KR20200048296A - 폐암의 분자 아형 결정을 위한 바이오마커 패널 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

암의 분자 아형 결정을 위한 바이오마커 패널 및 상기 패널을 이용한 암의 예후예측 방법에 관한 것으로, 초기 폐암 환자에서 유래한 단일세포 전사체 데이터로부터 종양 세포에 대한 정보만을 선별 및 분석함으로써 종양의 분자 아형을 동정한 것으로서, 폐암의 예후 예측이 가능할 뿐만 아니라, 항암제 반응의 예측이 가능하므로 치료 요법을 선택하는데 활용될 수 있다.

Description

폐암의 분자 아형 결정을 위한 바이오마커 패널 및 이의 용도{Biomarker panel for determination of molecular subtype of lung cancer and uses thereof}
폐암의 분자 아형 결정을 위한 바이오마커 패널 및 상기 패널을 이용한 암의 예후예측 방법에 관한 것이다.
폐암은 전 세계적으로 가장 흔한 악성 종양 중 하나로 2017년 미국에서 집계된 통계에 따르면 남녀 모두에서 암으로 인한 사망률 1위를 차지하고 있으며 발생률 또한 남녀 모두에서 2위일 정도로 높다. 폐암은 크게 소세포성과 비소세포성으로 나뉘는데 비소세포성 폐암은 전체 폐암의 대략 83%를 차지하고 5년 생존율이 21%로 고형암 중에서도 예후가 가장 나쁜 암으로 꼽힌다. 비소세포성 폐암은 40% 이상이 진단 시 전이성 병기(stage IV)로 발견돼 일부 환자에게서만 수술치료가 가능하며 수술이 불가능한 경우 화학항암치료를 받더라도 5년 생존율이 15.7~17.4%에 불과할 정도로 매우 낮아 기존의 수술, 방사선요법, 항암화학요법과 이들의 병용요법으로는 치료의 한계를 보여주고 있는 상황이다. 한편, 폐암의 발병기전에 대한 이해가 넓어지면서 epidermal growth factor receptor(EGFR)나 anaplastic lymphoma kinase(ALK), ROS1, PD-1과 같은 유전자에 돌연변이 유무에 따라 비소세포성 폐암을 몇 가지 아형(subtype)으로 구분할 수 있게 되면서 이를 이용한 표적치료제가 등장해 폐암 치료에 획기적인 변화를 가져왔다.
치료에 반응하여 나타나는 이질성(heterogeneity)의 중요한 이유 중 하나는 치료를 모두에게 적용할 수 있는 방법으로 시도하기 때문이다. 이와 관련하여, 암이 심각한 정도 및 치료 결과에 있어 차이를 불러오는 기본적인 분자적 메커니즘에 대해 많은 연구가 진행되어 있지 않다. 따라서, 폐암의 분자적 아형을 구별하고 아형에 따른 유전적 변형, 생존 결과 및 수술 후의 재발 패턴과의 연관성을 밝힘으로써 폐암 치료시 유전적 형태에 따라 치료 계획을 달리 세워 맞춤형 치료에 사용할 필요가 있다.
일 양상은 S100A4, TMSB10, KRT19, RAC1, S100A2, MDK, ISG15, KRT7, CLDN3, CDKN2A 및 IFI27로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 제제를 포함하는 바이오마커 패널을 제공하는 것이다.
다른 양상은 개체로부터 분리된 시료에서 S100A4, TMSB10, KRT19, RAC1, S100A2, MDK, ISG15, KRT7, CLDN3, CDKN2A 및 IFI27로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 바이오마커 수준을 측정하는 단계; 및 상기 바이오마커 수준을 대조군 시료의 해당 마커의 상응하는 결과와 비교하는 단계를 포함하는 암의 예후 예측 방법을 제공하는 것이다.
