KR20190126075A - Ppp2r1a를 조절하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Ppp2r1a를 조절하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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다니엘 케이 노무라
엘리자베스 에이 그로스맨
칼 씨 와드
레슬리 에이 베이트먼
터커 알 허프만
데이빗 케이 미야모토
제시카 스프래들린
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Abstract

PPP2R1 A의 조절 및 암의 치료에 대해 유용한 조성물 및 방법이 특히, 본원에 개시된다.

Description

PPP2R1A를 조절하기 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2017년 02월 03일자에 출원된 미국 가 특허출원 제62/454,700호 및 2017년 07월 07일자에 출원된 제62/530,021호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용이 본원에 참고로 포함되어 있다.
ASCII 파일로 제출된 "서열 목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록 참조
파일 052103-504001WO Sequence Listing_ST25.txt에 작성된, 2018년 01월 31일자로 작성된, 16,455 바이트, 기계 체제 IBM-PC, MS Windows 운영 체제인 서열 목록은 본원에 참고로 포함되어 있다.
연방 정부가 후원하는 연구 및 개발 하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
본 발명은 국립 보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 번호. CA172667 및 미 육군 의료 연구 및 재료 명령(U.S. Army Medical Research and Materiel Command)에 의해 수여된 W81XWH-15-1-0050에 의해 정부의 지원으로 이루어졌다. 정부는 발명에 대해 특정 권리를 가지고 있다.
여성 유방암은 미국에서 암 사망의 네 번째 주요 원인이다. 미국 여성 8명 중 1명(약 12%)이 평생 동안 침습성 유방암을 일으킬 것이고, 사망자 수는 2009-2013년 기준으로 매년 10만명의 여성 중 21.5명으로 추정된다. 2017년에는 255,180 건의 새로운 칩습성 유방암 사례가 63,410 건의 새로운 비침습성(원형) 유방암 사례와 함께, 미국의 여성에서 진단될 것으로 예상된다. 유방암에 대한 현재의 치료 전략에는 방사선이나 화학 요법과 같은 절제 및 비특이적 치료가 포함된다. 불행히도 이러한 치료 전략은 매우 공격적인 삼중-음성 유방암(TNBC)에 충분하지 않으므로 새로운 항암제와 삼중-음성 유방암을 퇴치하는 목표를 발견하기 위한 더 나은 전략이 필요한다. 이러한 목표를 달성하기 위해, 새로운 항암제 표적, 약물 노드, 및 주요 소분자를 동정하는 것은 유방암 퇴치에 중요한다. 본원에는 특히, 이러한 및 본 기술 분야의 다른 문제를 위한 해결책이 개시되어 있다.
본원에는 특히, 종양 억제 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 복합체의 서브유닛 PPP2R1A의 활성 수준을 조절할 수 있는 화합물 및 이를 사용하는 방법이 제공된다.
하나의 양태에서, 화학식:
Figure pct00001
(I) 또는
Figure pct00002
(II) 또는
Figure pct00003
(III)을 갖는 화합물이 제공된다.
R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 두 개의 인접한 R1 치환기는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하기 위해 선택적으로 결합될 수 있다. 기호 z1는 0 내지 7의 정수이다. L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이다. R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이다. R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. E는 친전자성 모이어티이다. 각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하기 위해 선택적으로 결합될 수 있다. 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하기 위해 선택적으로 결합될 수 있다. 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하기 위해 선택적으로 결합될 수 있다. 각각의 X, X1, X4, 및 X5는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 기호 n1, n4, 및 n5는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 기호 m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5는 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
하나의 양태에서, 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
하나의 양태에서, 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 조절하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자에 접촉시키는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 조절하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 유효량의 본원에 기제된 화합물에 접촉시키는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 암 치료 방법이 제공되고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자를 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 암 치료 방법이 제공되고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, PPP2R1A 조절자에 공유결합된 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질이 제공된다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물에 공유결합된 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질이 제공된다.
도 1a-1d: 위타페린 A은 유방암 세포 병원성을 약화시키다. (도 1a) 위타페린 A의 구조. (도 1b) MCF7, 231MFP, 및 HCC38 세포에서 위타페린 A(10 μM)는 48시간 후 세포 증식 및 무혈청 세포 생존을 약화시키다.
도 2a-2f. 유방암 세포에서 위타페린 A의 프로테옴-넓은 표적을 맵핑하기 위한 isoTOP-ABPP 플랫폼의 사용. (도 2a) 경쟁적 isoTOP-ABPP 방법. 시스테인-반응 요오드아세트아미드-알킨(IAyne) 프로브(100 μM, 30 분)로 표지하기 전에, 231MFP 유방암 세포 프로테옴에서 30 분 동안 위타페린 A(10 μM)을 사전-배양함으로써, 위타페린 A의 시스테인-반응성을 맵핑하였다. 그 다음 프로브 표지 단백질을 CuAAC에 의해 TEV 프로테아제 인식 부위를 보유하는 동위원소 경량(대조군) 또는 중량(위타페린 A-처리) 비오틴-아지드 태그로 태킹하였다. 그 다음 대조군 및 처리 프로테옴을 1:1 비율로 혼합하고, 프로브 표지 단백질을 아비딘 풍부화시키고 트립신적으로 소화시키고, 프로브-표지 트립신 분해 펩티드를 다시 아비딘 풍부화시키고, TEV 프로테아제에 의해 방출시키고, 정략적 단백질체학적 방법으로 분석하고, 경량 대 중량 펩티드 비율이 정량화하였다. 도 2b: 시험관 내 231MFP 유방암 세포 프로테옴에서 위타페린 A 시스테인-반응성의 경쟁적 isoTOP-ABPP 분석. ~1의 경량 대 중량 비율은 위타페린 A에 의해 결합되지 않고 IAyne으로 표지된 펩티드를 의미한다. 우리는 5 초과의 경량 대 중량 비율을 위타페린 A가 결합된 표적으로 지정한다. 또한, PPP2R1A로 동정된 프로브-변형 펩티드의 펩티드 서열 및 변형 부위 및 PPP2R1A에서 C377 및 C390의 경량 대 중량 비율이 표시된다. 도에서 서열은 서열번호 2에 상응하는 C377: DNTIEHLLPLFLAQLKDEC*PEVR이고, 그리고 서열번호 3에 상응하는 C390: LNIISNLDC*VNEVIGIR이다. 도 2c: 위타페린 A의 표적으로서 PPP2R1A 확인. 위타페린 A는 순수 인간 PPP2R1A 단백질에 이어 IAyne과 사전배양되었다. 프로브-표지 단백질은 CuAAC에 의해 로다민-아지드에 콘쥬게이션되고 SDS/PAGE 및 인-겔 형광으로 분석되었다. 도 2d: PPP2R1A의 C377(흰색으로 나타남), 촉매 서브유닛, 및 다른 조절 서브유닛을 나타내는 PP2A 복합체의 결정 구조. 사용된 PDB 구조는 2IAE이다. 도 2e: PP2A 복합체 단백질 PPP2R1A 야생형(WT) 또는 C377A 돌연변이 및 PP2A 기질 포스포펩티드로부터 인산염 방출을 측정하는 PPP2R2A 및 PPP2CA 서브유닛을 사용하는 PP2A 활성 분석. 이 PP2A 복합체는 분석이 시작되기 전에 30 분 동안 시험관 내에서 DMSO 또는 위타페린 A(10 μM)로 처리되었다. 도 2f: 위타페린 A(10 μM, 4h) 처리는 231MFP 유방암 세포에서 포스포-AKT 수준을 상당히 감소시키고, 이러한 감소는 칸타리딘(10 μM, 4h)과 공동처리로 구해진다. 도 2b에서 데이터는 n=3의 평균 비율이다. 도 2c에서 겔은 n=3의 대표하는 겔이다. 도 2e-2f에서 데이터는 n=3, 평균 ± 표준 오차로 나타낸다. 유의성은 비히클-처리 대조군 대비 *p<0.05로, 위타페린 A-처리 대조군 대비 #p<0.05로 표시된다. NS는 비히클-처리된 C377A PPP2R1A 그룹 대비 유의하지 않음을 의미한다. 추가 데이터(예컨대 위타페린 A 현지내(in situ)) 및 isoTOP-ABPP 분석은 도 7a-7g에서 찾을 수 있다.
도 3a-3c: 유방암 세포에서 공유결합성 리간드 라이브러리의 스크리닝. (도 3a): 표적들 내에서 항암 주요 화합물, 표적, 및 리간드성 핫스팟을 동정하기 위한 231MFP 유방암 세포에서 시스테인-반응성 공유결합성 리간드 라이브러리와 경쟁적 isoTOP-ABPP 플랫폼의 결합 스크리닝. (도 3b): 231MFP 유방암 세포 증식을 상당히 약화하는 모든 리드를 동정하기 위해 231MFP 유방암 세포(100 μM)에서 아크릴아미드 및 클로로아세트아마이드로 구성된 스크린된 시스테인-반응성 단편 라이브러리. Hoescht 염색으로 처리 48 시간 후에 세포 생존능을 분석하였다. 도 3b의 좌에서 우로 평가된 화합물은 DKM 2-91, DKM 2-90, DKM 2-101, TRH 1-53, DKM 2-52, DKM 2-76, DKM 2-79, DKM 2-71, DKM 3-30, DKM 3-22, TRH 1-17, TRH 1-51, DKM 2-72, DKM 3-70, TRH 1-50, DKM 2-76, TRH 1-23, DKM 3-42, DKM 2-94, DKM 2-93, DKM 2-114, TRH 1-12, DKM 3-3, DKM 2-59, DKM 2-107, DKM 2-98, DKM 2-85, DKM 2-119, DKM 2-83, TRH 1-55, DKM 2-97, DKM 2-117, DKM 2-80, DKM 3-10, DKM 3-43, DKM 3-31, DKM 2-40, DKM 3-41, DKM 2-87, TRH 1-32, DKM 2-47, DKM 2-43, DKM 3-7, DKM 2-116, DKM 2-106, DKM 2-120, DKM 2-102, DKM 3-29, DKM 3-16, DKM 2-111, DKM 1-19, DKM 3-36, DKM 2-109, DKM 3-4, DKM 3-13, DKM 2-32, TRH 1-54, DKM 2-113, DKM 3-5, DKM 2-110, DKM 2-37, DKM 2-84, DKM 2-60, DKM 48, TRH 1-20, DKM 2-67, DKM 2-31, DKM 2-103, TRH 1-13, DKM 2-49, DKM 2-62, DKM 2-42, TRH 1-27, DKM 2-100, DKM 3-32, DKM 3-11, DKM 3-8, DKM 3-15, DKM 2-95, DKM 2-50, DKM 2-108, DKM 2-58, DKM 2-86, DKM 3-12, DKM 2-34, DKM 3-9, DKM 2-33, 및 DKM 2-39이다. (도 3c): 위타페린 A의 표적으로서 PPP2R1A 확인. 위타페린 A를 순수 인간 PPP2R1A 단백질에 이어 IAyne로 사전-배양하였다. 프로브-표지 단백질은 CuAAC으로 로다민-아지드에 콘쥬게이션되고 SDS/PAGE 및 인-겔 형광으로 분석되었다. (도 3b)에서 데이터는 평균 ± 표준 오차, n=3으로 나타낸다. 유의성은 비히클-처리 대조군에 비해 *p<0.05로 표시된다.
도 4a-4e: 경쟁적 isoTOP-ABPP 플랫폼을 사용하여 DKM 2-90의 표적 동정. (도 4a): 231MFP 유방암 세포에서 세포 증식에 대한 DKM 2-90 및 DKM 2-91의 용량-반응 효과. 231MFP 세포를 DMSO 또는 DKM 2-90 또는 DKM 2-91로 처리하고, Hoescht 염색에 의한 처리 48 시간 후에 증식을 평가하였다. (도 4b): MCF10A 유방 상피 세포에서 세포 증식에 대한 DKM 2-90 및 DKM 2-91의 효과는 Hoescht 염색에 의한 처리 48 시간 후에 평가되었다. (도 4c): 231MFP 세포 프로테옴에서 DKM 2-90의 동위 원소 ABPP 분석. 231MFP 프로테옴은 IAyne(100 mM)로 프로테옴 표지 전에 DMSO 또는 DKM 2-90(100 mM)로 30 분 동안 전처리되었고, 그 다음에 동위원소적으로 경량(대조군) 또는 중량(처리군) 핸들 및 TEV 프로테아제 인식 부위를 갖는 비오틴-아지드 태그의 부과물로 처리하였다. 대조군 및 처리된 프로테옴을 1:1 비율로 혼합하고, 그 후에 프로브 표지 프로브 표지 단백질 트립신 펩티드를 풍부하게 하고, 정량적 프로테옴 접근법으로 분석 하였다. 1의 경량 대 중량 비율은 프로브-표지 시스테인-함유 펩티드가 공유 리간드에 의해 결합되지 않았음을 나타내는 반면, 10 초과의 비율은 결합 부위를 나타낸다. (도 4d): 순수 인간 PPP2R1A 단백질의 IAyne 표지화에 대한 DKM 2-90의 경쟁. DKM 2-90는 IAyne(100 mM)로 30 분 동안 표지하기 이전에 30분 동안 순수 PPP2R1A 단백질과 전-배양하였다. 로다민-아지드는 구리-촉매 아지드-알킨 첨가 환화에 의해 첨부되고, 단백질은 SDS/PAGE로 분리되고, 인-겔 형광으로 분석되었다. (도 4E): 231MFP 유방암 세포에서 인산화 AKT(p-AKT) 및 로딩 컨트롤로서 빈쿨린의 총 수준. 231MFP 세포를 비히클, DKM 2-90(100 mM), 또는 칸타리딘(10 mM) 및 DKM 2-90(100 mM)로 5시간 동안 처리하였다. p-AKT, 총 AKT, 및 빈쿨린 로딩 컨트롤에 대한 단백질을 블럿팅 하였다. 도시된 모든 데이터는 n = 3-5/그룹으로 표시된다.
도 5a-5c: 유방암 세포에서의 위타페린 A 및 DKM 2-90 매개 세포 대사의 변화. (도 5A): 231MFP 유방암 세포에서의 위타페린 A 및 DKM 2-90의 대사체 프로파일링. 231MFP 유방암 세포에 비히클 DMSO 또는 위타페린 A(10 mM) 또는 DKM 2-90(100 mM)를 5시간 동안 처리하고, SRM-기반 LC-MS/MS를 사용하여 대사체를 측정하였다. (도 5B): 당 분해 및 인지질 대사에 대해 위타페린 A 및 DKM 2-90에 의해 부여된 일반적인 대사 변화를 나타내는 대표적인 대사 산물 수준. (도 5C): PP2A 활성을 활성화시키고, AKT 신호 전달을 손상시키고, PFK1 활성을 손상시키고, 당 분해 및 지질 대사 및 ATP 수준을 억제하기 위해 PPA2R1A상의 C377에 결합된 위타페린 A 및 DKM 2-90의 제안된 작용 모델. 결합된 위타페린 A 및 DKM 2-90은 PP2A를 활성화시켜 유방암 세포에서 AKT 신호 전달과 당 분해 및 지질 대사를 억제한다. (도 5B)에서 데이터는 평균 ± 표준 오차, n=5/그룹으로 표시된다. 유의성은 비히클-처리 대조군에 비해 *p<0.05로 표시된다.
도 6: 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 복합체에서 단백질 포스파타아제 2A 조절 서브유닛 A 알파 이소형(PPP2R1A); 단백질 포스파타아제 2A 촉매 서브유닛 알파 이소형(PPP2CA); 및 단백질 포스파타아제 2A 조절 서브유닛 감마 이소형(PPP2R5C)의 잔기.
도 7a-7g: 위타페린 A 및 DKM 2-90의 상호 작용 조사. (도 7a) 231MFP 세포에서의 위타페린 A의 항-증식 용량-반응. 혈청-함유 배지에서 48 시간 동안 DMSO 또는 위타페린 A로 세포를 처리하고, Hoechst 염색에 의해 세포 생존능을 평가하였다. (도 7b) 231MFP 세포에서의 위타페린 A 처리의 IsoTOP-ABPP 분석. 231MFP 세포는 DMSO 또는 위타페린 A(10 μM)로 4 시간 동안 처리하였다. 이어서 프로테옴을 1시간 동안 IAyne로 현지외(ex situ) 표시하고, isoTOP-ABPP 방법을 적용했다. 프로브-변형 펩티드의 경량 대 중량 비가 표시된다. (도 7c) 순수 인간 KEAP1 및 비멘틴의 IAyne 표지화에 대한 위타페린 A의 경쟁에 대한 겔-기반 ABPP 분석. 실온에서 30분 동안 IAyne 표지(10 μM)전에, 37℃에 30 분 동안 DMSO 또는 위타페린 A(10 μM)로 정제된 단백질을 전-처리하였다. 이어서 프로브 표지 단백질을 CuAAC로 로다민-아지드(rhodamine-azide)에 첨가하고, SDS/PAGE 및 인-겔 형광 분석을 수행하였다. (도 7d) qPCR에 의해 평가된 PPP2R1A 발현. 231MFP 세포를 si대조군 또는 siPPP2R1A 올리고뉴클레오타이드로 형질 감염시키고, 세포를 48 시간 후에 qPCR 분석을 위해 수확하였다. (도 7e) 231MFP 세포 증식. 231MFP 세포는 48 시간 동안 si대조군 또는 siPPP2R1A 올리고뉴클레오티드로 형질 감염한 후, 세포를 접종하고, DMSO 또는 위타페린 A(10 mM)로 추가 처리 후, Hoechst 염색에 의해 세포 생종능을 평가하였다. (도 7f) 231MFP 세포에서 DKM 2-90 처리의 IsoTOP-ABPP 분석. 231MFP 세포를 DMSO 또는 DKM 2-90 (100 μM)으로 4 시간 동안 처리하였다. 이어서 프로테옴을 1시간 동안 IAyne로 현지외 표시하고, isoTOP-ABPP 방법을 적용했다. 프로브-변형 펩티드의 경량 대 중량 비가 표시된다. (도 7g) 231MFP 세포 증식. 231MFP 세포를 48 시간 동안 si대조군 또는 siPPP2R1A 올리고 뉴클레오티드로 형질 감염 한 후, 세포를 접종하고, DMSO 또는 DKM 2-90 (100 mM)로 추가 처리 후, Hoechst 염색에 의해 세포 생종능을 평가하였다. (도 7a, 7d, 7e 및 7g)에서 데이터는 평균 ± 표준 오차, n=3-5/그룹으로 표시된다. (도 7a, 7d, 7e 및 7g)에서 유의성은 비히클-처리 si대조군 세포에 비해 *p<0.05로 표시되고, 위타페린 A 또는 DKM 2-90 처리 si대조군 세포에 비해 #p<0.05로 표시된다.
도 8a-8c. DKM 2-90 유사 JNS 1-37 및 JNS 1-40의 특성 분석. (도 8a) JNS 1-37의 구조 및 PPP2R1A에 대한 효능의 겔-기반 ABPP 분석. 실온에서 30분 동안 IAyne 표지전에, 37℃에 30 분 동안 DMSO 또는 JNS 1-37로 순수 인간 PPP2R1A을 전-처리하였다. 이어서 프로브 표지 단백질을 CuAAC로 로다민-아지드(rhodamine-azide)에 첨가하고, SDS/PAGE 및 인-겔 형광 분석을 수행하였다. (도 8b) 231MFP 세포에서 JNS 1-40 처리의 IsoTOP-ABPP 분석. 231MFP 세포를 4 시간 동안 DMSO 또는 JNS 1-40 (100 μM)으로 처리하였다. 이어서 프로테옴을 1시간 동안 IAyne로 현지외 표시하고, isoTOP-ABPP 방법을 적용했다. 프로브-변형 펩티드의 경량 대 중량 비가 표시된다. (도 8c) 231MFP 세포 증식. 231MFP 세포를 si대조군 또는 siPPP2R1A 올리고뉴클레오타이드로 48 시간 동안 형질 감염시킨 다음, 세포를 접종하고, 추가 48 시간 동안 DMSO 또는 JNS 1-40 (100μM)으로 처리하고 Hoechst 염색에 의해 세포 생종능을 평가하였다. (도 8c)에서 데이터는 평균 ± 표준 오차, n=5/그룹으로 표시된다. (도 8c)의 유의성은 비히클-처리 si대조군 세포에 비해 *p<0.05로 표시되고, JNS 1-40 처리 si대조군 세포에 비해 #p<0.05로 표시된다.
도 9a-9g. 공유 결합 리간드 JNS 1-40는 선택적으로 PP2A1의 C377을 표적하여 PP2A 활성을 활성화시키고 유방암의 병원성을 손상시킨다. JNS 1-40의 구조 및 PPP2R1A에 대한 효능의 겔-기반 ABPP 분석. 실온에서 30분 동안 IAyne 표지전에, 37℃에 30 분 동안 DMSO 또는 JNS 1-40로 순수 인간 PPP2R1A을 전-처리하였다. 이어서 프로브 표지 단백질을 CuAAC로 로다민-아지드(rhodamine-azide)에 첨가하고, SDS/PAGE 및 인-겔 형광 분석을 수행하였다. (도 9b) 231MFP 세포에서 JNS 1-40 처리의 IsoTOP-ABPP 분석. 231MFP 프로테옴을 1 시간 동안 IAyne로 표지하기 전에, 30 분 동안 시험관 내에서 DMSO 또는 JNS 1-40(100μM)으로 처리하고, isoTOP-ABPP 방법을 적용했다. 프로브-변형 펩티드의 경량 대 중량 비가 표시된다. (도 9c) PP2A 복합체 단백질 PPP2R1A 야생형(WT) 또는 C377A 돌연변이 및 PP2A 기질 포스포펩티드로부터 인산염 방출을 측정하는 PPP2R2A 및 PPP2CA 서브유닛을 사용한 PP2A 활성 분석. PP2A 복합체를 분석 개시 전에 30 분 동안 시험관 내에서 DMSO 또는 JNS 1-40(100μM)으로 처리하였다. (도 9d) 231MFP 유방암 세포에서 인산화 AKT(p-AKT) 및 로딩 컨트롤로서 빈쿨린의 총 수준. 231MFP 세포를 비히클 또는 JNS 1-40(100 μM)(100 μM)으로 5 시간 동안 처리하였다. (도 9e, 9f) JS 1-40(100μM)은 231MFP 세포에서 48 시간 후에 세포 증식 및 무-혈청 세포 생존을 손상시킨다. (도 9g) 면역-결핍 SCID 마우스에서의 231MFP 종양 이종 이식 성장. 231MFP 세포를 생쥐에 피하 주사하였다. 조양 이식 15일 후에, 1 일 1 회, 비히클 또는 JNS 1-40 (50mg/kg ip) 치료를 시작하였다. (도 9c-9g)에서 데이터는 평균 ± 표준 오차, n=3-7/그룹으로 표시된다. (도 9b)에서 데이터는 n=3으로부터의 평균 비율이다. 유의성은 비히클-처리 대조군에 비해 *p<0.05로 표시된다. NS는 비히클 처리 C377A PPP2R1A 군에 비해 유의하지 않았다(p> 0.05).
I. 정의
본원에 사용된 약어는 화학 및 생물 분야에서 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 기재된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에서 공지된 표준 화학 원자가 규칙에 따라 구성된다.
치환기가 좌측에서 우측으로 표기된 통상적인 화학식에 의해 특정되는 경우, 이들은 우측에서 좌측으로 구조를 기록함으로써 야기되는 화학적으로 동일한 치환기를 동일하게 포함하고, 예를 들어 -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 선형(즉, 분지되지 않음) 또는 분지형 탄소 사슬(또는 탄소), 또는 이들의 조합을 의미하며, 이들은 완전 포화되거나, 모노- 또는 다중 불포화될 수 있고, 모노-, 디- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 알킬은 지정된 탄소수(예를 들어, C1-C10는 1 내지 10 탄소를 의미함)를 포함할 수 있다. 알킬은 비환형의 사슬이다. 포화 탄화수소 라디칼의 실시예는 에컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 메틸, 예를 들어, n-페닐, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등의 동족체 및 이성질체와 같은 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 하나이다. 불포화 알킬기의 실시예는 비닐, 2-프로페닐, 코로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고 동족체 및 이성질체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알콕시는 산소 링커(-O-)에 의해 분자의 잔기에 결합된 알킬이다. 알킬 모이어티는 알케닐 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티 알키닐 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티 완전 포화될 수 있다. 알케닐은 하나 이상의 이중결합이 추가된 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 포함할 수 있다. 알키닐은 하나 이상의 삼중결합이 추가된 하나 이상의 삼중결합 및/또는 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, -CH2CH2CH2CH2-로 예시되나, 이에 제한되지 않는 알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 본원에 선호된다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 짧은 사슬의 알킬 또는 알킬렌 기이고, 일반적으로 8개의 또는 적은 탄소 원자를 갖는다. 용어 "알케닐렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 알켄에서 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 함께, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P, Si, 또는 S)를 포함하는, 안정한 선형 또는 분지형 사슬, 또는 이들의 조합을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사급화될 수 있다. 헤테로원자(들)(예를 들어, O, N, P, S, B, As, 또는 Si) 헤테로알킬기의 내부 모든 위치 또는 분자의 잔기에 결합된 알킬기의 위치에 배치될 수 있다. 헤테로알킬은 비환형의 사슬이다. 실시예로: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH-2-CH3, 및 -CN를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 최대 2개의 또는 3개의 헤테로원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si, 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 2개의 선택적으로 다른 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si, 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티 3개의 선택적으로 다른 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si, 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 4개의 선택적으로 다른 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si, 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 5개의 선택적으로 다른 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si, 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 최대 8개의 선택적으로 다른 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si, 또는 P)를 포함할 수 있다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되나, 이에 제한되지 않는 헤테로알킬에서 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기에 대해, 헤테로원자는 또한 사슬 말단(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등)의 각각 또는 모두를 차지할 수 있다. 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대해, 연결기의 배향은 연결기의 화학식이 쓰여진 방향으로 암시되지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 모두에 해당한다. 상기 기술된 바와 같이, 본원에서 사용된 헤테로알킬기는 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR', 및/또는 -SO2R'와 같은 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 기들을 포함한다. "헤테로알킬"이 언급되고 이어서 -NR'R''등과 같은 특정 헤테로알킬기가 언급되는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R''은 과잉 또는 상호 배타적이지 않는 것으로 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬기는 명확성을 추가하기 위해 인용된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 -NR'R'' 등과 같은 특정 헤테로알킬기를 배제하는 것으로 해석해서는 안된다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그들 자체로 또는 다른 용어와 함께, 달리 언급되지 않는 한, "알킬" 및 "헤테로알킬"의 각각의 고리 버전을 의미한다. 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 방향족이 아니다. 게다가, 헤테로시클로알킬에 대해, 헤테로원자는 분자의 나머지에 부착된 헤테로사이클에 위치할 수 있다. 시클로알킬의 실시예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클로알킬의 실시예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4- 피페리디닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2- 피페라지닐, 및 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "시클로알킬렌" 및 "헤테로시클로알킬렌"은, 단독 또는 다른 치환기의 일부로서, 가각 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬에서 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그들 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 게다가, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 의미이다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아실"은, 달리 언급되지 않는 한, -C(O)R이고, 여기서 R은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 폴리불포화, 방향족, 탄화수소 치환기를 의미하고, 이는 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하게는 1 내지 3개의 고리)이고, 함께 융합(즉, 융합 고리 아릴)되어 있거나, 공유적으로 연결되어 있다. 융합 고리 아릴은 함께 융합된 다중 고리를 나타내고, 여기서 융합 고리의 적어도 하나는 아릴 고리다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 나타내고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)은 선택적으로 사급화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합 고리 헤테로아릴 기(즉, 함께 융합된 다중 고리로, 여기서 하나 이상의 융합 고리는 헤테로방향족 고리임)를 포함한다. 5,6-융합 고리 헤테로아릴렌은 두개의 함께 융합된 고리를 나타내고, 여기서 하나의 고리는 5개의 원(member)을 갖고 다른 하나의 고리는 6개의 원을 갖고, 여기서 하나 이상의 고리는 헤테로아릴 고리다. 마찬가지로, 6,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 두개의 함께 융합된 고리를 나타내고, 여기서 하나의 고리는 6개의 원을 갖고, 다른 고리는 6개의 원을 갖고, 여기서 하나 이상의 고리는 헤테로아릴 고리다. 그리고 6,5-융합 고리 헤테로아릴렌은 두개의 함께 융합된 고리를 나타내고, 여기서 하나의 고리 6개의 원을 갖고 다른 고리는 5개의 원을 갖고, 여기서 하나 이상의 고리는 헤테로아릴 고리다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 제한되지 않는 실시예는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 푸리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 이소퀴놀릴, 퀴노옥실닐, 퀴놀릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-디페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴노옥실닐, 5-퀴노옥실닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴 포함한다. 상기 언급된 각각의 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템에 대한 치환기는 상기 기재된 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택된다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은, 단독 또는 다른 치환기의 일부로서, 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴기 치환기는 고리 헤테로원자 질소에 -O-로 결합될 수 있다.
스피로시클릭 고리는 2개 이상의 고리고, 여기서 인접한 고리는 단일 원자를 통해 부착되어 있다. 스피로시클릭 고리에서 개별 고리는 동일하거나 상이할 수 있다. 스피로시클릭 고리에서 개별 고리는 치환 또는 비치환될 수 있고, 스피로시클릭 고리의 세트 내에서 다른 개별 고리와 치환기가 다를 수 있다. 스피로시클릭 고리에서 개별 고리에 대한 가능한 치환기는 스피로시클릭 고리(예컨대, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 대한 치환기)의 일부가 아닐 경우 동일한 고리에 대한 가능한 치환기이다. 스피로시클릭 고리는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌일 수 있고, 스피로시클릭 고리 그룹 내의 개별 고리는 모든 고리의 형태(예컨대, 치환된 헤테로시클로알킬렌인 모든 고리, 여기서 각각의 고리는 동일하거나 또는 상이하게 치환된 헤테로시클로알킬렌일 수 있음)를 갖는 것을 포함하는 바로 전의 리스트 일부일 수 있다. 스피로시클릭 고리 시스템에 대한 고리를 참고할 때, 헤테로시클릭 스피로시클릭 고리는 스피로시클릭 고리를 의미하고, 여기서 하나 이상의 고리는 헤테로시클릭 고리고, 여기서 각각의 고리는 다른 고리일 수 있다. 스피로시클릭 고리 시스템에 대한 고리를 참고할 때, 치환된 스피로시클릭 고리는 하나 이상의 고리가 치환되고 각각의 치환기가 선택적으로 다를 수 있는 것을 의미한다.
기호 "~~"은 분자 또는 화학식 잔기에 대한 화학적 모이어티의 부착점을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중결합된 산소를 의미한다.
용어 "알킬아릴렌"은 아릴렌 모이어티로 알킬렌 모이어티(또한 알킬렌 링커로서 본원에 인용됨)에 공유결합되어 있다. 구현예에서, 알킬아릴렌기는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
.
알킬아릴렌 모이어티는 알킬렌 모이어티 또는 아릴렌 링커(예컨대 탄소 2, 3, 4, 또는 6에서)에 할로겐, 옥소, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2CH3 -SO3H, -OSO3H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬 또는 치환 또는 비치환 2 내지 5 원 헤테로알킬)로 치환(예컨대, 치환기 그룹으로)될 수 있다. 구현예에서, 알킬아릴렌 치환되어 있지 않는다.
각각의 상기 용어(예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", 및 "헤테로아릴")는 표시된 라디칼의 치환 및 비치환 형태 모두를 포함한다. 각각의 라디칼 형태에 대한 바람직한 치환기는 상기 제공되어 있다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로 종종 참조되는기를 포함하는)에 대한 치환기는 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO2, -NR'SO2R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR''에서 선택된 하나 이상의 다양한 기일 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 0 내지 (2m'+1) 범위의 수이고, 여기서 m'은 라디칼에서 총 탄소 원자의 수이다. R, R', R'', R''', 및 R''''는 각각의 바람직하게 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, 1-3 할로겐으로 치환된 아릴), 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시, 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기를 나타낸다. 본원에 기재된 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 이들 기의 하나 이상이 존재할 때, 각각의 R기는 각각의 R', R'', R''', 및 R''''기로서 독립적으로 선택된다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 부착되어 있을 때, 4-, 5-, 6-, 또는 7 원자 고리를 형성하여 질소 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, -NR'R''은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 치환기의 상기 논의로부터, 통상의 기술자는 용어 "알킬"은 수소 기, 예컨대 할로알킬(예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, 등)기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기를 포함한다는 의미를 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기술된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 다양하고, 예를 들어: -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬, -NR'SO2R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR''로부터 선택되고, 방향족 고리 시스템에서 0 부터 총 열린 원자가 수의 범위의 수이고; 여기서 R', R'', R''', 및 R''''는 바람직하게 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택된다. 본원에 기재된 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 이들 기의 하나 이상이 존재할 때, 각각의 R기는 각각의 R', R'', R''' 및 R'''' 기로 독립적으로 선택된다.
고리(예컨대 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌)에 대한 치환기는 고리(일반적으로 부동 치환기로 나타남)의 특정 원자보다는 고리상의 치환기로 묘사될 수 있다. 몇몇의 경우, 치환기는 고리 원자(화학 원자가의 규칙을 준수) 중 임의의 것에 부착될 수 있고 융합 고리 또는 스피로시클릭 고리의 경우, 치환기는 융합 고리 또는 스피로시클릭 고리(단일 고리 상의 부동 치환기)의 한 원자와 연결된 것으로 묘사되고, 융합 고리 또는 스피로시클릭 고리(다중 고리 상의 부동 치환기)중 어느 하나의 치환기일 수 있다. 치환기가 고리에 부착될 때, 특정 원자(부동 치환기)가 아닌, 치환기에 대한 첨자는 하나 초과의 정수이고, 다중 치환기는 동일 원, 동일 고리, 다른 원, 다른 융합 고리, 다른 스피로시클릭 고리상 일 수 있고, 각각의 치환기가 선택적으로 상이할 수 있다. 분자의 나머지에 대한 고리의 부착점은 단일 원자(부동 치환기)로 한정되지 않는 경우, 부착점은 고리의 임의의 원자일 수 있고 융합 고리 또는 스피로시클릭 고리의 경우, 화학 원자가의 규칙을 준수하면서 융합 고리 또는 스피로시클릭 고리 중의 임의의 원자일 수 있다. 고리, 융합 고리, 또는 스피로시클릭 고리가 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리, 융합 고리, 또는 스피로시클릭 고리가 하나 이상의 부동 치환기(분자의 나머지에 대한 부착점을 포함하나, 이에 제한되지 않음)로 나타나는 경우, 부동 치환기는 헤테로원자에 결합될 수 있다. 고리 헤테로원자가 구조 또는 화학식에서 부동 치환기로 하나 이상의 수소(예컨대, 고리 원자에 대해 2중 결합을 갖고, 수소에 대해 3중 결합인 고리 질소)와 결합되는 경우, 헤테로원자가 부동 치환기와 결합될 때, 화학 원자가의 규칙을 준수하면서 치환기는 수소를 대체한다고 이해할 것이다.
2개 이상의 치환기는 선택적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하도록 결합될 수 있다. 이런 소위 고리-형성 치환기는 일반적으로, 반드시 필수적이지는 않지만, 환상 염기 구조에 부착된 것으로 발견된다. 하나의 구현예에서, 고리-형성 치환기는 염기 구조의 인접한 구성원에 부착된다. 예를 들어, 두 개의 고리-형성 치환기는 융합 고리 구조를 형성하는 환상 염기 구조의 인접한 원자에 부착되어 있다. 다른 하나의 구현예에서, 고리-형성 치환기는 염기 구조의 단일 구성원에 부착되어 있다. 예를 들어, 환상 염기 구조의 단일 구성원에 부착된 두 개의 고리-형성 치환기는 스피로시클릭 구조를 만든다. 또 다른 구현예에서, 고리-형성 치환기는 염기 구조의 비-인접한 구성원에 부착된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 두개의 치환기는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'-, 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 두개의 치환기는 선택적으로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR'-, 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 새로운 고리를 형성하는 단일 결합 중 하나는 선택적으로 이중결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 두개의 치환기는 선택적으로 화학식 -(CRR')s-X'-(C''R''R''')d-의 치환기로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R'', 및 R'''는 바람직하게 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택된다.
본원에서 사용된, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P), 및 실리콘(Si)을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된, "치환기 그룹"은 다음 모이어티로부터 선택된 기를 의미한다:
(A) 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3,-CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알킬), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원 헤테로알킬, 2 내지 6 원 헤테로알킬, 또는 2 내지 4 원 헤테로알킬), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C5-C6 시클로알킬), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클로알킬, 또는 5 내지 6 원 헤테로시클로알킬), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 아릴, C10 아릴, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 5 내지 9 원 헤테로아릴, 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴), 및
(B) 다음에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴:
(i) 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3,-CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2,-NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알킬), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원 헤테로알킬, 2 내지 6 원 헤테로알킬, 또는 2 내지 4 원 헤테로알킬), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C5-C6 시클로알킬), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클로알킬, 또는 5 내지 6 원 헤테로시클로알킬), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 아릴, C10 아릴, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 5 내지 9 원 헤테로아릴, 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴), 및
(ii) 다음에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴:
(a) 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3,-CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2,-NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알킬), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원 헤테로알킬, 2 내지 6 원 헤테로알킬, 또는 2 내지 4 원 헤테로알킬), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C5-C6 시클로알킬), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클로알킬, 또는 5 내지 6 원 헤테로시클로알킬), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 아릴, C10 아릴, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 5 내지 9 원 헤테로아릴, 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴), 및
(b) 다음에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴:
옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3,-CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알킬), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원 헤테로알킬, 2 내지 6 원 헤테로알킬, 또는 2 내지 4 원 헤테로알킬), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C5-C6 시클로알킬), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클로알킬, 또는 5 내지 6 원 헤테로시클로알킬), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 아릴, C10 아릴, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 5 내지 9 원 헤테로아릴, 또는 5 내지 6 원 헤테로아릴).
