KR20200121251A

KR20200121251A - 항암제의 병용투여용 약학조성물

Info

Publication number: KR20200121251A
Application number: KR1020200045221A
Authority: KR
Inventors: 김홍렬
Original assignee: 주식회사 진센
Priority date: 2019-04-15
Filing date: 2020-04-14
Publication date: 2020-10-23

Abstract

본 발명은 항암제 병용투여용 약학조성물에 관한 것으로, 상기 약학조성물은 항암제에 알데히드 억제제를 추가로 포함하는 것이 바람직하고, 알데히드 억제제, 및 비구아니드계 화합물을 추가로 포함하는 것이 더욱 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 암세포뿐만 아니라, 암 줄기세포의 사멸 효과도 매우 우수하므로, 암 치료에 있어서 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.

Description

항암제의 병용투여용 약학조성물{A pharmaceutical composition for co-administration with anticancer drug}

본 발명은 항암제의 병용투여용 약학조성물에 관한 것이다.

암은 전세계적으로 가장 보편적인 사망원인 중의 하나이다. 약 천만 건의 새로운 케이스가 매년 발생하며, 전체 사망원인의 약 12%를 차지하여 세 번째로 많은 사망의 원인이 되고 있다. 따라서 효과적인 항암제를 개발하고자 하는 노력이 지속되어 왔으나, 최근까지 개발된 항암제들은 대부분 일반적인 암세포를 표적으로 하는 것으로, 암 환자의 치료내성 및 재발에 중요한 역할을 하는 암 줄기세포의 사멸에는 효과적이지 못하다. 상기의 암 줄기세포란 일반적인 줄기세포와 유사하게 무제한의 재생능력을 가진 암세포로서 일반적인 암세포와 상이하게 천천히 증식하고, 줄기세포 특유의 능력인 자가재생이나 분화능력을 가지며, 기존에 알려져 있는 암세포들과 다른 기전(mechanism)을 가지는 것으로 알려져 있으나, 아직 암 줄기세포를 표적으로 하는 암 줄기세포 치료용 약물에 대한 개발은 매우 미비한 실정이다(국내출원특허 10-2011-0066035). 암 치료 후에도 체내에 암 줄기세포가 남게 되면 암의 재발 및 /또는 전이가 활발히 일어나므로, 암 줄기세포 치료제 개발은 시급한 과제라고 할 것이다.

한편 알데히드 억제제는 알데히드의 산화, 또는 환원 반응을 억제하는 물질을 의미한다. 알데히드는 탄화수소기에 포르밀기가 첨가된 화학물질의 총칭으로, 분자식 RCHO로 표현된다.

본 발명은 항암제, 및 알데히드 억제제를 유효성분으로 포함하는 항암제 병용투여용 약학조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학조성물은 암세포, 특히 암줄기세포의 사멸 효과가 현저하므로, 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.

본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 항암제의 병용투여용 약학조성물에 관한 것이다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.

