KR20200052191A - Ligand Specific for Olfactory Receptor and Use thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 후각수용체 특이적 리간드 및 그 용도에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는, 후각수용체 특이적으로 결합하는 스틸벤 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 질환 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to olfactory receptor specific ligands and uses thereof, and more specifically, a stilbene compound that specifically binds olfactory receptors and pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of diseases comprising it as an active ingredient, health functional food It relates to a composition.
인간의 감각 가운데 그 복잡성으로 인하여 가장 알려지지 않은 영역이 후각 분야이며, 특히 후각의 인지는 수많은 후각 신경세포에 의해 발생한 신경신호의 조합에 의해 이루어져 그 메커니즘이 매우 복잡한 것으로 알려져 있다.It is known that the most unknown area of the human sense is the olfactory field due to its complexity, and in particular, the cognition of the olfactory is made by a combination of nerve signals generated by numerous olfactory neurons, and the mechanism is known to be very complex.
특히, 세포막에서 발현되는 막 단백질로 이루어져 그 구조가 매우 복잡하고 이종세포에서의 발현이 극히 어려운 것으로 알려져 있는 후각 수용체(olfactory receptor)는 냄새 물질을 선택적으로 결합하는 단백질로 후각 신경세포 막에 발현되어 있다. 인간은 약 390개의 후각 수용체를 가지고 있으며 냄새물질과 후각 수용체 간의 선택적인 결합에 의해 후각 신경세포에서 후각 신경신호가 발생한다. 이렇게 발생한 후각 신경신호는 인간의 뇌의 한 부분인 후각신경구(olfactory bulb)에 모이고 신호의 조합이 일어나게 되며, 조합된 후각 신경신로를 대뇌에서 인지함으로써 냄새를 인지하게 된다.In particular, the olfactory receptor, which is known to be composed of membrane proteins expressed in cell membranes, has a very complex structure and is extremely difficult to express in xenogeneic cells, is a protein that selectively binds odor substances and is expressed on olfactory neuron membranes. have. Humans have about 390 olfactory receptors, and olfactory nerve signals are generated in olfactory neurons by selective binding between odor substances and olfactory receptors. The generated olfactory nerve signals are collected in the olfactory bulb, which is a part of the human brain, and a combination of signals occurs, and the smell is recognized by recognizing the combined olfactory neurons in the cerebrum.
이러한 후각수용체는 최근들어 그 기전 및 질병 관련 연구가 시작되고 있으며, 이러한 수용체의 새로운 생리적 역할이 규명됨으로써 그에 따라 수용체를 활용한 신약개발에도 많은 관심이 생겨나고 있다.Recently, research on mechanisms and diseases of these olfactory receptors has been started, and as new physiological roles of these receptors have been identified, interest in developing new drugs using the receptors has been generated.
한편, 프테로스틸벤(pterostilbene)은 블루베리에서 추출된 항산화성분 중 하나로 항산화 활성 및 항콜레스테롤 효과가 알려져 있으나, 그 외에 다른 생리학적 기전에 대해서는 아직 연구가 미비한 실정이다.On the other hand, pterostilbene (pterostilbene) is one of the antioxidants extracted from the blueberry has an antioxidant activity and anti-cholesterol effect is known, but other physiological mechanisms have not been studied yet.
본 발명의 목적은 후각수용체 특이적 리간드인 스틸벤 화합물, 이를 포함하는 조성물, 그 약학적, 식품학적, 화장품학적 용도를 제공하는데 있다.It is an object of the present invention to provide an olfactory receptor-specific ligand stilbene compound, a composition comprising the same, and its pharmaceutical, food, and cosmetic uses.
상술한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 후각수용체 특이적 리간드인 스틸벤 화합물을 제공한다. In order to solve the above-mentioned problems, the present invention provides a stilbene compound which is an olfactory receptor specific ligand.
더욱 상세하게는, 본 발명은 후각수용체 특이적 리간드인 스틸벤 화합물, 뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 수화된 염, 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 포함한다.More specifically, the present invention provides scentbene compounds which are olfactory receptor specific ligands, as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, hydrated salts, polymorphic crystal structures, racemates, diastereomers or enantiomers thereof. Includes.
일 예로, 본 발명은 후각수용체 특이적 리간드로써 여러 스틸벤 화합물들 중 하기 화학식 1의 구조를 가지는 프테로스틸벤을 포함한다:In one example, the present invention includes pterostilbene having the structure of Formula 1 among several stilbene compounds as olfactory receptor specific ligands:
[화학식 1][Formula 1]
본 발명은 또한, 상기 스틸벤 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 수화된 염, 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 포함하는 조성물로써, 질환의 치료, 예방용 조성물, 식품 조성물, 화장료 조성물을 제공한다. The present invention is also a composition comprising the stilbene compound, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, hydrated salt, polymorphic crystal structure, racemate, diastereomer or enantiomer thereof, for the treatment and prevention of diseases A composition, a food composition, and a cosmetic composition are provided.
본 발명에 따른 후각수용체 특이적 리간드인 스틸벤 화합물은 후각수용체와 연관된 다양한 질환의 치료 또는 예방, 건강기능성 식품의 유효성분 등으로 다양한 산업적 활용이 가능하다. The stilbene compound, which is an olfactory receptor specific ligand according to the present invention, can be used in various industrial applications as an active ingredient in health functional foods, for the treatment or prevention of various diseases associated with olfactory receptors.
도 1은 본 발명에 따른 후각수용체 발현 세포주 구축을 위해 이용하는 재조합 벡터의 개열 지도를 나타낸 것이다 (pIRES-RTP1-IRES-GST-OR5V1-IRES-puroR).
도 2는 본 발명에 따른 후각수용체 발현 세포주 구축을 위해 이용하는 재조합 벡터의 개열 지도를 나타낸 것이다 (pIRES-RTP1-IRES-GST-OR6M1-IRES-puroR).
도 3은 본 발명에 따라 얻어진 후각수용체 발현 세포에서의 단백질 발현결과를 확인한 이미지이다.
도 4는 본 발명에서 SPR 센서에 표면 개질 과정을 개략적으로 나타낸 그림이다.
도 5는 본 발명에 따른 SPR 센서에서의 프테로스틸벤의 RU 값을 나타낸 결과이다.1 shows a cleavage map of a recombinant vector used for constructing olfactory receptor-expressing cell lines according to the present invention (pIRES-RTP1-IRES-GST-OR5V1-IRES-puroR).
2 shows a cleavage map of a recombinant vector used for constructing olfactory receptor-expressing cell lines according to the present invention (pIRES-RTP1-IRES-GST-OR6M1-IRES-puroR).
Figure 3 is an image confirming the protein expression results in olfactory receptor-expressing cells obtained according to the present invention.
4 is a view schematically showing the surface modification process in the SPR sensor in the present invention.
5 is a result showing the RU value of pterostilbene in the SPR sensor according to the present invention.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by a person skilled in the art to which the present invention pertains. In general, the nomenclature used herein is well known and commonly used in the art.