본원에서 사용된, "크기-제한 치환기" 또는 " 크기-제한 치환기 그룹"은 "치환기 그룹"에 대해 상기 기술된 모든 치환기로부터 선택된 기를 의미하고, 여기서 각각의 치환 또는 비치환 알킬은 치환 또는 비치환 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 시클로알킬은 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 아릴은 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로아릴은 치환 또는 비치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다.
본원에서 사용된 "저급 치환기" 또는 " 저급 치환기 그룹"은 "치환기 그룹"에 대해 상기 기술된 모든 치환기로부터 선택된기를 의미하고, 여기서 각각의 치환 또는 비치환 알킬은 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 시클로알킬은 치환 또는 비치환 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환 3 내지 7 원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 아릴은 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로아릴은 치환 또는 비치환 5 내지 9 원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물에서 각각의 치환 하나 이상의 치환기 그룹으로 치환되어 있다. 더 구체적으로, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물에서 각각의 치환 알킬, 치환 헤테로알킬, 치환 시클로알킬, 치환 헤테로시클로알킬, 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 알킬렌, 치환 헤테로알킬렌, 치환 시클로알킬렌, 치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 아릴렌, 및/또는 치환 헤테로아릴렌은 하나 이상의 치환기 그룹으로 치환되어 있다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 또는 모든기는 하나 이상의 크기-제한 치환기 그룹으로 치환되어 있다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 또는 모든기는 하나 이상의 저급 치환기 그룹으로 치환되어 있다.
본원 화합물의 다른 구현예에서, 각각의 치환 또는 비치환 알킬은 치환 또는 비치환 C1-C20 알킬일 수 있고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 시클로알킬은 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 아릴은 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴이고, 및/또는 각각의 치환 또는 비치환 헤테로아릴은 치환 또는 비치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 본원 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 치환 또는 비치환 알킬렌은 치환 또는 비치환 C1-C20 알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환 시클로알킬렌은 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌은 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환 아릴렌은 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴렌이고, 및/또는 각각의 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌은 치환 또는 비치환 5 내지 10 원 헤테로아릴렌이다.
일부 구현예에서, 각각의 치환 또는 비치환 알킬은 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 시클로알킬은 치환 또는 비치환 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환 3 내지 7 원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 아릴은 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴이고, 및/또는 각각의 치환 또는 비치환 헤테로아릴은 치환 또는 비치환 5 내지 9 원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 치환 또는 비치환 알킬렌은 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환 시클로알킬렌은 치환 또는 비치환 C3-C7 시클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌은 치환 또는 비치환 3 내지 7 원 헤테로시클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환 아릴렌은 치환 또는 비치환 C6-C10 아릴렌이고, 및/또는 각각의 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌은 치환 또는 비치환 5 내지 9 원 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, 화합물은 하기의 실시예 섹션, 도면, 또는 표에서 명시된 화학종이다.
구현예에서, 치환 모이어티(예를 들어, 치환 알킬, 치환 헤테로알킬, 치환 시클로알킬, 치환 헤테로시클로알킬, 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 알킬렌, 치환 헤테로알킬렌, 치환 시클로알킬렌, 치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 아릴렌, 및/또는 치환 헤테로아릴렌)는 하나 이상의 치환기 그룹으로 치환되고, 여기서 치환 모이어티는 복수의 치환기 그룹으로 치환된다면, 각각의 치환기 그룹은 선택적으로 다를 수 있다. 구현예에서, 치환 모이어티는 복수의 치환기 그룹으로 치환된다면, 각각의 치환기 그룹은 다르다.
구현예에서, 치환 모이어티(예를 들어, 치환 알킬, 치환 헤테로알킬, 치환 시클로알킬, 치환 헤테로시클로알킬, 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 알킬렌, 치환 헤테로알킬렌, 치환 시클로알킬렌, 치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 아릴렌, 및/또는 치환 헤테로아릴렌)는 하나 이상의 크기-제한 치환기 그룹으로 치환되고, 여기서 치환 모이어티는 복수의 크기-제한 치환기 그룹으로 치환된다면, 각각의 크기-제한 치환기 그룹은 선택적으로 다를 수 있다. 구현예에서, 치환 모이어티가 복수의 크기-제한 치환기 그룹으로 치환된다면, 각각의 크기-제한 치환기 그룹은 다르다.
구현예에서, 치환 모이어티(예를 들어, 치환 알킬, 치환 헤테로알킬, 치환 시클로알킬, 치환 헤테로시클로알킬, 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 알킬렌, 치환 헤테로알킬렌, 치환 시클로알킬렌, 치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 아릴렌, 및/또는 치환 헤테로아릴렌)는 하나 이상의 저급 치환기 그룹으로 치환되고, 여기서 치환 모이어티는 복수의 저급 치환기 그룹으로 치환된다면, 각각의 저급 치환기 그룹은 선택적으로 다를 수 있다. 구현예에서, 치환 모이어티는 복수의 저급 치환기 그룹으로 치환된다면, 각각의 저급 치환기 그룹은 다르다.
구현예에서, 치환 모이어티(예를 들어, 치환 알킬, 치환 헤테로알킬, 치환 시클로알킬, 치환 헤테로시클로알킬, 치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 알킬렌, 치환 헤테로알킬렌, 치환 시클로알킬렌, 치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 아릴렌, 및/또는 치환 헤테로아릴렌)는 하나 이상의 치환기 그룹, 크기-제한 치환기 그룹, 또는 저급 치환기 그룹으로 치환되고; 여기서 치환 모이어티가 치환기 그룹, 크기-제한 치환기 그룹 및 저급 치환기 그룹에서 선택된 복수의 그룹으로 치환된다면; 각각의 치환기 그룹, 크기-제한 치환기 그룹, 및/또는 저급 치환기 그룹은 선택적으로 다를 수 있다. 구현예에서, 치환 모이어티는 치환기 그룹, 크기-제한 치환기 그룹, 및 저급 치환기 그룹에서 선택된 복수의 그룹으로 치환되고; 각각의 치환기 그룹, 크기-제한 치환기 그룹, 및/또는 저급 치환기 그룹은 다르다.
본원발명의 어떤 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 카이랄 중심) 또는 이중결합을 가지고; 거울상 이성질체, 라세미체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체, 기하 이성질체, 절대 입체 화학의 관점에서, 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 입체 이성질체 형태로 정의되고, 개별 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본원발명의 화합물은 당업계에 알려진 합성 및/또는 분리에 대해 너부 불한정한 것은 포함하지 않는다. 본원발명은 라세믹 및 광학적으로 수수한 형태의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 광학적 활성 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 카이랄 신톤 또는 카이랄 시약을 사용하여 제조될 수 있고, 또는 기존 기술을 사용하여 해결될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 결합 또는 다른 기하학적 비대칭의 중심을 가질 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 "이성질체"는 원자의 구조적 구성 또는 배열에 관하여 다르지만, 동일한 수 및 종류의 원, 따라서 동일한 분자량을 갖는 화합물을 가리킨다.
본원에서 사용되는 용어 "호변체"는 평형에 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 다른 것으로 쉽게 변화되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나를 가리킨다.
본 발명의 어떤 화합물은 호변체 형태로 존재할 수 있고, 모든 화합물의 호변체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조의 입체화학 형태; 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구성을 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, 단일 입체화학 이성질체뿐 아니라 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 혼합물은 본 발명 범위 내에 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재가 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중 수소로 수소의 대체물, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 탄소의 대체물을 제외하고 존재하는 구조를 갖는 화합물은 본 발명 범위 내에 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재하에서만 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중 수소로 수소의 대체물, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 탄소의 대체물을 제외한 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명 범위 내에 있다.
본원발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사선 동위원소, 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 또는 탄소-14(14C)로 방사선 표시될 수 있다. 본원발명에서 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 아니든, 본원발명의 범위 내에 포함된다.
본원발명 전체에 걸쳐 대안이 Markush 그룹, 예를 들어, 하나 이상의 가능한 아미노산을 함유하는 각각의 아미노산 위치로 기록된다는 것을 유의한다. Markush 그룹의 각 구성원은 별도로 고려되어야 하며, 그로 인해 또 다른 구현예를 포함하고, Markush 그룹은 단일 단위로 판독되지 않는다는 것이 특히 고려된다.
"아날로그," 또는 "유사체"는 화학 및 생물학에서 통상적인 일반적인 의미에 따라 사용되고, 다른 화합물(즉, "참고" 화합물이라 불림)과 구조적으로 유사하지만 조성이 다른, 예를 들어, 하나의 원자를 다른 원소의 원자로 대체하거나, 또는 특정 작용기의 존재하에서, 또는 하나의 작용기를 다른 작용기로 대체하거나, 또는 기준 화합물의 하나 이상의 카이랄 중심의 절대 입체 화학인, 화학 화합물을 의미한다. 따라서, 아날로그는 기능 및 외관이 유사하거나 비교가능하지만, 기준 화합물의 구조 또는 기원이 아니다.
본원에서 사용된 용어 "a" 또는 "an"은 하나 이상을 의미한다. 또한, 본원에서 사용된 문구 "[n]으로 치환된"은, 특정기가 명명된 치환기의 임의의 또는 모두 중 하나 이상과 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 알킬 또는 헤테로아릴기와 같은 기는 " 비치환 C1-C20 알킬, 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬로 치환된" 경우, 상기 기는 하나 이상의 비치환 C1-C20 알킬, 및/또는 하나 이상의 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬을 함유할 수 있다.
게다가, 모이어티가 R로 치환되는 경우, 상기 기는 "R-치환된"이라고 지칭될 수 있다. 모이어티가 R-치환된 경우, 이 모이어티는 하나 이상의 R 치환기로 치환되고 각각의 R 치환기는 선택적으로 다르다. 특정 R기가 화학 속(예컨대, 화학식(I))의 설명에 존재하는 경우, 로마자 기호를 사용하여 특정 R 그룹의 각각 외간을 구별할 수 있다. 예를 들어, 다수의 R13 치환기가 존재하는 경우, 각각의 R13 치환기는 R13A, R13B, R13C, R13D 등으로 구별될 수 있고, 여기서 각각의 R13A, R13B, R13C, R13D 등은 R13로 한정되는 범위 내로 정의되고 선택적으로 다르다.
본원에서 사용되는 "공유 시스테인 변형 모이어티"는 시스테인 아미노산(예컨대, 인간 PPP2R1A의 C377에 해당하는 시스테인)의 설프하이드릴 작용기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 치환기를 나타낸다. 따라서, 공유 시스테인 변형 모이어티는 일반적으로 친전자성이다.
본원발명의 화합물의 설명은 당업자에게 공지된 화학적 결합 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 다수의 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환물은 화학적 결합 원리를 준수하고 본질적으로 불안정하지 않고/않거나 주변 조건(예를 들어, 수성, 중성 및 몇몇 알려진 생리학적 조건)하에서 불안정할 것으로 예상되는 당업자에게 공지된 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 공지된 화학적 결합의 원리에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되어 본질적으로 불안정한 화합물을 피한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물에 발견되 특정 치환기에 의해 비교적 무독성 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본원발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염이 이런 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 순수하거나 적합한 불활성 용매 중에서 접촉함으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 실시예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염을 포함한다. 본원발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 이런 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 순수하거나 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 실시예는 염산, 브롬화 수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로겐카본산, 인산, 모노하이드로겐인산, 디수소인산, 황산, 모노하이드로겐황산, 수산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레 산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투니르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본원발명의 특정 화합물은 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두를 포함한다.
그러므로, 본원발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산과 같은 염으로서 존재할수 있다. 본원발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 비제한적인 실시예는 염산염, 하이드로브로마이드, 인산염, 황산염, 메탄술포네이트, 질산염, 말레이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세믹 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 숙신산염, 벤조에이트, 글루탐산과 같은 아미노산과의 염, 및 4차 암모늄 염(예컨대, 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 등)을 포함한다. 이들 염은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적 인 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 재생된다. 화합물의 모형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특징에서 다양한 염 형태와 상이할 수 있다.
염 형태 이외에, 본원발명은 전구 약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구 약물은 생리학적 조건 하에서 본원발명의 화합물을 제공하기 위해 화학적 변화가 용이하게 일어나는 화합물이다. 본원에 기재된 화합물의 전구 약물은 투약 후에 생체 내에서 전환될 수 있다. 또한, 전구 약물은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법, 예컨대 적절한 효소 또는 화학 시약과 접촉함으로써 본원발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본원발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본원발명의 범위 내에 포함된다. 본원발명의 특정 화합물은 다중 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본원발명에 의해 고려되는 용도와 동등하고, 본원발명의 범위 내에 있다.
"약학적으로 허용가능한 부형제" 및 "약학적으로 허용가능한 담체"는 활성제의 대상체에의 투여 및 대상체의 흡수를 돕는 물질을 지칭하고, 환자에게 심각한 부작용을 일으키지 않는 본원발명의 조성물을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제의 제한되지 않는 실시예는 물, NaCl, 생리 식염수, 수유 링거, 일반 자당, 일반 포도당, 바인더, 필러, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미료, 향미제, 소금 용액 (링거 용액과 같은), 알코올, 오일, 젤라틴, 젖당과 같은 탄수화물, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 착색제 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원한다면 윤활제, 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투암에 영향을 주는 염, 버퍼, 착색제, 및/또는 방향족 물질 등과 같이 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 혼합될 수 있다. 통상의 기술자 다른 약제학적 첨가제가 본원발명에 유용하다는 것을 인식할 것이다.
용어 "제제"는 다른 담체와 또는 없이 담체에 의해 둘러싸인 활성 성분이 있는 캡슐을 제공하는 담체인 캡슐화 재료와 활성 화합물의 제형을 포함하는 것을 의미한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여용으로 적합한 고형 제형으로 사용될 수 있다.
"PPP2R1A 조절자" 및 "세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형 조절자"는 조절자(예를 들어, 여기서 PPP2R1A 조절자는 PPP2R1A에 결합하고, PPP2R1A을 공유 변형하고, PPP2R1A의 시스테인을 공유 변형한다) 부재시 PPP2R1A의 물리적 상태에 대해 PPP2R1A의 물리적 상태를 변경하는 물질(예를 들어, 올리고뉴클레오티드, 단백질, 조성물, 또는 화합물)이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 단백질 포스파타아제 2A 복합체(PP2A)에서 PPP2R1A 단백질에 결합한다. 단백질 포스파타아제 2A 복합체(PP2A)는 촉매 단백질(예를 들어, PPP2CA) 및 조절자 A 또는 구조A 단백질(예를 들어, PPP2R1A), 및 선택적으로 단백질 포스파타아제 활성을 갖는 조절자 B 단백질(예를 들어, PPP2R5C)을 포함하는 이종 복합체이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 PP2CA 활성을 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 PPP2R1A에 결합하고 PP2CA 활성(예를 들어, 포스파타아제 활성)의 수준을 증가시킨다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 PPP2R1A에 결합하고 PPP2R1A 조절자와 접촉하는 PPP2R1A를 포함하는 PP2CA의 PP2CA 활성(예를 들어, 포스파타아제 활성) 수준을 증가시킨다. "세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형 조절자 화합물" 또는 "PPP2R1A 조절자 화합물"은 화합물이 없거나, 공지된 비활성을 갖는 화합물과 같은 대조군과 비교할 때, PPP2R1A의 물리적 상태(예를 들어, 단백질 또는 단백질의 시스테인을 공유적으로 변형하는)를 조절하는 화합물(예컨대 본원에 기재된 화합물)을 의미한다.
용어 "폴리펩티드," "펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 폴리머를 지칭하기 위해 본원에서 상호 교환 가능하게 사용되고, 여기서 폴리머는 선택적으로 아미노산으로 구성되지 않은 모이어티에 콘쥬게이션될 수 있다. 상기 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 자연 발생 아미노산뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 폴리머 및 비자연적으로 발생하는 아미노산 폴리머에 상응하는 인공 화학 모사인 아미노산 폴리머에 적용된다.
폴리펩티드, 또는 세포가 인공적 또는 조작되거나 인공적 또는 조작된 단백질 또는 핵산(예컨대 비자연적 또는 야생형이 아닌)에서 유래되거나 이를 포함할 때 "재조합"이다. 벡터 또는 임의의 다른 이종성 위치, 예를 들어 재조합 유기체의 게놈에 삽입되어 폴리뉴클레오티드가 자연에서 발견되는 바와 같이 정상적으로 측면에 있는 뉴클레오티드 서열과 관련되지 않도록 하는 폴리 뉴클레오티드는 재조합 폴리 뉴클레오티드이다. 재조합 폴리 뉴클레오티드로부터 시험 관내 또는 생체 내 발현 된 단백질은 재조합 폴리펩티드의 예이다. 마찬가지로, 자연적으로 나타나지 않는 폴리 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 자연 발생 유전자의 변이체는 재조합이다.
단백질 내의 아미노산 잔기는 그것이 참조 서열에서 주어진 잔기와 단백질 내의 동일한 필수 구조적 및/또는 공간적 위치를 차지할 때 주어진 잔기에 "상응"한다. 예를 들어, 선택된 단백질에서 선택된 잔기는 서열번호 4의 Cys377과 동일한 필수 구조적 및/또는 공간적 위치를 차지할 때 Cys377에 상응한다. 일부 실시 양태에서, 선택된 단백질이 인간 PPP2R1A 단백질과의 최대 상동성을 위해 정렬되는 경우, Cys377과 정렬된 선택된 단백질의 위치는 Cys377에 상응하는 것으로 언급된다. 1차 서열 정렬 대신에, 예를 들어 선택된 단백질의 3 차원 구조가 인간 PPP2R1A 단백질 (참조 서열)과의 최대 대응성을 위해 정렬되고 전체 구조가 비교되는 3 차원 구조 정렬이 또한 사용될 수 있다. 이 경우, 참조 서열에 대한 구조 모델에서 Cys377과 동일한 필수 구조적 위치를 차지하는 아미노산은 Cys377 잔기에 상응하는 것으로 언급한다.
"접촉하는"은 그 일반적인 통상적인 의미에 따라 사용되며, 적어도 2개의 별개의 종 (예를 들어, 생체 분자 또는 세포를 포함하는 화학적 화합물)이 반응, 상호 작용 또는 물리적으로 접촉하기에 충분히 근접하게 되는 과정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약 사이의 반응으로부터 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 하나 이상의 첨가된 시약으로부터의 중간체로부터 직접 생성될 수있음을 인정해야 한다.
용어 "접촉"은 2 종이 반응, 상호 작용 또는 물리적으로 접촉하게 하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 2 종은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 단백질 또는 효소일 수 있다. 일부 구현예에서, 접촉은 본원에 기술된 화합물이 신호 전달 경로에 관여하는 단백질 또는 효소와 상호 작용하게 하는 것을 포함한다.
본원에 정의된 바와 같이, 단백질-억제제 상호 작용과 관련하여 용어 "활성화", "활성", "활성하는" 등은 활성제 부재에서 단백질의 활성 또는 기능에 비해 단백질의 활성 또는 기능에 긍정적으로 영향(예를 들어, 증가)을 미치는 것을 의미한다. 구현 예에서, 활성화는 활성화 부재에서 단백질의 농도 또는 수준에 비해 단백질의 농도 또는 수준에 긍정적으로 영향(예를 들어, 증가)을 미치는 것을 의미한다. 상기 용어는 활성, 활성화, 감작, 또는 상향-조절된 신호 전달 또는 효소 활성 또는 질병에서 감소 된 단백질의 양을 언급할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, 단백질-억제제 상호 작용과 관련하여 용어 "억제제 "억제", "억제하다", "억제하는" 등은 억제제 부재 하에서 단백질의 활성 또는 기능에 비해 단백질 활성 또는 기능에 부정적인 영향(예를 들어, 감소)을 미치는 수단을 의미한다. 구현 예에서, 억제는 억제제의 부재 하에서 단백질의 농도 또는 수준에 비해 단백질의 농도 또는 수준에 부정적인 영향(예를 들어, 감소)을 미치는 것을 의미한다. 구현 예에서, 억제는 질환 또는 질환의 증상의 감소를 지칭한다. 구현 예에서, 억제는 특정 단백질 표적의 활성 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 적어도 부분적으로 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단, 활성화를 감소, 예방, 또는 지연, 또는 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질 양의 불활성화, 탈감작 또는 하향-조절을 포함한다. 구현 예에서, 억제는 직접적인 상호 작용 (예를 들어, 억제제가 표적 단백질에 결합함)으로 인한 표적 단백질의 활성 감소를 지칭한다. 구현 예에서, 억제는 간접 상호작용으로부터 표적 단백질의 활성 감소를 지칭한다 (예를 들어, 억제제는 표적 단백질을 활성화시켜 표적 단백질 활성화를 방지하는 단백질에 결합한다).
용어 "세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 이소형" 및 "PPP2R1A"는 PPP2R1A 활성이 있는 단백질(동족체, 이소형, 및 이들의 기능적 단편을 포함하는)을 의미한다. 상기 용어는 재조합 또는 자연적으로 발생하는 형태의 PPP2R1A 또는 PPP2R1A 활성(예컨대 야생형 PPP2R1A에 비하여 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 이내 활성임)을 유지하는 이들의 변이체를 포함한다. 구현예에서, PPP2R1A 유전자에 의해 암호화된 PPP2R1A 단백질은 Entrez 5518, UniProt P30153 또는 RefSeq(단백질) NP_055040에 제시되거나 상응하는 아미노산 서열을 갖는다. 구현예에서, PPP2R1A 유전자는 RefSeq(mRNA) NM_014225에 제시되는 핵산 서열을 갖는다. 구현예에서, 아미노산 서열 또는 핵산 서열은 본 출원의 출원시 공지된 서열이다. 구현예에서, 서열은 NP_055040.2에 상응한다. 구현예에서, 서열은 NM_014225.5에 상응한다. 구현예에서, PPP2R1A는 인간 암 유발 PPP2R1A와 같은 인간 PPP2R1A이다. 구현예에서, PPP2R1A는 다음 서열을 갖는다:
Figure pct00006
(서열번호 4)
용어 "세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 56 kDa 조절 서브유닛 감마 이소형" 및 "PPP2R5C"는 PPP2R5C 활성을 갖는 단백질(동족체, 이소형, 및 이들의 기능적 단편을 포함하는)을 의미한다. 용어는 재조합 또는 자연적으로 발생하는 형태의 PPP2R5C 또는 PPP2R5C 활성(예컨대 야생형 PPP2R5C에 비교하여 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 이내 활성임)을 유지하는 이들의 변이체를 포함한다. 구현예에서, PPP2R5C 유전자에 의해 암호화된 PPP2R5C 단백질은 Entrez 5527, UniProt Q13362, 또는 RefSeq(단백질) NP_002710에 속하거나 상응하는 아미노산 서열을 갖는다. 구현예에서, PPP2R5C 유전자는 RefSeq(mRNA) NM_002719에 제시되는 핵산 서열을 갖는다. 구현예에서, 아미노산 서열 또는 핵산 서열은 본 출원의 출원시 공지된 서열이다. 구현예에서, 서열은 NP_002710.2에 상응한다. 구현예에서, 서열은 NM_002719.3에 상응한다. 구현예에서, PPP2R5C는 인간 암 유발PPP2R5C과 같은 인간 PPP2R5C이다. 구현예에서, PPP2R5C는 다음 서열을 갖는다:
Figure pct00007
(서열번호 5)
용어 "세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 촉매 서브유닛 알파 이소형" 및 "PPP2CA"는 PPP2CA 활성이 있는 단백질(동족체, 이소형, 및 이들의 기능적 단편을 포함하는)을 의미한다. 상기 용어는 재조합 또는 자연적으로 발생하는 형태의 PPP2CA 또는 PPP2CA 활성(예컨대 야생형 PPP2CA에 대비하여 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 이내 활성임)을 유지하는 이들의 변이체를 포함한다. 구현예에서, PPP2CA 유전자에 의해 암호화된 PPP2CA 단백질은 Entrez 5515, UniProt P67775, 또는 RefSeq(단백질) NP_002706에 제시되거나 상응하는 아미노산 서열을 갖는다. 구현예에서, PPP2CA 유전자는 RefSeq(mRNA) NM_002715에 속하는 핵산 서열을 갖는다. 구현예에서, 아미노산 서열 또는 핵산 서열은 본 출원의 출원시 공지된 서열이다. 구현예에서, 서열은 NP_002706.1에 상응한다. 구현예에서, 서열은 NM_002715.2에 상응한다. 구현예에서, PPP2CA는 인간 암 유발 PPP2CA와 같은 인간 PPP2CA이다. 구현예에서, PPP2CA는 다음 서열을 갖는다:
Figure pct00008
(서열번호 6)
용어 "단백질 포스파타아제 2" 및 "PP2" 및 "PP2A" "PP2A 단백질 복합체"는 PPP2CA 유전자에 의해 암호화된 단백질(동족체, 이소형, 및 이들의 기능적 단편을 포함하는)을 의미한다. PP2A는 구조, 촉매, 및 조절 서브유닛을 포함하는 이종삼량체 단백질 포스파타아제이다. PP2A를 포함하는 서브유닛은 PP2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A), PP2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 베타 아형(PPP2R1B), PP2A 55 kDa 조절 서브유닛 B 베타 아형(PPP2R2B), PP2A 55 kDa 조절 서브유닛 B 감마 아형(PPP2R2C), PP2A 55 kDa 조절 서브유닛 B 델타 아형(PPP2R2D), PP2A 72/130 kDa 조절 서브유닛 B(PPP2R3A), PP2A 48 kDa 조절 서브유닛 B(PPP2R3B), PP2A 조절 서브유닛 B'' 서브유닛 감마(PPP2R3C), PP2A 조절 서브유닛 B'(PPP2R4), PP2A 56 kDa 조절 서브유닛 알파 아형(PPP2R5A), PP2A 56 kDa 조절 서브유닛 베타 아형(PPP2R5B), PP2A 56 kDa 조절 서브유닛 감마 아형(PPP2R5C), PP2A 56 kDa 조절 서브유닛 델타 아형(PPP2R5D), PP2A 56 kDa 조절 서브유닛 앱실론 아형(PPP2R5E), 촉매 서브유닛 알파 아형(PPP2CA), 및 촉매 서브유닛 베타 아형(PPP2CB)을 포함한다. 상기 용어 재조합 또는 자연적으로 발생하는 형태의 PP2A 또는 PPP2CA 활성(예컨대 야생형 PP2A와 비교하여 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 이내 활성임)을 유지하는 이들의 변이체를 포함한다. 구현예에서, PPP2CA 유전자에 의해 암호화된 PP2A 단백질은 Entrez 5516 또는 UniProt P62714에 제시되거나 상응하는 아미노산 서열을 갖는다. 구현예에서, PP2A는 다음 서열을 갖는다:
Figure pct00009
(서열번호 7)
용어 "발현"은 전사, 전사 후 변형, 번역, 번역 후 변형 및 분비를 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리펩티드의 생산과 관련된 모든 단계를 포함한다. 발현은 단백질을 검출하기 위한 기존 기술(예를 들어, ELISA, 웨스턴 블로팅, 유세포 분석, 면역 형광, 면역 조직 화학, 등)을 사용하여 검출할 수 있다.
용어 "질환" 또는 "병태"는 본원에서 제공된 화합물 또는 방법으로 치료할 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 상기 질환은 암일 수 있다. 상기 질환은 뇌졸중일 수 있다. 상기 질환은 염증성 질환일 수 있다. 일부 추가 예에서, "암"은 고형암 및 임파선암, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 대장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두부 및 경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 신경교종암, 식도암, 및 간암을 포함하는, 간암종, 림프종을 포함하는, B- 급성 림프종, 비호지킨 림프종(예를 들어, 버킷 임파종, 소형 세포 림프종, 및 대형 세포 림프종), 호지킨 림프종, 백혈병(AML, ALL, 및 CML을 포함), 또는 다중 골수종을 포함하는, 인간 암 및 종양, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병 등을 지칭한다.
본원에서 사용되는, 용어 "암"은 포유류에서(예컨대 인간) 모든 암, 종양 또는 악성 종양의 종류를 의미하고, 백혈병, 암종 및 육종을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료되는 예시적인 암은 뇌암, 신경 교종, 교모세포종, 신경모세포종, 전립선암, 결장 직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 난소암, 폐암 및 두부암을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료되는 예시적인 암은 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두부 및 경부암, 간암, 신장암, 폐암, 비소 세포 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 위암, 자궁암, 수모세포종, 결장암, 직장암, 췌장암을 포함한다. 추가적인 실시예는 호지킨병, 비호지킨림프종, 다발성 골수종, 신경 아세포종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증, 원발성 거대 글로불린 혈증, 원발성 뇌종양, 암, 악성 췌장 경피 종, 악성 카르시 노이드, 방광암, 전암성 피부병변, 고환암, 림프종, 갑상선 암, 신경 아세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘 혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선 수질암, 골수 갑상선 암종, 흑색종, 결장 직장암, 유두 갑상선암, 간세포 암, 또는 전립선 암을 포함한다.
용어 " 백혈병"은 대체로 혈액 형성 기관의 진행성, 악성 질환을 의미하고, 일반적으로 혈액과 골수에서 기형적 증식 및 백혈구 및 이의 전구체의 발달이로 특정된다. 백혈병은 일반적으로 (1) 질병의 급성 및 만성 기간 및 특성; (2) 관련된 세포의 유형; 골수성(골수형성), 림프성(림프형성) 또는 단핵구; 및 (3) 혈액-백혈병 또는 백혈병 (아백혈성)의 비정상 세포수 증가 또는 비증가에 기초하여 임상적으로 분류된다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료되는 예시적인 백혈병은 예를 들어, 급성비림프구성백혈병, 만성림프성 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 무백혈성백혈병, 백혈구 백혈병, 바소 필 백혈병, 블라스트 세포 백혈병, 소백혈병, 만성 골수성 백혈병, 피부백혈병, 배아 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스백혈병, 모세포 백혈병, 혈연성 백혈병, 반구형성 백혈병, 히스토세포성 백혈병, 줄기세포 백혈병, 급성 단세포 백혈병, 백혈구감소백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구백혈병, 림프성백혈병, 임파성 백혈병, 림프조직의 과형성, 림프육종 세포 림프구, 비만 세포 백혈병, 거핵 세포 백혈병, 소골수아구성백혈병, 단핵구 백혈병, 골수모구백혈병, 골수성백혈병, 골수구성백혈병, 골수백혈병, 내겔리 백혈병, 혈장 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질 세포 백혈병, 전 골수성 백혈병, 리더 세포 백혈병, 실링 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성백혈병, 또는 미분화 된 세포 백혈병을 포함한다.
용어 "육종"은 배아 결합 조직과 같은 물질로 구성되고 일반적으로 섬유소 또는 균질 물질에 매립된 밀집된 세포로 구성된 종양을 일반적으로 의미한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종은 연골 육종, 섬유육종, 림프 육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메티 육종, 지방질 육종, 지방 육종, 포상연부육종, 법랑아육종, 포도상육종, 클로로마 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름 종양 육종, 자궁 내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유 아세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다색성 출혈성 육종, B 세포의 면역 아세포 육종, 림프종, T- 세포의 면역 모세포 육종, 젠슨 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관 육종, 백혈구 육종, 악성 간엽 육종, 골육종 육종, 망상 적혈구 육종, 로우스 육종, 혈소판성 육종, 윤활막육종, 또는 말단소립성 육종을 포함한다.
용어 "흑색종"은 피부 및 기타 기관의 멜라닌 세포에서 발생하는 종양을 의미한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종은 예를 들어, 말단흑자흑색종, 멜라닌 결핍 흑색종, 양성소아흑색종, 클라우드맨 흑색종, S91 흑색종, 하딩-파시 흑색종, 소아흑색종, 렌티고 악성 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 경막 흑색종, 또는 표면 확산 흑색종을 포함한다.
용어 "암종"은 주변 조직에 침투하여 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 구성된 악성 신성장을 의미한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료되는 예시적인 암종은 예를 들어, 수질 갑상선암, 가족성 수질 갑상선암, 선암종, 암성 암종, 선낭암종, 선양낭포암, 선암종, 부신 피질의 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암, 암종 기저 세포, 기저 암, 기저편평세포암종, 세기관지암, 세기관지성 암종, 기관지원성암종, 뇌종양 암종, 담관세포암, 융모암, 콜로이드 암종, 코메도 암종, 자궁체부암종, 크립샘암, 암종, 암종 피부, 원통형 암종, 원통형 세포 암종, 덕트 암종, 암종 듀럼, 태생성 암종, 뇌종암, 표피 암종, 암종 상피 아데노이드, 외식성 암종, 암종 궤양, 암종 섬유종, 젤라틴캘리포니아성암, 젤라틴암, 거대 세포 암종, 암종 간세포, 선암, 육아종 세포 암종, 모상암, 조혈암, 간세포암종, 휘르틀세포암, 하이드라인암, 갑상선암, 유아 배아암, 전암상태, 표피 암종, 상피내 암종, 크롬페처의 암, 쿨치츠키세포암, 대 세포 암종, 렌티큘러 암, 암종 렌티큘러, 지방성 암종, 림프 상피암, 암종 중합체, 수질암종, 흑색선암, 발암성 몰, 점액암종, 발암성 점막, 발암성 점막세포, 점막표피양 종양, 암종 점막, 점액 암종, 발암성 균사체, 상인두암, 귀리세포암종, 발암성 골형, 골형암, 유두모양암종, 근막암, 자궁경부상피내암, 가시 세포 암종, 담즙 암종, 신장의 신장 세포 암종, 예비 세포 암종, 암종 육종, 슈나이더 암, 경피적 암종, 암종 스크로티, 인장 고리 세포 암종, 단순암, 소세포암, 솔레노이드 암종, 갑상선 세포암, 방추세포암종, 암종 해면상, 편평세포암종, 편평세포암종, 끈 암종, 발암성 텔랑기움, 발암성 모세혈관확장상, 이행세포암종, 암종 결핵, 결절 암종, 사마귀모양암종, 또는 발암성 별장을 포함한다.
용어 "치료하는 것" 또는 "치료"는 부상, 질환, 병리 또는 병태의 치료 또는 개선에서의 성공의 임의의 조짐을 의미하고, 감소; 차도; 증상의 감소 또는 환자가 부상, 병리 또는 병태를 더 견딜 수 있도록 만드는 것; 변성 또는 감소 속도의 둔화; 변성의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 안녕을 개선하는 것과 같은 객관적 또는 주관적 매개 변수를 포함한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경 정신과 시험 및/또는 정신과 평가를 포함하는 객관적 또는 주관적 매개 변수에 기반할 수 있다. 용어 "치료하는 것" 및 그의 조합은, 부상, 병리, 상태 또는 질병의 예방을 포함할 수 있다. 구현예에서, 치료하는 것은 예방하는 것이다. 구현예에서, 치료하는 것은 예방하는 것을 포함하지 않는다. 구현예에서치료하는 것 또는 치료는 예방 치료가 아니다.
"환자" 또는 "이를 필요로 하는 대상"은 본원에 제공된 약제학적 조성물의 투여 단계를 통해 치료할 수 있는 질병 또는 상태에 대해 고통받는 살아있는 유기체를 의미한다. 제한되지 않는 실시예는 사람, 다른 포유류, 소, 쥐, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 젖소, 사슴 및 포유류가 아닌 다른 동물을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
"유효량"은 화합물(예컨대 투여되는 효과 달성, 질병치료, 효소 활성 감소, 효소 활성 증가, 신호전달 경로 감소, 또는 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소하는 것을 달성하는)이 없을 때 명시된 목적을 달성하기 위한 화합물의 충분한 양이다. "유효량"의 실시예는 증상 또는 병의 징후에 대한 치료, 예방, 또는 감소에 기여하기 위한 충분한 양이고, "치료학적 유효량"로 언급될 수 있다. 증상 또는 징후(이 문구와 문법적으로 동등한)의 "감소"는 증상의 강도 또는 빈도를 감소하거나 증상의 제거를 의미한다. 약의 "예방적 유효량"은 대상체에 투여될 때, 의도된 예방 효과, 예를 들어, 부상, 질병, 병리 또는 병태의 발병(또는 재발)을 예방 또는 제거하거나, 부상, 질병, 병리 또는 병태의 발병(또는 재발) 가능성을 줄이거나, 또는 이러한 징후가 있는 약의 양이다. 완전한 예방 효과는 반드시 1 회 용량의 투여에 의해 발생하는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여 후에 만 발생할 수 있다. 그러므로, 한번 이상의 투여에서 예방적으로 유효한 양이 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "활성 감소량"은 길항제의 부재에 비해 효소의 활성을 감소시키는 데에 필요한 길항제의 양을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "기능 억제량"은 길항제의 부재에 비해 효소 또는 단백질의 기능을 억제하는 데에 필요한 길항제의 양을 지칭한다. 정량은 치료의 목적에 따라 공지된 기술(참조, 예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of pharmaceutical compounding(1999); Pickar, Dosage Calculations(1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins)을 사용하여 당업자에 의해 확인할 수 있다.
본원에 기재된 모든 화합물에 대해, 치료 유효량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 결정될 수 있다. 목표 농도는 본원에 기재된 또는 당업계에 알려진 방법을 이용해 측정되는 본원에 기재된 방법으로 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
당 업계에 공지된 바와 같이, 인간에서 사용하기위한 치료 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간을위한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 인간의 투여량은 화합물의 효과를 모니터링하고 투여량을 상향 또는 하향 조정함으로써 조절될 수 있다. 상기 기술된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서 최대 효능을 달성하도록 용량을 조절하는 것은 당업자의 능력 내에있다.
투여량은 환자의 요구 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 환자에게 투여되는 용량은 시간이 지남에 따라 환자에게 유리한 치료 반응을 일으키기에 충분해야한다. 투여량의 크기는 또한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량은 의사의 숙련도에 의해 결정된다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 용량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 상황 하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가된다. 투여량 및 간격은 치료되는 특정 임상 적응증에 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 이것은 개인의 질병 상태의 중증도에 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.
