KR20190142464A - Pharmaceutical compositions comprising choline alfoscerate - Google Patents
Pharmaceutical compositions comprising choline alfoscerate Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190142464A KR20190142464A KR1020180069027A KR20180069027A KR20190142464A KR 20190142464 A KR20190142464 A KR 20190142464A KR 1020180069027 A KR1020180069027 A KR 1020180069027A KR 20180069027 A KR20180069027 A KR 20180069027A KR 20190142464 A KR20190142464 A KR 20190142464A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- choline alfoscerate
- pharmaceutical composition
- containing pharmaceutical
- choline
- weight
- Prior art date
Links
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 title claims abstract description 126
- 229960004788 choline alfoscerate Drugs 0.000 title claims abstract description 125
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 title claims abstract 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 86
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 18
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 6
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 51
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 51
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 10
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 42
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 38
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 26
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- -1 magnesium metasilicate aluminate Chemical class 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 8
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- XDFGPVSVSMWVQE-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecanoic acid;hydrogen sulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCC(O)=O XDFGPVSVSMWVQE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007791 dehumidification Methods 0.000 description 1
- PGZIKUPSQINGKT-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O PGZIKUPSQINGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
Description
본 발명은 보관안정성, 용출률, 및 복용 편의성이 개선된 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to choline alfoscerate containing pharmaceutical compositions with improved storage stability, dissolution rate, and ease of taking.
뇌혈관이나 뇌대사와 관련된 질환 특히 치매, 뇌기능 장애에 대한 치료법 중에 하나로 콜린성 전구체 등이 신경전달을 증가시키는 물질로 사용된다. 콜린 알포세레이트(choline alfoscerate)는 체내에서 자연적으로 발생하는 물질로 L-α-글리세릴포스포릴콜린(L-α-glycerylphosphorylcholine, α-GPC, GPC)로 호칭되며 다음 화학식1의 구조를 갖는다:One of the treatments for diseases related to cerebrovascular and cerebral metabolism, especially dementia and brain dysfunction, cholinergic precursors are used as substances that increase neurotransmission. Choline alfoscerate is a naturally occurring substance in the body, called L-α-glycerylphosphorylcholine (α-GPC, GPC) and has the structure of Formula 1.
[화학식 1][Formula 1]
콜린 알포세레이트는 혈관뇌장벽 (Blood Brain Barrier, 이하 BBB)를 통과하여 뇌내로 들어가게 되는데 섭취되는 양 중 5% 정도가 이 BBB를 통과하여 뇌내로 유입된다. 뇌내로 유입된 콜린 알포세레이트는 콜린과 인산글리세린탈수소효소 (gycerophosphate)로 분해되고, 콜린은 아세틸콜린을 합성하는 전구체로 사용된다. 아세틸콜린은 뇌신경 손상으로 저하된 신경 전달 기능을 정상화시켜주며 뇌혈관손상에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군의 치료에 사용되는 약물로 기억력 저하, 착란, 방향감각상실, 집중력 저하 등과 같은 노인성 인식장애, 정서불안, 자극과민성 등과 같은 감정 및 행동 변화; 노인성 가성우울증 등에 유용한 것으로 알려져 있다. Choline alfoscerate enters the brain through the Blood Brain Barrier (BBB). About 5% of the intake is passed through the BBB and into the brain. Choline alfoscerate introduced into the brain is broken down into choline and glycerin phosphate, and choline is used as a precursor for the synthesis of acetylcholine. Acetylcholine is a drug used to normalize neurotransmitter function impaired by cranial nerve damage and to treat secondary symptoms caused by cerebrovascular injury and the treatment of degenerative or degenerative brain disorders, such as memory loss, confusion, disorientation, and decreased concentration. Emotional and behavioral changes such as cognitive impairment, emotional anxiety, irritability, etc .; It is known to be useful for senile pseudodepression.
현재 시판중인 대부분의 콜린 알포세레이트 약물은 1일 400mg을 2~3회 복용하도록 권장되고 있다. 따라서 연질캅셀제 제형은 콜린 알포세레이트의 투여량에 따라 증가된 크기를 가지며, 이로 인하여 위장관 부작용을 유발하거나 주된 복용자인 노인층의 복용에 어려움을 제공하는 단점을 갖는다. Most choline alfoscerate drugs on the market are recommended to take 400 mg 2-3 times a day. Therefore, the soft capsule formulation has an increased size depending on the dose of choline alfoscerate, which has the disadvantage of causing gastrointestinal side effects or difficulty in taking the elderly who are the main users.
이러한 연질캅셀제의 단점을 극복하기 위하여, 최근에는 고형제제로서 콜린 알포세레이트 정제 등도 시판되고 있다. 그러나 정제의 경우 주성분인 콜린 알포세레이트의 인습성으로 인하여 제조공정 중 또는 보관 중에 수분에 의해 콜린 알포세레이트가 조해되는 단점을 갖는 것으로 알려져 있다. 이러한 단점으로 인하여 습도가 높은 환경(계절)에서는 생산조차 쉽지 않은 것으로 알려져 있다.In order to overcome the disadvantages of such soft capsules, choline alfoscerate tablets and the like have recently been marketed as solid preparations. However, tablets are known to have a disadvantage in that choline alfoscerate is deliquesced by moisture during the manufacturing process or storage due to the hygroscopicity of the main component, choline alfoscerate. Due to these drawbacks, even in high humidity environments (seasonal), production is not easy.
상기와 같은 문제를 해결하기 위하여, 대한민국 등록특허 10-10533286호는 콜린 알포세레이트를 규산칼슘에 흡착시켜 부형제와 함께 타정한후 압축정제를 코팅제로 필름코팅한 정제를 개시하고 있다.In order to solve the above problems, Korean Patent No. 10-10533286 discloses a tablet coated with tablets with compressed tablets after adsorbing choline alfoscerate to calcium silicate and tableting with excipients.
상기 기술은 기존 연질캅셀제나 고형정제의 문제를 해결한 것으로 기재하고 있으나, 상기 기술 역시 정제의 보관시 인습으로 인한 품질저하를 효과적으로 억제하지 못하는 것으로 알려져 있다. The technology described as solving the problem of the existing soft capsules or solid tablets, but the technology is also known to not effectively suppress the degradation of the quality due to the storage of the tablet.
또한 대한민국 등록특허 10-15565568호에는 콜린 알포세레이트와 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 정제 상에 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 제1 필름코팅층 및 폴리비닐알코올을 포함하는 제2 필름코팅층을 실시한 2층의 필름코팅정을 제공하고 있다. In addition, Korean Patent No. 10-15565568 discloses a first film coating layer containing hydroxypropylmethylcellulose and a second film coating layer containing polyvinyl alcohol on a tablet containing choline alfoscerate and magnesium metasilicate aluminate as an excipient. There are provided two layers of film coated tablets.
그러나, 상기 기술의 경우도 제조시간에 따른 인습성 환경을 개선하는데 한계가 있고, 코팅을 균일하게 형성하는 과정에서 용출성이 저해되는 단점을 노출하고 있다. However, the above technique also has a limitation in improving the humidity environment according to the manufacturing time, and exposes the disadvantage that elution is inhibited in the process of uniformly forming the coating.
또한, 대한민국 등록특허 10-1796628호는 상기 선행기술의 문제점을 극복하기 위해서 콜린 알포세레이트와 부형제로 메타규산알루민산 마그네슘을 사용하여 정제를 성형한 후, 폴리비닐알콜을 포함하는 방습성 코팅층을 1.5~6%로 형성하는 것을 특징으로하는 필름코팅정을 개시하고 있다.In addition, the Republic of Korea Patent No. 10-1796628 to overcome the problems of the prior art, after forming a tablet using choline alfoscerate and magnesium metasilicate alumina as excipients, the moisture-proof coating layer containing polyvinyl alcohol 1.5 Disclosed is a film-coated tablet, characterized in that formed at ˜6%.
