KR20200019451A - A water-soluble, multi-use eyedrops composition for the treatment of dry eye syndrome containing rebamipide and a method for solubilization and stabilization thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 레바미피드를 물에 용해하여 가용화하고 이를 안정적으로 유지하면서, 보존제와 첨가제 성분을 함유하여 보존력 및 치료효과가 우수한 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a water-soluble multiple eye drop composition for treating dry eye, excellent in preservative and therapeutic effects, containing a preservative and an additive component, while solubilizing and dissolving levamifeed in water, and solubilizing and stabilizing the same. .
본 발명의 레바미피드 수용액을 이용하여 안구 건조증의 치료를 목적으로 한 다회용 점안제 조성물을 제공할 수 있다.The multi-purpose eye drop composition for the purpose of treating dry eye syndrome can be provided using the aqueous solution of levamifeed of the present invention.
레바미피드 점안액에 보존제를 사용하는 것은 대한민국공개특허 제10-2014-0020289호, 10-2014-0087030, 10-2011-0027786, 등록특허10-1271959, 등록특허제10-1692578호 등에 다수 공지되어 있으나, 상기 문헌들은 레바미피드 현탁액제에 관한 것으로, 레바미피드 수용액에 보존제를 사용하여 수용성을 안정적으로 유지하는 기술적 수단은 해결되지 않고 있다.The use of preservatives in levamifeed eye drops are known a number of Korean Patent Publication No. 10-2014-0020289, 10-2014-0087030, 10-2011-0027786, Patent 10-1271959, Patent No. 10-1692578, etc. However, the above documents are related to a levamifeed suspension, and technical means for stably maintaining water solubility by using a preservative in a levamifeed aqueous solution have not been solved.
본 발명자들은 대한민국 특허 제 10-1840256호에 레바미피드의 완전한 수용액 상태 점안액은 생체이용률이 높고, 사용자에게 거부감이 없이 편리하고, 무균성의 제조와 품질관리가 경제적이고 효율적인 수용액 제조 방법을 특허 등록하였다.The present inventors have registered a patent for a method of preparing an aqueous solution in Republic of Korea Patent No. 10-1840256, a complete aqueous solution of levamifeed, which has high bioavailability, is convenient to users without objection, and is economical and efficient in aseptic production and quality control. .
그러나 이는 방부제가 포함되지 않는 일회용 점안제로서, 일회용 점안제는 포장 등의 생산단가가 비싸고 장기간 보관할 수 없는 단점이 있다.However, this is a disposable eye drop containing no preservatives, disposable eye drops have a disadvantage in that the production cost such as packaging is expensive and can not be stored for a long time.
이는 소비자에게도 비용부담이 커지고, 보관 등의 사용이 불편한 단점이 있다.This increases the cost burden to the consumer, there is a disadvantage inconvenient use of storage.
그러나 레바미피드(rebamipide) 주성분을 이용한 방부제 첨가 수용액 점안제는 제조하기 힘들며, 방부제 첨가에 따른 안정성, 보존력 시험이 따라야 한다.However, preservative-added aqueous eye drops using rebamipide as the main ingredient are difficult to prepare, and stability and preservation test should be followed.
이를 극복하고자 본 발명자들은 대한민국특허출원 제 10-2018-0073486에 보존제를 포함한 특허를 출원하였으며, 여기에 에데트산나트륨과 같은 킬레이트제가 포함되면 보존제의 방부 효과가 더욱 좋아지는 것을 확인하였다.In order to overcome this problem, the present inventors have applied for a patent including a preservative in Korean Patent Application No. 10-2018-0073486, and it has been confirmed that the preservative effect of the preservative is further improved when it includes a chelating agent such as sodium edetate.
특허등록 제10-1840256호에 따라 아미노카프론산을 완충제로 사용하여 제조 하였을 시, 사용된 아미노카프론산은 의약품 주성분으로도 사용되며 항염증 효과를 나타낸다고 알려져 있다.When prepared using aminocaproic acid as a buffer according to Patent Registration No. 10-1840256, the used aminocaproic acid is also known as an active ingredient in pharmaceuticals and has an anti-inflammatory effect.
그러므로 아미노카프론산이 포함되는 점안제를 사용 시 아미노카프론산에 의한 부가적인 효과를 나타내거나 부작용이 나타날 수 있다.Therefore, the use of eye drops containing aminocaproic acid may have additional effects or adverse effects due to aminocaproic acid.
이에 본 발명자들은 난용성 레바미피드를 획기적으로 충분히 높은 농도 수준으로 가용화하고, 가용화 시 부가적인 효능, 효과 및 부작용이 없는 부형제만을 사용하고, 점안제 투여경로에 적합한 안전한 방부제를 사용하여, 보존력이 뛰어나며 장기간에 걸쳐 물리화학적으로 안정화한 새로운 다회용 점안 수용액을 개발하여 본 발명을 완성하였다.Therefore, the present inventors solubilize the poorly soluble levamipid to a sufficiently high concentration level, use only excipients without additional effects, effects and side effects when solubilizing, using a safe preservative suitable for the route of eye drops, excellent preservation power The present invention has been completed by developing a new multi-dose eye drop solution which has been stabilized over a long period of time.