본원에서 사용되는, 용어 "투여하는 것"은 대상체에게 경구 투여, 좌약 투여, 국소 접촉, 정맥, 복강 내, 근육 내, 병변 내, 척수강 내, 비강 내 또는 피하 투여, 또는 서방형 장치의 이식, 예를 들어, 미니 삼투 펌프 투여하는 것을 의미한다. 투여는 제제와 호환되는 비경구 및 경점막 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 코, 질, 직장, 또는 경피)을 포함하는 모든 경로이다. 비경구 투여는 예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 피내, 피하, 복강 내, 심 실내 및 두개 내 투여를 포함한다. 다른 전달 모드는 리포좀 제형, 정맥 내 주입, 경피 패치 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 구현예에서, 투여는 인용된 활성 약제 이외의 임의의 활성 약제의 투여를 포함하지 않는다.
"공동 투여"는 하나 이상의 추가적 치료제의 투여와 동시에, 전에 혹은 후에 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로 투여되거나 공동 투여될 수 있다. 공동투여는 개별적 화합물 또는 조합(하나 이상의 화합물)을 동시에 또는 순차적인 투여를 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, 제제는 원한다면 다른 활성 물질(예컨대 신진 대사 저하를 줄이기 위해)과 조합될 수 있다. 본원발명의 조성물은 국소 경로를 통해 또는 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 유제, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 파우더 및 에어로졸로 제형화되어 경피로 전달될 수 있다.
본원에서 사용되는 "세포"는 게놈 DNA를 보존 또는 복제하기에 충분한 대사 또는 다른 기능을 수행하는 세포를 의미한다. 세포는 예를 들어, 온전한 막의 존재, 특정 염료에 의한 염색, 손을 생산하는 능력을 포함하는 당업계에 공지된 방법으로 동정되거나,
생식 세포의 경우, 실행 가능한 자손을 만들기 위해 두 번째 생식세포와 결합하는 능력으로 동정된다. 세포는 원핵 및 진핵 세포를 포함할 수 있다. 원핵 세포는 박테리아를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 진핵 세포는 효모 세포 및 식물 및 동물에서 유래된 세포, 예를 들어, 포유류, 곤충(예를 들어, 나방) 및 인간 세포를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 세포는 이들이 자연적으로 비부착 성이거나 예를 들어, 트립 신화에 의해 표면에 부착되지 않도록 처리된 경우, 유용할 수 있다.
"대조군" 또는 "실험 대조군"은 일반적인 의미에 따라 사용되며 실험의 대상, 시약은 실험의 절차, 시약 또는 변수의 생략을 제외하고는 병렬 실험에서와 같이 처리되는 실험을 말한다. 어떤 경우에, 대조군은 실험 효과를 평가할 때 표준으로 사용된다. 일부 구현예에서, 대조군은 본원에 기재된 화합물의 부재시(구현예 및 실시예를 포함하는)에 단백질의 활성을 측정한 것이다.
용어 "조절자" **논의**는 조절자(예를 들어, 여기서 조절자는 표적 분자에 결합하고, 표적 분자를 공유적 변형하고, 표적 분자의 시스테인을 공유적 변형함)의 부재시의 표적 물질의 물리적 상태에 비해 표적 분자(예를 들어, PPP2R1A 또는 PP2A)의 물리적 상태를 변경하는 물질(예를 들어, 올리고뉴클레오티드, 단백질, 조성물, 또는 화합물)을 의미한다. 일부 구현예에서, 질병 조절과 관련된 PPP2R1A는 PPP2R1A와 관련된 질병(예컨대 암)의 하나 이상의 증상 강도를 감소하는 화합물이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 PPP2R1A의 시스테인을 공유적으로 변형함으로써 PPP2R1A의 물리적 상태를 변화하는 화합물이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 PP2A의 서브유닛이기 때문에 PP2A이 활성화되는(예를 들어, PP2A 활성 증가) PPP2R1A의 시스테인을 공유적으로 변형함으로써 PPP2R1A의 물리적 상태를 변화하는 화합물이다.
구현예에서, 조절자는 PPP2R1A의 억제제이다. 구현예에서, 조절자는 PPP2R1A의 활성제이다.
용어 "조절한다"는 일반적인 의미에 따라 사용되며 하나 이상의 속성을 변경하는 것을 의미한다. "조절"은 하나 이상의 속성을 변경하는 과정을 의미한다. 예를 들어, 표적 단백질에 조절자의 효과를 적용함으로써, 조절하는 것은 표적 분자의 특성 또는 작용, 표적 분자의 양 또는 표적 분자의 물리적 상태가 증가하거나 감소함으로써 변화하는 것을 의미한다. 구현예에서, 조절하는 것은 활성화하는 것이다. 구현예에서, 조절하는 것은 억제하는 것이다.
질병과 관련된 물질 또는 물질 활성(예컨대, 질병과 관련된 단백질, PPP2R1A 활성과 연관된 암, 암과 관련된 PPP2R1A, 질병과 관련된 PPP2R1A) 또는 기능의 맥락에서 용어 "관련된" 또는 "~와 관련된"은 물질 또는 물질 활성 또는 기능(전체 또는 부분)에 의해 질병 또는 질병의 증상이 야기된다는 것을 의미한다. 예를 들어, PPP2R1A 활성 또는 기능과 관련된 PPP2R1A는 비정상적인 PPP2R1A 기능(예컨대 효소 활성, 단백질-단백질 상호작용, 신호전달 경로) 또는 암에 의해 나타나는(전적으로 또는 부분적으로) 암일 수 있다. 여기서 질병의 부분적 증상은 비정상적인 PPP2R1A 활성 또는 기능에 의해(전적으로 또는 부분적으로)으로 나탄다. 본원에서 사용되는, 원인 물질 인 경우 질병과 관련된 것으로 기술된 것은 질병의 치료를위한 표적이 될 수 있다. 예를 들어, PPP2R1A 활성 또는 기능과 관련된 암 또는 암과 관련된 PPP2R1A은 PPP2R1A 조절자로 치료될 수 있고, 이 경우, PPP2R1A 활성 또는 기능(예컨대 신호전달 경로 활성)은 암을 일으킨다.
본원에서 사용되는 용어 "비정상적인"은 정상과 다른 것을 의미한다. 효소 활성 또는 단백질 기능을 설명하는데에 사용할 때, 비정상적인은 정상 대조군 또는 정 비-질병 대조군 샘플의 평균 보다 크거가 작은 활성 또는 기능을 의미한다. 비정상적인 활성은 질병에서 야기되는 활성의 양을 의미할 수 있고, 여기서 비정상적인 활동을 정상 또는 비 질병과 관련 양으로 되돌리면(예컨대 본원에 기재된 화합물을 투여하거나 방법을 사용하여), 질병 또는 하나 이상의 질병 증상이 감소한다.
본원에서 사용되는 용어 "신호전달 경로"는 세포와 선택적으로 하나의 성분을 하나 이상의 다른 성분으로 변화를 전달하는 세포 외 성분(예컨대, 단백질, 핵산, 소분자, 이온, 지질) 사이의 일련의 상호작용을 의미하고, 이는 다른 신호전달 경로 성분으로 전달되는 추가 구성 요소에 대한 변화를 전달할 수 있다. 예를 들어, PPP2R1A 단백질과 본원에 기재된 화합물의 결합은 PPP2R1A 단백질과 다운스트림 효과기(예를 들어, PPP2CA)와의 상호작용 또는 세포 성장, 증식 또는 생존에 있어 변화를 야기하는 신호전달 경로 구성 요소를 감소할 수 있다.
용어 "친전자성 화학적 모이어티"는 일반적인 화학적 의미에 따라 사용되고 친전자성인 화학적 그룹(예를 들어, 1가 화학적 그룹)을 의미한다.
용어 "친핵성 화학적 모이어티"는 일반적인 화학적 의미에 따라 사용되고 친핵성인 화학적 그룹(예를 들어, 1가 화학적 그룹)을 의미한다.
"핵산"은 뉴클레오티드(예를 들어, 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드) 및 이들의 단일-, 이중-, 다중-사실 형태의 폴리머 또는 이들의 보완물을 의미한다. 용어 "폴리뉴클레오티드," "올리고뉴클레오티드," "올리고" 또는 이의 참고는 일반적이고 관습적인 의미로 뉴클레오티드의 선형 사슬을 의미한다. 용어 "뉴클레오티드"는 일반적이고 관습적인 의미로 폴리뉴클레오티드의 단일 유닛, 즉, 모노머를 의미한다. 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 또는 이들의 번형 형태일 수 있다. 본원에 고려되는 폴리뉴클레오티드의 실시예는 단일 및 이중 사슬 DNA, 단일 및 이중 사슬 RNA 및 단일 및 이중 사슬 DNA 및 RNA의 혼합을 갖는 하이브리드 분자를 포함한다. 핵산, 예컨대 본원에 고려되는 폴리뉴클레오티드의 실시예는 모든 RNA 형태, 예컨대 mRNA, siRNA, miRNA, 및 가이드 RNA 및 모든 형태의 DNA, 게놈 DNA, 플라스미드 DNA, 및 미니서클 DNA, 및 이들의 모든 단편을 포함한다. 폴리뉴클레오티드의 문맥상에서 용어 "이중"은 일반적이고 관습적인 의미로 이중사슬을 의미한다. 핵산은 선형 또는 가지형일 수 있다. 예를 들어, 핵산은 뉴클레오티드 의 선형사슬일 수 있거나, 핵산은 가지형일 수 있고, 예를 들어, 핵산은 뉴클레오티드의 하나 이상의 팔 또는 가지를 포함하는 핵산일 수 있다. 선택적으로, 가지형 핵산은 반복적으로 분지되어 덴드리머 등과 같은 고차 구조를 형성한다.
예를 들어, 포스포티오에이트 골격의 핵산을 포함하는 핵산은 하나 이상의 반응 모이어티를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 반응성 모이어티는 다른 분자와 반응할 수 있는 모든 그룹, 예를 들어, 공유, 비공유 또는 다른 상호 작용으로 통한 핵산 또는 폴리펩티드를 포함한다. 실시예의 방법으로, 핵산은 단백질 또는 폴리펩티드상의 아미노산과 공유, 비공유 또는 다른 상호작용으로 반응하는 아미노산 반응 모이어티를 포함할 수 있다.
용어는 또한 합성, 자연 발생 및 비자연 발생인, 참고 핵산으로 비슷한 결합 특징을 가진, 참조 뉴클레오티드와 비슷한 방식으로 대사되는 공지된 뉴클레오티드 아날로그 또는 변형 골격 잔기 또는 결합을 포함하는 핵산을 포함한다. 이런 아날로그의 실시예는 제한 없이, 포스포디에스테르 유사체, 예를 들어, 포스포라미데이트, 포스포로디에미데이트, 포스포로티오에이트(또한, 인산에서 산을 대신해 이중 황결합을 가진 파소프로 티오에이트로 알려진), 포스포로디티오에이트, 포스포노카르복실한, 포스포노카르복실레이트, 포스포노아세트산, 포스포노포름산, 메틸포스포네이트, 브론포스포네이트, 또는 O-메틸포스포로에미딧 연결(Eckstein, OLIGONUCLEOTIDES AND ANALOGUES: A PRACTICAL APPROACH, Oxford University Press 참조)뿐만 아니라 5-메틸 시티딘 또는 유사우리딘; 및 펩티든 핵산 골격 및 결합과 같은 뉴클레오티드 기반 변형을 포함한다. 다른 아날로그 핵산은 양성 골격; 비-이온성 골격, 변형 당, 및 비-리보스 골격(예컨대 당업계에 공지된 포스포로디에미데이트 모르폴리노 올리고 또는 고정 핵산(LNA))을 포함하고, 미국특허번호 5,235,033 및 5,034,506, 및 문헌[Chapters 6 및 7, ASC Symposium Series 580, CARBOHYDRATE MODIFICATIONS IN ANTISENSE RESEARCH, Sanghui & Cook, eds]에 기재된 것을 포함한다. 하나 이상의 카르보시클릭 당을 포함하는 핵산은 또한 하나의 핵산 정의 내에 포함된다. 리보스-포스페이트 골격의 변형은 다양한 이유로 수행될 수있고, 예를 들어, 생리적 환경에서 또는 바이오칩의 프로브로서 이러한 분자의 안정성 및 반감기를 증가시킨다. 자연적으로 발생하는 핵산 및 아날로그의 혼합물이 제조될 수 있다; 대안적으로 다른 핵산 아날로그의 혼합물, 및 자연적으로 발생하는 핵산과 아날로그의 혼합물이 제조될 수 있다. 구현예에서, DNA에서 인터뉴클레오티드 결합은 포스포디에스테르, 포스포디에스테르 유사체, 또는 이들의 조합이다.
핵산은 비특이적 서열을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는, 용어 "비특이적 서열"은 일부 다른 핵산 서열을 보완하도록 또는 부분적으로 본완하도록 설계된 일련의 잔기를 포함하는 핵산 서열을 의미한다. 실시예의 방법으로, 비특이적 핵산 서열은 핵산 세포 또는 유기체에 접촉할 때 억제 핵산으로서 작용하지 않는 잔기의 서열이다.
본원에서 인용하는 "안티센스 핵산"은 적어도 일부의 특정 표적 핵산(예를 들어, 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340에 사용하는 하나 이상의 아미노산; 서열번호 6의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 서열번호 5의 E117, 및 P113 및 F118에 상응하는 하나 이상의 아미노산을 암호화는 핵산)에 상보적이고, 표적 핵산(예컨대 mRNA)의 전사를 감소시킬 수 있고, 전사체 스프라이싱(예컨대 단일 사슬 모르폴리노 올리고) 변형하거나 표적 핵산의 내인성 활성을 방해하는 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA 분자)이다. 예를 들어, Weintraub, Scientific American, 262:40(1990)를 참조한다. 일반적으로, 합성 안티센스 핵산(예컨대 올리고뉴클레오티드)는 일반적으로 15 내지 25 염기 길이이다. 그러므로, 안티센스 핵산은 표적 핵산(예를 들어, 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340; 서열번호 6의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 서열번호 5의 E117, 및 P113 및 F118에 상응하는 하나 이상의 아미노산을 암호화하는 핵산)을 하이브리드화(예컨대 선택적으로 하이브리드화)할 수 있다. 구현예에서, 안티센스 핵산은 표적 핵산(예를 들어, 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340; 서열번호 6의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 서열번호 5의 E117, 및 P113 및 F118에 상응하는 하나 이상의 아미노산을 암호하는 핵산)을 시험관 내에서 하이브리드화한다. 구현 예에서 안티센스 핵산은 표적 핵산(예를 들어, 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340; 서열번호 6의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 서열번호 5의 E117, 및 P113 및 F118에 상응하는 하나 이상의 아미노산을 암호하는 핵산)을 세포에서 하이브리드화 한다. 구현예에서 안티센스 핵산은 표적 핵산(예를 들어, 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340; 서열번호 6의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 서열번호 5의 E117, 및 P113 및 F118에 상응하는 하나 이상의 아미노산을 암호하는 핵산)을 생체 내에서 하이브리드화 한다. 구현예에서 안티센스 핵산은 표적 핵산(예를 들어, 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340; 서열번호 6의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 서열번호 51의 E117, 및 P113 및 F118에 상응하는 하나 이상의 아미노산을 암호하는 핵산)을 물리적 조건 하에서 하이브리드화 한다. 안티센스 핵산은 자연적으로 발생하는 뉴클레오티드 또는 변형 뉴클레오티드, 예를 들어, 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 마노머 당 인산, 골격변형 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
세포에서, 안티센스 핵산은 해당 RNA(예를 들어, 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340; 서열번호 6의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 서열번호 5의 E117, 및 P113 및 F118에 상응하는 하나 이상의 아미노산을 암호화하는 핵산) 형성 이중 사슬 분자로 하이브리드 되어 있다. 안티센스 핵산은 RNA(예를 들어, 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340; 서열번호 6의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 서열번호 5의 E117, 및 P113 및 F118에 상응하는 하나 이상의 아미노산을 암호화하는 핵산)의 내생 거동을 방해하고, 안티센스 핵산의 부재에 비해 작용을 억제한다. 게다가, 이중-사슬 분자는 RNAi 경로를 통해 저하될 수 있다. 유전자의 시험관내 번역을 억제하기 위한 안티센스 방법의 사용은 당업계(Marcus-Sakura, Anal. Biochem., 172:289,(1988))에 잘 공지되어 있다. 게다가, DNA에 직접 결합하는 안티센스 분자가 사용될 수 있다. 안티센스 핵산은 단일 또는 이중 사슬 핵산일 수 있다. 안티센스 핵산의 한정되지 않는 실시예는 siRNAs(뉴클레오티드 아날로그와 같은 유사체 또는 전구체를 포함하는), 짧은 헤어핀 RNAs(shRNA), 마이크로 RNAs(miRNA), saRNAs(작은 활성화 RNAs) 및 소형 인 RNAs(snoRNA) 또는 이들의 특정 유사체 또는 전구체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "보체"는 뉴클레오티드(예를 들어, RNA 또는 DNA) 또는 상보적인 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열과 염기 페어링을 할 수 있는 뉴클레오티드의 서열을 의미한다. 본원에 기재되고 당업계에 일반적으로 알려진 아데노신의 상보적인(매칭) 뉴클레오티드는 티미딘이고, 구아니딘의 상보적인(매칭) 뉴클레오티드는 시토신이다. 그러므로, 보체는 센스 핵산서열의 상보적인 뉴클레오티드에 상응하는 염기 짝인 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 보체의 뉴클레오티드는 부분적으로 또는 완전하게 센스 핵산 서열의 뉴클레오티드와 매칭할 수 있다. 보체의 뉴클레오티드가 센스 핵산 서열의 각각의 뉴클레오티드와 매칭될 때, 보체는 핵산 서열의 각각의 뉴클레오티드와 염기 짝을 형성한다. 보체의 뉴클레오티드가 부분적으로 2차 핵산 서열의 뉴클레오티드와 부분적으로 매칭할 때, 보체 뉴클레오티드의 일부는 이차 핵산 서열의 뉴클레오티드와 염기 짝을 형성한다. 보체 서열의 실시예는 코팅 및 비-코딩 서열을 포함하고, 여기서 비코딩 서열은 코딩 서열에 대해 보완함으로 코딩 서열의 보체를 형성하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 상보적인 서열의 추가 실시예는 센스 및 안티센스 서열이고, 여기서 센스 서열은 안티센스 서열에 대해 보완함으로 안티센스 서열의 보체를 형성하는 뉴클레오티드를 포함한다.
본원에 기재된 서열의 상보성은 일부 핵산에 염기 페어링에 의해 매칭하는, 또는 완전히, 모든 핵산이 염기 패어링에 의해 매칭하는 일부분 일 수 있다. 그러므로, 서로 보완하는 두 개의 서열은 동일하게 뉴클레오티드의 특정 비율(약 60% 동일성, 특정 영역에 걸쳐 바람직하게는 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 이상의 동일성)을 가질 수 있다.
용어 "항체"는 특별하게 항원을 인식하고 결합하는 면역 글로불린 유전자 또는 이들의 기능성 단편에 의해 암호화된 폴리펩티드를 의미한다. 인식된 면역 글로불린 유전자는 일정 유전자 지역에 카파, 람다, 알파, 감마, 델타, 엡실론 및 뮤뿐만 아니라 무수한 면역 글로불린 가변 영역 유전자를 포함한다. 경쇄는 카파 또는 람다로 분류된다. 중쇄는 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론으로 분류되고, 면역 글로불린 클래스는 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE, 각각으로 정의된다.
예시적인 면역 글로불린(항체) 구조적 유닛은 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 폴리펩티드 사슬의 두개의 동일한 사슬로 구성되고, 각가의 상은 하나의 "경쇄"(약 25 kDa) 및 하나의 "중쇄"(약 50-70 kDa)상을 포함한다. 각각의 사슬의 N-말단은 100 내지 110 또는 그이상의 아미노산의 가변 영역을 주로 항원 인식을 담당하는 것으로 정의된다. 용어 "가변 중쇄", "VH," 또는 "VH"는 면역 글로불린 중쇄의 가변 부위를 의미하고, Fv, scFv , dsFv 또는 Fab를 포함하고; 용어 "가변 경쇄", "VL" 또는 "VL" 는 면역 글로불린 경쇄의 가변 부위를 의미하고, Fv, scFv , dsFv 또는 Fab를 포함한다.
항체 기능성 단편의 실시예는, 이에 제한되지 않지만, 완전한 항체 분자, Fv, 단일 사슬 Fv(scFv), 상보성 결정 영역(CDRs), VL(경쇄 가변 부위), VH(중쇄 가변 부위), Fab, F(ab)2' 및 이들의 모든 조합과 같은 항체 단편, 또는 표적 항원(참조, 예를 들어, FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY(Paul ed., 4th ed. 2001)과 결합할 수 있는 면역 글로불린 펩티드의 기능성 위치를 포함한다. 통상의 기술자에 의해 인지되는, 다양한 항체 단편은 예를 들어 펩신과 같은 효소로 완전한 항체의 분해나 노보 합성과 같은 다양한 방법으로 얻어질 수 있다. 항체 단편은 종종 화학적으로 또는 재조합 DNA 방법론을 사용하여 드 노보 합성된다. 그러므로, 본원에서 사용되는 용어 항체는 항체 모두의 변형 또는 재조합 DNA 방법론(예를 들어, 단일 사슬 Fv)을 사용하여 합성된 드 노보, 또는 파지 디스플레이 라이브러리(see, 예를 들어, McCafferty et al.,(1990) Nature 348:552))를 사용하여 식별되는 항체 단편을 포함한다. 용어 "항체"는 또한 2가 또는 이중특이적 분자, 디아바디, 트리아바디, 및 테트라바디를 포함한다. 2가 또는 이중특이적 분자는 예를 들어, 문헌[Kostelny et al. (1992) J. Immunol . 148:1547, Pack and Pluckthun(1992) Biochemistry 31:1579, Hollinger et al. (1993), PNAS . USA 90:6444, Gruber et al. (1994) J Immunol. 152:5368, Zhu et al. (1997) Protein Sci. 6:781, Hu et al. (1996) Cancer Res. 56:3055, Adams et al. (1993) Cancer Res. 53:4026, and McCartney, et al. (1995) protein Eng. 8:301]에 기술되어 있다.
"서열 동일성의 백분율"은 비교 창에서 최적으로 정렬된 두 서열을 비교하여 결정되고, 여기서 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 일부는 비교창에서 두 서열의 최적의 정렬을 위해 참고 서열(추가 또는 삭제를 포함하지 않은)과 비교하여 추가 또는 삭제(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은 두 서열에서 일치하는 위치 수를 산출하고, 일치하는 위치의 수를 비교 창에서 총 위치의 수로 나누고 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출하는 단계를 통해 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기 위치의 수를 결정하여 계산되어진다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서 용어 "동일" 또는 퍼센트 "동일성"은 BLAST 또는 BLAST 2.0 서열 아래에 설명된 기본 매개 변수를 가진 비교 알고리즘을 사용하는 것 또는 수동 정렬 및 육안 검사에 의한 것(참고, 예를 들어, NCBI 웹사이트 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/ 또는 등)으로 측정되는 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 특정 퍼센트(즉, 약 60% 동일성, 비교 창 또는 설계된 영역에 걸쳐 최대 상응하기 위해 비교 및 정렬될 때, 특정 영역에 걸쳐 바람직하게는 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성)를 갖거나 동일한 2개 이상의 서열 또는 서브서열을 의미한다. 이러한 상기 서열은 "실질적으로 동일"하다. 이러한 정의는 또한, 테스트 서열의 보체를 의미하거나 이에 적용될 수 있다. 본 정의는 또한 삭제 및/또는 추가를 갖을 뿐만 아니라 치환물을 갖는 서열을 포함한다. 아래에 설명된대로, 바람직한 알고리즘은 갭 등을 설명할 수 있다. 바람직하게는, 동일성은 길이가 적어도 25개의 아미노산 또는 뉴클레오티드인 영역, 보다 바람직하게는 길이가 50-100개의 아미노산 또는 뉴클레오티드인 영역에 걸쳐 존재한다.
"항-암제" 및 "항암제"는 일반적인 의미에 따라 사용되고 항종양 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 조성물(예컨대 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절자)을 의미한다. 일부 구현예에서, 항-암제는 화학 요법이다. 일부 구현예에서, 항-암제는 암 치료의 방법에서 유용성을 갖는 본원에 기재된 제제이다. 일부 구현예에서, 항-암제는 암 치료를 위해 미국 이외의 국가에서 FDA 또는 유사 조절자 대체제로 승인되는 제제이다. 항-암제의 실시예는 MEK(예컨대 MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제(예컨대 XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙/ AZD6244, GSK1120212/ 트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제(예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스타드(예를 들어, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트(예를 들어, 부술판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신), 트리아진(다카르바진)), 항-대사물(예를 들어, 5-아자티오프린, 루코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉시드, 라르티트레세드, 엽산 아날로그(예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 아날로그(예를 들어, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 퓨린 아날로그(예를 들어, 멀캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴), 등), 식물 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈오렐빈, 빈데신, 포드필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 등), 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드(VP16), 에토포시드 포스페이트, 테니포사이드, 등), 항 종양 항체(예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신, 등), 백금 기반 화합물(예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴), 안트라세니온(예를 들어, 미톡산트론), 치환 우레아(예를 들어, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유사체(예를 들어, 프로카바진), 부신피질 억제제 (예를 들어, 미토타네, 아미노글루테이미드), 에피포드필로톡신(예를 들어, 에토포시드), 항체(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들어, L-아스파라기나제), 미토겐-활성 단백질 키나제 신호의 억제제(예컨대 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌, 또는 LY294002, Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체(예를 들어, 리툭산), 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스-레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 세포 사멸 유도 리간드 관련 종양 괴사 인자(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노 산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 젬시타빈, 이마티닙(Gleevec.RTM.), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-에피-1, 25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 알라쿠비신; 아실풀베네; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 맘바무스틴; 아미드옥스; 아미포스틴; 아미노레불린 산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그래프; 혈관 신생 억제제; 안타고니스트 D; 안타고니스트 G; 안타레릭; 항-등 형성 단백질-1; 항 안드로겐, 전립선 암종; 항 에스트로겐; 항신 생물; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포사멸 유전자 조절자; 세포사멸 조절자; 아푸린 산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스테인; 아트리무스틴; 액시나스타틴 1; 액시나스타틴 2; 액시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유사체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤질스타우로스포린; 베타 락탐 유사체; 베타-알레틴; 베타클라미신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스타텐 A; 비슬레신; 블레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유사체; 카나리아 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카젤레신; 카세인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 소엽; 클로린; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리딘; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스미신 A; 콜리스미신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유사체; 큐라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포 용해 인자; 시토스타틴; 다클리시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱사라옥산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 에셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레메네; 에미테풀; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세테스탄; 페이드로졸; 파라라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루비신 하이드로클로라이드; 폴페니메스; 폴메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 질산염; 갈로시타빈; 가니레릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레글린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 히피신; 이반드론 산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리도네즈; 이미퀴모드; 면역 자극제 펩티드; 인슐린-유사 성장인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구아네; 이오도독소루비신; 이포마놀, 4-; 이로플라트; 이소글라딘; 이소벤가졸; 이소모할리콘드린 B; 이타세트론; 야스플라키노리드; 칼라할라이드 F; 라멜라린 -N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스 팀; 렌티나 황산염; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리스콜린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소산트론; 로바스타틴; 로소리빈; 룰토테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린; 리틱 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마스프로콜; 마스핀; 마트리리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테나제 억제제; 메노가릴; 메르바로네; 메테레린; 메티오닌나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미체프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스 매치 이중 나선 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피데; 미토톡신 섬유 아세포 성장 인자- 사포린; 미톡산트론; 모파로틴; 몰그라모느팀; 단일 클론 항체, 인간 융모막 성선 자극 호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포 막 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포 막 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도 펩티다아제; 닐루트아미드; 니사마이신; 산화 질소 조절자; 니트록사이드 산화방지제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토 카인 유도제; 올마플라틴; 오스테론; 옥살리플라틴; 옥사노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리조신; 파미드론산; 파나시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페게스파르가제; 펠데신; 나트륨 펜토산 폴리황산염; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 억제제; 피키바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 플라티늄 복합체; 플라티늄 화합물; 플라티늄-트리아민 복합체; 포피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절자; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세 조류; 단백질 티로신 포스파타아제 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸레릭 콘쥬게이트; raf 길항제; 라르티트레세드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 텔립틴 탈 메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리조신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로물티드; 로퀴니메스; 루비기논 B1; 루복실; 살핀골; 사인토핀; SarCNU; 살코피톨 A; 살그라모스팀; Sdi 1 미메틱스; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달물질 억제제; 신호 전달물질 조절자; 단일 사슬 항원-결합 단백질; 시조푸란; 소부 졸산; 나트륨 보로캡테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소너민; 스파포산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기-세포 분할 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초 활동적인 혈관 활동 장 펩티드 안타고니스트; 수라비스타; 수라민; 스웨인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 나트륨 테오콜란; 테가푸르; 텔루라피리리움; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코라린; 트롬보포이에틴; 혈전 포이에틴 모방; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트린; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨 생식기 부비동 성장 억제 요소; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리오린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료; 벨라솔; 베라민; 버딘스; 베르테포르핀; 빈오렐빈; 빈잘틴; 비타신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 지노스타틴 스티말라머, 아드리아마이신, D악티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 알라쿠비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테이미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비슬레신; 블레오마이신 황산염; 나트륨 브레퀴날; 브로피리민; 부술판; 카악티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카베타이머; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤마이신; 클라드리딘; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스탈노론 프로피오네이트; 듀아조마이신; 에다트레세이트; 에플롤니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르푸로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 나트륨 포스트리에신; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 이모포신; 인터류킨 I1(재조합 인터류킨 II, 또는 rlL.sub.2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프로라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 나트륨 로메트렉솔; 로무스틴; 로소산트론 하이드로클로라이드; 마스프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렝게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 멀캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말린; 미토마이신; 미토스퍼; 미토타네; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다조이; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 펩로마이신 황산염; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 나트륨 포피머; 포르피로마이신; 프레으니무스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; ㅍ사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 나트륨 스파르포세이트; 스파르소마이신; 스피로제마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페룰; 탈리소마이신; 나트륨 테코갈란; 테가풀; 텔로산트론 하이드로클로라이드; 테모폴핀; 테니포사이드; 테로시론; 테트토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스토론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루코로네이트; 트립톨렐린; 튜뷸로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테폴핀; 빈블라스틴 황산염; 빈크리스틴 황산염; 빈데신; 빈데신 황산염; 비네피딘 황산염; 빈글리시치네이트 황산염; 빈류로신 황산염; 빈오렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 황산염; 빈졸리딘 황산염; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드, G2-M 단계에서 세포를 정지 및/또는 미세 소관의 형성 또는 안정성을 조절하는 작용제,(예컨대 Taxol.TM(즉 파클리탁셀), Taxotere.TM, 탁산 골격을 포함하는 화합물, 에르불로졸(즉 R-55104), 돌라스타틴 10(즉 DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이소티오네이트(Mivobulin isothionate)(즉 CI-980), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코더몰리드 (즉, NVP-XX-A-296), ABT-751(Abbott, 즉 E-7010), 알토르히틴 (예컨대 알토르히틴 A 및 알토르히틴 C), 스폰지스타틴(예컨대 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드(즉 LU-103793 및 NSC-D-669356), 에포틸론(예컨대 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(즉 데소시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D(즉 KOS-862, dEpoB, 및 데소시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥시드, 에포틸론 A N-옥시드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(즉 BMS-310705), 21-하이드록시에포틸론 D(즉 데소시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE(즉 NSC-654663), 소블리도틴(즉 TZT-1027), LS-4559-P(파마시아, 즉 LS-4577), LS-4578(파마시아(Pharmacia), 즉 LS-477-P), LS-4477(파마시아), LS-4559(파마시아), RPR-112378(Aventis), 빈크리스틴 황산염, DZ-3358(Daiichi), FR-182877(Fujisawa, 즉 WS-9885B), GS-164(Takeda), GS-198(Takeda), KAR-2(헝가리 과학원), BSF-223651(BASF, 즉 ILX-651 및 LU-223651), SAH-49960(Lilly/Novartis), SDZ-268970(Lilly/Novartis), AM-97(Armad/Kyowa Hakko), AM-132(Armad), AM-138(Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005(Indena), 크립토피신 52(즉 LY-355703), AC-7739(Ajinomoto, 즉 AVE-8063A 및 CS-39.HCl), AC-7700(Ajinomoto, 즉 AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, 및 RPR-258062A), 비틸레부아미드, 투블리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(즉 NSC-106969), T-138067(Tularik, 즉 T-67, TL-138067 및 TI-138067), COBRA-1(Parker Hughes Institute, 즉 DDE-261 및 WHI-261), H10(Kansas State University), H16(Kansas State University), Oncocidin A1(즉 BTO-956 및 DIME), DDE-313(Parker Hughes Institute), 피지아놀라이드 B, 릴리마라이드, SPA-2(Parker Hughes Institute), SPA-1(Parker Hughes Institute, 즉 SPIKET-P), 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 즉 MF-569), 나르코신(NSC-5366로도 알려짐), 나스카핀, D-24851(Asta Medica), A-105972(Abbott), 헤미스테린, 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 즉 MF-191), TMPN(Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026(Tularik), 몬사트롤, 이나노신(즉 NSC-698666), 3-IAABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197(Abbott), T-607(Tuiarik, 즉 T-900607), RPR-115781(Aventis), 엘류테로빈(예컨대, 데스메틸레류테로빈, 데사티에루테로빈, 이소엘류테로빈 A, 및 Z-엘루테로빈), 카리바오사이드, 카리배올린, 할리콘드린 B, D-64131(Asta Medica), D-68144(Asta Medica), 디아존아미드 A, A-293620(Abbott), NPI-2350(Nereus), 타칼로놀라이드 A, TUB-245(Aventis), A-259754(Abbott), 디오조스타틴,(-)-페닐라히스틴(즉 NSCL-96F037), D-68838(Asta Medica), D-68836(Asta Medica), 미오소베린 B, D-43411(Zentaris, 즉 D-81862), A-289099(Abbott), A-318315(Abbott), HTI-286(즉 SPA-110, 트리플루오로아세테이트 염)(Wyeth), D-82317(Zentaris), D-82318(Zentaris), SC-12983(NCI), 나트륨 레스베라스타틴 포스페이트, BPR-OY-007(National Health Research Institutes), 및 SSR-250411(Sanofi)), 스테로이드(예를 들어, 덱사메타손), 피나스테라이드, 아로마타제 억제제, 고세렐린 또는 류프롤라이드 같은 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제(GnRH), 아드레노코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스티베트롤, 에티닐 에스트라디올), 항 에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜), 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항 안드로겐 (예를 들어, 프루타미드), 면역 자극제 (예를 들어, 바실러스 칼메테 게린 (BCG), 레바미솔, 인터루킨-2, 알파-인터페론, 등), 단일 클론 항체(예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 단일 클론 항체), 면역 독소 (예를 들어, 항-CD33 단일 클론 항체- 칼리케아미신 접합체, 항-CD22 단일 클론 항체- 슈도모나스 외독소 접합체, 등), 방사선 면역 요법(예를 들어, 111In, 90Y, 또는 131I, 등 접합된 항-CD20 단일 클론 항체), 트립톨라이드, 호모하링톤, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코날졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세랄린, pitava스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5- 노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, EGFR 억제제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)- 표적 요법 또는 치료학(예컨대 게피티닙(Iressa™), 에를로티닙(Tarceva™), 세툭시맙(Erbitux™), 라파티닙(Tykerb™), 파니투무맙(Vectibix™), 반데타닙(Caprelsa™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/des메틸 에를로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 다사티닙, 또는 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "비가역적 공유 결합"은 당업계의 일반적인 의미에 따라 사용되고, 원자 또는 분자 상(예를 들어, 친전자성 화학 모이어티 및 친핵성 모이어티)의 연관되고, 여기서 해리 확률이 낮은 것을 의미한다. 구현예에서, 비가역적 공유 결합은 정상적인 생물학적 조건에서 쉽게 분리되지 않는다. 구현예에서, 비가역적 공유 결합은 두 종(예를 들어, 친전자성 화학적 모이어티 및 친핵성 모이어티) 사이의 화학 반응을 통해 형성된다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 활성"은 단백질의 생화학적 활성을 의미한다. 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 활성은 다른 단백질(예를 들어, Akt)에 결합하는 PP2A(예를 들어, PPP2CA)의 양, PP2A(예를 들어, PPP2CA) 단백질(예를 들어, Akt)의 탈인산화, 세포 분열, 세포 생존, 세포 이주, 액틴 세포 골격 중합 속도 측정, 액틴 세포 골격 안정화, 또는 상피-중간엽 전이율을 측정함으로써 정량화 될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "PPP2R1A 단백질-PPP2R1A 조절자 복합체"는 PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)에 결합(예를 들어, 공유 결합)하는 PPP2R1A 단백질을 의미한다.
II. 화합물
하나의 양태에서, 다음 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00010
(I), 또는
Figure pct00011
(II), 또는
Figure pct00012
(III).
R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있다.
기호 z1은 0 내지 7의 정수이다.
L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이다.
R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, - -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이다.
R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
E는 친전자성 모이어티이다.
각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있다. 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있다. 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있다.
각각의 X, X1, X4, 및 X5는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
기호 n1, n4, 및 n5는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
기호 m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5는 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00013
(I). R1, L1, z1, L2, 및E는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00014
(Ia). R1, L1, z1, L2, 및E는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00015
(Ib). R1, z1, R4, L2, 및 E는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00016
(Ic). R1, z1, R5, L1, 및 E는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00017
(II). R1, L1, z1, L2, 및 E는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00018
(IIa). R1, L1, z1, L2, 및 E는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00019
(IIb). R1, R4, z1, L2, 및 E는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00020
(IIc). R1, L1, z1, R5, 및 E는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00021
(III). R1, L1, z1, L2, 및 E는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00022
(IIIa). R1, L1, z1, L2, 및 E는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00023
(IIIb). R1, R4, z1, L2, 및 E는 본원에 기재되어 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00024
(IIIc). R1, R5, z1, L1, 및 E는 본원에 기재되어 있다.