명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 일 구체예에서 “암”이란, 제어되지 않은 세포성장으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투하고 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 하는 것을 말한다. 학문적으로는 신생물이라고 명명되기도 한다. 암은 수술, 방사선 및 화학요법으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환으로, 암의 발생요인으로는 여러 가지가 있으나, 내적 요인과 외적 요인으로 구분한다. 정상세포가 어떠한 기전을 거처 암세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지 않았으나, 상당수의 암이 환경요인 등 외적인자에 의해 영향을 받아 발생하는 것으로 알려져 있다. 내적 요인으로는 유전 인자, 면역학적 요인 등이 있으며, 외적 요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 등이 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성유전자 (oncogenes)와 종양억제유전자 (tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 용인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다. 암은 그 발생 부위에 따라 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구분할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 일 구체예에서 “암 줄기세포(cancer stem cell)”란, 줄기세포 특유의 능력인 자가재생이나 분화능력을 가지고 있는 포괄적인 의미의 암세포를 의미하며, 예를 들어 구(sphere) 형태의 암세포 집단이나, 저분화성 암과 같이 형태가 불분명하고 예후가 좋지 않은 암 조직을 포함할 수 있다. 상기 암 줄기세포의 정상적인 종양 생장 조건(상기 "정상적인 종양의 생장 조건"이란 세포 성장에 필요한 영양분(포도당)이 충분하고 종양미세환경의 생장 여건이 풍족하여 세포 스트레스가 없는 상태를 칭한다.)에서 일반적인 암세포와 상이하게 느린 속도로 증식하거나 휴지기(dormant state) 상태를 유지하여 항암제에 대한 저항성을 가지고 있을 수 있으며, 예를 들어, PGC-1a 등의 전사조절인자의 발현이 정상적인 종양세포와 달리 통제되어 주요 대사조절물질의 기능이 일반 암세포와 비교하여 상이할 수 있다. 이러한 상이한 대사조절 능력과 이에 기전(mechanism)적으로 연계된 세포신호전달계의 조절을 통해 영양 결핍 상태에서 세포 사멸(apoptosis)에 대한 저항성을 획득하고 침윤 및/또는 전이능이 있는 세포를 포괄적으로 지칭한다. 그러나 일반적인 암세포로 분화할 수 있는 세포라면 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 구체예에서 “항암제”란, 악성종양의 치료를 위하여 사용되는 화학요법제의 총칭이다. 대부분의 항암제는 암세포의 각종 대사경로(代謝經路)에 개입하여 주로 핵산의 합성을 억제하거나 항암활성(抗癌活性)을 나타내는 약제이다. 현재 암치료에 사용되고 있는 항암제는 생화학적인 작용 기전에 따라 6개의 범주로 분류하고 있다.

(1) 알킬화제(alkylating agents): 어떤 화합물에 알킬기 R-CH2를 도입할 능력을 갖춘, 반응성이 대단히 높은 물질로 세포에 작용시키면 대부분은 DNA의 구아닌의 N7과 반응하여 DNA구조를 변형시키고, 사슬절단[鎖切斷]을 일으켜 항암효과 및 세포독효과를 나타낸다. 여기에 속하는 약물로는, ① 나이트로젠머스터드계(系): 나이트로젠 머스타드·클로람부실·멜팔란·사이클로포스파마이드 등 ② 에틸렌이민계: 싸이오테파 ③ 알킬설포네이트계: 부설판 ④ 트라이아진계·하이드라진계: DTIC(다카바진)·프로카바진 ⑤ 나이트로소요소계: BCNU, CCNU, 메틸-CCNU 등이 있다.

(2) 대사길항제(代謝拮抗劑: antimetabolites): 이 군(群)에 속하는 약물은 암세포의 증식에 필요한 대사과정을 저해하는 작용을 가진 것으로 ① 엽산유도체: 메소트렉세이트(MTX) ② 퓨린 유도체: 6-메르캅토퓨린(6-MP), 6-싸이오구아닌 ③ 피리미딘 유도체: 5-플루오로우라실, 시타라빈 등이 있다.

(3) 항생물질(抗生物質: antibiotics): 세균에서 생산되는 항생물질 가운데 항암작용을 나타내는 것으로는 아드리아마이신, 다우노루비신, 블레오마이신, 미토마이신-C, 악티노마이신-D 등이 있다.

(4) 유사분열억제제(有絲分裂抑制劑: vinca alkaloid): 이들 약물은 분열시기 특이성 약물로서 유사분열 시기 중 중기(metaphase)에서 세포분열을 중지시킨다. 빈크리스틴, 빈블라스틴, VP-16-213 및 VM-26이 있다.

(5) 호르몬제: 어떤 종류의 암은 호르몬을 투여함으로써 치료효과를 볼 수 있는데, 남성호르몬을 사용하는 경우는 유방암, 여성호르몬은 전립선암, 프로게스테론은 자궁내막암에 효과가 있으며, 부신피질호르몬은 급성림프성 백혈병이나 림프종(腫)의 치료에 사용하고 있고, 유방암에 대해서는 항여성 호르몬제인 타목시펜이 쓰이고 있다.

