KR20200089489A - 골수를 포함하는 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 - Google Patents
골수를 포함하는 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 Download PDFInfo
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Abstract
골수를 포함하는 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
Description
골수를 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
귀는 외이, 중이, 및 내이로 구분된다. 외이는 귓바퀴부터 외이도까지를 말하고, 중이는 고막, 고실, 이소골, 및 유스타키오관으로 이루어지고, 내이는 전정기관, 세반고리관, 및 달팽이관으로 이루어져 있다. 소리는 음향학적 에너지로서 귓바퀴와 외이도를 통해 전달되어 고막을 진동시킨다. 고막의 진동은 기계적인 에너지로 고막에 붙어있는 3개의 작은 뼈로 이루어진 이소골로 전달된다. 이소골의 마지막 뼈인 등골은 달팽이관에 연결되어, 달팽이관 내의 림프액으로 에너지를 전달한다. 전달된 에너지는 림프액에 파동을 일으키고 이러한 파동에 의해 달팽이관 내에 있는 유모세포가 자극받게 된다. 유모세포의 움직임으로 이온 변화가 일어나면서 유모세포에 붙어있는 청신경으로 신경전달물질이 전달되고, 소리에너지는 청신경에서 전기적인 에너지 형태로 뇌에 전달된다.
난청은 전음성 난청(conductive hearing loss)과 감각신경성 난청(sensorineural hearing loss)으로 구분된다. 전음성 난청은 외이, 고막, 중이 등 소리를 전달해주는 기관의 장애로 인하여 발생하는 난청이고, 감각신경성 난청은 달팽이관의 소리를 감지하는 기능에 이상이 생기거나 소리에 의한 자극을 뇌로 전달하는 청신경 또는 중추신경계의 이상으로 발생하는 난청이다. 전음성 난청은 수술적으로 교정이 가능하다. 감각신경성 난청은 보청기 등의 보조 수단을 이용하거나 인공와우 이식 수술 등이 이용된다. 그러나, 난청의 정도가 심할수록 그 효과가 떨어지고 정상적인 청취 능력과는 차이가 커서 일상 생활에 여전히 많은 불편이 있다. 한편, 이명은 외부로부터 청각적인 자극이 없는 상황에서 소리가 들린다고 느끼는 상태를 말하고, 아직까지 이명에 대한 치료법이 아직 없는 실정이다.
따라서, 감각신경성 난청 또는 이명의 예방 또는 치료에 효과가 있는 조성물 및 이를 이용한 감각신경성 난청 또는 이명의 예방 또는 치료 방법을 개발할 필요가 있다.
일 양상은 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상은 골수 또는 골수 농축물을 포함하는 감각신경성 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
용어 "골수(bone marrow)"는 적혈구, 백혈구, 혈소판과 같은 혈액세포를 만드는 조직으로서, 뼈의 안쪽 공간에 위치한 유연한 조직을 말한다. 골수는 성인의 대부분의 혈액을 생성하는 조혈기관이다. 골수 정맥동 밖에서 조혈이 일어나고 성장하여 성숙된 혈구는 정맥동 안으로 들어가서 말초혈액으로 흘러나가게 된다. 상기 골수는 개체의 엉덩이뼈에서 채취 또는 흡인된 것일 수 있다. 골수 농축물은 골수를 원심분리하여 수득된 것일 수 있다. 골수 농축물은 골수를 약 3500 rpm 내지 약 6000 rpm, 약 3500 rpm 내지 약 5500 rpm, 약 4000 rpm 내지 약 5000 rpm, 약 4000 rpm 내지 약 4500 rpm, 또는 약 4000 rpm 내지 약 4200 rpm으로 원심분리하여 수득된 것일 수 있다. 골수 농축물은 원심분리된 골수의 가운데 층에서 수득된 것일 수 있다.
상기 골수 또는 골수 농축물은 개체의 혈액으로부터 분리된 직후의 골수 또는 골수 농축물, 개체의 혈액으로부터 분리된 때로부터 1분 내지 1시간 동안 상온에서 인큐베이션한 골수 또는 골수 농축물, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 골수 또는 골수 농축물은 개체의 혈액으로부터 분리된 때로부터 약 1분 내지 약 1시간, 약 1분 내지 약 50분, 약 1분 내지 약 40분, 약 3분 내지 약 35분, 약 5분 내지 약 30분, 약 8분 내지 약 25분, 약 10분 내지 약 25분, 또는 약 15분 내지 약 25분 동안 인큐베이션될 수 있다. 상온은 약 10℃ 내지 약 40℃, 약 15 내지 약 38℃, 약 20℃ 내지 약 35℃, 약 20℃ 내지 약 30℃, 또는 약 20℃ 내지 약 25℃일 수 있다. 상기 개체로부터 분리된 직후의 골수 또는 골수 농축물과 개체로부터 분리된 때로부터 약 1분 내지 약 1시간 동안 상온에서 인큐베이션한 골수 또는 골수 농축물은 별개의 조성물일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 혈소판 풍부 혈장(platelet-rich plasma: PRP)을 포함할 수 있다. PRP는 개체로부터 수득된 혈액에 비해 농축된 혈소판을 함유한 혈장을 말한다. 상기 PRP는 개체의 혈액으로부터 분리된 직후의 PRP, 개체의 혈액으로부터 분리된 때로부터 약 1분 내지 약 1시간 동안 상온에서 인큐베이션한 PRP, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 PRP는 개체의 혈액으로부터 분리된 때로부터 약 1분 내지 약 1시간, 약 1분 내지 약 50분, 약 1분 내지 약 40분, 약 3분 내지 약 35분, 약 5분 내지 약 30분, 약 8분 내지 약 25분, 약 10분 내지 약 25분, 또는 약 15분 내지 약 25분 동안 인큐베이션될 수 있다. 상온은 약 10℃ 내지 약 40℃, 약 15 내지 약 38℃, 약 20℃ 내지 약 35℃, 약 20℃ 내지 약 30℃, 또는 약 20℃ 내지 약 25℃일 수 있다. 상기 개체의 혈액으로부터 분리된 직후의 PRP와 개체의 혈액으로부터 분리된 때로부터 약 1분 내지 약 1시간 동안 상온에서 인큐베이션한 PRP는 별개의 조성물일 수 있다.
상기 인큐베이션한 골수 또는 골수 농축물, 또는 인큐베이션한 PRP의 점도는 개체 또는 개체의 혈액으로부터 분리된 직후의 점도에 비해 약 1.1 배 이상, 약 1.5 배 이상, 약 2 배 이상, 또는 약 5 배 이상 높을 수 있다. 예를 들어, 개체로부터 분리된 직후의 점도는 약 1 mPa.s(miliPascal-second, 또는 centi Poise(cP)) 내지 약 5 mPa.s, 약 2 mPa.s 내지 약 4 mPa.s, 또는 약 2 mPa.s 내지 약 3 mPa.s일 수 있다. 약 1분 내지 약 1시간 동안 상온에서 인큐베이션한 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP의 점도는 약 5 mPa.s 내지 약 20 mPa.s, 약 8 mPa.s 내지 약 18 mPa.s, 약 10 mPa.s 내지 약 15 mPa.s, 또는 약 12 mPa.s 내지 약 14 mPa.s일 수 있다. 상기 개체로부터 분리된 직후의 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP는 점도가 낮기 때문에, 고실 내 투여시 유스타키오관을 통해 빠르게 배출될 수 있다. 개체으로부터 분리된 때로부터 약 1분 내지 약 1시간 동안 상온에서 인큐베이션한 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP는 점도가 높기 때문에, 고실 내 투여 시 유스타키오관을 통해 느리게 배출될 수 있다. 점도가 높은 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP는 귀에서 느리게 배출되기 때문에, 내이의 신경세포와 오래 접촉할 수 있다. 상기 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP에 의해 내이의 신경세포를 재생시킬 수 있다.
상기 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP는 물리적 방법에 의해 활성화된 것일 수 있다. 상기 물리적 방법은 예를 들어, 전단 응력(shear stress)를 가하는 것이다. 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP에 전단 응력을 가할 경우, 혈소판이 활성화될 수 있다.
상기 골수는 자가(autologous) 투여용일 수 있다. 예를 들어, 개체로부터 수득된 골수 또는 골수 농축물을 준비하고, 준비된 골수 또는 골수 농축물을 다시 상기 개체에 투여할 수 있다.