그러나, 상기 기술 역시 콜린 알포세레이트의 인습성 문제를 해결하지 못할 뿐만 아니라, 코팅의 두께 및 붕해의 밸런스 문제로 인하여 균일하고 안정적인 제형을 제조하기 어려운 단점을 갖는다. However, the above technique also does not solve the problem of choline alfoscerate's hygroscopicity, but also has a disadvantage in that it is difficult to prepare a uniform and stable formulation due to the balance of the thickness and disintegration of the coating.
또한, 대한민국 등록특허 10-1628937호는 콜린 알포세레이트 제형을 제조함에 있어서 습식과립법을 사용하는 경우 주성분의 인습성으로 인해 타정기에 달라붙는 문제를 해결하는 수단으로, 수불용성 부형제 및 에탄올을 혼합액을 사용한 결합제를 사용하는 필름코팅정제를 개시하고 있으나 이 역시 제조공정의 복잡성과 인습문제에 대한 해결이 미흡하여 보관안정성이 개선된 제제를 제조하는데 문제가 있다.In addition, the Republic of Korea Patent No. 10-1628937 is a means for solving the problem of sticking to the tableting machine due to the wettability of the main ingredient in the preparation of choline alfoscerate formulation, water insoluble excipient and ethanol mixed solution Although a film coating tablet using a binder has been disclosed, this also has a problem in manufacturing a formulation having improved storage stability due to insufficient solution to the complexity and convention of the manufacturing process.
또한, 대한민국 등록특허 10-1257919호는 고상의 콜린 알포세레이트에 수용성 고분자를 포함하는 코팅부 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 조성물로서 코팅부에 의해 피막화된 고상의 약물입자상태로 존재하는 약학조성물을 개시하고 있다. In addition, the Republic of Korea Patent No. 10-1257919 is a composition comprising a coating portion containing a water-soluble polymer and a pharmaceutically acceptable additive in the solid choline alfoscerate present as a solid drug particles encapsulated by the coating portion A pharmaceutical composition is disclosed.
그러나, 상기 기술은 일수화물 형태의 고상의 콜린 알포세레이트를 사용하므로 제조공정상 방습환경을 갖추기 어려우며, 고형입자의 입자도에 따라 균질하게 코팅할 수 있는 코팅기제를 선택하는데 실패함으로써 인습방지와 용출의 밸런스 문제를 해결하지 못하고 있다. 따라서 상업적으로 적용 가능한 경구제형을 제공하지 못하고 있다.However, since the above technique uses solid choline alfoscerate in the form of monohydrate, it is difficult to have a moisture-proof environment in the manufacturing process, and it fails to select a coating base that can be homogeneously coated according to the particle size of solid particles. The balance problem is not solved. Therefore, it does not provide a commercially available oral formulation.
대한민국 등록특허 10-10533286호 Republic of Korea Patent Registration 10-10533286
대한민국 등록특허 10-15565568호Republic of Korea Patent No. 10-15565568
대한민국 등록특허 10-1796628호Republic of Korea Patent Registration 10-1796628
대한민국 등록특허 10-1628937호Republic of Korea Patent Registration 10-1628937
대한민국 등록특허 10-1257919호Republic of Korea Patent Registration 10-1257919
본 발명은, 종래기술의 상기와 같은 문제를 해결하기 위하여 안출된 것으로서, The present invention has been made to solve the above problems of the prior art,
제조과정에서 방습환경을 제공할 수 있는 형태의 콜린 알포세레이트를 사용하고; 균질한 코팅, 우수한 방습기능, 및 적절한 용출률을 확보할 수 있는 코팅기재를 선택하여 사용함으로써, 보관안정성이 크게 개선되며, 적절한 용출률도 확보되는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. Using choline alfoscerate in a form that can provide a moisture proof environment during the manufacturing process; In order to provide a choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, which improves storage stability and secures an appropriate dissolution rate, by selecting and using a coating material that can ensure a homogeneous coating, excellent moisture-proof function, and an appropriate dissolution rate. do.
또한, 본 발명은 종래의 제형과 비교하여 크기를 줄이는 것을 가능하게 하므로 장기 복용이 요구되는 노년층의 복용의 편의성을 크게 개선할 수 있는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. In addition, it is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing choline alfoscerate that can significantly reduce the size compared to the conventional formulation, which can greatly improve the ease of taking elderly people that require long-term administration.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위하여,The present invention to achieve the above object,
고체분말 형태인 콜린 알포세레이트; 및 상기 콜린 알포세레이트의 표면에 형성된 코팅층;을 포함하는 콜린 알포세레이트 코팅입자를 포함하며,Choline alfoscerate in solid powder form; And a coating layer formed on the surface of the choline alfoscerate; including choline alfoscerate coated particles,
상기 코팅층은 메타크릴산메틸; 메타크릴산부틸; 및 메타크릴산디메틸아미노에틸을 0.5~2 : 0.5~2 : 0.5~4의 중량비로 포함하는 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물을 제공한다. The coating layer is methyl methacrylate; Butyl methacrylate; And a copolymer comprising dimethylaminoethyl methacrylate in a weight ratio of 0.5 to 2: 0.5 to 2: 0.5 to 4.
본 발명의 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물은 제조과정에서 방습환경을 제공할 수 있는 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트 무수물을 사용하고; 균질한 코팅, 우수한 방습기능, 및 적절한 용출률을 확보할 수 있는 코팅기재를 선택함으로써, 보관안정성이 크게 개선되며, 적절한 용출률도 확보되는 우수한 제형을 제공한다. The choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition of the present invention uses choline alfoscerate anhydride, which is in the form of a solid powder, which can provide a moisture-proof environment during manufacture; By selecting a coating substrate that can ensure a homogeneous coating, excellent moisture-proof function, and an appropriate dissolution rate, the storage stability is greatly improved, and an excellent dissolution rate is also provided.
또한, 본 발명의 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물은 종래의 제형과 비교하여 크기를 줄이는 것을 가능하게 하므로 장기 복용이 요구되는 노년층의 복용의 편의성을 크게 개선할 수 있다. In addition, the choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition of the present invention makes it possible to reduce the size compared to conventional formulations, and can greatly improve the convenience of taking elderly patients requiring long-term administration.
이하에서, 본 발명을 보다 자세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명은 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트; 및 상기 콜린 알포세레이트의 표면에 형성된 코팅층;을 포함하는 콜린 알포세레이트 코팅입자를 포함하며,The present invention is choline alfoscerate in the form of a solid powder; And a coating layer formed on the surface of the choline alfoscerate; including choline alfoscerate coated particles,
상기 코팅층은 메타크릴산메틸; 메타크릴산부틸; 및 메타크릴산디메틸아미노에틸을 0.5~2 : 0.5~2 : 0.5~4의 중량비로 포함하는 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물에 관한 것이다.The coating layer is methyl methacrylate; Butyl methacrylate; And a copolymer comprising dimethylaminoethyl methacrylate in a weight ratio of 0.5 to 2: 0.5 to 2: 0.5 to 4.
본 발명의 약제학적 조성물은 콜린 알포세레이트의 높은 인습성과 조해성으로 인해 보관안정성 문제를 해결하지 못하였던 종래제형의 문제점을 해결할 수 있는 제형으로서 이 분야에서 매우 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다. The pharmaceutical composition of the present invention is expected to be very useful in this field as a formulation that can solve the problems of the conventional formulation that did not solve the storage stability problem due to the high humidity and deliquescent of choline alfoscerate.