국내 안구 건조증 환자는 매년 증가하여 2004년도 110만 명에서 2016년 234만 명으로 증가하는 추세이며, 이로 인하여 많은 환자가 일상생활에 불편을 겪고 있으며, 삶의 질이 저하되고, 심하면 시력이 손상되는 고통을 받고 있다.The number of dry eye patients in Korea is increasing every year, from 1.1 million in 2004 to 2.23 million in 2016. This results in many patients suffering from discomfort in daily life, poor quality of life and severe vision loss. I am suffering.
안구 건조증의 원인은 다양하나 치료제는 한정적이다.The causes of dry eye syndrome vary but the treatment is limited.
안구 건조증 치료제는 면역억제제인 사이클로스포린, 점액질 분비를 촉진하는 디쿠아솔과 레바미피드, 눈의 건조 방지 및 상피세포 치유를 촉진하는 히알루론산 점안액 등이 판매되고 있다.Drugs for dry eye disease include cyclosporin, an immunosuppressant, diquasol and levamifeed, which promote mucus secretion, and hyaluronic acid eye drops, which promote dry eye and epithelial healing.
이중 레바미피드는 뮤신을 촉진하고 점액을 분비하여 안구 건조증에 효과가 있다고 알려져 있으며, 현재 일본에서 Mucostarⓡ UD 2% 현탁 점안액으로 판매되고 있다.Miffy double lever facilitate the lifting and mucin and the mucous known to be effective for dry eye syndrome, sold currently in Japan Mucostar ⓡ UD 2% suspension eye drops.
이 제품은 백색의 현탁제로 되어 있는 제품으로 현탁제에서 발생하는 작열감, 따가움, 시야 흐림 현상 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있다.This product is a white suspending agent that has a problem of side effects such as burning sensation, stinging, blurred vision caused by the suspension.
또한, 제조에서도 용액상태의 제제와 비교하여 여과멸균이나 증기멸균이 불가하여 멸균에 필요한 공정설계가 복합하여지고, 무균성의 품질관리와 보증에 많은 어려움이 따른다.In addition, compared to the formulation of the solution in the manufacture of the filter sterilization or steam sterilization is impossible, the process design necessary for sterilization is compounded, aseptic quality control and guarantee a lot of difficulties.
이를 극복하기 위하여 본 발명자들은 안전하고 유효한 새로운 용액상태의 점안액을 개발하여 대한민국특허 제 10-1840256호로 등록한 바있다.In order to overcome this problem, the present inventors have developed a safe and effective eye drop in a new solution state and registered as Korean Patent No. 10-1840256.
그러나 상기 특허의 수용액 점안제는 방부제가 들어가 있지 않은 일회용 점안제로서, 일회용 포장단위로 생산단가가 비싸고, 장기 보관 등이 곤란한 단점이 있다.However, the aqueous solution eyedrop of the patent is a disposable eyedrops that do not contain a preservative, has a disadvantage in that the production cost is expensive in a disposable packaging unit, and long-term storage is difficult.
현재 방부제가 첨가된 레바미피드 현탁액은 개발되어 사용되고 있으나, 레바미피드 수용성 점안제는 상용적으로 개발되어 있지 않으며, 본 발명자들은 방부제를 첨가하여 다회용 점안액 개발하여 출원(출원번호 10-2018-0073486) 중에 있다.At present, the preservative-added levamifeed suspension has been developed and used, but the levamifeed water-soluble eye drops have not been developed commercially, and the present inventors have developed a multi-dose eye drop solution by adding a preservative (Application No. 10-2018-0073486 )
이 특허에서는 완충제로 아미노카프론산을 사용하였으며 아미노카프론산은 항염증효과를 가지는 주성분으로도 사용되고 있다.In this patent, aminocaproic acid is used as a buffer, and aminocapronic acid is also used as a main ingredient with anti-inflammatory effect.
아미노카프론산 등과 같이 항염증 효과 같은 효능을 포함하지 않는 완충제를 사용하여 수용액 상태를 유지하면서도 방부 효과가 뛰어난 조성물을 발명하였다.Using a buffer that does not include an anti-inflammatory effect, such as aminocaproic acid, a composition having excellent antiseptic effect while maintaining an aqueous solution state was invented.
대한민국 공개특허 10-2017-0039347에 비교예를 보듯이 재결정 방지제를 첨가하지 않고 완충제를 사용하였을 때, 2주 후에 석출이 일어나는 것을 볼 수 있다.As shown in Comparative Example in Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2017-0039347, when the buffer is used without adding the recrystallization inhibitor, it can be seen that precipitation occurs after two weeks.