이하, 구체적으로 본 발명을 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 일 관점에서, 후각수용체 특이적 리간드인 스틸벤 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 수화된 염, 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.The present invention, in one aspect, the olfactory receptor specific ligand stilbene compounds, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, hydrated salts, polymorphic crystal structures, racemates, diastereomers or enantiomers, containing the compounds It relates to a composition.
본 발명에 있어서, 스틸벤 화합물은 레스베라트롤 유도체로써, 레스베라트롤 하이드록실 그룹에 메틸화에 의해 얻어지는 화합물들을 총칭한다. 바람직한 예시로, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 프테로스틸벤은 본 발명자들이 후각수용체에 특이적으로 결합하는 리간드로써 새롭게 밝힌 화합물이며, 하기 화학식 1의 구조를 가진다:In the present invention, the stilbene compound is a resveratrol derivative, which collectively refers to compounds obtained by methylation of a resveratrol hydroxyl group. As a preferred example, pterostilbene having the structure of Formula 1 is a newly disclosed compound as a ligand specifically binding to the olfactory receptor, and has the structure of Formula 1 below:
[화학식 1][Formula 1]
본 발명에 있어서, 상기 후각수용체는 OR6M1이나, 이에 제한되지는 아니한다. In the present invention, the olfactory receptor is OR6M1, but is not limited thereto.
본 발명에 있어서, 이러한 후각수용체 특이적 결합에 따른 용도로, 후각수용체와 관련된 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에 본 발명의 스틸벤 화합물이 활용될 수 있다. 또는, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 수화된 염, 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 또한 활용될 수 있다. In the present invention, for use according to such olfactory receptor specific binding, the stilbene compound of the present invention can be utilized for the treatment and / or prevention of various diseases associated with olfactory receptors. Alternatively, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, hydrated salts, polymorphic crystal structures, racemates, diastereomers or enantiomers thereof may also be utilized.
일 예로, 이러한 질환에는 지방간, 콜레스테롤증과 같은 각종 대사질환, 소화기계 질환, 간 관련 질환, 항산화 활성에 기초한 각종 심혈관계질환, 신경계질환, 각종 피부 관련 질환 등을 포함하며, 이 외에도, 후각수용체와 관련있는 질환이라면 모두 포함된다. For example, such diseases include various metabolic diseases such as fatty liver and cholesterol, digestive system diseases, liver-related diseases, various cardiovascular diseases based on antioxidant activity, neurological diseases, and various skin-related diseases. In addition, olfactory receptors All diseases related to are included.
본 명세서의 용어 "화합물"은 해당 화학식으로 표시되는 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 및 다형체를 포함하는 해당 화학식 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 또한 용어 본 발명의 “화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 상기 화합물 및 염이 용매화물을 형성할 수 있거나, 실질적으로 착물화되지 않은 형태, 예컨대 무수 형태로 존재할 수 있음이 또한 이해된다. The term “compound” herein refers to compounds represented by the corresponding formulas, as well as their corresponding clathrates, hydrates, solvates, crystalline and non-crystalline forms, isoforms, and polymorphs of interest. It is defined to include all forms of. In addition, the term "compound" of the present invention is meant to include a pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention, unless a pharmaceutically acceptable salt thereof is mentioned. It is also understood that the compounds and salts may form solvates or may exist in substantially uncomplexed forms, such as anhydrous forms.
본 명세서의 용어 "용매화물"은 용매 분자, 예컨대 결정화 용매가 결정 격자에 혼입된 분자 착물을 지칭한다. 용매화물에 혼입된 용매가 물일 때, 분자 착물은 수화물로 지칭된다. 약학적으로 허용되는 용매화물은 수화물, 알콕시화물, 예컨대 메탄올레이트 및 에탄올레이트, 아세토니트릴레이트 등을 포함한다. 이러한 화합물은 또한 다형체 형태로 존재할 수 있다.The term "solvate" herein refers to a molecular complex in which a solvent molecule, such as a crystallization solvent, has been incorporated into the crystal lattice. When the solvent incorporated in the solvate is water, the molecular complex is referred to as a hydrate. Pharmaceutically acceptable solvates include hydrates, alkoxylates such as methanolate and ethanolate, acetonitrile, and the like. Such compounds may also exist in polymorphic form.
본 발명의 명세서에서 용어 "염"은 모(parent) 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 있으며 투여되는 용량에서 생물학적으로 또는 다른 경우에 유해하지 않은 이들 염을 말하고, “약학적으로 허용 가능한 염”을 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 용어 '약학적으로 허용 가능한 염'이란 올바른 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 및 이와 유사한 것 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시 사용되기에 적합하며 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 이들 염을 의미하고, 무기산 및 유기산으로부터 유도된 비독성 산부가 염을 의미한다. 예를 들어, S. M. Berge et al.는 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq에서 약학적으로 허용되는 염을 자세히 설명한다. The term "salt" in the context of the present invention refers to those salts that retain the biological effect and properties of the parent compound and are not biologically or otherwise harmful at the doses administered, and "pharmaceutically acceptable salts" It is meant to include. Salts of the compounds of the present invention can be prepared from inorganic or organic acids or bases. The compounds of the present invention can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic or organic acids or bases. The term 'pharmaceutically acceptable salt' is suitable for use in contact with tissues of human and lower animals without excessive toxicity, irritation, allergic reactions and the like, within the scope of proper medical judgment and corresponds to a reasonable benefit / risk ratio Refers to these salts, and non-toxic acid addition salts derived from inorganic and organic acids. For example, S. M. Berge et al. Details pharmaceutically acceptable salts in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq.
적합한 염 유도체로는 예를 들어, 할라이드, 토실레이트, 메실레이트, 티오시아네이트, 설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 아릴설포네이트, 알킬설페이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 포스포네이트, 포스페이트, 모노히드로젠-포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스포네이트, 알카노에이트, 시클로알킬알카노에이트, 아릴알코네이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 락테이트, 말레이트, 니코티네이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 피크레이트, 피발레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 트리플루오로아세테이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 또는 살리실레이트 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 산부가염은 통상의 방법, 예컨대 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. Suitable salt derivatives are, for example, halide, tosylate, mesylate, thiocyanate, sulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, arylsulfonate, alkylsulfate, fumarate, oxalate, phosphonate, phosphate , Monohydrogen-phosphate, dihydrogenphosphate, metaphosphate, pyrophosphonate, alkanoate, cycloalkylalkanoate, arylalkonate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, fumarate, Glucoheptanoate, glycerophosphate, lactate, malate, nicotinate, palmitate, pectinate, picrate, pivalate, succinate, tartrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, digluco Nate, trifluoroacetate, hydrochloride, hydrobromide, or salicylate It should be, but is not limited thereto. Acid addition salts can be prepared by dissolving the compound in a conventional method such as an aqueous solution of excess acid and precipitating the salt using a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. The molar amount of the compound and the acid or alcohol in water may be heated, and then the mixture may be evaporated to dryness or the precipitated salt may be suction filtered.
한편, 본 발명에 따른 스틸벤 화합물이 질환, 예컨대 후각수용체와 관련된 질환에 대한 예방 및 치료효과를 가지는 경우, 상기 염, 용매화물, 다형체 역시 동일한 효과를 가짐은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명하다. On the other hand, when the stilbene compound according to the present invention has a prophylactic and therapeutic effect against diseases, such as olfactory receptors, the salts, solvates and polymorphs also have the same effect. It's self-explanatory.
본 발명의 일 태양에 따르면, 상기 스틸벤 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 질환 예방, 개선, 완화 또는 치료용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 다양하게 제품화될 수 있으며, 예를 들어, 약학 조성물, 건강기능식품을 포함하는 식품 조성물, 의약외품 조성물 등으로 제형화될 수 있다.According to an aspect of the present invention, there is provided a composition for preventing, improving, alleviating or treating a disease comprising the stilbene compound or a salt thereof as an active ingredient. The composition may be variously commercialized, for example, a pharmaceutical composition, a food composition including a dietary supplement, a quasi-drug composition, and the like.
본 명세서의 용어 "예방"은, 예를 들어, 질환 원인에의 노출에 의해, 질병이 생길 위험이 있는 무증상 대상체에서, 질병 또는 질병과 관련된 증상의 출현을 차단함을 지칭한다.The term “prevention” herein refers to blocking the appearance of a disease or symptom associated with the disease, in asymptomatic subjects at risk of developing the disease, eg, by exposure to the cause of the disease.
본 명세서의 용어 "치료"는 발병된 후에 질병 또는 병리학적 상태의 징후 또는 증상을 개선하는 치료적 개재를 지칭한다. 상기 질병 또는 병리학적 상태의 징후 또는 증상과 관련한 "개선" 및 “완화”는 치료의 관찰 가능한 이로운 효과를 지칭한다. 이로운 효과는 걸리기 쉬운 대상에서 질병의 임상적인 증상의 지연된 발병, 질병의 일부 또는 모든 임상 증상의 중증도의 감소, 질병의 보다 느린 진행, 대상의 전반적인 건강 또는 복지의 개선, 또는 특정 질병에 특이적인 것으로 당업계에 널리 공지된 다른 변수에 의해 증명될 수 있다. The term "treatment" herein refers to a therapeutic intervention that improves the signs or symptoms of a disease or pathological condition after onset. “Improvement” and “mitigation” in relation to signs or symptoms of the disease or pathological condition refer to the observable beneficial effects of treatment. The beneficial effects are delayed onset of the clinical symptoms of the disease in susceptible subjects, reduced severity of some or all clinical symptoms of the disease, slower progression of the disease, improvement of the subject's overall health or well-being, or specific to a specific disease It can be demonstrated by other parameters well known in the art.
본 발명에서, 상기 조성물에서 스틸벤 화합물은 유효성분으로 포함될수 있으며, 여기서, 용어 "유효성분으로 포함"하는 질병 또는 장애의 징후 또는 증상의 예방, 감소, 경감 또는 제거를 포함하나, 제한되지 않는 유익한 결과와 같은, 바람직한 생물학적 효과에 영향을 미치기에 충분한 양을 포함하는 것을 의미하고, 이 양을 “유효량”이라 한다. 따라서, 조성물 또는 방법의 각 활성 성분의 총량은 유의미한 개체의 이익을 나타내기에 충분하다. 따라서, 유효량은 투여되는 상황에 따라 달라질 것이다. 유효양은 1 이상의 예방적 또는 치료적 투여시 투여될 수 있다.In the present invention, the stilbene compound in the composition may be included as an active ingredient, wherein the term "comprising as an active ingredient" includes the prevention, reduction, alleviation or elimination of signs or symptoms of a disease or disorder, but is not limited to It is meant to include an amount sufficient to affect the desired biological effect, such as beneficial results, and this amount is referred to as an “effective amount”. Thus, the total amount of each active ingredient in the composition or method is sufficient to represent a significant individual benefit. Thus, the effective amount will vary depending on the situation being administered. An effective amount can be administered upon one or more prophylactic or therapeutic administrations.
본 발명의 일 태양에 따르면, 상기 스틸벤 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 질환의 예방, 개선 또는 완화용 식품 조성물을 제공한다.According to an aspect of the present invention, there is provided a food composition for preventing, improving or alleviating a disease comprising the stilbene compound or a salt thereof as an active ingredient.
본 발명의 일 태양에 따르면, 상기 스틸벤 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 질환의 예방, 개선 또는 완화용 의약외품 조성물을 제공한다.According to an aspect of the present invention, there is provided a quasi-drug composition for preventing, improving or alleviating a disease comprising the stilbene compound or a salt thereof as an active ingredient.
본 발명에 따른 조성물은 다양한 후각수용체 관련 질환의 예방, 완화, 개선 및 치료에 사용될 수 있다. The composition according to the invention can be used for the prevention, alleviation, improvement and treatment of various olfactory receptor-related diseases.
본 발명에 따른 조성물에는 스틸벤 화합물 또는 그의 염이 최종 형태 중에 적어도 약 0.0001% ~ 90%, 0.001% ~ 90%, 0.01% ~ 90%, 0.1% ~ 90%, 0.1% ~ 90%, 0.1% ~ 80%, 0.1% ~ 70%, 0.1% ~ 60%, 0.1% ~ 50%, 0.1% ~ 40%, 0.1% ~ 30%, 0.1% ~ 20% 또는 0.1% ~ 10%의 범위로 포함될 수 있다. 상기 %는 조성물의 총 중량 대비 중량 또는 총 부피 대비 부피를 기준으로 계산할 수 있으며, 농도는 조성물의 목적하는 효과 또는 조성물이 혼입되는 제품에 따라 조정될 수 있다. In the composition according to the present invention, the stilbene compound or a salt thereof is at least about 0.0001% to 90%, 0.001% to 90%, 0.01% to 90%, 0.1% to 90%, 0.1% to 90%, 0.1% in the final form. Can be included in the range of ~ 80%, 0.1% ~ 70%, 0.1% ~ 60%, 0.1% ~ 50%, 0.1% ~ 40%, 0.1% ~ 30%, 0.1% ~ 20% or 0.1% ~ 10% have. The above percentage can be calculated based on the total weight of the composition relative to the weight or the total volume, and the concentration can be adjusted according to the desired effect of the composition or the product into which the composition is incorporated.
본 발명에 따른 조성물은 전신 또는 국소 적용될 수 있다. The composition according to the invention can be applied systemically or topically.
본 발명의 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 첨가제는 부형제, 희석제, 충전제, 용해제, 윤활제, 보조제, 결합제, 붕괴제, 피복제, 캡슐화제, 연고 기제, 좌약 기제, 에어로졸화제, 유화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 긴장제 (tonicity agent), 완충제, 진정제, 방부제, 산화방지제, 교정제, 풍미제, 착색제, 시클로덱스트린 및 생분해성 중합체와 같은 기능성 물질, 안정화제와 같은, 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 성분을 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 일반적인 약학문헌에 기재된 것들에서 선택될 수 있다.The composition of the present invention may further contain physiologically acceptable additives. The additives include excipients, diluents, fillers, solubilizers, lubricants, auxiliaries, binders, disintegrants, coating agents, encapsulating agents, ointment bases, suppository bases, aerosolizing agents, emulsifying agents, dispersing agents, suspending agents, thickening agents, tonicity agents. , Buffers, sedatives, preservatives, antioxidants, corrective agents, flavoring agents, colorants, functional substances such as cyclodextrins and biodegradable polymers, stabilizers, and the like. The additives are well known in the art and can be selected from those described in general pharmaceutical literature.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.The composition of the present invention may be various formulations, oral or parenteral. When formulating the composition, one or more buffers (e.g. saline or PBS), antioxidants, bacteriostatic agents, chelating agents (e.g. EDTA or glutathione), fillers, extenders, binders, adjuvants (e.g. Aluminum hydroxide), suspending agents, thickener wetting agents, disintegrating agents or surfactants, diluents or excipients.
경구 투여용 고체 조성물의 예는 정제, 구중정, 설하정, 캡슐제, 환약, 분말제, 과립제 등을 포함한다. 고체 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 상기 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어 윤활제, 붕괴제 및 안정화제를 추가로 함유할 수 있다. 정제 및 환약은 필요에 따라 장용 또는 위장용 필름으로 피복할 수 있다. 이들은 2 이상의 층으로 피복될 수 있다. 이들은 또한 서방성 물질에 흡착될 수 있거나, 또는 마이크로캡슐화될 수 있다. 게다가, 상기 조성물은 젤라틴과 같은 용이하게 분해 가능한 물질에 의해 캡슐화될 수 있다. 이들은 또한 지방산 또는 이의 모노, 디 또는 트리글리세라이드와 같은 적절한 용매에 용해되어 연질 캡슐제가 될 수 있다. 설하정은 급속 작용 성질이 필요한 경우에 사용될 수 있다.Examples of solid compositions for oral administration include tablets, oral tablets, sublingual tablets, capsules, pills, powders, granules, and the like. Solid compositions can be prepared by mixing one or more active ingredients with one or more inert diluents. The composition may further contain additives other than inert diluents, such as lubricants, disintegrants and stabilizers. Tablets and pills may be coated with an enteric or gastrointestinal film as needed. These can be coated with two or more layers. They can also be adsorbed to sustained release materials, or can be microencapsulated. Moreover, the composition can be encapsulated by easily degradable materials such as gelatin. They can also be dissolved in suitable solvents such as fatty acids or mono, di or triglycerides thereof to form soft capsules. Sublingual tablets can be used when rapid action properties are required.
경구 투여용 액체 조성물의 예는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 등을 포함한다. 상기 조성물은 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에틸 알코올을 추가로 함유할 수 있다. 상기 조성물은 불활성 희석제 이외에, 보조제, 예를 들어 습윤제 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 향료 및 방부제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.Examples of liquid compositions for oral administration include emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs, and the like. The composition may further contain a commonly used inert diluent, for example purified water or ethyl alcohol. The composition may contain, in addition to inert diluents, adjuvants, such as wetting and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents and additives such as preservatives.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 유효성분을 함유하는 비경구 투여용의 주사용 조성물의 형태일 수 있고, 상기 주사용 조성물의 예는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 수성 용액 또는 현탁액용 희석제는, 예를 들어 주사용 증류수, 생리학적 식염수 및 링거액을 포함할 수 있다. 용액 및 현탁액 용의 비수성 희석제는, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 에탄올 및 폴리소르베이트와 같은 알코올을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제 등과 같은 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들어 세균 보유 필터에 의한 여과, 멸균자와의 배합, 또는 기체 또는 방사성 동위원소 조사 멸균에 의해 멸균될 수 있다. 주사용 조성물은 또한 사용전에 주사용 멸균 용매에 용해되도록 멸균 분말 조성물로서 제공될 수 있다.The composition of the present invention may be in the form of a composition for injection for parenteral administration containing one or more active ingredients, and examples of the composition for injection include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions and emulsions. Diluents for aqueous solutions or suspensions may include, for example, distilled water for injection, physiological saline and Ringer's solution. Non-aqueous diluents for solutions and suspensions can include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol and polysorbates. The composition may further include additives such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, and the like. They can be sterilized, for example, by filtration with a bacteria-retaining filter, blending with a sterilizer, or by gas or radioisotope irradiation sterilization. Injectable compositions can also be provided as sterile powder compositions to dissolve in sterile injectable solvents prior to use.
본 발명의 약학 조성물은 단일 활성성분 또는 2 종 이상의 활성 성분의 조합을 함유할 수 있다. 복수의 활성성분의 조합에 있어서, 이들의 각 함량은 이들의 치료 효과 및 안전성을 고려해서 적절히 증가 또는 감소될 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention may contain a single active ingredient or a combination of two or more active ingredients. In the combination of multiple active ingredients, their respective contents can be appropriately increased or decreased in consideration of their therapeutic effect and safety.
또한, 본 발명의 제제는 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 기타 약리학적 활성 성분을 적절히 함유할 수 있다.In addition, the formulations of the present invention may contain other pharmacologically active ingredients as appropriate, as long as they are not contrary to the object of the present invention.
본 발명에서, “건강기능식품”이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.In the present invention, the term "health functional food" refers to food manufactured and processed using raw materials or ingredients having functional properties useful for the human body according to Act No. 6727 on the Health Functional Food, and the structure and function of the human body. It means taking it for the purpose of controlling nutrients or obtaining useful effects for health purposes such as physiological action.
본 발명의 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다. 상기 식품첨가물은 외관, 향미, 조직 또는 저장성을 향상시키기 위한 목적으로 보통 적은 양이 식품에 의도적으로 첨가되는 것을 가리키며, 식품의 품질을 개량하여, 보존성 또는 기호성을 향상시킬 뿐 아니라 영양가 및 식품의 실질적인 가치를 증진시킬 목적으로 사용하는 것을 의미한다. 이는, 식품위생법 제2조 제2호에서 정의하고 있는 바와 같이, 식품을 제조가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가, 혼합, 침윤, 기타의 방법으로 사용되는 물질일 수 있다.When the composition of the present invention is used as a food additive, the composition may be added as it is or used with other foods or ingredients, and may be suitably used according to conventional methods. The mixing amount of the active ingredient can be appropriately determined according to the intended use. The food additive usually refers to a small amount intentionally added to the food for the purpose of improving the appearance, flavor, texture, or storage, and improves the quality of the food, improves the preservation or palatability, as well as the nutritional value and the practicality of the food. It is meant to be used for the purpose of enhancing value. This may be a substance used in addition, mixing, infiltrating, or other methods to food in manufacturing or preserving food, as defined in
본 발명의 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지류, 빵류, 쵸코렛류, 캔디류, 스넥류, 과자류, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함한다.There are no particular restrictions on the type of food of the present invention. Examples of foods to which the composition of the present invention can be added are meat, sausage, bread, chocolate, candy, snack, confectionery, ramen, other noodles, gums, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, Drinks, alcoholic beverages and vitamin complexes, and the like, may include all foods in a conventional sense, and include foods used as feed for animals.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.The health functional food of the present invention may include a normal food additive, and whether or not it is suitable as a food additive is related to the item according to the general rules and general test methods of food additives approved by the Food and Drug Administration, unless otherwise specified. Judging by standards and standards.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. In addition, the food composition of the present invention is a variety of nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, coloring agents, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol , Carbonic acid used in carbonated beverages, and the like. In addition, it may contain flesh for the production of natural fruit juices, fruit juice drinks and vegetable drinks.
또한, 상기 식품은 공지의 제조방법에 따라 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환 등의 제형으로도 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 것 이외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로 포함될 수 있다.In addition, the food may be prepared in the form of tablets, granules, powders, capsules, liquid solutions and pills, etc. according to a known manufacturing method. There are no particular limitations on other components except for including the compound of the present invention as an active ingredient, and may include various conventional flavoring agents or natural carbohydrates as additional components.
본 발명에 있어서, 상기 스틸벤 화합물을 함유하는 의약외품 조성물의 형태로도 제공될 수 있다. In the present invention, it may also be provided in the form of quasi-drug composition containing the stilbene compound.
여기서, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다. 상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 연고제, 로션제, 스프레이제, 패치제, 크림제, 산제, 현탁제, 젤제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 비누, 화장품, 물티슈, 휴지, 샴푸, 피부 크림, 얼굴 크림, 치약, 립스틱, 향수, 메이크업, 파운데이션, 볼터치, 마스카라, 아이섀도우, 선크림 로션, 모발손질 제품, 에어프레쉬너 젤 또는 세정 젤일 수 있다. 또한, 본 발명의 의약외품 조성물은 특별히 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 소독청결제, 샤워폼, 안구 세정액, 물티슈, 핸드워시, 가습기 세정제, 연고제 및 필터 세정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제품의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. Here, "quasi-drug" is a fiber, rubber product or the like used for the purpose of treating, alleviating, treating or preventing a human or animal disease, and has a weak effect on the human body or does not directly affect the human body. This is a product that is one of the products that are not similar to the other, or used for sterilization, pesticide, and similar purposes to prevent infection, and are used for the purpose of diagnosing, treating, alleviating, treating or preventing human or animal diseases. Means that are not devices, machines, or devices, and items that are used for the purpose of pharmacologically affecting the structure and function of a person or animal, excluding items that are not devices, machines, or devices, and include external preparations for skin and personal hygiene products do. The external preparation for skin is not particularly limited thereto, but is preferably used in the form of ointment, lotion, spray, patch, cream, powder, suspension, gel, or gel. The personal hygiene products are not particularly limited, but preferably soap, cosmetics, wipes, tissues, shampoo, skin cream, face cream, toothpaste, lipstick, perfume, makeup, foundation, ball touch, mascara, eye shadow, sun cream lotion , Hair care products, air freshener gel or cleaning gel. In addition, the quasi-drug composition of the present invention is not particularly limited thereto, but is preferably manufactured in the form of a product selected from the group consisting of disinfectant cleaners, shower foams, eye wash liquids, wipes, hand washes, humidifier cleaners, ointments, and filter cleaners. Can be used.
본 발명의 조성물을 의약외품 조성물에 첨가할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.When the composition of the present invention is added to a quasi-drug composition, the composition may be added as it is or used with other quasi-drug components, and may be suitably used according to a conventional method. The mixing amount of the active ingredient can be appropriately determined according to the intended use.
또한, 본 발명에 따른 스틸벤 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 질환의 예방, 개선 또는 완화용 화장료 조성물로도 제공될 수 있다. Further, the stilbene compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be provided as a cosmetic composition for preventing, improving or alleviating a disease.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 로션, 연고, 겔, 크림, 패치 또는 분무제 등을 포함하나 여기에 국한되는 것은 아니다. 또한, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 피부 외용제 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.The cosmetic composition according to the present invention includes, but is not limited to, lotions, ointments, gels, creams, patches or sprays, and the like. In addition, fatty substances, organic solvents, solubilizers, thickeners and gelling agents, emollients, antioxidants, suspending agents, stabilizers, foaming agents, fragrances, surfactants, water, ionic or nonionic emulsifiers, Skin such as fillers, metal ion blockers and chelating agents, preservatives, vitamins, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic actives, lipid vesicles, or any other ingredient commonly used in skin external composition. It may contain adjuvants commonly used in science. In addition, the ingredients may be introduced in an amount commonly used in the field of skin science.
본 발명의 스틸벤 화합물은 질환의 예방, 개선 또는 완화의 목적으로 사료 조성물에 첨가할 수 있다.The stilbene compounds of the present invention can be added to feed compositions for the purpose of preventing, improving or alleviating disease.
본 발명에서 용어, “사료첨가제”는 영양소 보충 및 체중감소 예방, 사료 내 섬유소의 소화 이용성 증진, 유질개선, 번식장애 예방 및 수태율 향상, 하절기 고온 스트레스 예방 등 다양한 효과를 목적으로 사료에 첨가하는 물질을 포함한다. 본 발명의 사료첨가제는 사료관리법상의 보조사료에 해당하며, 탄산수소나트륨, 벤토나이트(bentonite), 산화마그네슘, 복합광물질 등의 광물질제제, 아연, 구리, 코발트, 셀레늄 등의 미량 광물질인 미네랄제제, 케로틴, 비타민 A D, E, 니코틴산, 비타민 B 복합체 등의 비타민제, 메티오닌, 라이신 등의 보호아미노산제, 지방산 칼슘염 등의 보호지방산제, 생균제(유산균제), 효모배양물, 곰팡이 발효물 등의 생균, 효모제 등이 추가로 포함될 수 있다.In the present invention, the term, “feed additive” is a substance added to feed for various effects such as supplementing nutrients and preventing weight loss, improving digestibility of fiber in feed, improving oil quality, preventing reproductive disorder and improving conception rate, and preventing high temperature stress in summer. It includes. The feed additive of the present invention corresponds to the supplementary feed under the feed management method, mineral preparations such as sodium hydrogen carbonate, bentonite, magnesium oxide, and composite minerals, mineral preparations such as zinc, copper, cobalt, and selenium, mineral preparations and kerosene , Vitamin AD, E, nicotinic acid, vitamins such as vitamin B complex, protective amino acids such as methionine and lysine, protective fatty acids such as fatty acid calcium salts, probiotics (lactic acid bacteria), live cultures such as yeast cultures, mold fermentation products, Yeast agents and the like may be further included.
본 발명에서 용어 “사료”는, 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분일 수 있다. In the present invention, the term "feed" may be any natural or artificial diet, a meal, or the like, or a component of the meal, for animals to eat, ingest, and digest.
본 발명에 따른 사료 첨가제는 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 개체이면 제한없이 적용가능하다. 예를 들면, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 조류 및 어류 등 어느 개체에도 적용이 가능하다.The feed additive according to the present invention can be applied without limitation as long as it is an object aimed at preventing or improving a disease. For example, it can be applied to any individual such as non-human animals such as dogs, cats, monkeys, rabbits, mormots, rats, mice, cows, sheep, pigs, goats, birds and fish.
또한 본 발명은, 상기 스틸벤 화합물 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 질환의 예방, 개선, 완화 또는 치료 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for preventing, improving, alleviating or treating a disease, comprising administering a therapeutically effective amount of the stilbene compound or a salt thereof.
본 발명에 따라 치료될 적합한 개체는 포유동물 개체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 인간, 개(canine), 고양잇과동물(feline), 소(bovine), 염소(caprine), 말(equine), 양(ovine), 돼지(porcine), 설치류(rodents), 토끼목(lagomorphs), 영장류(primates) 등을 포함하고, 자궁 내의(in utero) 포유동물을 포함한다. 개체는 양쪽 성(性) 모두 일 수 있고 발생(development)의 임의의 단계일 수 있다. Suitable individuals to be treated according to the present invention include mammalian individuals. The mammal according to the invention is, but is not limited to, humans, dogs (canine), feline, bovine, caprine, equine, ovine, pig (porcine), rodents, lagomorphs, primates, etc., and in utero mammals. The individual can be both sex and can be any stage of development.
본 발명에 따른 치료 방법의 투여 경로는, 정맥내, 복막내, 피하, 두개내, 진피내, 균육내, 안내, 척수강내, 뇌내, 비강내, 근육을 통하여, 흡입에 의해, 경구로, 직장으로, 점적, 패치 및 임플란트에 의한 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. The administration route of the treatment method according to the present invention is intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, intracranial, intradermal, intracellular, intraocular, intrathecal, intracranial, intranasal, through muscle, by inhalation, orally, rectal As, but not limited to, by a drop, a patch and an implant.
본 발명의 적합한 투여량 및 투여 섭생법은 당업자에게 공지된 통상적인 범위-측정 기술에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 보다 작은 투여량으로 개시된다. 이어서, 투여량은 환경 하에 최적 효과가 도달될 때까지 적은 증분만큼 증가된다. 본 발명의 방법은 전형적으로 동물 또는 포유동물의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 300 mg의 하나 이상의 상기 화합물의 투여를 포함할 것이다.Suitable dosages and dosing regimens of the present invention can be determined by conventional range-measurement techniques known to those skilled in the art. Generally, treatment is initiated with a smaller dose that is less than the optimal dose of the compound. Subsequently, the dosage is increased in small increments until the optimum effect is reached under the environment. The methods of the invention will typically involve the administration of about 0.1 to about 300 mg of one or more of the above compounds per kg of body weight of an animal or mammal.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, examples and the like will be described in detail to help understanding of the present invention. However, the embodiments according to the present invention may be modified in various other forms, and the scope of the present invention should not be interpreted as being limited to the following examples. The embodiments of the present invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art.
실시예 1. 본 발명에 따른 후각수용체 OR6M1의 특이적 리간드 발굴 Example 1. Identification of specific ligands of olfactory receptor OR6M1 according to the present invention
(1) SPR 칩에 고정을 위한 재조합 후각수용체 발현 세포주 구축(1) Recombinant olfactory receptor expression cell line construction for fixation on SPR chip
후각수용체를 안정적으로 발현하는 세포주 구축을 위해서, mammalian expression 벡터인 pIRES 벡터(Clontech 사 구입)에, 인간 후각수용체 단백질 발현을 위해 샤페론 단백질인 RTP1 (receptor transporter protein1, NP_714919.2 origene사 구입)에 클로닝하여 pIRES-RTP1을 제작하였다. To build a cell line stably expressing the olfactory receptor, it is cloned into a mammalian expression vector, pIRES vector (purchased by Clontech), and a chaperone protein RTP1 (receptor transporter protein1, NP_714919.2 origene purchased) for expression of human olfactory receptor protein. To prepare pIRES-RTP1.
인간 후각수용체 OR6M1 (NP_001005325, origene사 구입), OR5V1 (NP_110503, origene사 구입) 클론의 ORF 부분)을 GST 태깅(tagging) 벡터인 pGEX4T1(GE사)에 서브클로닝한 후, GST-tag와 함께 기 제작된 pIRES-RTP1에 서브클로닝하였다. 이를 통해, pIRES-RTP1-IRES-GST-OR5V1(또는 OR6M1)을 구축하였다.After subcloning the human olfactory receptor OR6M1 (NP_001005325, purchased from origene), OR5V1 (NP_110503, purchased from origene) clone to the GST tagging vector pGEX4T1 (GE), followed by GST-tag It was subcloned into the prepared pIRES-RTP1. Through this, pIRES-RTP1-IRES-GST-OR5V1 (or OR6M1) was constructed.
안정적 발현세포주 구축을 위해, 선별 약물 마커(selective drug marker)로 퓨로마이신(puromycine)을 이용하여 스크리닝하고자 하였으며, 이를 위해, 발현벡터는 퓨로마이신 저항 유전자를 가지고 있어야 하고, 이를 위해 pRIES-puro3 벡터를 이용하였다.In order to establish a stable expression cell line, screening was performed using puromycine as a selective drug marker, and for this purpose, the expression vector must have a puromycin resistance gene, and for this, a pRIES-puro3 vector is used. Was used.
앞서 제작되었던 pIRES-RTP1-IRES-GST-OR5V1에서 제한효소 처리를 통해 RTP1-IRES-GST-OR5V1 부분을 pIRES-puro3 vector(clonetech사)에 서브클로닝하였다(도 1 및 도 2의 벡터 개열지도 참고).In the previously prepared pIRES-RTP1-IRES-GST-OR5V1, the RTP1-IRES-GST-OR5V1 portion was subcloned into the pIRES-puro3 vector (clonetech) through restriction enzyme treatment (refer to the vector cleavage map of FIGS. 1 and 2). ).
(2) 안정적 후각수용체 발현 세포주 구축(2) Stable olfactory receptor expression cell line construction
① 형질전환① transformation
Transient transfection(일시적 주입) 효율이 뛰어난 인간 배아 신장 세포인 HEK293t 세포주(ATCC®CRL-11268™, ATCC사 구입)에 리포펙타민 3000 키트(invitrogen사)를 이용해, 키트에 공급된 프로토콜에 따라 상기 발현용 클론을 형질전환 시켰다.Transient transfection (temporary infusion) Using the lipofectamine 3000 kit (Invitrogen) in the HEK293t cell line (ATCC®CRL-11268 ™, purchased from ATCC), which is a human embryonic kidney cell with high efficiency, the expression according to the protocol supplied to the kit Dragon clones were transformed.
② 안정적 세포추 구축을 위한 형질전환 세포 스크리닝② Screening of transformed cells to establish stable cell weight
발현 세포주만 스크리닝을 위해 일시적 주입 2일 후에, 퓨로마이신(10ug/ml)을 처리하여 형질전환 세포를 선택하였다. 발현세포를 1세포/웰 농도로 희석하여, 96 웰 수준에서 배양하여, 단일 클론을 선택하여 배양하였다.Transfected cells were selected by treatment with puromycin (10 ug / ml) 2 days after the temporary injection for screening of the expressing cell lines only. Expression cells were diluted to a concentration of 1 cell / well, and cultured at the level of 96 wells, and a single clone was selected and cultured.
③ 안정적 발현 세포주에서 타겟 단백질 발현③ Stable expression of target protein in cell line
안정적 발현 세포주 확인을 위해, 후각수용체 GST 태그를 gst 항체(ab chem사 구입)를 이용하여 면역염색하여 발현양 및 발현 빈도를 확인한 결과, 아래 그림과 같이 균일한 발현을 확인할 수 있었다. To confirm the stable expression cell line, the olfactory receptor GST tag was immunostained using a gst antibody (purchased from ab chem) to confirm the expression level and expression frequency, and as a result, uniform expression could be confirmed.
상세하게는 다음과 같은 과정을 통해 GST 태그된 후각수용체의 안정적 발현을 확인하기 위해서, GST 항체를 이용하여 세포를 면역염색하여 발현 여부 및 발현 양상을 확인하였다. In detail, in order to confirm the stable expression of the GST-tagged olfactory receptor through the following process, the cells were immunostained using GST antibodies to confirm expression and expression patterns.
면역염색을 위해, 우선, Coverslip에 2일간 배양한 세포를 4% paraformaldehyde in PBS 로 20분간 고정화시켰다. 고정 후, 남은 paraformaldehyde의 제거를 위해, PBS (phosphate buffered saline, 웰진 사)을 이용하여, 5분간 3번 닦아주었다. 항체의 안정적 접근을 위해서, 5% BSA (Bovine Serum Albumin, 시그마알드리치 사), 0.3% Triton X-100 (시그마알드리치 사) 의 농도로 PBS에 녹인 용액을 30분간 처리하여, 세포의 삼투화를 수행했다. 0.1% Tween 20 (시그마알드리치 사) 와 5% BSA 가 PBS에 희석한 용액을 이용하여, 1:200 비율의 농도로 희석한 GST 항체를 세포에 2시간동안 처리하였다. 결합하지 않은 과량의 GST 항체를 제거하기 위해, 0.1% Tween 20 (시그마알드리치 사) 와 5% BSA 가 PBS에 희석한 용액을 이용해 10분간 5번 세포를 닦아준 후, 같은 용액에 FITC (Fluorescein isothiocyanate)가 태그된 2차 항체 (anti-mouse IgG-FITC, 시그마알드리치 사)를 1:1000의 비율로 희석하여 붙여주었다. FITC를 형광물질로서 추후 형광현미경을 이용하여 세포를 관찰하면, 초록색의 형광 신호를 보여준다. 과량의 항체를 0.1% Tween 20 (시그마알드리치 사) 와 5% BSA 가 PBS에 희석한 용액을 이용해 10분간 5번 세포를 닦아주었다. PBS 로 10분간 3번 더 처리하여 닦아준 후, 300 uM DAPI (4′,6-diamidino-2-phenylindole)를 1:1000으로 PBS에 희석한 용액을 이용해 세포에 20분간 처리해 주었다. DAPI는 DNA에 결합할 수 있으므로, 형광현미경으로 관찰할 수 있는 DAPI 신호는 핵의 위치를 말해준다. PBS로 5분간 3번 닦아준 후, coverslip을 slide glass에 mounting 하여 샘플을 준비했다. 준비된 세포 샘플을 형광현미경(니콘 사)을 이용하여 특정파장에서의 형광신호를 관찰하였다. For immunostaining, first, cells cultured for 2 days on Coverslip were immobilized with 4% paraformaldehyde in PBS for 20 minutes. After fixation, to remove the remaining paraformaldehyde, it was wiped three times for 5 minutes using PBS (phosphate buffered saline). For stable access of the antibody, the solution dissolved in PBS at a concentration of 5% BSA (Bovine Serum Albumin, Sigma Aldrich), and 0.3% Triton X-100 (Sigma Aldrich) is treated for 30 minutes to perform cell osmosis. did. Cells were treated with GST antibody diluted to a concentration of 1: 200 at a concentration of 1: 200 using a solution in which 0.1% Tween 20 (Sigma Aldrich) and 5% BSA were diluted in PBS. To remove excess GST antibody that was not bound, wipe the cells 5 times for 10 minutes with a solution of 0.1% Tween 20 (Sigma Aldrich) and 5% BSA diluted in PBS, and then add FITC (Fluorescein isothiocyanate) to the same solution. ) Was tagged with a secondary antibody (anti-mouse IgG-FITC, Sigma-Aldrich) diluted 1: 1000. When FITC is used as a fluorescent substance and cells are observed using a fluorescent microscope, a green fluorescent signal is displayed. Cells were wiped 5 times for 10 minutes using a solution of excess antibody in 0.1% Tween 20 (Sigma Aldrich) and 5% BSA diluted in PBS. After washing with PBS for 3 more 10 minutes, the cells were treated with 300 uM DAPI (4 ′, 6-diamidino-2-phenylindole) in 1: 1000 diluted in PBS for 20 minutes. Since DAPI can bind to DNA, the DAPI signal that can be observed with a fluorescence microscope tells the location of the nucleus. After wiping with PBS three times for 5 minutes, samples were prepared by mounting coverslips on slide glass. The prepared cell sample was observed for a fluorescence signal at a specific wavelength using a fluorescence microscope (Nikon Corporation).
그 결과는 도 3에 나타난 바와 같이, 후각수용체를 발현하는 세포는 녹색의 형광 신호를 관찰할 수 있고, 모든 세포가 발현되는 것으로 미루어, 후각수용체가 안정적으로 모든 세포에서 발현되는 것을 확인할 수 있다. 특히 녹색의 신호는 세포질과 세포막에서 관찰됨으로써, 후각수용체의 발현이 정상적으로 이루어지고 있음을 알 수 있다. 반면, 네가티브(negative) 대조군으로 사용한 형질전환되지 않은 Hek293t 세포의 경우, 똑같은 면역염색법을 통해 염색하였지만, 핵을 의미하는 푸른색의 DAPI 신호만을 확인할 수 있고, 녹색 형광신호를 전혀 확인할 수 없었다. 이를 통해, 후각수용체의 안정적 발현을 확인되었다. As a result, as shown in FIG. 3, cells expressing the olfactory receptor can observe a green fluorescence signal, and it is confirmed that all the cells are expressed, so that the olfactory receptor is stably expressed in all cells. In particular, since the green signal is observed in the cytoplasm and the cell membrane, it can be seen that the expression of the olfactory receptor is normally performed. On the other hand, in the case of non-transformed Hek293t cells used as a negative control, although staining was performed through the same immunostaining method, only the blue DAPI signal representing the nucleus could be identified, and no green fluorescent signal could be identified. Through this, stable expression of the olfactory receptor was confirmed.
(3) 세포가 고정된 SPR 칩 제작(3) Cell-fixed SPR chip fabrication
상기 얻어진 재조합 후각수용체 세포들 표면에 알데히드기를 다수 만들기 위해서 상기 2ⅹ106 cells를 1mL의 1mM sodium metaperiodate solution in sodium acetate buffer (pH5.5)에 resuspension시키고 20분 동안 얼음에 넣고 반응시킨 뒤, 1mL의 sodium acetate buffer pH4.0에 순차적으로 처리하였다. To make a large number of aldehyde groups on the surface of the obtained recombinant olfactory receptor cells, the 2ⅹ10 6 cells were resuspensioned in 1mL of 1mM sodium metaperiodate solution in sodium acetate buffer (pH5.5), reacted with ice for 20 minutes, and reacted with 1mL of sodium. Acetate buffer pH4.0 was sequentially applied.