다른 양상은 개체로부터 분리된 시료에서 단일세포 전사체 데이터를 획득하는 단계; 및 상기 데이터로부터 하위 집합 유전자를 추출하는 단계를 포함하는 암의 분자 아형 결정 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 S100A4, TMSB10, KRT19, RAC1, S100A2, MDK, ISG15, KRT7, CLDN3, CDKN2A 및 IFI27로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 제제를 포함하는 바이오마커 패널을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 바이오마커 패널은 AGR2, SOX4, C15orf48, CRIP2, HMGA1, TUBB, MARCKSL1 및 IGFBP3로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커를 추가로 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 바이오마커 패널은 CSTB, S100A16, COL1A1, SPATS2L, HN1, SPINT2, PTGS2, ANXA2 및 TAGLN2로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서 내 용어 "바이오마커 패널"은 폐암 진단을 위한 바이오마커의 임의의 조합을 사용하여 구성된 것으로서, 상기 조합은 전체 세트, 또는 그의 임의의 서브세트 또는 서브조합을 의미할 수 있다. 즉, 바이오마커 패널은 바이오마커 한 세트를 의미할 수 있으며, 측정되는 임의 형태의 바이오마커를 의미할 수 있다. 따라서, S100A4가 바이오마커 패널의 일부일 경우, 예를 들어, S100A4 mRNA 또는 S100A4 단백질이 상기 패널의 일부인 것으로 간주할 수 있다. 개별 바이오마커가 진단제로서 유용한 반면, 때로는 특정 상태를 결정하는데 있어서 단일의 바이오마커보다는 바이오마커 조합이 더 큰 값을 제공할 수 있다. 구체적으로, 시료 중 복수 개의 바이오마커를 검출하는 것이 시험의 감도 및/또는 특이성을 증가시킬 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 바이오마커 패널은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11개 이상의 바이오마커 유형을 포함할 수 있다. 　다른 구체예에서, 바이오마커 패널은 최소 개수의 바이오마커로 구성되어 최대량의 정보를 생성한다. 따라서, 다양한 구체예에서, 바이오마커 패널은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11개 이상의 바이오마커 유형으로 구성된다. 바이오마커 패널이 "바이오마커 한 세트"로 구성될 경우, 상기 세트를 이루는 것 이외에는 어떤 바이오마커도 존재하지 않는다. 일 구체예에서, 바이오마커 패널은 본원에 개시된 1개의 바이오마커로 구성된다. 다른 구체예에서, 바이오마커 패널은 본원에 개시된 2개의 바이오마커로 구성된다. 다른 구체예에서, 바이오마커 패널은 본원에 개시된 3개의 바이오마커로 구성된다. 다른 구체예에서, 바이오마커 패널은 본원에 개시된 4개 이상의 바이오마커로 구성된다. 본 발명의 바이오마커는 폐암 진단에서 통계학상 유의적인 차이를 나타낸다. 일 구체예에서, 이러한 바이오마커를 단독으로, 또는 조합하여 사용하는 진단 시험은 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상, 및 약 100%의 감도 및 특이성을 나타낸다.
상기 바이오마커는 단일세포 전사체 데이터로부터 획득된 것일 수 있다. 또한, 상기 바이오마커는 암을 진단하기 위한 것일 수 있으며, 상기 암은 폐암일 수 있다. 구체적으로, 초기 폐암 환자의 종양 조직에서 유래한 단일세포의 유전자 발현 데이터를 분석한 결과에서 정상조직 유래 상피세포의 유전자 발현 값을 대조군으로 하여 유전자 발현에 따른 종양세포의 분자적 아형을 분류한 것일 수 있다.
본 명세서 내 용어 "분자 아형"은 특징적인 원격 분자 프로파일, 예컨대 유전자 발현 프로파일에 의해 특징지어지는 종양의 아형을 의미한다. 분자 아형은 초기 폐암 환자의 종양 조직에서 유래한 6,352 개의 단일세포 중에서 선택된 것일 수 있다. 상기 분자 아형은 정상 조직 유래 상피세포의 유전자 발현 값을 대조군으로 설정하여, 유전자 발현에 따른 종양세포의 분자적 하위 유형을 분류한 것일 수 있다. 이때, 상기 분자 아형은 기능적 특성에 따라 상태 1, 상태 2 및 상태 3으로 분류될 수 있다. 상기 상태 1 및 상태 3에 해당하는 종양세포는 정상 상피세포의 기능적 특성을 유지하고 있으나, 상태 2에 해당하는 종양세포는 세포 이동, 세포 사멸 및 세포 증식과 같은 암 전이 및 발생과 관련된 기능을 나타낸다.
상기 바이오마커의 수준을 측정하는 제제는 프라이머쌍, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드일 수 있다. 구체적으로, 상기 바이오마커 유전자의 mRNA 수준을 측정하기 위한 제제일 수 있으며, 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 쌍, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 바이오마커 패널은 적어도 11종의 프라이머 쌍, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 상기 각각의 프라이머 쌍, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드는 각각 S100A4, TMSB10, KRT19, RAC1, S100A2, MDK, ISG15, KRT7, CLDN3, CDKN2A 및 IFI27에 특이적으로 결합할 수 있다.
상기 바이오마커의 수준을 측정하는 제제는 항체일 수 있다. 상기 항체는 모노클로날 항체일 수 있으며, 예를 들어, 상기 바이오마커 중 임의의 것에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 바이오패널은 적어도 11종의 항체를 포함하며 이 항체들은 각각 S100A4, TMSB10, KRT19, RAC1, S100A2, MDK, ISG15, KRT7, CLDN3, CDKN2A 및 IFI27에 특이적으로 결합할 수 있다.