본 발명에서는 재결정 방지제 등과 같은 부형제를 사용하지 않고, 아미노카프론산과 같은 유효한 효력이 있는 부형제를 사용하지 않으며, 수용액상태를 유지하며 방부제가 첨가된 다회용 점안 수용액 상태로 개발을 하여, 실온 보관 시에도 모두 안정한 조성물을 발명하여 개시하기에 이르렀다.In the present invention, do not use an excipient such as recrystallization inhibitor, etc., do not use an effective effect excipient such as aminocapronic acid, maintain the aqueous solution state and develop in the state of the multi-use eye drop solution with preservatives, when stored at room temperature Edo also invented and initiated a stable composition.
또한, 방부력의 효과는 대한민국약전에 따른 보존력 시험에 따라 측정하여 우수한 보존력을 유지하는 조성물을 발명하여 개시하기에 이르렀다.In addition, the effect of the antiseptic power was measured according to the preservation test according to the Korean Pharmacopoeia to come to invent a composition that maintains excellent preservative power.
본 발명의 제제는 물리 화학적으로 안정하며 보존력이 뛰어난 점안제를 개발할 수 있었다.The formulations of the present invention were able to develop physicochemically stable eye drops.
본 발명은 재결정 방지제 등과 같은 부형제를 사용하지 않고, 아미노카프론산과 같은 유효한 효력이 있는 부형제를 사용하지 않으면서도 수용액상태를 유지하며, 방부제가 첨가된 다회용 점안 수용액 상태로 개발을 하여, 물리화학적 안정성과 뛰어난 보존력을 가지는 레바미피드 수용성 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화방법을 제공하는 것이다.The present invention does not use an excipient such as a recrystallization inhibitor, etc., does not use an effective excipient such as aminocapronic acid, and maintains an aqueous solution state, developed in a multi-dose topical aqueous solution state with a preservative, physical and chemical It is to provide a levamifeed water soluble eye drop composition having stability and excellent preservative power and a solubilization and stabilization method thereof.
본 발명은 상기 제제 기술로 안구 건조증 치료를 위한 유효한 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.It is an object of the present invention to provide an effective formulation for treating dry eye with the formulation technique.
본 발명에는 재결정 방지제 등과 같은 부형제를 사용하지 않으며, 아미노카프론산과 같은 유효한 효력이 있는 부형제를 사용하지 아니하고, 이의 대용으로 붕산을 완충제 및 pH 조절제로 사용하며, 방부제와 이의 효과를 향상시키는 적절한 킬레이트제를 선택함으로써, 인체에 무해하면서 점안제의 수용성을 안정화하고, 장기 보존이 가능한 레바미피드 수용성 점안제의 개발에 성공하였다.In the present invention, no excipients such as anti-recrystallization agents are used, and no effective excipients such as aminocaproic acid are used, and instead, boric acid is used as a buffer and a pH adjusting agent, and a preservative and an appropriate chelate to improve the effect thereof. By selecting the agent, it has succeeded in developing a levamipid water soluble eye drop that is harmless to the human body, stabilizes the water solubility of the eye drop, and enables long-term preservation.
본 발명은 본 출원인의 대한민국등록특허 제10-1840256호 및 특허출원 제10-2018-0073486호에 기재된 내용을 근거로 하여 본 발명을 완성하였다.The present invention completed the present invention based on the contents described in the applicant's Republic of Korea Patent Registration No. 10-1840256 and Patent Application No. 10-2018-0073486.
본 발명의 약리성분인 레바미피드의 농도는 0.5 내지 2.0 w/v％가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 w/v％이다.The concentration of levamifeed, which is a pharmacological component of the present invention, is preferably 0.5 to 2.0 w / v%, more preferably 1.0 to 1.5 w / v%.
상기 방부제의 사용 농도는 0.001 내지 0.1 w/v%가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.002 내지 0.05 w/v%이다.The use concentration of the preservative is preferably 0.001 to 0.1 w / v%, more preferably 0.002 to 0.05 w / v%.
방부제의 눈에 대한 점안액 사용은 대한민국약전의 허용치 사용량에 따른 것이다.The use of eye drops in the eyes of preservatives is in accordance with the allowable amount of the Korean Pharmacopoeia.
상기 방부제는 파라옥시 벤조산에스테르류 중에서도 혼합 시 레바미피드 주성분이 석출되지 아니하고, 방부효과가 우수한 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 중에서 선택된 하나 이상을 사용할 수 있으며, 점안제에 사용이 가능한 메틸파라벤, 프로필파라벤의 혼합물이 바람직하다.The preservative may be one or more selected from ethyl parabens, methyl parabens, and propyl parabens having excellent antiseptic effect, and may not be precipitated when mixed with paraoxy benzoic acid esters. Mixtures of parabens are preferred.
킬레이트제의 사용 농도는 0.01 내지 5 w/v% 이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.05w/v%이다.The concentration of the chelating agent is 0.01 to 5 w / v%, preferably 0.01 to 0.05 w / v%.
킬레이트제의 눈에 대한 점안액 사용은 대한민국약전의 허용치 사용량에 따른다.The use of eye drops in the eyes of chelating agents is in accordance with the allowable amount of the Korean Pharmacopoeia.
