KR20200051916A - Silica hydrogel composition containing goserelin - Google Patents

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임수아
정두용
김미정
주소경
김완주
아리-페카 폴스백
파누 노빠리
미카 조키넨
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Abstract

The present invention relates to a silica hydrogel composition comprising goserelin. More specifically, the present invention relates to a silica hydrogel composition of goserelin with sustained release and slow release properties which can be injected by a 25G injection needle without water for injection so that the convenience in administration is improved and the initial burst release is suppressed, thereby being capable of maintaining a medicinal effect for a long period when being injected once. The silica hydrogel composition comprising goserelin according to the present invention exhibits stable drug release properties (sustained release properties) for a long period since the initial burst release is remarkably reduced (compared to the conventional controlled-release system for polymer microparticles), and thus can maintain goserelin at an effective concentration in the blood for 4 weeks or longer (slow release properties).

Description

고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물 {Silica hydrogel composition containing goserelin}Silica hydrogel composition containing goserelin}

본 발명은 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물에 관한 것으로서, 더 상세하게는 주사용수 없이 25G 주사바늘로 주사 가능하여 투약 편리성이 개선되고, 초기 버스트 방출이 억제되어 1회 주사로 장기간 약효를 유지할 수 있는 서방성과 지효성을 갖춘, 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a silica hydrogel composition containing goserelin, and more specifically, it is possible to inject with a 25G needle without water for injection, thereby improving the convenience of dosing and suppressing the initial burst release, thereby prolonging drug efficacy for a single injection. It relates to a silica hydrogel composition comprising goserelin, which has sustained sustained release and sustained release properties.

호르몬 의존성 질환에는 호르몬 유사체인 펩타이드 약물이 질환 치료에 사용되고 있다. 그 일례로 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH)의 유사체인 고세렐린은 전립선암, 자궁근종, 유선암, 자궁내막증 및 성조숙증 등의 같은 질환 치료에 임상으로 이용되고 있다. 이와 같은 호르몬 유사체는 임상 적응증의 투여 특징에 따라 환자에게 장기간 투여가 필요한 만성질환에 사용 일이 많기 때문에 환자의 순응성을 향상시키기 위해, 지효성과 서방성을 구비한 제형이 개발되어 오고 있다. In hormone-dependent diseases, peptide drugs, which are hormone analogs, are used to treat diseases. As an example, goserelin, an analog of gonadotropin-releasing hormone (GnRH), is clinically used to treat diseases such as prostate cancer, uterine fibroids, mammary cancer, endometriosis, and premature ejaculation. Such hormone analogs are often used for chronic diseases requiring long-term administration to patients according to the administration characteristics of clinical indications, and thus formulations with sustained release and sustained release properties have been developed to improve patient compliance.

수액제, 현탁제 및 유제와 같은 종래 주사 제형은 근육이나 피하 투여 후 체내에서 신속히 제거되기 때문에 호르몬 의존성 질환과 같은 만성질환 치료시에는 빈번한 주사 투여가 필수적이었다. 이러한 문제점을 해결하고자 고분자로 구성된 미립구(microsphere) 제형에 약물을 봉입시키는 마이크로캡슐화가 개발되었는데, 미립구는 보통 ㎛ 단위의 크기를 지니므로 인체나 동물에 근육 또는 피하주사로 투여 가능하며, 약물 방출속도를 지니도록 제조할 수 있어 약물 전달기간을 제어할 수 있어서, 한 번의 투여만으로도 장시간 동안 유효한 치료약물농도를 유지할 수 있고 치료에 필요한 약물 총 투여량을 극소화 시킬 수 있으며, 환자의 약물치료 순응도를 향상시킬 수 있어, 전 세계 제약회사에서 약물 함유 고분자 미립자 개발에 관심을 보이고 있다. 그런데 이와 같은 고분자 미립구는 표면 및 내부에 존재하는 물이 채워진 공극과 이들을 연결하는 수 채널(물 channel)을 통해 약물이 빠르게 확산하는 현상인 높은 초기 약물 방출 (high initial drug release), 즉 초기 버스트 (initial burst)가 일어난다. 이와 같은 고분자 미립구 제형의 초기 버스트는 독성 반응을 비롯한 부작용을 일으킬 수 있기 때문에, 펩타이드 약물의 전달 시스템에는 최적화되어 있지 않은 실정이다 (등록특허 10-1481859호).Conventional injection formulations such as infusions, suspensions and emulsions are rapidly removed from the body after intramuscular or subcutaneous administration, so frequent injection administration is essential when treating chronic diseases such as hormone-dependent diseases. In order to solve this problem, microencapsulation has been developed to encapsulate the drug in a microsphere formulation composed of a polymer. Since the microspheres usually have a size of µm, they can be administered to the human body or animals by intramuscular or subcutaneous injection, and the drug release rate. Since it can be manufactured to control the drug delivery period, it is possible to maintain the effective therapeutic drug concentration for a long time with only one administration, minimize the total drug dosage required for treatment, and improve the patient's medication compliance As it can be done, pharmaceutical companies around the world are showing interest in developing polymer-containing polymer fine particles. However, such polymer microspheres have a high initial drug release, which is a phenomenon in which the drug rapidly spreads through water-filled pores existing on the surface and inside and a water channel connecting them, that is, an initial burst ( initial burst). Since the initial burst of such a polymer microsphere formulation may cause side effects including toxic reaction, it is not optimized for the delivery system of peptide drugs (Patent Registration No. 10-1481859).

한편 고세렐린은 호르몬 제제로 “LHRH 효현제”로 분류된다. 일부 종양은 종양 증식에 필요한 특정 호르몬에 대한 수용체가 있는 것이 확인되어서 호르몬 치료가 종양 치료제로 이용된다. LHRH(황체호르몬 분비 호르몬)는 뇌에 있는 뇌하수체가 황체 호르몬을 생성하게 하고, 이는 다시 남성에서는 테스토스테론 분비를 자극하고, 여성에서는 에스트로겐 분비를 자극한다. 이 약물은 테스토스테론 또는 에스트로겐 의존적인 암세포에서 이들 호르몬을 부족하게 만들어 종양의 크기를 줄이거나 위축시키는 작용을 나타낸다. 주로 유방암, 호르몬에 반응하는 전립선암, 자궁내막암, 자궁근종 치료에 사용되지만 다른 질환 치료 목적으로도 사용될 수 있다. 고세렐린 임플란트 제형은 1987년에 영국에서의 시판이 허가되었고 1989년 12월 29일에 FDA의 시판 승인을 얻어서 상품명을 「졸라덱스」로 하여 시판되고 있다. 이 임플란트 제형은 고세렐린으로써 3.6mg과 10.8mg이 포함된 각각의 2가지 제형으로 시판되고 있으며, 3.6mg일 경우 28일 간격으로, 10.8mg일 경우 12주 간격으로 투여하도록 되어있다. 고세렐린으로써 3.6mg이 포함된 제형은 16G 주사바늘 (외부 직경 1.65mm)을 사용하며, 고세렐린으로써 10.8mg이 포함된 제형은 14G 주사바늘 (외부 직경 2.11mm)을 사용하는데, 각각 주사바늘의 길이는 36±0.5mm에 해당하며, 두 경우 모두에서 주사바늘의 외부직경이 넓기 때문에 주사 시에 야기되는 통증이 커서 주입 전 국소마취를 해야 하며, 주사 후에 피하 출혈을 빈번히 일으키는 문제가 있다.Meanwhile, goserelin is a hormonal agent and is classified as a “LHRH agonist”. Some tumors have been found to have receptors for specific hormones needed for tumor growth, so hormonal therapy is used as a tumor treatment. LHRH (luteinizing hormone secretion hormone) causes the pituitary gland in the brain to produce luteinizing hormone, which in turn stimulates testosterone secretion in men and estrogen secretion in women. This drug has the effect of reducing or shrinking the tumor by making these hormones insufficient in testosterone or estrogen-dependent cancer cells. It is mainly used to treat breast cancer, hormone-responsive prostate cancer, endometrial cancer, and uterine myoma, but can also be used for the treatment of other diseases. Goserelin implant formulations were approved for marketing in the United Kingdom in 1987 and approved by the FDA on December 29, 1989 under the trade name "Zoladex". This implant formulation is commercially available in two formulations each containing 3.6 mg and 10.8 mg as goserelin, and is administered at intervals of 28 days for 3.6 mg and every 12 weeks for 10.8 mg. The formulation containing 3.6mg as goserelin uses a 16G needle (outer diameter 1.65mm), and the formulation containing 10.8mg as goserelin uses a 14G needle (outer diameter 2.11mm), respectively. The length corresponds to 36 ± 0.5mm, and in both cases, the external diameter of the needle is wide, so the pain caused at the time of injection is large, and local anesthesia must be performed before injection.

따라서 임플란트 제형에 비하여 얇은 주사바늘을 사용하여 주사할 수 있어 환자의 통증과 출혈 상황을 방지하는 개선된 투약 편리성을 구비하면서도 초기 버스트 방출이 억제되어 장기간 약효를 유지할 수 있는 서방성과 지효성을 갖춘 새로운 펩타이드 약물의 전달 시스템의 개발이 여전히 요구되고 있다.Therefore, compared to the implant formulation, it is possible to inject using a thin needle, thereby providing improved dosing convenience to prevent pain and bleeding in the patient, while suppressing the initial burst release and maintaining sustained efficacy for a long time. Development of a delivery system for peptide drugs is still in demand.

따라서 본 발명의 목적은 주사용수 없이 25G 주사바늘로 주사 가능하여 투약 편리성이 개선되고, 초기 버스트 방출이 억제되어 1회 주사로 장기간 약효를 유지할 수 있는 서방성과 지효성을 갖춘, 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물을 제공하는 것이다. Therefore, the object of the present invention is to injection with a 25G needle without water for injection, so that the convenience of administration is improved, the initial burst release is suppressed, and sustained-release and sustained-release effect can be maintained for a long time with a single injection, including goserelin. It is to provide a silica hydrogel composition.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고세렐린과 실리카 복합 미립자 및 실리카 졸을 혼합하여 제조되고 전단유동성(shear-thinning)을 갖는 실리카 하이드로겔 조성물을 제공한다. In order to achieve the above object, the present invention provides a silica hydrogel composition prepared by mixing goserelin with silica composite fine particles and silica sol and having shear-thinning.

ⅰ) 고세렐린Ⅰ) Goserelin

본 발명에서 '고세렐린'은 질환치료 또는 예방용의 생리활성을 갖으며 고세렐린 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. In the present invention, 'goserelin' has a physiological activity for the treatment or prevention of disease and means goserelin and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ii) 실리카ii) silica

본 발명에서는 고세렐린과 복합 미립자를 형성하기 위하여 사용되는 '실리카'는 무정형(amorphous) SiO2를 의미한다. 무정형 SiO2는 알콕시드, 알킬알콕시드, 아미노알콕시드 또는 무기 실리케이트 용액과 같은 액체상 실리카 전구체로부터 가수분해 및 축합반응으로 제조되는데, 졸(sol)을 형성하며, 조건에 따라서 겔(gel)화될 수 있다.In the present invention, 'silica' used to form composite fine particles with goserelin means amorphous SiO 2 . Amorphous SiO 2 is prepared by hydrolysis and condensation reaction from a liquid silica precursor such as alkoxide, alkyl alkoxide, amino alkoxide or inorganic silicate solution, which forms a sol and may gel according to conditions. have.