특히, 본 발명은 제조과정에서 방습환경을 제공할 수 있는 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트 무수물을 사용하고; 균질한 코팅, 우수한 방습기능, 및 적절한 용출률을 확보할 수 있는 코팅기재를 선택함으로써, 보관안정성이 크게 개선되며, 적절한 용출률도 확보되는 우수한 제형을 제공할 수 있다. In particular, the present invention uses choline alfoscerate anhydride, which is in the form of a solid powder, which can provide a moisture-proof environment in the manufacturing process; By selecting a coating substrate that can ensure a homogeneous coating, excellent moisture-proof function, and an appropriate dissolution rate, it is possible to provide an excellent formulation in which storage stability is greatly improved and an appropriate dissolution rate is also secured.
본 발명의 약제학적 조성물에서 코팅기재로서 사용되는 상기 공중합체는 코팅층 총 중량에 대하여, 30~80 중량%, 더욱 바람직하게는 50~70 중량%로 포함될 수 있다. 공중합체가 상술한 범위로 포함되는 경우, 우수한 코팅성을 제공할 수 있으며, 코팅층의 방습성이 향상될 수 있다. 또한, 적절한 용출률을 확보하는 것도 가능해진다. The copolymer used as the coating base in the pharmaceutical composition of the present invention may be included in 30 to 80% by weight, more preferably 50 to 70% by weight relative to the total weight of the coating layer. When the copolymer is included in the above-described range, it is possible to provide excellent coating properties, and the moisture resistance of the coating layer can be improved. It is also possible to secure an appropriate dissolution rate.
상기에서 메타크릴산메틸은 메틸메타크릴레이트로 표시될 수도 있으며, 메타크릴산부틸은 부틸메타크릴레이트로도 표시될 수 있으며, 메타크릴산디메틸아미노에틸은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트로도 표시될 수 있다. Methyl methacrylate may be represented by methyl methacrylate, butyl methacrylate may be represented by butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate may also be represented by dimethylaminoethyl methacrylate. Can be.
상기 공중합체에서 메타크릴산메틸; 메타크릴산부틸; 및 메타크릴산디메틸아미노에틸의 중량비는 방습에 의한 인습방지에 필수적으로 요구되는 조건으로서 본 발명의 핵심적인 특징이라 할 수 있으며, 적절한 용출률 확보를 위해서도 반드시 요구되는 조건이다. Methyl methacrylate in the copolymer; Butyl methacrylate; And the weight ratio of dimethylaminoethyl methacrylate may be a key feature of the present invention as a condition essential for preventing moisture by moisture proof, and is also a condition required for securing an appropriate dissolution rate.
특히, 상기 공중합체에 포함되는 메타크릴산메틸; 메타크릴산부틸; 및 메타크릴산디메틸아미노에틸의 중량비는 1:1:2인 것이 더욱 바람직하다. In particular, methyl methacrylate contained in the copolymer; Butyl methacrylate; And the weight ratio of dimethylaminoethyl methacrylate is more preferably 1: 1: 2.
상기 공중합체는 중량평균분자량이 50,000 내지 300,000인 것이 바람직하게 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 100,000 내지 200,000인 것이 사용될 수 있다. 공중합체가 상술한 범위의 중량평균분자량을 갖는 경우, 우수한 코팅성이 제공될 수 있으며, 코팅층의 방습성이 향상될 수 있다. 또한, 적절한 용출률이 확보될 수 있다. The copolymer may be preferably used having a weight average molecular weight of 50,000 to 300,000, more preferably 100,000 to 200,000 may be used. When the copolymer has a weight average molecular weight in the above-described range, excellent coating properties can be provided, and the moisture resistance of the coating layer can be improved. In addition, an appropriate dissolution rate can be ensured.
상기 공중합체는 평균입도는 5 μm ~ 30 μm인 것이 바람직하며, 5 μm ~ 20 μm 인 것이 더욱 바람직하다. The copolymer has an average particle size of preferably 5 μm to 30 μm, more preferably 5 μm to 20 μm.
상기 공중합체는 90% 이상이 315 μm보다 작은 입도를 가지며, D50은 7 μm ~10 μm, D90은 최대 20 μm인 것이 더 더욱 바람직하게 사용될 수 있다.More than 90% of the copolymer has a particle size of less than 315 μm, D 50 may be more preferably used 7 μm ~ 10 μm, D 90 is a maximum of 20 μm.
공중합체의 평균입도가 상술한 범위를 충족하는 경우, 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트를 균질하게 코팅할 수 있으며, 약물의 용출밸런스가 적절하게 조절될 수 있으며, 코팅층의 방습성이 향상될 수 있다. When the average particle size of the copolymer satisfies the above-mentioned range, it is possible to homogeneously coat the choline alfoscerate in the form of a solid powder, the dissolution balance of the drug can be appropriately adjusted, and the moisture resistance of the coating layer can be improved. .
상기 코팅층은 코팅층 총 중량에 대하여, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를20~70 중량%, 더욱 바람직하게는 30~50 중량%를 더 포함할 수 있다. The coating layer may further include 20 to 70% by weight, more preferably 30 to 50% by weight of the pharmaceutically acceptable additive with respect to the total weight of the coating layer.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제로서는 특히, 소듐라우릴설페이트; 스테아르산; 마그네슘스테아레이트 또는 탈크가 바람직하게 사용될 수 있다.Such pharmaceutically acceptable additives include, in particular, sodium lauryl sulfate; Stearic acid; Magnesium stearate or talc may be preferably used.
상기 소듐라우릴설페이트는 3~10 중량%, 더욱 바람직하게는 5~8 중량%로 포함될 수 있으며; 상기 스테아르산은 5~15 중량%, 더욱 바람직하게는 7~12 중량%로 포함될 수 있으며; 마그네슘스테아레이트 또는 탈크는 10~30 중량%, 더욱 바람직하게는 15~25 중량%로 포함될 수 있다. The sodium lauryl sulfate may be included in 3 to 10% by weight, more preferably 5 to 8% by weight; The stearic acid may be included in 5 to 15% by weight, more preferably 7 to 12% by weight; Magnesium stearate or talc may be included in 10 to 30% by weight, more preferably 15 to 25% by weight.
상기 코팅층을 형성하기 위한 코팅층 형성용 조성물은 코팅층 형성용 조성물 총 중량에 대하여, 용매를 70~90 중량%, 더욱 바람직하게는 76~87 중량%로 포함될 수 있다. 상기 용매로는 물이 바람직하게 사용될 수 있다.The composition for forming a coating layer for forming the coating layer may include 70 to 90% by weight of the solvent, more preferably 76 to 87% by weight based on the total weight of the composition for forming the coating layer. Water may be preferably used as the solvent.
상기 코팅층은 안료료, 안정화제 등을 첨가제로서 더 포함할 수 있다. The coating layer may further include a pigment, a stabilizer and the like as an additive.
상기 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트는 무수물 형태인 것이 바람직하게사용된다. 종래에 일수화물 형태의 콜린 알포세레이트를 사용한 경우도 있으나, 그러한 콜린 알포세레이트를 사용하는 경우에는 제조과정에서 방습환경을 제공하기 어려우며, 그에 따라 약물의 보관안정성도 확보되기 어렵다. Choline alfoscerate in the form of a solid powder is preferably used in the form of an anhydride. Conventionally, monocholine choline alfoscerate is used, but when such choline alfoscerate is used, it is difficult to provide a moisture-proof environment during the manufacturing process, and thus storage stability of the drug is also difficult to secure.
상기 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트는 입도가 D90이 100 μm ~ 350 μm인 것이 바람직하며, D90이 150 μm ~ 250 μm 것이 더욱 바람직하다. 콜린 알포세레이트의 입도가 상술한 범위를 충족하는 경우, 코팅된 입자의 방습 효과가 향상될 수 있어서 바람직하다. Choline alfoscerate in the form of the solid powder preferably has a particle size of D 90 of 100 μm to 350 μm, and more preferably D 90 of 150 μm to 250 μm. When the particle size of choline alfoscerate meets the above-mentioned range, it is preferable because the moisture-proofing effect of the coated particles can be improved.