R1은 부동 치환기이고 상기 본원에 나타난 화학식에서 융합 고리에 부착될 수 있다고 이해될 수 있다. 예를 들어, 하기 두개의 화학식은 동등하다:
Figure pct00025
및
Figure pct00026
. 하기 두개의 화학식은 동등하다:
Figure pct00027
및
Figure pct00028
. 하기 두개의 화학식은 동등하다:
Figure pct00029
및
Figure pct00030
. 복수의 부동 치환기는 상기 나타낸 융합고리에 부착될 수 있거나, 하나 이상의 치환기는 하나의 고리에 부착될 수 있고 하나 이상의 다른 치환기는 다른 고리에 부착될 수 있음을 추가로 이해할 수 있다.
구현예에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SR1D, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
구현예에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬; 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 12 원 헤테로아릴이다.
구현예에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬; 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다.
구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 비치환 시클로알킬을 형성하도록 결합된다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 비치환 C3-C6 시클로알킬을 형성하도록 결합된다.
구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 n-프로필이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 부틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 n-부틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 t-부틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 페닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 n-페닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 헥실이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 n-헥실이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 헵틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 n-헵틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 옥틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 n-옥틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 벤질이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 C1-C8 알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로-치환 메틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로-치환 에틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로-치환 이소프로필이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로-치환 n-프로필이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로-치환 n-부틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로-치환 t-부틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로-치환 n-페닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로-치환 벤질이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로-치환 C1-C8 알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 2 내지 6 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 2 내지 7 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 2 내지 9 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 2 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 3 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 4 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 5 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 6 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 7 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 8 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 6 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 7 내지 9 원 헤테로알킬이다.
구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 비치환 C3-C6 시클로알킬을 형성하도록 결합되어 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 비치환 C4-C6 시클로알킬을 형성하도록 결합되어 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 비치환 C3-C5 시클로알킬을 형성하도록 결합되어 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 비치환 C5-C6 시클로알킬을 형성하도록 결합되어 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 비치환 C4 시클로알킬을 형성하도록 결합되어 있다.
구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 5 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 6 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 피리딜이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 2-피리딜이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 3-피리딜이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 4-피리딜이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 피리다지닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 피리미디닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 피라지닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 트리아지닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 피롤릴이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 2-피롤릴이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 3-피롤릴이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 푸라닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 2-푸라닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 3-푸라닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 티에닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 2-티에닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 3-티에닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 피라졸릴이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 이소옥사졸릴이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 이소티아졸릴이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 이미다졸릴이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 옥사졸릴이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 티아졸릴이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 페닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 비페닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 2-비페닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 3-비페닐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 4-비페닐이다.
구현예에서, R1은 독립적으로 -CX1 3이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -CHX1 2이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -CH2X1이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OCX1 3이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OCH2X1이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OCHX1 2이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -CN이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -SOn1R1D이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -SOv1NR1AR1B이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -NHC(O)NR1AR1B이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -N(O)m1이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -NR1AR1B이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -C(O)R1C이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -C(O)-OR1C이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -C(O)NR1AR1B이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OR1D이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -NR1ASO2R1D이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -NR1AC(O)R1C이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -NR1AC(O)OR1C이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -NR1AOR1C이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OH이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -NH2이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -COOH이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -CONH2이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -NO2이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -SH이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로겐이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -F이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -Cl이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -Br이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -I이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -CF3이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -CHF2이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -CH2F이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OCF3이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OCH2F이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OCHF2이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OCH3이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OCH2CH3이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OCH2CH2CH3이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OCH(CH3)2이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -OC(CH3)3이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -SCH3이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -SCH2CH3이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -SCH2CH2CH3이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -SCH(CH3)2이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 -SC(CH3)3이다.
구현예에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2). 구현예에서, R1은 독립적으로 치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2). 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2). 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 털트-부틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6). 구현예에서, R1은 독립적으로 치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6). 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6). 구현예에서, R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐). 구현예에서, R1은 독립적으로 치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐). 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐). 구현예에서, R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 선택적으로 치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 선택적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 선택적으로 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 선택적으로n 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 선택적으로 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐). 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 선택적으로 치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐). 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 선택적으로n 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐). 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 선택적으로 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기 선택적으로n 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
구현예에서, R1A은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 -CX1A 3이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 -CHX1A 2이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 -CH2X1A이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 -CN이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 -COOH이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 -CONH2이다. 구현예에서, X1A은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
구현예에서, R1A은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 메틸이다이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 에틸이다이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 프로필이다이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 이소프로필이다이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 털트-부틸이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, R1B은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 -CX1B 3이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 -CHX1B 2이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 -CH2X1B이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 -CN이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 -COOH이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 -CONH2이다. 구현예에서, X1B은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
구현예에서, R1B은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 털트-부틸이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
구현예에서, R1C은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 -CX1C 3이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 -CHX1C 2이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 -CH2X1C이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 -CN이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 -COOH이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 -CONH2이다. 구현예에서, X1C은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
구현예에서, R1C은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 털트-부틸이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, R1D은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 -CX1D 3이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 -CHX1D 2이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 -CH2X1D이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 -CN이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 -COOH이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 -CONH2이다. 구현예에서, X1D은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
구현예에서, R1D은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 털트-부틸이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R20-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R20-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R20-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R20-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R20-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R20-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X1은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 R20-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 R20-치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 R20-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 R20-치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 R20-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 R20-치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 R20-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 R20-치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
R20은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX20 3, -CHX20 2, -CH2X20, -OCX20 3, -OCH2X20, -OCHX20 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R21-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R21-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R21-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R21-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R21-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R21-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R20은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX20 3, -CHX20 2, -CH2X20, -OCX20 3, -OCH2X20, -OCHX20 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X20은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R20은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R20은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R21은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX21 3, -CHX21 2, -CH2X21, -OCX21 3, -OCH2X21, -OCHX21 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R22-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R22-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R22-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R22-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R22-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R22-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R21은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX21 3, -CHX21 2, -CH2X21, -OCX21 3, -OCH2X21, -OCHX21 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X21은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R21은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R21은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R22은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX22 3, -CHX22 2, -CH2X22, -OCX22 3, -OCH2X22, -OCHX22 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X22은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R22은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R22은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, R1A은 독립적으로 수소, -CX1A 3, -CHX1A 2, -CH2X1A, -CN, -COOH, -CONH2, R20A-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R20A-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R20A-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R20A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R20A-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R20A-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 수소, -CX1A 3, -CHX1A 2, -CH2X1A, -CN, -COOH, -CONH2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X1A은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R1A은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 질소 원자 선택적으로 R20A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원) 또는 R20A-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원) 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 R20A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
R20A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX20A 3, -CHX20A 2, -CH2X20A, -OCX20A 3, -OCH2X20A, -OCHX20A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R21A-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R21A-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R21A-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R21A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R21A-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R21A-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R20A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX20A 3, -CHX20A 2, -CH2X20A, -OCX20A 3, -OCH2X20A, -OCHX20A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X20A은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R20A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R20A은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R21A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX21A 3, -CHX21A 2, -CH2X21A, -OCX21A 3, -OCH2X21A, -OCHX21A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R22A-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R22A-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R22A-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R22A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R22A-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R22A-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R21A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX21A 3, -CHX21A 2, -CH2X21A, -OCX21A 3, -OCH2X21A, -OCHX21A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X21A은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R21A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R21A은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R22A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX22A 3, -CHX22A 2, -CH2X22A, -OCX22A 3, -OCH2X22A, -OCHX22A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X22A은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R22A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R22A은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, R1B은 독립적으로 수소, -CX1B 3, -CHX1B 2, -CH2X1B, -CN, -COOH, -CONH2, R20B-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R20B-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R20B-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R20B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R20B-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R20B-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 수소, -CX1B 3, -CHX1B 2, -CH2X1B, -CN, -COOH, -CONH2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X1B은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R1B은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 R20B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원) 또는 R20B-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원) 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 R20B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
R20B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX20B 3, -CHX20B 2, -CH2X20B, -OCX20B 3, -OCH2X20B, -OCHX20B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R21B-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R21B-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R21B-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R21B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R21B-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R21B-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R20B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX20B 3, -CHX20B 2, -CH2X20B, -OCX20B 3, -OCH2X20B, -OCHX20B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X20B은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R20B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R20B은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R21B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX21B 3, -CHX21B 2, -CH2X21B, -OCX21B 3, -OCH2X21B, -OCHX21B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R22B-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R22B-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R22B-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R22B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R22B-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R22B-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R21B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX21B 3, -CHX21B 2, -CH2X21B, -OCX21B 3, -OCH2X21B, -OCHX21B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X21B은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R21B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R21B은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R22B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX22B 3, -CHX22B 2, -CH2X22B, -OCX22B 3, -OCH2X22B, -OCHX22B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X22B은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R22B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R22B은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, R1C은 독립적으로 수소, -CX1C 3, -CHX1C 2, -CH2X1C, -CN, -COOH, -CONH2, R20C-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R20C-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R20C-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R20C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R20C-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R20C-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 수소, -CX1C 3, -CHX1C 2, -CH2X1C, -CN, -COOH, -CONH2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X1C은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R1C은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R20C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX20C 3, -CHX20C 2, -CH2X20C, -OCX20C 3, -OCH2X20C, -OCHX20C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R21C-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R21C-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R21C-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R21C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R21C-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R21C-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R20C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX20C 3, -CHX20C 2, -CH2X20C, -OCX20C 3, -OCH2X20C, -OCHX20C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X20C은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R20C은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R20C은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R21C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX21C 3, -CHX21C 2, -CH2X21C, -OCX21C 3, -OCH2X21C, -OCHX21C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R22C-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R22C-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R22C-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R22C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R22C-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R22C-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R21C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX21C 3, -CHX21C 2, -CH2X21C, -OCX21C 3, -OCH2X21C, -OCHX21C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X21C은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R21C은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R21C은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R22C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX22C 3, -CHX22C 2, -CH2X22C, -OCX22C 3, -OCH2X22C, -OCHX22C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X22C은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R22C은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R22C은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, R1D은 독립적으로 수소, -CX1D 3, -CHX1D 2, -CH2X1D, -CN, -COOH, -CONH2, R20D-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R20D-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R20D-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R20D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R20D-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R20D-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 수소, -CX1D 3, -CHX1D 2, -CH2X1D, -CN, -COOH, -CONH2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X1D은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R1D은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R20D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX20D 3, -CHX20D 2, -CH2X20D, -OCX20D 3, -OCH2X20D, -OCHX20D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R21D-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R21D-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R21D-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R21D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R21D-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R21D-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R20D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX20D 3, -CHX20D 2, -CH2X20D, -OCX20D 3, -OCH2X20D, -OCHX20D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X20D은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R20D은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R20D은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R21D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX21D 3, -CHX21D 2, -CH2X21D, -OCX21D 3, -OCH2X21D, -OCHX21D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R22D-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R22D-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R22D-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R22D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R22D-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 R22D-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R21D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX21D 3, -CHX21D 2, -CH2X21D, -OCX21D 3, -OCH2X21D, -OCHX21D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X21D은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R21D은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R21D은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R22D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX22D 3, -CHX22D 2, -CH2X22D, -OCX22D 3, -OCH2X22D, -OCHX22D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10, 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 12 원, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X22D은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R22D은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R22D은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, z1은 0이다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00031
(I-1) 또는
Figure pct00032
(Ia-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00033
(I-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00034
(Ia-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00035
(Ib-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00036
(Ic-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00037
(II-1) 또는
Figure pct00038
(IIa-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00039
(II-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00040
(IIa-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00041
(III-1) 또는
Figure pct00042
(IIIa-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00043
(III-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00044
(IIIa-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00045
(IIIb-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 0이고 상기 화합물은
Figure pct00046
(IIIc-1)의 화학식을 가진다. 구현예에서, z1은 1이다. 구현예에서, z1은 2이다. 구현예에서, z1은 3이다. 구현예에서, z1은 4이다. 구현예에서, z1은 5이다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00047
, 여기서 R4은 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 C1-C8 알킬이다. 구현예에서, R4은 페닐-치환 메틸이다. 구현예에서, R4은 비치환 벤질이다. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00048
, 여기서 R4은 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬이다. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00049
, 여기서 R5은 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬이다. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
, 여기서 고리 A는 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; z30 및 z33은 독립적으로 0 내지 10의 정수이다. 구현예에서, z30은 0이다. 구현예에서, z30은 1이다. 구현예에서, z30은 2이다. 구현예에서, z30은 3이다. 구현예에서, z30은 4이다. 구현예에서, z30은 5이다. 구현예에서, z30은 6이다. 구현예에서, z30은 7이다. 구현예에서, z30은 8이다. 구현예에서, z30은 9이다. 구현예에서, z30은 10이다. 구현예에서, z33은 0이다. 구현예에서, z33은 1이다. 구현예에서, z33은 2이다. 구현예에서, z33은 3이다. 구현예에서, z33은 4이다. 구현예에서, z33은 5이다. 구현예에서, z33은 6이다. 구현예에서, z33은 7이다. 구현예에서, z33은 8이다. 구현예에서, z33은 9이다. 구현예에서, z33은 10이다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00052
.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00053
. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00054
.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00055
.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00056
.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00057
.
구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환 아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환(C3-C10) 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 10 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환(C6-C10) 아릴, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환(C3-C10) 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환 3 내지 10 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환(C6-C10) 아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환(C3-C6) 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환 3 내지 6 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환 페닐이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환 나프틸. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환 5 내지 9 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환 5 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 5 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 5 원 헤테로아릴이다.
구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환(C3-C10) 시클로알킬, R30-치환 또는 비치환 5 내지 10 원 헤테로시클로알킬, R30-치환 또는 비치환(C6-C10) 아릴, 또는 R30-치환 또는 비치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환(C3-C10) 시클로알킬 또는 R30-치환 또는 비치환 5 내지 10 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환(C3-C10) 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 3 내지 10 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환(C6-C10) 아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환(C3-C6) 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 3 내지 6 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 페닐이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 나프틸이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 5 내지 9 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 티에닐이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 페닐이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 벤조티에닐이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 나프틸이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 벤조푸라닐이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 푸라닐이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 또는 비치환 피롤릴이다.
구현예에서, 고리 A는 치환 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환(C3-C10) 시클로알킬, 치환 3 내지 10 원 헤테로시클로알킬, 치환(C6-C10) 아릴, 또는 치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환(C3-C10) 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 3 내지 10 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 치환(C6-C10) 아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환(C3-C6) 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 3 내지 6 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 페닐이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 나프틸이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 5 내지 9 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환(C3-C10) 시클로알킬, R30-치환 5 내지 10 원 헤테로시클로알킬, R30-치환(C6-C10) 아릴, 또는 R30-치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환(C3-C10) 시클로알킬 또는 R30-치환 5 내지 10 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환(C3-C10) 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 3 내지 10 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환(C6-C10) 아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환(C3-C6) 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 3 내지 6 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 페닐이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 나프틸이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 5 내지 9 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 티에닐이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 페닐이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 벤조티에닐이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 나프틸이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 벤조푸라닐이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 푸라닐이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 피롤릴이다. 구현예에서, 고리 A는 R30-치환 2,3-디하이드로-1H-인데닐이다.
구현예에서, 고리 A는 비치환 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환(C3-C10) 시클로알킬, 비치환 3 내지 10 원 헤테로시클로알킬, 비치환(C6-C10) 아릴, 또는 비치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환(C3-C10) 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 3 내지 10 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환(C6-C10) 아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환(C3-C6) 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 3 내지 6 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 페닐이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 나프틸이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 5 내지 9 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환(C3-C10) 시클로알킬, 비치환 5 내지 10 원 헤테로시클로알킬, 비치환(C6-C10) 아릴, 또는 비치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환(C3-C10) 시클로알킬 또는 비치환 5 내지 10 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환(C3-C10) 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 3 내지 10 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환(C6-C10) 아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환(C3-C6) 시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 3 내지 6 원 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 페닐이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 나프틸이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 5 내지 9 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 티에닐이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 페닐이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 벤조티에닐이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 나프틸이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 벤조푸라닐이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 푸라닐이다. 구현예에서, 고리 A는 비치환 피롤릴이다.
고리 A는 하나의 R30로 치환될 수 있다. 고리 A 2개의 선택적으로 다른 R30 치환기로 치환될 수 있다. 고리 A는 3개의 선택적으로 다른 R30 치환기로 치환될 수 있다. 고리 A는 4개의 선택적으로 다른 R30 치환기로 치환될 수 있다. 고리 A는 5개의 선택적으로 다른 R30 치환기로 치환될 수 있다. 고리 A는 6개의 선택적으로 다른 R30 치환기로 치환될 수 있다. 고리 A는 7개의 선택적으로 다른 R30 치환기로 치환될 수 있다. 고리 A는 8개의 선택적으로 다른 R30 치환기로 치환될 수 있다. 고리 A는 9개의 선택적으로 다른 R30 치환기로 치환될 수 있다. 고리 A는 10개의 선택적으로 다른 R30 치환기로 치환될 수 있다.
구현예에서, L1은 결합, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬렌, 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 페닐렌, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴렌이다. 구현예에서, L1은 결합이다.
구현예에서, L1은 결합이다. 구현예에서, L1은 -S(O)2-이다. 구현예에서, L1은 -NR6-이다. 구현예에서, L1은 -O-이다. 구현예에서, L1은 -S-이다. 구현예에서, L1은 -C(O)-이다. 구현예에서, L1은 -C(O)NR6-이다. 구현예에서, L1은 -NR6C(O)-이다. 구현예에서, L1은 -NR6C(O)NH-이다. 구현예에서, L1은 -NHC(O)NR6-이다. 구현예에서, L1은 -C(O)O-이다. 구현예에서, L1은 -OC(O)-이다. 구현예에서, L1은 -NH-이다. 구현예에서, L1은 -C(O)NH-이다. 구현예에서, L1은 -NHC(O)-이다. 구현예에서, L1은 -NHC(O)NH-이다. 구현예에서, L1은 -CH2-이다. 구현예에서, L1은 -OCH2-이다. 구현예에서, L1은 -CH2O-이다. 구현예에서, L1은 -CH2CH2-이다. 구현예에서, L1은 -NHCH2-이다. 구현예에서, L1은 -CH2NH-이다. 구현예에서, L1은 결합이다.
구현예에서, L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 치환 또는 비치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 치환 또는 비치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, L1은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 메틸렌이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 에틸렌이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 프로필렌이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 이소프로필렌이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 털트-부틸렌이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐렌)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐렌)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐렌)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, L1은 독립적으로 결합, -S(O)2-, -N(R4)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)NH-, -NHC(O)N(R4)-, -C(O)O-, -OC(O)-, R35-치환 또는 비치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R35-치환 또는 비치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R35-치환 또는 비치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R35-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R35-치환 또는 비치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐렌), 또는 R35-치환 또는 비치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 결합, -S(O)2-, -N(R4)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)NH-, -NHC(O)N(R4)-, -C(O)O-, -OC(O)-, 비치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐렌), 또는 비치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 메틸렌이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 비치환 에틸렌이다. 구현예에서, L1은 독립적으로 메틸-치환 메틸렌이다.
R35은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX35 3, -CHX35 2, -CH2X35, -OCX35 3, -OCH2X35, -OCHX35 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R36-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R36-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R36-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R36-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R36-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R36-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R35은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX35 3, -CHX35 2, -CH2X35, -OCX35 3, -OCH2X35, -OCHX35 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X35은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R35은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R35은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R36은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX36 3, -CHX36 2, -CH2X36, -OCX36 3, -OCH2X36, -OCHX36 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R37-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R37-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R37-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R37-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R37-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R37-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R36은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX36 3, -CHX36 2, -CH2X36, -OCX36 3, -OCH2X36, -OCHX36 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X36은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R36은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R36은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R37은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX37 3, -CHX37 2, -CH2X37, -OCX37 3, -OCH2X37, -OCHX37 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X37은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R37은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R37은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, R4은 독립적으로 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, R4은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -CX4 3이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -CHX4 2이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -CH2X4이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -CN이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -C(O)R4A이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -C(O)-OR4A이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -C(O)NR4AR4B이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -COOH이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -CONH2이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -CF3이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -CHF2이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -CH2F이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -CH3이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -CH2CH3이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -CH2CH2CH3이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -CH(CH3)2이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 -C(CH3)3이다.
구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 n-프로필이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 부틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 n-부틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 t-부틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 페닐이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 n-페닐이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 헥실이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 n-헥실이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 헵틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 n-헵틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 옥틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 n-옥틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 벤질이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 C1-C8 알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 할로-치환 메틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 할로-치환 에틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 할로-치환 이소프로필이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 할로-치환 n-프로필이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 할로-치환 n-부틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 할로-치환 t-부틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로-치환 n-페닐이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 할로-치환 벤질이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 할로-치환 C1-C8 알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 2 내지 6 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 2 내지 7 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 2 내지 9 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 2 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 3 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 4 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 5 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 6 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 7 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 8 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 6 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 7 내지 9 원 헤테로알킬이다.
구현예에서, R4은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 털트-부틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, R4A은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 -CX4A 3이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 -CHX4A 2이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 -CH2X4A이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 -CN이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 -COOH이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 -CONH2이다. 구현예에서, X4A은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
구현예에서, R4A은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 털트-부틸이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, R4B은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 -CX4B 3이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 -CHX4B 2이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 -CH2X4B이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 -CN이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 -COOH이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 -CONH2이다. 구현예에서, X4B은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
구현예에서, R4B은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 털트-부틸이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
구현예에서, R4은 독립적으로 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -COOH, -CONH2, R29-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R29-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R29-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R29-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R29-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R29-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -CN, -COOH, -CONH2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X4은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R4은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R29은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX29 3, -CHX29 2, -CH2X29, -OCX29 3, -OCH2X29, -OCHX29 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R30-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R30-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R30-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R30-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R30-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R30-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R29은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX29 3, -CHX29 2, -CH2X29, -OCX29 3, -OCH2X29, -OCHX29 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X29은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R29은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R29은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R29은 독립적으로 비치환 페닐이다.
R30은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX30 3, -CHX30 2, -CH2X30, -OCX30 3, -OCH2X30, -OCHX30 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R31-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R31-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R31-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R31-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R31-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R31-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R30은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX30 3, -CHX30 2, -CH2X30, -OCX30 3, -OCH2X30, -OCHX30 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X30는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R30은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R30은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R31은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX31 3, -CHX31 2, -CH2X31, -OCX31 3, -OCH2X31, -OCHX31 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X31은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R31은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R31은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, R4A은 독립적으로 수소, -CX4A 3, -CHX4A 2, -CH2X4A, -CN, -COOH, -CONH2, R29A-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R29A-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R29A-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R29A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R29A-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R29A-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 수소, -CX4A 3, -CHX4A 2, -CH2X4A, -CN, -COOH, -CONH2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X4A은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R4A은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 R29A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원) 또는 R29A-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원) 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 R29A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
R29A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX29A 3, -CHX29A 2, -CH2X29A, -OCX29A 3, -OCH2X29A, -OCHX29A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R30A-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R30A-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R30A-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R30A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R30A-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R30A-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R29A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX29A 3, -CHX29A 2, -CH2X29A, -OCX29A 3, -OCH2X29A, -OCHX29A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X29A은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R29A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R29A은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R30A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX30A 3, -CHX30A 2, -CH2X30A, -OCX30A 3, -OCH2X30A, -OCHX30A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R31A-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R31A-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R31A-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R31A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R31A-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R31A-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R30A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX30A 3, -CHX30A 2, -CH2X30A, -OCX30A 3, -OCH2X30A, -OCHX30A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X30A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R30A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R30A은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R31A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX31A 3, -CHX31A 2, -CH2X31A, -OCX31A 3, -OCH2X31A, -OCHX31A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X31A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R31A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R31A은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, R4B은 독립적으로 수소, -CX4B 3, -CHX4B 2, -CH2X4B, -CN, -COOH, -CONH2, R29B-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R29B-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R29B-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R29B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R29B-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R29B-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 수소, -CX4B 3, -CHX4B 2, -CH2X4B, -CN, -COOH, -CONH2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X4B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R4B은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 R29B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원) 또는 R29B-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원) 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 R29B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
R29B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX29B 3, -CHX29B 2, -CH2X29B, -OCX29B 3, -OCH2X29B, -OCHX29B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R30B-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R30B-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R30B-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R30B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R30B-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R30B-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R29B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX29B 3, -CHX29B 2, -CH2X29B, -OCX29B 3, -OCH2X29B, -OCHX29B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X29B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R29B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R29B은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R30B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX30B 3, -CHX30B 2, -CH2X30B, -OCX30B 3, -OCH2X30B, -OCHX30B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R31B-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R31B-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R31B-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R31B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R31B-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R31B-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R30B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX30B 3, -CHX30B 2, -CH2X30B, -OCX30B 3, -OCH2X30B, -OCHX30B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X30B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R30B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R30B은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R31B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX31B 3, -CHX31B 2, -CH2X31B, -OCX31B 3, -OCH2X31B, -OCHX31B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X31B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R31B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R31B은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, L2은 -NR5- 또는 E가 직접 결합된 고리 질소를 포함하는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌이다. 구현예에서, L2은 -NR5-이다.
구현예에서, L2은 결합이다. 구현예에서, L2은 -S(O)2-이다. 구현예에서, L2은 -NR5-이다. 구현예에서, L2은 -O-이다. 구현예에서, L2은 -S-이다. 구현예에서, L2은 -C(O)- 이다. 구현예에서, L2은 -C(O)NR5-이다. 구현예에서, L2은 -NR5C(O)- 이다. 구현예에서, L2은 -NR5C(O)NH-이다. 구현예에서, L2은 -NHC(O)NR5-이다. 구현예에서, L2은 -C(O)O-이다. 구현예에서, L2은 -OC(O)-이다. 구현예에서, L2은 -NH-이다. 구현예에서, L2은 -C(O)NH-이다. 구현예에서, L2은 -NHC(O)- 이다. 구현예에서, L2은 -NHC(O)NH-이다. 구현예에서, L2은 -CH2-이다. 구현예에서, L2은 -OCH2-이다. 구현예에서, L2은 -CH2O-이다. 구현예에서, L2은 -NHCH2-이다. 구현예에서, L2은 -CH2NH-이다.
구현예에서, L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR4C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 치환 또는 비치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 치환 또는 비치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, L2은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 메틸렌이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 에틸렌이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 프로필렌이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 이소프로필렌이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 털트-부틸렌이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐렌)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐렌)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐렌)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, L2은 독립적으로 결합, -S(O)2-, -N(R5)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -N(R5)C(O)NH-, -NHC(O)N(R5)-, -C(O)O-, -OC(O)-, R38-치환 또는 비치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R38-치환 또는 비치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R38-치환 또는 비치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R38-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R38-치환 또는 비치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐렌), 또는 R38-치환 또는 비치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 결합, -S(O)2-, -N(R5)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -N(R5)C(O)NH-, -NHC(O)N(R5)-, -C(O)O-, -OC(O)-, 비치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐렌), 또는 비치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 메틸렌이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 비치환 에틸렌이다. 구현예에서, L2은 독립적으로 메틸-치환 메틸렌이다.
R38은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX38 3, -CHX38 2, -CH2X38, -OCX38 3, -OCH2X38, -OCHX38 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R39-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R39-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R39-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R39-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R39-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R39-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R38은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX38 3, -CHX38 2, -CH2X38, -OCX38 3, -OCH2X38, -OCHX38 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X38은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R38은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R38은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R39은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX39 3, -CHX39 2, -CH2X39, -OCX39 3, -OCH2X39, -OCHX39 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R40-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R40-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R40-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R40-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R40-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R40-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R39은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX39 3, -CHX39 2, -CH2X39, -OCX39 3, -OCH2X39, -OCHX39 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X39는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R39은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R39은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R40은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX40 3, -CHX40 2, -CH2X40, -OCX40 3, -OCH2X40, -OCHX40 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X40는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R40은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R40은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, R5은 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 6 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 수소 또는 비치환 C1-C3 알킬이다. 구현예에서, R5은 수소, 비치환 메틸, 비치환 에틸, 비치환 헥실, 또는 비치환 벤질이다. 구현예에서, R5은 수소이다.
구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 n-프로필이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 부틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 n-부틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 t-부틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 페닐이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 n-페닐이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 헥실이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 n-헥실이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 헵틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 n-헵틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 옥틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 n-옥틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 벤질이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 C1-C8 알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 할로-치환 메틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 할로-치환 에틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 할로-치환 이소프로필이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 할로-치환 n-프로필이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 할로-치환 n-부틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 할로-치환 t-부틸이다. 구현예에서, R1은 독립적으로 할로-치환 n-페닐이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 할로-치환 벤질이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 할로-치환 C1-C8 알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 2 내지 6 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 2 내지 7 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 2 내지 9 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 2 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 3 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 4 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 5 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 6 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 7 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 8 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 6 내지 10 원 헤테로알킬이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 7 내지 9 원 헤테로알킬이다.
구현예에서, R5은 독립적으로 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, R5은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -CX5 3이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -CHX5 2이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -CH2X5이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -CN이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -C(O)R5A이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -C(O)-OR5A이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -C(O)NR5AR5B이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -COOH이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -CONH2이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -CF3이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -CHF2이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -CH2F이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -CH3이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -CH2CH3이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -CH2CH2CH3이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -CH(CH3)2이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 -C(CH3)3이다.
구현예에서, R5은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 털트-부틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, R5A은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 -CX5A 3이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 -CHX5A 2이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 -CH2X5A이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 -CN이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 -COOH이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 -CONH2이다. 구현예에서, X5A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
구현예에서, R5A은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 털트-부틸이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, R5B은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 -CX5B 3이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 -CHX5B 2이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 -CH2X5B이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 -CN이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 -COOH이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 -CONH2이다. 구현예에서, X5B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
구현예에서, R5B은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 에틸이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 프로필이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 털트-부틸이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다.
구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
구현예에서, R5은 독립적으로 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -COOH, -CONH2, R32-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R32-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R32-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R32-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R32-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R32-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -CN, -COOH, -CONH2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X5는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R5은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R32은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX32 3, -CHX32 2, -CH2X32, -OCX32 3, -OCH2X32, -OCHX32 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R33-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R33-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R33-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R33-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R33-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R33-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R32은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX32 3, -CHX32 2, -CH2X32, -OCX32 3, -OCH2X32, -OCHX32 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X32는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R32은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R32은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R33은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX33 3, -CHX33 2, -CH2X33, -OCX33 3, -OCH2X33, -OCHX33 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R34-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R34-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R34-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R34-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R34-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R34-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R33은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX33 3, -CHX33 2, -CH2X33, -OCX33 3, -OCH2X33, -OCHX33 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X33는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R33은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R33은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R34은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX34 3, -CHX34 2, -CH2X34, -OCX34 3, -OCH2X34, -OCHX34 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X34는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R34은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R34은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, R5A은 독립적으로 수소, -CX5A 3, -CHX5A 2, -CH2X5A, -CN, -COOH, -CONH2, R32A-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R32A-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R32A-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R32A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R32A-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R32A-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 수소, -CX5A 3, -CHX5A 2, -CH2X5A, -CN, -COOH, -CONH2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X5A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R5A은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 R32A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원) 또는 R32A-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원) 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 R32A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
R32A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX32A 3, -CHX32A 2, -CH2X32A, -OCX32A 3, -OCH2X32A, -OCHX32A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R33A-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R33A-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R33A-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R33A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R33A-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R33A-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R32A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX32A 3, -CHX32A 2, -CH2X32A, -OCX32A 3, -OCH2X32A, -OCHX32A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X32A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R32A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R32A은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R33A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX33A 3, -CHX33A 2, -CH2X33A, -OCX33A 3, -OCH2X33A, -OCHX33A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R34A-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R34A-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R34A-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R34A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R34A-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R34A-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R33A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX33A 3, -CHX33A 2, -CH2X33A, -OCX33A 3, -OCH2X33A, -OCHX33A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X33A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R33A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R33A은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R34A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX34A 3, -CHX34A 2, -CH2X34A, -OCX34A 3, -OCH2X34A, -OCHX34A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X34A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R34A은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R34A은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, R5B은 독립적으로 수소, -CX5B 3, -CHX5B 2, -CH2X5B, -CN, -COOH, -CONH2, R32B-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R32B-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R32B-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R32B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R32B-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R32B-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 수소, -CX5B 3, -CHX5B 2, -CH2X5B, -CN, -COOH, -CONH2, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X5B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R5B은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 R32B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원) 또는 R32B-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원) 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 R32B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원)을 형성하도록 결합될 수 있다.
R32B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX32B 3, -CHX32B 2, -CH2X32B, -OCX32B 3, -OCH2X32B, -OCHX32B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R33B-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R33B-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R33B-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R33B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R33B-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R33B-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R32B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX32B 3, -CHX32B 2, -CH2X32B, -OCX32B 3, -OCH2X32B, -OCHX32B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X32B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R32B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R32B은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R33B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX33B 3, -CHX33B 2, -CH2X33B, -OCX33B 3, -OCH2X33B, -OCHX33B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, R34B-치환 또는 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), R34B-치환 또는 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), R34B-치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), R34B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), R34B-치환 또는 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 R34B-치환 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. 구현예에서, R33B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX33B 3, -CHX33B 2, -CH2X33B, -OCX33B 3, -OCH2X33B, -OCHX33B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X33B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R33B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R33B은 독립적으로 비치환 에틸이다.
R34B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX34B 3, -CHX34B 2, -CH2X34B, -OCX34B 3, -OCH2X34B, -OCHX34B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, 비치환 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 비치환 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 비치환 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 비치환 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 비치환 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 비치환 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)이다. X34B은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 구현예에서, R34B은 독립적으로 비치환 메틸이다. 구현예에서, R34B은 독립적으로 비치환 에틸이다.
구현예에서, X는 -F이다. 구현예에서, X는 -Cl이다. 구현예에서, X는 -Br이다. 구현예에서, X는 -I이다. 구현예에서, X1는 -F이다. 구현예에서, X1는 -Cl이다. 구현예에서, X1는 -Br이다. 구현예에서, X1는 -I이다. 구현예에서, X2는 -F이다. 구현예에서, X2는 -Cl이다. 구현예에서, X2는 -Br이다. 구현예에서, X2는 -I이다. 구현예에서, X4는 -F이다. 구현예에서, X4는 -Cl이다. 구현예에서, X4는 -Br이다. 구현예에서, X4는 -I이다. 구현예에서, X5는 -F이다. 구현예에서, X5는 -Cl이다. 구현예에서, X5는 -Br이다. 구현예에서, X5는 -I이다.
구현예에서, n1은 0이다. 구현예에서, n1은 1이다. 구현예에서, n1은 2이다. 구현예에서, n1은 3이다. 구현예에서, n1은 4이다. 구현예에서, n2은 0이다. 구현예에서, n2은 1이다. 구현예에서, n2은 2이다. 구현예에서, n2은 3이다. 구현예에서, n2은 4이다. 구현예에서, n4은 0이다. 구현예에서, n4은 1이다. 구현예에서, n4은 2이다. 구현예에서, n4은 3이다. 구현예에서, n4은 4이다. 구현예에서, n5은 0이다. 구현예에서, n5은 1이다. 구현예에서, n5은 2이다. 구현예에서, n5은 3이다. 구현예에서, n5은 4이다.
구현예에서, m1은 1이다. 구현예에서, m1은 2이다. 구현예에서, m2은 1이다. 구현예에서, m2은 2이다. 구현예에서, m4은 1이다. 구현예에서, m4은 2이다. 구현예에서, m5은 1이다. 구현예에서, m5은 2이다.
구현예에서, v1은 1이다. 구현예에서, v1은 2이다. 구현예에서, v2는 1이다. 구현예에서, v2는 2이다. 구현예에서, v4는 1이다. 구현예에서, v4는 2이다. 구현예에서, v5는 1이다. 구현예에서, v5는 2이다.
구현예에서, E는 공유 시스테인 변형 모이어티다.
구현예에서, E는:
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
, 또는
Figure pct00063
이다.
R15은 독립적으로 수소, 할로겐, CX15 3, -CHX15 2, -CH2X15, -CN, -SOn15R15D, -SOv15NR15AR15B, -NHNR15AR15B, -ONR15AR15B, -NHC=(O)NHNR15AR15B, -NHC(O)NR15AR15B, -N(O)m15, -NR15AR15B, -C(O)R15C, -C(O)-OR15C, -C(O)NR15AR15B, -OR15D, -NR15ASO2R15D, -NR15AC(O)R15C, -NR15AC(O)OR15C, -NR15AOR15C, -OCX15 3, -OCHX15 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. R16은 독립적으로 수소, 할로겐, CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -SOn16R16D, -SOv16NR16AR16B, -NHNR16AR16B, -ONR16AR16B, -NHC=(O)NHNR16AR16B, -NHC(O)NR16AR16B, -N(O)m16, -NR16AR16B, -C(O)R16C, -C(O)-OR16C, -C(O)NR16AR16B, -OR16D, -NR16ASO2R16D, -NR16AC(O)R16C, -NR16AC(O)OR16C, -NR16AOR16C, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. R17은 독립적으로 수소, 할로겐, CX17 3, -CHX17 2, -CH2X17, -CN, -SOn17R17D, -SOv17NR17AR17B, -NHNR17AR17B, -ONR17AR17B, -NHC=(O)NHNR17AR17B, -NHC(O)NR17AR17B, -N(O)m17, -NR17AR17B, -C(O)R17C, -C(O)-OR17C, -C(O)NR17AR17B, -OR17D, -NR17ASO2R17D, -NR17AC(O)R17C, -NR17AC(O)OR17C, -NR17AOR17C, -OCX17 3, -OCHX17 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. R18은 독립적으로 수소, -CX18 3, -CHX18 2, -CH2X18, -C(O)R18C, -C(O)OR18C, -C(O)NR18AR18B, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
각각의 R15A, R15B, R15C, R15D, R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D,은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R15A 및 R15B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R16A 및 R16B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R17A 및 R17B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R18A 및 R18B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 각각의 X, X15, X16, X17 및 X18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 기호 n15, n16, n17, v15, v16, 및 v17,은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 기호 m15, m16, 및 m17은 독립적으로 1 및 2의 정수이다.
구현예에서, E는:
Figure pct00064
이고 X17은 -Cl이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00065
이다. 구현예에서, X17은 -Cl이다.
구현예에서, E는:
Figure pct00066
이고 R15, R16, 및 R17은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00067
이다. 구현예에서, R15, R16, 및 R17은 독립적으로 수소이다.
구현예에서, E는:
Figure pct00068
; R15은 독립적으로 수소; R16은 독립적으로 수소 또는 -CH2NR16AR16B이고; R17은 독립적으로 수소이고; R16A 및 R16B은 독립적으로 수소 또는 비치환 알킬이다. 구현예에서, E은:
Figure pct00069
이다. 구현예에서, R15은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R16은 독립적으로 수소 또는 -CH2NR16AR16B이다. 구현예에서, R17은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R16A 및 R16B은 독립적으로 수소 또는 비치환 알킬이다. 구현예에서, R16A 및 R16B은 독립적으로 비치환 메틸이다.
구현예에서, E는:
Figure pct00070
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00071
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00072
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00073
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00074
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00075
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00076
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00077
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00078
이다.
X는 독립적으로 -F일 수 있다. X는 독립적으로 -Cl일 수 있다. X는 독립적으로 -Br일 수 있다. X는 독립적으로 -I일 수 있다. X15는 독립적으로 -F일 수 있다. X15는 독립적으로 -Cl일 수 있다. X15는 독립적으로 -Br일 수 있다. X15는 독립적으로 -I일 수 있다. X16는 독립적으로 -F일 수 있다. X16는 독립적으로 -Cl일 수 있다. X16는 독립적으로 -Br일 수 있다. X16는 독립적으로 -I일 수 있다. X17는 독립적으로 -F일 수 있다. X17는 독립적으로 -Cl일 수 있다. X17는 독립적으로 -Br일 수 있다. X17는 독립적으로 -I일 수 있다. X18는 독립적으로 -F일 수 있다. X18는 독립적으로 -Cl일 수 있다. X18는 독립적으로 -Br일 수 있다. X18는 독립적으로 -I일 수 있다. n15은 독립적으로 0일 수 있다. n15은 독립적으로 1일 수 있다. n15은 독립적으로 2일 수 있다. n15은 독립적으로 3일 수 있다. n15은 독립적으로 4일 수 있다. n16은 독립적으로 0일 수 있다. n16은 독립적으로 1일 수 있다. n16은 독립적으로 2일 수 있다. n16은 독립적으로 3일 수 있다. n16은 독립적으로 4일 수 있다. n17은 독립적으로 0일 수 있다. n17은 독립적으로 1일 수 있다. n17은 독립적으로 2일 수 있다. n17은 독립적으로 3일 수 있다. n17은 독립적으로 4일 수 있다. v15은 독립적으로 0일 수 있다. v15은 독립적으로 1일 수 있다. v15은 독립적으로 2일 수 있다. v15은 독립적으로 3일 수 있다. v15은 독립적으로 4일 수 있다. v16은 독립적으로 0일 수 있다. v16은 독립적으로 1일 수 있다. v16은 독립적으로 2일 수 있다. v16은 독립적으로 3일 수 있다. v16은 독립적으로 4일 수 있다. v17은 독립적으로 0일 수 있다. v17은 독립적으로 1일 수 있다. v17은 독립적으로 2일 수 있다. v17은 독립적으로 3일 수 있다. v17은 독립적으로 4일 수 있다. m15은 독립적으로 1일 수 있다. m15은 독립적으로 2일 수 있다. m16은 독립적으로 1일 수 있다. m16은 독립적으로 2일 수 있다. m17은 독립적으로 1일 수 있다. m17은 독립적으로 2일 수 있다.
구현예에서, R15은 수소이다. 구현예에서, R15는 할로겐이다. 구현예에서, R15은 CX15 3이다. 구현예에서, R15은 -CHX15 2이다. 구현예에서, R15은 -CH2X15이다. 구현예에서, R15은 -CN이다. 구현예에서, R15은 -SOn15R15D이다. 구현예에서, R15은 -SOv15NR15AR15B이다. 구현예에서, R15은 -NHNR15AR15B이다. 구현예에서, R15은 -ONR15AR15B이다. 구현예에서, R15은 -NHC=(O)NHNR15AR15B이다. 구현예에서, R15은 -NHC(O)NR15AR15B이다. 구현예에서, R15은 -N(O)m15이다. 구현예에서, R15은 -NR15AR15B이다. 구현예에서, R15은 -C(O)R15C이다. 구현예에서, R15은 -C(O)-OR15C이다. 구현예에서, R15은 -C(O)NR15AR15B이다. 구현예에서, R15은 -OR15D이다. 구현예에서, R15은 -NR15ASO2R15D이다. 구현예에서, R15은 -NR15AC(O)R15C이다. 구현예에서, R15은 -NR15AC(O)OR15C이다. 구현예에서, R15은 -NR15AOR15C이다. 구현예에서, R15은 -OCX15 3이다. 구현예에서, R15은 -OCHX15 2이다. 구현예에서, R15은 치환 또는 비치환 알킬이다. 구현예에서, R15은 치환 또는 비치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, R15은 치환 또는 비치환 시클로알킬이다. 구현예에서, R15은 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, R15은 치환 또는 비치환 아릴이다. 구현예에서, R15은 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R15은 치환 알킬이다. 구현예에서, R15은 치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, R15은 치환 시클로알킬이다. 구현예에서, R15은 치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, R15은 치환 아릴이다. 구현예에서, R15은 치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R15은 비치환 알킬이다. 구현예에서, R15은 비치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, R15은 비치환 시클로알킬이다. 구현예에서, R15은 비치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, R15은 비치환 아릴이다. 구현예에서, R15은 비치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R15은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R15은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R15은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R15은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R15은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R15은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R15A은 수소이다. 구현예에서, R15A은 -CX3이다. 구현예에서, R15A은 -CN이다. 구현예에서, R15A은 -COOH이다. 구현예에서, R15A은 -CONH2이다. 구현예에서, R15A은 -CHX2이다. 구현예에서, R15A은 -CH2X이다. 구현예에서, R15A은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R15A은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R15A은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R15A은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R15A은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R15A은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R15B은 수소이다. 구현예에서, R15B은 -CX3이다. 구현예에서, R15B은 -CN이다. 구현예에서, R15B은 -COOH이다. 구현예에서, R15B은 -CONH2이다. 구현예에서, R15B은 -CHX2이다. 구현예에서, R15B은 -CH2X이다. 구현예에서, R15B은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R15B은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R15B은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R15B은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R15B은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R15B은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R15C은 수소이다. 구현예에서, R15C은 -CX3이다. 구현예에서, R15C은 -CN이다. 구현예에서, R15C은 -COOH이다. 구현예에서, R15C은 -CONH2이다. 구현예에서, R15C은 -CHX2이다. 구현예에서, R15C은 -CH2X이다. 구현예에서, R15C은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R15C은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R15C은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R15C은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R15C은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R15C은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R15D은 수소이다. 구현예에서, R15D은 -CX3이다. 구현예에서, R15D은 -CN이다. 구현예에서, R15D은 -COOH이다. 구현예에서, R15D은 -CONH2이다. 구현예에서, R15D은 -CHX2이다. 구현예에서, R15D은 -CH2X이다. 구현예에서, R15D은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R15D은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R15D은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R15D은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R15D은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R15D은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R15은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX15 3, -CHX15 2, -OCH2X15, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX15 3, -OCHX15 2, R72-치환 또는 비치환 알킬, R72-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R72-치환 또는 비치환 시클로알킬, R72-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R72-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R72-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X15는 할로겐이다. 구현예에서, X15는 F이다.
R72은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX72 3, -CHX72 2, -OCH2X72, -OCHX72 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX72 3, -OCHX72 2, R73-치환 또는 비치환 알킬, R73-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R73-치환 또는 비치환 시클로알킬, R73-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R73-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R73-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X72는 할로겐이다. 구현예에서, X72는 F이다.
R73은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX73 3, -CHX73 2, -OCH2X73, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX73 3, -OCHX73 2, R74-치환 또는 비치환 알킬, R74-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R74-치환 또는 비치환 시클로알킬, R74-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R74-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R74-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X73는 할로겐이다. 구현예에서, X73는 F이다.
구현예에서, R15A은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX15A 3, -CHX15A 2, -OCH2X15A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX15A 3, -OCHX15A 2, R72A-치환 또는 비치환 알킬, R72A-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R72A-치환 또는 비치환 시클로알킬, R72A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R72A-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R72A-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X15A는 할로겐이다. 구현예에서, X15A는 F이다.
R72A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX72A 3, -CHX72A 2, -OCH2X72A, -OCHX72A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX72A 3, -OCHX72A 2, R73A-치환 또는 비치환 알킬, R73A-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R73A-치환 또는 비치환 시클로알킬, R73A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R73A-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R73A-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X72A는 할로겐이다. 구현예에서, X72A는 F이다.
R73A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX73A 3, -CHX73A 2, -OCH2X73A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX73A 3, -OCHX73A 2, R74A-치환 또는 비치환 알킬, R74A-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R74A-치환 또는 비치환 시클로알킬, R74A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R74A-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R74A-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X73A는 할로겐이다. 구현예에서, X73A는 F이다.
구현예에서, R15B은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX15B 3, -CHX15B 2, -OCH2X15B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX15B 3, -OCHX15B 2, R72B-치환 또는 비치환 알킬, R72B-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R72B-치환 또는 비치환 시클로알킬, R72B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R72B-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R72B-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X15B는 할로겐이다. 구현예에서, X15B는 F이다.
R72B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX72B 3, -CHX72B 2, -OCH2X72B, -OCHX72B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX72B 3, -OCHX72B 2, R73B-치환 또는 비치환 알킬, R73B-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R73B-치환 또는 비치환 시클로알킬, R73B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R73B-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R73B-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X72B는 할로겐이다. 구현예에서, X72B는 F이다.
R73B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX73B 3, -CHX73B 2, -OCH2X73B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX73B 3, -OCHX73B 2, R74B-치환 또는 비치환 알킬, R74B-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R74B-치환 또는 비치환 시클로알킬, R74B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R74B-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R74B-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X73B는 할로겐이다. 구현예에서, X73B는 F이다.
구현예에서, R15C은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX15C 3, -CHX15C 2, -OCH2X15C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX15C 3, -OCHX15C 2, R72C-치환 또는 비치환 알킬, R72C-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R72C-치환 또는 비치환 시클로알킬, R72C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R72C-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R72C-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X15C는 할로겐이다. 구현예에서, X15C는 F이다.
R72C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX72C 3, -CHX72C 2, -OCH2X72C, -OCHX72C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX72C 3, -OCHX72C 2, R73C-치환 또는 비치환 알킬, R73C-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R73C-치환 또는 비치환 시클로알킬, R73C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R73C-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R73C-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X72C는 할로겐이다. 구현예에서, X72C는 F이다.
R73C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX73C 3, -CHX73C 2, -OCH2X73C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX73C 3, -OCHX73C 2, R74C-치환 또는 비치환 알킬, R74C-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R74C-치환 또는 비치환 시클로알킬, R74C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R74C-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R74C-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X73C는 할로겐이다. 구현예에서, X73C는 F이다.
구현예에서, R15D은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX15D 3, -CHX15D 2, -OCH2X15D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX15D 3, -OCHX15D 2, R72D-치환 또는 비치환 알킬, R72D-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R72D-치환 또는 비치환 시클로알킬, R72D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R72D-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R72D-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X15D는 할로겐이다. 구현예에서, X15D는 F이다.
R72D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX72D 3, -CHX72D 2, -OCH2X72D, -OCHX72D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX72D 3, -OCHX72D 2, R73D-치환 또는 비치환 알킬, R73D-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R73D-치환 또는 비치환 시클로알킬, R73D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R73D-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R73D-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X72D는 할로겐이다. 구현예에서, X72D는 F이다.
R73D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX73D 3, -CHX73D 2, -OCH2X73D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX73D 3, -OCHX73D 2, R74D-치환 또는 비치환 알킬, R74D-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R74D-치환 또는 비치환 시클로알킬, R74D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R74D-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R74D-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X73D는 할로겐이다. 구현예에서, X73D는 F이다.
구현예에서, R16은 수소이다. 구현예에서, R16는 할로겐이다. 구현예에서, R16은 CX16 3이다. 구현예에서, R16은 -CHX16 2이다. 구현예에서, R16은 -CH2X16이다. 구현예에서, R16은 -CN이다. 구현예에서, R16은 -SOn16R16D이다. 구현예에서, R16은 -SOv16NR16AR16B이다. 구현예에서, R16은 -NHNR16AR16B이다. 구현예에서, R16은 -ONR16AR16B이다. 구현예에서, R16은 -NHC=(O)NHNR16AR16B이다. 구현예에서, R16은 -NHC(O)NR16AR16B이다. 구현예에서, R16은 -N(O)m16이다. 구현예에서, R16은 -NR16AR16B이다. 구현예에서, R16은 -C(O)R16C이다. 구현예에서, R16은 -C(O)-OR16C이다. 구현예에서, R16은 -C(O)NR16AR16B이다. 구현예에서, R16은 -OR16D이다. 구현예에서, R16은 -NR16ASO2R16D이다. 구현예에서, R16은 -NR16AC(O)R16C이다. 구현예에서, R16은 -NR16AC(O)OR16C이다. 구현예에서, R16은 -NR16AOR16C이다. 구현예에서, R16은 -OCX16 3이다. 구현예에서, R16은 -OCHX16 2이다. 구현예에서, R16은 치환 또는 비치환 알킬이다. 구현예에서, R16은 치환 또는 비치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, R16은 치환 또는 비치환 시클로알킬이다. 구현예에서, R16은 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, R16은 치환 또는 비치환 아릴이다. 구현예에서, R16은 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R16은 치환 알킬이다. 구현예에서, R16은 치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, R16은 치환 시클로알킬이다. 구현예에서, R16은 치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, R16은 치환 아릴이다. 구현예에서, R16은 치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R16은 비치환 알킬이다. 구현예에서, R16은 비치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, R16은 비치환 시클로알킬이다. 구현예에서, R16은 비치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, R16은 비치환 아릴이다. 구현예에서, R16은 비치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R16은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R16은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R16은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R16은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R16은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R16은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R16A은 수소이다. 구현예에서, R16A은 -CX3이다. 구현예에서, R16A은 -CN이다. 구현예에서, R16A은 -COOH이다. 구현예에서, R16A은 -CONH2이다. 구현예에서, R16A은 -CHX2이다. 구현예에서, R16A은 -CH2X이다. 구현예에서, R16A은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R16A은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R16A은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R16A은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R16A은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R16A은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R16B은 수소이다. 구현예에서, R16B은 -CX3이다. 구현예에서, R16B은 -CN이다. 구현예에서, R16B은 -COOH이다. 구현예에서, R16B은 -CONH2이다. 구현예에서, R16B은 -CHX2이다. 구현예에서, R16B은 -CH2X이다. 구현예에서, R16B은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R16B은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R16B은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R16B은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R16B은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R16B은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R16C은 수소이다. 구현예에서, R16C은 -CX3이다. 구현예에서, R16C은 -CN이다. 구현예에서, R16C은 -COOH이다. 구현예에서, R16C은 -CONH2이다. 구현예에서, R16C은 -CHX2이다. 구현예에서, R16C은 -CH2X이다. 구현예에서, R16C은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R16C은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R16C은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R16C은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R16C은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R16C은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R16D은 수소이다. 구현예에서, R16D은 -CX3이다. 구현예에서, R16D은 -CN이다. 구현예에서, R16D은 -COOH이다. 구현예에서, R16D은 -CONH2이다. 구현예에서, R16D은 -CHX2이다. 구현예에서, R16D은 -CH2X이다. 구현예에서, R16D은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R16D은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R16D은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R16D은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R16D은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R16D은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R16은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX16 3, -CHX16 2, -OCH2X16, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX16 3, -OCHX16 2, R75-치환 또는 비치환 알킬, R75-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R75-치환 또는 비치환 시클로알킬, R75-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R75-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R75-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X16는 할로겐이다. 구현예에서, X16는 F이다.
R75은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX75 3, -CHX75 2, -OCH2X75, -OCHX75 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX75 3, -OCHX75 2, R76-치환 또는 비치환 알킬, R76-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R76-치환 또는 비치환 시클로알킬, R76-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R76-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R76-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X75는 할로겐이다. 구현예에서, X75는 F이다.
R76은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX76 3, -CHX76 2, -OCH2X76, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX76 3, -OCHX76 2, R77-치환 또는 비치환 알킬, R77-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R77-치환 또는 비치환 시클로알킬, R77-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R77-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R77-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X76는 할로겐이다. 구현예에서, X76는 F이다.
구현예에서, R16A은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX16A 3, -CHX16A 2, -OCH2X16A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX16A 3, -OCHX16A 2, R75A-치환 또는 비치환 알킬, R75A-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R75A-치환 또는 비치환 시클로알킬, R75A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R75A-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R75A-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X16A는 할로겐이다. 구현예에서, X16A는 F이다.
R75A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX75A 3, -CHX75A 2, -OCH2X75A, -OCHX75A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX75A 3, -OCHX75A 2, R76A-치환 또는 비치환 알킬, R76A-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R76A-치환 또는 비치환 시클로알킬, R76A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R76A-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R76A-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X75A는 할로겐이다. 구현예에서, X75A는 F이다.
R76A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX76A 3, -CHX76A 2, -OCH2X76A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX76A 3, -OCHX76A 2, R77A-치환 또는 비치환 알킬, R77A-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R77A-치환 또는 비치환 시클로알킬, R77A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R77A-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R77A-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X76A는 할로겐이다. 구현예에서, X76A는 F이다.
구현예에서, R16B은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX16B 3, -CHX16B 2, -OCH2X16B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX16B 3, -OCHX16B 2, R75B-치환 또는 비치환 알킬, R75B-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R75B-치환 또는 비치환 시클로알킬, R75B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R75B-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R75B-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X16B는 할로겐이다. 구현예에서, X16B는 F이다.
R75B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX75B 3, -CHX75B 2, -OCH2X75B, -OCHX75B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX75B 3, -OCHX75B 2, R76B-치환 또는 비치환 알킬, R76B-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R76B-치환 또는 비치환 시클로알킬, R76B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R76B-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R76B-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X75B는 할로겐이다. 구현예에서, X75B는 F이다.
R76B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX76B 3, -CHX76B 2, -OCH2X76B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX76B 3, -OCHX76B 2, R77B-치환 또는 비치환 알킬, R77B-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R77B-치환 또는 비치환 시클로알킬, R77B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R77B-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R77B-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X76B는 할로겐이다. 구현예에서, X76B는 F이다.
구현예에서, R16C은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX16C 3, -CHX16C 2, -OCH2X16C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX16C 3, -OCHX16C 2, R75C-치환 또는 비치환 알킬, R75C-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R75C-치환 또는 비치환 시클로알킬, R75C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R75C-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R75C-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X16C는 할로겐이다. 구현예에서, X16C는 F이다.
R75C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX75C 3, -CHX75C 2, -OCH2X75C, -OCHX75C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX75C 3, -OCHX75C 2, R76C-치환 또는 비치환 알킬, R76C-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R76C-치환 또는 비치환 시클로알킬, R76C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R76C-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R76C-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X75C는 할로겐이다. 구현예에서, X75C는 F이다.
R76C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX76C 3, -CHX76C 2, -OCH2X76C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX76C 3, -OCHX76C 2, R77C-치환 또는 비치환 알킬, R77C-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R77C-치환 또는 비치환 시클로알킬, R77C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R77C-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R77C-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X76C는 할로겐이다. 구현예에서, X76C는 F이다.
구현예에서, R16D은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX16D 3, -CHX16D 2, -OCH2X16D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX16D 3, -OCHX16D 2, R75D-치환 또는 비치환 알킬, R75D-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R75D-치환 또는 비치환 시클로알킬, R75D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R75D-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R75D-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X16D는 할로겐이다. 구현예에서, X16D는 F이다.
R75D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX75D 3, -CHX75D 2, -OCH2X75D, -OCHX75D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX75D 3, -OCHX75D 2, R76D-치환 또는 비치환 알킬, R76D-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R76D-치환 또는 비치환 시클로알킬, R76D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R76D-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R76D-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X75D는 할로겐이다. 구현예에서, X75D는 F이다.
R76D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX76D 3, -CHX76D 2, -OCH2X76D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX76D 3, -OCHX76D 2, R77D-치환 또는 비치환 알킬, R77D-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R77D-치환 또는 비치환 시클로알킬, R77D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R77D-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R77D-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X76D는 할로겐이다. 구현예에서, X76D는 F이다.
구현예에서, R17은 수소이다. 구현예에서, R17는 할로겐이다. 구현예에서, R17은 CX17 3이다. 구현예에서, R17은 -CHX17 2이다. 구현예에서, R17은 -CH2X17이다. 구현예에서, R17은 -CN이다. 구현예에서, R17은 -SOn17R17D이다. 구현예에서, R17은 -SOv17NR17AR17B이다. 구현예에서, R17은 -NHNR17AR17B이다. 구현예에서, R17은 -ONR17AR17B이다. 구현예에서, R17은 -NHC=(O)NHNR17AR17B이다. 구현예에서, R17은 -NHC(O)NR17AR17B이다. 구현예에서, R17은 -N(O)m17이다. 구현예에서, R17은 -NR17AR17B이다. 구현예에서, R17은 -C(O)R17C이다. 구현예에서, R17은 -C(O)-OR17C이다. 구현예에서, R17은 -C(O)NR17AR17B이다. 구현예에서, R17은 -OR17D이다. 구현예에서, R17은 -NR17ASO2R17D이다. 구현예에서, R17은 -NR17AC(O)R17C이다. 구현예에서, R17은 -NR17AC(O)OR17C이다. 구현예에서, R17은 -NR17AOR17C이다. 구현예에서, R17은 -OCX17 3이다. 구현예에서, R17은 -OCHX17 2이다. 구현예에서, R17은 치환 또는 비치환 알킬이다. 구현예에서, R17은 치환 또는 비치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, R17은 치환 또는 비치환 시클로알킬이다. 구현예에서, R17은 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, R17은 치환 또는 비치환 아릴이다. 구현예에서, R17은 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R17은 치환 알킬이다. 구현예에서, R17은 치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, R17은 치환 시클로알킬이다. 구현예에서, R17은 치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, R17은 치환 아릴이다. 구현예에서, R17은 치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R17은 비치환 알킬이다. 구현예에서, R17은 비치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, R17은 비치환 시클로알킬이다. 구현예에서, R17은 비치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, R17은 비치환 아릴이다. 구현예에서, R17은 비치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R17은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R17은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R17은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R17은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R17은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R17은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R17A은 수소이다. 구현예에서, R17A은 -CX3이다. 구현예에서, R17A은 -CN이다. 구현예에서, R17A은 -COOH이다. 구현예에서, R17A은 -CONH2이다. 구현예에서, R17A은 -CHX2이다. 구현예에서, R17A은 -CH2X이다. 구현예에서, R17A은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R17A은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R17A은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R17A은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R17A은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R17A은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R17B은 수소이다. 구현예에서, R17B은 -CX3이다. 구현예에서, R17B은 -CN이다. 구현예에서, R17B은 -COOH이다. 구현예에서, R17B은 -CONH2이다. 구현예에서, R17B은 -CHX2이다. 구현예에서, R17B은 -CH2X이다. 구현예에서, R17B은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R17B은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R17B은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R17B은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R17B은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R17B은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R17C은 수소이다. 구현예에서, R17C은 -CX3이다. 구현예에서, R17C은 -CN이다. 구현예에서, R17C은 -COOH이다. 구현예에서, R17C은 -CONH2이다. 구현예에서, R17C은 -CHX2이다. 구현예에서, R17C은 -CH2X이다. 구현예에서, R17C은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R17C은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R17C은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R17C은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R17C은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R17C은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R17D은 수소이다. 구현예에서, R17D은 -CX3이다. 구현예에서, R17D은 -CN이다. 구현예에서, R17D은 -COOH이다. 구현예에서, R17D은 -CONH2이다. 구현예에서, R17D은 -CHX2이다. 구현예에서, R17D은 -CH2X이다. 구현예에서, R17D은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R17D은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R17D은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R17D은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R17D은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R17D은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R17은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX17 3, -CHX17 2, -OCH2X17, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX17 3, -OCHX17 2, R78-치환 또는 비치환 알킬, R78-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R78-치환 또는 비치환 시클로알킬, R78-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R78-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R78-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X17는 할로겐이다. 구현예에서, X17는 F이다.
R78은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX78 3, -CHX78 2, -OCH2X78, -OCHX78 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX78 3, -OCHX78 2, R79-치환 또는 비치환 알킬, R79-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R79-치환 또는 비치환 시클로알킬, R79-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R79-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R79-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X78는 할로겐이다. 구현예에서, X78는 F이다.
R79은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX79 3, -CHX79 2, -OCH2X79, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX79 3, -OCHX79 2, R80-치환 또는 비치환 알킬, R80-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R80-치환 또는 비치환 시클로알킬, R80-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R80-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R80-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X79는 할로겐이다. 구현예에서, X79는 F이다.
구현예에서, R17A은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX17A 3, -CHX17A 2, -OCH2X17A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX17A 3, -OCHX17A 2, R78A-치환 또는 비치환 알킬, R78A-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R78A-치환 또는 비치환 시클로알킬, R78A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R78A-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R78A-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X17A는 할로겐이다. 구현예에서, X17A는 F이다.
R78A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX78A 3, -CHX78A 2, -OCH2X78A, -OCHX78A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX78A 3, -OCHX78A 2, R79A-치환 또는 비치환 알킬, R79A-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R79A-치환 또는 비치환 시클로알킬, R79A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R79A-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R79A-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X78A는 할로겐이다. 구현예에서, X78A는 F이다.
R79A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX79A 3, -CHX79A 2, -OCH2X79A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX79A 3, -OCHX79A 2, R80A-치환 또는 비치환 알킬, R80A-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R80A-치환 또는 비치환 시클로알킬, R80A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R80A-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R80A-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X79A는 할로겐이다. 구현예에서, X79A는 F이다.
구현예에서, R17B은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX17B 3, -CHX17B 2, -OCH2X17B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX17B 3, -OCHX17B 2, R78B-치환 또는 비치환 알킬, R78B-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R78B-치환 또는 비치환 시클로알킬, R78B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R78B-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R78B-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X17B는 할로겐이다. 구현예에서, X17B는 F이다.
R78B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX78B 3, -CHX78B 2, -OCH2X78B, -OCHX78B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX78B 3, -OCHX78B 2, R79B-치환 또는 비치환 알킬, R79B-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R79B-치환 또는 비치환 시클로알킬, R79B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R79B-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R79B-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X78B는 할로겐이다. 구현예에서, X78B는 F이다.
R79B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX79B 3, -CHX79B 2, -OCH2X79B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX79B 3, -OCHX79B 2, R80B-치환 또는 비치환 알킬, R80B-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R80B-치환 또는 비치환 시클로알킬, R80B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R80B-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R80B-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X79B는 할로겐이다. 구현예에서, X79B는 F이다.
구현예에서, R17C은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX17C 3, -CHX17C 2, -OCH2X17C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX17C 3, -OCHX17C 2, R78C-치환 또는 비치환 알킬, R78C-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R78C-치환 또는 비치환 시클로알킬, R78C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R78C-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R78C-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X17C는 할로겐이다. 구현예에서, X17C는 F이다.
R78C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX78C 3, -CHX78C 2, -OCH2X78C, -OCHX78C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX78C 3, -OCHX78C 2, R79C-치환 또는 비치환 알킬, R79C-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R79C-치환 또는 비치환 시클로알킬, R79C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R79C-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R79C-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X78C는 할로겐이다. 구현예에서, X78C는 F이다.
R79C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX79C 3, -CHX79C 2, -OCH2X79C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX79C 3, -OCHX79C 2, R80C-치환 또는 비치환 알킬, R80C-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R80C-치환 또는 비치환 시클로알킬, R80C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R80C-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R80C-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X79C는 할로겐이다. 구현예에서, X79C는 F이다.
구현예에서, R17D은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX17D 3, -CHX17D 2, -OCH2X17D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX17D 3, -OCHX17D 2, R78D-치환 또는 비치환 알킬, R78D-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R78D-치환 또는 비치환 시클로알킬, R78D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R78D-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R78D-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X17D는 할로겐이다. 구현예에서, X17D는 F이다.
R78D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX78D 3, -CHX78D 2, -OCH2X78D, -OCHX78D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX78D 3, -OCHX78D 2, R79D-치환 또는 비치환 알킬, R79D-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R79D-치환 또는 비치환 시클로알킬, R79D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R79D-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R79D-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X78D는 할로겐이다. 구현예에서, X78D는 F이다.
R79D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX79D 3, -CHX79D 2, -OCH2X79D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX79D 3, -OCHX79D 2, R80D-치환 또는 비치환 알킬, R80D-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R80D-치환 또는 비치환 시클로알킬, R80D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R80D-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R80D-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X79D는 할로겐이다. 구현예에서, X79D는 F이다.
구현예에서, R18은 수소이다. 구현예에서, R18는 할로겐이다. 구현예에서, R18은 CX18 3이다. 구현예에서, R18은 -CHX18 2이다. 구현예에서, R18은 -CH2X18이다. 구현예에서, R18은 -CN이다. 구현예에서, R18은 -SOn18R18D이다. 구현예에서, R18은 -SOv18NR18AR18B이다. 구현예에서, R18은 -NHNR18AR18B이다. 구현예에서, R18은 -ONR18AR18B이다. 구현예에서, R18은 -NHC=(O)NHNR18AR18B이다. 구현예에서, R18은 -NHC(O)NR18AR18B이다. 구현예에서, R18은 -N(O)m18이다. 구현예에서, R18은 -NR18AR18B이다. 구현예에서, R18은 -C(O)R18C이다. 구현예에서, R18은 -C(O)-OR18C이다. 구현예에서, R18은 -C(O)NR18AR18B이다. 구현예에서, R18은 -OR18D이다. 구현예에서, R18은 -NR18ASO2R18D이다. 구현예에서, R18은 -NR18AC(O)R18C이다. 구현예에서, R18은 -NR18AC(O)OR18C이다. 구현예에서, R18은 -NR18AOR18C이다. 구현예에서, R18은 -OCX18 3이다. 구현예에서, R18은 -OCHX18 2이다. 구현예에서, R18은 치환 또는 비치환 알킬이다. 구현예에서, R18은 치환 또는 비치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, R18은 치환 또는 비치환 시클로알킬이다. 구현예에서, R18은 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, R18은 치환 또는 비치환 아릴이다. 구현예에서, R18은 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R18은 치환 알킬이다. 구현예에서, R18은 치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, R18은 치환 시클로알킬이다. 구현예에서, R18은 치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, R18은 치환 아릴이다. 구현예에서, R18은 치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R18은 비치환 알킬이다. 구현예에서, R18은 비치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, R18은 비치환 시클로알킬이다. 구현예에서, R18은 비치환 헤테로시클로알킬이다. 구현예에서, R18은 비치환 아릴이다. 구현예에서, R18은 비치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R18은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R18은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R18은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R18은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R18은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R18은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R18A은 수소이다. 구현예에서, R18A은 -CX3이다. 구현예에서, R18A은 -CN이다. 구현예에서, R18A은 -COOH이다. 구현예에서, R18A은 -CONH2이다. 구현예에서, R18A은 -CHX2이다. 구현예에서, R18A은 -CH2X이다. 구현예에서, R18A은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R18A은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R18A은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R18A은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R18A은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R18A은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R18B은 수소이다. 구현예에서, R18B은 -CX3이다. 구현예에서, R18B은 -CN이다. 구현예에서, R18B은 -COOH이다. 구현예에서, R18B은 -CONH2이다. 구현예에서, R18B은 -CHX2이다. 구현예에서, R18B은 -CH2X이다. 구현예에서, R18B은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R18B은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R18B은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R18B은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R18B은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R18B은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R18C은 수소이다. 구현예에서, R18C은 -CX3이다. 구현예에서, R18C은 -CN이다. 구현예에서, R18C은 -COOH이다. 구현예에서, R18C은 -CONH2이다. 구현예에서, R18C은 -CHX2이다. 구현예에서, R18C은 -CH2X이다. 구현예에서, R18C은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R18C은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R18C은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R18C은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R18C은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R18C은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R18D은 수소이다. 구현예에서, R18D은 -CX3이다. 구현예에서, R18D은 -CN이다. 구현예에서, R18D은 -COOH이다. 구현예에서, R18D은 -CONH2이다. 구현예에서, R18D은 -CHX2이다. 구현예에서, R18D은 -CH2X이다. 구현예에서, R18D은 비치환 메틸이다. 구현예에서, R18D은 비치환 에틸이다. 구현예에서, R18D은 비치환 프로필이다. 구현예에서, R18D은 비치환 이소프로필이다. 구현예에서, R18D은 비치환 부틸이다. 구현예에서, R18D은 비치환 털트-부틸이다.
구현예에서, R18은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX18 3, -CHX18 2, -OCH2X18, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX18 3, -OCHX18 2, R81-치환 또는 비치환 알킬, R81-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R81-치환 또는 비치환 시클로알킬, R81-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R81-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R81-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X18는 할로겐이다. 구현예에서, X18는 F이다.
R81은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX81 3, -CHX81 2, -OCH2X81, -OCHX81 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX81 3, -OCHX81 2, R82-치환 또는 비치환 알킬, R82-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R82-치환 또는 비치환 시클로알킬, R82-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R82-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R82-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X81는 할로겐이다. 구현예에서, X81는 F이다.
R82은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX82 3, -CHX82 2, -OCH2X82, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX82 3, -OCHX82 2, R83-치환 또는 비치환 알킬, R83-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R83-치환 또는 비치환 시클로알킬, R83-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R83-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R83-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X82는 할로겐이다. 구현예에서, X82는 F이다.
구현예에서, R18A은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX18A 3, -CHX18A 2, -OCH2X18A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX18A 3, -OCHX18A 2, R81A-치환 또는 비치환 알킬, R81A-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R81A-치환 또는 비치환 시클로알킬, R81A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R81A-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R81A-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X18A는 할로겐이다. 구현예에서, X18A는 F이다.
R81A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX81A 3, -CHX81A 2, -OCH2X81A, -OCHX81A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX81A 3, -OCHX81A 2, R82A-치환 또는 비치환 알킬, R82A-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R82A-치환 또는 비치환 시클로알킬, R82A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R82A-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R82A-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X81A는 할로겐이다. 구현예에서, X81A는 F이다.
R82A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX82A 3, -CHX82A 2, -OCH2X82A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX82A 3, -OCHX82A 2, R83A-치환 또는 비치환 알킬, R83A-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R83A-치환 또는 비치환 시클로알킬, R83A-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R83A-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R83A-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X82A는 할로겐이다. 구현예에서, X82A는 F이다.
구현예에서, R18B은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX18B 3, -CHX18B 2, -OCH2X18B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX18B 3, -OCHX18B 2, R81B-치환 또는 비치환 알킬, R81B-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R81B-치환 또는 비치환 시클로알킬, R81B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R81B-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R81B-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X18B는 할로겐이다. 구현예에서, X18B는 F이다.
R81B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX81B 3, -CHX81B 2, -OCH2X81B, -OCHX81B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX81B 3, -OCHX81B 2, R82B-치환 또는 비치환 알킬, R82B-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R82B-치환 또는 비치환 시클로알킬, R82B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R82B-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R82B-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X81B는 할로겐이다. 구현예에서, X81B는 F이다.
R82B은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX82B 3, -CHX82B 2, -OCH2X82B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX82B 3, -OCHX82B 2, R83B-치환 또는 비치환 알킬, R83B-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R83B-치환 또는 비치환 시클로알킬, R83B-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R83B-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R83B-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X82B는 할로겐이다. 구현예에서, X82B는 F이다.
구현예에서, R18C은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX18C 3, -CHX18C 2, -OCH2X18C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX18C 3, -OCHX18C 2, R81C-치환 또는 비치환 알킬, R81C-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R81C-치환 또는 비치환 시클로알킬, R81C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R81C-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R81C-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X18C는 할로겐이다. 구현예에서, X18C는 F이다.
R81C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX81C 3, -CHX81C 2, -OCH2X81C, -OCHX81C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX81C 3, -OCHX81C 2, R82C-치환 또는 비치환 알킬, R82C-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R82C-치환 또는 비치환 시클로알킬, R82C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R82C-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R82C-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X81C는 할로겐이다. 구현예에서, X81C는 F이다.
R82C은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX82C 3, -CHX82C 2, -OCH2X82C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX82C 3, -OCHX82C 2, R83C-치환 또는 비치환 알킬, R83C-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R83C-치환 또는 비치환 시클로알킬, R83C-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R83C-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R83C-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X82C는 할로겐이다. 구현예에서, X82C는 F이다.
구현예에서, R18D은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX18D 3, -CHX18D 2, -OCH2X18D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX18D 3, -OCHX18D 2, R81D-치환 또는 비치환 알킬, R81D-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R81D-치환 또는 비치환 시클로알킬, R81D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R81D-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R81D-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X18D는 할로겐이다. 구현예에서, X18D는 F이다.
R81D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX81D 3, -CHX81D 2, -OCH2X81D, -OCHX81D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX81D 3, -OCHX81D 2, R82D-치환 또는 비치환 알킬, R82D-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R82D-치환 또는 비치환 시클로알킬, R82D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R82D-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R82D-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X81D는 할로겐이다. 구현예에서, X81D는 F이다.
R82D은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX82D 3, -CHX82D 2, -OCH2X82D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX82D 3, -OCHX82D 2, R83D-치환 또는 비치환 알킬, R83D-치환 또는 비치환 헤테로알킬, R83D-치환 또는 비치환 시클로알킬, R83D-치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, R83D-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R83D-치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. X82D는 할로겐이다. 구현예에서, X82D는 F이다.
R74, R77, R80, R83, R74A, R77A, R80A, R83A, R74B, R77B, R80B, R83B, R74C, R77C, R80C, R83C, R74D, R77D, R80D, R83D, R86, R89, R92, 및 R98은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 또는 비치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R74, R77, R80, R83, R74A, R77A, R80A, R83A, R74B, R77B, R80B, R83B, R74C, R77C, R80C, R83C, R74D, R77D, R80D, R83D, R86, R89, R92, 및 R98은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 또는 비치환 헤테로아릴이다. 구현예에서, R74, R77, R80, R83, R74A, R77A, R80A, R83A, R74B, R77B, R80B, R83B, R74C, R77C, R80C, R83C, R74D, R77D, R80D, R83D, R86, R89, R92, 및 R98은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환 C1-C8 알킬, 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬, 비치환 C3-C8 시클로알킬, 비치환 3 내지 6 원 헤테로시클로알킬, 비치환 페닐, 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다.
구현예에서, R15, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구현예에서, E는:
Figure pct00079
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
, 또는
Figure pct00084
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00085
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00086
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00087
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00088
이다. 구현예에서, E는:
Figure pct00089
이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 R1 또는 R2의 다중 상호작용, 및/또는 다른 변수를 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 각각의 변수는 보다 명확하게 각각의기를 구분하기 위해 선택사항이 다를 수 있으며 적절하게 레이블이 지정될 수 있다. 예를 들어, 각각의 R1 및/또는 R2는 다를때, 이들은 예를 들어, R1.1, R1.2, R1.3, R1.4, R1.5, R2.1, R2.2, R2.3, 또는 R2.4, 가각 로 구분될 수 있다. 여기서 R1은 R1.1, R1.2, R1.3, R1.4, R1.5에 의해 추정되고; 및/또는 R2 는 R2.1, R2.2, R2.3, R2.4 에 의해 추정된고 정의된다. R1 및/또는 R2의 정의에서 변수가 사용되고, 및/또는 다른 인스턴스에 나타나는 다른 변수 명확하게 각각의기를 구분하기 위해 유사하게 적절히 표시될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 화합물이다(예를 들어, 하나의 양태에서, 구현예, 실시예, 청구항, 표, 도식, 도, 또는 도면).
구현예에서, 별도의 지시가없는 한, 본원에 기재된 화합물은 모든 입체 이성질체의 라세미 혼합물이다. 구현예에서, 별도의 지시가없는 한, 본원에 기재된 화합물은 모든 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이다. 구현예에서, 별도의 지시가없는 한, 본원에 기재된 화합물은 두개의 반대 입체 이성질체의 라세미 혼합물이다. 구현예에서, 별도의 지시가없는 한, 본원에 기재된 화합물은 두개의 반대 거울상 이성지질체의 라세미 혼합물이다. 구현예에서, 별도의 지시가없는 한, 본원에 기재된 화합물은 단일 입체 이성질체이다. 구현예에서, 별도의 지시가없는 한, 본원에 기재된 화합물은 단일 거울상 이성질체이다. 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 화합물이다 (예를 들어, 하나의 양태에서, 구현예, 실시예, 도면, 표, 도식, 또는 청구항).
하나의 양태에서, 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자(즉, PPP2R1A 조절자)가 제공된다. 구현예에서, 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자(즉, PPP2R1A 조절자)는 단백질 포스파타아제 2A 활성(예를 들어, 선택적으로 PP2A 활성을 증가하여 AKT/단백질 키나제 B 신호를 억제할 수 있음,)을 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 본원에 기재된 화합물이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, DNA, RNA, shRNA, 또는 siRNA), 단백질(예를 들어, 항체, 항-PPP2R1A 항체, 항-PPP2R1A 항체 단편), 위타페린 A, 또는 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 복합체(예를 들어, 인간)의 하나 이상의 아미노산, 인간 단백질 포스파타아제 2A 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A)(예를 들어, 서열번호 4)에서 H340, S343, C377, E379, Q339, 및 K416에 상응하는; 인간 단백질 포스파타아제 2A 촉매 서브유닛 알파 아형(PPP2CA)(예를 들어, 서열번호 6)에서 N264, Q272, D290, 및 M245에 상응하는; 및 인간 단백질 포스파타아제 2A 조절 서브유닛 감마 아형(PPP2R5C)(예를 들어, 서열번호 5)에서 F118, E117, 및 P113에 상응하는 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 H340, S343, C377, E379, Q339, 및 K416에 상응하는 하나 이상의 아미노산과 접촉한다.
구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4 C377에 상응하는 아미노산에 공유결합한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4 H340에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4 S343에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4 E379에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4 Q339에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4 K416에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 6 N264, Q272, D290, 및 M245에 상응하는 하나 이상의 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 6 N264에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 6 Q272에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 6 D290에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 6 M245에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 5 F118, E117, 및 P113에 상응하는 하나 이상의 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 5 F118에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 5 E117에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 5 P113에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 백질 포스파타아제 2A(PP2A) 복합체의 인간 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A), 인간 촉매 서브유닛 알파 아형(PPP2CA), 및 인간 조절 서브유닛 감마 아형(PPP2R5C)에 상응하는 하나 이상의 단백질에 상호작용을 안정화한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 복합체의 인간 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A), 인간 촉매 서브유닛 알파 아형(PPP2CA), 및 인간 조절 서브유닛 감마 아형(PPP2R5C)에 상응하는 하나 이상의 단백질의 상호작용을 조절(예를 들어, 포스파타아제 활성의 수준을 증가함으로써)한다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00090
. R1, z1, 및 R4은 본원에 기술된 바와 같다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00091
. L2 및 E는 본원에 기술된 바와 같다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00092
. R1 및 z1은 본원에 기술된 바와 같다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00093
. R1, R4, 및 z1은 본원에 기술된 바와 같다.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
, 또는
Figure pct00099
. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00100
. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00101
. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00102
. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00103
. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00104
. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00105
.
구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00106
. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00107
. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00108
. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00109
. 구현예에서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00110
. 구현예에서, 화합물은 위타페린 A이다.
III. 약제학적 조성물
하나의 양태에서, 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 본원에 기재된 화합물이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, DNA, RNA, 또는 siRNA), 안티센스 핵산, 단백질(예를 들어, 항체, 항-PPP2R1A 항체, 항-PPP2R1A binding 항체 단편), 위타페린 A, 또는 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 약제학적으로 유효량만큼 포함되어 있다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
약제학적 조성물의 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 유효량만큼 포함되어 있다.
약제학적 조성물의 구현예에서, 약제학적 조성물은 제2약제(예컨대 치료제)를 포함한다. 약제학적 조성물의 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 유효량의 제2약제(예컨대 치료제)를 포함한다. 약제학적 조성물의 구현예에서, 제2약제는 암 치료용 약제이다. 구현예에서, 제2약제는 항-암제이다. 구현예에서, 제2약제는 화학요법이다.
IV. 치료 방법
하나의 양태에서, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자의 유효량을 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 본원에 기재된 화합물이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, DNA, RNA, 또는 siRNA), 안티센스 핵산, 단백질(예를 들어, 항체, 항-PPP2R1A 항체, 항-PPP2R1A 항체 단편), 위타페린 A, 또는 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 약제학적으로 유효량만큼 포함되어 있다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 암은 산부인과 암이다. 구현예에서, 암은 자궁암이다. 구현예에서, 암은 난소암이다. 구현예에서, 암은 자궁 내막암이다. 구현예에서, 암은 외음부암이다. 구현예에서, 암은 결장암이다. 구현예에서, 암은 유방암이다. 구현예에서, 암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암이다. 구현예에서, 암은 에스트로겐 수용체 음성 유방암이다. 구현예에서, 암은 타목시펜 저항성 유방암이다. 구현예에서, 암은 HER2 음성 유방암이다. 구현예에서, 암은 HER2 양성 유방암이다. 구현예에서, 암은 저급(잘 분화된) 유방암이다. 구현예에서, 암은 중급(적당히 분화된) 유방암이다. 구현예에서, 암은 고급(덜 분화된) 유방암이다. 구현예에서, 암은 0기 유방암이다. 구현예에서, 암은 I기 유방암이다. 구현예에서, 암은 II기 유방암이다. 구현예에서, 암은 III기 유방암이다. 구현예에서, 암은 IV기 유방암이다. 구현예에서, 암은 3중 음성 유방암이다. 구현예에서, 암은 교아세포종이다. 구현예에서, 암은 췌장암이다. 구현예에서, 암은 전립선 암이다. 구현예에서, 암은 전이성 암이다.
구현예에서, 암은 단백질을 포함하는 시스테인과 관련있다. 구현예에서, 암은 시스테인을 포함하는 단백질을 발현한다. 구현예에서, 화합물은 단백질(예를 들어, 단백질을 포함하는 시스테인에 공유결합된)에 접촉한다. 구현예에서, 화합물은 (예를 들어, 단백질을 포함하는 시스테인에 공유결합한)을 포함하는 시스테인에 접촉한다. 구현예에서, 화합물은 단백질을 포함하는 시스테인과 공유적으로 반응한다.
하나의 양태에서, 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 시스테인 조절자(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는, 시스테인 조절자는 단백질의 활성 수준을 조절자가 없을 때의 수준 또는 활성 위치에 비해 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)하는 화합물이다. 구현예에서, 암은 단백질을 포함하는 시스테인과 관련되어 있다. 구현예에서, 암은 시스테인을 포함하는 단백질을 발현한다. 구현예에서, 화합물은 단백질(예를 들어, 단백질을 포함하는 시스테인에 공유결합하는)을 포함하는 시스테인에 부착한다. 구현예에서, 화합물은 단백질(예를 들어, 단백질을 포함하는 시스테인에 공유 결합하는)을 포함하는 시스테인에 부착한다. 구현예에서, 화합물은 단백질을 포함하는 시스테인과 공유적으로 반응한다.
하나의 양태에서, AKT/단백질 키나제 B 신호전달 경로(예를 들어, AKT 단백질 활성)과 관련된 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 본원에 기재된 화합물이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, DNA, RNA, 또는 siRNA), 단백질(예를 들어, 항체, 항-PPP2R1A 항체, 항-PPP2R1A 항체 단편), 위타페린 A, 또는 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 약제학적으로 유효량만큼 포함되어 있다.
하나의 양태에서, 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 활성(예를 들어, PP2A 포스파타아제 활성을 증가하거나 활성화하는)과 관련된 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 본원에 기재된 화합물이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, DNA, RNA, 또는 siRNA), 단백질(예를 들어, 항체, 항-PPP2R1A 항체, 항-PPP2R1A 항체 단편), 위타페린 A, 또는 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 치료적으로 유효량만큼 포함되어 있다.
하나의 양태에서, 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단게로 인한 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 복합체의 활성을 포함하는 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 본원에 기재된 화합물이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, DNA, RNA, 또는 siRNA), 단백질(예를 들어, 항체, 항-PPP2R1A 항체, 항-PPP2R1A 항체 단편), 위타페린 A, 또는 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 치료적으로 유효량만큼 포함되어 있다.
구현예에서, 방법은 제2약제(예컨대 치료제)를 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 방법은 제2약제(예컨대 치료제)를 치료적으로 유효량만큼 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 제2약제는 암치료용 제제이다. 구현예에서, 제2약제는 항-암제이다. 구현예에서, 제2약제는 화학요법이다.
V. 조절 방법
하나의 양태에서, 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 조절하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)에 접촉하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 조절하는것은 PPP2R1A 단백질의 물리적 상태(예를 들어, 단백질을 공유적으로 변형하는)를 변형하는 것이다. 구현예에서, 조절하는 것은 PP2A를 활성화시키는 PPP2R1A 단백질의 물리적 상태(예를 들어, 단백질을 공유적으로 변형하는)를 변화시키는 것이다. 구현예에서, 변형하는 것은 PP2A의 활성(예컨대 AKT 신호 억제)을 포함한다.
하나의 양태에서, 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 조절하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 유효량의 본원에 기재된 화합물과 접촉하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 종양 억제 단백질 포스파타아제 2A(PP2A)를 활성화하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)에 접촉하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, PPP2R1A를 PPP2R1A 조절자와 접촉하는 단계를 포함하는 PPP2R1A를 조절하는 방법이 제공된다. 구현예에서, PPP2R1A는 인간 PPP2R1A이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 본원발명에 기재된 화합물이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, DNA, RNA, 또는 siRNA), 단백질(예를 들어, 항체, 항-PPP2R1A 항체, 항-PPP2R1A 결합 항체 단편), 또는 화합물(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 치료적으로 유효량만큼 제공된다.
구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 E379, H340, S343, C377, C198, Q339, 및 K416에 상응하는 하나 이상의 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A에서 C377에 해당하는 아미노산에 공유결합 한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A에서 C198에 상응하는 아미노산에 공유결합 한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 E379, H340, S343, C377, Q339, K416, 및 H340에 사응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 E379에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 H340에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 S343에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 C377에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 Q339에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 K416에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 H340에 상응하는 아미노산에 접촉한다.
구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 E379, H340, S343, C377, C198, Q339, 및 K416에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4에서 C377에 상응하는 아미노산에 공유 결합한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4에서 C198에 상응하는 아미노산에 공유결합 한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 E379, H340, S343, C377, Q339, K416, 및 H340에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 아미노산 서열번호 4의 E379에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 H340에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 S343에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 C377에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 Q339에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 K416에 상응하는 아미노산과 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 H340에 상응하는 아미노산과 접촉한다.
상기 화합물이 PPP2R1A에 공유 결합하는 경우, 아래 설명된 대로, PPP2R1A 단백질(예를 들어, 인간 PPP2R1A)에 공유 결합된 PPP2R1A 조절자가(또한 "PPP2R1A-화합물 부가물"로서 본원에 인용됨)가 형성된다. 구현예에서, 생성된 공유 결합은 가역적이다. 생성된 공유 결합이 가역적인 경우, 결합은 단백질의 변성에 따라 역전된다. 그러므로, 구현예에서, PPP2R1A의 변성시 화합물과 PPP2R1A 사이의 공유 결합의 가역성은 화합물의 투여 후 피 험체에서자가 면역 반응을 피하거나 감소시킨다 (비가역성과 관련됨). 게다가, 구현예에서, PPP2R1A의 변성시 화합물과 PPP2R1A 사이의 공유 결합의 가역성은 피 험체에서 화합물의 독성 (예를 들어, 간 독성)을 피하거나 감소시킨다 (비가역성과 관련됨).
하나의 양태에서, 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 활성을 조절하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 PP2CA에 함유된 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자와 접촉하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 조절하는 것은 PPP2R1A 단백질의 물리적 상태를 변형하는(예를 들어, 단백질을 공유적으로 변형하는) 것이다. 구현예에서, 조절하는 것은 PP2A의 활성(예를 들어, 단백질 포스파타아제 활성) (예컨대 AKT 신호의 억제)을 증가하는 것을 포함한다.
하나의 양태에서, PP2CA 활성을 조절하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 PP2CA의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질과 유효량의 본원발명에 기재된 화합물을 접촉하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, PP2CA에 함유된 PPP2R1A을 PPP2R1A 조절자와 접촉하는 단계를 포함하는 PP2CA 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 PP2CA 복합체(예를 들어, PPP2R1A 단백질을 이용한 PP2CA 복합체 형성 뒤에)와 관련이 없을 때, PPP2R1A 단백질을 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 PP2CA 복합체(예를 들어, PPP2R1A 단백질을 이용한 PP2CA 복합체 형성 뒤에)와 관련될 때, PPP2R1A 단백질에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A는 인간 PPP2R1A이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 본원발명에 기재된 화합물이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, DNA, RNA, 또는 siRNA), 단백질(예를 들어, 항체, 항-PPP2R1A 항체, 항-PPP2R1A 결합 항체 단편), 또는 화합물(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 치료적으로 유효량만큼 제공된다.
구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 E379, H340, S343, C377, C198, Q339, 및 K416에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A에서 C377에 상응하는 아미노산에 공유 결합한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A에서 C198에 상응하는 아미노산에 공유 결합한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 E379, H340, S343, C377, C198, Q339, 및 K416에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 E379에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 H340에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 S343에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 C377에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 C198에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 Q339에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 K416에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R1A의 H340에 상응하는 아미노산에 접촉한다.
구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 E379, H340, S343, C377, C198, Q339, 및 K416에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4에서 C377에 상응하는 아미노산에 공유 결합한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4에서 C198에 상응하는 아미노산에 공유결합 한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 E379, H340, S343, C377, C198, Q339, 및 K416에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 E379에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 H340에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 S343에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 C377에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 C198에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 Q339에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 K416에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 H340에 상응하는 아미노산에 접촉한다.
구현예에서, 조절(modulation)은 비가역적이다. 구현예에서, 조절은 가역적이다. 구현예에서, 화합물은 PPP2R1A 단백질에 공유 결합한다.
구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 PP2A(예를 들어, PPP2CA) 활성의 활성화를 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 PP2A(예를 들어, PPP2CA) 포스파타아제 활성의 활성화를 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 다른 단백질에 PP2A(예를 들어, PPP2CA) 결합을 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 단백질의 PP2A(예를 들어, PPP2CA) 탈인산화를 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 Akt의 PP2A(예를 들어, PPP2CA) 탈인산화를 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 Akt 탈인산화를 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 PP2A(예를 들어, PPP2CA)에 PPP2R1A가 결합하는 것을 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 세포 분열을 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 세포 분열의 비율을 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 세포 생존을 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 세포 이주를 증가한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 액틴 세포 골격 중합을 감소한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 액틴 세포 골격 안정화를 감소한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 상피-중간 엽 전이를 감소한다. 구현예에서, PPP2R1A에 결합된 PPP2R1A 조절자는 상피-중간 엽 전이 촉진을 감소한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 PPP2R1A에 결합하여 혈관 신생을 감소시킨다.
VI. PPP2R1A 단백질
하나의 양태에서, PPP2R1A 조절자(PPP2R1A 단백질-PPP2R1A 조절자 복합체)에 공유 결합된 PPP2R1A 단백질이 제공된다. 구현예에서, PPP2R1A는 인간 PPP2R1A이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 본원발명에 기재된 화합물이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, DNA, RNA, 또는 siRNA), 단백질(예를 들어, 항체, 항-PPP2R1A 항체, 항-PPP2R1A binding 항체 단편), 또는 화합물(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)이다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 치료적으로 유효량만큼 제공된다.
구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 E379, H340, S343, C377, C198, Q339, 및 K416에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4에서 C377에 상응하는 아미노산에 공유 결합한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 E379, H340, S343, C377, C198, Q339, 및 K416에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 E379에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 H340에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 S343에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 C377에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 Q339에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 K416에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 4의 H340에 상응하는 아미노산에 접촉한다.
하나의 양태에서, 본원발명에 기재된 화합물에 공유결합된 PPP2R1A 단백질이 제공된다. 구현예에서, 화합물은 인간 PPP2R1A의 C377에 상응하는 아미노산에 공유 결합되어 있다. 구현예에서, 화합물은 인간 PPP2R1A의 C198에 상응하는 아미노산에 공유 결합되어 있다.
하나의 양태에서, 본원발명에 기재된 화합물에 공유 결합된 PPP2R1A 단백질이 제공된다. 구현예에서, 화합물 서열번호 4의 C377에 상응하는 아미노산에 공유결합 되어 있다. 구현예에서, 화합물 서열번호 4의 C198에 상응하는 아미노산에 공유 결합되어 있다.
구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2CA의 M245; N264, Q272, 및 D290에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2CA의 M245에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2CA의 N264에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2CA의 Q272에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2CA의 D290에 상응하는 아미노산에 접촉한다.
구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 6의 M245; N264, Q272, 및 D290에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 6의 M245에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 6의 N264에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 6의 Q272에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 6의 D290에 상응하는 아미노산에 접촉한다.
구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R5C의 E117, F118, 및 P113에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R5C의 E117에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R5C의 F118에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 인간 PPP2R5C의 P113에 상응하는 아미노산에 접촉한다.
구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 5의 E117, F118, 및 P113에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 5의 E117에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 5의 F118에 상응하는 아미노산에 접촉한다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자는 서열번호 5의 P113에 상응하는 아미노산에 접촉한다.
하나의 양태에서, 본원발명에 기재된 화합물에 공유 결합된 PPP2R1A 단백질이 제공된다. 구현예에서, 화합물은 인간 PPP2R1A(예를 들어, 서열번호 4)의 C377에 상응하는 아미노산에 공유 결합되어 있다. 구현예에서, 화합물은 인간 PPP2R1A(예를 들어, 서열번호 4)의 C198에 상응하는 아미노산에 공유 결합되어 있다. 구현예에서, 화합물은 PPP2R1A 단백질의 시스테인 잔기에 결합되어 있다. 구현예에서, 화합물은 PPP2R1A 단백질의 시스테인 잔기에 결합되어 있다. 구현예에서, 화합물은 PPP2R1A 단백질의 시스테인 잔기에 가역적으로 공유 결합되어 있다. 구현예에서, 화합물은 PPP2R1A 단백질의 시스테인 잔기에 비가역적으로 공유 결합되어 있다. 구현예에서, 시스테인 잔기는 인간 PPP2R1A(예를 들어, 서열번호 4)의 C377에 상응한다.
구현예에서, PPP2R1A 단백질은 본원발명에 기재된 화합물(예를 들어, PPP2R1A 조절자의 부분 또는 본원발명에 기재된 화합물의 부분)의 부분에 공유 결합(예를 들어, 가역적으로 또는 비가역적으로)되어 있다. 구현예에서, PPP2R1A 단백질은 본원발명에 기재된 화합물(예를 들어, 본원발명에 기재된 PPP2R1 화합물의 1가 변형)에 공유 결합(예를 들어, 가역적으로 또는 비가역적으로)된다. 구현예에서, 화합물(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)의 1가 변형은 친전자성 모이어티 및 시스테인의 반응으로 형성된다. 제한되지 않은 실시예로서, 본원발명에 기재된 화합물의 1가 변형은 다음처럼 표현될 수 있다:
Figure pct00111
or
Figure pct00112
.
하나의 양태에서, PPP2R1A 조절자(예를 들어, PPP2R1A 조절자, 본원발명에 기재된 화합물, 또는 본원발명에 기재된 화합물의 부분)에 공유 결합된 PPP2R1A 단백질(예를 들어, 인간 PPP2R1A)이 제공된다.
구현예에서, PPP2R1A 단백질(예를 들어, 인간 PPP2R1A)은 PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물 또는 본원발명에 기재된 화합물의 부분)에 공유 결합되어 있다. 구현예에서, PPP2R1A 단백질(예를 들어, 인간 PPP2R1A)은 비가역적으로 PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물 또는 본원발명에 기재된 화합물의 부분)에 공유 결합되어 있다. 구현예에서, PPP2R1A 단백질(예를 들어, 인간 PPP2R1A)은 가역적으로 PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물 또는 본원발명에 기재된 화합물의 부분)에 공유 결합되어 있다. 구현예에서, PPP2R1A 단백질(예를 들어, 인간 PPP2R1A)은 PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)의 부분에 공유 결합되어 있다. 구현예에서, PPP2R1A 단백질(예를 들어, 인간 PPP2R1A)은 비가역적으로 PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)의 부분에 공유 결합되어 있다. 구현예에서, PPP2R1A 단백질(예를 들어, 인간 PPP2R1A)은 가역적으로 PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)의 부분에 공유 결합되어 있다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)는 PPP2R1A 단백질(예를 들어, 인간 PPP2R1A)의 시스테인 잔기(예를 들어, 서열번호 4의 Cys377 또는 서열번호 4의 Cys377에 해당되는 시스테인)에 결합되어 있다. 구현예에서, PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)의 부분은 PPP2R1A 단백질(예를 들어, 인간 PPP2R1A)의 시스테인 잔기(예를 들어, 서열번호 4의 Cys377 또는 서열번호 4의 Cys377에 해당되는 시스테인)에 결합되어 있다.
구현예에서, PPP2R1A 조절자에 공유 결합된 PPP2R1A 단백질 또는 본원발명에 기재된 화합물은 PPP2R1A 단백질과 PPP2R1A 조절자 또는 본원발명에 기재된 화합물과의 상호 작용의 생산물이다. PPP2R1A 단백질 및 PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)의 공유 결합은 PPP2R1A 단백질과 PPP2R1A 조절자 또는 화합물의 반응의 잔재이고, 여기서 각각의 반응은 PPP2R1A 단백질과 PPP2R1A 조절자 또는 화합물 사이의 공유 결합에 참여함을 이해할 것이다. PPP2R1A 단백질 및 본원발명에 기재된 화합물의 공유 결합의 구현예에서, E 치환기의 잔재는 PPP2R1A 단백질과 본원발명에 기재된 화합물의 나머지 사이의 공유 결합을 포함하는 링커이다. PPP2R1A 단백질이 PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)에 공유 결합하면, PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)는 전-반은 PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)의 잔재를 형성한다, 여기서 결합은 PPP2R1A 조절자(예를 들어, 본원발명에 기재된 화합물)의 잔재와 PPP2R1A 단백질(예를 들어, 시스테인 황, 인간 PPP2R1A의 C377에 해당하는 아미노산의 황, 인간 PPP2R1A(예를 들어, 서열번호 4)의 C377의 황)의 잔재를 연결한다는 것을 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해 될 것이다. PPP2R1A 조절자(본원발명에 기재된 화합물)의 잔재는 또한 PPP2R1A 조절자의 부분으로 불릴 수 있다. 구현예에서, E 치환기의 잔재는 결합, -S(O)2-, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH2NH-, 치환(예를 들어, 치환기 그룹, 크기-제한 치환기 그룹, 또는 저급 치환기 그룹으로 치환된) 또는 비치환 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C1-C2), 치환(예를 들어, 치환기 그룹, 크기-제한 치환기 그룹, 또는 저급 치환기 그룹으로 치환된) 또는 비치환 헤테로알킬렌(예를 들어, 2 내지 8 원, 2 내지 6 원, 4 내지 6 원, 2 내지 3 원, 또는 4 내지 5 원), 치환(예를 들어, 치환기 그룹, 크기-제한 치환기 그룹, 또는 저급 치환기 그룹으로 치환된) 또는 비치환 시클로알킬렌(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6), 치환(예를 들어, 치환기 그룹, 크기-제한 치환기 그룹, 또는 저급 치환기 그룹으로 치환된) 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌(예를 들어, 3 내지 8 원, 3 내지 6 원, 4 내지 6 원, 4 내지 5 원, 또는 5 내지 6 원), 치환(예를 들어, 치환기 그룹, 크기-제한 치환기 그룹, 또는 저급 치환기 그룹으로 치환된) 또는 비치환 아릴렌(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환(예를 들어, 치환기 그룹, 크기-제한 치환기 그룹, 또는 저급 치환기 그룹으로 치환된) 또는 비치환 헤테로아릴렌(예를 들어, 5 내지 10 원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6 원)으로부터 선택된 링커이다. 제한되지 않은 실시예로서, PPP2R1A 조절자에 공유 결합된 PPP2R1A 단백질은 다음 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00113
,
Figure pct00114
, 또는
Figure pct00115
, 여기서 S는 PPP2R1A 단백질 시스테인(예를 들어, 인간 PPP2R1A(예를 들어, 서열번호 4)의 C377 또는 C198에 상응하는)의 황이고, 이는 PPP2R1A 단백질의 잔재와 결합되어 있고, 여기서 R1, L1, L2, 및 z1은 본원에 기술된 바와 같다. 제한되지 않은 실시예로서, PPP2R1A 조절자에 공유 결합된 PPP2R1A 단백질은 다음 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00116
,
Figure pct00117
, 또는
Figure pct00118
,여기서 S는 PPP2R1A 단백질 시스테인(예를 들어, 인간 PPP2R1A(예를 들어, 서열번호 4)의 C377 또는 C198에 상응하는)의 황이고, 이는 PPP2R1A 단백질의 잔재에 결합하고, 여기서 R1, R15, R16, R17, L1, L2, 및 z1은 본원에 기술된 바와 같다.
제한되지 않은 실시예로서, PPP2R1A 조절자에 공유 결합된 PPP2R1A 단백질은 다음 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00119
,
Figure pct00120
, 또는
Figure pct00121
, 여기서 S는 PPP2R1A 단백질 시스테인(예를 들어, 인간 PPP2R1A(예를 들어, 서열번호 4)의 C377 또는 C198에 상응하는)의 황이고, 이는 PPP2R1A 단백질의 잔재에 결합하고, 여기서 R1, R15, R16, R17, L1, L2, 및 z1은 본원에 기술된 바와 같다.
제한되지 않은 실시예로서, PPP2R1A 조절자에 공유 결합된 PPP2R1A 단백질은 다음 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00122
,
Figure pct00123
, 또는
Figure pct00124
, 여기서 S는 PPP2R1A 단백질 시스테인(예를 들어, 인간 PPP2R1A(예를 들어, 서열번호 4)의 C377 또는 C198에 상응하는)의 황이고, 이는 PPP2R1A 단백질의 잔재에 결합하고, 여기서 R1, R15, R16, R17, L1, L2, 및 z1은 본원에 기술된 바와 같다.
하나의 양태에서, PPP2R1A 조절자에 공유 결합된 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질이 제공된다.
하나의 양태에서, 본원발명에 기재된 화합물에 공유 결합된 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질이 제공된다.
VII. 구현예
구현예 P1. 화합물은 다음 화학식을 갖고:
Figure pct00125
(I) 또는
Figure pct00126
(II)
여기서,
R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기 선택적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
z1는 0 내지 7의 정수이고;
L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
E는 친전자성 모이어티이고;
각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n1, n4, 및 n5은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및
m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구현예 P2. 구현예 1의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00127
(I).
구현예 P3. 구현예 1의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00128
(Ia).
구현예 P4. 구현예 P2 또는 P3의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00129
(I-1) 또는
Figure pct00130
(Ia-1).
구현예 P5. 구현예 1의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00131
(II).
구현예 P6. 구현예 1의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00132
(IIa).
구현예 P7. 구현예 P5 또는 P6의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00133
(I-1) 또는
Figure pct00134
(IIa-1).
구현예 P8. 구현예 P1 내지 P7 중의 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SR1D, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
구현예 P9. 구현예 P1 내지 P7 중 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬; 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6-C12 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 12 원 헤테로아릴이다.
구현예 P10. 구현예 P1 내지 P7 중 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬; 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다.
구현예 P11. 구현예 P1의 화합물로서, 여기서 두 개의 인접한 R1 치환기는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합되어 있다.
구현예 P12. 구현예 P1 내지 P11 중 하나의 화합물로서, 여기서 L1은 결합, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬렌, 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 페닐렌, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴렌이다.
구현예 P13. 구현예 P1 내지 P11 중 하나의 화합물로서, 여기서 L1은 결합이다.
구현예 P14. 구현예 P1 내지P13 중 하나의 화합물로서, 여기서 L2은 E에 직접 결합된 고리 질소를 포함하는 -NR5- 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌이다.
구현예 P15. 구현예 P1 내지 P13 중 하나의 화합물로서, 여기서 L2은 -NR5-이다.
구현예 P16. 구현예 P15의 화합물로서, 여기서 R5은 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 6 원 헤테로알킬이다.
구현예 P17. 구현예 P15의 화합물로서, 여기서 R5은 수소 또는 비치환 C1-C3 알킬이다.
구현예 P18. 구현예 P15의 화합물로서, 여기서 R5은 수소, 비치환 메틸, 비치환 에틸, 비치환 헥실, 또는 비치환 벤질이다.
구현예 P19. 구현예 P15의 화합물로서, 여기서 R5은 수소이다.
구현예 P20. 구현예 P1 내지 P19 중 하나의 화합물로서, 여기서 E는 공유 시스테인 변형 모이어티이다.
구현예 P21. 구현예 P1 내지 P19 중 하나의 화합물로서, 여기서 E는:
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
, 또는
Figure pct00140
이고;
R15은 독립적으로 수소, 할로겐, CX15 3, -CHX15 2, -CH2X15, -CN, -SOn15R15D, -SOv15NR15AR15B, -NHNR15AR15B, -ONR15AR15B, -NHC=(O)NHNR15AR15B, -NHC(O)NR15AR15B, -N(O)m15, -NR15AR15B, -C(O)R15C, -C(O)-OR15C, -C(O)NR15AR15B, -OR15D, -NR15ASO2R15D, -NR15AC(O)R15C, -NR15AC(O)OR15C, -NR15AOR15C, -OCX15 3, -OCHX15 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R16은 독립적으로 수소, 할로겐, CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -SOn16R16D, -SOv16NR16AR16B, -NHNR16AR16B, -ONR16AR16B, -NHC=(O)NHNR16AR16B, -NHC(O)NR16AR16B, -N(O)m16, -NR16AR16B, -C(O)R16C, -C(O)-OR16C, -C(O)NR16AR16B, -OR16D, -NR16ASO2R16D, -NR16AC(O)R16C, -NR16AC(O)OR16C, -NR16AOR16C, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R17은 독립적으로 수소, 할로겐, CX17 3, -CHX17 2, -CH2X17, -CN, -SOn17R17D, -SOv17NR17AR17B, -NHNR17AR17B, -ONR17AR17B, -NHC=(O)NHNR17AR17B, -NHC(O)NR17AR17B, -N(O)m17, -NR17AR17B, -C(O)R17C, -C(O)-OR17C, -C(O)NR17AR17B, -OR17D, -NR17ASO2R17D, -NR17AC(O)R17C, -NR17AC(O)OR17C, -NR17AOR17C, -OCX17 3,
-OCHX17 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R18은 독립적으로 수소, -CX18 3, -CHX18 2, -CH2X18, -C(O)R18C, -C(O)OR18C, -C(O)NR18AR18B, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R15A, R15B, R15C, R15D, R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D,은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R15A 및 R15B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R16A 및 R16B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R17A 및 R17B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R18A 및 R18B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
각각의 X, X15, X16, X17 및 X18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n15, n16, n17, v15, v16, 및 v17,은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및
m15, m16, 및 m17은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구현예 P22. 구현예 P21의 화합물로서, 여기서 R15, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구현예 23. 구현예 P21 내지 P22 중 하나의 화합물로서, 여기서 E는:
Figure pct00141
이다.
구현예 P24. 구현예 P21 내지 P22 중 하나의 화합물로서, 여기서 E는:
Figure pct00142
이다.
구현예 P25. 약제학적 조성물은 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
구현예 P26. 약제학적 조성물은 구현예 P1 내지 P 23 중 하나의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
구현예 P27. 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자와 접촉하는 단계를 포함한다.
구현예 P28. 구현예 P27의 방법으로서, 여기서 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 siRNA, 항체, 또는 화합물이다.
구현예 P29. 구현예 P27의 방법으로서, 여기서 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 인간 PPP2RR1A의 Q339, S343, E379, K416, H340; 인간 PPP2CA의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 인간 PPP2R5C의 E117, 및 P113 및 F118에 상응하는 하나 이상의 아미노산과 접촉한다.
구현예 P30. 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 유효량의 구현예 1 내지 23 중 하나의 화합물과 접촉하는 단계를 포함한다.
구현예 P31. 구현예 P30의 방법으로서, 여기서 화합물은 인간 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A)의 C377에 해당하는 아미노산에 공유 결합되어 있다.
구현예 P32. 구현예 P30의 방법으로서, 여기서 화합물은 인간 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A)의 Q339, S343, E379, K416, H340에 상응하는 하나 이상의 아미노산과 접촉한다.
구현예 P33. 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 P34. 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 구현예 1 내지 23 중 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 P35. 구현예 P33 내지 P34 중 하나의 방법으로서, 여기서 암은 유방암이다.
구현예 P36. 구현예 P33 내지 P34 중 하나의 방법으로서, 여기서 암은 삼중 음성 유방암이다.
구현예 P37. 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질은 상기 친전자성 모이어티의 반응 잔기를 통해 구현예 P1 내지 P23 중 하나의 화합물과 공유 결합한다.
구현예 P38. 구현예 P37의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질로서, 상기 화합물은 단백질의 시스테인 잔기에 결합되어 있다.
구현예 P39. 구현예 P37의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질로서, 구현예 P1 내지 P23 중 하나의 화합물의 부분에 공유결합한다.
구현예 P40. 구현예 P37의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질로서, 구현예 P1 내지 P23 중 하나의 화합물 부분에 비가역적으로 공유 결합한다.
구현예 P41. 구현예 P37 내지 P40 중 하나의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질로서, 상기 화합물 또는 화합물의 부분은 인간 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A)의 C377에 해당하는 아미노산에 공유 결합한다.
구현예 P42. 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 활성을 증가하는 방법으로, 상기 방법은 PP2A 단백질 복합체을 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자와 접촉하는 단계를 포함한다.
구현예 P43. 구현예 P42의 방법으로서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 siRNA, 항체, 또는 화합물.
구현예 P44. 구현예 P42의 방법으로서 2, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 인간 PPP2RR1A의 Q339, S343, E379, K416, H340; 인간 PPP2CA의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 인간 PPP2R5C의 E117, 및 P113 및 F118에 해당하는 하나 이상의 아미노산과 접촉한다.
구현예 P45. 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 단백질 복합체을 유효량의 구현예 P1 내지 P23 중 하나의 화합물과 접촉하는 단계를 포함한다.
구현예 P46. 구현예 P45의 방법으로서, 상기 화합물은 인간 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A)의 C377에 상응하는 아미노산에 공유 결합되어 있다.
구현예 P47. 구현예 P45의 방법으로서, 상기 화합물은 인간 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A)의 Q339, S343, E379, K416, H340에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉한다.
VIII. 구현예
구현예 1. 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 다음 화학식을 갖는 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고:
Figure pct00143
(I) 또는
Figure pct00144
(II) 또는
Figure pct00145
(III);
여기서,
R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
z1는 0 내지 7의 정수이고;
L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
E는 친전자성 모이어티이고;
각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n1, n4, 및 n5은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및
m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구현예 2. 구현예 1의 방법은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00146
(I).
구현예 3. 구현예 1의 방법은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00147
(Ia).
구현예 4. 구현예 2 또는 3의 방법은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00148
(I-1) 또는
Figure pct00149
(Ia-1).
구현예 5. 구현예 1의 방법은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00150
(II).
구현예 6. 구현예 1의 방법은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00151
(IIa).
구현예 7. 구현예 5 또는 6의 방법은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00152
(I-1) 또는
Figure pct00153
(IIa-1).
구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 하나의 방법으로서, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SR1D, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
구현예 9. 구현예 1 내지 7 중 하나의 방법으로서, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬; 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6-C12 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 12 원 헤테로아릴이다.
구현예 10. 구현예 1 내지 7 중 하나의 방법으로서, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬; 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다.
구현예 11. 구현예 1의 방법으로서, 여기서 두 개의 인접한 R1 치환기는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합한다.
구현예 12. 구현예 1 내지 11 중 하나의 방법으로서, 여기서 L1은 결합, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬렌, 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 페닐렌, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴렌이다.
구현예 13. 구현예 1 내지 11 중 하나의 방법으로서, 여기서 L1은 결합이다.
구현예 14. 구현예 1 내지 13 중 하나의 방법으로서, 여기서 L2은 E와 직접 결합하는 고리 질소를 갖는 -NR5- 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌이다.
구현예 15. 구현예 1 내지 13 중 하나의 방법으로서, 여기서 L2은 -NR5-이다.
구현예 16. 구현예 15의 방법으로서, 여기서 R5은 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 6 원 헤테로알킬이다.
구현예 17. 구현예 15의 방법으로서, 여기서 R5은 수소 또는 비치환 C1-C3 알킬이다.
구현예 18. 구현예 15의 방법으로서, 여기서 R5은 수소, 비치환 메틸, 비치환 에틸, 비치환 헥실, 또는 비치환 벤질이다.
구현예 19. 구현예 15의 방법으로서, 여기서 R5은 수소이다.
구현예 20. 구현예 1 내지 19 중 하나의 방법으로서, 여기서 E는 공유 시스테인 변형 모이어티이다.
구현예 21. 구현예 1 내지 19 중 하나의 방법으로서, 여기서 E는:
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
, 또는
Figure pct00159
이고;
R15은 독립적으로 수소, 할로겐, CX15 3, -CHX15 2, -CH2X15, -CN, -SOn15R15D, -SOv15NR15AR15B, -NHNR15AR15B, -ONR15AR15B, -NHC=(O)NHNR15AR15B, -NHC(O)NR15AR15B, -N(O)m15, -NR15AR15B, -C(O)R15C, -C(O)-OR15C, -C(O)NR15AR15B, -OR15D, -NR15ASO2R15D, -NR15AC(O)R15C, -NR15AC(O)OR15C, -NR15AOR15C, -OCX15 3, -OCHX15 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R16은 독립적으로 수소, 할로겐, CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -SOn16R16D, -SOv16NR16AR16B, -NHNR16AR16B, -ONR16AR16B, -NHC=(O)NHNR16AR16B, -NHC(O)NR16AR16B, -N(O)m16, -NR16AR16B, -C(O)R16C, -C(O)-OR16C, -C(O)NR16AR16B, -OR16D, -NR16ASO2R16D, -NR16AC(O)R16C, -NR16AC(O)OR16C, -NR16AOR16C, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R17은 독립적으로 수소, 할로겐, CX17 3, -CHX17 2, -CH2X17, -CN, -SOn17R17D, -SOv17NR17AR17B, -NHNR17AR17B, -ONR17AR17B, -NHC=(O)NHNR17AR17B, -NHC(O)NR17AR17B, -N(O)m17, -NR17AR17B, -C(O)R17C, -C(O)-OR17C, -C(O)NR17AR17B, -OR17D, -NR17ASO2R17D, -NR17AC(O)R17C, -NR17AC(O)OR17C, -NR17AOR17C, -OCX17 3, -OCHX17 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R18은 독립적으로 수소, -CX18 3, -CHX18 2, -CH2X18, -C(O)R18C, -C(O)OR18C, -C(O)NR18AR18B, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R15A, R15B, R15C, R15D, R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D,은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R15A 및 R15B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R16A 및 R16B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R17A 및 R17B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R18A 및 R18B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
각각의 X, X15, X16, X17 및 X18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n15, n16, n17, v15, v16, 및 v17,은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및
m15, m16, 및 m17은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구현예 22. 구현예 21의 방법으로서, 여기서 R15, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구현예 23. 구현예 21 내지 22 중 하나의 방법으로서, 여기서 E는:
Figure pct00160
이다.
구현예 24. 구현예 21 내지 22 중 하나의 방법으로서, 여기서 E는:
Figure pct00161
이다.
구현예 25. 구현예 1의 방법으로서, 여기서 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
, 또는
Figure pct00167
.
구현예 26. 구현예 1의 방법으로서, 여기서 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00168
또는
Figure pct00169
.
구현예 27. 구현예 1 내지 26 중 하나의 방법으로서, 상기 암은 유방암이다.
구현예 28. 구현예 1 내지 26 중 하나의 방법으로서, 상기 암은 삼중 음성 유방암이다.
구현예 29. 암 치료용 약제의 제제를 위한 화합물의 용도로서, 여기서 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00170
(I) 또는
Figure pct00171
(II) 또는
Figure pct00172
(III);
여기서,
R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
z1는 0 내지 7의 정수이고;
L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
E는 친전자성 모이어티이고;
각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n1, n4, 및 n5은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및
m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구현예 30. 구현예 29의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00173
(I).
구현예 31. 구현예 29의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00174
(Ia).
구현예 32. 구현예 30 또는 31의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00175
(I-1) 또는
Figure pct00176
(Ia-1).
구현예 33. 구현예 29의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00177
(II).
구현예 34. 구현예 29의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00178
(IIa).
구현예 35. 구현예 33 또는 34의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00179
(I-1) 또는
Figure pct00180
(IIa-1).
구현예 36. 구현예 29 내지 35 중 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SR1D, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
구현예 37. 구현예 29 내지 35 중 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬; 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6-C12 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 12 원 헤테로아릴이다.
구현예 38. 구현예 29 내지 35 중 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬; 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다.
구현예 39. 구현예 29의 화합물로서, 여기서 두 개의 인접한 R1 치환기는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합되어 있다.
구현예 40. 구현예 29 내지 39 중 하나의 화합물로서, 여기서 L1은 결합, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬렌, 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 페닐렌, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴렌이다.
구현예 41. 구현예 29 내지 39 중 하나의 화합물로서, 여기서 L1은 결합이다.
구현예 42. 구현예 29 내지 41 중 하나의 화합물로서, 여기서 L2은 E에 직접 결합된 고리 질소를 포함하는 -NR5- 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌이다.
구현예 43. 구현예 29 내지 41 중 하나의 화합물로서, 여기서 L2은 -NR5-이다.
구현예 44. 구현예 43의 화합물로서, 여기서 R5은 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 6 원 헤테로알킬이다.
구현예 45. 구현예 43의 화합물로서, 여기서 R5은 수소 또는 비치환 C1-C3 알킬이다.
구현예 46. 구현예 43의 화합물로서, 여기서 R5은 수소, 비치환 메틸, 비치환 에틸, 비치환 헥실, 또는 비치환 벤질이다.
구현예 47. 구현예 43의 화합물로서, 여기서 R5은 수소이다.
구현예 48. 구현예 29 내지 47 중 하나의 화합물로서, 여기서 E는 공유 시스테인 변형 모이어티이다.
구현예 49. 구현예 29 내지 47 중 하나의 화합물로서, 여기서 E는:
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
, 또는
Figure pct00186
이고;
R15은 독립적으로 수소, 할로겐, CX15 3, -CHX15 2, -CH2X15, -CN, -SOn15R15D, -SOv15NR15AR15B, -NHNR15AR15B, -ONR15AR15B, -NHC=(O)NHNR15AR15B, -NHC(O)NR15AR15B, -N(O)m15, -NR15AR15B, -C(O)R15C, -C(O)-OR15C, -C(O)NR15AR15B, -OR15D, -NR15ASO2R15D, -NR15AC(O)R15C, -NR15AC(O)OR15C, -NR15AOR15C, -OCX15 3, -OCHX15 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R16은 독립적으로 수소, 할로겐, CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -SOn16R16D, -SOv16NR16AR16B, -NHNR16AR16B, -ONR16AR16B, -NHC=(O)NHNR16AR16B, -NHC(O)NR16AR16B, -N(O)m16, -NR16AR16B, -C(O)R16C, -C(O)-OR16C, -C(O)NR16AR16B, -OR16D, -NR16ASO2R16D, -NR16AC(O)R16C, -NR16AC(O)OR16C, -NR16AOR16C, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R17은 독립적으로 수소, 할로겐, CX17 3, -CHX17 2, -CH2X17, -CN, -SOn17R17D, -SOv17NR17AR17B, -NHNR17AR17B, -ONR17AR17B, -NHC=(O)NHNR17AR17B, -NHC(O)NR17AR17B, -N(O)m17, -NR17AR17B, -C(O)R17C, -C(O)-OR17C, -C(O)NR17AR17B, -OR17D, -NR17ASO2R17D, -NR17AC(O)R17C, -NR17AC(O)OR17C, -NR17AOR17C, -OCX17 3, -OCHX17 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R18은 독립적으로 수소, -CX18 3, -CHX18 2, -CH2X18, -C(O)R18C, -C(O)OR18C, -C(O)NR18AR18B, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R15A, R15B, R15C, R15D, R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D,은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R15A 및 R15B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R16A 및 R16B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R17A 및 R17B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R18A 및 R18B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
각각의 X, X15, X16, X17 및 X18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n15, n16, n17, v15, v16, 및 v17,은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및
m15, m16, 및 m17은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구현예 50. 구현예 49의 화합물로서, 여기서 R15, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구현예 51. 구현예 49 내지 50 중 하나의 화합물로서, 여기서 E는:
Figure pct00187
이다.
구현예 52. 구현예 49 내지 50 중 하나의 화합물로서, 여기서 E는:
Figure pct00188
이다.
구현예 53. 구현예 29의 화합물으로서, 여기서 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
, 또는
Figure pct00194
.
구현예 54. 구현예 29의 화합물로서, 여기서 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00195
또는
Figure pct00196
.
구현예 55. 약제학적 조성물은 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
구현예 56. 구현예 55의 약제학적 조성물로서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 다음 화학식을 갖는 화합물이고:
Figure pct00197
(I) 또는
Figure pct00198
(II) 또는
Figure pct00199
(III);
여기서,
R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
z1는 0 내지 7의 정수이고;
L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
E는 친전자성 모이어티이고;
각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n1, n4, 및 n5은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및 m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구현예 57. 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 조절하는 방법으로서, 상기 방법 PPP2R1A 단백질을 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자와 접촉하는 단계를 포함한다.
구현예 58. 종양 억제 단백질 포스파타아제 2A(PP2A)을 활성화하는 방법으로서, 상기 방법은 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자와 접촉하는 단계를 포함한다.
구현예 59. 구현예 57 또는 58의 방법으로서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 안티센스 핵산, 항체, 또는 화합물이다.
구현예 60. 구현예 57 또는 58의 방법으로서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340; 서열번호 6의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 인간 서열번호 5의 E117, 및 P113 및 F118에 상응하는 하나 이상의 아미노산과 접촉한다.
구현예 61. 구현예 57 또는 58의 방법으로서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 다음 화학식을 갖는 화합물이고:
Figure pct00200
(I) 또는
Figure pct00201
(II) 또는
Figure pct00202
(III);
여기서,
R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
z1는 0 내지 7의 정수이고;
L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
E는 친전자성 모이어티이고;
각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n1, n4, 및 n5은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및
m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구현예 62. 구현예 61의 방법으로서, 상기 화합물은 서열번호 4의 C377에 상응하는 아미노산에 공유 결합되어 있다.
구현예 63. 구현예 61의 방법으로서, 상기 화합물은 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉한다.
구현예 64. 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질은 다음 화학식을 갖는 화합물에 공유 결합되어 있다:
Figure pct00203
(I) 또는
Figure pct00204
(II) 또는
Figure pct00205
(III);
여기서,
R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
z1는 0 내지 7의 정수이고;
L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
E는 친전자성 모이어티이고;
각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n1, n4, 및 n5은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및
m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다;
여기서 PPP2R1A 단백질은 상기 친전자성 모이어티의 반응 잔기를 통해 공유 결합되어 있다.
구현예 65. 구현예 64의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질로서, 상기 화합물은 단백질의 시스테인 잔기에 결합되어 있다.
구현예 66. 구현예 64의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질로서, 비가역적으로 상기 화합물에 공유결합 되어 있다.
구현예 67. 구현예 64 내지 66 중 하나의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질로서, 상기 화합물 또는 화합물의 부분은 서열번호 4의 C377에 상응하는 아미노산에 공유 결합되어 있다.
구현예 68. 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 활성을 증가하는 방법으로서, 상기 방법은 PP2A 단백질 복합체을 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자에 접촉시키는 단계를 포함한다.
구현예 69. 구현예 68의 방법으로서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 안티센스 핵산, 항체, 또는 화합물이다.
구현예 70. 구현예 68의 방법으로서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340; 서열번호 6의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 서열번호 5의 E117, 및 P113 및 F118에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉한다.
구현예 71. 구현예 68 내지 70중 하나의 방법으로서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 다음 화학식을 갖는 화합물이다:
Figure pct00206
(I) 또는
Figure pct00207
(II) 또는
Figure pct00208
(III);
여기서,
R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
z1는 0 내지 7의 정수이고;
L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
E는 친전자성 모이어티이고;
각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n1, n4, 및 n5은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및
m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구현예 72. 구현예 71의 방법으로서, 상기 화합물은 인간 서열번호 4의 C377에 상응하는 아미노산에 공유 결합되어 있다.
구현예 73. 구현예 71의 방법으로서, 상기 화합물은 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉한다.
구현예 74. 화합물은 다음 화학식을 갖고:
Figure pct00209
(I) 또는
Figure pct00210
(II) 또는
Figure pct00211
(III);
여기서,
R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
z1는 0 내지 7의 정수이고;
L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
E은 친전자성 모이어티이고;
각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n1, n4, 및 n5은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및
m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구현예 75. 구현예 74의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00212
(I).
구현예 76. 구현예 74의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00213
(Ia).
구현예 77. 구현예 75 또는 76의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00214
(I-1) 또는
Figure pct00215
(Ia-1).
구현예 78. 구현예 74의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00216
(II).
구현예 79. 구현예 74의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00217
(IIa).
구현예 80. 구현예 78 또는 79의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00218
(I-1) 또는
Figure pct00219
(IIa-1).
구현예 81. 구현예 74 내지 80 중 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SR1D, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
구현예 82. 구현예 74 내지 80 중 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬; 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6-C12 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 12 원 헤테로아릴이다.
구현예 83. 구현예 74 내지 80 중 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬; 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴이다.
구현예 84. 구현예 74의 화합물로서, 여기서 두 개의 인접한 R1 치환기는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합되어 있다.
구현예 85. 구현예 74 내지 84 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 L1은 결합, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬렌, 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 페닐렌, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴렌이다.
구현예 86. 구현예 74 내지 84 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 L1은 결합이다.
구현예 87. 구현예 74 내지 86 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 L2은 E에 직접 결합된 고리 질소를 포함하는 -NR5- 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌이다.
구현예 88. 구현예 74 내지 86 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 L2은 -NR5-이다.
구현예 89. 구현예 88의 화합물로서, 여기서 R5은 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 6 원 헤테로알킬이다.
구현예 90. 구현예 88의 화합물로서, 여기서 R5은 수소 또는 비치환 C1-C3 알킬이다.
구현예 91. 구현예 88의 화합물로서, 여기서 R5은 수소, 비치환 메틸, 비치환 에틸, 비치환 헥실, 또는 비치환 벤질이다.
구현예 92. 구현예 88의 화합물로서, 여기서 R5은 수소이다.
구현예 93. 구현예 74 내지 92 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 E은 공유 시스테인 변형 모이어티이다.
구현예 94. 구현예 74 내지 92 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 E 은:
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
, 또는
Figure pct00225
이고;
R15은 독립적으로 수소, 할로겐, CX15 3, -CHX15 2, -CH2X15, -CN, -SOn15R15D, -SOv15NR15AR15B, -NHNR15AR15B, -ONR15AR15B, -NHC=(O)NHNR15AR15B, -NHC(O)NR15AR15B, -N(O)m15, -NR15AR15B, -C(O)R15C, -C(O)-OR15C, -C(O)NR15AR15B, -OR15D, -NR15ASO2R15D, -NR15AC(O)R15C, -NR15AC(O)OR15C, -NR15AOR15C, -OCX15 3, -OCHX15 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R16은 독립적으로 수소, 할로겐, CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -SOn16R16D, -SOv16NR16AR16B, -NHNR16AR16B, -ONR16AR16B, -NHC=(O)NHNR16AR16B, -NHC(O)NR16AR16B, -N(O)m16, -NR16AR16B, -C(O)R16C, -C(O)-OR16C, -C(O)NR16AR16B, -OR16D, -NR16ASO2R16D, -NR16AC(O)R16C, -NR16AC(O)OR16C, -NR16AOR16C, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R17은 독립적으로 수소, 할로겐, CX17 3, -CHX17 2, -CH2X17, -CN, -SOn17R17D, -SOv17NR17AR17B, -NHNR17AR17B, -ONR17AR17B, -NHC=(O)NHNR17AR17B, -NHC(O)NR17AR17B, -N(O)m17, -NR17AR17B, -C(O)R17C, -C(O)-OR17C, -C(O)NR17AR17B, -OR17D, -NR17ASO2R17D, -NR17AC(O)R17C, -NR17AC(O)OR17C, -NR17AOR17C, -OCX17 3, -OCHX17 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R18은 독립적으로 수소, -CX18 3, -CHX18 2, -CH2X18, -C(O)R18C, -C(O)OR18C, -C(O)NR18AR18B, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R15A, R15B, R15C, R15D, R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D,은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R15A 및 R15B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R16A 및 R16B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R17A 및 R17B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R18A 및 R18B 치환기는 선택적으로 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합될 수 있고;
각각의 X, X15, X16, X17 및 X18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n15, n16, n17, v15, v16, 및 v17,은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및
m15, m16, 및 m17은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구현예 95. 구현예 94의 화합물로서, 여기서 R15, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구현예 96. 구현예 94 내지 95 중 하나의 화합물로서, 여기서 E 는:
Figure pct00226
이다.
구현예 97. 구현예 94 내지 95 중 하나의 화합물로서, 여기서 E 는:
Figure pct00227
이다.
구현예 98. 구현예 74의 화합물로서, 여기서 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
, 또는
Figure pct00233
.
구현예 99. 구현예 74의 화합물로서, 여기서 상기 화합물은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00234
or
Figure pct00235
.
실시예
항-암 활성을 갖는 것으로 밝혀진 수많은 공유-작용 천연 제품이 있지만, 대부분의 이들 천연 제품을 대한 직접 단백질 표적은 잘 이해되지 않았다. 게다가, 천연 제품들 중 다수는 종종 합성하거나 분리하기 어려워, 약물로의 개발에 어려움이 있다. 항암 천연 제품의 공유 작용에 의해 표적화될 수 있는 잠재적인 약물성 핫스팟을 식별하는 것은 보다 합성적으로 다루기 쉬운 화합물에 의해 이들 부위의 약리학적 조사를 가능하게 할 수 있다. 여기서, 우리는 유방암 프로테움에서 직접 항암 활성과 함께 공유적으로 작용하는 천연 제품인 위타페린 A의 프로테옴 전체 표적을 매핑하기 위해 동위원소 탠덤 직교 단백질 분해가 가능한 활동 기반의 단백질 프로파일링(isoTOP-ABPP)를 사용하였다. 우리는 위타페린 A가 PP2A의 활성화, AKT 신호전달의 불활성화, 및 유방암 세포 증식의 손상을 일으키는 종양 억제 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 복합체의 제어 서브유닛 PPP2R1A 상의 C377을 표적화하는 것을 보여주었다. 유방암 세포에서의 공유 리간드 스크리닝은 PPP2R1A 상에 동일한 시스테인을 변형시키는 화합물(예를 들어, 시스테인-반응성 클로로아세트아미드)을 나타내었다. 이 공유 리간드의 추가 최적화는 PPP2R1A의 C377을 선택적으로 표적화하여 PP2A를 활성화시키고 유방암 세포에서 위타페린 A로 관찰된 신호 전달 및 병원성 손상을 재현하는 JNS 1-40의 생성을 유도하였다. 우리의 연구는 복잡한 자연 산물을 대상으로 한 약물성 핫스팟을 매핑하기 위해 화학 단백질 전략을 사용하고 이후 잠재적 암 치료를 위해 이들 부위를 보다 합성적으로 다루기 쉬운 공유 리간드로 조사하는 유틸리티를 강조한다.
동위 원소 탠덤 직교 단백질 분해 가능 활성 기반 단백질 프로파일링 (isoTOP-ABPP)은 공유적으로 작용하는 소분자의 표적 발견을 위한 보완적 화학 단백질 접근법으로서 발생했다. isoTOP-ABPP는 반응성 기반 화학 프로브를 사용하여 프로테옴 전체의 반응성, 작용성 및 리간드가능 핫스팟을 복잡한 프로테옴에 직접 매핑한다. 경쟁적인 방식으로 사용될 때, 공유적으로 작용하는 소분자는 복잡한 프로테옴에서 직접 반응성-기반 프로브의 결합과 경쟁하여 그의 프로테옴 전체 반응성 및 표적을 맵핑할 수 있다(2-5). 이러한 유형의 경쟁적인 isoTOP-ABPP 전략은 유사체를 합성하거나 분자를 유도할 필요없이 원래의 모 분자로 수행될 수 있다. 공유적으로 작용하는 항암 천연 제품에 의해 표적화된 직접 표적 및 약물성 핫스팟을 식별하는 것의 이점은 이들 표적이 후속으로 분리되어 특정 생체 활성을 담당하는 특정 표적(들)을 식별할 수 있다는 점이다; 그 다음 식별된 표적은 약물 발견 노력을 위해 다른 화학적 스캐폴드와 약리학적으로 조사될 수 있다. 이 방법은 특정 단백질 표적에 대한 친화력보다는 생체 활성에 기초한 판독 값으로 종종 합성 적으로 어려운 천연 생성물 스캐폴드에 대한 의약 화학 노력을 수행하는 것과 대조된다. 또한, 반응성 천연 생성물에 의해 표적화된 친핵성 아미노산 핫스팟을 식별하는 것은 또한 이들 표적에 대해 보다 강력하고 선택적인 공유 억제제를 개발하기 위해 이들 부위에 대한 공유 리간드 발견을 가능하게 하고, 이는 종종 천연 제품의보다 복잡한 구조와 비교하여 보다 합성적으로 접근 가능할 수 있다. Backus 등의 최근 연구는 공유 리간드 발견이 단백질의 독특한 친핵성 약물성 핫스팟에 대한 선택적 납 리간드를 식별하는데 사용될 수 있음을 보여주었다(5). 여기, 우리는 선택적으로 동일한 대상과 상호 작용하는 리드 리간드를 식별하기 위해 공유 리간드 심사와 공유 작용 항암 천연 제품의 몇 가지 목표 식별에 isoTOP-ABPP 플랫폼을 사용했다. 이 연구를 위해, 우리는 아유르베다 플랜트 위타니아 솜니페라(Ayurvedic plant Withania somnifera)의 스테로이드 락톤인 위타페린 A를 사용한 천연 생성물의 프로테옴 전체 반응성과 표적을 조사하기로 결정했다(6-9). 위타페린 A는 단백질 표적에서 시스테인 친핵성 측쇄와 반응할 수 있는 마이클 수용체를 보유한다(도 1A). 이전의 연구에 따르면, 위타페린 A는 항암 및 항염증 활성에 기인한 비멘틴 및 NF-KB와 같은 표적에서 기능성 시스테인에 결합하는 것으로 나타났다(10, 11). 그러나, 이들 연구는 유도체화된 형태의 위타페린 A를 사용하였는데, 이러한 유도체화된 형태와 상호 작용하지 않은 표적을 놓칠 수 있거나 특정 단백질에 대한 연구를 수행하였다. 따라서, 위타페린 A는 항암 활성을 담당할 수있는 추가 표적을 잠재적으로 보유할 수 있다. 우리는 위타페린 A와 종양 억제 단백질 포스파타아제2A(PP2A)의 규제 서브유닛에 특정 시스테인을 대상으로 PP2A 활동을 활성화하고 유방암 병원성 및 대사 장애에 기여할 가능성이 여러 종양 신호전달 경로를 비활성화하기로 결정했다. 우리는 또한 이 동일한 부위를 선택적으로 표적화하는 납 공유 리간드를 동정하여 위타페린 A로 관찰된 효과를 재현하였다. 우리는 위타페린 A와 함께 잠재적인 PP2A의 규제 서브유닛에 C377를 포함하여 여러 단백질 대상에 걸쳐 여러 시스테인과 반응을 통해 유방암 병원성을 손상 보여준다. 우리는 이 특정 부위 표적화를 통해, 위타페린 A 종양 억제제 PP2A 디포스포리레이트 및 AKT를 비활성화하고 당 분해 및 지질대사 및 세포 에너지를 손상시킬 수 있음을 보여줬으며, 이는 위타페린 A가 항암 활성을 발휘하는메커니즘일 수 있다. 우리는 또한 DKM 2-90 및 JNS 1-40과 같은 공유 리간드가 위타페린 A와 동일한 부위를 표적화하며, 표현형, 신호 및 대사 효과를 요약한다.
실시예 1: 일반적인 방법
A. 재료
화학 물질 및 시약: 달리 명시되지 않는 한, 화학 물질 및 시약을 구매하여 추가 정제없이 사용하였다. Weerapana E, 등에 의해 "Nat Protoc 2(6), 1414-1425(2007)" 및 "Nature 468(7325), 790-795(2010)" 둘 모두에 설명된 절차를 사용하여 중량 및 경량 TEV-비오틴 태그를 합성하였다.
세포 배양: 231MFP 세포는 MDA-MB-231 세포의 외식된 종양 이종 이식편으로부터 생성되었다. 이들 세포는 이전에 MDA-MB-231 세포의 보다 공격적인 변이체로서 특성화되었다. HCC38, MCF7 및 MCF10A 세포는 미국표준균주(American Type Culture Collection)에서 얻었다. 231MFP 세포를 10% FBS를 함유하는 L15 배지에서 배양하였고, 1% 글루타민 (200 mM 스톡)을 보충하였고, 0% CO2로 37 ℃에서 유지시켰다. HCC38 및 MCF7 세포를 모두 10% FBS를 함유하는 RPMI 배지에서 배양하였고, 1% 글루타민 (200 mM 스톡)을 보충하였고, 5% CO2로 37 ℃에서 유지시켰다. MCF10A 세포를 5% 말 혈청을 함유하는 DMEM/F12K 배지에서 배양하였고, 1% 글루타민 (200mM 스톡), 20 ng/mL EGF, 100 ng/mL 콜레라 독소, 10 ng/mL 인슐린 및 500 ng/mL 하이드로코르티손을 보충하였고 37 ℃에서 5% CO2로 유지시켰다. 위타페린 A, DKM 2-90, JNS 1-40, 아크릴아미드 또는 클로로아세트아미드 화합물을 화합물 스톡 용액으로서 DMSO에 용해시키고, 세포 내 최종 DMSO 함량은 약 0.1 부피%였다.
PPP2R1A 및 PPP2R2A 서브유닛의 정제. C-말단 FLAG 태그를 갖는 야생형 포유 동물 발현 플라스미드를 오리진(PPP2R1A: RC200056; PPP2R2A, MR207137)으로부터 구입하였다. PPP2R1A C337A 돌연변이체는 제조사의 지시에 따라 Agilent QuickChange Lightning 부위 지향 돌연변이유발 키트로 생성되었다. HEK293T 세포 (ATCC CRL-11268)를 10% FBS (Corning) 및 2mM L-글루타민 (Life Technologies)이 보충된 DMEM (Corning)에서 60% 합류(confluency)로 성장시키고 5% CO2로 37 ℃에서 유지시켰다. 형질 감염 직전에, 배지를 DMEM + 5% FBS로 교체하였다. 각 플레이트를 100 ㎍ PEI (Sigma)로 20 ㎍의 과발현 플라스미드로 형질 감염시켰다. 48 시간 후, 세포를 TBS에 수집하였고, 초음파 처리에 의해 용해시키고, 1시간 동안 항-DYKDDDDK(서열번호 1) 수지 (GenScript)로 배치 결합시켰다. 용해물 및 수지를 중력 유동 컬럼에 로딩하였고 세척한 후 250ng/uL 3xFLAG 펩티드(ApexBio A6001)로 용리시켰다. 순도 및 농도는 PAGE, UV/분광법 및 BCA 분석에 의해 확인되었다.
시험관 내 PP2A 활동 분석. 재조합 PPP2CA(40 nM, 오리진 TP301334)을 풀-다운된 WT 또는 돌연변이체 PPP2R1A(50 nM)뿐만 아니라 PPP2R2A(50 nM)와 결합하였고, TBS에서 RT에서 30분 동안 10 μM 위타페린 A, JS 1-40 또는 비히클과 함께 인큐베이팅하였다. 37℃에서 25분 동안 60 μM Thr 포스포펩티드(KRpTIRR, Millipore, 12-219)를 첨가하여 활성을 분석하고, 제조업자의 지시에 따라 말라카이트 그린 키트 (Cayman 10009325)에 의해 유리 포스페이트를 비색계로 검출하였다.
PPP2R1A 녹다운 연구. PPP2R1A는 이전에 기재된 방법(Benjamin et al., 2014)을 사용하여 siRNA로 일시적으로 녹다운되었다. 스크램블링된 RNA 올리고뉴클레오티드 제어를 위한 siRNA 및 PPP2R1A를 표적으로하는 풀링된 RNA 올리고 뉴클레오티드는 달마콘(Dharmacon)으로부터 구입하였다.
B. 아크릴아미드 또는 클로로아세트아미드 화합물의 제조를 위한 분석 및 정제 방법
고분해능 질량 분광법은 양 또는 음의 전기 분무 이온화 (+ ESI 또는 -ESI)를 사용하여 수행하였다. 핵 자기 공명은 Bruker AVB 400 MHz, AVQ 400 MHz 또는 AV 600 MHz 기기에서 실행되었다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 본원에 기재된 화합물의 정제를 위해 사용하였다.
C. 세포 표현형 연구
세포 생존 및 증식 검정을 Louie S. M.등의 "Cell Chem Biol 23 (5), 567-578 (2016)"에 기재된 프로토콜에 따라 Hoechst 33342 염료를 사용하여 수행하였다. 세포를 150-㎕ 부피로 96-웰 플레이트(생존을 위해 40,000 및 증식을 위해 20,000)에 시딩하고 밤새 부착시켰다. 세포를 DMSO 중 1000x 화합물 스톡의 1:250 희석을 함유하는 추가의 50 μL의 배지로 처리하였다. 배지를 각각의 웰로부터 제거하였고 10% 포르말린 및 Hoechst 33342 염료를 함유하는 100 ㎕의 염색 용액을 각각의 웰에 첨가하였고 실온의 암실에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 배양 후, 염색 용액을 제거하였고 영상화 전에 웰을 PBS로 세척하였다. HCC38 세포에 대한 연구는 또한 상기와 같이 수행되었지만 생존을 위해 20,000개의 세포 및 증식을 위해 10,000개의 세포를 시딩하였다.
D. 웨스턴 블로팅
빈쿨린, 포스포-Akt(Ser473) 및 Akt에 대한 항체는 시중에서 구할 수 있으며 권장 제조업체의 절차에 따라 프로테옴을 블로팅하였다. 세포를 용해 완충액에 용해시켰다(다음을 함유함: 20mM Tris pH 7.5, 150mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1% Triton X-100, 2.5mM 피로포스페이트, 50mM NaF, 5mM β-글리세로-인산염, 1 mM Na3VO4, 50 nM 칼리쿨린 A 및 프로테아제 억제제). 용해물을 회전기에서 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였고, 불용성 물질을 최대 속도에서 10분 동안 원심 분리를 통해 제거하였다. 단백질을 SDS/PAGE에 의해 분해하였고 iBlot 시스템을 사용하여 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. 블롯을 실온에서 1시간 동안 트윈 20 (TBST) 용액을 함유하는 트리스-완충 식염수 중 5% 무지방 우유로 차단하였고, TBST로 세척하였고, 제조업자 권장 희석제로 4℃에서 밤새 희석된 1차 항체로 프로브하였다. TBST로 세척한 후, 블롯을 Rockland로부터 구입한 2차 항체와 함께 암실에서 인큐베이션하였고 실온에서 TBST 중 5% 무지방 우유의 1:10000 희석물을 사용하였다. 추가 세척 후 오디세이 Li-Cor 스캐너를 사용하여 블롯을 시각화하였다.
E. IsoTOP - ABPP 연구
IsoTOP-ABPP 연구는 Backus K. M. 등의 "Nature 534(7608), 570-574(2016)" 및 Weerapana E. 등의 "Nature 468(7325), 790-795(2010)"에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. PBS에 희석된 프로테옴 샘플을 37℃에서 30분 동안 위타페린 A 또는 비히클로 처리하였다. 이어서, IAyne (요오도아세트아미드-알킨) 표지를 실온에서 1시간 동안 수행하였다. CuAAC을 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(1 mM), 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민(34 μM), 구리(II) 황산염(1 mM), 및 비오틴-링커-아지드를 순차적으로 첨가하여 사용하였으며, 여기서 링커를 각각 제어 또는 처리된 프로테옴의 치료를 위해 동위원소 경량 또는 중량 발린과 함께 TEV 프로테아제 인식 서열로 작용화하였다. 클릭 반응 후, 프로테옴을 6500 x g에서 원심분리에 의해 침전시켰고, 빙냉 메탄올로 세척하였고, 1:1 대조군/처리군 비율로 조합하였고, 다시 세척한 후, 1.2% SDS/PBS에서 5분 동안 80℃로 가열하여 변성 및 재용해시켰다. 불용성 성분을 6500 xg에서 원심분리하여 침전시켰고, 가용성 프로테옴을 0.2% SDS/PBS(5 ml)로 희석하였다. 표지된 단백질을 4℃에서 밤새 회전시키면서 아비딘-아가로스 비드 (170 μl의 재현탁된 비드/샘플)에 결합시켰다. 비드-연결된 단백질은 PBS 및 물에서 각각 3회 세척한 후 우레아/PBS(6M)에 재현탁시켰고, TCEP (1mM)에서 감소시켰고, 요오도아세트아미드 (18mM)로 알킬화한 다음 우레아/PBS (2 M)에서 세척하고 재-현탁시켰고, 최종적으로 0.5 μg/μl 시퀀싱 등급 트립신으로 밤새 트립신화하였다. 트립신 펩티드를 용출시켰다. 비드를 PBS (3 회) 및 물 (3 회)로 세척하였고, TEV 완충 용액(물, TEV 완충액, 100 μM 디티오트레이 톨)으로 세척한 후, Ac-TEV 프로테아제로 완충액에 재현탁시킨 후 밤새 인큐베이션 하였다. 펩티드를 물로 희석하였고, 포름산(1.2 M)으로 산성화하였고 분석을 위해 준비하였다.
F. 방법 E로부터 제조된 펩티드의 질량 분석
모든 프로테오믹스 실험으로부터의 펩티드를 아쿠아 C18 역상 수지 (4 cm)로 충전된 모세관 (250 mm)이 장착된 애질런트 600 시리즈 RP-HPLC 시스템에 압력-로딩하였다. 시스템을 이전에 농도구배(gradient)로 평형화하였다(10분에 걸쳐 0% B 내지 100% B, 5분 동안 100% B, 이어서 5분 동안 0% B; 완충액 A: 95:5 물:아세토니트릴, 0.1% 포름산; 완충액 B : 80:20 아세토니트릴:물, 0.1% 포름산). 이어서, 샘플을 MicroTee PEEK 360 μm 피팅을 사용하여 isoTOP-ABPP 연구를 위해 Aqua C18 역상 수지 (10 cm) 및 강 양이온 교환 수지 (3 cm)로 충전된 레이저 당김 컬럼 (13 cm)에 부착하였다. 샘플을 5 단계 다차원 단백질 식별 기술 (MudPIT) 프로그램을 사용하는 Q Exactive Plus 질량 분석기를 사용하여 분석하였다. 0%, 25%, 50%, 80% 내지 100%의 증분으로 수성 암모늄 아세테이트 (500mM)를 공급하는 염분 범프과 함께 농도구배(5% B 내지 55% B; 완충액 A : 95:5 물:아세토니트릴, 0.1% 포름산; 완충액 B : 80:20 아세토니트릴:물, 0.1% 포름산)를 사용하여 시스템을 작동하였다. 동적 제외가 활성화된(60 초) 데이터 종속 수집 모드에서 데이터를 수집하였다. 하나의 완전한 MS 스캔 (400-1800 m/z) (MS1 스캔)을 수행한 후, 가장 풍부한 이온의 MS2 스캔 (ITMS) (15 회)을 수행하였다. 가열된 모세관 온도를 200 ℃로 설정하였고 나노스프레이 전압을 2.75kV로 설정하였다.
Raw Extractor 1.9.9.2를 사용하여 MS1 및 MS2 파일 형식으로 데이터를 추출하였고, Xu T 등의 "J Proteomics 129:16-24(2015)"에 기재된 IP2 v.3의 ProLuCID 검색 방법론을 사용하여 유니포트 마우스 데이터베이스를 검색했다. 시스테인 잔기는 카르복시아미노메틸화(+ m/z 57.02146)에 대한 정적 변형, 메티오닌 산화에 대한 최대 2 개의 차등 변형, 및 경량 또는 중량 TEV 태그 (각각 + m/z 464.28596 또는 + m/z 470.29977)로 검색되었다. 펩티드는 적어도 하나의 트립신 말단을 갖고 TEV 변형을 함유하도록 요구되었다. ProLUCID 데이터를 DTASelect를 통해 여과하여 1% 미만의 펩티드 위양성 비율을 달성하였다.
3개의 생물학적 복제물 중 2개에서 명백한 프로브-변형된 펩티드만이 동위 원소의 경량 대 중량 비율로 해석되었다. MS1 피크 형태는 해석된 펩티드에 대해 양호한 품질인 것으로 확인되었다. 공유-작용 분자의 표적은 본원에서 3 가지 생물학적 복제물 모두에 걸쳐 >4의 경량 대 중량 비율을 나타내는 표적으로 정의된다.