(6) 기타: 시스플라틴, L-아스파라지네이스, o,p-DDD 등이 있다. 이상과 같이 현재 암치료에 사용되고 있는 항암제는 40여 종으로서 각각의 약제마다 그 항암범위에는 큰 차이가 있다.

본 발명에 있어서, 항암제는 사포닌, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 상기 사포닌은 스테로이드, 스테로이드알카로이드 혹은 트리텔펜(triterpene)의 배당체로, 물에 녹아 비누식의 발포작용을 나타내는 물질의 총칭이다. 여러 식물에 존재하며, 일부의 극피동물(불가사리, 해삼)의 몸 안에도 포함되어 있다고 알려져 있으나, 특히 인삼에 함유된 사포닌 종류인 진세노사이드(ginsenoside)와 엘루테로사이드(eleutheroside)가 유명하다. 진세노사이드는 Rg1, Rb1, Rb2, Rh2, Rg3 등 34여종에 달한다.

본 발명의 일 구체예에서 “알데히드 억제제(aldehyde inhibitor)”란, 알데히드의 산화, 또는 환원 반응을 억제하는 물질을 의미한다. 알데히드는 탄화수소기에 포르밀기가 첨가된 화학물질의 총칭으로, 분자식 RCHO로 표현된다. 알코올의 불충분한 산화에 의하여 생기며 자극적인 냄새가 나고 포르밀기의 특성상 산화되기 쉬워 은거울반응이나 펠링반응을 일으키며, 산화한 후에는 카르복시산이 된다. 상기 상기 알데히드 억제제의 종류에는 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 3-[[[3-[4-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(Diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 모리네이트(molinate), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-Acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 파르질린(pargyline hydrochloride), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(reginoic acid), 키누렌산(kynurenic acid), 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 구체예에서 “비구아니드(biguanide)계 화합물”이란, 바람직하게는 비구아나이드 계열 당뇨병 치료제이며, 더욱 바람직하게는 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 부포르민(buformine) 등 일 수 있으나, 세포 내 에너지 생성을 방해하여 영양 결핍 유사 상태를 유도하는 비구아나이드 계열 화합물이라면 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 구체예에서 “치료”란, 목적하는 질병의 완화 또는/및 개선을 위해 수행되는 일련의 활동을 의미한다. 본 발명의 목적상 치료는 암 줄기세포를 포함하는 암세포의 수적 또는 양적 증식을 억제시키거나, 암세포를 사멸시키거나, 암 조직의 성장을 억제시키거나, 암 조직의 크기를 감소시키거나, 암 조직 내의 신생혈관의 발달을 억제시키는 활동을 포함한다.