다른 양상은 개체로부터 분리된 시료에서 S100A4, TMSB10, KRT19, RAC1, S100A2, MDK, ISG15, KRT7, CLDN3, CDKN2A 및 IFI27로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 바이오마커 수준을 측정하는 단계; 및 상기 바이오마커 수준을 대조군 시료의 해당 마커의 상응하는 결과와 비교하는 단계를 포함하는 암의 예후 예측 방법을 제공한다. 상기 바이오마커의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
상기 암은 폐암일 수 있고, 구체적으로 초기 폐암일 수 있다. 또한, 상기 폐암은 예를 들어, 선암, 편평상피세포암, 대세포암, 선편평세포암, 육종양암, 카르시노이드 종양, 침샘형암, 미분류암 또는 소세포폐암일 수 있다.
일 구체예에 따른 방법은 개체로부터 분리된 시료에서 S100A4, TMSB10, KRT19, RAC1, S100A2, MDK, ISG15, KRT7, CLDN3, CDKN2A 및 IFI27로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 바이오마커 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 또한, AGR2, SOX4, C15orf48, CRIP2, HMGA1, TUBB, MARCKSL1, IGFBP3, CSTB, S100A16, COL1A1, SPATS2L, HN1, SPINT2, PTGS2, ANXA2 및 TAGLN2로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 바이오마커 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 개체는 암의 진단을 하기 위한 대상이 되며, 예를 들어 암의 가능성을 예측하기 위한 대상, 암의 상태를 진단하기 위한 대상, 예후 예측을 판단하기 위한 대상, 암 예방 또는 치료용 약제의 투여량을 결정하기 위한 대상, 암의 진행에 따른 치료 방법을 결정하기 위한 대상 등을 의미한다. 상기 개체는 척추동물인 것일 수 있고, 구체적으로 포유류, 양서류, 파충류, 조류 등 인 것일 수 있으며, 보다 구체적으로, 포유동물인 것일 수 있고, 예를 들면 인간(Homo sapiens)일 수 있다. 상기 시료는 개체로부터 분리된 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액 또는 뇨와 같은 시료 등을 포함할 수 있다.
상기 바이오마커 수준의 측정은 S100A4, TMSB10, KRT19, RAC1, S100A2, MDK, ISG15, KRT7, CLDN3, CDKN2A, IFI27, AGR2, SOX4, C15orf48, CRIP2, HMGA1, TUBB, MARCKSL1, IGFBP3, CSTB, S100A16, COL1A1, SPATS2L, HN1, SPINT2, PTGS2, ANXA2 및 TAGLN2로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 바이오마커 유전자의 mRNA 수준을 측정하거나 또는 단백질 수준을 측정함으로써 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 mRNA 수준 측정은 암을 진단하기 위하여 개체의 시료에서 유전자들의 mRNA 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로 mRNA의 양을 측정하는 것이다. 이를 위한 분석 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 등 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 등이 있다. 또한, 상기 단백질 수준 측정은 암을 진단하기 위하여 개체의 시료에서 암 진단용 마커 단백질의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정이다. 상기 마커 단백질에 대하여 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 단백질의 양을 확인할 수 있으며, 항체를 이용하지 않고 단백질 발현 수준 자체를 측정할 수 있다. 상기 단백질 수준 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, SELDI-TOF(Surface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏, 및 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay) 등이 있다.
일 구체예에 따른 방법은 상기 바이오마커 수준을 대조군 시료의 해당 마커의 상응하는 결과와 비교하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 상기 바이오마커가 대조군 시료와 비교하여 과발현 하는 경우, 상기 암의 예후가 불량한 것으로 판단할 수 있다. 일 실시예에서는, 폐암의 분자 아형 중, 상태 2에 해당하는 유전자들의 발현과 환자의 생존율 저하 간의 연관성이 있는 것을 확인하였다. 특히, 상기 환자가 초기 폐암 환자일 경우, 연관성이 극대화되는 것을 확인하였다. 따라서, 상기 바이오마커의 발현 수준에 따라 환자의 예후를 예측할 수 있는 지표로 이용될 수 있다.
다른 양상은 개체로부터 분리된 시료에서 단일세포 전사체 데이터를 획득하는 단계; 및 상기 데이터로부터 하위 집합 유전자를 추출하는 단계를 포함하는 암의 분자 아형 결정 방법을 제공한다. 상기 암은 폐암일 수 있다.
일 구체예에 따른 방법은 개체로부터 분리된 시료에서 단일 세포 전사체 데이터를 획득하는 단계를 포함한다. 종래, 벌크(bulk) 조직 전사체 데이터를 이용하여 분자의 아형을 결정하는 것은 종양 자체 특성을 반영하기 어렵다는 문제점이 있다. 따라서, 일 실시예에서는 초기 폐암 환자에서 유래한 단일 세포 및 종양의 근접한 정상 폐 조직에서 유래한 단일세포에서 생산된 유전자 발현 데이터를 이용하였다. 또한, 순수 종양 세포에서의 분석을 위해 종양 조직에서 유래한 종양 세포 및 정상 폐 조직에서 유래한 상피세포에 대한 유전자 발현 데이터를 이용하여 분석을 수행하였다. 즉, 폐암 환자, 구체적으로 초기 폐암 환자에서 유래한 단일세포 전사체 데이터로부터 순수한 종양 세포에 대한 정보만을 추출하여 폐암의 분자적 아형을 결정하였는바, 종래 벌크 조직 전사체 데이터를 이용하여 분자 아형을 결정하는 것 보다 정확한 분석이 가능하다.
일 구체예에 따른 방법은 상기 데이터로부터 하위 집합 유전자를 추출하는 단계를 포함한다. 또한, 상기 추출된 하위 집합 유전자로부터 시그니처 유전자를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 하위 집합 유전자의 추출은 정상 세포를 기준으로 하여, 종양 세포에서의 상태 차이를 결정함으로써 수행되는 것일 수 있다. 예를 들어, 정상 세포와 비교하여 종양 세포에서의 발현이 증가하는 경우, 하위 집합 유전자로 추출할 수 있다. 이때, 상기 방법에 의해 추출된 하위 집합 유전자는 종양 세포에 특이적인 발현 수준을 나타내며, 암 전이 또는 발생 등과 관련된 특성을 나타낼 수 있다.
본 명세서 내 용어 "시그니처(signature)"는 주어진 진단 테스트에 대한 바이오마커의 사인으로서, 일련의 마커를 포함하며 각각의 마커는 관심 집단에서 서로 다른 레벨을 가진다. 상기 서로 다른 레벨은 두 개 또는 그 이상의 군에서의 개체에 대한 마커 레벨의 상이한 평균, 또는 두 개 또는 그 이상의 군에서의 상이한 변화, 또는 두 가지 모두의 조합을 의미할 수 있다. 이때, 상기 시그니처 유전자는 종양 세포 사이의 분자 아형을 분류하기 위해 선택된 유전자로서, 종양 세포 상태의 특징을 나타내는 것일 수 있다. 예를 들어, 종양 세포의 상태 1, 상태 2 및 상태 3에서 각각 과발현하는 유전자 세트를 상기 상태에 따른 시그니처 유전자로 명명할 수 있다. 따라서, 일 양상에 따른 바이오마커 패널을 형성하는 유전자 세트는 상태 2의 시그니처 유전자일 수 있다.
일 양상에 따른 바이오마커 패널은 초기 폐암 환자에서 유래한 단일세포 전사체 데이터로부터 종양 세포에 대한 정보만을 선별 및 분석함으로써 종양의 분자 아형을 동정한 것으로서, 폐암의 예후 예측이 가능할 뿐만 아니라, 항암제 반응의 예측이 가능하므로 치료 요법을 선택하는데 활용될 수 있다.
도 1은 초기 폐암 환자의 종양 조직(tLung) 및 정상 조직(nLung) 내 세포 유형의 다양성을 나타낸 것이다.
도 2a는 초기 폐암 환자의 단일세포 전사체 데이터를 이용하여 종양세포 및 정상 상피세포의 세포 하위 유형을 결정한 그래프이고, 도 2b는 상피 세포만을 추출하여 유전자 발현 기반의 종양세포의 분자적 아형을 구분한 그래프이다.
도 3a는 종양세포의 분자적 아형 특이 마커 유전자를 선별한 결과로, 각 분자적 아형별 유전자 발현 상위 15위에 해당하는 마커 유전자들의 발현 양상을 나타낸 것이고, 3b는 분자 아형별 특이 마커 유전자들의 기능적 특징을 나타낸 그래프이다.
도 4a는 폐 선암 환자에 대한 생존곡선을 나타낸 그래프이고, 도 4b는 폐 편평 상피암 환자에 대한 생존곡선을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 단일세포 전사체 분석을 통한 폐 선암의 주요 아형(subtype) 결정
1-1. 표본 준비
삼성 의료원의 기관 검토위원회 (IRB) (IRB no. 2010-04-039-041)로부터 검토 및 승인 받았으며, 병리학적으로 폐 선암 진단을 받은 12명의 환자를 대상으로 하기 실험을 수행하였다. 구체적으로, 삼성 서울 병원 (Samsung Medical Center, Seoul, Korea)에서 사전 치료 없이 폐 선암 보존 수술로 진단받은 환자로부터 종양 및 정상 조직을 수득하였다. 수술 당일, 기계적 해리 및 효소 소화를 사용하여 11개의 원발성 종양 표본과 11개의 인접한 정상 폐 조직 (10 쌍, 1 쌍이 아닌 종양 조직, 1 쌍이 아닌 정상 폐 조직)을 수집하여 단일 세포 현탁액을 수득하였다. 이후, Ficoll-Paque PLUS (GE Healthcare, Sweden) 분리로 죽은 세포를 제거하였다.
1-2. 단일세포 RNA 시퀀싱 및 전-처리
제조사의 제공하는 실험 프로토콜에 따라 GemCode 시스템 (10x genomics, Pleasanton, CA, USA)을 사용하여 각각의 세포 현탁액으로부터 총 5,000개의 세포를 타겟으로 하여 3 '단일 세포 RNA 서열 분석을 수행 하였다. GemCode 단일 세포 RNA 시퀀싱의 판독은 Cell Ranger 툴킷 (버전 2.1.0)에 의해 GRCh38 인간 참조 게놈으로 맵핑(mapping) 되었다. 표준화 과정을 거치지 않은 유전자-세포-바코드 매트릭스로부터 계산된 미토콘드리아 유전자(20 % 미만), 고유 분자 식별자(unique molecular identifiers, UMI) 및 유전자 카운트(각각 1000 내지 150,000 범위 및 200 내지 10,000 범위)의 3가지 품질 척도를 적용하였다. 각 세포의 유전자에 대한 UMI 수를 TPM(transcript per million)-유사 값으로 로그 표준화한 후 Haber et al., (2017)에 기술된 바와 같이 log2(TPM+1)의 척도로 유전자 발현을 정량하였다.
1-3. 감독되지 않은 클러스터링(Unsupervised clustering)
상기 실시예 1-2의 단일세포 RNA-시퀀싱 결과를 감독되지 않은 클러스터링을 사용하여 분석하였고, 그 결과 조직 기원, 종양 및 정상 영역에 의해 크게 구분된 하위 클러스터를 나타냈다(도 2a). 구체적으로, R 패키지 Seurat R 툴킷(Butler et al., 2018) (https://satijalab.org/seurat/)에서 가변 유전자를 선택하여 주성분(Principal Components, PC)을 계산하는데 사용하였다. Seurat 패키지의 R function JackStraw에 의해 세포 클러스터링을 위한 중요한 주성분의 하위 집합을 선택하였으며 tSNE 시각화에 사용하였다. 알려진 마커 유전자의 발현 정도를 가지고 각 클러스터의 세포 유형을 정의하였다. 그 결과, 정상 상피 세포는 AGER, SFTPC, LAMP3, SCGB1A1, FOXJ1 및 RFX2로 알려진 정상 상피 세포 유형 마커를 발현하는 4개의 군집을 주로 구성하였다. 이와 비교하여, 상피 종양 세포는 환자 특이적인 클러스터를 형성하였다.
1-4. 궤적 분석을 통한 종양 세포의 상태 추론
Monocle (버전 2)을 사용하여 폐 상피 세포의 발달 궤적을 추론하는 감독되지 않은 궤적 분석을 수행하였다(도 2b). 구체적으로, 종양 세포에 대한 집중 분석을 위해 종양 및 정상 폐 조직 샘플에 대한 단일 세포 RNA 시퀀싱 데이터로부터 EPCAM + 세포 클러스터의 하위 집합을 추출하였다. Seurat에 의해 선택된 가변 유전자를 Monocle (version 2) 알고리즘 (Qiu et al., 2017)에 적용하여 정상 상피 세포의 기준에 근거한 종양 세포 상태와의 차이를 결정하였다. UMI 카운트의 규모에 있는 유전자-세포 매트릭스를 Monocle에 입력하여 로드한 후, newCellDataSet 함수를 적용하여 매개 변수 "expressionFamily = negbinomial.size" 로 오브젝트(object)를 생성하였다. 차원 감소와 세포 순서화 후에 Monocle의 기본 매개 변수로 상피 세포의 궤도를 추측하였다.
그 결과, 정상 상피 세포의 경우 섬모 상피 세포가 폐포형 세포의 반대쪽 끝에 위치하여 뚜렷한 분화 프로그램을 나타냈다. 정상 폐에서 파생된 클럽 세포는 그 중간에 위치하여 중간 분화 상태를 나타낸다(Chen and Fine, 2016; Cheung and Nguyen, 2015). 종양 상피 세포의 평행 분석은 정상적인 상피 세포의 분지형 구조를 반영하고, 정상적인 폐의 상피 세포에 주로 포함된 2개의 가지(상태 1 및 상태 3)의 대향 단부에 위치하는 별개의 종양 세포(상태 2)를 갖는다. 전체 상태 1 및 3의 종양 세포는 정상 분화 프로그램을 따르는 반면, 상태 2의 종양 세포는 정상 경로로부터의 발산을 나타냈다.
1-5. 분자 아형에 대한 시그니처 정의
각 종양 세포 상태 특이적인 유전자를 확인하기 위해, 두 그룹 사이의 log2 (배수 변화) (log2FC)를 계산하였다(세포 상태 대 다른 상태). 스튜던트의 t- 분포에 대한 t- 검정과 Bonferroni correction에 의해 차이의 중요성을 결정하였다. 종양 세포 사이의 분자 아형을 분류하기 위해 FDR값과 P 값이 0.01 미만이고 log2FC> 1인 유전자를 시그니처 유전자로 선택하였다. DAVID (https://david.ncifcrf.gov/) 경로 농축 분석법을 사용하여 기능 유전자 세트에 따라 선택된 유전자를 분류하였다.
그 결과, 19, 28 및 79 유전자 세트가 종양 세포 상태 1, 2 및 3에서 각각 크게 증가하는 시그니처로서 확인되었다(표 1 내지 3). 종양 세포 상태 1 및 3과 관련된 유전자의 대부분은 계면 활성기 항상성, 폐의 폐포 발달 및 세균 운동의 세포 고유의 기능적 범주에 속하는 반면, 종양 세포 상태 2와 관련된 유전자는 세포 운동 및 세포 사멸 과정의 종양-관련 유전자 세트에 풍부하게 존재하였다(도 3b). 따라서, 폐 선암종(LUAD)의 종양 상피 세포는 전이 가능성뿐만 아니라 분화 경로를 나타내는 고유한 특성에 따라 세 가지 주요 아형으로 분류될 수 있다.
유전자 종양세포 (상태 1) 대 다른 상태 종양세포 (상태 1) 대 정상세포
log 2 FC P-값 FDR log 2 FC P-값 FDR
SFTPB 3.199 0 0 0.601 0 0
SFTPA1 2.768 0 0 -0.429 0 0
SFTPA2 2.616 0 0 -0.413 0 0.001
SFTPC 2.108 0 0 -4.082 0 0
SCGB3A1 1.779 0 0 0.842 0 0
SFTPD 1.665 0 0 -0.5 0 0
NAPSA 1.61 0 0 0.641 0 0
SERPINA1 1.569 0 0 1.322 0 0
SCGB3A2 1.545 0 0 0.554 0 0
SLPI 1.48 0 0 -1.234 0 0
C16orf89 1.323 0 0 0.333 0 0
TFPI 1.3 0 0 1.15 0 0
C8orf4 1.211 0 0 0.889 0 0
C4BPA 1.181 0 0 0.368 0 0
SLC34A2 1.172 0 0 0.463 0 0
PIGR 1.165 0 0 0.062 0.125 1
HOPX 1.146 0 0 1.034 0 0
SFTA1P 1.086 0 0 0.325 0 0
CTSH 1.042 0 0 -0.172 0 0.052
유전자 종양세포 (상태 2) 대 다른 상태 종양세포 (상태 2) 대 정상세포
log 2 FC P-값 FDR log 2 FC P-값 FDR
S100A4 1.83 0 0 0.756 0 0
TMSB10 1.829 0 0 2.293 0 0
KRT19 1.611 0 0 1.899 0 0
RAC1 1.451 0 0 1.769 0 0
S100A2 1.429 0 0 1.659 0 0
MDK 1.403 0 0 2.514 0 0
ISG15 1.399 0 0 2.005 0 0
KRT7 1.398 0 0 1.867 0 0
CLDN3 1.383 0 0 1.598 0 0
CDKN2A 1.339 0 0 1.674 0 0
IFI27 1.337 0 0 2.833 0 0
AGR2 1.291 0 0 0.871 0 0
SOX4 1.284 0 0 2.091 0 0
C15orf48 1.237 0 0 1.834 0 0
CRIP2 1.193 0 0 1.123 0 0
HMGA1 1.173 0 0 1.393 0 0
TUBB 1.152 0 0 1.393 0 0
MARCKSL1 1.136 0 0 1.864 0 0
IGFBP3 1.103 0 0 1.124 0 0
CSTB 1.099 0 0 1.336 0 0
S100A16 1.093 0 0 1.634 0 0
COL1A1 1.073 0 0 1.257 0 0
SPATS2L 1.065 0 0 1.056 0 0
HN1 1.062 0 0 1.752 0 0
SPINT2 1.05 0 0 0.928 0 0
PTGS2 1.043 0 0 1.011 0 0
ANXA2 1.024 0 0 0.749 0 0
TAGLN2 1.007 0 0 1.277 0 0
유전자 종양세포 (상태 3) 대 다른 상태 종양세포 (상태 3) 대 정상세포
log 2 FC P-값 FDR log 2 FC P-값 FDR
TPPP3 3.805 0 0 2.047 0 0
CAPS 3.431 0 0 2.599 0 0
C5orf49 3.027 0 0 2.515 0 0
IGFBP7 2.676 0 0 1.825 0 0
HMGN3 2.327 0 0 1.918 0 0
CFAP126 2.239 0 0 1.887 0 0
FAM183A 2.096 0 0 1.431 0 0
RSPH1 2.085 0 0 1.494 0 0
