KR20200132331A - 괭생이 모자반 유래 황산화 글루코 갈락토 퓨칸 다당류를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
괭생이 모자반 유래 황산화 글루코 갈락토 퓨칸 다당류를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 괭생이 모자반 유래 글루코 갈락토 퓨칸 다당류를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 자세하게는 괭생이 모자반 유래 글루코 갈락토 퓨란을 인간 대장암 세포주에 처리한 결과, 세포 사멸을 유도하고, 세포 사멸과 관련된 기작을 조절하는 것을 확인함으로써, 괭생이 모자반 유래 글루코 갈락토 퓨칸 다당류를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 및 괭생이 모자반 유래 글루코 갈락토 퓨칸 다당류를 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 괭생이 모자반 유래 황산화 글루코 갈락토 퓨칸 다당류를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 자세하게는 괭생이 모자반 유래 글루코 갈락토 퓨란을 인간 대장암 세포주에 처리한 결과, 세포 사멸을 유도하고, 세포 사멸과 관련된 기작을 조절하는 것을 확인함으로써, 괭생이 모자반 유래 황산화 글루코 갈락토 퓨칸 다당류를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 및 괭생이 모자반 유래 황산화 글루코 갈락토 퓨칸 다당류를 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
통계청에 따르면 2016년 기준 암 발생자수는 229,180명, 인구 10만 명 당 연령표준화발생률은 286.8명으로 전년도 대비 각각 5.8%, 3.1% 증가하였으며 위암, 대장암, 폐암 등 주요 암 종에서의 발생자수 역시 전년도 대비 전체적으로 증가하는 추세를 보임에 따라, 과학의 발달에 따른 암 진단 및 치료 기술의 발전에도 불구하고 암은 여전히 현대 의학이 극복해야 할 최대 난제 중 하나로 여겨지고 있다. 세계보건기구(WHO) 산하 국제암연구소는 암 발생 및 사망자 수가 매년 1%씩 증가하여 2030년엔 2,540만 명에 암이 발생, 1,640만 명이 사망할 것으로 예상하였다.
암 치료법으로는 절제 수술 및 방사선 치료가 대표적이지만 암세포를 정밀하게 제거하기가 어렵고 다른 조직에 전이가 되는 경우 한계가 있으며, 특히 방사선 치료의 경우 방사선 조사로 인한 구토, 오심, 뇌부종, 괴사 등의 부작용을 간과할 수 없다는 단점이 있다. 상기 문제점에 대한 해결책으로 제시된 항암제는 지난 수십 년 간 1세대의 화학항암제, 2세대의 표적항암제를 거쳐 3세대의 면역항암제까지 발전을 거듭해왔다. 그러나 1세대 항암제는 암세포 뿐 아니라 정상세포까지 손상을 입히기 때문에 탈모, 구토, 체력저하 및 피로감 등의 부작용이 발생한다는 단점이 있으며, 글리벡(Gleevec), 허셉틴(Herceptin) 등으로 대표되는 2세대 항암제는 암세포의 성장 요인을 억제함으로써 암세포를 사멸 시키고 정상세포에 대한 부작용을 줄였다는 장점이 있지만 그 적용 범위가 일부 암종에 국한 되어 있으며 약제내성이 생긴다는 점에서 여전히 해결해야 할 문제점을 가지고 있다. 3세대 면역항암제는 억제 되어 있던 환자의 면역 체계 자체를 활성화 시켜 암세포를 사멸 시키는 기작을 보이는 것으로, 암세포가 면역세포의 공격을 피하기 위해 가지고 있는 방어 기작의 저해제를 말한다. 환자의 면역체계를 강화하고 이용하기 때문에 1세대나 2세대 항암제에 비해 부작용이 적고 특히 면역체계가 가지고 있는 기억 능력과 적응력을 이용하므로 면역항암제에 효과가 있는 환자는 지속적인 항암효과를 볼 수 있다는 장점이 있지만, 한편으로는 과잉면역반응과 같은 부작용을 유발할 수도 있다는 가능성 역시 제시 되고 있다.
대장암은 1980년대 이후 현재까지 발생빈도가 꾸준히 증가하고 있는 암이다. 국가암등록 통계에 의하면 2016년 기준 대장암 발생자수는 28,127명으로 위암에 이어 2위를 차지했으며, 성별에 따른 발병률은 남성 13.9%, 여성 10.5%로 남성의 경우가 더 높았다. 보통 동물성 지방질과 고기를 많이 먹는 미국이나 유럽에서 많이 발생하는 암종이었지만 근래에는 한국을 비롯한 아시아 역시 식생활이 서구화 되어감에 따라 예전에 비하여 대장암의 발생률이 증가하고 있는 추세이다. 대장암에 주로 사용되는 표적 치료제로는 혈관신생에 관여하는 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)를 표적으로 하는 아바스틴(Avastin)과 상피세포 증식 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)를 표적으로 하여 세포 분열 증진 경로를 차단하는 얼비툭스(Erbitux)가 있다. 대장암 치료에 오랫동안 사용되어 왔고, 특히 얼비툭스의 경우 아바스틴보다 치료 효과가 뛰어나다고 보고되어 2017년에 보험급여가 확대 적용될 만큼 일반적으로 사용 되는 표적 치료제이지만, 여드름성 발진에서부터 즉각적 기도 폐쇄, 저혈압, 결막염, 호흡곤란, 백혈구 감소증 및 탈모 등의 부작용을 야기할 수 있다. 그러므로 기존의 치료제가 갖는 독성 및 부작용을 보완할 수 있는 새로운 치료제 발굴에 대한 연구가 지속적으로 필요한 실정이다.
괭생이 모자반(Sargassum horneri)은 한국, 일본 및 중국 연안에 폭넓게 분포하고 있는 다년생 해조류로 연안의 자연경관을 훼손시키고 악취를 발생시키며, 대규모 유조 띠를 이뤄 이동하면서 선박 조업 및 항해를 방해하여 관광산업 및 어업 전반에 피해를 유발하고 있어 바다의 불청객으로 여겨진다. 국내에서 괭생이 모자반의 유입으로 인하여 피해를 입은 곳은 주로 전남과 제주 지역으로, 한국해양수산개발원에 따르면 특히 제주 지역으로의 유입량이 전체의 90%를 차지하며 그로 인한 피해는 자연 경관 훼손과 그로 인한 관광 산업 손실, 방제를 위한 막대한 인력 및 예산 소요 등으로 상당하다. 그러나 한편으론 다수의 기능성 성분을 보유하고 있어 산업적 활용 가치가 있으며, 바다숲 조성에 있어 중요한 수산 자원으로 평가 받는다. 그러므로 국내에 필요 이상으로 유입되고 있는 괭생이 모자반의 자원화 및 산업화 방안을 검토하여 활용 가치를 높인다면 괭생이 모자반으로 인한 피해 규모 감소 및 잉여 수산 자원의 새로운 가치 발굴에 기여할 수 있을 것이다. 그러한 노력의 일환으로 괭생이 모자반 추출물에 대한 연구가 상당 부분 진행 되고 있으나, 아직까지 대장암 세포에 대한 세포증식 억제 활성에 대해서는 보고된 바 없다.
따라서 본 발명자들은 제주산 괭생이 모자반으로부터 추출한 다당류가 인간 대장암세포에 대해 세포 성장 억제 및 세포 자살 유도능이 우수하여 항암용 조성물로 활용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 제주산 괭생이 모자반으로부터 추출한 다당류가 인간 대장암세포에 대해 세포 성장 억제 및 세포 자살 유도능이 우수하여 항암용 조성물로 활용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 괭생이 모자반 유래 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 괭생이 모자반 유래 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 괭생이 모자반 유래 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 다당류의 조성물은 퓨코오스(fucose):갈락토스(galactose):글루코오스(glucose)=6.8-7.8:1.3-2.2:0.4:1.3의 몰비로 이루어 질 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 황산기는 5 중량% 내지 15 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류(sulfated glucogalactofucan polysaccharide)은 괭생이 모자반을 산 가수분해하여 추출할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 또는 갑상선암일 수 있다.