킬레이트제는 에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피틴산 및 이들의 알칼리금속염 및 그 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하고, 에데트산, 시트르산, 메타인산, 폴리인산 및 이들의 알칼리금속염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 더욱 바람직하며, 에데트산의 알칼리금속염인 것이 특히 바람직하다.The chelating agent is preferably at least one selected from the group consisting of edetic acid, citric acid, metaphosphoric acid, pyrophosphoric acid, polyphosphoric acid, malic acid, tartaric acid, phytic acid and their alkali metal salts and hydrates thereof, and edetic acid, citric acid, metaphosphoric acid It is more preferable that it is at least 1 sort (s) chosen from the group which consists of polyphosphoric acid and these alkali metal salts, and it is especially preferable that it is the alkali metal salt of edetic acid.
상기의 방부제와 킬레이트제를 첨가함에 따라 레바미피드 수용성 점안제 제조함으로써 본 발명자들은 신규하고, 인체에 안정성이 높으며, 저장안정성이 우수한 수용액 상태의 장기 보관이 가능한 레바미피드 점안액 조성물을 발명할 수 있었다.By adding the above-mentioned antiseptic and chelating agent, the present inventors were able to invent a novel, highly stable to human body, and a levamifeed eye drop composition which can be stored for a long time in an aqueous solution state with excellent storage stability. .
완충제는 레바미피드를 가용화 상태로서 생체 적합한 pH 범위에서 보관 시에 유지할 수 있도록 기능하며, 다양한 완충제 가운데 붕산을 단독 사용하며, 동시에 붕산을 pH 조절제로 사용함으로써 별도의 산을 사용할 필요가 없으며, 그 사용 농도는 0.1 내지 1.8 w/v%이며, 바람직하게는 0.1 내지 1.1 w/v%이다.The buffer functions to keep the levamifeed as solubilized when stored in a biocompatible pH range, using boric acid alone among various buffers, and at the same time, there is no need to use a separate acid by using boric acid as a pH regulator. The concentration used is 0.1 to 1.8 w / v%, preferably 0.1 to 1.1 w / v%.
본 발명의 가용화와 안정화를 위한 레바미피드 수용성 점안제 제조방법은 크게 3단계로 이루어지며, (a) 방부제, 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 안정화제에 염기를 가하여 물에 용해하여 pH 10 내지 pH 11로 얻는 단계; 및 (b) 완충제와 삼투압 조절제, 킬레이트제를 가하여 녹이는 단계; (C)시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하는 단계로 이루어진다.The method for preparing levamipid water soluble eye drops for solubilizing and stabilizing the present invention is largely composed of three steps, and (a) adding a base to a preservative, levamifeed or a pharmaceutically acceptable salt and stabilizer thereof, and dissolving it in water. obtaining pH 10 to pH 11; And (b) adding a buffer, an osmotic pressure regulator, and a chelating agent to dissolve it. (C) filtration through a syringe filter to prepare aseptically.
상기 단계에 따라 제조된 수용액을 대한민국약전에 따른 보존력시험과 안정성시험으로 시험하였다.The aqueous solution prepared according to the above step was tested by the retention test and the stability test according to the Korean Pharmacopoeia.
본 발명에 따라 방부제가 첨가된 가용화된 안구 건조증 치료용 다회용 레바미피드 점안제가 제공된다.According to the present invention there is provided a multi-use levamifeed eye drop for treating solubilized dry eye with preservatives.
본 발명의 레바미피드 수용성 점안제는 레바미피드 용액 제제의 투여 시 발생하는 부작용을 최소화하고, 방부제 및 킬레이트제를 첨가하여, 용해 안정성과 보존력이 뛰어난 장기보존이 우수한 뛰어난 효과를 가지는 것이다.The levamifeed water-soluble eye drop of the present invention minimizes the side effects that occur during the administration of the levamifeed solution formulation, and by adding a preservative and a chelating agent, it has an excellent effect of long-term preservation excellent in dissolution stability and preservation.
도 1은 비교예 1과 실시예 1의 방법으로 제조한 성상 관찰 결과 사진이다.
도 2는 비교예 1과 실시예 1을 25℃에서 4주간 보관 후 성상 관찰 결과이다.
도 3은 25℃에서 4주간 보관 후 레바미피드의 함량검사 결과이다.1 is a photograph of the appearance observation results prepared by the method of Comparative Example 1 and Example 1.
Figure 2 is a result of observation of the appearance after storing Comparative Example 1 and Example 1 at 25 ℃ for 4 weeks.
Figure 3 is the result of the content test of levamifeed after storage for 4 weeks at 25 ℃.
본 발명은 본 출원인의 선등록특허인 대한민국특허 제10-1840256호 및 특허출원 제10-2018-0073486호의 레바미피드 수용성 점안액을 근거로 하며, 아미노카프론산을 사용하지 아니하고 붕산을 완충제 및 pH 조절제로 사용하여 본 발명의 다회용 수용성 점안액 제제를 제조하는 것이다.The present invention is based on the Applicant's prior patents, Republic of Korea Patent No. 10-1840256 and Patent Application No. 10-2018-0073486, Levamifeed water-soluble eye drops, without the use of aminocapronic acid buffer and pH adjustment It is used for manufacture of the water-soluble eye drop formulation of this invention using zero.
상기 특허에 기재된 바에 따라 본 발명의 약리성분인 레바미피드의 농도는 0.5 내지 2.0 w/v％가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 w/v％이다.As described in the above patent, the concentration of levamifeed, which is a pharmacological component of the present invention, is preferably 0.5 to 2.0 w / v%, more preferably 1.0 to 1.5 w / v%.
0.5 w/v％ 미만이면 그 약효가 떨어질 수 있으며, 2.0 w/v％를 초과하면 결정의 생성이 우려되어 안정성이 저하되고 그 약효의 상승효과도 미미하다.If it is less than 0.5 w / v%, the effect may be inferior. If it exceeds 2.0 w / v%, the formation of crystals may be feared, so that the stability is lowered, and the synergistic effect of the drug is also minimal.
상기의 레바미피드를 가용화하기 위한 가용화제는 염기성 물질로 NaOH, KOH 등 점안제로 사용이 가능한 것들이다.The solubilizers for solubilizing the levamifeed are those that can be used as eye drops such as NaOH and KOH as basic substances.
가용화된 레바미피드를 생체수준으로 pH를 조정하여 안정화시키기 위한 안정화제로 셀룰로오스 유도체인 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스로부터 선택된 적어도 하나 이상으로 구성되며, 사용 농도는 0.1 내지 1.0 w/v%이며, 바람직하게는 0.4 내지 0.6 w/v%이다.At least one selected from cellulose derivatives such as hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and carboxymethyl cellulose as stabilizers for stabilizing solubilized levamipids by adjusting the pH to a bio-level And a concentration of 0.1 to 1.0 w / v%, preferably 0.4 to 0.6 w / v%.
0.1 w/v% 미만에서는 결정의 생성될 우려가 있고, 1.0 w/v%를 초과하면 부작용의 발생할 우려가 있다.If it is less than 0.1 w / v%, there is a fear that crystals are formed, and if it is more than 1.0 w / v%, there is a fear of occurrence of side effects.
완충제는 레바미피드를 가용화 상태로서 생체 적합한 pH 범위에서 보관 시에 유지할 수 있도록 기능하며, 다양한 완충제 가운데 붕산을 단독 사용할 수 있으며, 그 사용 농도는 0.1 내지 1.8 w/v% 이며, 바람직하게는 0.1 내지 1.1 w/v%이다.The buffer functions to keep the levamifeed as solubilized upon storage in a biocompatible pH range, and boric acid may be used alone among various buffers, and the concentration thereof is 0.1 to 1.8 w / v%, preferably 0.1 To 1.1 w / v%.
0.1 w/v% 미만이면 결정화가 일어날 수 있으며, 1.8 w/v%를 초과하면 인체에 부작용의 발생할 우려가 있다.If it is less than 0.1 w / v% crystallization may occur, and if it exceeds 1.8 w / v%, there is a fear of side effects occurring in the human body.
삼투압 조절제는 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 등을 포함하는 비이온성 삼투압 조절제 가운데 적어도 하나를 선택하여 사용하며, 사용 농도는 0.5 내지 10.0 w/v% 이며, 바람직하게는 1.0 내지 4.0 w/v%이다.Osmotic pressure regulator is used by selecting at least one of the non-ionic osmotic pressure regulator including sorbitol, mannitol, dextrose, sucrose, glycerin and the like, the concentration used is 0.5 to 10.0 w / v%, preferably 1.0 to 4.0 w / v%.
0.5 w/v% 미만이면 삼투압이 너무 낮아 점막에 부작용이 발생할 우려가 있으며, 10.0 w/v%를 초과하면 삼투압이 너무 높아 약물의 흡수력이 떨어지고, 인체에 부작용의 발생 우려가 있다.If less than 0.5 w / v% osmotic pressure is too low may cause side effects on the mucous membranes, if more than 10.0 w / v% osmotic pressure is too high to absorb the drug absorbs, there is a fear of side effects occur in the human body.
본 발명에서 완충제와 삼투압 조절제를 합친 농도는 전체 점안용 수용액의 삼투압이 100 내지 300 미리오스몰(mOsm), 바람직하게는 130 내지 250mOsm인 것을 특징으로 한다.In the present invention, the combined concentration of the buffer and the osmotic pressure regulator is characterized in that the osmotic pressure of the total eye drop solution is 100 to 300 myriosmol (mOsm), preferably 130 to 250mOsm.
상기의 성분에 본 발명의 방부제와 킬레이트제를 추가로 첨가하는 것이다.The preservative and chelating agent of this invention are further added to the said component.
방부제는 혼합 시 레바미피드 주성분이 석출되지 아니하고, 방부효과가 우수한 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 중에서 선택된 하나 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메틸파라벤 또는 프로필파라벤 및 이들의 혼합물이다.Preservatives may be one or more selected from ethyl parabens, methyl parabens, and propyl parabens, which do not precipitate the main component of levamipid when mixed, and preferably methyl parabens or propyl parabens and mixtures thereof.
상기 방부제의 사용 농도는 0.002 내지 0.1 w/v%이며, 바람직하게는 0.002 내지 0.05 w/v%이다.The concentration of the preservative used is 0.002 to 0.1 w / v%, preferably 0.002 to 0.05 w / v%.
상기 방부제는 고상이므로 고온의 물에 미리 용해하여 사용한다.Since the preservative is solid, it is used after dissolving it in hot water in advance.
킬레이트제는 방부제의 효과를 증진시키기 위한 것으로, 에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피틴산의 알카리금속염 또는 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하고, 에데트산, 시트르산, 메타인산, 폴리인산의 나트륨염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 더욱 바람직하며, 에데트산나트륨염(에칠렌디아민테트라초산나트륨)이 특히 바람직하다.The chelating agent is for enhancing the effect of the preservative, and is preferably at least one selected from the group consisting of edetic acid, citric acid, metaphosphoric acid, pyrophosphoric acid, polyphosphoric acid, malic acid, tartaric acid, phytic acid alkali metal salts or hydrates thereof, It is more preferable that it is at least 1 sort (s) chosen from the group which consists of sodium salt of edetic acid, citric acid, metaphosphoric acid, and polyphosphoric acid, and sodium edetate salt (sodium ethylenediamine tetraacetate) is especially preferable.
킬레이트제의 사용 농도는 0.01 내지 5w/v% 이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.05w/v%이다.The use concentration of the chelating agent is 0.01 to 5 w / v%, preferably 0.01 to 0.05 w / v%.
본 발명은 방부제를 100℃까지 열을 가하여 물에 용해한 후, 여기에 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 안정화제를 첨가하고, 염기를 가하여 pH 10 내지 pH 11로 조절한 상태에서 용해하고, 여기에 삼투압 조절제를 가하여 녹이고, 킬레이트제를 가하여 용해하고, 붕산으로 pH 7 내지 pH 8로 조정함으로써 본 발명의 제제를 완료하였다.In the present invention, the preservative is heated to 100 ° C. to dissolve in water, and thereafter, levamifeed or a pharmaceutically acceptable salt and stabilizer thereof are added thereto, and the solution is dissolved in a state of adjusting pH 10 to pH 11 by adding a base. The preparation of the present invention was completed by adding an osmotic pressure regulator to dissolve it, adding a chelating agent to dissolve it, and adjusting the pH to pH 7 to pH 8 with boric acid.
가용화 시 pH 10 미만이면 레바미피드의 완전한 용해가 어렵고, pH 11을 초과하면 염기성 물질의 과다 사용으로 인한 중화 등의 문제점이 발생할 수 있고, 최종 제품의 pH 7 미만이면 약산성을 나타내어 생체와 부적응이 나타날 수 있으며, pH 8을 초과하면 점막에 통증 유발이나 세포의 손상이 발생할 수 있다.If solubilization is less than pH 10, it is difficult to completely dissolve the levamipid, and if it exceeds pH 11, there may be problems such as neutralization due to excessive use of basic substances, and if the pH of the final product is less than 7, it shows weak acidity. If it exceeds pH 8, it can cause pain and damage to the mucous membranes.
이때 사용할 수 있는 염기성 물질로는 NaOH, KOH가 바람직하다.At this time, the basic material that can be used is preferably NaOH, KOH.
이하, 본 발명을 비교예 및 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to comparative examples and examples.
그러나 하기 비교예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들에만 한정되는 것은 아니다.However, the following Comparative Examples and Examples are intended to illustrate the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto.
[비교예 1]Comparative Example 1
200㎖ 플라스크에 증류수 90㎖와 메틸파라벤 0.04g, 프로필파라벤 0.01g을 넣어 100℃로 가열하고 교반하여 녹인 후 증류수가 식을 때까지 교반하였다.In a 200 ml flask, 90 ml of distilled water, 0.04 g of methyl paraben, and 0.01 g of propyl paraben were added, heated to 100 ° C., dissolved by stirring, and stirred until the distilled water cooled.
상기 용액에 히프로멜로오스 0.5g 과 레바미피드 1.5g을 넣고 교반하여 현탁시킨다.0.5 g of hypromellose and 1.5 g of levamipid were added to the solution and suspended by stirring.
상기 현탁액에 가용화제인 1N NaOH 용액 4.2㎖를 교반하면서 적가하여 pH 10 내지 pH 11이 되도록 조정하여 레바미피드를 모두 녹인다.To the suspension, 4.2 ml of a 1N NaOH solution, a solubilizer, was added dropwise while stirring to adjust the pH to 10 to 11 to dissolve all of the levamifeed.
상기 용액에 덱스트로스 2.8g을 넣고 교반하여 삼투압을 220 mOsm ~ 240 mOsm으로 조정한다.2.8 g of dextrose was added to the solution, followed by stirring to adjust the osmotic pressure to 220 mOsm to 240 mOsm.
상기 용액에 붕산을 0.1g을 넣어 교반하면서 pH 7 내지 pH 8로 조정한다.0.1 g of boric acid was added to the solution and adjusted to pH 7 to pH 8 with stirring.
상기에서 얻어진 투명한 용액에 증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100㎖로 맞추어 투명한 용액을 취득한 후, 상기 투명한 용액을 0.2㎛의 기공 크기를 갖는 시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하였다.Distilled water was added to the clear solution obtained above to obtain a clear solution by adjusting the total volume to 100 ml, and then the clear solution was filtered through a syringe filter having a pore size of 0.2 μm to prepare aseptically.
200㎖ 플라스크에 증류수 90㎖와 메틸파라벤 0.04g, 프로필파라벤 0.01g을 넣어 100℃로 가열하고 교반하여 녹인 후 증류수가 식을 때까지 교반하였다.In a 200 ml flask, 90 ml of distilled water, 0.04 g of methyl paraben, and 0.01 g of propyl paraben were added, heated to 100 ° C., dissolved by stirring, and stirred until the distilled water cooled.
상기 용액에 히프로멜로오스 0.5g과 레바미피드 1.5g을 넣고 교반하여 현탁시킨다.0.5 g of hypromellose and 1.5 g of levamipid are added to the solution and suspended by stirring.
상기 현탁액에 가용화제인 1N NaOH 용액 4.2㎖를 교반하면서 적가하여 pH 10 내지 pH 11이 되도록 조정하여 레바미피드를 모두 녹인다.To the suspension, 4.2 ml of a 1N NaOH solution, a solubilizer, was added dropwise while stirring to adjust the pH to 10 to 11 to dissolve all of the levamifeed.
상기 용액에 덱스트로스 2.8g을 넣고 교반하여 삼투압을 220 mOsm ~ 240 mOsm으로 조정한다.2.8 g of dextrose was added to the solution, followed by stirring to adjust the osmotic pressure to 220 mOsm to 240 mOsm.
상기 용액에 에데트산나트륨 0.05g을 넣고 교반하여 녹인다.To the solution is added 0.05 g of sodium edetate and stirred to dissolve.
상기 용액에 붕산을 0.11g을 넣어 교반하면서 pH 7 내지 pH 8로 조정한다.0.11 g of boric acid was added to the solution and adjusted to pH 7 to pH 8 with stirring.
상기에서 얻어진 투명한 용액에 증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100㎖로 맞추어 투명한 용액을 취득한 후, 상기 투명한 용액을 0.2㎛의 기공 크기를 갖는 시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하였다.Distilled water was added to the clear solution obtained above to obtain a clear solution by adjusting the total volume to 100 ml, and then the clear solution was filtered through a syringe filter having a pore size of 0.2 μm to prepare aseptically.
[시험예 1] 비교예 1 내지 실시예 1의 성상 변화[Test Example 1] Change in the properties of Comparative Examples 1 to 1
본 발명의 비교예 1과 실시예 1은 투명한 상태로 제조되었다.Comparative Example 1 and Example 1 of the present invention were prepared in a transparent state.
비교예 1과 실시예 1의 제조 후 성상 변화를 도면 1에 나타내었으며, 25℃에서 4주 후 성상 변화를 도면 2에 나타내었다.The change in appearance after the preparation of Comparative Example 1 and Example 1 is shown in Figure 1, the change in appearance after 4 weeks at 25 ℃ is shown in Figure 2.
도면 2에서 나타난 바와 같이 4주 후에도 비교예 1은 석출되나 실시예 1은 투명한 상태로 유지되는 것을 확인할 수 있다.As shown in FIG. 2, Comparative Example 1 is precipitated even after 4 weeks, but Example 1 may be confirmed to remain in a transparent state.
[시험예 2] 비교예 1과 실시예 1의 보존력 변화[Test Example 2] Change in the storage capacity of Comparative Example 1 and Example 1
대한민국약전 보존력시험에 따라 시험을 5개의 균으로 실시하였다.The test was carried out with five bacteria according to the Korea Pharmacopoeia.
판정은 보존력시험기준에 따라 하였다.The judgment was made according to the storage capacity test criteria.
표 2, 표 3에서 나타난 바와 같이 비교예 1과 실시예 1에서 투명한 용액 상태가 유지되었으나, 킬레이트제의 첨가로 보존력이 뛰어난 실시예 1이 적절하다는 것을 알 수 있다.As shown in Table 2 and Table 3, although the transparent solution state was maintained in Comparative Example 1 and Example 1, it can be seen that Example 1 having excellent preservation power is suitable by the addition of a chelating agent.
[시험예 3] 비교예 1 와 실시예 1의 함량 시험Test Example 3 Content Test of Comparative Example 1 and Example 1
자사의 HPLC를 사용한 레바미피드 함량 시험에 따라 실시하였다.It was carried out according to the level of rebamipide test using its HPLC.
도 4에서 나타난 바와 같이 비교예 1과 실시예 1에서 4주간 함량의 변화는 크게 나타나지 않았으나, 비교예 1에서 석출이 일어나며 함량이 감소하는 것을 알 수 있었다.As shown in FIG. 4, the change of the content was not significantly changed for 4 weeks in Comparative Example 1 and Example 1, but it was found that precipitation occurred in Comparative Example 1 and the content decreased.
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명은 아미노카프론산 등과 같이 항염증 효과 같은 효능을 포함하지 않는 완충제를 사용하여, 수용액 상태를 유지하며 방부효과가 뛰어난 조성물을 발명하였다.As described above, the present invention uses a buffer that does not include an effect such as an anti-inflammatory effect, such as aminocaproic acid, to invent a composition having an excellent antiseptic effect while maintaining an aqueous solution state.
상기 발명의 상세한 설명 및 실시예는 단지 본 발명의 예시적인 것으로서, 이는 단지 본 발명을 설명하기 위한 목적에서 사용된 것이지, 의미 한정이나 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하기 위하여 사용된 것은 아니다.The above detailed description and examples are merely illustrative of the present invention, which are used only for the purpose of illustrating the present invention, and are used to limit the scope of the present invention as defined in the meaning or claims. no.
그러므로 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면, 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다.Therefore, those skilled in the art will understand that various modifications and equivalent other embodiments are possible from this.
따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다.Therefore, the true technical protection scope of the present invention will be defined by the technical spirit of the appended claims.
Claims (7)
(a) 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 중에서 선택된 하나 이상의 방부제와 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스 등으로 구성된 군으로부터 선택된 수용성의 적어도 하나의 셀룰로오스 유도체로부터 선택된 안정화제에 염기를 가하여 물에 용해하여 pH 10 내지 pH 11의 수용액 점안액을 얻는 단계;
(b) 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린을 포함하는 비이온성 삼투압 조절제 가운데 선택된 적어도 하나의 삼투압 조절제를 가하여 녹이고, 에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피틴산의 알카리금속염 또는 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 킬레이트제를 넣어 용해시키고, 붕산으로 pH 7 내지 pH 8로 조정하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 얻어진 투명한 용액을 시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제의 가용화 및 안정화 방법.In the manufacturing method of eye drops containing levami feed as an active ingredient,
(a) at least one preservative selected from ethyl parabens, methyl parabens, and propyl parabens, levamifeed or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, and the like. Adding a base to a stabilizer selected from at least one water-soluble cellulose derivative selected from the group consisting of: dissolving in water to obtain an aqueous solution of a pH of 10 to 11;
(b) adding and dissolving at least one osmotic pressure regulator selected from nonionic osmotic pressure regulators including sorbitol, mannitol, dextrose, sucrose, glycerin, edetic acid, citric acid, metaphosphoric acid, pyrophosphoric acid, polyphosphoric acid, malic acid, tartaric acid, Adding and dissolving a chelating agent including any one or more selected from the group consisting of alkali metal salts of phytic acid or hydrates thereof, and adjusting the pH to pH 7 to pH 8 with boric acid;
(c) solubilizing and stabilizing a water-soluble multi-use eye drop for treating dry eye containing levami feed, comprising the step of sterile-filtering the transparent solution obtained in step (b) with a syringe filter. .
레바미피드는 0.5 내지 2.0 w/v%의 농도로 무색, 투명하게 가용화되는 것을 특징으로 하는 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제의 가용화 및 안정화 방법.The method of claim 1,
Levamifeed is a colorless, transparent solubilization at a concentration of 0.5 to 2.0 w / v%, solubilizing and stabilizing a water-soluble multi-use eye drops for treating dry eye, containing levamifeed.
상기 방부제의 농도는 0.002 내지 0.05 w/v%인 것을 특징으로 하는 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제의 가용화 및 안정화 방법.The method of claim 1,
The concentration of the preservative is 0.002 to 0.05 w / v% solubilization and stabilization method of the water-soluble multi-use eye drops for treating dry eye containing levamifeed.
상기 방부제는 물에서 가열, 용해하여 사용하는 것을 특징으로 하는 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제의 가용화 및 안정화 방법.The method of claim 1,
The preservative is a solubilizing and stabilizing method of water-soluble multi-use eye drops for treating dry eye, containing levamipid, characterized in that used by heating, dissolving in water.
상기 킬레이트제의 농도는 0.01 내지 0.05 w/v%인 것을 특징으로 하는 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제의 가용화 및 안정화 방법.The method of claim 1,
The concentration of the chelating agent is 0.01 to 0.05 w / v% solubilization and stabilization method of water-soluble multiple-use eye drops for treating dry eye containing levamifeed.
상기 붕산의 농도는 0.1 내지 1.8 w/v%인 것을 특징으로 하는 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제의 가용화 및 안정화 방법.The method of claim 1,
The concentration of the boric acid is 0.1 to 1.8 w / v% solubilization and stabilization method of the water-soluble multi-use eye drops for treating dry eye containing levamifeed.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |