KR20200065385A - 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단일 유전자를 특정하고, 상기 단일 유전자의 발현양에 따라 고발현 환자군과 저발현 환자군을 나누는 환자군 분류부; 상기 고발현 환자군과 상기 저발현 환자군에서 모든 유전자의 예후 연관성 값을 계산하는 예후 연관성 산출부; 모든 유전자에 대해 상기 고발현 환자군의 예후 연관성 값과 상기 저발현 환자군의 예후 연관성 값을 비교하는 예후 연관성 비교부; 및 상기 비교값으로부터 환자군을 나누는 바이오마커를 선정하는 바이오마커 선정부를 포함하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템을 제공한다.

Description

신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템 및 방법 {SYSTEN AND METHOD FOR DISCOVERIG NOVEL TARGET PROTEIN and COMPANION DIAGNOSTIC BIOMARKER}
본 발명은 예후 데이터를 이용하여 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커를 발굴하는 시스템 및 방법에 관한 것이다.
정밀 진단 의학은 환자의 특성에 따라 환자의 치료법을 정밀하게 제시하는 개념이다.
고전적으로는 성별, 연령대 등과 같이 환자군을 소수의 하위군으로 나누어 치료에 대한 효과의 차이를 탐색하고, 만약 이러한 특성에 따라 치료 효과가 다를 경우 환자를 그러한 특성으로 하위 군집화 한 후 그에 적절한 치료법을 제시하여 왔다. 그러나 개인의 유전정보를 대량으로 획득하는 것이 기술적으로 가능해짐에 따라 동일 혹은 유사한 유전적 특징을 공유하는 소수의 환자군에서 최대의 치료 효과를 기대할 수 있는 치료법을 제시하려는 노력이 진행 중에 있다. 따라서, 최대의 치료 효과를 기대할 수 있는 환자군을 선별하기 위한 유전적 특징을 탐색 및 발굴하는 것이 중요한 문제이다.
최근에는 암세포의 유전적 특징을 대량으로 측정할 수 있는 기술이 개발됨에 따라 1)유전자의 발현양, 2)유전자의 프로모터 메틸레이션 정도, 3)유전자의 복제수 변이 등의 특성값을 수만개의 유전자에 대하여 동시에 측정하여 이러한 대량의 특성을 이용하여 환자군을 하위 군집화하려는 시도가 진행되었다.
그러나 종래의 군집화 작업은 다양한 클러스터링 기법을 이용하여 수행되어 다소 기계적으로 군집화가 이루어지기 때문에, 이렇게 찾아진 하위 군집이 공유하는 생물학적 특징을 다시 찾아야 하는 문제가 있으며, 너무 대용량의 특성값으로 환자군을 하위 군집화 하려다 보니 어느 특성값이 환자군의 하위 군집화에 중요한 것인지가 명확해지지 않는 문제가 있다.
한국특허출원 제10-2014-0020736호 (공개일자, 2015.03.06)
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 치료 반응성이 유사할 것으로 기대되는 환자군을 나누기 위한 바이오마커와 그 환자군의 치료에 효과적인 신규 표적 단백직을 탐색하기 위한 시스템 및 방법을 제공하고자 한다.
이러한 과제를 해결하기 위하여 본 발명의 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템은 단일 유전자를 특정하고, 상기 단일 유전자의 발현양에 따라 고발현 환자군과 저발현 환자군을 나누는 환자군 분류부; 상기 고발현 환자군과 상기 저발현 환자군에서 모든 유전자의 예후 연관성 값을 계산하는 예후 연관성 산출부; 모든 유전자에 대해 상기 고발현 환자군의 예후 연관성 값과 상기 저발현 환자군의 예후 연관성 값을 비교하는 예후 연관성 비교부; 및 상기 비교값으로부터 최초에 환자군을 나누었던 상기 단일 유전자를 환자군을 나누는 바이오마커로 선정하는 바이오마커 선정부를 포함한다.
상기 바이오마커를 기준으로 고발현 환자군 또는 저발현 환자군에서 상기 예후 연관성 값으로 신규 표적 단백질을 선정하는 신규 표적 단백질 선정부를 더 포함할 수 있다.
상기 예후 연관성 값은 환자의 예후 데이터인 유전자 발현양, 질병 재발 기간, 질병 재발 여부에 의해 계산될 수 있다.
상기 고발현 환자군과 상기 저발현 환자군을 나누는 기준 발현값은 환자군의 평균값 또는 스텝마이너 알고리즘에 의해 수행될 수 있다.
상기 예후 연관성 값은 로그검정 순위법(log-rank test), 콕스 해저드 비율(Cox hazard ratio), 또는 환자 나열법에 의한 로그검정 순위법 중 어느 하나에 의해 생성될 수 있다.
상기 고발현 환자군의 예후 연관성 값과 상기 저발현 환자군의 예후 연관성 값의 비교는 피어슨 상관 계수(Pearson's correlation coefficient), 유클리디언 거리(Eucledian distance), 마할라노비스 거리(Mahalanobis distance), 타니모토 계수(Tanimoto coefficient) 중 어느 하나에 의해 수행될 수 있다.
위에서 언급된 본 발명의 기술적 과제 외에도, 본 발명의 다른 특징 및 이점들이 이하에서 기술되거나, 그러한 기술 및 설명으로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이상과 같은 본 발명에 따르면 다음과 같은 효과가 있다.
본 발명은 치료에 대한 반응성을 예측하기 위한 바이오마커와 유사한 유전적 특징을 공유하는 환자군에 있어 효과적인 표적 단백질을 동시에 발굴 할 수 있다.
본 발명은 신규 표적일 것이라 예상되는 단백질을 억제하는 약물을 처방 받은 데이터 없이도 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커를 발굴할 수 있다.
이 밖에도, 본 발명의 실시 예들을 통해 본 발명의 또 다른 특징 및 이점들이 새롭게 파악될 수도 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 바이오마커 발굴 시스템의 구성도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템을 이용하여 계산한 실제 결과 중 일부를 나타내는 도면이다.
도 3은 NFKBIE 저발현군에서의 PAK1의 예후 연관성 값을 나타내는 실험도이다.
도 4는 NFKBIE 고발현군에서의 PAK1의 예후 연관성 값을 나타내는 실험도이다.
도 5는 전체 환자의 PAK1의 예후 연관성 값을 나타내는 실험도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 방법의 순서도이다.
본 명세서에서 각 도면의 구성요소들에 참조번호를 부가함에 있어서 동일한 구성 요소들에 한해서는 비록 다른 도면상에 표시되더라도 가능한 한 동일한 번호를 가지도록 하고 있음에 유의하여야 한다.
한편, 본 명세서에서 서술되는 용어의 의미는 다음과 같이 이해되어야 할 것이다.
"포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 하나 또는 그 이상의 다른 특징이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
이하, 첨부되는 도면을 참고하여 상기 문제점을 해결하기 위해 고안된 본 발명의 바람직한 실시예들에 대해 상세히 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 바이오마커 발굴 시스템의 구성도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템(1000)은 환자군 분류부(100), 예후 연관성 산출부(200), 예후 연관성 비교부(300), 바이오마커 선정부(400), 신규 표적 단백질 선정부(500), 및 데이터베이스(600)를 포함한다.
데이터베이스(600)는 환자의 예후 데이터를 저장할 수 있다. 여기서 예후 데이터는 환자들에 대해서 전체 2만여 개의 유전자에 대한 유전자 발현양, 환자의 사망 여부( 또는 재발 여부), 및 환자가 사망하기까지의 기간( 또는 재발 기간)에 관한 정보이다.
환자군 분류부(100)는 상기 예후 데이터를 이용하여 임의의 단일 유전자를 특정한 후, 상기 단일 유전자의 특정 발현양에 따라 고발현 환자군과 저발현 환자군을 나눌 수 있다.
이때 고발현 환자군과 저발현 환자군을 나누는 기준 발현값은 일반적으로 널리 이용되는 방법인 환자군의 평균값, 혹은 두 환자군의 발현값이 발현양을 기준으로 오름 차순으로 정렬할 경우 단일 계산 함수(step function)와 같은 형태일 때 어느 부분에서 값의 변화가 두드러지게 나타나는지를 통계적으로 찾아 낼 수 있는 스텝마이너 알고리즘(stepminer algorithm)을 이용하여 찾을 수 있다(stepminer 문헌: Extracting binary signals from microarray time-course data). 본 발명의 실시예에서는 고발현 환자군과 저발현 환자군을 나누는 기준 발현값을 환자군의 평균값 또는 stepminer 알고리즘을 이용하는 것으로 한정하여 설명하나, 당업계에서 기준 발현값을 찾기 위해 사용되는 통상의 것이 모두 사용될 수 있다.
예후 연관성 산출부(200)는 고발현 환자군과 저발현 환자군 각각에서 모든 유전자에 대한 예후 연관성 값을 계산할 수 있다.
예후 연관성 값은 환자의 예후 데이터인 유전자 발현양, 질병 재발 기간, 질병 재발 여부에 의해 계산될 수 있다.
이때, 예후 연관성 값은 일반적으로 많이 사용되는 로그검정 순위법(log-rank test), 콕스 해저드 비율(Cox hazard ratio) 또는 환자 나열법에 의한 로그검정 순위법 중 어느 하나에 의해 생성될 수 있다.
로그검정 순위법(log-rank test) 또는 콕스 해저드 비율(Cox hazard ratio)은 당업자에게 공지의 기술이므로 상세한 설명은 생략하기로 한다.
환자 나열법에 의한 로그검정 순위법에 대한 내용은 Robust method for identification of prognostic gene signatures from gene expression profiles, Woogwang Sim, Jungsul Lee & Chulhee Choi, Scientific Reports, volume 7, Article number: 16926 (2017)를 참조할 수 있다.
예후 연관성 비교부(300)는 모든 유전자에 대해 고발현 환자군에서의 예후 연관성 값과 저발현 환자군에서의 예후 연관성 값을 비교할 수 있다.
예를 들어, 모든 유전자 1번부터 N번까지에 대해서, 환자군 분류부(100)는 유전자 m을 특정하고, 유전자 m의 발현양에 따라 고발현 환자군(mH)과 저발현 환자군(mL)으로 나눈다.
그리고, 예후 연관성 산출부(200)는 유전자 1번부터 N번까지의 모든 유전자의 예후 연관성을 계산한다.
그리고, 예후 연관성 비교부(300)는 모든 유전자 i(1 내지 N번)에 대하여 mLi와 mHi 값을 비교한다. mL1은 유전자 m이 저발현 환자군(mL)에서의 유전자 1번의 예후 연관성 값이다.
즉, 예후 연관성 비교부(300)는 mLi와 mHi 값의 비교는 서로 충분히 다른지 확인하는데, mLi와 mHi 값의 유사성 정도는 피어슨 상관 계수(Pearson's correlation coefficient), 유클리디언 거리(Eucledian distance), 마할라노비스 거리(Mahalanobis distance), 타니모토 계수(Tanimoto coefficient) 중 어느 하나에 의해 수행될 수 있다.
피어슨 상관 계수(Pearson's correlation coefficient)는 대응 표본들이 유사한 선형 변환을 통하여 변화된 것인지를 확인할 수 있다. 유클리디언 거리(Eucledian distance)는 평면 상의 두 점의 거리를 계산하는 방식을 다차원 공간으로 확장시켜 거리를 재는 방식이고, 마할라노비스 거리(Mahalanobis distance)는 공간 상의 좌표축이 동일한 밀도가 아니라 어느 한 축이 심하게 압축되거나 팽창된 것을 고려하여 거리를 재는 방식이다. 타니모토 계수(Tanimoto coefficient)는 두 집합이 얼마나 유사한지를 확인하기 위하여 두 집합의 합집합의 크기로 교집합의 크기를 나눈 값이다. 타니모토 계수를 이용하여 두 환자군에서의 유전자의 예후 연관성 정도를 비교할 때는 mHi 혹은 mLi 값 중 통계적으로 유의미한 값을 갖는 유전자 집합에 대하여 계산한다. 예를 들면, mL 환자군에서 로그검정 순위법을 이용하여 각 유전자의 예후 연관성을 계산하였을 경우, 통계적으로 유의미하다고 할 수 있는 1.64 이상의 chi-square 값을 갖는 유전자로 이루어진 집합 A를 구한다. 동일한 방법으로 mH 환자군에서 유전자 집합 B를 구한다. 이 두 집합에 대하여 A와 B의 교집합의 원소 수를 A와 B의 합집합의 원소 수로 나눈 값을 두 집합의 유사성을 나타내는 값으로 사용할 수 있다.
바이오마커 선정부(400)는 고발현 환자군의 예후 연관성 값(mHi)과 저발현 환자군의 예후 연관성 값(mLi)의 비교값으로부터 환자군을 나누는 바이오마커를 선정할 수 있다.
바이오마커 선정부(400)는 바이오마커를 선정하기 위해서 두 환자 그룹간 유전자의 예후 연관성 유사도 값을 기 설정된 값과 비교한다.
예를 들어, 바이오마커 선정부(400)는 (mL1과 mH1), (mL2와 mH2), … , (mLN과 mHN)의 전체 유전자의 비교를 통하여 계산한 유사도 값이 기 설정된 값 이상인지에 따라 특정 유전자 m을 마이오마커로 선정할 지 결정할 수 있다.
이때, 바이오마커 선정부(400)는 특정 유전자 m을 바이오마커로 선정하지 않으면 다시 환자군 분류부(100)에 다음 단일 유전자에 대해 작업을 진행하라고 지시할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템(1000) 신규 표적 단백질 선정부(500)를 더 포함할 수 있다.
신규 표적 단백질 선정부(500)는 바이오마커를 기준으로 고발현 환자군 또는 저발현 환자군에서 상기 예후 연관성 값으로 신규 표적 단백질을 선정할 수 있다.
일 예로, 예후 연관성 값이 클수록 환자의 예후에 나쁘게 영향을 준다는 것을 의미할 수 있다.
예를 들면, 단일 유전자 m의 발현양에 따른 저발현 환자군에서는 유전자 2번의 발현이 높을수록 사망 또는 전이 시간이 짧아 예후에 나쁘게 영향을 주는 예후 연관성 값이 가장 크게 나왔고, 단일 유전자 m의 발현양에 따른 고발현 환자군에서는 유전자 34번의 발현이 높을수록 사망 또는 전이 시간이 짧아 예후에 나쁘게 영향을 주는 예후 연관성 값이 가장 크게 나왔다면, 유전자 2번은 단일 유전자 m의 발현이 낮은 저발현 환자군에 대한 신규 표적 단백질이 되며, 유전자 34번은 단일 유전자 m의 발현이 높은 고발현 환자군에 대한 신규 표적 단백질이 된다.
이때, 이렇게 탐색된 신규 표적 단백질을 억제하는 약물의 효과를 극대화하기 위해 환자를 선별하기 위한 바이오마커는 단일 유전자 m이 된다.
이와 같이 본 발명의 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템(1000)은 치료에 대한 반응성을 예측하기 위한 바이오마커와 유사한 유전적 특징을 공유하는 환자군에 있어 효과적인 표적 단백질을 동시에 발굴 할 수 있다.
신약 개발 회사의 경우 자사의 약물의 효과를 극대화 할 수 있는 환자군을 선별하는 바이오마커의 발굴에 큰 관심을 가지고 있다.
신약의 경우, 동반진단 바이오마커의 유무에 따라 개발 기간 및 개발 비용을 절감할 수 있다.
종래에는 이미 표적을 알고 있는 치료제를 처방 받은 환자군을 특정 단백질의 돌연 변이 유무로 환자군을 나눈 후 치료제에 대한 반응성을 확인하는 것이기 때문에 새로운 표적 단백질을 발굴할 수 없고, 단지 그러한 특정 돌연변이가 치료에 대한 동반진단 바이오마커가 될 것인가를 확인할 수 있을 뿐이다.
그러나, 본 발명의 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템(1000)은 신규 표적일 것이라 예상되는 단백질을 억제하는 약물을 처방 받은 데이터 없이도 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커를 발굴할 수 있다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템을 이용하여 계산한 실제 결과 중 일부를 나타내는 도면이다.
도 2를 참조하면, 예후 연관성 값은 환자 나열법에 의한 로그검정 순위법으로 계산한 것으로, 음수일 경우 유전자의 발현양이 높으며 환자의 사망이나 전이가 빨리 발생하여 예후가 나쁜 것을 의미한다.
총 8개의 데이터 셋이 이용 가능하였으며 전체 651명의 환자 데이터가 사용되었다.
아래는 위의 계산에 사용된 데이터 셋 각각에 대한 간략한 설명이다.
GSE17891: 2011년 4월에 공개된 영국 데이터로 27명의 환자 시료를 포함. 참고 문헌: Collisson EA, Sadanandam A, Olson P, Gibb WJ et al. Subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma and their differing responses to therapy. Nat Med 2011 Apr;17(4):500-3
GSE21501: 2010년 7월에 공개된 미국 데이터로 130명의 환자 시료를 포함. 참고 문헌: Stratford JK, Bentrem DJ, Anderson JM, Fan C et al. A six-gene signature predicts survival of patients with localized pancreatic ductal adenocarcinoma. PLoS Med 2010 Jul 13;7(7):e1000307
GSE57495: 2015년 8월에 공개된 미국 데이터로 63명의 환자 시료를 포함. 참고 문헌: Chen DT, Davis-Yadley AH, Huang PY, Husain K et al. Prognostic Fifteen-Gene Signature for Early Stage Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. PLoS One 2015;10(8):e0133562.
GSE62452: 2016년 7월에 공개된 미국 데이터로 130명의 환자 시료를 포함. 참고 문헌: Yang S, He P, Wang J, Schetter A et al. A Novel MIF Signaling Pathway Drives the Malignant Character of Pancreatic Cancer by Targeting NR3C2. Cancer Res 2016 Jul 1;76(13):3838-50.
GSE71729: 2015년 9월에 공개된 미국 데이터로 145명의 환자 시료를 포함. 참고 문헌: Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, Volmar KE et al. Virtual microdissection identifies distinct tumor- and stroma-specific subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Genet 2015 Oct;47(10):1168-78
GSE79668: 2016년 6월에 공개된 미국 데이터로 51명의 환자 시료를 포함. 참고 문헌: Kirby MK, Ramaker RC, Gertz J, Davis NS et al. RNA sequencing of pancreatic adenocarcinoma tumors yields novel expression patterns associated with long-term survival and reveals a role for ANGPTL4. Mol Oncol 2016 Oct;10(8):1169-82
PAAD-US: 국제 암 연구 컨소시엄 ICGC에 공개된 미국 데이터, 총 185명의 환자 데이터를 포함. 데이터 주소: https://dcc.icgc.org/releases/release_27/Projects/PAAD-US
PACA-AU: 국제 암 연구 컨소시엄 ICGC에 공개된 호주 데이터, 총 461명의 환자 데이터를 포함 데이터 주소: https://dcc.icgc.org/releases/release_27/Projects/PACA-AU
NFKBIE 미발현군과 NFKBIE 발현군 각각에서 PAK1의 예후 연관성 값을 각각의 데이터 셋에서 환자 나열법에 의한 로그검정 순위법으로 계산하였다.
그 구체적인 계산법을 살펴보면, 데이터 셋 GSE62452에 대하여, 각 환자의 사망까지의 기간(일), 사망 발생 여부, NFKBIE의 발현 여부, PAK1의 발현양에 대한 정보가 주어졌을 경우, NFKBIE 미발현군에서의 PAK1의 예후 연관성 점수를 환자 나열법으로 계산하며, 그 계산법은 다음과 같다.
GSE62452에는 아래 표1과 같이 총 130개의 시료가 존재하며, 이 중 암조직은 66개이다. 66개의 암조직에서의 NFKBIE의 평균 발현양은 0.13574이므로, NFKBIE의 발현양이 0.13574 미만인 환자들만 선별한다.
시료 ID NFKBIE PAK1 T.OS( 사망기간일수 ) E.OS( 사망여부 , 1=사망, 0=추적조사 중단)
GSM1527199 0.0924361 0.725367 27.375 1
GSM1527139 0.0719572 0.697039 36.5 1
GSM1527117 0.107975 0.83112 73 1
GSM1527109 0.136983 0.943646 82.125 1
GSM1527131 0.160193 0.779189 85.16666667 1
GSM1527234 0.0648599 0.506486 97.33333333 1
GSM1527183 0.198108 0.751111 127.75 1
GSM1527191 0.0983756 0.756738 136.875 1
GSM1527179 0.198062 0.927857 139.9166667 1
GSM1527204 0.0834156 0.741575 161.2083333 1
GSM1527200 0.169306 0.645679 179.4583333 1
GSM1527198 0.182152 0.84668 191.625 1
GSM1527175 0.2918 0.881733 194.6666667 1
GSM1527155 0.112032 0.93257 206.8333333 1
GSM1527107 0.149199 0.915945 209.875 1
GSM1527163 0.217211 0.898843 234.2083333 1
GSM1527171 0.170377 0.882882 270.7083333 1
GSM1527223 0.116616 0.728521 282.875 1
GSM1527196 0.0680492 0.738668 288.9583333 1
GSM1527187 0.238311 0.934063 295.0416667 0
GSM1527159 0.306631 0.906395 298.0833333 1
GSM1527202 0.0998357 0.815202 298.0833333 1
GSM1527185 0.0517133 0.505602 313.2916667 1
GSM1527181 0.147486 0.920583 322.4166667 0
GSM1527145 0.178356 0.900167 328.5 1
GSM1527219 0.0715149 0.532571 331.5416667 1
GSM1527133 0.103622 0.892387 352.8333333 1
GSM1527125 0.115917 0.975128 383.25 1
GSM1527193 0.107316 0.827322 392.375 1
GSM1527141 0.218086 0.863629 401.5 1
GSM1527218 0.0809268 0.764934 416.7083333 1
GSM1527154 0.0623943 0.778882 419.75 1
GSM1527207 0.0710075 0.619538 431.9166667 1
GSM1527189 0.16918 0.91218 453.2083333 1
GSM1527127 0.0836313 0.885285 486.6666667 1
GSM1527177 0.142566 0.948263 498.8333333 0
GSM1527173 0.16959 0.909593 526.2083333 0
GSM1527123 0.198963 0.874086 593.125 1
GSM1527225 0.0844458 0.676123 605.2916667 1
GSM1527169 0.142231 0.914037 641.7916667 0
GSM1527167 0.180534 0.877268 644.8333333 0
GSM1527220 0.17064 0.883689 647.875 1
GSM1527205 0.0867355 0.70674 653.9583333 1
GSM1527165 0.160634 0.918809 663.0833333 0
GSM1527213 0.15267 0.895445 666.125 1
GSM1527210 0.178495 0.986706 696.5416667 1
GSM1527143 0.180668 0.945885 705.6666667 1
GSM1527161 0.174789 0.816583 717.8333333 0
GSM1527135 0.235951 0.906498 751.2916667 1
GSM1527151 0.192333 0.893421 839.5 0
GSM1527149 0.195641 0.886273 842.5416667 1
GSM1527157 0.138786 0.945639 857.75 0
GSM1527147 0.168687 0.776631 882.0833333 1
GSM1527209 0.0661931 0.624513 973.3333333 1
GSM1527115 0.131654 0.907478 1091.958333 1
GSM1527216 0.0616188 0.446232 1164.958333 0
GSM1527137 0.0726089 0.676894 1216.666667 0
GSM1527129 0.108316 0.902027 1244.041667 1
GSM1527111 0.0866626 0.710018 1265.333333 1
GSM1527215 0.0941973 0.573358 1277.5 0
GSM1527212 0.0940205 0.567199 1396.125 1
GSM1527232 0.128075 0.781619 1511.708333 1
GSM1527105 0.144634 0.928392 1554.291667 1
GSM1527230 0.075911 0.4696 2059.208333 0
GSM1527228 0.100905 0.602254 2068.333333 0
GSM1527227 0.0447046 0.338783 2153.5 0
선별된 NFKBIE 저발현군 환자들에 대하여, PAK1의 발현양에 따라 환자를 표 2와 같이 정렬한다.
시료 ID NFKBIE PAK1 T.OS( 사망기간일수 ) E.OS( 사망여부 , 1=사망, 0=추적조사 중단)
GSM1527227 0.0447046 0.338783 2153.5 0
GSM1527216 0.0616188 0.446232 1164.958333 0
GSM1527230 0.075911 0.4696 2059.208333 0
GSM1527185 0.0517133 0.505602 313.2916667 1
GSM1527234 0.0648599 0.506486 97.33333333 1
GSM1527219 0.0715149 0.532571 331.5416667 1
GSM1527212 0.0940205 0.567199 1396.125 1
GSM1527215 0.0941973 0.573358 1277.5 0
GSM1527228 0.100905 0.602254 2068.333333 0
GSM1527207 0.0710075 0.619538 431.9166667 1
GSM1527209 0.0661931 0.624513 973.3333333 1
GSM1527225 0.0844458 0.676123 605.2916667 1
GSM1527137 0.0726089 0.676894 1216.666667 0
GSM1527139 0.0719572 0.697039 36.5 1
GSM1527205 0.0867355 0.70674 653.9583333 1
GSM1527111 0.0866626 0.710018 1265.333333 1
GSM1527199 0.0924361 0.725367 27.375 1
GSM1527223 0.116616 0.728521 282.875 1
GSM1527196 0.0680492 0.738668 288.9583333 1
GSM1527204 0.0834156 0.741575 161.2083333 1
GSM1527191 0.0983756 0.756738 136.875 1
GSM1527218 0.0809268 0.764934 416.7083333 1
GSM1527154 0.0623943 0.778882 419.75 1
GSM1527232 0.128075 0.781619 1511.708333 1
GSM1527202 0.0998357 0.815202 298.0833333 1
GSM1527193 0.107316 0.827322 392.375 1
GSM1527117 0.107975 0.83112 73 1
GSM1527127 0.0836313 0.885285 486.6666667 1
GSM1527133 0.103622 0.892387 352.8333333 1
GSM1527129 0.108316 0.902027 1244.041667 1
GSM1527115 0.131654 0.907478 1091.958333 1
GSM1527155 0.112032 0.93257 206.8333333 1
GSM1527125 0.115917 0.975128 383.25 1
그 다음, PAK1의 발현이 가장 낮은 환자(GSM1527227)을 low PAK1 group, 나머지 환자들을 high PAK1 group 으로 하여 로그검정 분석을 하면 chi-square 값이 2.106 이 나온다.
다음으로, PAK1의 발현 순위가 2번째인 환자를 제외하고, 3번째 순위의 환자부터 나머지 전체 환자만을 high PAK1 group으로 하여 로그검정 분석을 하여 chi-square 값 2.186을 기록한다.
이와 같이, PAK1의 발현 순서로 정렬되어 있는 환자군 P(1), ?, P(n)에 대하여, i<j 를 만족하는 모든 i<j 쌍에 대하여, {P(1), … , P(i)}는 PAK1저발현 환자군, {P(j), … , P(n)}은 PAK1 고발현 환자군으로 하여 각 경우에 대한 로그검정값을 구하여 나오는 n*(n-1)/2 개의 chi-square 값의 평균값이 환자 나열법에 의한 로그검정 순위법으로 구한 PAK1의 예후 연관성 점수이다(참고: Robust method for identification of prognostic gene signatures from gene expression profiles, Scientific Reportsvolume 7, Article number: 16926 (2017)).
그 후, NFKBIE 고발현군(0.13574 이상 발현되었던 환자군)에 대하여 동일한 작업을 하여 NFKBIE 고발현군에서의 PAK1의 예후 연관성 점수를 계산한다. 이와 같은 작업을 사용 가능한 모든 데이터 셋에 대하여 수행한다.
그 후, 각 데이터 셋에서 나온 통계적 유의미도를 알 수 있는 z-값을 취합하여 단일 수치인 최종 예후 점수를 계산하였다. 이때 취합에는 통계 수치(z-값 혹은 p-값)과 그에 사용된 환자 수를 모두 고려하여 취합하는 Liptak's z-value 계산법(J Evol Biol. 2011 Aug;24(8):1836-41. doi: 10.1111/j.1420-9101.2011.02297.x. Epub 2011 May 23. Optimally weighted Z-test is a powerful method for combining probabilities in meta-analysis. Zaykin)을 이용하였다. Liptak's z-value는 표준정규분포를 따르는 것으로 알려져 있으며, 따라서 유의수준 0.05 에서 유의미한 z-값의 절대값은 대략 1.64이며, 이 이상의 z-값을 갖는 유전자를 유의미한 것으로 간주할 수 있다.
NFKBIE 미발현군에서는 다수의 데이터 셋에서 PAK1이 예후에 나쁜 것을 확인할 수 있다(<-1.64). 이때, z값이 음수인 것은 유전자의 발현이 높을수록 환자의 예후가 나쁜 것을 의미하며, z값이 양수인 것은 유전자의 발현이 높을수록 환자의 예후가 좋은 것을 의미한다.
따라서, PAK1은 췌장암에서 신규 표적 단백질이 될 수 있으며, 이때 NFKBIE는 PAK1 억제제의 효과를 기대할 수 있는 환자를 선별하기 위한 동반진단 바이오마커이다.
만약 환자를 환자를 NFKBIE의 발현으로 구분하지 않고 전체 환자를 대상으로 하여 PAK1의 예후 연관성 점수를 계산하면 통계적으로 유의미하지 않은 값(-1.1280)으로 이것은 곧 NFKBIE의 발현양을 기준으로 환자를 군집화 해야만 PAK1을 표적 단백질로 찾아낼 수 있음을 방증한다.
도 3은 NFKBIE 저발현군에서의 PAK1의 예후 연관성 값을 나타내는 실험도이고, 도 4는 NFKBIE 고발현군에서의 PAK1의 예후 연관성 값을 나타내는 실험도이고, 도 5는 전체 환자의 PAK1의 예후 연관성 값을 나타내는 실험도이다.
도 3을 참조하면, NFKBIE 저발현군 내에서는 PAK1의 발현이 높은 환자군의 사망률이 PAK1의 발현이 낮은 환자군의 사망률보다 높음을 알 수 있다.
도 4을 참조하면, NFKBIE 고발현군 내에서는 PAK1의 발현이 높은 환자군의 사망률과 PAK1의 발현이 낮은 환자군의 사망률이 차이가 크지 않음을 알 수 있다.
도 5를 참조하면, NFKBIE의 발현양으로 환자군을 나누지 않고 전체 환자를 대상으로 할 경우 PAK1의 발현에 따른 사망률이 차이가 없음을 알 수 있다.
이와 같이, PAK1은 신규 표적 단백질이 될 수 있으며, 이때 NFKBIE는 PAK1 억제제의 효과를 기대할 수 있는 환자를 선별하기 위한 동반진단 바이오마커가 될 수 있다.
이하에서는, 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 방법을 설명한다. 이하에서는 설명의 편의를 위해 전술의 도 1에서 언급한 참조번호를 언급하여 설명하고, 앞서 설명한 내용과 중복된 내용은 생략한다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 방법의 순서도이다.
도 6을 참조하면, 일 실시예에 따른 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 방법은 환자군을 분류하는 제1 단계(S100), 예후 연관성 값을 계산하는 제2 단계(S200), 각 환자군의 예후 연관성 값을 비교하는 제3 단계(S300), 바이오마커를 선정하는 제4 단계(S400), 및 신규 표적 단백질을 선정하는 제5 단계(S500)를 포함한다.
제1 단계(S100)는 환자군 분류부(100)에서 단일 유전자를 특정하고, 상기 단일 유전자의 발현양에 따라 고발현 환자군과 저발현 환자군을 나눌 수 있다.
제2 단계(S200)는 예후 연관성 산출부(200)에서 상기 고발현 환자군과 상기 저발현 환자군에서 모든 유전자의 예후 연관성 값을 계산할 수 있다.
제3 단계(S300)는 예후 연관성 비교부(300)에서 모든 유전자에 대해 상기 고발현 환자군의 예후 연관성 값과 상기 저발현 환자군의 예후 연관성 값을 비교할 수 있다.
이때, 고발현 환자군의 예후 연관성 값과 상기 저발현 환자군의 예후 연관성 값을 비교하여 특정 단일 유전자를 바이오마커로 선정하지 않으면 다시 환자군 분류부(100)에 다음 단일 유전자에 대해 작업을 진행하게 된다.
제4 단계(S400)는 바이오마커 선정부(400)에서 고발현 환자군의 예후 연관성 값과 상기 저발현 환자군의 예후 연관성 값의 비교로부터 환자군을 나누는 바이오마커를 선정할 수 있다.
제5 단계(S500)는 신규 표적 단백질 선정부에서 상기 바이오마커를 기준으로 고발현 환자군 또는 저발현 환자군에서 상기 예후 연관성 값으로 신규 표적 단백질을 선정할 수 있다.
이상에서 설명한 본 발명이 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 한정되지 않으며, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지로 치환, 변형 및 변경이 가능하다는 것은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 명백할 것이다.
100: 환자군 분류부 200: 예후 연관성 산출부
300: 예후 연관성 비교부 400: 바이오마커 선정부
500: 신규 표적 단백질 선정부 600: 데이터베이스
1000: 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템

Claims (12)

  1. 단일 유전자를 특정하고, 상기 단일 유전자의 발현양에 따라 고발현 환자군과 저발현 환자군을 나누는 환자군 분류부;
    상기 고발현 환자군과 상기 저발현 환자군에서 모든 유전자의 예후 연관성 값을 계산하는 예후 연관성 산출부;
    모든 유전자에 대해 상기 고발현 환자군의 예후 연관성 값과 상기 저발현 환자군의 예후 연관성 값을 비교하는 예후 연관성 비교부; 및
    상기 비교값으로부터 환자군을 나누는 바이오마커를 선정하는 바이오마커 선정부를 포함하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 바이오마커를 기준으로 고발현 환자군 또는 저발현 환자군에서 상기 예후 연관성 값으로 신규 표적 단백질을 선정하는 신규 표적 단백질 선정부를 더 포함하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 예후 연관성 값은 환자의 예후 데이터인 유전자 발현양, 질병 재발 기간, 질병 재발 여부에 의해 계산되는 것을 특징으로 하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 고발현 환자군과 상기 저발현 환자군을 나누는 기준 발현값은 환자군의 평균값 또는 스텝마이너 알고리즘에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 예후 연관성 값은 로그검정 순위법(log-rank test), 콕스 해저드 비율(Cox hazard ratio), 또는 환자 나열법에 의한 로그검정 순위법 중 어느 하나에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 고발현 환자군의 예후 연관성 값과 상기 저발현 환자군의 예후 연관성 값의 비교는 피어슨 상관 계수(Pearson's correlation coefficient), 유클리디언 거리(Eucledian distance), 마할라노비스 거리(Mahalanobis distance), 타니모토 계수(Tanimoto coefficient) 중 어느 하나에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 시스템.
  7. 환자군 분류부에서 단일 유전자를 특정하고, 상기 단일 유전자의 발현양에 따라 고발현 환자군과 저발현 환자군을 나누는 제1 단계;
    예후 연관성 산출부에서 상기 고발현 환자군과 상기 저발현 환자군에서 모든 유전자의 예후 연관성 값을 계산하는 제2 단계;
    예후 연관성 비교부에서 모든 유전자에 대해 상기 고발현 환자군의 예후 연관성 값과 상기 저발현 환자군의 예후 연관성 값을 비교하는 제3 단계; 및
    바이오마커 선정부에서 상기 예후 연관성 값의 비교로부터 환자군을 나누는 바이오마커를 선정하는 제4 단계를 포함하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    신규 표적 단백질 선정부에서 상기 바이오마커를 기준으로 고발현 환자군 또는 저발현 환자군에서 상기 예후 연관성 값으로 신규 표적 단백질을 선정하는 제5단계를 더 포함하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 예후 연관성 값은 환자의 예후 데이터인 유전자 발현양, 질병 재발 기간, 질병 재발 여부에 의해 계산되는 것을 특징으로 하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 고발현 환자군과 상기 저발현 환자군을 나누는 기준 발현값은 환자군의 평균값 또는 스텝마이너 알고리즘에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 방법.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 예후 연관성 값은 로그검정 순위법(log-rank test), Cox hazard ratio, 또는 환자 나열법에 의한 로그검정 순위법 중 어느 하나에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 방법.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 고발현 환자군의 예후 연관성 값과 상기 저발현 환자군의 예후 연관성 값의 비교는 피어슨 상관 계수(Pearson's correlation coefficient), 유클리디언 거리(Eucledian distance), 마할라노비스 거리(Mahalanobis distance), 타니모토 계수(Tanimoto coefficient) 중 어느 하나에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 신규 표적 단백질과 그에 대한 동반진단 바이오마커 발굴 방법.

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