본 발명은 다른 목적을 달성하기 위해 괭생이 모자반 (Sargassum horneri) 유래 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류(sulfated glucogalactofucan polysaccharide)를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 다당류의 조성물은 퓨코오스(fucose):갈락토스(galactose):글루코오스(glucose)= 6.8-7.8:1.3-2.2:0.4:1.3의 몰비로 이루어 질 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 황산기는 5 중량% 내지 15 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류(sulfated glucogalactofucan polysaccharide)은 괭생이 모자반을 산 가수분해하여 추출할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 또는 갑상선암일 수 있다.
본 발명의 괭생이 모자반 유래 다당류를 인간 대장암 세포 처리한 경우, 세포 성장 억제효과가 있고, 세포자살을 유도하는 효과가 있다. 또한 세포 증식 억제와 관련된 caspase 및 PARP 단백질을 활성화를 유도하여 세포 증식을 억제한다. 나아가, 본 발명의 괭생이 모자반 유래 다당류는 인간 대장암세포 내의 Bcl-2 단백질의 발현을 억제하여 세포 사멸을 유도하는 효과가 있다. 따라서 본 발명의 괭생이 유래 다당류는 인간 대장암을 예방 또는 치료하는 효과가 있다.
도 1은 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)의 추출 모식도를 나타낸다.
도 2A는 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)를 인간 대장암세포(HT-29 cells, Human colon cancer cells)에 처리하고 배양한 후, MTT assay를 이용하여 항암 효과를 확인한 그래프를 나타낸 것이고, 2B는 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)를 인간 대장암세포에 처리하고 배양한 후의 형태변화를 보여주는 결과이다.
도 3은 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)를 인간 대장암세포에 처리하고 배양한 후, 웨스턴 블롯 방법을 이용하여 암세포 내 cleaved-PARP, caspase-9 및 caspase-8의 발현량 변화를 보여준 결과이다.
도 4는 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)를 인간 대장암세포에 처리하고 배양한 후, 웨스턴 블롯 방법을 이용하여 암세포 내 Bcl-2의 발현량 변화를 보여준 결과이다.
도 5A는 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)의 HPLC를 통한 분자량 측정 결과이고, 5B는 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)의 Bio-LC를 통한 중성당 조성 측정 결과이다.
도 6은 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)의 조성성분을 나타내는 표이다.
도 2A는 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)를 인간 대장암세포(HT-29 cells, Human colon cancer cells)에 처리하고 배양한 후, MTT assay를 이용하여 항암 효과를 확인한 그래프를 나타낸 것이고, 2B는 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)를 인간 대장암세포에 처리하고 배양한 후의 형태변화를 보여주는 결과이다.
도 3은 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)를 인간 대장암세포에 처리하고 배양한 후, 웨스턴 블롯 방법을 이용하여 암세포 내 cleaved-PARP, caspase-9 및 caspase-8의 발현량 변화를 보여준 결과이다.
도 4는 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)를 인간 대장암세포에 처리하고 배양한 후, 웨스턴 블롯 방법을 이용하여 암세포 내 Bcl-2의 발현량 변화를 보여준 결과이다.
도 5A는 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)의 HPLC를 통한 분자량 측정 결과이고, 5B는 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)의 Bio-LC를 통한 중성당 조성 측정 결과이다.
도 6은 괭생이 모자반 유래 다당류(SHP)의 조성성분을 나타내는 표이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 본 발명자들은 부작용이 있는 종래의 항암제를 대체할 수 있는 천연물 유래의 항암 효과를 갖는 천연 유래 성분을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 제주산 괭생이 모자반으로부터 추출한 다당류가 인간 대장암세포에 대해 세포 성장 억제 및 세포 자살 유도능이 우수하여 항암용 조성물로 활용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 괭생이 모자반 (Sargassum horneri) 유래 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류(sulfated glucogalactofucan polysaccharide)를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에서 이용되는 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류(sulfated glucogalactofucan polysaccharide)은 괭생이 모자반에 추출용매를 처리하여 수득하는 경우에는, 다양한 추출용매가 이용될 수 있다. 바람직하게는, 극성 용매 또는 비극성 용매를 이용할 수 있다. 극성 용매로서 적합한 것은, (i) 물, (ii) 알코올(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올, 1-펜탄올, 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜), (iii) 아세트산, (iv) DMFO(dimethyl-formamide) 및 (v) DMSO(dimethyl sulfoxide)를 포함한다. 비극성 용매로서 적합한 것은, 아세톤, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄, 헥산, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF를 포함한다.
보다 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 추출용매는 (a) 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름, (g) 부틸아세테이트, (h) 1,3-부틸렌글리콜, (i) 헥산 및 (j) 디에틸에테르를 포함 한다.
상기 다당류의 조성은 퓨코오스(fucose):갈락토스(galactose):글루코오스(glucose)= 6.8-7.8:1.3-2.2:0.4:1.3의 몰비로 이루어지 수 있다.
상기 황산기는 5 중량% 내지 15 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류(sulfated glucogalactofucan polysaccharide)은 괭생이 모자반을 산 가수분해하여 추출할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 ‘산 가수분해’는 양성질성 산에 의해 물 분자의 첨가와 함께 친핵성 치환 반응을 통한 화학결합이 절단되는 과정을 의미한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 괭생이 모자반을 상온에서 산(예컨대, 염산 또는 황산) 처리하여 매생이 조다당류 추출물을 수득한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 괭생이 모자반 유래 조 다당류 추출물은 10,000 내지 16,000 분자량, 바람직하게는 12000 내지 14000 분자량일 수 있고, 더 바람직하게는 약 122,153 kDa, 14,170 kDa의 분자량을 각각 가질 수 있다.
본 발명의 글루코갈락토퓨칸은 괭생이 모자반 유래 조다당류 추출물을 추가적으로 정제하여 수득할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 글루코갈락토퓨칸은 매생이 조다당류 추출물의 분획물 일 수 있다.
상기 조다당류 추룰물을 추가적으로 정제하여 글루코갈락토퓨칸을 수득할 수 있다. 예를 들어, 상기 조다당류 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 갑승 갖는 투석만을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(키그, 전하, 소수성 도는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리등, 추가적으로 실시된 다양한 정제방법을 통해 괭생이 모자반 유래 조다당류 추출물로부터 글루코갈락토퓨칸을 분리 할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 괭생이 모자반 유래 조다당류 추출물을 14,000 Da 분자량 컷-오프 값을 가지는 투석막으로 여과하였다.
본 발명의 글루코갈락토퓨칸의 주요 성분당은 Bio-LC 상에서 HPAEC-PAD 법으로 분석하고 그 조성은 퓨코오스(fucose), 갈락토오스(galactose) 그리고 글루코오스(glucose)를 주성분으로 하는 당으로 확인되었다 (도 5B). 상기 다당류의 mole 비율은 각각 73.37, 17.61, 9.02 mole %의 비율을 나타내는 것으로 확인되어, SHP가 글루코갈락토퓨칸(glucogalactofucan) 타입의 다당류임을 나타내었다 (도 5B). 또한 상기 글루코갈락토퓨칸(glucogalactofucan) 의 황산기를 정량한 결과 약 9.8% 함량의 황신기를 가지는 황산화 다당류임을 알 수 있었다 (도 6).
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 또는 갑상선암이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 암은 대장암이다.
본 발명의 글루코갈락토퓨칸을 포함하는 조성물은 암 세포의 사멸을 유도할 수 있다.
상기 글루코갈락토퓨칸은 암 세포의 생장을 억제하는 효과를 갖는다.
상기 글루코갈락토퓨칸은 Bcl-2 패밀리 매개 경로를 통해 암 세포 사멸을 유도한다.
상기 글루코갈락토퓨칸은 caspase 매개 경로를 통해 암 세포 사멸을 유도한다.
상기 괭생이 모자반 (Sargassum horneri) 유래 다당류의 농도는 100 내지 1000 μg/ml일 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 (a) 상술한 본 발명의 갈락토글라쿤의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에서 용어 “약제학적 유효량”은 상술한 영실 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 일반적인 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 범위 내이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 글루코갈락토퓨칸을 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물을 제공할 수 있다. 상기 건강기능식품조성물은 추가로 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함할 수 있다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분으로서 영실 추출물 이외에 향미제 또는 천연 탄수화물을 추가 성분으로 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등); 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등); 올리고당; 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등); 및 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)을 포함한다. 향미제로서 천연 향미제(예컨대, 타우마린, 스테비아 추출물 등) 및 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)을 이용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다, 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1] 괭생이 모자반으로부터 다당류 추출
괭생이 모자반으로부터 다당류를 얻기 위하여 50 g의 건조 모자반을 0.01N HCl 1 L에 넣어 24시간 동안 산추출 한 후, 나일론 스타킹을 이용하여 필터 하여 여액만 모은 다음 여액의 pH를 중성(pH 6~7)으로 조정하였다. pH가 조정된 여액에 에탄올을 70%가 되도록 혼합하여 4℃에서 24시간 동안 침전 시킨 뒤, 원심분리기(Supra22K, HANIL, Korea)를 이용하여 8,000 rpm에서 30분 동안 원심분리 하여 에탄올 침전물을 얻었다. 얻어진 침전물에 3차 증류수를 넣고 13,000 rpm으로 균질화(T25 ultra-turrax, IKA, German)한 다음, 동일 부피의 4 M CaCl2를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 8,000 rpm에서 1시간 동안 원심분리 하여 침전물을 버리고 상등액만을 모아 pH를 6.0으로 조정한 뒤, 70%가 되도록 에탄올을 첨가하여 4℃에서 24시간 동안 침전 시켰다. 다시 8,000 rpm에서 1시간 동안 원심분리 하여 에탄올 침전물을 얻었고, 3차 증류수를 넣어 13,000 rpm에서 균질화 한 다음, 12,000~14,000 MWCO의 투석막(Spectrum labs, USA)을 이용해 72시간 동안 투석 후 동결건조 하여 다당류를 제조하고 “”로 명명하였다 (도 1).
[실시예 2] 암세포 성장 억제 효과
SHP의 암세포 성장 억제 효과는 MTT assay에 따라 시험하였다. 대장암세포(HT-29)를 1x104 cells/well의 밀도로 96-웰 배양 플레이트에 24시간 동안 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하였다. 이후 SHP를 100, 250, 500 및 1000 μg/ml의 농도로 제조하여 세포에 처리하였다. 48시간 배양한 후, 5 mg/ml 농도의 MTT(3-[4,5-dimethyl-thiazol]-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide) 시약을 100 μl씩 첨가하여 4시간 동안 반응 시켰다. 반응 후 200 μl의 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 첨가하여 형성된 포마잔을 모두 녹인 뒤 마이크로플레이트 리더기(microplate reader)를 이용하여 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. SHP를 각각 100, 250, 500 및 1000 μg/ml의 농도로 처리하였을 때 농도 의존적으로 세포 생존율이 감소하는 것을 확인하였으며, 1000 μg/ml의 농도에서 괭생이 모자반 유래 다당류는 약 40%의 세포성장 억제 효과를 보였다 (도 2A).
[실시예 3] 세포 형태 변화
SHP에 의한 암세포의 형태 변화를 확인하기 위해 광학 현미경으로 관찰하였다. 대장암세포(HT-29)를 6-웰 배양 플레이트에서 2*105cells/well의 밀도로 24시간 동안 배양하고 괭생이 모자반 다당류를 100, 250, 500 및 1000 μg/ml의 농도로 제조하여 세포에 처리하였다. 48시간 배양한 후, 광학 현미경(*?*으로 세포의 형태를 관찰하였다. SHP를 처리 한 후, 처리하지 않은 대조군과 비교했을 때 세포수 감소, 세포체 응축, 신경돌기 소실, 분절, 세포막수포현상 등의 세포사멸 형태가 증가 된 것을 볼 수 있었다 (도 2B).
[실시예 4] 웨스턴 블럿 방법(Western blotting)을 이용한 세포사멸 분석
SHP의 암세포 사멸 기전을 조사하기 위해 대장암세포에 대해 Caspase 및 Cleaved-PARP의 단백질 발현량을 웨스턴 블럿 방법으로 조사하였다. 대장암세포(HT-29)를 6-웰 플레이트에서 24시간 동안 배양하고 SHP를 100, 250, 500 및 1000 μg/ml의 농도로 제조하여 세포에 48시간동안 처리하였다. 이후 PBS로 세척한 다음 각각 60 μl의 용해 버퍼를 첨가한 후에 30분 동안 얼음 상에서 반응시키고 13,000 rpm에서 15분 동안 원심분리 하여 단백질을 수확하였다. 브래드포드 분석법을 이용하여 단백질을 정량하고 샘플 로딩 버퍼를 넣고 95℃에서 10분 동안 변성 시킨 뒤에 10% SDS-PAGE (Sodium Dodecyl Sulfate-Polyacrylamide Gel Electrophoresis) 겔을 이용하여 전기영동 하였다. 니트로셀룰로즈 (Nitrocellulose; NC) 막에 전송 한 뒤 5% 탈지분유로 실온에서 1시간 동안 블로킹 (blocking) 한 후 1차 항-Cleaved PARP 항체 (1:1,000), 항-caspase-9 항체 (1:1,000), 항-caspase-8 항체(1:1,000), 항-베타 액틴 항체 (1:1,000)를 5% 탈지분유에 각각의 비율로 희석한 후 4℃에서 밤새 반응시켰다. TBST (TBS, 1% Tween 20)로 10분마다 3번 세척하고 HRP (horseradish peroxidase)-컨쥬게이티드 2차 항체를 5% 탈지분유에 1:2000으로 희석한 후 실온에서 2시간동안 반응시켰다. 위와 같은 방법으로 TBST로 3차례 세척한 후 ECL (Enchanced Chemiluminescence) 기질 용액을 막에 1분 동안 반응시킨 후에 X-ray 필름에 현상하였다. 상기 웨스턴 블럿 실험 결과, 미토콘드리아 손상에 의한 세포 사멸 관련 인자로 알려져 있는 cleaved-PARP(Poly ADP ribose polymerase)의 발현량이 SHP의 처리에 따라 농도 의존적으로 증가하였으며, 또한 procaspase-9과 procaspase-8의 발현량은 감소하였음을 확인하였다 (도 3).
[실시예 5] 세포 사멸 기전 조사
SHP가 세포 내 항-아폽토틱 단백질의 발현에 영향을 미치는지 확인하기 위해 대장암세포에 대해 Bcl-2 단백질 발현량을 웨스턴 블럿 방법으로 조사하였다. 대장암세포(HT-29)를 6-웰 플레이트에서 24시간 동안 배양하고 SHP를 100, 250, 500 및 1000 μg/ml의 농도로 제조하여 세포에 48시간동안 처리하였다. 이후 PBS로 세척한 다음 각각 60 μl의 용해 버퍼를 첨가한 후에 30분 동안 얼음 상에서 반응시키고 13,000 rpm에서 15분 동안 원심분리 하여 단백질을 수확하였다. 브래드포드 분석법을 이용하여 단백질을 정량하고 샘플 로딩 버퍼를 넣고 95℃에서 10분 동안 변성 시킨 뒤에 10% SDS-PAGE (Sodium Dodecyl Sulfate-Polyacrylamide Gel Electrophoresis) 겔을 이용하여 전기영동 하였다. 니트로셀룰로즈 (Nitrocellulose; NC) 막에 전송 한 뒤 5% 탈지분유로 실온에서 1시간 동안 블로킹 (blocking) 한 후 1차 항-Bcl-2 항체 (1:1,000), 항-베타 액틴 항체 (1:1,000)를 5% 탈지분유에 각각의 비율로 희석한 후 4℃에서 밤새 반응시켰다. TBST (TBS, 1% Tween 20)로 10분마다 3번 세척하고 HRP (horseradish peroxidase)-컨쥬게이티드 2차 항체를 5% 탈지분유에 1:2000으로 희석한 후 실온에서 2시간동안 반응시켰다. 위와 같은 방법으로 TBST로 3차례 세척한 후 ECL (Enchanced Chemiluminescence) 기질 용액을 막에 1분 동안 반응시킨 후에 X-ray 필름에 현상하였다.
Bcl-2 단백질은 세포 내에서 미토콘드리아 외막에 존재하며 세포 생존을 촉진하고, 세포 사멸을 유도하는 아폽토틱 단백질의 작용을 억제하는 데에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 상기 웨스턴 블럿 실험 결과, 세포에 처리한 SHP의 농도가 증가할수록 Bcl-2 단백질의 발현량이 감소하는 것을 확인하였고, 이는 SHP가 미토콘드리아 기능을 와해시켜 암세포의 세포사멸(아폽토시스)을 유도한다는 사실을 나타낸다. (도 4).
[실시예 6] 괭생이 유래 고분자 추출물의 분자량 및 중성당 분석
(1) SHP의 분자량 측정
SHP의 상대분자량을 측정하기 위하여 size-exclusion HPLC(Waters Alliance HPLC 2695, USA)를 사용하였다. 컬럼은 Shodex OHpack column (SB-showdex 806HQ)을 사용하였고, 시료는 HPLC water 에 0.1% 로 제조된 괭생이 모자반 다당류를 0.22 μm Spin-X로 여과하여 사용하였다. 시료를 Column에 10 μL 주입하여 0.7 ml/min의 Flow rate로 검출하였고, Pullulan을 상대분자량 표준물질로 이용하였다. 실험 결과 SHP는 약 122,153 kDa, 14,170 kDa의 분자량을 가지는 고분자 다당류를 함유하는 것을 확인하였다 (도 5A).
(2) SHP의 중성당 분석
SHP의 중성당 정성 및 정량 분석을 하기 위해 1% 용액으로 증류수에 녹인 후, 2 M TFA(trifluoroacetic acid)로 100 ℃에서 2시간 동안 반응 하여 산 가수분해한 후 Speed Vac.을 이용하여 시료를 건조시켰다. 건조된 시료를 HPLC water 에 1% 농도로 녹인 후 0.22 μm Spin-X 튜브로 여과하였다. 이후 Bio-LC (LC 20 Chromatography Enclosure, Dionex, Co., USA)를 이용하여 HPAEC-PAD(high performance anion exchange chromatography with pulsed amperometric detection)로 분석하였다. 표준 중성당으로는 sigma (USA)사로부터 구입한 fucose, rhamnose, arabinose, galactose, glucose, mannose, xylose를 사용하였다. 컬럼은 CarboPac PA-1 (4 x 250 mm, Dionex, Thermo Scientific, USA)을 사용하고 분석조건은 0.7 ml/min의 속도로 증류수와 200 mM의 NaOH로 농도구배를 가하면서 용출시켰다. 정성 분석은 각 peak의 retention time (min) 값을 비교하였고, 정량은 Chromeleon software (Thermo Scientific, USA)를 이용하여 Peak 면적을 비교하여 분석하였다. 중성당 분석 결과, SHP는 퓨코오스(fucose), 갈락토오스(galactose) 그리고 글루코오스(glucose)를 주성분으로 하는 당으로 확인되었으며, 이들의 mole 비율은 각각 73.37, 17.61, 9.02 mole %의 비율을 나타내는 것으로 확인되어, SHP가 글리코갈락토퓨칸(glucogalactofucan) 타입의 다당류임을 나타내었다 (도 5B).