MORN2 2.082 0 0 1.696 0 0
AGR3 2.076 0 0 1.781 0 0
C9orf116 1.955 0 0 1.499 0 0
CETN2 1.955 0 0 1.59 0 0
PIFO 1.863 0 0 1.34 0 0
FOXJ1 1.852 0 0 1.601 0 0
UFC1 1.832 0 0 1.787 0 0
STOM 1.799 0 0 1.571 0 0
PIGR 1.791 0 0 1.27 0 0
C9orf24 1.761 0 0 0.947 0 0.546
MGST3 1.758 0 0 1.227 0 0
SLPI 1.685 0 0 -0.284 0.31 1
C11orf88 1.672 0 0 1.134 0 0
C1orf194 1.652 0 0 0.967 0 0.01
EFHC1 1.629 0 0 1.29 0 0
C20orf85 1.548 0 0 0.797 0 1
PCSK1N 1.548 0 0 1.854 0 0
FAM229B 1.519 0 0 1.167 0 0
DNAAF1 1.513 0 0 0.965 0 0
CAPSL 1.483 0 0 1.042 0 0
PSENEN 1.46 0 0 1.297 0 0
UBB 1.46 0 0 0.486 0.002 1
MPC2 1.414 0 0 1.605 0 0
AKAP9 1.4 0 0 0.972 0 0
CYSTM1 1.387 0 0 1.202 0 0
C9orf135 1.378 0 0 1.097 0 0
ROPN1L 1.362 0 0 0.998 0 0
KIF9 1.356 0 0 1.107 0 0
TAGLN2 1.336 0 0 2.071 0 0
IK 1.332 0 0 1.107 0 0
CALM1 1.319 0 0 0.836 0 0.073
RIIAD1 1.315 0 0 1.066 0 0
APOD 1.31 0 0 1.369 0 0
MAP1B 1.303 0 0 1.418 0 0
LHX9 1.264 0 0 1.282 0 0
DYNLRB2 1.25 0 0 0.786 0 0.001
LRRIQ1 1.237 0 0 0.755 0 0.012
TSPAN1 1.237 0 0 0.949 0 0.01
CCDC170 1.222 0 0 0.87 0 0
S100A11 1.221 0 0 2.008 0 0
DYNLL1 1.21 0 0 1 0 0.014
TUBB4B 1.195 0 0 0.837 0 0.095
C21orf59 1.17 0 0 1.032 0 0
C12orf75 1.164 0 0 0.766 0 0.002
CCDC74A 1.159 0 0 0.917 0 0
GDF15 1.157 0 0 1.802 0 0
TUBA1A 1.156 0 0 0.65 0 1
FAM81B 1.155 0 0 0.96 0 0
CCDC78 1.148 0 0 0.735 0 0
FXYD3 1.141 0 0 0.407 0.024 1
CFAP36 1.129 0 0 1.044 0 0
WDR54 1.124 0 0 0.805 0 0
DNALI1 1.122 0 0 0.968 0 0
HSP90AA1 1.104 0 0 1.018 0 0.008
RSPH9 1.081 0 0 0.762 0 0
CFAP45 1.08 0 0 0.884 0 0
DNAH5 1.039 0 0 0.842 0 0
SARAF 1.039 0 0 0.693 0 0.096
ANXA4 1.037 0 0 0.859 0 0
SNTN 1.033 0 0 0.555 0 1
NUDC 1.027 0 0 0.955 0 0
C21orf58 1.02 0 0 0.787 0 0
PPIL6 1.015 0 0 0.823 0 0
RP11-295M3.4 1.015 0 0 0.693 0 0
IFT22 1.012 0 0 0.953 0 0
CRNDE 1.01 0 0 0.523 0 1
RRAD 1.009 0 0 0.847 0 0
CD46 1.006 0 0 1.107 0 0
CRYM 1.002 0 0 1.02 0 0
CTSS 1.002 0 0 0.816 0 0
SPA17 1.002 0 0 0.767 0 0
1-6. 생존 분석
특정 세포 상태에서 유래된 유전자 세트의 예후 효과를 평가하기 위해 Cancer Genome Atlas (TCGA)로부터 환자의 폐 선암 (LUAD) 및 폐 편평 상피암(LUSC) 샘플의 RNA-시퀀스 및 임상 데이터를 얻었다. 상기 RNA-Seq 데이터(Level 3)는 494개 및 490개(2017 년에 업데이트 됨)의 종양을 포함하고 있으며 각 유전자의 발현은 log2(TPM + 1)로 표시된다. 생존율에 대한 세밀한 분석을 위해 진단 후 사망하기까지의 시간이 10년 이상인 경우 환자가 생존한 것으로 인정하였다. 각 표적 유전자에 대해 25번째 및 75번째 백분위 수식에 따라 종양 샘플을 2개의 클래스로 분류하였다. R 패키지 'survival'에서 Kaplan-Meier 공식을 사용하여 생존 곡선을 맞추었다.
도 4는 종양세포의 분자적 아형 특이 마커 유전자들의 예후 연관성을 나타낸 그래프이다. 구체적으로 분자 아형 특이 마커 유전자들의 평균 발현에 대한 Kaplan-Meier 생존 곡선을 나타내는 것으로, 종양 샘플에는 각 유전자의 발현 신호에 대해 '높음' 및 '낮음'(25번째 및 75번째 백분위 수) 그룹을 주석으로 달았다. p값은 로그-순위 테스트에 의해 결정되었다.
도 4a는 폐 선암 환자에 대한 생존 곡선을 나타낸 그래프이다. 도 4a에 나타난 바와 같이 TCGA에서 제공하는 독립 LUAD 코호트의 분석을 통해 종양 세포 상태 2에 특이적인 시그니처 유전자의 높은 발현을 보인 환자는 낮은 발현을 나타내는 환자에 비해 전반적인 생존율이 유의하게(p <0.01) 악화되었음을 확인할 수 있었다. 도 4b는 폐 편평 상피암 환자에 대한 생존 곡선을 나타낸 그래프이다. 도 4b에 나타난 바와 같이 TCGA에서 폐 편평 상피암(LUSC) 코호트의 생존율에는 종양 세포 상태 2에 특이적인 시그니처 유전자들 사이에 차이가 없음을 확인할 수 있었다. 따라서, 단세포 궤적 분석에 근거한 분자 아형 분석은 LUAD의 불리한 예후를 예측하는 데 적용 가능하다.

Claims (16)

  1. S100A4, TMSB10, KRT19, RAC1, S100A2, MDK, ISG15, KRT7, CLDN3, CDKN2A 및 IFI27로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 제제를 포함하는 바이오마커 패널.
  2. 청구항 1에 있어서, AGR2, SOX4, C15orf48, CRIP2, HMGA1, TUBB, MARCKSL1 및 IGFBP3로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커를 추가로 포함하는 것인 바이오마커 패널.
  3. 청구항 1에 있어서, CSTB, S100A16, COL1A1, SPATS2L, HN1, SPINT2, PTGS2, ANXA2 및 TAGLN2로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커를 추가로 포함하는 것인 바이오마커 패널.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 바이오마커는 단일세포 전사체 데이터로부터 획득된 것인 바이오마커 패널.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 바이오마커는 암을 진단하기 위한 것인 바이오마커 패널.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 바이오마커는 세포 이동, 세포사멸 양성 조절 또는 세포 증식 음성 조절하는 것인 바이오마커 패널.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 수준을 측정하는 제제는 프라이머쌍, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드인 것인 바이오마커 패널.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 수준을 측정하는 제제는 항체인 것인 바이오마커 패널.
  9. 개체로부터 분리된 시료에서 S100A4, TMSB10, KRT19, RAC1, S100A2, MDK, ISG15, KRT7, CLDN3, CDKN2A 및 IFI27로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 바이오마커 수준을 측정하는 단계; 및
    상기 바이오마커 수준을 대조군 시료의 해당 마커의 상응하는 결과와 비교하는 단계를 포함하는 암의 예후 예측 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, AGR2, SOX4, C15orf48, CRIP2, HMGA1, TUBB, MARCKSL1 및 IGFBP3구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  11. 청구항 9에 있어서, CSTB, S100A16, COL1A1, SPATS2L, HN1, SPINT2, PTGS2, ANXA2 및 TAGLN2로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 바이오마커가 대조군에 비하여 과발현 하는 경우, 예후가 불량한 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  13. 청구항 9에 있어서, 상기 암은 폐암인 것인 방법.
  14. 개체로부터 분리된 시료에서 단일세포 전사체 데이터를 획득하는 단계; 및
    상기 데이터로부터 하위 집합 유전자를 추출하는 단계를 포함하는 암의 분자 아형 결정 방법.
  15. 청구항 13에 있어서, 상기 추출된 하위 집합 유전자로부터 시그니처 유전자를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 청구항 13에 있어서, 상기 암은 폐암인 것인 방법.
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