상기 PRP는 자가 혈액(autologous blood) 투여용일 수 있다. 예를 들어, 채혈한 개체로부터 PRP을 준비하고, 준비된 PRP를 다시 상기 개체에 투여할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 감각신경성 난청 또는 이명에 유효한 것으로 알려진 제2 약학적 조성물을 더 포함할 수 있다. 상기 제2 약학적 조성물은 상기 약학적 조성물과 동시 또는 별개로 투여될 수 있다. 상기 제2 약학적 조성물은 고실 내 투여용 또는 정맥주사용 조성물일 수 있다. 상기 제2 약학적 조성물은 덱사메타손(dexamethasone), 비타민 B1, 비타민 B6, 비타민 B12, 티아민염산염, 피리독신염산염, 니코틴산아미드, D-판테놀, 시아노코발라민, 리보플라빈, 비오틴, 판비콤프 주사액, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 항응고제 또는 혈액 응고 촉진제를 더 포함할 수 있다. 항응고제(anticoagulant)는 혈액응고저지제로도 불릴 수 있다. 항응고제는 옥살산염, 시트르산, 시트르산염, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 항트롬빈 Ⅲ, 헤파린, 쿠마린, 헤파린, 또는 와파린일 수 있다. 예를 들어, 항응고제는 노트롬액(Nothrom Solution)이다. 혈액 응고 촉진제는 혈액 응고에 관계되는 인자일 수 있다. 상기 혈액 응고 촉진제는 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP를 응고시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 혈액 응고 촉진제는 트롬빈, 염화칼슘, 글루콘산 칼슘, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 항응고제 또는 혈액 응고 촉진제는 상기 약학적 조성물과 동시 또는 별개로 투여될 수 있다. 상기 항응고제 또는 혈액 응고 촉진제는 고실 내 투여용일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 고실(tympanic cavity) 내 투여용일 수 있다. 고실은 중이의 일부로서 외이와 내이 사이의 공간을 말한다. 상기 약학적 조성물은 고막을 통해 고실 내로 투여될 수 있다.
용어 "난청(hearing loss)"은 청력 장애를 말한다.
용어 "감각신경성 난청(sensorineural hearing loss)"은 달팽이관의 고리를 감지하는 기능에 이상이 생기거나 소리에 의한 자극을 뇌로 전달하는 청신경 또는 중추신경계의 이상으로 발생하는 난청을 말한다.
상기 감각신경성 난청은 노인성 난청; 소음성 난청; 돌발성 난청; 메니에르병; 자가면역성 난청; 혈관허혈성 난청; 두부손상성 난청; 이독성약물성 난청; 유전성 난청; 바이러스나 세균감염으로 인한 코르티기관(Organ of Corti) 손상, 기타 원인, 혹은 원인 미상에 의한 코르티기관의 기능장애; 또는 이들의 조합일 수 있다. 감각신경성 난청은 미로염이나 뇌수막염 등의 염증성 질환; 소음성 난청; 이독성 약물, 측두골 골절 등의 외상; 노인성 난청; 메니에르병; 돌발성 감각신경성 난청; 갑상선 기능저하 등의 대사이상; 뇌의 허혈성 질환; 백혈병 등의 혈액 질환; 다발성 경화증 등의 신경학적 이상; 면역 이상; 청신경 종양 등의 종양성 질환; 골질환; 및 바덴부르그(Waardenburg) 증후군, 어셔(Usher) 증후군과 같은 유전성 질환 등에 의해 유발될 수 있다. 노인성 난청은 연령 관련 난청으로서, 정상적인 노화의 일부로서 발생하며, 내이의 코르티 나선 기관에서 수용체 세포의 변성으로 유발될 수 있다. 소음성 난청은 장기간 동안 큰 소음, 예컨대 큰 소리의 음악, 중장비 또는 기계장치, 비행기, 포격 또는 다른 사람에 의해 발생하는 소음에 노출되어 발생할 수 있다.
용어 "이명(tinnitus)"은 외부로부터의 청각적인 자극이 없는 상황에서 소리가 들린다고 느끼는 상태를 말한다. 이명은 한쪽 또는 양쪽 귀에서, 연속적으로 또는 산발적으로 일어날 수 있고, 대부분은 울림 소리로서 설명된다.
용어 "예방"은 조성물의 투여에 의해 감각신경성 난청 또는 이명을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 조성물의 투여에 의해 감각신경성 난청 또는 이명의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 골수 또는 골수 농축물을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 상기 유효한 양은 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 유효한 양은 상기 약학적 조성물의 ㎖ 당 약 0.01 ㎖ 내지 약 5 ㎖, 약 0.1 ㎖ 내지 약 4 ㎖, 약 0.5 ㎖ 내지 약 3 ㎖, 또는 약 1 ㎖ 내지 약 2 ㎖일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제 및 희석제는 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 주사제일 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.01 ㎖ 내지 약 5 ㎖, 약 0.1 ㎖ 내지 약 4 ㎖, 약 0.5 ㎖ 내지 약 3 ㎖, 약 0.5 ㎖ 내지 약 2 ㎖, 또는 약 1 ㎖일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 예를 들어, 1일 1회, 1일에 2회 내지 10회, 2일 내지 1년에 1회 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 예를 들어, 2일, 3일, 4일, 5일, 30일, 2개월, 4개월, 또는 6개월의 간격으로 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 8회, 10회, 12회, 또는 15회 이상 투여될 수 있다.
다른 양상은 골수 또는 골수 농축물을 개체의 고실 내로 투여하는 단계를 포함하는 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
골수, 골수 농축물, 고실, 감각신경성 난청, 이명, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
상기 개체는 감각신경성 난청 또는 이명을 갖거나 가질 위험이 있는 개체일 수 있다. 상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다.
상기 방법은 상기 개체에 PRP를 고실 내로 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 개체에 골수 또는 골수 농축물을 투여하는 단계와 PRP를 투여하는 단계는 동시 또는 순차로 수행될 수 있다.
상기 방법은 감각신경성 난청 또는 이명에 유효한 것으로 알려진 제2 약학적 조성물을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 덱사메타손, 비타민 B1, 비타민 B6, 비타민 B12, 티아민염산염, 피리독신염산염, 니코틴산아미드, D-판테놀, 시아노코발라민, 리보플라빈, 비오틴, 판비콤프 주사액, 또는 이들의 조합을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 제2 약학적 조성물은 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP와 동시 또는 순차로 개체의 고실 내 또는 정맥주사로 투여될 수 있다.
상기 방법은 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP에 항응고제를 가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 방법은 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP를 물리적 방법으로 활성화시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 물리적 방법은 예를 들어, 전단 응력(shear stress)를 가하는 것이다. 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP에 전단 응력을 가할 경우, 혈소판이 활성화될 수 있다.
상기 방법은 상기 개체에 혈액 응고 촉진제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 트롬빈, 염화칼슘, 글루콘산 칼슘, 또는 이들의 조합을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 혈액 응고 촉진제는 골수 또는 골수 농축물, 또는 PRP와 동시 또는 순차로 개체의 고실 내로 투여될 수 있다.
상기 투여하는 단계는 상기 개체로부터 분리된 직후의 골수 또는 골수 농축물을 고실 내로 투여하는 단계, 및 개체로부터 분리된 때로부터 1분 내지 1시간 동안 상온에서 인큐베이션한 골수 또는 골수 농축물을 고실 내로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 개체로부터 골수 또는 골수 농축물을 수득하는 단계 또는 개체의 혈액으로부터 PRP를 수득하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 수득하는 단계는 원심분리에 의해 수행될 수 있다. 상기 원심분리는 약 4℃ 내지 약 37℃, 약 10℃ 내지 약 37℃, 또는 상온에서 수행될 수 있다. 상기 원심분리는 약 3500 rpm 내지 약 6000 rpm, 약 3500 rpm 내지 약 5500 rpm, 약 4000 rpm 내지 약 5000 rpm, 약 4000 rpm 내지 약 4500 rpm, 또는 약 4000 rpm 내지 약 4200 rpm의 속도로 수행될 수 있다. 상기 원심분리는 약 1분 내지 약 20분, 약 1분 내지 약 10분, 약 1분 내지 약 5분, 또는 약 5분 동안 수행될 수 있다.
상기 골수 또는 골수 농축물은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.01 ㎖ 내지 약 5 ㎖, 약 0.1 ㎖ 내지 약 4 ㎖, 약 0.5 ㎖ 내지 약 3 ㎖, 약 0.5 ㎖ 내지 약 2 ㎖, 또는 약 1 ㎖의 양으로 투여될 수 있다. 상기 골수 또는 골수 농축물은 예를 들어, 1일 1회, 1일에 2회 내지 10회, 2일 내지 1년에 1회 투여될 수 있다. 상기 골수 또는 골수 농축물은 예를 들어, 2일, 3일, 4일, 5일, 30일, 2개월, 4개월, 또는 6개월의 간격으로 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 8회, 10회, 12회, 또는 15회 이상 투여될 수 있다.
일 양상에 따른 골수를 포함하는 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법에 따르면, 개체의 감각신경성 난청 또는 이명을 간편하고 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 주파수(KHz)에 따른 오른쪽 귀의 순음 청력 검사 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 주파수(KHz)에 따른 왼쪽 귀의 순음 청력 검사 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 주파수(KHz)에 따른 왼쪽 귀의 순음 청력 검사 결과를 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 골수의 난청 또는 이명 예방 또는 치료 효과의 확인
골수가 난청 또는 이명의 예방 또는 치료에 효과가 있는지 확인하기 위해, 임상적으로 효능을 평가하였다.
1. 피검자의 선별 및 순음 청력 검사의 수행
피검자의 청력 평가를 순음 청력 검사(pure tone audiometry)를 수행하였다. 내시경을 피검자의 외이도로 넣어 피검자의 고막까지 관찰하였다. 피검자의 외이와 중이에 장애가 없는 감각신경성 난청인 피검자를 대상으로 순음 청력 검사를 수행하였다. 또한, 급성 난청이 아니고, 덱사메타손을 포함한 기존 치료 방법으로 치료가 되지 않은 만성 난청 환자로 선별하였다.
순음 청력 검사는 음조의 주파수별 순음(pure tone)을 들을 수 있는 역치를 측정하는 방법으로, 0.5 KHz, 1 KHz, 2 KHz, 3 kHz, 4 kHz, 6, kHz, 및 8 kHz의 주파수별로 청력의 역치를 측정하였다. 순음 청력 검사는 건강한 젊은 일반인이 평균적으로 들을 수 있는 소리의 크기를 측정하여 0 데시벨(decibel: dB)로 정하고, 이를 기준으로 5 dB씩 소리의 크기를 증가시켜 피검자가 주파수 별로 최초로 느낄 수 있는 소리의 크기, 즉 역치를 측정한다. 주파수별로 검사 수치가 작을수록 귀가 예민한 것으로 청각이 좋은 것으로 판단할 수 있다. 예를 들어, 검사 수치가 40 dB 이하이면 일상 생활에 문제가 없고, 5 dB 내지 10 dB이면 청력에 문제가 없는 정상인이라고 판단할 수 있다.
2. 골수에 의한 청력 개선 효과
실시예 1.1에서 선별된 감각신경성 난청인 피검자에 골수를 고실 내 투여하고, 청각이 회복되는지 여부를 확인하였다.
우선, 골수를 투여하기 전 피검자의 청력을 확인하기 위해, 각각의 피검자의 오른쪽 귀("RT")와 왼쪽 귀("LT")에서 순음 청력 검사 장치인 Earscan(Micro Audiometrics)을 사용하여 순음 청력 검사를 수행하였다. 피검자에서 골수를 고실 내 투여하기 전의 순음 청력 검사 결과 측정하였다.
그 후, 피검자의 고막을 엠라5%크림(Emla Cream 5%, 한국아스트라제네카)을 사용하여 국소마취하였다. 골수 채취를 위해 환자를 엎드리게 하고, 위뒤엉덩이뼈능선(Post. sup. iliac crest)에서 11-게이지(gauge)의 골수 흡인 바늘(bone marrow aspiration needle)에 10 ㎖ 루어락 시린지를 연결하여 골수를 10 ㎖씩 4번, 총 40 ㎖를 흡입하였다. 이때, 한 개의 루어락 시린지에는 항응고제인 노트롬액(대화제약) 1 ㎖ 를 미리 넣어두고, 다른 한 개에는 넣어두지 않았다. 20 ㎖의 코니칼 튜브 2개에 나누어 넣은 후 4200 rpm에 5분간 원심분리하였다. 튜브의 뚜껑을 열고, 18-게이지 바늘을 끼운 1 ㎖ 주사기를 사용하여, 원심분리된 가운데 층에서 1 ㎖ 씩 추출하여 총 2 ㎖의 골수 농축액을 준비하였다. 준비된 골수 농축액의 점도는 약 2 mPa.s 내지 약 3 mPa.s(micro VISC, RHEOSENSE,INC.)이었다.
피검자를 반듯이 눕게 하고, 치료할 귀를 약 45도 상향으로 향하게 고개를 돌리게 하고 턱을 약간 들게하였다. 이러한 자세를 취한 이유는 고막을 통해 투여한 용액이 이관을 통해 바로 코로 빠져나가지 않고 일정 시간 내이에 머물러 있으면서 와우창(fenestra cochleae)을 통해 와우로 흡수될 시간을 벌어주기 위한 것이다.
1 ㎖의 골수 농축액은 추출 즉시 26-게이지 혹은 23-게이지의 주사 바늘을 사용하여 피검자의 고실내로 주사하였다. 나머지 1 ㎖의 골수 농축액은 추출 후 약 5 분 내지 약 30분 간 상온(약 20℃ 내지 약 35℃)에 방치하여 적절한 점도(약 12 mPa.s 내지 약 14 mPa.s)가 되면, 피검자의 고실 내 주입하였다.
골수 농축액을 최초로 투여한 날로부터 약 2 일 내지 120 일 경과 후에, 실시예 1.1에 기재된 바와 같이 순음 청력 검사를 수행하였다(RT: 오른쪽 귀, LT: 왼쪽 귀).
4 명의 피검자에서 골수 농축액을 고실 내 투여하기 전과 후의 순음 청력 검사 결과를 표 1에 나타내었다.
피검자번호 | 투여 전(dB) | 투여 후(dB) | |||||||||||||
주파수 (KHz) |
0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 | |
1 | RT | 10 | 40 | 35 | 25 | 20 | 25 | 15 | 15 | 35 | 35 | 20 | 15 | 15 | 10 |
LT | 55 | 45 | 45 | 45 | 50 | 55 | 65 | 50 | 30 | 30 | 35 | 40 | 40 | 55 | |
2 | RT | 15 | 20 | 35 | 30 | 35 | 50 | 60 | 10 | 15 | 10 | 15 | 15 | 25 | 20 |
LT | 15 | 10 | 10 | 10 | 10 | 5 | 5 | 10 | 15 | 5 | 5 | 5 | 10 | 10 | |
3 | RT | 35 | 50 | 50 | 45 | 45 | 40 | 40 | 35 | 50 | 45 | 40 | 40 | 40 | 40 |
LT | 35 | 45 | 50 | 45 | 40 | 40 | 35 | 30 | 40 | 40 | 35 | 35 | 40 | 35 | |
4 | RT | 80 | 60 | 60 | 65 | 70 | 80 | 75 | 45 | 50 | 55 | 70 | 70 | 80 | 75 |
LT | 45 | 45 | 40 | 65 | 60 | 75 | 70 | 50 | 50 | 45 | 60 | 60 | 70 | 65 |
표 1에 나타난 바와 같이, 피검자에게 골수 농축액을 고실 내에 투여하기 전과 후의 주파수별 수치를 비교하면, 골수 농축액을 고실 내 투여하기 전에 비해 투여한 후 순음 청력 수치가 감소하였다. 따라서, 피검자의 청력이 골수 농축액을 고실 내 투여함으로써 개선된 것으로 확인되었다. 골수는 감각신경성 난청 또는 이명의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 확인하였다.
3. 골수 및 혈소판-풍부 혈장에 의한 청력 개선 효과
골수 뿐만 아니라, 골수 및 혈액 특히 혈소판-풍부 혈장(PRP)에 의해서도 청각이 회복되는지 여부를 확인하였다.
우선, 피검자의 고막을 엠라5%크림(Emla Cream 5%, 한국아스트라제네카)을 사용하여 국소마취하였다. 실시예 1.2에 기재된 바와 같이, 피검자의 골수 20 ㎖를 수득하고, 원심분리하여 약 2 ㎖의 골수 농축액을 준비하였다. 피검자의 정맥에서 약 10 ㎖ 내지 약 20 ㎖의 혈액을 채혈하였다. 채혈시 항응고제를 포함하지 않는 채혈기를 사용하였다. 채혈된 혈액을 상온에서 5 분 동안 4,200 rpm의 속도로 원심분리하였다. 원심분리된 혈액으로부터 혈소판의 함량이 높은 중간층을 약 3 ㎖ 내지 약 4 ㎖ 수득하여 PRP를 준비하였다. 준비된 PRP의 점도는 약 2 mPa.s 내지 약 3 mPa.s(micro VISC, RHEOSENSE,INC.)이었다.
피검자를 반듯이 눕게 하고, 치료할 귀를 약 45도 상향으로 향하게 고개를 돌리게 하고 턱을 약간 들게하였다. 1 ㎖의 골수 농축액은 추출 즉시 피검자의 고실 내로 주사한 후, 연이어 1 ㎖의 PRP를 피검자의 고실 내로 주사하였다. 나머지 1 ㎖의 골수 농축액과 1 ㎖의 PRP는 추출 후 약 5 분 내지 약 30분 간 상온에 방치한 후 적절한 점도가 되면, 피검자의 고실 내 주입하였다. 골수 농축액 및 PRP를 최초로 투여한 날로부터 약 2 일 내지 120 일 경과 후에, 실시예 1.1에 기재된 바와 같이 순음 청력 검사를 수행하였다.
3 명의 피검자에서 골수 농축액 및 PRP를 고실 내 투여하기 전과 후의 순음 청력 검사 결과를 표 2에 나타내었다.
피검자번호 | 투여 전(dB) | 투여 후(dB) | |||||||||||||
주파수(KHz) | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 | 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 | |
1 | RT | 20 | 25 | 20 | 20 | 10 | 20 | 15 | 15 | 25 | 25 | 20 | 5 | 20 | 20 |
LT | 60 | 55 | 45 | 35 | 30 | 45 | 55 | 40 | 35 | 40 | 35 | 35 | 45 | 40 | |
2 | RT | 25 | 30 | 30 | 60 | 55 | 60 | 60 | 20 | 30 | 30 | 60 | 60 | 60 | 50 |
LT | 40 | 35 | 40 | 65 | 60 | 65 | 60 | 25 | 20 | 40 | 65 | 60 | 70 | 55 | |
3 | RT | 55 | 45 | 45 | 40 | 40 | 60 | 70 | 45 | 40 | 40 | 30 | 35 | 60 | 65 |
LT | 35 | 25 | 20 | 20 | 25 | 40 | 45 | 25 | 20 | 25 | 25 | 30 | 40 | 45 |
표 2에 나타난 바와 같이, 피검자에게 골수 농축액 및 PRP를 고실 내에 투여하기 전과 후의 주파수별 수치를 비교하면, 골수 농축액 및 PRP를 고실 내 투여하기 전에 비해 투여한 후 순음 청력 수치가 감소하였다. 따라서, 피검자의 청력이 골수 농축액 및 PRP를 고실 내 투여함으로써 개선된 것으로 확인되었다. 골수 농축액 및 PRP는 감각신경성 난청 또는 이명의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 확인하였다.
4. 골수, 혈소판-풍부 혈장, 및 덱사메타손에 의한 청력 개선 효과
실시예 1.2에 기재된 바와 같이, 피검자의 고막을 국소마취하였다.
피검자로부터 2 ㎖의 골수 농축액을 수득하고, 피검자의 혈액으로부터 2 ㎖의 PRP를 준비하였다.
피검자를 반듯이 눕게 하고, 치료할 귀를 약 45도 상향으로 향하게 고개를 돌리게 하고 턱을 약간 들게하였다. 1 ㎖의 덱사메타손((주)제일제약)을 주사기로 피검자의 귀의 고실 내로 주입하였다. 1 ㎖의 골수 농축액은 추출 즉시 피검자의 고실 내로 주사한 후, 연이어 1 ㎖의 PRP는를 피검자의 고실 내 주입하였다. 10분 후 나머지 1 ㎖의 골수 농축액을 피검자의 고실 내로 주사하고, 1 ㎖의 PRP를 피검자의 고실 내로 주사하였다. 그후, 혈액 응고제로서, 생리식염수 5 ㎖ 중 5000 유닛(I.U)의 트롬빈 용액 1 ㎖를 피검자의 고실 내로 주사하였다.
골수 농축액을 최초로 투여한 날로부터 약 2 일 내지 120 일 경과 후에, 실시예 1.1에 기재된 바와 같이 순음 청력 검사를 수행하였다(오른쪽 귀: n=8, 왼쪽 귀: n=14). 수득된 검사 결과로부터 주파수에 따른 투여 전 및 후의 차이를 확인하기 위해 Wilcoxon 부호 순위 검정-사전 사후 비교분석을 수행하였다.
오른쪽 귀 및 왼쪽 귀의 순음 청력 검사 결과를 각각 표 3 및 4에 나타내었고, 이에 대한 그래프를 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
주파수 (KHz) |
투여 전 | 투여 후 | t | p | ||
평균 | 표준편차 | 평균 | 표준편차 | |||
0.5 | 33.75 | 14.577 | 23.75 | 17.678 | -2.555 | 0.011* |
1 | 33.13 | 20.167 | 24.38 | 18.015 | -2.214 | 0.027* |
2 | 40.63 | 11.16 | 36.88 | 14.377 | -0.954 | 0.34 |
3 | 45.63 | 9.425 | 37.5 | 14.142 | -2.214 | 0.027* |
4 | 52.5 | 16.69 | 46.25 | 16.421 | -1.625 | 0.104 |
6 | 57.5 | 17.728 | 50.63 | 16.353 | -1.98 | 0.048* |
8 | 55 | 20.874 | 51.25 | 20.485 | -0.962 | 0.336 |
주파수 (KHz) |
투여 전 | 투여 후 | t | p | ||
평균 | 표준편차 | 평균 | 표준편차 | |||
0.5 | 25.36 | 16.923 | 20.71 | 12.536 | -2.14 | 0.032* |
1 | 28.57 | 17.913 | 22.5 | 15.159 | -2.254 | 0.024* |
2 | 36.79 | 20.154 | 28.93 | 17.34 | -2.671 | 0.008* |
3 | 41.79 | 20.438 | 33.93 | 16.074 | -2.446 | 0.014* |
4 | 47.86 | 22.678 | 43.93 | 17.886 | -1.697 | 0.09 |
6 | 56.43 | 17.588 | 47.14 | 20.069 | -2.617 | 0.009* |
8 | 57.5 | 15.781 | 48.93 | 16.891 | -2.447 | 0.014* |
표 3 및 도 1에 나타난 바와 같이, 오른쪽 귀에서는 약 0.5 KHz, 약 1 KHz, 약 3 KHz, 및 약 6 KHz의 주파수에서 유의하게 검사 수치가 감소하였다. 또한, 표 4 및 도 2에 나타난 바와 같이, 왼쪽 귀에서는 약 0.5 KHz 내지 약 3 KHz, 약 6 KHz, 및 약 8 KHz의 주파수에서 유의하게 검사 수치가 감소하였다. 따라서, 피검자의 청력은 골수, PRP, 및/또는 덱사메타손을 고실 내 투여함으로써 유의하게 개선되었다. 그러므로, 골수뿐만 아니라, 골수, PRP, 및 덱사메타손의 조합은 감각신경성 난청 또는 이명의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 확인하였다
Claims (15)
- 골수 또는 골수 농축물을 포함하는 감각신경성 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 혈소판 풍부 혈장(platelet-rich plasma: PRP)을 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 골수 또는 골수 농축물은 개체의 혈액으로부터 분리된 직후의 골수 또는 골수 농축물, 개체의 혈액으로부터 분리된 때로부터 1분 내지 1시간 동안 상온에서 인큐베이션한 골수 또는 골수 농축물, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 PRP는 개체의 혈액으로부터 분리된 직후의 PRP, 개체의 혈액으로부터 분리된 때로부터 1분 내지 1시간 동안 상온에서 인큐베이션한 PRP, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 골수는 자가(autologous) 투여용인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 덱사메타손, 비타민 B1, 비타민 B6, 비타민 B12, 티아민염산염, 피리독신염산염, 니코틴산아미드, D-판테놀, 시아노코발라민, 리보플라빈, 비오틴, 판비콤프 주사액, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 항응고제 또는 혈액 응고 촉진제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 고실(tympanic cavity) 내 투여용인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 감각신경성 난청은 노인성 난청; 소음성 난청; 돌발성 난청; 메니에르병; 자가면역성 난청; 혈관허혈성 난청; 두부손상성 난청; 이독성약물성 난청; 유전성 난청; 바이러스나 세균감염으로 인한 코르티기관(Organ of Corti) 손상, 기타 원인, 혹은 원인 미상에 의한 코르티기관의 기능장애; 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
- 골수 또는 골수 농축물을 개체의 고실 내로 투여하는 단계를 포함하는 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 또는 치료하는 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 개체는 감각신경성 난청 또는 이명을 갖거나 가질 위험이 있는 것인 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 개체에 PRP를 고실 내로 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 개체에 덱사메타손, 비타민 B1, 비타민 B6, 비타민 B12, 티아민염산염, 피리독신염산염, 니코틴산아미드, D-판테놀, 시아노코발라민, 리보플라빈, 비오틴, 판비콤프 주사액, 또는 이들의 조합을 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 개체에 혈액 응고 촉진제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 투여하는 단계는 상기 개체로부터 분리된 직후의 골수 또는 골수 농축물을 고실 내로 투여하는 단계, 및 개체로부터 분리된 때로부터 1분 내지 1시간 동안 상온에서 인큐베이션한 골수 또는 골수 농축물을 고실 내로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020190006292A KR20200089489A (ko) | 2019-01-17 | 2019-01-17 | 골수를 포함하는 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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KR1020190006292A KR20200089489A (ko) | 2019-01-17 | 2019-01-17 | 골수를 포함하는 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 |
Publications (1)
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KR20200089489A true KR20200089489A (ko) | 2020-07-27 |
Family
ID=71894062
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020190006292A KR20200089489A (ko) | 2019-01-17 | 2019-01-17 | 골수를 포함하는 감각신경성 난청 또는 이명을 예방 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 |
Country Status (1)
Country | Link |
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KR (1) | KR20200089489A (ko) |
-
2019
- 2019-01-17 KR KR1020190006292A patent/KR20200089489A/ko not_active Application Discontinuation
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