한편, 세포 고정화를 위해서 사용한 SPR 칩은 덱스트란이 표면에 처리되어있는 CM5 센서 칩(Biocore, GE healthcare)을 이용하였다 도 3에 나타난 과정에서와 같이, 덱스트란이 처리된 CM5 센서 칩을 SPR 기기인 Biacore T200에 넣고, 이때 4개의 유동 셀 (flow cell, FC)에서 FC1은 blank (세포가 없는 대조군 표면), FC2는 후각수용체 발현되지 않은 세포, FC3은 후각수용체가 안정적으로 발현된 세포를 고정시켰다. 구체적으로, 유동 셀에 표면에 카르보닐기를 개질하기 위하여 가교제인 EDC(ethylene dichloride) 0.4M와 이미드계 화합물인 N-하이드로숙신이미드(NHS) 0.1M를 1:1 혼합물을 사용하여 10ug/min 유량에서 3분간 활성화시켰다. 그 다음 하이드라진을 5mM로 처리하고, 마지막으로 에탄올아민을 처리하여 반응하지 않은 상기 이미드계 화합물의 에스터 기능기를 비활성화시켰다. 후각수용체 발현 세포들은 12분간 10ul/min 속도로 유동 셀 3에 주입되었고, 9,000 내지 10,000 반응 단위(response uit, RU)의 표면밀도를 나타내었다.Meanwhile, the SPR chip used for cell immobilization used a CM5 sensor chip (Biocore, GE healthcare) with dextran treated on the surface. As in the process shown in FIG. 3, the dextran-treated CM5 sensor chip is an SPR device. Phosphorus Biacore T200, where 4 flow cells (FC) are blank (control surface without cells) in 4 flow cells (FC), FC2 is a cell that does not express olfactory receptors, and FC3 is a cell that stably expresses olfactory receptors Ordered. Specifically, in order to modify the carbonyl group on the surface of the flow cell, a crosslinking agent of ethylene dichloride (EDC) 0.4M and imide-based compound N-hydrosuccinimide (NHS) 0.1M using a 1: 1 mixture is used to flow at 10 ug / min. Was activated for 3 minutes. Then, hydrazine was treated with 5 mM, and finally, ethanolamine was treated to inactivate the ester functional group of the imide compound that did not react. Olfactory receptor expressing cells were injected into flow cell 3 at a rate of 10 ul / min for 12 minutes, and exhibited a surface density of 9,000 to 10,000 reaction units (response uit, RU).
(4) 후각수용체에 직접적으로 결합하는 리간드 발굴(4) Discovering ligands that bind directly to olfactory receptors
상기 제작된 SPR 칩을 대상으로 다양한 물질들을 각각 주입하여 후각수용체 결합 여부를 확인하였다. 그 중, 50uM의 프테로스틸벤(pterostilbene)을 60초간 주입한 결과, 주입 시점부터 RU 값이 증가하기 시작하였고, 주입이 끝나는 1분 후에는 반응성이 0으로 되돌아갔다. Various substances were injected into the produced SPR chip to confirm whether the olfactory receptor was bound. Among them, as a result of injecting 50 uM of pterostilbene for 60 seconds, the RU value began to increase from the time of injection, and reactivity returned to 0 after 1 minute after the injection was completed.
OR6M1 특이적인 반응이라는 것을 확인하기 위하여 프테로스틸벤에 대한 OR6M1 발현 세포주 반응에서 후각수용체가 발현되지 않은 세포의 반응을 제거하였다. 그 결과 도 5에서와 같이 최종적으로 상기 OR6M1과 직접적 상호작용을 함을 확인하고, 프테로스틸벤을 리간드로써 발굴하였다. 이와 대조적으로, 이리노테칸(Irinotecan)의 경우, RU값이 0 이하로 나타나, OR6M1에 특이적으로 결합하지 않는 것으로 확인되었다.In order to confirm that it is an OR6M1-specific reaction, the reaction of the cell not expressing the olfactory receptor was removed from the OR6M1 expressing cell line reaction to pterostilbene. As a result, as shown in FIG. 5, it was confirmed that direct interaction with the OR6M1 was finally performed, and pterostilbene was excavated as a ligand. In contrast, in the case of Irinotecan, it was confirmed that the RU value is less than or equal to 0, so that it does not specifically bind to OR6M1.
이상에서, 출원인은 본 발명의 바람직한 실시 예들을 설명하였지만, 이와 같은 실시예들은 본 발명의 기술적 사상을 구현하는 일 실시예 일 뿐이며 본 발명의 기술적 사상을 구현하는 한 어떠한 변경예 또는 수정예도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 해석되어야 한다.In the above, the applicant has described preferred embodiments of the present invention, but these embodiments are only one embodiment for implementing the technical concept of the present invention, and any modification or modification is possible as long as the technical concept of the present invention is implemented. It should be interpreted as being within the scope of.
Claims (9)
Stilbene compounds that specifically bind to olfactory receptors.
화학식 1의 구조를 가지는 프테로스틸벤인 것을 특징으로 하는 스틸벤 화합물:
[화학식 1]
According to claim 1,
A stilbene compound characterized by being pterostilbene having the structure of Formula 1:
[Formula 1]
A composition for specific binding of olfactory receptors containing a stilbene compound as an active ingredient.
상기 스틸벤 화합물은 화학식 1의 구조를 가지는 프테로스틸벤인 것을 특징으로 하는 조성물:
[화학식 1]
According to claim 3,
The stilbene compound is a composition characterized in that pterostilbene having the structure of Formula 1:
[Formula 1]
상기 후각수용체는 OR6M1인 것을 특징으로 하는 조성물.
According to claim 3,
The olfactory receptor is characterized in that OR6M1.
상기 스틸벤 화합물은 후각수용체 리간드인 것을 특징으로 하는 조성물.
According to claim 3,
The stilbene compound is a composition characterized in that the olfactory receptor ligand.
A pharmaceutical composition for treating or preventing a disease, comprising the stilbene compound according to claim 1.
A health functional food composition comprising the stilbene compound according to claim 1.
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KR1020180135492A KR20200052191A (en) | 2018-11-06 | 2018-11-06 | Ligand Specific for Olfactory Receptor and Use thereof |
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KR20230084788A (en) | 2021-12-06 | 2023-06-13 | 엄정현 | Apparatus for automatically selecting building materials |
Citations (1)
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KR101795495B1 (en) | 2009-10-30 | 2017-12-01 | 그린 몰레큘라, 에스. 엘 | Pterostilbene(pter) for use in the prevention and/or treatment of skin diseases, damages or injuries |
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2018
- 2018-11-06 KR KR1020180135492A patent/KR20200052191A/en unknown
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