본 발명의 일 구체예에서 “전이”란, 암세포가 원발장기를 떠나 다른 장기로 가는 것이며, 상기의 “암”이란 “암 줄기세포”를 포함하는 의미이다. 암이 신체의 다른 부분으로 퍼지는 것은 크게 원발암에서 암조직이 성장하여 직접적으로 주위장기를 침윤하는 것과 멀리 있는 다른 장기로 혈관이나 림프관을 따라 원격전이를 하는 것으로 나눈다. 전이는 암 발생과 관련된 유전자의 발현 억제 또는 상기 유전자의 단백질 활성 억제를 통해 조절될 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서 “약학조성물”이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 약학조성물은 항암제, 및 알데히드 억제제를 유효성분으로 포함하고 암세포, 또는 암 줄기세포를 치료하거나 전이 억제하는 것이며, 이에 관여하는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 유효성분을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 구체예에서 “투여”란, 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강 내 투여, 경막 내 투여가 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 성인의 경우, 상기 치료용 약학조성물을 1회 50ml~500ml의 양으로 체내에 투여 가능하며, 화합물일 경우 0.1ng/kg-10㎎/kg, 모노클로날 항체일 경우 0.1ng/kg-10㎎/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 투여간격은 1일 1회 내지 12회일 수 있으며, 1일 12회 투여할 경우에는 2시간마다 1회씩 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 약학조성물은 목적하고자 하는 암 줄기세포의 치료를 위해 단독 또는 당업계에 공지된 다른 치료법, 예를 들어 화학요법제, 방사선 및 수술과 같이 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 약학조성물은 면역 반응을 증진하기 위하여 고안된 다른 치료, 예를 들어 당업계에 주지된 것과 같은 어쥬번트 또는 사이토카인(또는 사이토카인을 코딩하는 핵산)과 혼합하여 투여될 수 있다. 바이오리스틱(biolistic) 전달 또는 생체 외(ex vivo) 처리와 같은 다른 표준 전달 방법들이 사용될 수도 있다. 생체 외 처리에서 예를 들어 항원제시 세포들(APCs), 수지상세포들, 말초혈액 단핵구 세포들, 또는 골수세포들을 환자 또는 적당한 공여자로부터 얻어서 본 약학조성물로 생체 외에서 활성화된 후 그 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 항암제를 유효성분으로 포함하고, 알데히드 억제제를 추가로 포함하며, 상기 알데히드 억제제는 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 3-[[[3-[4-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(Diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 모리네이트(molinate), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-Acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 파르질린(pargyline hydrochloride), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(reginoic acid), 키누렌산(kynurenic acid), 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 항암제 병용투여용 약학조성물을 제공한다.

상기 항암제는 사포닌, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴인 것이 바람직하나, 이제 제한되는 것은 아니다.

또한 상기 약학조성물에 비구아니드계 화합물을 추가로 포함하는 약학조성물을 제공하고, 상기 비구아니드계 화합물은 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 및 부포르민(buformine)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 약학조성물을 제공한다.

상기의 약학조성물에 있어서, 상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것인 약학조성물을 제공하며, 상기 암은 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 약학조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 종양전이억제제를 유효성분으로 포함하고, 알데히드 억제제를 추가로 포함하며, 상기 알데히드 억제제는 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 3-[[[3-[4-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(Diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 모리네이트(molinate), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-Acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 파르질린(pargyline hydrochloride), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(reginoic acid), 키누렌산(kynurenic acid), 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 종양전이억제제 병용투여용 약학조성물을 제공한다.

상기 종양전이억제제는 사포닌, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴인 것이 바람직하나, 이제 제한되는 것은 아니다.

이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.

본 발명은 항암제, 및 알데히드 억제제를 유효성분으로 포함하는 항암제 병용투여용 약학조성물에 관한 것으로, 본 발명의 약학조성물은 암세포, 특히 암줄기세포의 사멸 효과가 현저하므로, 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, 암세포에 진세노사이드 Rg3를 농도별로 투여 시 암세포 사멸 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 암세포에 진세노사이드 Rh2를 농도별로 투여 시 암세포 사멸 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 암세포에 다양한 알데히드 억제제를 농도별로 투여 시 암세포 사멸 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 암세포에 사멸 효과가 없었던 진세노사이드 Rg3 농도, 및 알데히드 억제제 농도를 병용 투여 시 암세포 사멸 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른, 암세포에 사멸 효과가 없었던 진세노사이드 Rh2 농도, 및 알데히드 억제제 농도를 병용 투여 시 암세포 사멸 효과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른, 암세포에 진세노사이드 Rg3, 알데히드 억제제, 및 비구아니드계 화합물을 병용 투여 시 암세포 사멸 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른, 암세포에 진세노사이드 Rh2, 알데히드 억제제, 및 비구아니드계 화합물을 병용 투여 시 암세포 사멸 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 발명의 일 실시예에 따른, 암 줄기세포에 진세노사이드 Rg3, 알데히드 억제제, 및 비구아니드계 화합물을 병용 투여 시 암 줄기세포 사멸 효과를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른, 암 줄기세포에 진세노사이드 Rh2, 알데히드 억제제, 및 비구아니드계 화합물을 병용 투여 시 암 줄기세포 사멸 효과를 나타낸 것이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1: 암세포, 및 암 줄기세포의 배양

미국 세포주 은행(American Type Culture Collection; ATCC)으로부터 인간 유방암 세포주인 MDA-MB-231을 수득한 뒤, FBS 5%가 첨가된 RPMI-1640 배지에서 배양하고 이를 '모세포주 MDA-MB231(이하, 'P-231'이라 한다.)'로 명명하였다.

암 줄기세포의 제조를 위해 종양 미세환경에서 대사성 스트레스를 유도하기 위하여, 암 세포 MDA-MB231을 30일 동안 배지를 교체하거나 보충하지 않았다. 시간이 경과할수록 부착된 세포의 수가 감소하였으나, 소수의 세포는 여전히 생존해 있었다. 2일 간격으로 3번 연속하여 세포 수를 측정한 결과 세포 수의 변화가 없었을 때, 배지를 5% FBS를 포함하는 신선한 배지로 보충하였다. 상기의 결과로 제조된 세포는 암 줄기세포로서, 생존한 세포를 '선별 세포주 MDA-MB231(이하, 'S-231'이라 한다.)'로 명명하였다.

상기 암 줄기세포의 제조 및 검증 과정은 한국 등록특허 KR 1915087호와 동일하게 진행하였다.

실시예 2: 진세노사이드의 암세포 사멸 효과 확인

실시예 1의 방법으로 준비한 P-231 세포를 96-웰 플레이트에 1×10⁴ cell/well 농도로 파종하고, 37°C, 5% CO₂ 환경에서 하룻밤 배양하였다. 이후, 진세노사이드 Rg3(Embo Laboratory, Daejeon, Korea)와 Rh2(Chemfaces, Wuhan, China)를 각각 표 1의 농도로 투여하여 37°C, 5% CO₂ 환경에서 24시간 배양하고, 세포 생존율 측정 키트(Cell Counting Kit-8, Dojindo, Kumamoto, Japan)를 10㎕/well 처리한 후, 37°C, 5% CO₂ 환경에서 3시간 추가로 배양하고, 450nm 파장에서 흡광도 측정하여(Synergy HTX Multi-Reader, BioTek, Winooski, VT, USA) 세포 생존율을 평가하였다. 측정값은 음성대조군에 대비하여 백분율로 산출하였다.

실험 결과, Rg3와 Rh2 모두 0.01uM~5uM 농도에서는 암세포의 사멸 효과가 없고, 10uM 이상 농도로 처리하여야 암세포 사멸 효과가 있는 것으로 나타났다. 상기 결과를 도 1과 도 2에 나타내었다.

실시예 3: 알데히드 억제제의 암세포 사멸 효과 확인

실시예 2와 동일한 방법으로 P-231 세포에 다양한 알데히드 억제제를 표 2의 농도로 투여한 후, 세포생존율을 평가하였다.

실험 결과, 고시폴의 경우에는 10uM~20uM 농도에서는 암세포의 사멸 효과가 없고, 30uM 이상 농도로 처리하여야 암세포 사멸 효과가 있는 것으로 나타났다. 디설피람은 0.2uM, DEAB는 1uM, 시트랄은 50uM 농도에서 암세포의 사멸 효과가 없는 것으로 나타났다. 상기 결과를 도 3에 나타내었다.

실시예 4: 진세노사이드, 및 알데히드 억제제의 암세포 사멸 효과 확인

실시예 2와 동일한 방법으로 P-231 세포에 다양한 알데히드 억제제와 진세노사이드를 표 3과 표 4의 농도로 투여한 후, 세포생존율을 평가하였다.

실험 결과, 상기 실시예 2와 3을 통해서 암세포 사멸 효과가 없었던 진세노사이드 농도, 및 알데히드 억제제 농도를 병용 투여시, 현저하게 암세포 사멸 효과가 있는 것으로 나타났다. 상기 결과를 도 4와 도 5에 나타내었다.

실시예 5: 진세노사이드, 알데히드 억제제, 및 비구아니드계 화합물의 암세포 사멸 효과 확인

실시예 2와 동일한 방법으로 P-231 세포에 다양한 알데히드 억제제, 진세노사이드, 및 비구아니드계 화합물을 표 5와 표 6의 농도로 투여한 후, 세포생존율을 평가하였다.

실험 결과, 상기 표 3, 표 4와 동일한 조건에서 비구아니드계 화합물(펜포르민) 100μM을 추가로 병용 처리 시, 암세포 사멸 효과가 더욱 현저한 것으로 나타났다. 상기 결과를 도 6과 도 7에 나타내었다.

실시예 6: 진세노사이드, 알데히드 억제제, 및 비구아니드계 화합물의 암 줄기세포 사멸 효과 확인

실시예 2와 동일한 방법으로 S-231 세포에 다양한 알데히드 억제제, 진세노사이드, 및 비구아니드계 화합물을 표 7과 표 8의 농도로 투여한 후, 세포생존율을 평가하였다.

실험 결과, 암세포(표 5, 및 표 6)에서와 마찬가지로 암 줄기세포에서도 진세노사이드, 알데히드 억제제, 및 비구아니드계 화합물을 병용 투여 시, 세포 사멸 효과가 현저한 것으로 나타났다. 상기 결과를 도 8과 도 9에 나타내었다.

주목할만한 점은 일반적으로 동일한 항암제 투여 시 암 줄기세포가 암세포보다 세포 사멸 효과가 미비한 데 비하여, 본 발명의 약학조성물(진세노사이드, 알데히드 억제제, 및 비구아니드계 화합물을 병용 투여)을 처리한 경우에는 암 줄기세포에서 암세포보다 세포 사멸 효과가 더욱 현저하게 나타났다는 것이다. 따라서 본 발명의 약학조성물은 암 줄기세포를 포함하는 암의 치료에 매우 유용할 것으로 기대된다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

항암제를 유효성분으로 포함하고,
알데히드 억제제를 추가로 포함하며,
상기 알데히드 억제제는 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 3-[[[3-[4-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(Diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 모리네이트(molinate), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-Acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 파르질린(pargyline hydrochloride), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(reginoic acid), 키누렌산(kynurenic acid), 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 항암제 병용투여용 약학조성물.
제 1항에 있어서,
상기 항암제는 Rg3, Rh2, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나인, 약학조성물.
제 1항에 있어서,
상기 약학조성물은 비구아니드계 화합물을 추가로 포함하는, 약학조성물.
제 3항에 있어서,
상기 비구아니드계 화합물은 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 및 부포르민(buformine)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학조성물.
제 1항에 있어서,
상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것인, 약학조성물.
제 1항에 있어서,
상기 암은 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학조성물.
종양전이억제제를 유효성분으로 포함하고,
알데히드 억제제를 추가로 포함하며,
상기 알데히드 억제제는 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 3-[[[3-[4-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(Diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 모리네이트(molinate), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-Acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 파르질린(pargyline hydrochloride), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(reginoic acid), 키누렌산(kynurenic acid), 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 종양전이억제제 병용투여용 약학조성물.
제 7항에 있어서,
상기 종양전이억제제는 Rg3, Rh2, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나인, 약학조성물.
제 7항에 있어서,
상기 약학조성물은 비구아니드계 화합물을 추가로 포함하는, 약학조성물.
제 9항에 있어서,
상기 비구아니드계 화합물은 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 및 부포르민(buformine)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학조성물.
제 7항에 있어서,
상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것인, 약학조성물.
제 7항에 있어서,
상기 암은 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학조성물.