상기 콜린 알포세레이트 고체분말을 과립화한 후 과립입자는 입도가 D90이 200 μm ~ 450 μm인 것이 바람직하며, D90이 250 μm ~ 400 μm인 것이 더욱 바람직하다.After granulating the choline alfoscerate solid powder, the granular particles preferably have a particle size of D 90 of 200 μm to 450 μm, and more preferably D 90 of 250 μm to 400 μm.
상기 콜린 알포세레이트 고체분말을 과립화한 후 코팅된 코팅입자는 입도가 D90이 250 μm ~ 450 μm인 것이 바람직하며, D90이 300 μm ~ 400 μm인 것이 더욱 바람직하다. 콜린 알포세레이트 코팅입자의 입도가 상술한 범위를 충족하는 경우, 코팅입자의 방습 효과가 향상될 수 있어서 바람직하다. After granulating the choline alfoscerate solid powder, the coated particles have a particle size of D 90 of 250 μm to 450 μm, and more preferably D 90 of 300 μm to 400 μm. When the particle size of the choline alfoscerate coated particles satisfy the above-mentioned range, it is preferable because the moisture-proof effect of the coated particles can be improved.
상기 코팅층의 함량은 콜린 알포세레이트 100 중량부를 기준으로 2 내지 30 중량부일 수 있다. The content of the coating layer may be 2 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of choline alfoscerate.
상기 코팅층은 유화제를 더 포함할 수 있으며, 상기 유화제로는 이 분야에 공지된 성분들이 사용될 수 있으며, 특히 트리에틸시트레이트, 소디움라우릴설페이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트, 및 폴리옥시 에틸렌 솔비탄 모노라우레이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 것이 바람직하게 사용될 수 있다. The coating layer may further comprise an emulsifier, and components known in the art may be used as the emulsifier, in particular triethyl citrate, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and polyoxy ethylene One or more kinds selected from the group consisting of sorbitan monolaurate and the like can be preferably used.
상기 유화제는 코팁입자를 효과적으로 분산시키고 분산된 입자에 안정성을 높이기 위한 기능을 수행하며, 공중합체 100 중량부를 기준으로 5~30 중량부, 더욱 바람직하게는 10~20 중량부, 로 포함되는 경우 더욱 균질하고 안정한 코팅을 제공하여 투습방지 면에서 우수한 효과를 제공할 수 있다. The emulsifier is effective to disperse the nose tip particles and to increase the stability in the dispersed particles, based on 100 parts by weight of the copolymer 5 to 30 parts by weight, more preferably 10 to 20 parts by weight, more Providing a homogeneous and stable coating can provide an excellent effect in terms of moisture permeability.
상기 코팅층은 결합제를 더 포함할 수 있다. 상기 결합제로는 이 분야에 공지된 성분들이 사용될 수 있으며, 특히 탈크, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 글리세린, 아세틸화 모노글리세리드(미바셋), 폴리에틸렌글리콜등이 더욱 바람직하게 사용될 수 있다. The coating layer may further include a binder. As the binder, components known in the art may be used, and talc, hydroxypropylmethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, glycerin, acetylated monoglyceride (mibaset), polyethylene glycol, and the like are more preferable. Can be used.
상기 결합제는 공중합체 100 중량부를 기준으로 30~70 중량부, 더욱 바람직하게는 40~60 중량부로 포함되는 경우 더 우수한 효과를 제공할 수 있다. The binder may provide a better effect when included in 30 to 70 parts by weight, more preferably 40 to 60 parts by weight based on 100 parts by weight of the copolymer.
상기 코팅층은 이 분야에 공지된 방법으로 형성될 수 있으며, 특히, 유동층과립기(Fluid Bed Granulator)에서 단일공정으로 형성되는 것이 바람직하다. The coating layer may be formed by a method known in the art, and in particular, it is preferable that the coating layer is formed in a single process in a fluid bed granulator.
상기 코팅층은 상기 성분들을 용매에 용해시켜서 제조되는 코팅 조성물에 의해서 형성될 수 있다. 상기 용매로는 유기용매나 물이 사용될 수 있다. The coating layer may be formed by a coating composition prepared by dissolving the components in a solvent. As the solvent, an organic solvent or water may be used.
본 발명의 경구용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘 등의 흡착제, 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제 등을 들 수 있으나, 약제학적으로 허용가능한 성분이라면 특별히 제한되지 않는다.The oral pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable additive, and the pharmaceutically acceptable additive may include adsorbents such as magnesium aluminate silicate and calcium silicate, diluents, disintegrants, binders, lubricants. Agents, and the like, but are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable ingredients.
본 발명의 약제학적 조성물은 산제, 과립제, 캡슐제, 나정, 코팅정, 또는 이들의 하나 이상의 조합제형으로 제조될 수 있다.The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared in powder, granule, capsule, uncoated tablet, coated tablet, or one or more combinations thereof.
특히, 본 발명의 경구용 약제학적 조성물은 활성 성분과 부형제의 혼합물 상태에서 압력을 가하여 타정한 압축 정제를, 필름 코팅제로 코팅한 코팅정으로 제조될 수 있다.In particular, the oral pharmaceutical composition of the present invention may be prepared in a coated tablet coated with a film coating of a compressed tablet compressed by applying pressure in a mixture of the active ingredient and excipients.
상기 코팅정은, 필름 코팅제를 사용하여 단일막 또는 다층막 형태로 코팅하여 제조될 수 있다. The coated tablet may be prepared by coating a single film or a multilayer film using a film coating agent.
이 코팅막을 구성하는 필름 코팅제는 특별히 한정되지 않으며, 이 분야에 공지된 성분이 사용될 수 있다. The film coating agent constituting the coating film is not particularly limited, and components known in the art may be used.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 활성성분(active ingredient)으로서 사용되는 콜린 알포세레이트는 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amounts)로 사용될 수 있으며, 예를 들어, 1 정당 200 mg, 400 mg 등의 양으로 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the pharmaceutical composition of the present invention, choline alfoscerate used as the active ingredient may be used in therapeutically effective amounts, for example, 200 mg, 400 mg, etc. It may be contained in an amount of, but is not limited thereto.
본 발명의 콜린 알포세레이트를 함유하는 약제학적 조성물은 노인성 치매의 예방 및 치료, 특히 알츠하이머 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물 투여의 특정 형식 및 투여량은 환자의 특성, 특히 연령, 체중, 생활 방식, 증상의 수준 및 경우에 따라 전문가의 판단에 따라 선택될 수 있다.Pharmaceutical compositions containing choline alfoscerate of the present invention can be used for the prevention and treatment of senile dementia, in particular for the prevention and treatment of Alzheimer's disease. The particular form and dosage of administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be selected at the discretion of the expert, depending on the characteristics of the patient, in particular age, weight, lifestyle, level of symptoms and case.
이하에서, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the following examples are intended to illustrate the present invention more specifically, but the scope of the present invention is not limited by the following examples. The following examples can be appropriately modified and changed by those skilled in the art within the scope of the present invention.
실시예 1: 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조Example 1 Preparation of Choline Alfoscerate Coated Particles
(1) 코팅액의 제조(1) Preparation of Coating Liquid
D50 8.0 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit EPO, Rohm GmbH) 150g, 트레에틸시트레이트(Triethylcitrate) 29g 및 Talc 75g을 아세톤 3,500g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.A coating solution was prepared by dispersing 150 g of methacrylic acid copolymer (Eudragit EPO, Rohm GmbH) having a D 50 of 8.0 μm, 29 g of triethylcitrate and 75 g of Talc in 3,500 g of acetone.
(2) 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조(2) Preparation of Choline Alfoscerate Coated Particles
D90이 156.26 μm인 콜린 알포세레이트 분말 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.2℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.2℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 1,500 g of choline alfoscerate powder with a D 90 of 156.26 μm was placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in the chamber until the particle temperature reached 29.2 ° C. When the temperature reached 29.2 ° C., the coating liquid prepared in the above (1) was sprayed to prepare encapsulated particles.
이때, 흡기 온도는 32℃, 배기 온도는 28.4℃, 분사압력 0.6bar로 유지하였으며, 상기 방법에 의해 D90이 280.19 μm인 코팅입자를 수득하였다.At this time, the intake temperature was 32 ℃, exhaust temperature was maintained at 28.4 ℃, injection pressure 0.6bar, by the above method to obtain a coating particle having a D 90 of 280.19 μm.
상기에서 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 16.5 중량부이었다.The film formation rate of the particles obtained above was 16.5 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient (choline alfoscerate).
실시예 2: 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조Example 2: Preparation of Choline Alfoscerate Coated Particles
(1) 코팅액의 제조(1) Preparation of Coating Liquid
D50 8.0 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit EPO, Rohm GmbH) 225g, 소듐 라우릴 설페이트 22g 및 Talc 112g을 정제수 2,236g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.A coating solution was prepared by dispersing 225 g of methacrylic acid copolymer (Eudragit EPO, Rohm GmbH) having a D 50 8.0 μm, 22 g of sodium lauryl sulfate and 112 g of Talc in 2,236 g of purified water.
(2) 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조(2) Preparation of Choline Alfoscerate Coated Particles
D90이 156.26 μm인 콜린 알포세레이트 분말 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.7℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.7℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 1,500 g of choline alfoscerate powder with a D 90 of 156.26 μm was placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in the chamber until the particle temperature reached 29.7 ° C. When the temperature reached 29.7 ° C, the coating liquid prepared in the above (1) was sprayed to prepare encapsulated particles.
이때, 흡기 온도는 37℃, 배기 온도는 29℃, 분사압력 1bar로 유지하였다. At this time, the intake temperature was maintained at 37 ° C, the exhaust temperature was 29 ° C, and the injection pressure was 1 bar.
상기 방법에 의해 D90이 310.53 μm인 코팅입자를 수득하였다.This method yielded coated particles having a D 90 of 310.53 μm.
상기 방법에 의해 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 23.9중량부이었다.The film formation rate of the particles obtained by the above method was 23.9 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient (choline alfoscerate).
실시예 3: 콜린 알포세레이트의 코팅입자의 제조Example 3: Preparation of coated particles of choline alfoscerate
(1) 결합액의 제조(1) Preparation of binding liquid
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 150g을 정제수 170g 과 에탄올 680g의 혼합용매에 분산시켜 결합액을 제조하였다.A binding solution was prepared by dispersing 150 g of choline alfoscerate anhydride having a D 90 of 241.19 μm in a mixed solvent of 170 g of purified water and 680 g of ethanol.
(2) 콜린 알포세레이트 과립의 제조(2) Preparation of Choline Alfoscerate Granules
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 1,850g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고, 입자 온도가 48.3℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 48.3 ℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 1850 g of choline alfoscerate anhydride with a D 90 of 241.19 μm was placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in the chamber until the particle temperature reached 48.3 ° C. When the temperature reached 48.3 ° C., the binder liquid prepared in the above (1) was sprayed to prepare granules.
이때, 흡기 온도는 60℃, 배기 온도는 38℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.At this time, the intake temperature was maintained at 60 ° C, the exhaust temperature was 38 ° C, injection pressure 1bar.
상기 제조방법에 의해 D90이 329.84 μm인 콜린 알포세레이트 과립을 수득하였다.The preparation method gave choline alfoscerate granules having a D 90 of 329.84 μm.
(3) 코팅액의 제조(3) Preparation of Coating Liquid
D50 8.0 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit EPO, Rohm GmbH) 150g, 트레에틸시트레이트(Triethylcitrate) 29g 및 Talc 75g을 아세톤 3,500g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.A coating solution was prepared by dispersing 150 g of methacrylic acid copolymer (Eudragit EPO, Rohm GmbH) having a D 50 of 8.0 μm, 29 g of triethylcitrate and 75 g of Talc in 3,500 g of acetone.
(4) 코팅된 콜린 알포세레이트 과립의 제조(4) Preparation of coated choline alfoscerate granules
상기 (2)에서 제조된 콜린 알포세레이트 과립 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.2℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.2℃에 도달했을 때, 상기에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 1,500 g of choline alfoscerate granules prepared in (2) were placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in a chamber until the particle temperature reached 29.2 ° C. When the temperature reached 29.2 ° C., the coating liquid prepared above was sprayed to prepare encapsulated particles.
이때, 흡기 온도는 32℃, 배기 온도는 28.4℃, 분사압력 0.6bar로 유지하였으며, 상기 방법에 의해 D90이 385.18 μm인 코팅과립을 수득하였다.At this time, the intake temperature was maintained at 32 ℃, exhaust temperature was 28.4 ℃, the injection pressure 0.6bar, by the above method to obtain a coating granule having a D 90 of 385.18 μm.
상기에서 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 18.6 중량부이었다.The film formation rate of the particles obtained above was 18.6 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient (choline alfoscerate).
실시예 4: 콜린 알포세레이트의 코팅 입자의 제조Example 4: Preparation of Coated Particles of Choline Alfoscerate
(1) 결합액의 제조(1) Preparation of binding liquid
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 150g을 정제수 800g에 분산시켜 결합액을 제조하였다.A binder solution was prepared by dispersing 150 g of choline alfoscerate anhydride having a D 90 of 241.19 μm in 800 g of purified water.
(2) 콜린 알포세레이트 과립의 제조(2) Preparation of Choline Alfoscerate Granules
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 1,850g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 44.5℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 44.5 ℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 1850 g of choline alfoscerate anhydride with a D 90 of 241.19 μm was placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in the chamber until the particle temperature reached 44.5 ° C. When the temperature reached 44.5 ° C., the binder liquid prepared in the above (1) was sprayed to prepare granules.
이때, 흡기 온도는 60℃, 배기 온도는 43℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.At this time, the intake temperature was maintained at 60 ° C, the exhaust temperature was 43 ° C, injection pressure 1bar.
상기 방법에 의해 D90이 288.51 μm인 콜린 알포세레이트 과립을 수득하였다.The method gave choline alfoscerate granules with a D 90 of 288.51 μm.
(3) 코팅액의 제조(3) Preparation of Coating Liquid
D50 8.0 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit EPO, Rohm GmbH) 225g, 소듐 라우릴 설페이트 22g 및 Talc 112g을 정제수 2,236g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.A coating solution was prepared by dispersing 225 g of methacrylic acid copolymer (Eudragit EPO, Rohm GmbH) having a D 50 8.0 μm, 22 g of sodium lauryl sulfate and 112 g of Talc in 2,236 g of purified water.
(4) 코팅된 콜린 알포세레이트 과립의 제조(4) Preparation of coated choline alfoscerate granules
상기 (2)에서 제조된 콜린 알포세레이트 과립 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.7℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.7℃에 도달했을 때, 상기에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 1,500 g of choline alfoscerate granules prepared in (2) was placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in a chamber until the particle temperature reached 29.7 ° C. When the temperature reached 29.7 ° C., the coating liquid prepared above was sprayed to prepare encapsulated particles.
이때, 흡기 온도는 37℃, 배기 온도는 29℃, 분사압력 1bar로 유지하였다. At this time, the intake temperature was maintained at 37 ° C, the exhaust temperature was 29 ° C, and the injection pressure was 1 bar.
상기 방법에 의해 D90이 346.48 μm인 코팅과립을 수득하였다.This method yielded a coated granule with a D 90 of 346.48 μm.
상기 방법에 의해 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 20.9중량부이었다.The film formation rate of the particles obtained by the above method was 20.9 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient (choline alfoscerate).
실시예 5: 콜린 알포세레이트의 코팅 입자의 제조Example 5: Preparation of Coated Particles of Choline Alfoscerate
(1) 결합액의 제조(1) Preparation of binding liquid
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 150g을 정제수 800g에 분산시켜 결합액을 제조하였다.A binding solution was prepared by dispersing 150 g of choline alfoscerate anhydride having a D 90 of 241.19 μm in 800 g of purified water.
(2) 콜린 알포세레이트 과립의 제조(2) Preparation of Choline Alfoscerate Granules
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 1,850g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 44.5℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 44.5 ℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 1850 g of choline alfoscerate anhydride with a D 90 of 241.19 μm was placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in the chamber until the particle temperature reached 44.5 ° C. When the temperature reached 44.5 ° C., the binder liquid prepared in the above (1) was sprayed to prepare granules.
이때, 흡기 온도는 60℃, 배기 온도는 43℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.At this time, the intake temperature was maintained at 60 ° C, the exhaust temperature was 43 ° C, injection pressure 1bar.
상기 방법에 의해 D90이 342.54 μm인 콜린 알포세레이트 과립을 수득하였다.This method gave choline alfoscerate granules with a D 90 of 342.54 μm.
(3) 코팅액의 제조(3) Preparation of Coating Liquid
D50 8.0 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit EPO, Rohm GmbH) 225g, 소듐 라우릴 설페이트 22g 및 Talc 112g을 정제수 2,236g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다.A coating solution was prepared by dispersing 225 g of methacrylic acid copolymer (Eudragit EPO, Rohm GmbH) having a D 50 8.0 μm, 22 g of sodium lauryl sulfate and 112 g of Talc in 2,236 g of purified water.
(4) 코팅된 콜린 알포세레이트 과립의 제조(4) Preparation of coated choline alfoscerate granules
상기 (2)에서 제조된 콜린 알포세레이트 과립 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.7℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.7℃에 도달했을 때, 상기에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 1,500 g of choline alfoscerate granules prepared in (2) was placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in a chamber until the particle temperature reached 29.7 ° C. When the temperature reached 29.7 ° C., the coating liquid prepared above was sprayed to prepare encapsulated particles.
이때, 흡기 온도는 37℃, 배기 온도는 29℃, 분사압력 1bar로 유지하였다. At this time, the intake temperature was maintained at 37 ° C, the exhaust temperature was 29 ° C, and the injection pressure was 1 bar.
상기 방법에 의해 D90이 389.98 μm인 코팅과립을 수득하였다.This method yielded a coated granule with a D 90 of 389.98 μm.
상기 방법에 의해 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 24.9중량부이었다.The film formation rate of the particles obtained by the above method was 24.9 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient (choline alfoscerate).
비교예 1: 콜린 알포세레이트의 코팅 입자의 제조Comparative Example 1: Preparation of Coating Particles of Choline Alfoscerate
(1) 결합액의 제조(1) Preparation of binding liquid
D90이 305.23 μm인 콜린 알포세레이트 일수화물(수분 7.0%) 150g을 정제수 170g 과 에탄올 680g의 혼합용매에 분산시켜 결합액을 제조하였다.A binding solution was prepared by dispersing 150 g of choline alfoscelate monohydrate (7.0% of water) having a D 90 of 305.23 μm in a mixed solvent of 170 g of purified water and 680 g of ethanol.
(2) 콜린 알포세레이트 과립의 제조(2) Preparation of Choline Alfoscerate Granules
D90이 305.23 μm인 콜린 알포세레이트 일수화물(수분 7.0%) 1,850g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고, 입자 온도가 48.3℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 48.3 ℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 1,850 g of choline alfoscelate monohydrate (7.0% water) with a D 90 of 305.23 μm was placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in the chamber until the particle temperature reached 48.3 ° C. When the temperature reached 48.3 ° C., the binder liquid prepared in the above (1) was sprayed to prepare granules.
이때, 흡기 온도는 60℃, 배기 온도는 38℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.At this time, the intake temperature was maintained at 60 ° C, the exhaust temperature was 38 ° C, injection pressure 1bar.
상기 제조방법에 의해 D90이 409.84 μm인 콜린 알포세레이트 과립을 수득하였다.By the above method, choline alfoscerate granules having a D 90 of 409.84 μm were obtained.
(3) 코팅액의 제조(3) Preparation of Coating Liquid
평균입도가 19.45 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit E100, Rohm GmbH) 50.0g, 소듐 라우리 설페이트 5.0g 및 스테아린산 7.5g을 아세톤/에탄올 혼합용매 450g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. A coating solution was prepared by dispersing 50.0 g of methacrylic acid copolymer (Eudragit E100, Rohm GmbH), 5.0 g of sodium laurate sulfate, and 7.5 g of stearic acid in 450 g of acetone / ethanol mixed solvent having an average particle size of 19.45 μm.
(4) 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조(4) Preparation of Choline Alfoscerate Coated Particles
상기 (2)에서 제조된 콜린 알포세레이트 과립 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.2℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.2℃에 도달했을 때, 상기 (3)에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 1,500 g of choline alfoscerate granules prepared in (2) was placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in a chamber until the particle temperature reached 29.2 ° C. When the temperature reached 29.2 ° C, the coating liquid prepared in the above (3) was sprayed to prepare encapsulated particles.
이때, 흡기 온도는 32℃, 배기 온도는 28.4℃, 분사압력 0.6bar로 유지하였으며, 상기 방법에 의해 D90이 490.55 μm인 코팅과립을 수득하였다.At this time, the intake temperature was maintained at 32 ℃, exhaust temperature was 28.4 ℃, the injection pressure 0.6bar, by the above method to obtain a coating granule having a D 90 of 490.55 μm.
상기에서 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 27.5 중량부이었다.The film formation rate of the particles obtained above was 27.5 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient (choline alfoscerate).
비교예 2: 콜린 알포세레이트의 코팅 입자의 제조Comparative Example 2: Preparation of Coating Particles of Choline Alfoscerate
(1) 결합액의 제조(1) Preparation of binding liquid
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 150g을 정제수 170g 과 에탄올 680g의 혼합용매에 분산시켜 결합액을 제조하였다.A binding solution was prepared by dispersing 150 g of choline alfoscerate anhydride having a D 90 of 241.19 μm in a mixed solvent of 170 g of purified water and 680 g of ethanol.
(2) 콜린 알포세레이트 과립의 제조(2) Preparation of Choline Alfoscerate Granules
D90이 241.19 μm인 콜린 알포세레이트 무수물 1,850g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고, 입자 온도가 48.3℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 48.3 ℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 1850 g of choline alfoscerate anhydride with a D 90 of 241.19 μm was placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in the chamber until the particle temperature reached 48.3 ° C. When the temperature reached 48.3 ° C., the binder liquid prepared in the above (1) was sprayed to prepare granules.
이때, 흡기 온도는 60℃, 배기 온도는 38℃, 분사압력 1bar로 유지하였다.At this time, the intake temperature was maintained at 60 ° C, the exhaust temperature was 38 ° C, injection pressure 1bar.
상기 제조방법에 의해 D90이 360.65 μm인 콜린 알포세레이트 과립을 수득하였다.By the above method, choline alfoscerate granules having a D 90 of 360.65 μm were obtained.
(3) 코팅액의 제조(3) Preparation of Coating Liquid
평균입도가 19.45 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit E100, Rohm GmbH) 50.0g, 소듐 라우리 설페이트 5.0g 및 스테아린산 7.5g을 아세톤/에탄올 혼합용매 450g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. A coating solution was prepared by dispersing 50.0 g of methacrylic acid copolymer (Eudragit E100, Rohm GmbH), 5.0 g of sodium laurate sulfate, and 7.5 g of stearic acid in 450 g of acetone / ethanol mixed solvent having an average particle size of 19.45 μm.
(4) 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조(4) Preparation of Choline Alfoscerate Coated Particles
상기 (2)에서 제조된 콜린 알포세레이트 과립 1,500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 29.2℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 29.2℃에 도달했을 때, 상기 (3)에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 1,500 g of choline alfoscerate granules prepared in (2) was placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in a chamber until the particle temperature reached 29.2 ° C. When the temperature reached 29.2 ° C, the coating liquid prepared in the above (3) was sprayed to prepare encapsulated particles.
이때, 흡기 온도는 32℃, 배기 온도는 28.4℃, 분사압력 0.6bar로 유지하였으며, 상기 방법에 의해 D90이 440.75 μm인 과립을 수득하였다.At this time, the intake temperature was 32 ℃, exhaust temperature was maintained at 28.4 ℃, injection pressure 0.6bar, by the above method to obtain a granule having a D 90 of 440.75 μm.
상기에서 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 27.1 중량부이었다.The film formation rate of the particles obtained above was 27.1 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient (choline alfoscerate).
비교예 3: 콜린 알포세레이트의 코팅 입자의 제조Comparative Example 3: Preparation of Coating Particles of Choline Alfoscerate
(1) 코팅액의 제조(1) Preparation of Coating Liquid
D50은 8.0 μm인 메타아크릴산 공중합체(Eudragit EPO, Rohm GmbH) 50.0g, 소듐 라우리 설페이트 5.0g 및 스테아린산 7.5g을 아세톤/에탄올 혼합용매 450g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. D 50 was prepared by dispersing 50.0 g of methacrylic acid copolymer (Eudragit EPO, Rohm GmbH), 8.0 g of sodium laurate sulfate, and 7.5 g of stearic acid in 450 g of acetone / ethanol mixed solvent.
(2) 콜린 알포세레이트 코팅입자의 제조(2) Preparation of Choline Alfoscerate Coated Particles
D90이 305.23 μm인 콜린 알포세레이트 일수화물(수분 7.0%) 500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 50℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 50℃에 도달했을 때, 상기 (1)에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 500 g of choline alfoscerate monohydrate (7.0% water) with a D 90 of 305.23 μm was placed in a fluid bed granulator (Glatt) and flowed in the chamber until the particle temperature reached 50 ° C. When the temperature reached 50 ° C., the coating liquid prepared in the above (1) was sprayed to prepare encapsulated particles.
이때, 흡기 온도는 70℃, 배기 온도는 40℃, 분사압력 1.8bar로 유지하였다. 상기 방법에 의해 D90이 410.65 μm인 코팅입자를 수득하였다.At this time, the intake temperature was maintained at 70 ℃, the exhaust temperature was 40 ℃, 1.8bar injection pressure. This method yielded coated particles having a D 90 of 410.65 μm.
상기에서 수득된 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 100 중량부를 기준으로 26.3 중량부이었다.The film formation rate of the particles obtained above was 26.3 parts by weight based on 100 parts by weight of the active ingredient (choline alfoscerate).
실시예 5~9 및 비교예 4~6: 콜린 알포세레이트 정제의 제조Examples 5-9 and Comparative Examples 4-6: Preparation of Choline Alfoscerate Tablets
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 콜린 알포세레이트 입자, 무수인산수소칼슘 및 크로스포비돈을 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 스테아린산 마그네슘으로 윤활시킨 후 타정한 후, 필름코팅하여 정제를 제조하였다. Choline alfoscerate particles, anhydrous calcium hydrogen phosphate and crospovidone prepared in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 3 were mixed together. The mixture was lubricated with magnesium stearate, tableted, and then coated to form a tablet.
시험예 1: 실시예 3 내지 5의 콜린 알포세레이트 제조 과정에서 각 단계의 입도 측정 결과Test Example 1 Particle size measurement results of each step in the choline alfoscerate preparation of Examples 3 to 5
상기 실시예 3 내지 5의 콜린 알포세레이트 제조 과정에서 각 단계의 입도를측정하고 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.The particle size of each step in the choline alfoscerate manufacturing process of Examples 3 to 5 was measured and the results are shown in Table 2 below.
(g/cc)Weight
(g / cc)
시험예 2: 콜린 알포세레이트 코팅 과립물의 방습성 평가Test Example 2: Evaluation of Moisture-Proof of Choline Alfoscerate-Coated Granules
본 발명에서 제조된 과립물의 방습성을 평가하기 위하여, 상기 실시예 3에서 제조된 과립물과 비교예 1 및 2에서 제조된 과립물을 25℃, 60% RH의 조건(25 ± 2℃, 60 ± 5%)에서 300분 동안 보관하면서, 0분, 30분, 60분, 120분, 및 300분에서 흡습에 따르는 과립물의 상태를 촬영하여 하기 표 3에 나타내었다.In order to evaluate the moisture resistance of the granules prepared in the present invention, the granules prepared in Example 3 and the granules prepared in Comparative Examples 1 and 2 were subjected to the conditions of 25 ° C. and 60% RH (25 ± 2 ° C., 60 ± 30 ° C.). 5%) and stored for 300 minutes, the state of the granules following moisture absorption at 0 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes, and 300 minutes is shown in Table 3 below.
코팅 과립Coated granules
코팅 과립Coated granules
코팅 과립Coated granules
분minute
분minute
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 의해 제조된 실시예 3의 코팅 과립은 300분이 경과한 후에도 인습에 의한 조해성이 거의 관찰되지 않았다.As shown in Table 3, the coating granules of Example 3 prepared by the present invention were hardly observed by dehumidification even after 300 minutes.
반면, 비교예 1 및 2의 경우는 30분 경과시점부터 인습에 의한 조해성이 나타나기 시작하여, 300분 시점에서는 조해성에 의해 현저히 녹은 상태를 나타냈다. On the other hand, in the case of Comparative Examples 1 and 2, the deliquescent property by convention began to appear from the time of 30 minutes elapsed, and it showed the state melt | dissolved remarkably by the deliquescent property at 300 minutes.
시험예 3: 정제의 용출률 평가Test Example 3: Evaluation of Dissolution Rate of Tablets
상기 실시예 5 내지 9 및 비교예 4 내지 6에서 제조된 정제의 용출률을 분당 50회전의 대한약전 일반시험법중 용출시험 제2법(패들법)에 따른 방법으로 측정하여 하기 표 4에 나타냈다. The dissolution rates of the tablets prepared in Examples 5 to 9 and Comparative Examples 4 to 6 were measured by the method according to the second dissolution test method (paddle method) of the 50 KRP per minute and shown in Table 4 below.
용출(%)30 minutes
Dissolution (%)
Claims (15)
상기 콜린 알포세레이트의 표면에 형성된 코팅층;을 포함하는 콜린 알포세레이트 코팅입자를 포함하며,
상기 코팅층은 메타크릴산메틸; 메타크릴산부틸; 및 메타크릴산디메틸아미노에틸을 0.5~2 : 0.5~2 : 0.5~4의 중량비로 포함하는 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물. Choline alfoscerate in solid powder form; And
It includes a coating layer formed on the surface of the choline alfoscerate; including choline alfoscerate coated particles,
The coating layer is methyl methacrylate; Butyl methacrylate; And a copolymer comprising dimethylaminoethyl methacrylate in a weight ratio of 0.5 to 2: 0.5 to 2: 0.5 to 4.
상기 공중합체는 중량평균분자량이 50,000 내지 300,000인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method of claim 1,
The copolymer is choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that the weight average molecular weight of 50,000 to 300,000.
상기 공중합체는 평균입도가 5 μm ~ 30 μm인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method of claim 1,
The copolymer is choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that the average particle size of 5 μm ~ 30 μm.
상기 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트는 무수물 형태인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method of claim 1,
Choline alfoscerate in the form of a solid powder is choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that the anhydride form.
상기 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트는 과립화된 고체분말 형태인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method of claim 1,
Choline alfoscerate in the form of a solid powder is choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that in the form of a granulated solid powder.
상기 고체분말 형태인 콜린 알포세레이트의 입도는 D90이 100 μm ~ 350 μm인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method according to claim 1 or 5,
The particle size of choline alfoscerate in the form of a solid powder is choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that D 90 is 100 μm ~ 350 μm.
상기 콜린 알포세레이트 코팅입자의 입도는 D90이 250 μm ~ 450 μm인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method according to claim 1 or 5,
The choline alfoscerate coated particle has a particle size of D 90 is choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that 250 μm ~ 450 μm.
상기 코팅층의 함량은 콜린 알포세레이트 100 중량부를 기준으로 2 내지 30 중량부인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method of claim 1,
The amount of the coating layer is choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that 2 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of choline alfoscerate.
상기 코팅층은 유화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method of claim 8,
The coating layer is choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that it further comprises an emulsifier.
상기 유화제는 트리에틸시트레이트, 소디움라우릴설페이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트, 및 폴리옥시 에틸렌 솔비탄 모노라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 것인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method of claim 9,
The emulsifier is choline alfoscerate, characterized in that at least one selected from the group consisting of triethyl citrate, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and polyoxy ethylene sorbitan monolaurate Containing pharmaceutical compositions.
상기 유화제는 공중합체 100 중량부를 기준으로 5~30 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method of claim 9,
The emulsifier is choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that 5 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of the copolymer.
상기 코팅층은 결합제를 더 포함하며, 상기 결합제는 공중합체 100 중량부를 기준으로 30~70 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method of claim 9,
The coating layer further comprises a binder, the binder is choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that it comprises 30 to 70 parts by weight based on 100 parts by weight of the copolymer.
상기 코팅층은 유동층과립기(Fluid Bed Granulator)에서 단일공정으로 형성된 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method of claim 1,
The coating layer is choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that formed in a single process in a fluid bed granulator (Fluid Bed Granulator).
상기 약제학적 조성물은 콜린 알포세레이트 코팅입자를 타정하여 제조된 정제이거나 캅셀에 충진한 캅셀제인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method of claim 1,
The pharmaceutical composition is choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that the tablet prepared by tableting choline alfoscerate coated particles or capsules filled in capsules.
상기 정제는 코팅정인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물.The method of claim 14,
Choline alfoscerate-containing pharmaceutical composition, characterized in that the tablet is a coated tablet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180069027A KR102647890B1 (en) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | Pharmaceutical compositions comprising choline alfoscerate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180069027A KR102647890B1 (en) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | Pharmaceutical compositions comprising choline alfoscerate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190142464A true KR20190142464A (en) | 2019-12-27 |
| KR102647890B1 KR102647890B1 (en) | 2024-03-14 |
Family
ID=69062554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180069027A KR102647890B1 (en) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | Pharmaceutical compositions comprising choline alfoscerate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102647890B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11160816B2 (en) * | 2017-04-12 | 2021-11-02 | Glovia Company Limited | Composition for treatment of Alzheimer's disease |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0156568B1 (en) | 1989-09-08 | 1998-12-15 | 히노 노보루 | Stator of magnet generator |
| KR101053286B1 (en) | 2009-07-03 | 2011-08-01 | 삼성전기주식회사 | Ultrasonic probes and ultrasonic diagnostic equipment |
| KR20130009906A (en) * | 2011-07-14 | 2013-01-24 | 주식회사 바이오파마티스 | Solid preparation for oral administration comprising choline alfoscerate or pharmaceutically acceptable salt thereof and method for manufacturing the same |
| KR101628937B1 (en) | 2014-11-06 | 2016-06-09 | 환인제약 주식회사 | Pharmaceutical tablet comprising Choline Alphoscerate and method for manufacturing the same |
| KR101796628B1 (en) | 2016-05-25 | 2017-11-10 | 한국프라임제약주식회사 | Moisture-resistant tablet comprising choline alfoscerate, and method for preparing the same |
-
2018
- 2018-06-15 KR KR1020180069027A patent/KR102647890B1/en active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0156568B1 (en) | 1989-09-08 | 1998-12-15 | 히노 노보루 | Stator of magnet generator |
| KR101053286B1 (en) | 2009-07-03 | 2011-08-01 | 삼성전기주식회사 | Ultrasonic probes and ultrasonic diagnostic equipment |
| KR20130009906A (en) * | 2011-07-14 | 2013-01-24 | 주식회사 바이오파마티스 | Solid preparation for oral administration comprising choline alfoscerate or pharmaceutically acceptable salt thereof and method for manufacturing the same |
| KR101257919B1 (en) | 2011-07-14 | 2013-04-30 | 주식회사 바이오파마티스 | Solid preparation for oral administration comprising choline alfoscerate or pharmaceutically acceptable salt thereof and method for manufacturing the same |
| KR101628937B1 (en) | 2014-11-06 | 2016-06-09 | 환인제약 주식회사 | Pharmaceutical tablet comprising Choline Alphoscerate and method for manufacturing the same |
| KR101796628B1 (en) | 2016-05-25 | 2017-11-10 | 한국프라임제약주식회사 | Moisture-resistant tablet comprising choline alfoscerate, and method for preparing the same |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11160816B2 (en) * | 2017-04-12 | 2021-11-02 | Glovia Company Limited | Composition for treatment of Alzheimer's disease |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102647890B1 (en) | 2024-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2401125C2 (en) | Method of antidementia drug stabilisation | |
| AU712325B2 (en) | Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor | |
| US20020051814A1 (en) | Composition for the treatment and prevention of ischemic events | |
| KR101257918B1 (en) | Sustained-release pharmaceutical composition comprising choline alfoscerate or pharmaceutically acceptable salt thereof and method for manufacturing the same | |
| EP2490675B1 (en) | Pharmaceutical compositions of sevelamer | |
| EP2040684B1 (en) | Multiple unit tablets | |
| KR101533286B1 (en) | Oral pharmaceutical compositions comprising choline alfoscerate and a method for preparing the same | |
| NZ281236A (en) | Tablet (composition) comprising paracetamol (aceta-minophen) and domperidone (5-chloro-1-[1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol -1-yl) propyl]-4-piperidinyl]-1,3-dihydra-2H-benzimidazol-2-one) | |
| KR20080003324A (en) | Pellet-type controlled-release preparation for combating vertigo | |
| KR101849125B1 (en) | Solid Dispersions Comprising Proton Pump Inhibitor, Method for Preparing the Same and Orally Disintegrating Tablets Comprising the Same | |
| KR20200061244A (en) | Varenicline free base-containing sustained release pharmaceutical formulation and preparation method thereof | |
| KR102647890B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising choline alfoscerate | |
| CA2048367C (en) | Solid oral forms of application containing ifosfamide as active substance | |
| RU2343913C2 (en) | Pharmaceutical composition containing complex of platinum as active substance, and method of its obtaining | |
| WO2013181292A1 (en) | Nitisinone formulations | |
| KR20120094253A (en) | Multi layer pharmaceutical tablet with improved stability comprising sulglycotide and h2 antagonists and preparation method thereof | |
| KR20100047230A (en) | Stable pharmaceutical composition compromising a water-soluble vinflunine salt | |
| RU2411035C2 (en) | Modified release 6-methyl-2-ethyl-hydroxypyridine succinate dosage form | |
| KR101856142B1 (en) | Sustained-release tablet containing cilostazol | |
| KR101265491B1 (en) | Dissolution rate controlled multilayered tablet for oral administration containing sarpogrelate hydrochloride and manufacturing method thereof | |
| EP1785135A1 (en) | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation | |
| KR20200033773A (en) | Composition for Dampproofing Coating | |
| KR101578627B1 (en) | A solubility-enhanced pharmaceutical formulation comprising Silodosin | |
| KR102146724B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising benzimidazole and preparation method thereof | |
| KR102285886B1 (en) | Sustained-Release Minimized Oral Dosage Formulation Comprising Choline Alfoscerate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |