic ring);Light brown solid; Yield: 83%; mp: 239-240°C; Mol. Formula: C 24 H 23 N 5 O 3 S 2 ; Mol. Mass: 493 g mol -1 ; IR: 3355 (NH stretching), 3070 (CH of aromatic ring), 2935 (-CH 2 -stretching), 1666 (C=O stretching), 1644 (C=N stretching), 1575 (C=C stretching of aromatic ring) );
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.94 (br.s, 2H, -NH-CO-3
13C NMR: 168.37 (C-3
11. N-{4-[(5-{[3-(4-에틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(4-Ethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]11. N-{4-[(5-{[3-(4-ethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}benzamide [N-{4-[(5-{[3-(4-Ethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl )methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 81%; m.p.: 179-180℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3340 (N-H stretching), 3060 (C-H of aromatic ring), 2920 (-CH2- stretching), 1665 (C=O stretching), 1653 (C=N stretching), 1575 (C=C stretching of aromatic ring);Light brown solid; Yield: 81%; mp: 179-180°C; Mol. Formula: C 24 H 23 N 5 O 3 S 2 ; Mol. Mass: 493 g mol -1 ; IR: 3340 (NH stretching), 3060 (CH of aromatic ring), 2920 (-CH 2 -stretching), 1665 (C=O stretching), 1653 (C=N stretching), 1575 (C=C stretching of aromatic ring) );
1H NMR: 12.67 (br.s, 1H, -NH-CO-7), 9.94 (s, 1H, -NH-CO-3
13C NMR: 168.38 (C-3
12. N-{4-[(5-{[3-(4-에톡시아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(4-Ethoxyanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]12. N-{4-[(5-{[3-(4-ethoxyanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]- 1,3-thiazol-2-yl}benzamide [N-{4-[(5-{[3-(4-Ethoxyanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2- yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 83%; m.p.: 191-192℃; Mol. Formula: C24H23N5O4S2; Mol. Mass: 509 g mol-1; IR: 3365 (N-H stretching), 3055 (C-H of aromatic ring), 2920 (-CH2- stretching), 1666 (C=O stretching), 1651 (C=N stretching), 1585 (C=C stretching of aromatic ring), 1520 (C=N stretching);Light brown solid; Yield: 83%; mp: 191-192°C; Mol. Formula: C 24 H 23 N 5 O 4 S 2 ; Mol. Mass: 509 g mol -1 ; IR: 3365 (NH stretching), 3055 (CH of aromatic ring), 2920 (-CH 2 -stretching), 1666 (C=O stretching), 1651 (C=N stretching), 1585 (C=C stretching of aromatic ring) ), 1520 (C=N stretching);
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.92 (br.s, 2H, -NH-CO-3
13C NMR: 168.34 (C-3
실시예 13. 우레아제 억제 분석Example 13. Urease inhibition assay
이 효소 분석은 일반적으로 알려진 Berthelot 분석의 맞춤형이다. pH 7.0의 인산 완충액 10 μL (96-웰 플레이트의 각 웰), 시료 용액 10 μL 및 25 μL의 효소 용액 (0.135 단위)을 함유하는 분석 혼합물 85 μL를 준비한다. 내용물을 37℃에서 5분간 미리 인큐베이션하였다. 40 μL의 요소 저장 용액 (20 mM)을 37℃에서 10분간 인큐베이션하여 각 웰에 첨가하였다. 이후 웰당 115 μL 페놀 하이포클로라이트 시약 (45 μL 페놀과 알칼리 70 μL을 혼합하여 새로 제조됨)을 각 웰에 첨가하였다. 발색을 위해, 37℃에서 10분간 더 인큐베이션하였다. 흡광도는 625 nm에서 측정하였다. 백분율 효소 억제 및 IC50 값은 하기 식을 사용하여 계산하였다 :This enzymatic assay is tailored to the commonly known Berthelot assay. Prepare 85 μL of the assay mixture containing 10 μL of phosphate buffer at pH 7.0 (each well of a 96-well plate), 10 μL of sample solution and 25 μL of enzyme solution (0.135 units). The contents were incubated in advance at 37° C. for 5 minutes. 40 μL of urea stock solution (20 mM) was incubated at 37° C. for 10 minutes and added to each well. Thereafter, 115 μL phenol hypochlorite reagent (newly prepared by mixing 45 μL phenol and 70 μL alkali) per well was added to each well. For color development, it was further incubated at 37°C for 10 minutes. The absorbance was measured at 625 nm. Percent enzyme inhibition and IC 50 values were calculated using the following formula:
여기서, 대조군은 억제제가 없는 상태에서의 총 효소 활성이며, 실험군은 시험 화합물의 존재 하에서의 활성을 나타낸다. IC50 값은 EZ-Fit Enzyme kinetics 소프트웨어 (Perrella Scientific Inc. Amherst, US)를 사용하여 계산하였다.Here, the control group represents the total enzyme activity in the absence of the inhibitor, and the experimental group represents the activity in the presence of the test compound. IC 50 values were calculated using EZ-Fit Enzyme kinetics software (Perrella Scientific Inc. Amherst, US).
그 결과를 표 1에 나타내었다.The results are shown in Table 1.
위 표 1에서 확인되는 바와 같이, 21.11 ± 0.12 μM의 IC50 값을 갖는 표준 억제제 싸이오요소와 비교하여 실시예 1, 7 및 10과 같은 유도체 화합물의 일부는 IC50 값이 각각 2.58 ± 0.02, 2.79 ± 0.04 및 2.95 ± 0.17 μM 인 우수한 우레아제 억제 잠재력을 나타냈으며 이는 표준인 싸이오요소의 몇 배이다.As can be seen in Table 1 above, compared to the standard inhibitor thiourea having an IC 50 value of 21.11 ± 0.12 μM, some of the derivative compounds such as Examples 1, 7 and 10 have IC 50 values of 2.58 ± 0.02, respectively, Excellent urease inhibitory potentials of 2.79 ± 0.04 and 2.95 ± 0.17 μM were shown, several times that of the standard thiourea.
관측된 활성은 분자 전체의 결과이지만, 제한된 구조-활성 관계 (SAR)는 억제 가능성에 대한 페닐 고리 (아릴 부분)에 부착된 다른 그룹 (알킬기 또는 알콕시기)의 효과를 분석함으로써 합리화하였다.Observed activity is the result of the molecule as a whole, but limited structure-activity relationship (SAR) was rationalized by analyzing the effect of other groups (alkyl groups or alkoxy groups) attached to the phenyl ring (aryl moiety) on the inhibitory potential.
메틸 그룹이 올쏘 위치에 있을 때 효소와 보다 효과적인 상호 작용이 일어난다. 비교적 벌키한(bulky) 에틸기가 페닐 고리 상에 존재할 때, 보다 더 강하게 억제 활성의 유사한 경향이 관찰되었다. 2-에틸기를 갖는 실시예 10이 훨씬 우수한 잠재력 (IC50 = 2.58 ± 0.02 μM)을 나타냈다. 실시예 10이 모든 합성 유도체 중에서 가장 활성이 강한 화합물로 확인되었다. 이는 2-에틸페닐 고리와 효소의 활성 부위가 적절히 상호 작용하기 때문일 수 있다.When the methyl group is in the ortho position, more effective interactions occur with the enzyme. When a relatively bulky ethyl group was present on the phenyl ring, a similar trend of inhibitory activity was observed more strongly. Example 10 with 2-ethyl group showed much better potential (IC 50 = 2.58 ± 0.02 μM). Example 10 was identified as the most active compound among all synthetic derivatives. This may be due to the appropriate interaction between the 2-ethylphenyl ring and the active site of the enzyme.
화합물이 올쏘 치환기를 지니더라도, 실시예 10의 메틸보다 상대적으로 벌키한 2-에틸 그룹의 존재는 실시예 10을 더욱 적합한 우레아제 효소 억제제로 만들었다. 이는 증가된 입체 인자가 분자에 보다 우수한 활성을 부여한다는 것을 의미한다.Although the compound has an ortho substituent, the presence of a 2-ethyl group, which is relatively bulky than the methyl of Example 10, made Example 10 a more suitable urease enzyme inhibitor. This means that the increased steric factor imparts better activity to the molecule.
디-메틸화된 분자 중에서 대칭형 디-올쏘 치환체를 가지는 실시예 7 (IC50 = 2.79 ± 0.04 μM)은 더욱 적절한 억제제였는데, 실시예 화합물들 중에서 두번째로 가장 활성이 강한 화합물이었다.Example 7 (IC 50 = 2.79 ± 0.04 μM) having a symmetrical di-ortho substituent among the di-methylated molecules was a more suitable inhibitor, and was the second most active compound among the example compounds.
따라서 구조-활성 관계로부터 이 실시예 화합물들의 페닐 고리 (아릴 부분)의 올쏘 위치에 중소 규모의 치환기가 존재하는 경우 전반적으로 더 우수한 억제 잠재력이 부여된다는 것을 알 수 있다.Therefore, from the structure-activity relationship, it can be seen that the presence of a small to medium-sized substituent at the ortho position of the phenyl ring (aryl moiety) of the compounds of this example gives an overall better inhibitory potential.
실시예 14. 합성된 화합물의 화학정보학적 특성 및 Lipinski의 법칙 (RO5)Example 14. Chemical Informatics Properties of Synthesized Compounds and Lipinski's Law (RO5)
실시예 1 내지 12를 화학 정보학 및 RO5에 기초하여 평가하였다. 여러 온라인 서버 (예 : Molinspiration (http://www.molinspiration.com/), 및 Molsoft (http://www.molsoft.com/)를 이러한 실시예 1 내지 12의 화학정보학 및 생물학적 특성을 확인하기 위해 사용하였다.Examples 1-12 were evaluated based on chemical informatics and RO5. Several online servers (e.g., Molinspiration (http://www.molinspiration.com/), and Molsoft (http://www.molsoft.com/) were used to confirm the chemoinformatics and biological properties of Examples 1 to 12). Used for
그 결과를 표 2에 나타내었다.The results are shown in Table 2.
위 표 2에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1 내지 12가 분자량 (g/mol), 수소 결합 수용체 및 공여체, 몰 분배계수, 극성 표면적 (A2) 및 몰 부피 (A3)의 더 나은 예측된 값을 가진다. 실시예 1 내지 12의 생성된 값은 모든 선택된 특성의 표준값과 비교할만한 우수한 거동을 나타낸다. 또한, Lipinski의 5가지 법칙 (RO5)의 결과는 실시예 1 내지 12가 우수한 분자량 (g/mol), HBA 및 HBD 값을 가지며 약물 유사 거동을 크게 정당화하였음을 보여주었다. 실시예 1 내지 11의 분자량 (g/mol)은 범위값 (<500 g/mol) 내에 있었다. 실시예 1 내지 12의 HBA, HBD 및 몰 분배계수 값은 표준값으로 정당화할 수 있었다. 또한, 분자의 극성 표면적 (PSA)은 모든 극성 원자, 주로 산소 및 질소, 또한 이들에 부착된 수소 원자를 포함한 표면 총합으로 정의한다. PSA 파라미터는 일반적으로 세포를 투과할 수 있는 약물의 능력의 최적화에 사용한다. 사전 연구 결과는 PSA (<89 A2)의 표준 값을 나타냈다. 예측된 결과에 따르면 실시예 1 내지 11은 표준값 미만의 PSA 결과를 나타냈다.As confirmed in Table 2 above, Examples 1 to 12 are better predicted of molecular weight (g/mol), hydrogen bond acceptor and donor, molar partition coefficient, polar surface area (A 2 ) and molar volume (A 3 ). It has a value. The resulting values of Examples 1 to 12 show good behavior comparable to the standard values of all selected properties. In addition, the results of Lipinski's Five Laws (RO5) showed that Examples 1 to 12 had excellent molecular weight (g/mol), HBA and HBD values and largely justified drug-like behavior. The molecular weight (g/mol) of Examples 1 to 11 was within the range value (<500 g/mol). HBA, HBD and molar partition coefficient values of Examples 1 to 12 could be justified as standard values. Further, the polar surface area (PSA) of a molecule is defined as the sum of the surfaces including all polar atoms, mainly oxygen and nitrogen, and also hydrogen atoms attached to them. PSA parameters are generally used to optimize the drug's ability to penetrate cells. Previous study results indicated standard values of PSA (<89 A 2 ). According to the predicted results, Examples 1 to 11 showed PSA results below the standard value.
약물-유사성 또는 drug score는 다양한 분자 특성 및 약물로서의 분자의 특정 거동을 결정하는 구조 특징의 복합 균형의 아말감이다. 기본 파라미터는 소수성, 전자 분포, 수소 결합 특성, 분자 크기 및 유연성이며, 물론 다양한 약작용 성 특징의 존재는 생체 이용률, 수송 특성, 단백질에 대한 친화력, 반응성, 독성, 신진 대사 안정성을 비롯한 살아있는 유기체 내의 분자의 작용에 영향을 미친다. 모든 실시예의 화합물이 우수한 약물 유사 거동을 묘사하는 우수한 drug score 값을 나타내었으며, 이 화합물들은 우레아제에 대한 적합한 약물 후보 물질로 간주할 수 있음을 보여주었다.Drug-similarity, or drug score, is the amalgam of a complex balance of various molecular properties and structural features that determine the specific behavior of a molecule as a drug. The basic parameters are hydrophobicity, electron distribution, hydrogen bonding properties, molecular size and flexibility, and of course, the presence of various pharmacological properties is within living organisms, including bioavailability, transport properties, affinity for proteins, reactivity, toxicity, and metabolic stability. Affects the action of molecules. The compounds of all examples exhibited excellent drug score values depicting good drug-like behavior, demonstrating that these compounds can be considered suitable drug candidates for urease.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description, those skilled in the art to which the present invention pertains will understand that the present invention can be implemented in other specific forms without changing the technical spirit or essential features thereof. In this regard, it should be understood that the embodiments described above are illustrative in all respects and not limiting. The scope of the present invention should be construed that all changes or modifications derived from the meaning and scope of the claims to be described later rather than the above detailed description and equivalent concepts are included in the scope of the present invention.
Claims (8)
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은 비치환되거나 하나 이상의 -C1-C4알킬 또는 -C1-C4알콕시로 치환된 아릴이다.The benzamide derivative compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
In Formula 1,
R is aryl unsubstituted or substituted with one or more -C 1 -C 4 alkyl or -C 1 -C 4 alkoxy.
상기 아릴은 페닐인 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.The method of claim 1,
The aryl is phenyl, a benzamide derivative compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 R은 비치환되거나 하나 이상의 메틸, 에틸, 또는 에톡시인 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.The method of claim 2,
R is unsubstituted or one or more methyl, ethyl, or ethoxy benzamide derivative compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R은 하기로 이루어진 그룹 중 선택되는 어느 하나인 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
R is any one selected from the group consisting of a benzamide derivative compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
N-[4-({5-[(3-아닐리노-3-옥소프로필)설파닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아마이드;
N-{4-[(5-{[3-옥소-3-(2-톨루이디노)프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
N-{4-[(5-{[3-옥소-3-(3-톨루이디노)프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
N-{4-[(5-{[3-옥소-3-(4-톨루이디노)프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
N-{4-[(5-{[3-(2,3-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
N-{4-[(5-{[3-(2,5-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
N-{4-[(5-{[3-(2,6-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
N-{4-[(5-{[3-(3,4-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
N-{4-[(5-{[3-(3,5-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
N-{4-[(5-{[3-(2-에틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
N-{4-[(5-{[3-(4-에틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
N-{4-[(5-{[3-(4-에톡시아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드.The method of claim 1,
The benzamide derivative compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound of Formula 1 is selected from the following compounds:
N-[4-({5-[(3-anilino-3-oxopropyl)sulfanyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}methyl)-1,3-thiazole-2 -Work]benzamide;
N-{4-[(5-{[3-oxo-3-(2-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3 -Thiazol-2-yl}benzamide;
N-{4-[(5-{[3-oxo-3-(3-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3 -Thiazol-2-yl}benzamide;
N-{4-[(5-{[3-oxo-3-(4-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3 -Thiazol-2-yl}benzamide;
N-{4-[(5-{[3-(2,3-dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}benzamide;
N-{4-[(5-{[3-(2,5-dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}benzamide;
N-{4-[(5-{[3-(2,6-dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}benzamide;
N-{4-[(5-{[3-(3,4-dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}benzamide;
N-{4-[(5-{[3-(3,5-dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}benzamide;
N-{4-[(5-{[3-(2-ethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3 -Thiazol-2-yl}benzamide;
N-{4-[(5-{[3-(4-ethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3 -Thiazol-2-yl}benzamide;
N-{4-[(5-{[3-(4-ethoxyanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1, 3-thiazol-2-yl}benzamide.
Gastric ulcer, gastric adenocarcinoma, gastric lymphoma, gastric cancer, urolithiasis and pyelonephritis comprising the benzamide derivative compound of Formula 1 according to any one of claims 1 to 5 as an active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Food composition for preventing or improving any one disease selected from the group consisting of.
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Non-Patent Citations (1)
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| Shahid R., et al(2016), 52(3). |
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