상기 액체상 전구체인 알콕시드, 알킬알콕시드, 아미노알콕시드 또는 무기 실리케이트 용액은 물 : 실리카 전구체(알콕시드, 알킬알콕시드, 아미노알콕시드 또는 무기 실리케이트의 몰비가 2 : 1 ~ 5 : 1, 바람직하게는 2 : 1 ~ 3 : 1로 혼합된다(도 8a). The liquid precursor is alkoxide, alkyl alkoxide, amino alkoxide or inorganic silicate solution is water: silica precursor (alkoxide, alkyl alkoxide, amino alkoxide or inorganic silicate molar ratio of 2: 1 to 5: 1, preferably Is mixed from 2: 1 to 3: 1 (FIG. 8A).

28일 제형의 용출속도는 물 : 실리카 전구체의 몰 비에 따라 달라진다. 2 : 1 미만일 경우 실리카 분해 및 약물 용출속도는 너무 빠르고 5 : 1를 초과하면 실리카 분해 및 약물 용출속도는 너무 느려지게 된다. The dissolution rate of the 28-day formulation depends on the molar ratio of water to silica precursor. When it is less than 2: 1, the rate of silica decomposition and drug dissolution is too fast, and when it exceeds 5: 1, the rate of silica decomposition and drug dissolution becomes too slow.

실리케이트 용액을 가수분해시 촉매로서 pH 2를 유지하기 위하여 HCl 또는 무기산이 첨가될 수 있다. HCl or inorganic acid may be added to maintain the pH 2 as a catalyst upon hydrolysis of the silicate solution.

본 발명에서 '졸'은 콜로이드성 분산액으로서 유동성을 갖고 액체상이다. 예를 들어 물과 같은 액체상에 고체 입자인 가수분해 된 실리카의 입자들이 균질하게 분산되어 있는 상태를 말한다. 본 발명의 졸에서 고체 입자는 < 50 nm이다.In the present invention, 'sol' is a colloidal dispersion having a fluidity and a liquid phase. For example, it refers to a state in which particles of hydrolyzed silica, which are solid particles in a liquid phase such as water, are homogeneously dispersed. The solid particles in the sol of the present invention are <50 nm.

iii) 고세렐린과 실리카의 복합 미립자iii) Goserelin and silica composite fine particles

상기 i)에서 설명된 고세렐린과 ii)에서 설명된 실리카(무정형 SiO2; 가수분해된 실리카 입자들이 균일하게 분산되어 있는 졸)를 혼합하고 분말화하여 고세렐린과 실리카의 복합 미립자를 형성한다.Goserelin described in i) and silica described in ii) (amorphous SiO 2 ; sol in which hydrolyzed silica particles are uniformly dispersed) are mixed and powdered to form composite fine particles of goserelin and silica.

고세렐린은 물, 에탄올, 50% (v/v) 에탄올 또는 SiO2 포화 수용액 등의 희석제로 희석하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 물을 희석제로 사용한다(도 8b).Goserelin may be diluted with a diluent such as water, ethanol, 50% (v / v) ethanol, or a saturated aqueous solution of SiO 2 , and water is preferably used as a diluent (FIG. 8B).

28일 제형의 용출속도는 에탄올, 50% (v/v) 에탄올 또는 SiO2 포화 수용액을 희석제로 사용할 경우 실리카 분해 및 약물 용출속도는 너무 빠르게 된다.The dissolution rate of the 28-day formulation is that silica disintegration and drug dissolution rates are too high when ethanol, 50% (v / v) ethanol or a saturated aqueous solution of SiO 2 is used as a diluent.

희석제의 양은 희석제 : 실리카 전구체의 몰비(H2O/TEOS)가 92 : 1 ~ 150 : 1이 되도록, 바람직하게는 100 : 1이 되도록 첨가한다(도 8c). The amount of the diluent is added so that the molar ratio (H 2 O / TEOS) of the diluent: silica precursor is 92: 1 to 150: 1, and preferably 100: 1 (FIG. 8C).

28일 제형의 용출속도는 물 : 실리카 전구체의 몰 비에 따라 달라진다. 100:1 미만일 경우 실리카 분해 및 약물 용출속도는 너무 빠르고 150 : 1을 초과하면 실리카 분해 및 약물 용출속도는 너무 느려지게 된다. The dissolution rate of the 28-day formulation depends on the molar ratio of water to silica precursor. If it is less than 100: 1, the rate of silica decomposition and drug dissolution is too fast, and if it exceeds 150: 1, the rate of silica decomposition and drug dissolution becomes too slow.

희석된 고세렐린과 1차 실리카 졸을 혼합하고 상기 혼합물은 분말화 전에, NaOH 수용액 염기로 pH를 3.6 ~ 6.4로 조절할 수 있으며, 바람직하게는 pH가 5.4 ~ 6.4가 되도록 한다(도 8d).The diluted goserelin and primary silica sol are mixed and the mixture can be adjusted to a pH of 3.6 to 6.4 with a NaOH aqueous solution base before powdering, preferably such that the pH is 5.4 to 6.4 (FIG. 8D).

28일 제형의 용출속도는 pH 5.4 미만에서는 실리카 분해 및 약물 용출률이 너무 빠르고 pH 6.4 이상에서는 실리카 분해 및 약물 용출속도는 너무 느리다.The dissolution rate of the 28-day formulation was too high for the silica decomposition and drug dissolution rate below pH 5.4, and the rate of silica decomposition and drug dissolution was too slow above pH 6.4.

분말화는 분무 건조를 통하여 가능하다. 분무 건조 온도는 분무 건조기의 입구 온도가 80 ~ 180 ℃, 바람직하게는 80 ~ 120 ℃이다(도 8e).Powdering is possible through spray drying. In the spray drying temperature, the inlet temperature of the spray dryer is 80 to 180 ° C, preferably 80 to 120 ° C (FIG. 8E).

입구 온도는 실리카 분해 및 약물 용출속도에 영향을 미치며 120 ℃ 이상에서 용출속도는 매우 빠르다. The inlet temperature affects the rate of silica decomposition and drug dissolution, and the dissolution rate is very fast above 120 ℃.

상기와 같이 제조된 본 발명의 '고세렐린과 실리카의 복합 미립자'는 그 크기(D50)는 1 ~ 200 ㎛, 바람직하게는 1 ~ 100 ㎛이다. 입자크기가 1 미만이면 약물 봉입률이 낮거나 약물 용출속도는 너무 빠르며 200 ㎛를 초과하면 25G 주사바늘을 사용 시에 주사 주입성에 문제가 있다. The 'composite fine particles of goserelin and silica' of the present invention prepared as described above has a size (D50) of 1 to 200 μm, preferably 1 to 100 μm. If the particle size is less than 1, the drug encapsulation rate is low or the drug dissolution rate is too fast. If it exceeds 200 μm, there is a problem in injection injectability when using a 25G needle.

복합 미립자 중 고세렐린의 함량은 1 ~ 30 중량%, 바람직하게는 2 ~ 7 중량% 이다. The content of goserelin in the composite fine particles is 1 to 30% by weight, preferably 2 to 7% by weight.

28일 제형의 용출속도는 고세렐린의 함량이 2 중량% 미만에서는 실리카 분해 및 약물 용출속도가 너무 느리고 고세렐린의 함량이 30 중량% 이상에서는 실리카 분해 및 약물 용출속도는 너무 빠르다. The dissolution rate of the 28-day formulation is too slow for the silica dissolution and drug dissolution rate when the content of goserelin is less than 2% by weight, and the silica dissolution and drug dissolution rate is too fast for the content of goserelin above 30% by weight.

본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물에는 고세렐린과 실리카의 복합 미립자가 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%로 포함될 수 있다. 복합 미립자가 10 중량% 미만이거나 50 중량%를 초과하면 겔화가 되지 않아 유동학적 성질에 나쁜 영향을 미치며 겔 형성에 문제가 발생한다. In the silica hydrogel composition of the present invention, composite fine particles of goserelin and silica may be included in an amount of 10 to 50% by weight, preferably 20 to 45% by weight. If the composite fine particles are less than 10% by weight or more than 50% by weight, gelation does not occur, which adversely affects rheological properties and problems with gel formation.

iv) 복합 미립자와 실리카 졸의 혼합 (iv) Mixing of composite fine particles and silica sol ( 하이드로겔Hydrogel 조성물) Composition)

본 발명에서 '실리카 졸'은, 상기에서 설명된 바와 같이, 가수분해된 실리카 균질하게 분산되어 있는 액체상을 의미하는 것으로, 본 단계에서 사용되는 '실리카 졸'은 물 : 실리카 전구체(알콕시드, 알킬알콕시드, 아미노알콕시드 또는 무기 실리케이트의 몰비가 150 : 1 ~ 500 : 1, 가장 바람직하게는 400 : 1로 혼합된다.In the present invention, 'silica sol', as described above, means a liquid phase that is homogeneously dispersed in hydrolyzed silica, and 'silica sol' used in this step is water: silica precursor (alkoxide, alkyl The molar ratio of alkoxide, amino alkoxide or inorganic silicate is mixed in a range from 150: 1 to 500: 1, most preferably 400: 1.

물 : 실리카 전구체의 몰비가 150 : 1 ~ 500 : 1일 경우 탄성 모듈러스는 겔 점 후에도 낮은 수준으로 유지되어 탄성 모듈러스의 증가는 빠르지 않으며 얇은 주사바늘로 주사 가능하게 하는 겔 구조이다. 몰비가 300 :1 미만에서는 미립자의 습윤성(Wettability)이 매우 낮기 때문에 주입성이 불량한 경우에만 사용한다. 고세렐린 복합 미립자는 몰비가 400 :1에서 주입성이 적당하다. When the molar ratio of water: silica precursor is 150: 1 to 500: 1, the elastic modulus is maintained at a low level even after the gel point, so that the increase in elastic modulus is not fast and is a gel structure that enables injection with a thin needle. If the molar ratio is less than 300: 1, the wettability of the fine particles is very low, so it is used only when the injectability is poor. Goserelin composite fine particles have a molar ratio of 400: 1 and are suitable for injectability.

상기 복합 미립자와 실리카 졸은 0.1 : 1 ~ 1 : 1의 혼합비(w : vol)로, 가장 바람직하게는 0.2 : 1 ~ 0.8 : 1의 혼합비(w : vol)로 혼합하여 조성물을 제조한다. 혼합은 필요에 따라서 교반 하에 5 ~ 10분 내에 수행한다. The composite fine particles and the silica sol are mixed in a mixing ratio (w: vol) of 0.1: 1 to 1: 1, and most preferably, a composition is prepared by mixing in a mixing ratio (w: vol) of 0.2: 1 to 0.8: 1. Mixing is carried out in 5 to 10 minutes under stirring as necessary.

제조된 혼합 조성물은 수직 로울러 믹서에서 3일 동안 실온에서 겔화시켜 하이드로겔(hydrogel) 조성물로 변한다. The prepared mixed composition was gelled at room temperature for 3 days in a vertical roller mixer to turn into a hydrogel composition.

본 발명에서 '하이드로겔'은 액체상이 물이거나 물을 50 중량% 이상 함유하는 수계인 겔을 의미한다. 하이드로겔의 액체상은 물을 > 65 중량%, 더 바람직하게는 > 90 중량% 및 가장 바람직하게는 > 95 중량% 포함한다. 액체상은 추가로 유기 용매, 예를 들어, 에탄올을 포함할 수 있다. 유기 용매의 농도는 < 10 중량%, 더 바람직하게는 < 3 중량% 및 가장 바람직하게는 <　1　중량%이다. 본 발명의 하이드로겔 조성물은 하이드로겔의 기본 기준을 충족시키기 때문에 하이드로겔로 간주된다. 본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물은 물을 바람직하게는 20 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 70 중량%, 및 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량% 포함한다.In the present invention, 'hydrogel' means a gel in which the liquid phase is water or an aqueous system containing 50% by weight or more of water. The liquid phase of the hydrogel comprises> 65% by weight of water, more preferably> 90% by weight and most preferably> 95% by weight. The liquid phase may further include an organic solvent, such as ethanol. The concentration of the organic solvent is <10% by weight, more preferably <3% by weight and most preferably <1% by weight. The hydrogel composition of the present invention is considered a hydrogel because it satisfies the basic criteria of the hydrogel. The silica hydrogel composition of the present invention preferably contains 20 to 80% by weight of water, more preferably 30 to 70% by weight, and most preferably 40 to 60% by weight.

본 발명의 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물은 전단유동성(shear-thinning)의 특성을 갖는다. The silica hydrogel composition comprising goserelin of the present invention has the property of shear-thinning.

본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물은 정치 상태로 저장될 때 안정하여 비유동성으로 유지되나, 전단 응력이 적용될 때 유동성이 된다. The silica hydrogel composition of the present invention remains stable and non-flowable when stored in a stationary state, but becomes fluid when shear stress is applied.

전단유동성을 갖는 본 발명의 조성물은 선형 점탄성 영역에서 0.01~10 Hz에 해당하는 각 진동 주파수하에서 측정된 손실 계수, 즉, 손실탄성계수/저장탄성계수는 전형적으로 < 1, 바람직하게는 < 0.8 및 가장 바람직하게는 <　0.6이다. 실시예에 예시된 바와 같이, 본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물은 실온에서 또는 냉장 온도에서 (3 ~ 6 ℃에서) 주사기 등에 정치 상태로 저장될 때 조성물은 겔(비유동성)인데, 주사기로부터 25G 주사바늘을 통해 실리카 하이드로겔 조성물에 주사되는 상태로 전단 응력이 가해질 때는 유동성 형태로 변한다.The composition of the present invention having shear fluidity has a loss coefficient measured under each vibration frequency corresponding to 0.01 to 10 Hz in a linear viscoelastic region, that is, a loss modulus / storage modulus is typically <1, preferably <0.8 and Most preferably <0.6. As illustrated in the Examples, the composition of the silica hydrogel of the present invention is a gel (non-flowable) when stored stationary in a syringe or the like at room temperature or at a refrigerated temperature (at 3 to 6 ° C.), 25 G injection from a syringe When the shear stress is applied while being injected into the silica hydrogel composition through the needle, it changes to a flowable form.

비유동성 구조는 고세렐린과 실리카의 복합 미립자의 상 분리를 방지함으로써 하이드로겔 조성물 구조의 안정성을 보장한다. 고세렐린과 실리카의 복합 미립자들은 실리카 하이드로겔에 매립되어 있으며 예를 들어 ≤ 25 ℃의 온도에서 저장되는 용기(주사기와 같은)의 바닥에서 침전되거나 분리되지 않는다. 실리카 하이드로겔 구조가, 예를 들어, 사전 충전된 즉시 사용가능한 주사기에서 정치 상태로 저장될 때 비유동성이지만, 전단 응력이 주입에 의해 실리카 하이드로겔 조성물에 적용될 때 전단유동성으로 되어 얇은 주사바늘을 통해 주사 가능하다. The non-flowable structure ensures the stability of the hydrogel composition structure by preventing phase separation of the composite fine particles of goserelin and silica. The composite fine particles of goserelin and silica are embedded in silica hydrogel and do not precipitate or separate from the bottom of a container (such as a syringe) that is stored at a temperature of <25 ° C, for example. Silica hydrogel structures are non-fluid, for example, when stored statically in a pre-filled ready-to-use syringe, but become sheared when shear stress is applied to the silica hydrogel composition by injection through a thin needle Injectable

본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물의 점도는 주사 후에 조성물이 더 이상 전단 응력에 노출되지 않으면 겔 원래의 점성으로 회복된다. The viscosity of the silica hydrogel composition of the present invention is restored to the original viscosity of the gel when the composition is no longer exposed to shear stress after injection.

본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물은 유사 가소성(Pseudoplastic)의 특성을 갖는다. 본 발명의 실리카 하이드로겔은 0.01 내지 10 Hz의 진동 주파수 영역에서 낮은 주파수의 전단응력이 가해졌을 때, 높은 점도로 인하여 낮은 유동성을 가지나, 높은 주파수의 전단응력이 가해지면, 하이드로겔 조성물의 점도가 낮아져 유동성이 높아진다. 이러한 특성으로 인하여 본 발명의 실리카 하이드로겔은 25G 주사바늘로 주입 가능하게 된다.The silica hydrogel composition of the present invention has properties of pseudoplastic. The silica hydrogel of the present invention has low fluidity due to high viscosity when a low frequency shear stress is applied in a vibration frequency range of 0.01 to 10 Hz, but when a high frequency shear stress is applied, the viscosity of the hydrogel composition is It decreases and fluidity increases. Due to these properties, the silica hydrogel of the present invention can be injected with a 25G needle.

본 발명 조성물의 안정한 비유동성 하이드로겔 구조는 하이드로겔 내에 하나의 3차원 실체에서 실리카 미립자들을 단단히 함께 유지하는 구조로 인해 초기 버스트 방출 (초기의 신속한 방출)를 감소시키는 효과를 제공한다. The stable non-flowable hydrogel structure of the composition of the present invention provides the effect of reducing the initial burst release (initial rapid release) due to the structure that holds the silica fine particles together in one three-dimensional entity within the hydrogel.

본 발명의 하이드로겔 조성물의 초기 버스트 방출 억제는 체내 피하 주사 후 1일 이내에 전체 용출양의 10% 이하로 일어나는 것을 것으로 간주된다. Inhibition of the initial burst release of the hydrogel composition of the present invention is considered to occur at 10% or less of the total elution within 1 day after subcutaneous injection in the body.

본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물에서 무정형 실리카는 실온 및 중성 수에서 약 130 ~ 150 ppm의 용해도를 가지며 실리카 하이드로겔 수상에서 국소적인 실리카 미립자의 포화도가 빨리 일어나 실리카의 용해가 중단된다. 이것은 고세렐린이 주사기내에서 저장되는 동안에 실리카 미립자로부터 실리카 하이드로겔의 수상으로 방출되지 않고 잘 봉입되어 있음을 의미한다. In the silica hydrogel composition of the present invention, the amorphous silica has a solubility of about 130 to 150 ppm in room temperature and neutral water, and the saturation of the silica fine particles in the aqueous phase of the silica hydrogel quickly occurs, so that the dissolution of the silica is stopped. This means that goserelin is not released into the aqueous phase of the silica hydrogel from the silica fine particles while being stored in the syringe and is well sealed.

일반적으로 주사 후 미립자는 생체내에서 이물질로 인지되어서 백혈구에 의해서 조직에서 제거되지만 실리카 미립자는 백혈구에 의해서 인지되기가 어렵다. 따라서 실리카 미립자와 실리카 졸로부터 제조된 하이드로겔 조성물은 피하 조직에 국소적으로 주사될 때 실리카 데포 제형의 관용성 및 안전성에 긍정적인 효과를 갖는다.In general, after injection, the fine particles are recognized as foreign matter in vivo and removed from the tissue by white blood cells, but the silica fine particles are difficult to recognize by white blood cells. Therefore, the hydrogel composition prepared from silica fine particles and silica sol has a positive effect on the tolerability and safety of the silica depot formulation when topically injected into subcutaneous tissue.

본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물은 약 50~90%의 높은 실리카 농도를 가지고 실리카 및 유기 중합체 기반 하이드로겔에서 실리카 미립자의 형태로 존재한다. 실리카 하이드로겔 조성물은 높은 실리카 농도를 가지므로 실리카 하이드로겔 수상에서 용해되지 않고 실리카 미립자의 형태로 존재한다. The silica hydrogel composition of the present invention has a high silica concentration of about 50-90% and is present in the form of silica fine particles in silica and organic polymer based hydrogels. Since the silica hydrogel composition has a high silica concentration, it does not dissolve in the silica hydrogel aqueous phase and exists in the form of silica fine particles.

국소 실리카 포화가 발생되면, 용출액 확산에 의해 서서히 퍼지면서 고세렐린이 포함된 실리카 미립자는 천천히 생체 내에서 생분해되어 고세렐린의 매우 느린 용출이 일어난다. When local silica saturation occurs, the fine particles of silica containing goserelin are slowly biodegraded in vivo while slowly spreading by eluent diffusion, resulting in very slow elution of goserelin.

본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물은 생분해성이다. The silica hydrogel composition of the present invention is biodegradable.

본 발명에서 '생분해성'은 침식, 즉 매트릭스 물질, 예를 들어 체내에서 실리카 하이드로겔이 점진적으로 분해되는 것을 언급한다. 분해는 바람직하게 체액에 의해 미립자 표면으로 부터 서서히 침식되면서 용해되고 고세렐린의 방출은 복합 미립자의 생분해 속도에 의해 조절된다. 'Biodegradable' in the present invention refers to the erosion, ie the gradual decomposition of a matrix material, eg silica hydrogel in the body. The decomposition is preferably dissolved slowly by erosion from the surface of the particulates with body fluids, and the release of goserelin is controlled by the rate of biodegradation of the composite particulates.

본 발명에서 실리카 하이드로겔 조성물의 고세렐린 용출은 연속상의 하이드로겔(실리카 매트릭스)에 매립된 실리카 미립자의 생분해 속도에 의해 제어되고 초기 버스트 방출이 제어된다.In the present invention, the goserelin elution of the silica hydrogel composition is controlled by the biodegradation rate of the silica fine particles embedded in the hydrogel (silica matrix) of the continuous phase, and the initial burst release is controlled.

본 발명의 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물은 서방성과 지효성을 가져서 1주일에 1회 내지 1년에 1회, 바람직하게는 4주에 1회 내지 6개월에 1회, 가장 바람직하게는 4주에 1회 투여할 수 있다. 예를 들어 본 발명에서 예시된 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물은 1회 투여로 고세렐린 용출이 4주 동안 지속될 수 있다. Silica hydrogel composition comprising goserelin of the present invention has sustained release and sustained release properties, so once a week to once a year, preferably once every 4 weeks to once every 6 months, most preferably 4 It can be administered once a week. For example, the silica hydrogel composition comprising goserelin exemplified in the present invention may be administered for a period of 4 weeks for elution of goserelin in a single dose.

본 발명의 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물은 0.1 ~ 5 ml, 바람직하게는 0.1 ~ 2 ml, 가장 바람직하게는 0.1 ~ 1 ml의 주사 용량으로 투여된다.The silica hydrogel composition comprising goserelin of the present invention is administered at an injection dose of 0.1 to 5 ml, preferably 0.1 to 2 ml, most preferably 0.1 to 1 ml.

본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물은 피하, 근육내, 복막 주사로 주사될 수 있으며, 바람직하게는 25G (0.50 mm X 25 mm 이하) 주사바늘을 통해 주사가 가능하다.The silica hydrogel composition of the present invention may be injected by subcutaneous, intramuscular, or peritoneal injection, and preferably, injection through a 25G (0.50 mm X 25 mm or less) needle.

본 발명에 따른 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물은 주사용수 없이 주사 가능한 하이드로겔 주사 제형을 제공할 수 있다. The silica hydrogel composition comprising goserelin according to the present invention may provide an injectable hydrogel injection formulation without water for injection.

본 발명에 따른 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물은 초기 버스트 방출이 (종래 고분자 미립자의 제어용출 시스템과 비교하여) 현저하게 감소되어 장기간 동안 안정한 약물 방출성(서방성)을 가져 4주 이상 혈액 내에 펩타이드 약물을 유효 농도로 유지(지효성)할 수 있다. The silica hydrogel composition comprising goserelin according to the present invention has a significantly reduced initial burst release (compared to a controlled elution system of conventional polymer microparticles), resulting in stable drug release (sustained release) over a long period of time and blood for 4 weeks or more. Peptide drugs can be maintained (effective) in an effective concentration therein.

또한 본 발명에 따른 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물은 25G와 같은 가는 바늘의 주사기로 투여할 수 있고 주사용수 추가 없이 피하주사도 가능하며 주사시 통증을 방지할 수 있어서 환자의 투약 편리성(patient compliance)을 현저히 개선된다.In addition, the silica hydrogel composition comprising goserelin according to the present invention can be administered with a syringe of a fine needle such as 25G, and can be injected subcutaneously without adding water for injection, and can prevent pain during injection, making it convenient for patients to administer ( patient compliance) is significantly improved.

또한 본 발명에 따른 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물은 액상이 아닌 연속상의 하이드로겔에 복합 미립자들이 매립되어 있어서 장기간 안정성, 주사 가능성 및 정확한 용량을 보장하며, 다루기 쉽고, 균질하여 주사용 제형으로 유용하다. In addition, the silica hydrogel composition comprising goserelin according to the present invention has long-term stability, injectability, and accurate dosage because complex fine particles are embedded in a hydrogel that is not in a liquid phase. useful.

도 1은 본 발명의 복합 미립자의 일례의 인비트로 누적 실리카 용해 농도 및 고세렐린 가속용출 분석결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물의 인비트로 일일 고세렐린 용출속도 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물의 일례의 인비트로 누적 실리카 용해 농도 및 고세렐린 가속용출 분석결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물의 전단 속도 변화에 따른 점도 변화 양상을 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물의 손실계수(tan δ)를 보여주는 그래프이다.
도 6는 본 발명의 고세렐린 아세테이트를 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물과 대조물질인 졸라덱스 임플란트의 랫트 투여후 고세렐린의 혈장 농도 대 시간 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 고세렐린 아세테이트를 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물과 대조물질인 졸라덱스 임플란트의 랫트 투여후 테스토스테론의 혈장 농도 대 시간 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 8a ~ 8f는 조건에 따른 누적 실리카 분해속도 및 누적 약물 용출속도를 나타내는 그래프이다.1 is a graph showing an in vitro cumulative silica dissolution concentration and high serelin accelerated elution analysis results as an example of the composite fine particles of the present invention.
Figure 2 is an in vitro daily goserelin dissolution rate graph of the silica hydrogel composition of the present invention.
3 is a graph showing the in vitro cumulative silica dissolution concentration and the goserelin accelerated elution analysis result of an example of the silica hydrogel composition of the present invention.
4 is a graph showing a change in viscosity according to a change in shear rate of the silica hydrogel composition of the present invention.
5 is a graph showing the loss coefficient (tan δ) of the silica hydrogel composition of the present invention.
Figure 6 is a graph showing the plasma concentration versus time profile of goserelin after administration of rats of the present invention, a hydrogel composition comprising goserelin acetate and a control substance, zoladex implant.
7 is a graph showing the plasma concentration vs. time profile of testosterone after administration of rats of a silica hydrogel composition comprising goserelin acetate of the present invention and a control substance, zoladex implant.
8A to 8F are graphs showing cumulative silica decomposition rates and cumulative drug dissolution rates according to conditions.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 제조예 및 시험예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail by examples. These Preparation Examples and Test Examples are only for explaining the present invention in more detail, and it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited to these Examples.

제조예Manufacturing example 1: 고세렐린과 실리카의 복합 미립자의 제조 1: Preparation of composite fine particles of goserelin and silica

고세렐린의 약제학적으로 허용 가능한 염인 고세렐린 아세테이트를 사용하였다. 실리카 전구체로 테트라에틸오르소실리케이트(TEOS)를 사용하였다. Goserelin acetate, a pharmaceutically acceptable salt of goserelin, was used. Tetraethyl orthosilicate (TEOS) was used as the silica precursor.

표 1과 같이 1차 실리카 졸은 H2O/TEOS 몰비가 2, 3, 또는 5이 되도록 물과 TEOS를 혼합하고 0.1N-HCl로 가수분해하여 무정형 실리카(졸 상)를 제조하였다. As shown in Table 1, the primary silica sol was mixed with water and TEOS so that the H 2 O / TEOS molar ratio was 2, 3, or 5, and hydrolyzed with 0.1 N-HCl to prepare amorphous silica (sol phase).

일례(R3Gos08)로는 1차 실리카 졸 (H2O/TEOS 몰비가 3)은 0.9 ml의 물 (정제수)과 7.4 ml의 테트라에틸오르소실리케이트(TEOS, Sigma-Aldrich)을 교반하여 완전히 용해한 후, 0.9 ml의 0.1N-HCl (Merck)을 촉매로 첨가하여 실온에서 25 ~ 30분 동안 가수분해시켜 무정형 실리카(1차 실리카 졸, R3)를 형성시켰다. As an example (R3Gos08), the primary silica sol (H 2 O / TEOS molar ratio 3) was completely dissolved by stirring 0.9 ml of water (purified water) and 7.4 ml of tetraethyl orthosilicate (TEOS, Sigma-Aldrich), 0.9 ml of 0.1N-HCl (Merck) was added as a catalyst to hydrolyze at room temperature for 25 to 30 minutes to form amorphous silica (primary silica sol, R3).

표 1과 같이, 고세렐린 아세테이트는 희석제로 물, 에탄올, 50% (v/v) 에탄올 또는 SiO2 포화 수용액을 용매로 2, 3, 5 또는 7 중량%로 로딩되고, 최종 2차 실리카 졸은 H2O/TEOS 몰비가 92, 100, 또는 150이 되도록 희석하여 준비하였다. 구체적으로는 약물 로딩이 5중량%인 경우 362 mg의 고세렐린 아세테이트 (Shenzhen JYMed technology Co. Ltd.)를 57.7 ml의 물 (정제수)에 용해시켰다. 여기서 희석제로 에탄올, 50% (v/v) 에탄올 또는 SiO2 포화 수용액은 물의 몰비를 기준으로 용해시킨다.As shown in Table 1, goserelin acetate is loaded with water, ethanol, 50% (v / v) ethanol, or a saturated aqueous solution of SiO 2 as a diluent at 2, 3, 5, or 7% by weight, and the final secondary silica sol is It was prepared by diluting the H 2 O / TEOS molar ratio to 92, 100, or 150. Specifically, when the drug loading was 5% by weight, 362 mg of goserelin acetate (Shenzhen JYMed technology Co. Ltd.) was dissolved in 57.7 ml of water (purified water). Here, as a diluent, ethanol, 50% (v / v) ethanol, or a saturated aqueous solution of SiO 2 is dissolved based on the molar ratio of water.

상기와 같이 제조되고 준비된 각각의 1차 실리카 졸과 희석된 고세렐린 아세테이트를 ice-bath (0~5 ℃)에서 혼합하여 2차 실리카 졸(R100)을 형성하고, 상온에서 0.1N-NaOH을 첨가하여 pH 5.9으로 조절하고 분무 건조기(Buchi B-290)를 사용하여 분무 건조하여(분무 건조기 입구 온도 80-180 ℃; 출구 온도 35-113 ℃; Aspirator 35m3/h; Pump 6.5-9.9ml/min9; Atomization air flow 670 l/h), 표 1에 나타낸 바와 같은, 고세렐린 아세테이트가 포함된 실리카 복합 미립자들을 제조하였다. Each primary silica sol prepared and prepared as described above is mixed with diluted goserelin acetate in an ice-bath (0-5 ° C.) to form a secondary silica sol (R100), and 0.1 N-NaOH is added at room temperature. To pH 5.9 and spray drying using a spray dryer (Buchi B-290) (spray dryer inlet temperature 80-180 ° C; outlet temperature 35-113 ° C; Aspirator 35m 3 / h; Pump 6.5-9.9ml / min9 Atomization air flow 670 l / h), as shown in Table 1, silica composite fine particles containing goserelin acetate were prepared.

code참조code reference 1차 실리카 졸
(H2O/TEOS 몰비)Primary silica sol
(H 2 O / TEOS molar ratio) 2차 실리카 졸Secondary silica sol 고세렐린
아세테이트 로딩
중량%Goserelin
Acetate loading
weight% pHpH 분무건조기
(입구 온도)Spray dryer
(Entrance temperature) (희석제
/TEOS
몰비)(diluent
/ TEOS
Molar ratio) 희석제diluent R2Gos01R2Gos01 33 9292 물water 5 %5% 5,95,9 120 ℃120 ℃ R3Gos01R3Gos01 33 100100 물water 5 %5% 5,95,9 120 ℃120 ℃ R3Gos02R3Gos02 33 100100 물water 5 %5% 5,15,1 120 ℃120 ℃ R3Gos03R3Gos03 33 100100 물water 3 %3% 3,73,7 120 ℃120 ℃ R3Gos04R3Gos04 33 100100 물water 3 %3% 3,73,7 130 ℃130 ℃ R3Gos05R3Gos05 33 150150 물water 2 %2 % 5,25,2 130 ℃130 ℃ R3Gos06R3Gos06 33 150150 물water 2 %2 % 3,63,6 120 ℃120 ℃ R3Gos07R3Gos07 33 150150 물water 2 %2 % 3,63,6 100 ℃100 ℃ R3Gos08R3Gos08 33 100100 물water 5 %5% 5,95,9 90 ℃90 ℃ R3Gos09R3Gos09 33 100100 물water 5 %5% 5,95,9 80 ℃80 ℃ R3Gos10R3Gos10 33 100100 물water 7 %7% 5,95,9 120 ℃120 ℃ R3Gos11R3Gos11 33 100100 물water 5 %5% 5,45,4 120 ℃120 ℃ R3Gos12R3Gos12 33 150150 물water 5 %5% 5,95,9 120 ℃120 ℃ R3Gos13R3Gos13 33 100100 물water 2 %2 % 5,95,9 120 ℃120 ℃ R3Gos14R3Gos14 33 100100 물water 5 %5% 5,45,4 80 ℃80 ℃ R3Gos15R3Gos15 33 100100 SiO2 포화
수용액SiO 2 saturation
Aqueous solution 5 %5% 5,95,9 120 ℃120 ℃ R3Gos16R3Gos16 33 100100 50%
에탄올50%
ethanol 5 %5% 5,95,9 120 ℃120 ℃ R3Gos17R3Gos17 33 100100 에탄올ethanol 5 %5% 5,95,9 120 ℃120 ℃ R3Gos18R3Gos18 33 100100 물water 5 %5% 6,46,4 120 ℃120 ℃ R5Gos01R5Gos01 55 100100 물water 5 %5% 5,95,9 120 ℃120 ℃ R5Gos02R5Gos02 55 100100 물water 5 %5% 5,85,8 180 ℃180 ℃

제조예Manufacturing example 2: 고세렐린을 포함하는 실리카  2: Silica containing goserelin 하이드로겔Hydrogel 조성물의 제조  Preparation of the composition

<실리카 졸 제조> <Silica sol production>

물 (정제수)/TEOS 몰비가 400인 실리카 졸을 제조하였다. A silica sol having a water (purified water) / TEOS molar ratio of 400 was prepared.

구체적으로는 17.3 ml의 물 (정제수)과 1.1 ml의 테트라에틸오르소실리케이트(TEOS, Aldrich)을 교반해서 완전히 용해한 후, 17.3 ml의 0.1N-HCl 수용액 (Merck)을 촉매로 첨가하여 pH 2에서 25~30분 동안 가수분해시키고 실온에서 0.1N-NaOH 수용액 (Merck)을 첨가하여 pH 6.5을 조절하여 실리카 졸(R400)을 제조하였다.Specifically, 17.3 ml of water (purified water) and 1.1 ml of tetraethyl orthosilicate (TEOS, Aldrich) were completely dissolved by stirring, and then 17.3 ml of 0.1N-HCl aqueous solution (Merck) was added as a catalyst at pH 2 Hydrolysis was performed for 25 to 30 minutes, and a pH of 6.5 was adjusted by adding 0.1N-NaOH aqueous solution (Merck) at room temperature to prepare silica sol (R400).

<고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물 제조><Preparation of silica hydrogel composition containing goserelin>

제조예 1에서 제조한 고세렐린 아세테이트가 포함된 실리카 복합 미립자들과 상기에서 제조한 H2O/TEOS 몰비가 400인 실리카 졸을 0.75 : 1의 비율 (w : vol)로 혼합하여 유동 형태의 조성물을 제조하였다. 복합 미립자의 농도는 0.75 g/ml였다. 그리고 나서 플라스틱 주사기 (주사바늘이 없는 1 ml TERUMO　주사기)에 직접 흡인하여 300~500 μl를 옮기고 가능한 모든 기포는 주사기를 두드려서 제거하였다. 실리카 하이드로겔 조성물을 수직 로울러 믹서에서 3일 동안 실온에서 겔화시키면서 안정하게 유지시켰다. 제조된 실리카 하이드로겔 조성물의 조성은 표 2에 나타냈다. The composition of the flow form by mixing the silica composite fine particles containing goserelin acetate prepared in Preparation Example 1 and the silica sol having a H 2 O / TEOS molar ratio of 400 at a ratio of 0.75: 1 (w: vol) Was prepared. The concentration of the composite fine particles was 0.75 g / ml. Then aspirated directly into a plastic syringe (1 ml TERUMO syringe without a syringe needle) to transfer 300-500 μl and all possible bubbles were removed by tapping the syringe. The silica hydrogel composition was kept stable while gelling at room temperature for 3 days in a vertical roller mixer. The composition of the prepared silica hydrogel composition is shown in Table 2.

code참조code reference 1차 실리카 졸
(H2O/
TEOS 몰비)Primary silica sol
(H 2 O /
TEOS molar ratio) 2차 실리카 졸Secondary silica sol 고세렐린
아세테이트
로딩 중량%Goserelin
acetate
Loading weight% pHpH 분무건조기
(입구 온도)Spray dryer
(Entrance temperature) 복합미립자의
농도
(g/ml)Compound
density
(g / ml) (희석제 /TEOS
몰비)(Diluent / TEOS
Molar ratio) 희석제diluent R2Gos01HGR2Gos01HG 22 9292 물water 5 %5% 5,95,9 120 ℃120 ℃ 0.750.75 R3Gos01HGR3Gos01HG 33 100100 물water 5 %5% 5,95,9 120 ℃120 ℃ 0.750.75 R3Gos03HGR3Gos03HG 33 100100 물water 3 %3% 3,73,7 120 ℃120 ℃ 0.750.75 R3Gos08HGR3Gos08HG 33 100100 물water 5 %5% 5,95,9 90 ℃90 ℃ 0.750.75 R3Gos11HGR3Gos11HG 33 100100 물water 5 %5% 5,45,4 120 ℃120 ℃ 0.750.75 R3Gos14HGR3Gos14HG 33 100100 물water 5 %5% 5,45,4 80 ℃80 ℃ 0.750.75

시험예Test example 1: 고세렐린과 실리카의 복합 미립자의 입자 크기 분포 분석  1: Analysis of particle size distribution of composite fine particles of goserelin and silica

제조예 1에서 제조된 복합 미립자 2종 (R2Gos01, R3Gos08)에 대하여 입자 크기 분포를 분석하였다. The particle size distribution of two composite fine particles (R2Gos01, R3Gos08) prepared in Preparation Example 1 was analyzed.

입자 크기 분포는 CUVETTE 분산기가 장착된 Sympatec HELOS H2370 레이저 회절기를 사용하여 결정하였다. 에탄올을 용매로 사용하는 PIL (Particles In Liquid) 방법을 사용하였다. 수 밀리그램의 샘플을 샘플 바이알에서 꺼내어 약 10 ~ 20 ml의 에탄올의 농축된 스톡 현탁액에 분산시켰다. CUVETTE 분산기 챔버를 에탄올로 채우고 자기 교반기 (1000 rpm)를 큐벳의 바닥에 두었다. 참조 기준 측정은 에탄올으로만 수행되었다. 측정 시 적합한 샘플을 스톡 현탁액으로부터 체적 피펫으로 취하고 CUVETTE 분산기로 피펫팅하여 15 ~ 25 %의 광학 농도를 수득하였다. 측정이 시작되면 샘플을 30초 동안 자동으로 초음파처리하고 측정이 시작될 때 중단한다. 20초 동안 측정이 지속되고 입자 크기 분포가 생성되었다. 그 결과를 표 3에 나타내었다. The particle size distribution was determined using a Sympatec HELOS H2370 laser diffractometer equipped with a CUVETTE disperser. PIL (Particles In Liquid) method using ethanol as a solvent was used. Several milligrams of sample was taken out of the sample vial and dispersed in a concentrated stock suspension of about 10-20 ml of ethanol. The CUVETTE disperser chamber was filled with ethanol and a magnetic stirrer (1000 rpm) was placed at the bottom of the cuvette. Reference reference measurements were performed with ethanol only. Upon measurement, a suitable sample was taken from the stock suspension by volume pipette and pipetted with a CUVETTE disperser to obtain an optical concentration of 15-25%. When the measurement starts, the sample is automatically sonicated for 30 seconds and stopped when the measurement starts. Measurements continued for 20 seconds and a particle size distribution was generated. Table 3 shows the results.

복합미립자Compound particulate D10(㎛)D10 (㎛) D50(㎛)D50 (㎛) D90(㎛)D90 (㎛) R2Gos01R2Gos01 3.71±0.263.71 ± 0.26 21.91±1.8621.91 ± 1.86 144.39±3.15 144.39 ± 3.15 R3Gos08R3Gos08 1.97±0.081.97 ± 0.08 7.60±0.82 7.60 ± 0.82 150.77±2.43 150.77 ± 2.43

상기 표 3에 나타낸 바에 의하면, 서방형 주사용 제제로서의 유용성 측면에서, 상기 복합 미립자들의 입자 크기는 D50이 1 ~ 50 ㎛으로 25G 주사가능성에는 바람직하다.According to Table 3, in terms of usefulness as a sustained-release injectable preparation, the particle size of the composite fine particles is D50 of 1-50 μm, which is preferable for 25G injectability.

시험예Test example 2: 고세렐린 아세테이트와 실리카의 복합 미립자들의  2: Complex particles of goserelin acetate and silica 인비트로In vitro 용출시험 Dissolution test

제조예 1에서 제조된 복합 미립자들의 인비트로에서 실리카 분해 시간, 초기 버스트 방출(1 시간이내) 및 고세렐린의 용출속도를 분석하였다. Silica decomposition time, initial burst release (within 1 hour) and dissolution rate of goserelin in the in vitro of the composite fine particles prepared in Preparation Example 1 were analyzed.

구체적으로는 0.01% (v/v) TWEEN 80(Sigma)을 함유하는 50 mM TRIS 완충액 (pH 7.4)에 37℃ 항온진탕수조 (shaking water bath)에서 60 strokes/min으로 4일 동안 진행되었다. 실리카와 고세렐린 아세테이트 농도는 in sink 조건 용출액에서 진행하였다. 용출액은 1, 12, 24, 48 및 72시간 마다 새로운 용출액으로 교체하여 실리카 농도를 30ppm 이하 (in sink 조건)으로 유지하였다. 전체 용액은 2% (w/w) NaOH에서 수행되었다. 총 실리카 함량은 2% NaOH 용액으로부터 측정하였다.Specifically, 50 mM TRIS buffer (pH 7.4) containing 0.01% (v / v) TWEEN 80 (Sigma) was processed for 4 days at 60 strokes / min in a shaking water bath at 37 ° C. Silica and goserelin acetate concentrations were carried out in an eluate under in sink conditions. The eluate was replaced with fresh eluate every 1, 12, 24, 48 and 72 hours to maintain the silica concentration below 30 ppm (in sink condition). The total solution was run at 2% (w / w) NaOH. Total silica content was measured from 2% NaOH solution.

실리카 농도는 UV / VIS 분광광도계 (spectrophotometer)로 λ= 820 nm에서 몰리브덴 블루 조성물(molybdenum blue complex) 흡광도를 분석하였다. The silica concentration was analyzed by absorbance of the molybdenum blue complex at λ = 820 nm using a UV / VIS spectrophotometer.

고세렐린의 농도는 다중파장검출기 (λ= 220 nm)가 부착된 액체 크로마토그래피 (HPLC)으로 분석하였다. 크로마토그램은 Waters XBridge Protein BEH C4 3.5 μm, 4.6 × 20 mm HPLC 컬럼을 사용하여 분석하였다. 그 결과를 표 4 (복합 미립자들의 고세렐린 가속용출 및 실리카 분해 결과)에 나타냈다. The concentration of goserelin was analyzed by liquid chromatography (HPLC) with a multi-wavelength detector (λ = 220 nm) attached. The chromatogram was analyzed using a Waters XBridge Protein BEH C4 3.5 μm, 4.6 × 20 mm HPLC column. The results are shown in Table 4 (accelerated dissolution of goserelin and silica decomposition of the composite fine particles).

복합 미립자Composite particulates 인비트로
실리카 분해시간 In vitro
Silica decomposition time 1시간이내 고세렐린
용출양
(초기버스트 방출)Goserelin within 1 hour
Dissolution
(Initial burst release) 인비트로
고세렐린
용출시간In vitro
Goserelin
Elution time 인비보 고세렐린의
예상 일일
용출속도In vivo goserelin
Expected daily
Dissolution rate R2Gos01R2Gos01 4 일4 days 6.8 %6.8% 3 일3 days 0.1-258 ㎍/d0.1-258 μg / d R3Gos01R3Gos01 6 일6 days 2.3 %2.3% 5 일5 days 0.3-178 ㎍/d0.3-178 μg / d R3Gos02R3Gos02 5 일5 days 2.2 %2.2% 3 일3 days 0.03-230 ㎍/d0.03-230 μg / d R3Gos03R3Gos03 4 일4 days 5.2 %5.2% 3 일3 days 0.04-248 ㎍/d0.04-248 μg / d R3Gos04R3Gos04 4 일4 days 6.1 %6.1% 3 일3 days 0.03-243 ㎍/d0.03-243 μg / d R3Gos05R3Gos05 6 일6 days 1.9 %1.9% 5 일5 days 0.3-159 ㎍/d0.3-159 μg / d R3Gos06R3Gos06 4 일4 days 1.4 %1.4% 3 일3 days 0.1-459 ㎍/d0.1-459 μg / d R3Gos07R3Gos07 4 일4 days 0.0 %0.0% 3 일3 days 0.1-373 ㎍/d0.1-373 μg / d R3Gos08R3Gos08 7 일7 days 1.3 %1.3% 5 일5 days 0.5-217 ㎍/d0.5-217 μg / d R3Gos09R3Gos09 7 일7 days 2.3 %2.3% 5 일5 days 0.5-150 ㎍/d0.5-150 μg / d R3Gos10R3Gos10 3 일3 days 2.8 %2.8% 2 일2 days 0.1-309 ㎍/d0.1-309 μg / d R3Gos11R3Gos11 3 일3 days 6.9 %6.9% 2 일2 days 0.3-487 ㎍/d0.3-487 μg / d R3Gos12R3Gos12 8 일8 days 2.7 %2.7% 6 일6 days 0.4-143 ㎍/d0.4-143 μg / d R3Gos13R3Gos13 15 일15th 5.6 %5.6% 10 일10 days 0.2-0.6 ㎍/d0.2-0.6 μg / d R3Gos14R3Gos14 5 일5 days 2.0 %2.0% 4 일4 days 0.2-364 ㎍/d0.2-364 μg / d R3Gos15R3Gos15 3 일3 days 3.9 %3.9% 2 일2 days 0.3-500 ㎍/d0.3-500 μg / d R3Gos16R3Gos16 7 일7 days 10.7 %10.7% 4 일4 days 0.1-436 ㎍/d0.1-436 μg / d R3Gos17R3Gos17 3 일3 days 5.1 %5.1% 2 일2 days 0.2-505 ㎍/d0.2-505 μg / d R3Gos18R3Gos18 9 일9 days 5.9 %5.9% 7 일7 days 0.3-0.9 ㎍/d0.3-0.9 μg / d R5Gos01R5Gos01 16 일16 days 10.1 %10.1% 17 일17 days 0.1-0.3 ㎍/d0.1-0.3 μg / d R5Gos02R5Gos02 32 일32 days 15.3 %15.3% 30 일30 days 0.03 - 0.1 ㎍/d0.03-0.1 μg / d

상기 표 4에 나타낸 바에 의하면, 인비트로 실리카 분해 시간은 복합 미립자의 제형에 따라 3일에서 32일까지 다양하였다. As shown in Table 4, the in vitro silica decomposition time varied from 3 to 32 days depending on the formulation of the composite fine particles.

초기 버스트 방출은 복합 실리카 미립자 제형에 따라 0 % ~ 15.3 %까지 다양하였다. The initial burst release varied from 0% to 15.3% depending on the composite silica particulate formulation.

고세렐린 아세테이트와 실리카의 복합 미립자 제형에서는 1차 실리카 졸에서 물과 TEOS 몰비가 실리카 분해 및 고세렐린의 용출속도에 명확하게 영향을 주었다. 용출속도는 즉 1차 실리카 졸에서 물과 TEOS 몰비 5는 물과 TEOS 몰비 2~3 보다 더 느린데, 그 이유는 물과 TEOS 몰비가 5인 복합 미립자의 표면상에 히드록시기를 더 많이 가지고 있기 때문으로 보인다. 이 결과에 따르면, 28일 제형으로는 1 차 실리카 졸에서 물과 TEOS 몰비가 3으로 기반된 고세렐린 아세테이트와 실리카의 복합 미립자 제형이 가장 바람직할 것으로 평가된다. In the composite fine particle formulation of goserelin acetate and silica, the molar ratio of water and TEOS in the primary silica sol clearly influenced the silica decomposition and the elution rate of goserelin. The dissolution rate is slower than that of water and the TEOS molar ratio of 2 to 3 in the primary silica sol, because there are more hydroxyl groups on the surface of the composite particles having a water and TEOS molar ratio of 5 see. According to these results, it is evaluated that the 28-day formulation is most preferable to the composite particulate formulation of goserelin acetate and silica based on a molar ratio of water and TEOS of 3 in the primary silica sol.

2 차 실리카 졸에서 물과 TEOS 몰비가 150인 복합 미립자는 물과 TEOS 몰비가 100인 복합 미립자와 비교하여 고세렐린의 용출속도가 감소되었다. pH의 영향은 pH가 높을수록 SiOH가 -Si-O-Si으로 축합 정도가 증가하여 실리카의 분해 속도가 느려져서 고세렐린의 용출속도가 늦어졌다. 반대로 pH가 낮을수록 용출속도가 빠른 결과가 나왔다. In the secondary silica sol, the elution rate of goserelin was reduced in the composite fine particles having a water and TEOS molar ratio of 150 compared to the composite fine particles having a water and TEOS molar ratio of 100. The effect of pH is that the higher the pH, the higher the degree of condensation of SiOH to -Si-O-Si, the slower the decomposition rate of silica, and the slower the dissolution rate of goserelin. Conversely, the lower the pH, the faster the dissolution rate.

고세렐린 아세테이트의 로딩 %는 약물 로딩 %가 높을수록 실리카 구조가 더 불균일해져서 고세렐린의 용출속도가 빠르다. The higher the loading% of goserelin acetate, the higher the drug loading%, the more heterogeneous the silica structure, the faster the elution rate of goserelin.

2차 실리카 졸을 생성하는데 사용된 희석제는 에탄올, 50% (v/v) 에탄올 또는 SiO2 포화 수용액으로 희석한 것은 물로 희석된 최종 졸보다 더 빨리 약물이 용출되었다. 물을 사용한 희석제는 졸에서 SiOH 축합 반응을 지연시켰고 약물 미립자의 수는 더 많아져 실리카 분해 및 약물 용출속도가 증가하였다.The diluent used to produce the secondary silica sol was diluted with ethanol, 50% (v / v) ethanol or a saturated aqueous solution of SiO 2 and the drug eluted faster than the final sol diluted with water. The diluent with water delayed the SiOH condensation reaction in the sol, and the number of drug microparticles increased, increasing the rate of silica decomposition and drug dissolution.

분무 건조기의 입구 온도는 고세렐린의 용출속도에 영향을 미치고 있다. 증가된 온도 (120 ℃)에서는 졸에서 빠르게 축합반응이 일어난다. 최적의 입구온도는 80~90℃ 이다.The inlet temperature of the spray dryer influences the rate of dissolution of goserelin. At elevated temperatures (120 ° C), condensation reactions occur rapidly in the sol. The optimal inlet temperature is 80 ~ 90 ℃.

시험예 3: 고세렐린 아세테이트를 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물의 인비트로 용출(용해/용출) 시험Test Example 3: In vitro dissolution (dissolution / dissolution) test of a silica hydrogel composition containing goserelin acetate

제조예 2에서 제조된 실리카 하이드로겔 조성물의 인비트로 용출(용해/용출) 시험을 하였다. An in vitro dissolution (dissolution / dissolution) test of the silica hydrogel composition prepared in Preparation Example 2 was performed.

상기 시험예 2에서와 동일한 방식으로, 0.01 % TWEEN　80이 함유된 TRIS-완충액에서 실리카 하이드로겔 조성물의 실리카 분해 시간, 초기 버스트 방출, 및 고세렐린의 용출속도를 분석하였다, In the same manner as in Test Example 2, silica decomposition time, initial burst release, and elution rate of goserelin in the TRIS-buffer containing 0.01% TWEEN 80 were analyzed.

구체적으로는 0.01 % (v/v) TWEEN 80(Sigma)을 함유하는 50 mM TRIS 완충액 (pH 7.4)에 37 ℃로 항온진탕수조 (shaking water bath)에서 60 strokes/min으로 4일 동안 진행되었다. 용출액은 일정 시간 (1, 12, 24, 48 및 72시간)마다 새로운 용출액으로 교체하여 실리카 농도를 30ppm 이하 (in sink 조건)으로 유지하였다. 전체 용액은 2% (w/w) NaOH에서 수행되었다. 총 실리카 함량은 2% NaOH 용액으로부터 측정되었다.Specifically, in 50 mM TRIS buffer (pH 7.4) containing 0.01% (v / v) TWEEN 80 (Sigma) at 37 ° C., it was conducted for 4 days at 60 strokes / min in a shaking water bath. The eluate was replaced with a new eluate every certain time (1, 12, 24, 48 and 72 hours) to maintain the silica concentration below 30 ppm (in sink condition). The total solution was run at 2% (w / w) NaOH. Total silica content was determined from 2% NaOH solution.

실리카 농도는 UV / VIS 분광광도계 (spectrophotometer)로 λ= 820 nm에서 몰리브덴 블루 조성물(molybdenum blue complex) 흡광도를 분석하였다.  The silica concentration was analyzed by absorbance of the molybdenum blue complex at λ = 820 nm using a UV / VIS spectrophotometer.

고세렐린 농도는 다중파장검출기 (λ= 220 nm)가 부착된 액체 크로마토그래피 (HPLC)으로 분석하였다. 크로마토그램은 Waters XBridge Protein BEH C4 3.5 ㎛, 4.6 × 20 mm HPLC 컬럼을 사용하여 분석하였고, 그 결과를 표 5(고세렐린 아세테이트가 포함된 하이드로겔 조성물들의 가속용출 결과)에 나타내었다. 인비보 고세렐린의 일일 용출속도는 누적용출로부터 계산되어 추정되었다.Goserelin concentration was analyzed by liquid chromatography (HPLC) with a multi-wavelength detector (λ = 220 nm) attached. The chromatogram was analyzed using a Waters XBridge Protein BEH C4 3.5 μm, 4.6 × 20 mm HPLC column, and the results are shown in Table 5 (accelerated elution results of hydrogel compositions containing goserelin acetate). The daily dissolution rate of in vivo goserelin was calculated and estimated from cumulative dissolution.

제형 codeFormulation code 인비트로
실리카 매트릭스
분해시간In vitro
Silica matrix
Decomposition time 1시간이내
고세렐린 용출양
(초기 버스트 방출)in 1 hour
Goserelin Elution
(Initial burst emission) 인비트로
고세렐린
용출시간In vitro
Goserelin
Elution time 인비보 고세렐린의
예상 일일
용출속도In vivo goserelin
Expected daily
Dissolution rate R2Gos01HGR2Gos01HG 3 일3 days 4.9 %4.9% 2 일2 days 0.01-458 ㎍/d0.01-458 μg / d R3Gos01HG R3Gos01HG 6 일6 days 6.6 %6.6% 3 일3 days 0.1 - 248 ㎍/d0.1-248 μg / d R3Gos03HGR3Gos03HG 4 일4 days 0.0 %0.0% 4 일4 days 0.09 - 312 ㎍/d0.09-312 µg / d R3Gos08HGR3Gos08HG 6 일6 days 1.1 %1.1% 5 일5 days 0.5-155 ㎍/d0.5-155 μg / d R3Gos11HGR3Gos11HG 4 일4 days 1.2 %1.2% 3 일3 days 0.1-403 ㎍/d0.1-403 μg / d R3Gos14HGR3Gos14HG 6 일6 days 0.9 %0.9% 4 일4 days 0.4-286 ㎍/d0.4-286 μg / d

표 5에서 실리카 분해시간과 고세렐린 용출시간은 실리카로부터의 방출에 대한 통상의 인비트로-인비보 상관 계수가 피하, 근육내 및 복강내 투여에서 약 10인 것으로 관찰되었기 때문에(Kortesuo P, Ahola M, Karlsson S, Kangasniemi I, Yli-Urpo A 및 Kiesvaara J, Biomaterials, 21, 2000, pp. 193-198) 생체내에서는 X10 (10배)으로 예측된다.  In Table 5, the silica decomposition time and goserelin elution time were observed because the typical in vitro-in vivo correlation coefficient for release from silica was about 10 in subcutaneous, intramuscular and intraperitoneal administration (Kortesuo P, Ahola M). , Karlsson S, Kangasniemi I, Yli-Urpo A and Kiesvaara J, Biomaterials, 21, 2000, pp. 193-198) are predicted to be X10 (10 fold) in vivo.

실리카 하이드로겔 조성물의 인비트로 고세렐린 용출 시간은 2 ~ 5일로 인비보에서는 20 ~ 50일로 예측된다. The in vitro goserelin elution time of the silica hydrogel composition is predicted to be 2 to 5 days and in vivo to 20 to 50 days.

실리카 하이드로겔 조성물의 인비트로 실리카 분해는 in sink 조건에서 3 일에서 6일 사이로 나타났다. 실리카 하이드로겔 조성물의 제형 중에서 R2Gos01HG 및 R3Gos01HG를 제외하고 모든 제형에서 초기 버스트 방출이 방지되어 용출은 1시간의 시점에서 고세렐린 용출양은 0.0 ~ 1.2 % 범위였다. In vitro silica decomposition of the silica hydrogel composition appeared between 3 and 6 days under in sink conditions. Among the formulations of the silica hydrogel composition, initial burst release was prevented in all formulations except R2Gos01HG and R3Gos01HG, so that the elution amount of goserelin at the time of 1 hour was in the range of 0.0 to 1.2%.

상기 표 5에 나타낸 6종의 실리카 하이드로겔 조성물의 제형에 대하여 인비트로 용출률(속도)를 3.6 mg 고세렐린 주입 기준으로 계산하여 선형 추세선 그래프를 산출하여 도 2에 나타냈다. 그래프에서 최대 4일로 나타내어 그 시간에 완전히 분해되지 않은 제형들은 1 ~ 5일간의 선형 추세선을 사용하여 용출 데이터로부터 외삽 처리하였다.For the formulation of the six types of silica hydrogel compositions shown in Table 5, the in vitro elution rate (rate) was calculated based on 3.6 mg goserelin infusion, and a linear trend line graph was calculated and shown in FIG. 2. In the graph, formulations that were not fully degraded at the time indicated by up to 4 days were extrapolated from the elution data using a linear trend line of 1 to 5 days.

도 2에 의하면 R3Gos08HG 제형의 경우 인비트로 가속용출시험에서 약 5 일 이내에 100%에 도달하며 이것은 인비트로-인비보 상관 계수를 감안하여 인비보 고세렐린의 예상 일일 용출속도는 0.5 ~ 155 ㎍/d 으로 가장 좋은 결과를 보인다.According to FIG. 2, the R3Gos08HG formulation reaches 100% within about 5 days in an in vitro accelerated dissolution test, which takes into account the in vitro-invivo correlation coefficient and the expected daily dissolution rate of in vivo goserelin is 0.5 to 155 μg / d. With the best results.

시험예Test example 4: 실리카  4: silica 하이드로겔Hydrogel 조성물 제형( Composition formulation ( R3Gos08HGR3Gos08HG )의 )of 인비트로In vitro 용출시험 Dissolution test

본 발명에 따른 실리카 하이드로겔 조성물의 일례인 R3Gos08HG 제형의 7일간 인비트로 실리카 분해 및 고세렐린 아세테이트의 용출 시험을 수행하여 그 결과를 도 3에 나타냈다. The silica hydrolysis composition of the R3Gos08HG formulation as an example of the silica hydrogel composition according to the present invention was subjected to in vitro silica decomposition and dissolution test of goserelin acetate, and the results are shown in FIG. 3.

용출 시험을 in sink 조건에서 7일 동안 실시하여 제형이 완전히 분해되도록 하였다. 그 외 조건은 상기 시험예 3과 동일하게 수행하였다. The dissolution test was conducted for 7 days in in sink conditions to ensure that the formulation was completely degraded. Other conditions were performed in the same manner as in Test Example 3.

도 3에 나타낸 바와 같이, 완전히 분해시간은 약 5일이었다. 고세렐린 아세테이트의 용출은 실리카 하이드로겔의 매트릭스 분해에 의해 완전히 제어되었고 초기 버스트 방출(initial burst)는 관찰되지 않았다. As shown in Fig. 3, the complete decomposition time was about 5 days. The elution of goserelin acetate was completely controlled by matrix decomposition of the silica hydrogel and no initial burst was observed.

고세렐린의 용출은 3 ~ 4일 동안 0.129 mg/day 이상으로 유지되었는데, 이는 인비보에서 30 ~ 40일 (피하 조직의 졸-겔 유도 실리카에 대한 인비트로-인비보 상관 계수 10으로부터 추정됨)에 상응하는 일일 용출율로 추정된다. 따라서 28일에 1회 투여되는 서방형 제형으로서 충분히 적합함을 알 수 있다. The elution of goserelin remained above 0.129 mg / day for 3-4 days, which was 30-40 days in vivo (estimated from the in vitro-in vivo correlation coefficient 10 for sol-gel derived silica in subcutaneous tissue). It is estimated as the daily dissolution rate corresponding to. Therefore, it can be seen that it is sufficiently suitable as a sustained release formulation administered once every 28 days.

시험예Test example 5: 실리카  5: silica 하이드로겔Hydrogel 조성물의 유동성(Rheology) 및  Rheology of the composition and 주입성Injectability (Injectability) 시험(Injectability) test

<유동성><Liquidity>

실리카 하이드로겔 조성물의 점성은 플레이트의 갭을 0.2mm로 고정하고 25 ℃로 설정한 후 전단 속도(전단율)을 1000 내지 7000 1/s 범위의 조건에서 측정하였으며, 이를 도 4에 나타내었다.The viscosity of the silica hydrogel composition was fixed at 0.2 mm and the gap of the plate was set to 25 ° C., and the shear rate (shear rate) was measured under conditions ranging from 1000 to 7000 1 / s, which is shown in FIG. 4.

또한, 실리카 하이드로겔 조성물의 저장탄성계수와 손실탄성계수의 비로부터 얻어지는 손실 계수는 플레이트의 갭을 0.4mm로 고정하고 0.01 내지 10 Hz의 진동 주파수 범위 내에서 측정하였으며, 이를 도 5에 나타내었다.In addition, the loss coefficient obtained from the ratio of the storage elastic modulus and the loss elastic modulus of the silica hydrogel composition was fixed to 0.4 mm of the gap of the plate and measured within a vibration frequency range of 0.01 to 10 Hz, which is shown in FIG. 5.

도 4에 나타낸 바와 같이, 1000 내지 7000 1/s 범위의 전단 속도에서 점성 측정 결과 본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물 제형은 유사가소성의 특성을 가져 일정 수준의 전단 응력이 주어졌을 때 점도가 급격히 낮아져 높은 유동성을 가지는 액체와 같은 형상을 가지게 되므로 주사기에 충진 되었을 경우 주입 가능한 특성을 가질 수 있으며, 도 5에 나타낸 바와 같이 tanδ 값이 0.01 내지 1의 범위의 진동 주파수 조건에서 손실탄성계수와 저장탄성계수의 비가 1보다 낮은 값을 가져 저장탄성계수가 높은 겔의 특성을 갖는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 두 결과를 종합하였을 때, 본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물은 주입 가능한 겔의 특성을 가질 수 있다.As shown in FIG. 4, the viscosity of the silica hydrogel composition of the present invention as a result of viscosity measurement at a shear rate in the range of 1000 to 7000 1 / s has a pseudoplastic property, and thus, when given a certain level of shear stress, the viscosity is rapidly lowered and high Since it has the same shape as a liquid having fluidity, it can have injectable properties when filled in a syringe, and as shown in FIG. 5, the tanδ value of the loss elastic modulus and the storage elastic modulus at vibration frequency conditions in the range of 0.01 to 1 It can be seen that the ratio has a value of less than 1 and has a property of a gel having a high storage modulus. Therefore, when the two results are combined, the silica hydrogel composition of the present invention may have properties of an injectable gel.

<주입성> <Injectability>

주입성(주사가능성)은 제조예 2에서 제조된 실리카 하이드로겔 조성물 3종 제형 (R2Gos01HG, R3Gos08HG, R3Gos11HG)에 대하여 수행하였다. Injectability (injectability) was performed on three types of silica hydrogel compositions prepared in Preparation Example 2 (R2Gos01HG, R3Gos08HG, R3Gos11HG).

구체적으로는 각각의 실리카 하이드로겔 조성물을 플라스틱 1 ml 루어 잠금 주사기 (주사바늘이 없는 1ml TERUMO SYRINGE)에 옮긴 후, 25G 주사바늘에서 300 ~ 450 ㎕씩 주입하여 주사가능성을 시험하였고, 그 결과는 표 6에 나타냈다. Specifically, after each silica hydrogel composition was transferred to a plastic 1 ml Luer lock syringe (1 ml TERUMO SYRINGE without a syringe needle), injectability was tested by injecting 300 to 450 μl in a 25G injection needle, and the results are shown in the table. It is shown in 6.

참조 코드Reference code 주입성 (주사바늘 25 G)Injectability (injection needle 25 G) R2Gos01HGR2Gos01HG 주입가능Injection possible R3Gos08HGR3Gos08HG 주입가능Injection possible R3Gos11HGR3Gos11HG 주입가능Injection possible

상기 표에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물은 모두 25G의 얇은 바늘로 주사 가능하였다. As shown in the above table, all of the silica hydrogel compositions of the present invention were injectable with a thin needle of 25G.

시험예 6: 고세렐린 아세테이트를 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물의 생체내 용출 분석Test Example 6: In vivo dissolution analysis of silica hydrogel composition containing goserelin acetate

본 발명에 따른 실리카 하이드로겔 조성물 제형의 일례인 R3Gos08HG을 사용하여 생체내(in vivo) 용출 시험을 수행하였다. 비교를 위하여 시판중인 졸라덱스 (Zoladex) 임플란트 (고세렐린 아세테이트 3.78mg)를 대조물질로 동일한 시험을 수행하였다. An in vivo dissolution test was performed using R3Gos08HG, which is an example of a silica hydrogel composition formulation according to the present invention. For comparison, the same test was performed with a commercially available Zoladex implant (Goserelin Acetate 3.78 mg) as a control.

구체적으로는 Sprague Dawlery 랫트(체중 250g의 수컷)을 시험 동물로 사용 하여 5마리씩 2 그룹으로 나누었다. 그룹 1의 랫트에는 본 발명에 따른 실리카 하이드로겔 조성물 (0.945 mg 고세렐린 아세테이트 함유) 0.126ml을 등 하부에 25G 주사바늘을 사용하여 주사하였다. 그룹 2의 랫트에는 졸라덱스 (Zoladex) 임플란트를 등 하부에 무균 금속 트로카 (0.945 mg 고세렐린 아세테이트 함유)을 사용하여 투여하였고 주사 부위는 봉합사로 봉합 처리하였다.Specifically, Sprague Dawlery rats (males weighing 250 g) were used as test animals and divided into 5 groups of 5 animals. In the rat of group 1, 0.126 ml of a silica hydrogel composition according to the present invention (containing 0.945 mg goserelin acetate) was injected using a 25G needle under the back. Group 2 rats were administered a Zoladex implant using sterile metal trocar (containing 0.945 mg goserelin acetate) on the lower back and the injection site was sutured with sutures.

랫트에서 혈액 샘플링 (수집 부위는 쇄골하정맥) 시점은 0, 0.02, 0.04, 0.25, 1, 2, 4, 7, 9, 10, 11, 13, 15, 18, 21, 24, 28 및 35일(18 points)이었으며, 혈장 양은 0.050 ml였고 샘플 준비 방법은 고체상 추출법(SPE, Solid-phase extraction)을 이용하였다.Blood sampling in rats (subclavian vein for collection) is 0, 0.02, 0.04, 0.25, 1, 2, 4, 7, 9, 10, 11, 13, 15, 18, 21, 24, 28 and 35 days (18 points), the amount of plasma was 0.050 ml, and the sample preparation method was a solid-phase extraction (SPE) method.

약동학 (Pharmacokinetic) 및 약물역학 (Pharmacodynamic)적 분석을 위해 각 샘플링 시점에서의 고세렐린 및 테스토스테론 분석은 UPLC (waters acquity)와 Triple Quad 5500 LC/MS/MS (AB/SCIEX)를 이용하여 랫트 혈장에서 다중반응모니터링(MRM) 모드로 분석하였고 주요 LC/MS/MS 분석 조건은 표 7 에 나타내었다. 분석 시 시험물질의 최소정량한계 (LLOQ)는 0.1 ng/ml 이었다.For pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis, goserelin and testosterone analysis at each sampling time point is performed in rat plasma using UPLC (waters acquity) and Triple Quad 5500 LC / MS / MS (AB / SCIEX). The analysis was conducted in multiple reaction monitoring (MRM) mode, and main LC / MS / MS analysis conditions are shown in Table 7. The minimum limit of quantitation (LLOQ) of the test substance during analysis was 0.1 ng / ml.

Figure pat00001
Figure pat00001

테스토스테론 데이터 분석은 테스토스테론-d3를 검량 (calibration)에 사용하여 테스토스테론 대비 테스토스테론-d3의 피크비를 반응계수 (response factor, RF)로 사용하였는데 참조문헌(Zhang et al. Journal of Chromatography B, 2014, 965, pp.183-189)상 수치인 RF = 1를 사용하였고 약동학 파라미터를 구하기 위해 Phoenix WinNonlin Software (Pharsight, ver. 7.0)을 사용하여 비-분할분석 (non-compartmental analysis)으로 계산하였다. 그 결과 (혈장 농도 대 시간 프로파일)를 각각 도 6 및 도 7에 나타내었다. Testosterone data analysis used testosterone-d3 for calibration, and the peak ratio of testosterone-d3 to testosterone was used as the response factor (RF) .Zhang et al. Journal of Chromatography B, 2014, 965 , pp.183-189) and RF = 1 was used and calculated by non-compartmental analysis using Phoenix WinNonlin Software (Pharsight, ver. 7.0) to obtain pharmacokinetic parameters. The results (plasma concentration versus time profile) are shown in FIGS. 6 and 7, respectively.

도 6에 나타낸 바에 의하면, 본 발명에 따른 실리카 하이드로겔 조성물 제형 R3Gos08HG은 대조물질인 졸라덱스 임플란트에 대등하게 35일 동안 고세렐린 혈장 농도를 유지하였다. 다만 혈장 내 고세렐린 농도의 변화(Cmax 및 Tmax)는 달랐는데, 본 발명의 R3Gos08HG 제형은 고세렐린 아세테이트 농도 대 시간 프로파일은 6 시간에 (Tmax)에서 발생하여 높은 피크 농도 38.6 ng/ml를 나타내었고, 대조물질인 졸라덱스 임플란트는 240 시간 때(Tmax)에서 두 번째 피크를 보여 19.1 ng/ml의 높은 피크 농도를 나타냈다. 이는 제형이 서로 다르기 때문이다. As shown in FIG. 6, the silica hydrogel composition formulation R3Gos08HG according to the present invention maintained the concentration of goserelin plasma for 35 days, comparable to the control substance, zoladex implant. However, the change (Cmax and Tmax) of the hyperserelin concentration in plasma was different, and the R3Gos08HG formulation of the present invention exhibited a high peak concentration of 38.6 ng / ml at 6 hours at (Tmax). , The control substance, zoladex implant, showed a second peak at 240 hours (Tmax), showing a high peak concentration of 19.1 ng / ml. This is because the formulations are different.

도 7에 나타낸 바에 의하면, 본 발명에 따른 실리카 하이드로겔 조성물 제형 R3Gos08HG은 대조물질인 졸라덱스 임플란트에 대응하게 35일 동안 혈장내 테스토스테론 수치가 명백하게 감소되어 유지되었음이 확인된다. 따라서 본 발명의 실리카 하이드로겔 조성물은 환자의 투약 편리성이 개선되면서도 혈중에서 장기간 고세렐린 을 유효농도를 유지하여 전립선암의 치료에서 유효한 지효성과 서방성을 갖춘 제형임을 알 수 있다.As shown in FIG. 7, it was confirmed that the silica hydrogel composition formulation R3Gos08HG according to the present invention clearly maintained the testosterone level in the plasma decreased and maintained for 35 days corresponding to the control substance, zoladex implant. Accordingly, it can be seen that the silica hydrogel composition of the present invention is a formulation having effective sustained-release properties and sustained-release properties in the treatment of prostate cancer by maintaining an effective concentration of goserelin in the blood for a long time while improving the patient's convenience in administration.

Claims (15)

i) 고세렐린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 ⅱ) 실리카의 ⅲ) 복합 미립자 및
ⅳ) 실리카 졸을 혼합하여 제조되고 전단유동성을 갖는 실리카 하이드로겔 조성물.
i) goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ii) silica iii) composite particulates and
Iv) Silica hydrogel composition prepared by mixing silica sol and having shear flow.
제 1항에 있어서, 상기 ii) 실리카는 무정형 SiO2이며, 무정형 SiO2는 알콕시드, 알킬알콕시드, 아미노알콕시드 및 무기 실리케이트로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 실리카 전구체의 용액의 가수분해로 제조되는 것을 특징으로 하는 실리카 하이드로겔 조성물.
The method of claim 1, wherein the ii) silica is amorphous SiO 2 , amorphous SiO 2 is selected from the group consisting of alkoxides, alkyl alkoxides, amino alkoxides and inorganic silicates by hydrolysis of a solution of a silica precursor. Silica hydrogel composition characterized in that it is prepared.
제 2항에 있어서, 상기 전구체 용액은 물 : 실리카 전구체의 몰비가 2 : 1 ~ 5 : 1인 것을 특징으로 하는 실리카 하이드로겔 조성물.
The method of claim 2, wherein the precursor solution is a silica hydrogel composition, characterized in that the molar ratio of water: silica precursor is 2: 1 to 5: 1.
제 3항에 있어서, 상기 몰비가 2 : 1 ~ 3 : 1인 것을 특징으로 하는 실리카 하이드로겔 조성물.
4. The silica hydrogel composition according to claim 3, wherein the molar ratio is 2: 1 to 3: 1.
제 1항에 있어서, 상기 ⅲ) 복합 미립자는 ii) 실리카와 i) 고세렐린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 희석제로 희석제 : 실리카 전구체의 몰비가 92 : 1 ~ 150 : 1이 되도록 희석하고 pH를 3.6 ~ 6.4로 조절한 후 분말화하여 제조되는 것을 특징으로 하는 실리카 하이드로겔 조성물.
The method of claim 1, wherein the iii) the composite fine particles are ii) silica and i) goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof diluted with a diluent so that the molar ratio of diluent: silica precursor is 92: 1 to 150: 1, and the pH The silica hydrogel composition characterized in that it is prepared by adjusting the powder to 3.6 ~ 6.4.
제 1항에 있어서, 상기 복합 미립자의 크기(D50)는 1 ~ 100 ㎛인 것을 특징으로 하는 실리카 하이드로겔 조성물.
The method of claim 1, wherein the size of the composite fine particles (D50) is a silica hydrogel composition, characterized in that 1 ~ 100 ㎛.
제 1항에 있어서, 복합 미립자 중 고세렐린 약물의 함량은 1 ~ 30 중량%인 것을 특징으로 하는 실리카 하이드로겔 조성물.
The method of claim 1, wherein the content of the goserelin drug in the composite fine particles is a silica hydrogel composition, characterized in that 1 to 30% by weight.
제 1항에서, 상기 ⅳ) 실리카 졸은 물 : 실리카 전구체의 몰비가 400 : 1 로 혼합되고 가수분해되어 제조되고,
상기 실리카 전구체는 알콕시드, 알킬알콕시드, 아미노알콕시드 및 무기 실리케이트로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 실리카 하이드로겔 조성물.
In claim 1, wherein iii) the silica sol is prepared by mixing a water: silica precursor molar ratio of 400: 1 and hydrolyzing,
The silica precursor is any one selected from the group consisting of alkoxide, alkyl alkoxide, amino alkoxide and inorganic silicate silica hydrogel composition.
제 1항에 있어서, 상기 ⅲ) 복합 미립자와 ⅳ) 실리카 졸은 0.1 : 1 ~ 1 : 1 (w : vol)의 혼합비로 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 실리카 하이드로겔 조성물.
The silica hydrogel composition according to claim 1, wherein the iii) composite fine particles and iii) the silica sol are prepared by mixing at a mixing ratio of 0.1: 1 to 1: 1 (w: vol).
제 1항에 있어서, 실리카 하이드로겔 조성물에서 상기 복합 미립자는 5 ~ 60 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 실리카 하이드로겔 조성물.
The silica hydrogel composition of claim 1, wherein the composite microparticles are contained in an amount of 5 to 60% by weight in the silica hydrogel composition.
제 1항에 따른 실리카 하이드로겔 조성물을 포함하는 투약 편리성이 개선되고 서방성과 지효성을 갖춘 주사 제형.
An injection formulation with improved sustained-release properties and sustained-release and sustained-release properties, comprising the silica hydrogel composition according to claim 1.
제 11항에 있어서, 상기 주사 제형은 손실 계수가 < 1인 것을 특징으로 하는 주사 제형.
12. The injection formulation of claim 11, wherein the injection formulation has a loss factor <1.
제 11항에 있어서, 상기 주사 제형은 25G의 얇은 주사바늘로 피하 주사 가능한 것을 특징으로 하는 주사 제형.
12. The injection formulation of claim 11, wherein the injection formulation is subcutaneously injectable with a thin needle of 25G.
제 11항에 있어서, 상기 주사 제형은 4주 이상 서방성을 갖는 것을 특징으로 주사 제형.
12. The injection formulation of claim 11, wherein the injection formulation has sustained release for 4 weeks or more.
제 11항에 있어서, 상기 주사 제형은 암 치료용인 것을 특징으로 하는 주사 제형. The injection formulation of claim 11, wherein the injection formulation is for cancer treatment.
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