(3) SHP의 황산기 정량
SHP의 황산기 함량은 황산을 표준용액으로 사용하여 Bitter법을 이용해 측정하였다. 1 mg/mL 및 10 mg/mL로 각각 제조된 SHP를 시험관에 5 ul 넣고 0.02 N NaOH를 5 uL 첨가한 뒤 알코올 램프로 약 10분간 가열시켜 건조. 완전히 건조된 시험관에 0.24 mL의 증류수를 넣어준 후 이 중에서 0.1 mL만을 15 mL 코니칼튜브에 나누어 담고 5 mL의 2 N 아세트산, 1 mL의 0.01 M BaCl2, 4 mL의 0.02 M NaHCO3가 포함되고 에탄올로 150 mL 까지 fill up시킨 barium buffer를 0.6 mL 첨가하여 섞어줌. 그리고 5 mL Rhodizonate 와 100 mg ascorbic acid 가 증류수 20 mL에 포함된 용액에 80 mL의 에탄올을 더하여 제조된 Rhodizonate reagant를 0.3 mL넣고 충분히 섞어주었다. 이것을 10분간 실온에서 반응시킨 뒤 520 nm에서 Spectrophotometer를 이용하여 측정하였다. 황산기 함량 분석 결과, SHP는 약 9.8% 함량의 황산기를 가지는 황산화 다당류임을 나타내었다 (도 6).
(4) SHP의 단백질 정량
SHP의 단백질 함량은 표준용액으로 소혈청알부민 (Bovine serum albumin, BSA)을 사용하여 Bradford 법으로 측정하였다. SHP를 1 mg/mL로 제조하여 10 μL 채취하여 96 well-plate 에 담고 200 μL의 Bradford reagent를 첨가하여 혼합 후 이를 595 nm에서 ELIZA reader를 이용하여 측정하였다. 측정결과 SHP는 단백질을 포함하지 않는 다당류임을 나타내었다 (도 6).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (10)
- 괭생이 모자반 (Sargassum horneri) 유래 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류(sulfated glucogalactofucan polysaccharide)를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 다당류의 조성은 퓨코오스(fucose):갈락토스(galactose):글루코오스(glucose)= 6.8-7.8:1.3-2.2:0.4:1.3의 몰비로 이루어진, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 황산기는 5 중량% 내지 15 중량% 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류(sulfated glucogalactofucan polysaccharide)은 괭생이 모자반을 산 가수분해하여 추출하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 암은 은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 또는 갑상선암인, 암의 예방 또는 치료용 조성물.
- 괭생이 모자반 (Sargassum horneri) 유래 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류(sulfated glucogalactofucan polysaccharide)를 포함하는, 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 다당류의 조성은 퓨코오스(fucose):갈락토스(galactose):글루코오스(glucose)= 6.8-7.8:1.3-2.2:0.4:1.3의 몰비로 이루어진, 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 황산기는 5 중량% 내지 15 중량% 포함하는, 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 황산화 글루코갈락토퓨칸 다당류(sulfated glucogalactofucan polysaccharide)은 괭생이 모자반을 산 가수분해하여 추출하는, 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 암은 은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 또는 갑상선암인, 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220000615A (ko) * | 2020-06-26 | 2022-01-04 | 선문대학교 산학협력단 | Sr 140333 및 hbc를 포함하는 뇌암 치료, 개선 또는 예방용 조성물 |
| KR20220160301A (ko) * | 2021-05-27 | 2022-12-06 | 충남대학교산학협력단 | 괭생이모자반 추출물을 포함하는 전립선 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2019
- 2019-05-17 KR KR1020190057686A patent/KR102220651B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Hsien-Yeh Hsu, et al., Clinical and Translational Medicine, (2019) vol.8(15), (2019) (2019.05.01. 공개)* * |
| 홍준호, et al., 한국식품저장유통학회(Korean J. Food Preserv.), 2019* * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220000615A (ko) * | 2020-06-26 | 2022-01-04 | 선문대학교 산학협력단 | Sr 140333 및 hbc를 포함하는 뇌암 치료, 개선 또는 예방용 조성물 |
| KR20220160301A (ko) * | 2021-05-27 | 2022-12-06 | 충남대학교산학협력단 | 괭생이모자반 추출물을 포함하는 전립선 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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