G. 젤 기반 ABPP
겔-기반 ABPP 방법은 Medina-Cleghorn D. 등의 "Chem Biol 22(10), 1394-1405(2015)"에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 재조합 순수한 인간 단백질은 오리진(Origene)으로부터 구입하였다. 순수한 단백질을 37℃에서 30분 동안 PBS (50 ㎕)의 인큐베이션 부피에서 DMBS, 위타페린 A 또는 아크릴아미드 또는 클로로아세트아미드 화합물 (예: DKM 2-90 또는 JNS 1-40)로 전처리 한 후 실온에서 30 분 동안 IAyne (10 μM 최종 농도)으로 처리하였다. 로다민-아지드를 IAyne 프로브-표지된 단백질에 첨가하여 CuAAC를 수행하였다. 샘플을 SDS/PAGE로 분리하고 ChemiDoc MP를 사용하여 스캔하였다. 표적 라벨링의 억제는 ImageStudio Light software를 사용한 밀도 측정법에 의해 평가되었다.
H. 대사체 프로파일링
대사체 프로파일링은 Louie S. M.등의 "Cell Chem Biol 23(5), 567-578(2016)"에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 대사체 프로파일링을 위해, 세포 (2백만)를 복제 및 플래시-동결 당 수확하였다. 극성 대사 산물의 경우, 세포 펠릿을 내부 표준으로서 D3-15N-세린 (10 nM)을 포함하여 아세토니트릴/메탄올/물 (40:40:20)의 혼합물로 추출하였다. 불용성 파편은 13,000 rpm에서 10분 동안 원심 분리를 통해 분리되었다. 비극성 대사물질의 경우, 대사물질을 내부 표준으로서 도데실글리세롤 (10 nmol) 및 펜타데칸산 (10 nmol)을 포함하여 2:1 클로로포름:메탄올 (3 ml) 및 PBS (1 ml)에서 추출하였다. 유기 및 수성층을 1000 x g에서 5분 동안 원심분리하여 분리하였다; 유기층을 수집하였고, 질소 스트림 하에서 건조시킨 다음, 클로로포름 (120 ㎕)에 용해시켰다. 비극성 또는 극성 추출물의 분취량을 Agilent 6460 또는 6430 QQQ-LC/MS/MS 시스템에 주입했다. 양성 및 음성 이온화 모드 각각에 대해 암모늄 아세테이트 (50 mM)와 함께 이동상(버퍼 A : 아세토니트릴; 버퍼 B, 95:5 물/아세토니트릴; 0.1% 포름산 또는 0.2% 수산화 암모늄의 개질제와 함께)을 사용하는 Luna NH2 컬럼 (5 mm)을 갖는 정상-상 크로마토그래피를 사용하여 극성 대사 물질의 분리를 달성하였다. 각 수행을 위해 다음 구배를 사용하였다: 5분 동안 0% B (유량: 0.2 mL/분), 15분에 걸쳐 0% B 내지 100% B (선형)(유량 : 0.7 m/분), 그 다음, 5분 동안(유속 0.7 mL/분) 100% B의 등용매 구배 (유량 : 0.7 mL/분)에 이어서 5분 동안 0% B(유량 : 0.7 mL/분). 비극성 대사산물의 경우, Luna C5 컬럼 (5μm 직경 입자의 경우 50mm x 4.6mm)의 역상 크로마토그래피를 사용하여 대사 산물을 분리하였다. 이동상 A는 95:5 비의 물/메탄올로 이루어지고 이동상 B는 60:35:5 비의 2-프로판올, 메탄올 및 물로 구성되었다. 0.1% 포름산, 5mM 암모늄 포메이트 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드의 용매 개질제를 사용하여 이온 형성을 보조하고 양이온 및 음이온 모드 모두에서 LC 분해능을 각각 개선하였다. 각 실행에 대한 유속은 클로로포름 주입과 관련된 배압을 완화시키기 위해 5분 동안 0.1 ml/분으로 시작되었다. 0.5 ml/분의 유속으로 0% B에서 8분 동안 평형화하기 전에 구배는 0% B에서 시작하여 0.4 ml/분의 유속으로 45분에 걸쳐 100% B로 선형적으로 증가한 후, 0.5 ml/분에서 17분 동안 100% B의 등용매 구배가 이어졌다.
MS 분석은 Agilent 6430 또는 6460 QQQ LC-MS/MS 시스템에서 ESI (electrospray ionization) 소스로 수행되었다. 모세관 전압은 3.0 kV로 설정되었고, 단편 화기 전압은 100 V로 설정되었다. 건조 가스 온도는 350 ℃이고, 건조 가스 유량은 10 L/분이며, 분무기 압력은 35 psi였다. 대사 물질은 관련된 최적화된 충돌 에너지에서 전구체로부터 생성물 이온으로의 전이의 SRM에 의해 확인되었다. 체류시간은 Louie S. M. 등의 "Cell Chem Biol 23(5), 567-578(2016)" 및 Benjamin D. I. 등의 "Proc Natl Acad Sci U S A 110(37), 14912-14917(2013)"에 기재되어 있다. 곡선 아래 면적을 적분하여 대사 물질을 정량한 후 내부 표준값으로 정규화 하였다. 대사 산물 수준은 대조군과 비교하여 상대적 존재비로 표현된다.
실시예 2: 아크릴아미드 또는 클로로아세트아미드 화합물의 일반적인 제조 절차
A. 아크릴아미드 화합물의 제제
디클로로메탄 중 아민 (1 당량, 0.2 mM)의 용액을 제조한 다음 0 ℃로 냉각시켰다. 제조된 용액에 아크릴로일 클로라이드 (1.2 당량)를 첨가한 후, 트리에틸 아민 (1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하였고 밤새 교반하였다. 이어서 최종 용액을 염수로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 정제하여 상응하는 아크릴아미드를 수득하였다. 일부 경우에, 추가의 정제, 예를 들어 재결정이 필요할 수 있다.
B. 클로로아세트아미드 화합물의 제제
디클로로메탄 중 아민 (1 당량, 0.2 mM)의 용액을 제조한 다음, 0 ℃로 냉각시켰다. 제조된 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (1.2 eq.)를 첨가한 후 트리에틸아민 (1.2 eq.)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하였고 밤새 교반하였다. 이어서 최종 용액을 염수로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 정제하여 상응하는 아크릴 아미드를 수득 하였다. 일부 경우에, 추가의 정제, 예를 들어 재결정이 필요할 수 있다.
실시예 3: 2-클로로- N -(2,3-디하이드로벤조[β][1,4]디옥신-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00236
(DKM 2-90)
실시예 2의 절차 B를 1,4-벤조디옥산-6-아민 (1.51 g, 10 mmol)으로 반복하였다; 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸 아세테이트) 후 회백색 고체 (1.59 g)로서 70% 수율로 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.11(s, 1H), 7.18(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.83(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.25(s, 4H), 4.17(s, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 163.8, 143.7, 141.3, 130.4, 117.5, 114.0, 110.2, 64.5, 64.4, 43.0. HRMS(+ESI): C10H11ClNO3(M+1)에 대한 계산치: 228.0422; 실측치: 228.0421.
실시예 4: 2 - 클로로 -1-( 인돌린 -1-일)에탄-1 원의 제조
Figure pct00237
(DKM 2-79)
실시예 2의 절차 B를 인돌린 (331mg, 2.8mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 옅은 갈색 고체 (278mg, 51%)로 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.16(m, 2H), 7.04(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 4.05(t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.17(t, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 164.0, 142.4, 131.3, 127.6, 124.7, 124.5, 117.1, 47.7, 43.02, 28.1. HRMS(+ESI): C10H11ClNO(M+1)에 대한 계산치: 196.0524; 실측치: 196.0523.
실시예 5: N-(4- 벤조일페닐 )-2- 클로로아세트아미드의 제조
Figure pct00238
(DKM 3-22)
실시예 2의 절차 B를 4-아미노벤조페논 (590 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 연갈색 고체 (679 mg, 83%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.48(s, 1H), 7.85-7.83(m, 2H), 7.78-7.76(m, 2H), 7.71-7.68(m, 2H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.50-7.46(m, 2H), 4.22(s, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 195.7, 164.2, 140., 137.7, 134.1, 132.5, 131.7, 130.0, 128.5, 119.3, 43.0. HRMS(-ESI): C15H11NO2Cl(M-1)에 대한 계산치: 272.0484; 실측치: 272.0482.
실시예 6: 에틸 4-(2- 클로로아세트아미도 ) 벤조에이트의 제조
Figure pct00239
(TRH 1-17)
실시예 2의 절차 B를 벤조 카인 (498 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (494 mg, 68%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.67(s, 1H), 7.98(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33(q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.15(s, 2H), 1.34(t, J = 6.0 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 166.1, 164.5, 141.0, 130.7, 126.7, 119.3, 61.1, 43.0, 14.3. HRMS(-ESI): C11H11NO3Cl(M-1)에 대한 계산치: 240.0433; 실측치: 240.0430.
실시예 7: 2 - 클로로 - N -(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00240
(TRH 1-51)
실시예 2의 절차 B를 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (346 mg, 2.0 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (309 mg, 61%)로서 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.77(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.20(s, 2H). 13C NMR(100 MHz, MeOD): δ 167.7, 162.4, 142.9, 127.14, 127.10, 127.06, 127.02, 124.3, 120.9, 44.0. HRMS(-ESI): C9H6NOClF3(M-1)에 대한 계산치: 236.0095; 실측치: 236.0094.
실시예 8: N,N - 디페닐아크릴아미드의 제조
Figure pct00241
(DKM 3-70)
디클로로메탄 (10 mL) 중 디페닐아민 (347 mg, 2.1 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 아크릴로일 클로라이드 (222mg, 2.5mmol)를 용액에 첨가한 후 트리에틸아민 (279mg, 2.8mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 염수 및 시트르산으로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 미정 제 물질을 정제하여 원하는 생성물을 진한 황색 오일 (112 mg, 24%)로서 수득 하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.43-7.28(m, 10H), 6.52(dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 5.67(dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.8, 142.6, 129.7, 129.3, 128.5, 127.0. HRMS(+ESI): C15H13NONa(M+Na+)에 대한 계산치: 246.0889; 실측치: 246.0887.
실시예 9: N-(3',5'-디클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)아크릴아미드
Figure pct00242
(DKM 3-3)
실시예 2의 절차 A를 4-아미노-3,5-디클로로비페닐 (717 mg, 3.0 mmol)로 반복하여 생성물을 제공하였다. 톨루엔으로부터 추가로 재결정화한 후, 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (203 mg, 23%). 1H NMR(600MHz, MeOD): δ 7.77(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56(d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.37(t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.46(dd, J = 9.9, 17.0 Hz, 1H), 6.39(dd, J = 1.7, 17.0 Hz, 1H), 5.80(dd, J = 1.7, 9.9 Hz, 1H). 13C NMR(150MHz, MeOD): δ 166.2, 145.2, 140.4, 136.5, 135.2, 132.4, 128.5, 128.0, 127.7, 126.2, 121. HRMS(-ESI): C15H110NOCl2(M-1)에 대한 계산치: 290.0145; 실측치: 290.0143.
실시예 10: N -(4- 페녹시페닐 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00243
(DKM 2-119)
실시예 2의 절차 A를 4-페녹시아닐린(571 mg, 3.1 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (512 mg, 69%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.17(s, 1H), 7.55(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.08(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98-6.94(m, 4H), 6.42(dd, J = 1.4, 16.9 Hz, 1H), 6.31(dd, J = 10.0, 16.9 Hz, 1H), 5.73(dd, J = 1.4, 10.0 Hz, 1H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 16.0, 157.5, 153.8, 13.4, 131.2, 129., 12.8, 123.3, 122.1, 119.6, 118.6. HRMS(+ESI): C15H14NO2(M+1)에 대한 계산치: 240.1019; 실측치: 240.1015.
실시예 11: N-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)아크릴아미드 의 제조
Figure pct00244
(DKM 2-87)
실시예 2의 절차 A를 1,4-벤조디옥산-6-아민 (462 mg, 3.1 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 담황색 고체 (239 mg, 38%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.97(s, 1H), 7.33(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.79(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.38(dd, J = 10.0, 17.0, 1H), 6.22(dd, J = 2.1, 17.0 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 2.1, 10.0 Hz, 1H), 4.23-4.18(m, 4H). 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ 162.7, 142.9, 139.5, 132.7, 131.9, 126.4, 116.8, 112.5, 108.4, 64.2, 63.9. HRMS(+ESI): C11H12NO3(M+1)에 대한 계산치: 206.0812; 실측치: 206.0807.
실시예 12: N -(( 테트라하이드로푸란 -2-일) 메틸 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00245
(DKM 3-15)
실시예 2의 절차 A를 테트라하이드로푸릴아민 (294 mg, 2.9 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 옅은 황색 오일 (246 mg, 55%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): 6.48(s, 1H), 6.20(dd, J = 1.7, 17.0 Hz, 1H), 6.07(dd, J = 10.1, 17.0 Hz, 1H), 5.54(dd, J = 1.7, 10.1 Hz, 1H), 3.96-3.90(m, 1H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.70-3.64(m, 1H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.17-3.11(m, 1H), 1.95-1.87(m, 1H), 1.86-1.78(m, 2H), 1.53-1.44(m, 1H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.7, 130.8, 126.3, 77.7, 68.0, 43.2, 28.7, 25.7. HRMS(+ESI): C8H14NO2(M+)에 대한 계산치: 156.1019; 실측치: 156.1017.
실시예 13: N -(4- 벤조일페닐 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00246
(DKM 2-117)
실시예 2의 절차 A를 4-아미노벤조페논(587 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 황색 고체 (275 mg, 37%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.77(s, 1H), 7.80-7.73(m, 6H), 7.57(tt, J = 1.5, 7.4 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.46(dd, J = 1.6 16.9 Hz, 1H), 6.37(dd, J = 9.9, 16.9 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 1.6, 9.9 Hz, 1H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 196.3, 164.4, 142.3, 137.8, 133.0, 132.5, 131.7, 131.0, 130.0, 128.8, 128.4, 119.3. HRMS(+ESI): C16H14NO2(M+1)에 대한 계산치: 252.1019; 실측치: 252.1014.
실시예 14: N -([1,1'-비페닐]-4- 일메틸 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00247
(DKM 2-37)
실시예 2의 절차 A를 4-페닐벤질아민 (552mg, 3.0mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 회백색 고체 (73mg, 10%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.58-7.55(m, 4H), 7.44(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38-7.33(m, 3H), 6.35(dd, J = 1.3, 17.0 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 10.3, 17.0 Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 5.68(dd, J = 1.3, 10.3 Hz, 1H), 4.56(d, J = 5.8 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.5, 140.77, 140.73, 137.2, 130.7, 128.9, 128.5, 127.6, 127.5, 127.2, 127.1, 43.5. HRMS(+ESI): C16H16NO(M+1)에 대한 계산치: 238.1226; 실측치: 238.1224.
실시예 14: 2 - 클로로 -N-(4- 페닐부탄 -2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00248
(DKM 2-76)
실시예 2의 절차 B를 1-메틸-3-페닐프로필아민 (614 mg, 4.1 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (662 mg, 81%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.34-7.31(m, 2H), 7.24-7.21(m, 3H), 6.55(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.15-4.07(m, 1H), 4.04(s, 2H), 2.70(t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.89-1.83(m, 2H), 1.26(d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.1, 141.3, 128.4, 128.2, 125.9, 45.7, 42.7, 381, 32.3, 20.7. HRMS(+ESI): C12H17ClNO(M+1)에 대한 계산치: 226.0993; 실측치: 226.0992.
실시예 15: 2 - 클로로 -N-(4- 플루오로벤질 )아세트아미드의 제조
Figure pct00249
(DKM 2-80)
실시예 2의 절차 B를 4-플루오로벤질아민 (369 mg, 2.9 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (452 mg, 77%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.28-7.24(m, 2H), 7.05-7.01(m, 2H), 6.97(s, 1H), 4.45(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.09(s, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 166.1, 163.6, 161.2, 133.20, 133.17, 129.64, 129.56, 115.9, 115.7, 43.2, 42.7. HRMS(-ESI): C9H8NOClF(M-1)에 대한 계산치: 200.0284; 실측치: 200.0284.
실시예 16: N-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)아크릴아미드 의 제조
Figure pct00250
(DKM 2-86)
실시예 2의 절차 A를 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린 (486 mg, 2.9 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (438 mg, 68%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz,(CD3)2SO): δ 10.05(s, 1H), 7.39(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38(dd, J = 10.1, 17.0 Hz, 1H), 6.22(dd, J = 2.1, 17.0 Hz, 1H), 5.99(s, 2H), 5.72(dd, J = 2.1, 10.1 Hz, 1H). 13C NMR(100MHz,(CD3)2SO): δ 162.8, 147.0, 143.1, 133.4, 131.8, 126.5, 112.1, 108.1, 101.4, 101.0. HRMS(+ESI): C10H10NO3(M+1)에 대한 계산치: 192.0655; 실측치: 192.0651.
실시예 17: 2 - 클로로 -N-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00251
(DKM 2-91)
실시예 2의 절차 B를 4-아미노인단 (372 mg, 2.8 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 회백색 고체 (289 mg, 49%)로서 수득 하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.19(s, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 2.94(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10(퀸트, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 163.8, 145.5, 134.5, 132.8, 127.3, 121.6, 118.5, 43.1, 33.2, 29.8, 24.8. HRMS(+ESI): C11H13ClNO(M+1)에 대한 계산치: 210.0680; 실측치: 210.0680.
실시예 18: 2 - 클로로 -N-(2- 클로로벤질 )아세트아미드의 제조
Figure pct00252
(DKM 2-94)
실시예 2의 절차 B를 2-클로로벤질아민 (432 mg, 3.1 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (443 mg, 67%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.18(m, 5H), 4.51(d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01(s, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 166.1, 134.7, 133.5 129.8, 129.5, 129.1, 127.1, 42.5, 41.6. HRMS(-ESI): C9H8NOCl2(M-1)에 대한 계산치: 215.9988; 실측치: 215.9988.
실시예 19: N-(4'- 시아노 -[1,1'-비페닐]-4-일)아크릴아미드 의 제조
Figure pct00253
(DKM 2-98)
실시예 2의 절차 A를 4-(4-아미노페닐)벤조니트릴 (387 mg, 2.0 mmol)로 반복하여 목적 생성물을 황색 고체 (348 mg, 70%)로서 제공하였다. 1H NMR(600MHz,(D3C)2CO): 9.52(s, 1H), 7.90-7.89(m, 2H), 7.87-7.86(m, 2H), 7.84-이다.7.82(m, 2H), 7.73-7.71(m, 2H), 6.49(dd, J = 10.0, 16.9 Hz, 1H), 6.39(dd, J = 2.0, 16.9 Hz, 1H), 5.76(dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H). 13C NMR(150MHz,(D3C)2CO): δ 164.3, 145.7, 140.9, 134.8, 133.6, 132.7, 128.5, 128.2, 127.6, 120.8, 119.5, 111.3. HRMS(-ESI): C16H11N2O(M-1)에 대한 계산치: 247.0877; 실측치: 247.0875.
실시예 20: N-(4-( 메틸티오 )페닐)아크릴아미드 의 제조
Figure pct00254
(DKM 3-10)
실시예 2의 절차 A를 4-(메틸티오)아닐린 (405 mg, 2.9 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 맑은 오일 (362 mg, 64%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD): δ 7.59-7.56(m, 2H), 7.26-7.22(m, 2H), 6.42(dd, J = 9.6, 17.0 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 2.3, 17.0 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 2.3, 9.6 Hz, 1H), 2.45(s, 3H). 13C NMR(100MHz, MeOD): δ 166.0, 137.2, 135.4, 132.4, 128.6, 127.7, 121.9, 16.4. HRMS(+ESI): C10H12NOS(M+1)에 대한 계산치: 194.0634; 실측치: 194.0631.
실시예 21: N-(4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-일)아크릴아미드 의 제조
Figure pct00255
(DKM 3-16)
실시예 2의 절차 A를 4-아미노-4-에틸비페닐 (386 mg, 2.0 mmol)로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (164 mg, 65%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.82(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.58-7.54(m, 2H), 7.29(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.47(dd, J = 9.9, 16.9 Hz, 1H), 6.36(dd, J = 2.2, 16.9 Hz, 1H), 5.72(dd, J = 2.2, 9.9 Hz, 1H), 2.67(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24(t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, DMSO-d6): δ 164.1, 144.0, 139.5, 13.9, 137.1, 132.9, 129.3, 127.9, 127.4, 127.2, 120.7, 29.2, 16.2. HRMS(+ESI): C17H18NO(M+1)에 대한 계산치: 252.1383; 실측치: 252.1379.
실시예 22: N,N - 디페닐아크릴아미드(복제)의 제조
Figure pct00256
(DKM 3-70)
CM (10 mL) 중 디페닐아민 (347 mg, 2.1 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 용액에 아크릴로일 클로라이드 (222 mg, 2.5 mmol)에이어서 트리에틸아민 (279 mg, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용액을 염수 및 시트르산으로 세척하였다. 정제 후, 목적 생성물을 진한 황색 오일 (112 mg, 24%)로서 수득 하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.43-7.28(m, 10H), 6.52(dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 5.67(dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.8, 142.6, 129.7, 129.3, 128.5, 127.0. HRMS(+ESI): C15H13NONa(M+Na+)에 대한 계산치: 246.0889; 실측치: 246.0887.
실시예 23: 2 - 클로로 - N -(4- 페녹시페닐 )아세트아미드의 제조
Figure pct00257
(TRH 1-23)
실시예 2의 절차 A를 4-페녹시아닐린 (370mg, 2.0mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (315mg, 46%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.42(s, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.10(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.98(m, 4H), 4.17(s, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 164.2, 157.2, 154.4, 132.1, 129.8, 123.4, 122.2, 119.4, 118.7, 42.9. HRMS(-ESI): C14H11NO2Cl(M-1)에 대한 계산치: 260.0484; 실측치: 260.0482.
실시예 24: N-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)아크릴아미드
Figure pct00258
(TRH 1-50)
실시예 2의 절차 A를 4-(트라이플루오로메틸)아닐린 (328mg, 2.0mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (239mg, 55%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD): δ 7.78(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44-6.32(m, 2H), 5.75(dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H). 13C NMR(100MHz, MeOD): δ 166.3, 143.3, 132.1, 128.6, 127.04, 127.00, 126.97, 126.93, 126.6, 124.3, 120.9. HRMS(-ESI): C10H7NOF3(M-1)에 대한 계산치: 214.0485; 실측치: 214.0484.
실시예 25: 2 - 클로로 - N -(2- 메틸벤질 )아세트아미드의 제조
Figure pct00259
(TRH 1-55)
실시예 2의 절차 A를 2-메틸벤질아민(239mg, 2.0mmol)으로 반복하여 재결정 후 목적 생성물을 백색 고체 (191mg, 64%)로서 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.19(m, 4H), 6.85(s, 1H), 4.46(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04(s, 2H), 2.33(s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 165.8, 136.4, 135.0, 130.6, 128.4, 128.0, 126.3, 42.6, 42.0, 19.0. HRMS(-ESI): C10H11NOCl(M-1)에 대한 계산치: 196.0535; 실측치: 196.0534.
실시예 26: N- 벤질아크릴아미드의 제조
Figure pct00260
(DKM 2-31)
실시예 2의 절차 A를 벤질아민 (334mg, 3.1mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (376mg, 75%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.28-7.18(m, 6H), 6.19-6.16(m, 2H), 5.53(dd, J = 4.6, 7.3 Hz, 1H), 4.36(d, J = 5.9 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.8, 138.1, 130.8, 128.6, 127.7, 127.3, 126.5, 43.5. HRMS(+ESI): C10H12NO(M+1)에 대한 계산치: 162.0913; 실측치: 162.0912.
실시예 27: N-(4-페닐부탄-2-일)아크릴아미드
Figure pct00261
(DKM 2-32)
실시예 2의 절차 A를 1-메틸-3-페닐프로필아민 (606 mg, 4.0 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 맑은 오일 (735 mg, 89%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.23-7.20(m, 3H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36-6.24(m, 2H), 5.64(dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.21-4.14(m, 1H), 2.70(t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.93-1.77(m, 2H), 1.24(d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.1, 141.7, 131.3, 128.3, 128.2, 125.80, 125.77, 45.1, 38.4, 32.5, 20.8. HRMS(+ESI): C13H18NO(M+1)에 대한 계산치: 204.1383; 실측치: 204.1380.
실시예 28: N-(4-메톡시벤질)아크릴아미드 의 제조
Figure pct00262
(DKM 2-33)
실시예 2의 절차 A를 4-메톡시벤질아민 (424mg, 3.1mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 맑은 오일 (343mg, 60%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.14(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(s, 1H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.24-6.14(m, 2H), 5.56(dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 4.33(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73(s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.6, 158.9, 130.9, 130.3, 129.1, 126.4, 113.9, 55.2, 42.9. HRMS(+ESI): C11H14NO2(M+1)에 대한 계산치: 192.1019; 실측치:192.1017.
실시예 29: N-(4- 플루오로벤질 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00263
(DKM 2-34)
실시예 2의 절차 A를 4-플루오로벤질아민 (368 mg, 2.9 mmol)으로 반복하여 목적 생성물을 회백색 고체 (276 mg, 52%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.24-7.19(m, 2H), 6.97(t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.42(s, 1H), 6.27(d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.12(dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.63(d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.42(d, J = 5.8 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.7, 163.5, 134.0, 130.6, 129.6, 129.5, 127.0, 115.7, 115.5, 43.0. HRMS(+ESI): C10H11NOF(M+1)에 대한 계산치: 180.0819; 실측치: 180.0818.
실시예 30: 에틸 4- 아실로일피페라진 -1- 카르복실산의 제조
Figure pct00264
(DKM 2-39)
실시예 2의 절차 A를 에틸 1-피페라진카르복실레이트 (477 mg, 3.0 mmol)로 반복하여 원하는 생성물을 황색 오일 (372 mg, 58%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.46(dd, J = 10.5, 16.8 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 1.9, 16.8 Hz), 5.60(dd, J = 1.9, 10.5 Hz), 4.03(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.44(s, 2H), 3.39-3.36(m, 4H), 1.15(t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.3, 155.1, 128.2, 127.1, 61.5, 45.4, 43.6, 43.3, 41.5, 14.5. HRMS(+ESI): C10H17N2O3(M+1)에 대한 계산치: 213.1234; 실측치: 213.1232.
실시예 31: N-(2,5- di플루오로페닐 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00265
(DKM 2-40)
실시예 2의 절차 A를 2,5-디플루오로아닐린 (369mg, 2.9mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (141mg, 27%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz,(CD3)2CO): δ 9.26(s, 1H), 8.29-8.24(m, 1H), 7.24-7.18(m, 1H), 6.90-6.84(m, 1H), 6.67(dd, J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 6.41(dd, J = 1.9, 16.9 Hz, 1H), 5.79(dd, J = 1.9, 10.2 Hz, 1H). 13C NMR(100MHz,(CD3)2CO): δ 164.6, 160.4, 151.0, 148.7, 132.0, 128.9, 128.8, 128.5, 116.7, 116.6, 116.5, 116.4, 111.1, 111.0, 110.8, 110.7, 110.0, 109.7. HRMS(+ESI): C9H8 F2NO(M+1)에 대한 계산치: 184.0568; 실측치: 184.0567.
실시예 32: N- phen에틸아크릴아미드의 제조
Figure pct00266
(DKM 2-42)
실시예 2의 절차 A를 페닐에틸아민 (367 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 황색 오일 (450 mg, 85%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.30-7.18(m, 5H), 6.63(s, 1H), 6.25(dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 10.0, 17.0 Hz 1H), 5.59(dd, J = 1.6, 10.0 Hz, 1H), 3.56(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85(t, J = 7.3 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.8, 138.8, 131.0, 128.7, 128.6, 126.4, 126.1, 40.8, 35.6. HRMS(+ESI): C11H14NO(M=1)에 대한 계산치: 176.1070; 실측치: 176.1068.
실시예 33: N-(4- 브로모벤질 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00267
(DKM 2-43)
실시예 2의 절차 A를 4-브로모벤질아민 (535 mg, 2.9 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (407 mg, 59%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.24-6.10(m, 2H), 5.59(dd, J = 2.0, 9.7 Hz, 1H), 4.32(d, J = 6.0 Hz , 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.9, 137.2, 131.7, 130.6, 129.4, 126.9, 121.2, 42.8. HRMS(+ESI): C10H11BrNO(M=1)에 대한 계산치: 240.0019; 실측치: 240.0016.
실시예 34: N-(3,5-디메틸벤질)아크릴아미드의 제조
Figure pct00268
(DKM 2-47)
실시예 2의 절차 A를 3,5-디메틸벤질아민 (257 mg, 1.9 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (276 mg, 77%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.89-6.87(m, 4H), 6.26(dd, J = 2.1, 17.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 9.7, 17.0 Hz, 1H) 5.59(dd, J = 2.1, 9.7 Hz, 1H), 4.35(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28(s, 6H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.6, 138.1, 138.0, 130.9, 129.0, 126.3, 125.6, 43.4, 12.2. HRMS(+ESI): C12H16NO(M+1)에 대한 계산치: 190.1226; 실측치: 190.1225.
실시예 35: 1-(피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1 원의 제조
Figure pct00269
(DKM 2-48)
피롤리딘 (223 mg, 3.1 mmol)으로 실시예 2의 절차 A를 반복하여 옅은 황색 오일 (148 mg, 38%)로서 원하는 생성물을 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.40(dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1H), 6.29(dd, J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.60(dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 3.48(t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.91(퀸트, J = 6.7 Hz, 2H), 1.82(퀸트, J = 6.7 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 164.4, 128.8, 127.2, 46.6, 45.9, 26.1, 24.3. HRMS(+ESI): C7H12NO(M+1)에 대한 계산치: 126.0913; 실측치: 126.0912.
실시예 36: 1 - 모르포리노프로프 -2-엔-1 원의 제조
Figure pct00270
(DKM 2-49)
실시예 2의 절차 A를 모르폴린 (273mg, 3.1mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 황색 오일 (205mg, 46%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.45(dd, J = 10.5, 16.8 Hz, 1H), 6.20(dd, J = 1.9, 16.8 Hz, 1H), 5.61(dd, J = 1.9, 10.5 Hz, 1H), 5.38(s, 6H), 3.46(s, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.3, 128.1, 126.9, 66.6, 46.0, 42.1. HRMS(+ESI): C7H12NO2(M+1)에 대한 계산치: 142.0863; 실측치: 142.0861.
실시예 37: N-(3- 페닐프로필 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00271
(DKM 2-50)
실시예 2의 절차 A를 3-페닐-1-프로필아민 (275 mg, 2.0 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 황색 오일 (223 mg, 58%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.29-7.25(m, 2H), 7.20-7.16(m, 3H), 6.99(s, 1H), 6.29-6.17(m, 2H), 5.59(dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 3.34(q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87(퀸트, J = 7.4 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 166.0, 141.4, 131.1, 128.33, 128.26, 125.9, 39.2, 33.2, 31.0. HRMS(+ESI): C12H16NO(M+1)에 대한 계산치: 190.1226; 실측치: 190.1225.
실시예 38: N-(2-(2- 메톡시페녹시 )에틸)아크릴아미드 의 제조
Figure pct00272
(DKM 2-58)
실시예 2의 절차 A를 2-(2-메톡시페녹시) 에탄 아민 (509 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 황색 오일 (470 mg, 70%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.95-6.84(m, 4H), 6.77(s, 1H), 6.26(d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.11(dd, J = 10.2, 17.1 Hz, 1H), 5.59(d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.07(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.69(q, J = 5.4 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.7, 149.6, 147.7, 130.8, 126.4, 122.1, 121.0, 114.8, 111.8, 68.5, 55.7, 38.9. HRMS(+ESI): C12H15NO3Na(M+Na+)에 대한 계산치: 244.0944; 실측치: 244.0940.
실시예 39: N-([1,1'-비페닐]-2- 일메틸 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00273
(DKM 2-59)
실시예 2의 절차 A를 2-페닐벤질아민 (202mg, 1.1mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 황색 오일 (184mg, 70%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.41-7.22(m, 9H), 6.16(dd, J = 1.2, 17.2 Hz, 1H), 6.03-5.97(m, 2H), 5.55(dd, J = 1.2, 10.0 Hz, 1H), 4.44(d, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.3, 141.6, 140.6, 135.2, 1306, 130.2, 129.0, 128.7, 128.4,127.8, 127.4, 127.3, 126.4, 41.4. HRMS(+ESI): C16H16NO(M+1)에 대한 계산치: 238.1226; 실측치: 238.1223.
실시예 40: N-(2- 클로로벤질 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00274
(DKM 2-60)
실시예 2의 절차 A를 2-클로로벤질아민 (406 mg, 2.9 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (162 mg, 34%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.34-30(m, 2H), 7.20-7.16(m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.25(dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.16(dd, J = 9.7, 17.0 Hz, 2H), 5.60(dd, J = 2.0, 9.7 Hz, 1H), 4.52(d, J = 6.1 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.9, 135.5, 133.5, 130.6, 129.8, 129.5, 128.8, 127.1, 126.8, 41.4. HRMS(+ESI): C10H11ClNO(M+1)에 대한 계산치: 196.0524; 실측치: 196.0521
실시예 41: N-(2-니트로벤질)아크릴아미드의 제조
Figure pct00275
(DKM 2-62)
추가 당량의 트리메틸 아민과 함께 2-니트로 벤질 아민 히드로 클로라이드 (406 mg, 2.9 mmol)로 실시예 2의 절차 A를 반복하여 목적 생성물을 황색 고체 (255 mg, 42%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.98(dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H), 7.58-7.52(m, 2H), 7.41-7.37(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.22(dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.14(dd, J = 9.7, 17.0 Hz, 1H), 5.59(dd, J = 2.0, 9.7 Hz, 1H), 4.68(d, J = 6.4 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.8, 148.2, 134.1, 133.6, 131.9, 130.4, 128.7, 127.1, 125.1, 41.2. HRMS(+ESI): C10H11N2O3(M+1)에 대한 계산치: 207.0764; 실측치: 207.0760.
실시예 42: N-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)아크릴아미드 의 제조
Figure pct00276
(DKM 2-84)
실시예 2의 절차 A를 4-아미노인덴 (402 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 원하는 생성물을 백색 고체 (332 mg, 59%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.72(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.10(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40-6.26(m, 2H), 5.69(dd, J = 1.9, 9.7 Hz, 1H), 2.91(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05(퀸트, J = 7.4 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): 163.5, 145.3, 134.4, 133.6, 131.2, 127.5, 127.2, 12.0, 19.2, 33.2, 30.1, 24.8. HRMS(+ESI): 계산치: 188.1070(C12H14NO). 실측치:188.1069.
실시예 43: 에틸 4- 아실아미도벤조에이트의 제조
Figure pct00277
(DKM 2-85)
실시예 2의 절차 A를 벤조카인 (486 mg, 2.9 mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (438 mg, 68%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.39(s, 1H), 7.95(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.43-6.41(m, 2H), 5.71(dd, J = 4.7, 6.9 Hz, 2H), 4.31(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33(s, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 166.5, 164.6, 142.5, 131.0, 130.6, 128.4, 125.7, 119.4, 61.0, 14.2. HRMS(-ESI): 계산치: 218.0823(C12H12NO3). 실측치: 218.0822.
실시예 44: N- 벤질 -N- 메틸아크릴아미드의 제조
Figure pct00278
(DKM 2-95)
실시예 2의 절차 A를 N-메틸벤질아민 (350 mg, 2.9 mmol)으로 반복하여 생성물을 투명한 오일 (304 mg, 60%)로서 제공하였다. 1H NMR(~48:52 rotamer ratio, asterisks denote minor peaks, 400MHz, CDCl3): δ 7.34-7.23(m, 4H), 7.16(s, 1H), 7.14*(s, 1H), 6.61(dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.57*(dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.38(dd, J = 1.9, 16.8 Hz, 1H), 6.36*(dd, J = 1.9, 16.8 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 1.9, 10.4 Hz, 1H), 5.64*(dd, J = 1.9, 10.4 Hz), 4.63(s, 2H), 4.56*(s, 2H), 2.98*(s, 3H), 2.96(s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 167.0, 166.4, 137.1, 136.5, 128.8, 128.5, 128.2, 128.0, 17.62, 127.59, 127.3, 126.3, 53.3, 51.0, 34.8, 34.0. HRMS(+ESI): 계산치: 176.1070(C11H14NO). 실측치:176.1070.
실시예 45: 1 -(4- 페닐피페리딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1 원의 제조
Figure pct00279
(DKM 2-97)
실시예 2의 절차 A를 4-페닐피페리딘 (331 mg, 2.1 mmol)으로 반복하여 생성물을 황색 오일 (379 mg, 86%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.22-7.17(m, 3H), 6.62(dd, J = 10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.30(dd, J = 1.9, 16.8 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 1.9, 10.6, Hz, 1H), 4.82(d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.11(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.78-2.67(m, 2H), 1.90(d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.64(퀸트, J = 12.3 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): 165.3, 145.0, 128.5, 127.8, 127.4, 126.6, 126.4, 46.4, 42.7, 33.9, 32.7. HRMS(+ESI): 계산치: 216.1383(C14H18NO). 실측치: 216.1383.
실시예 46: N-(2- 모르포리노에틸 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00280
(DKM 2-100)
실시예 2의 절차 A를 2-모르폴리노에틸아민 (580 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (184 mg, 33%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.39(s, 1H), 6.21(dd, J = 1.7, 17.0 Hz, 1H), 6.08(dd, J = 10.1, 17.0 Hz, 1H), 5.56(dd, J = 1.7, 10.1 Hz, 1H), 3.63(t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.36(q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40-2.38(m, 4H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.5, 130.9, 126.2, 66.9, 57.0, 53.3, 35.7. HRMS(+ESI): 계산치: 185.1285(C9H17N2O2). 실측치: 185.1280.
실시예 47: 1 -( 인돌린 -1-일) 프로프 -2-엔-1 원의 제조
Figure pct00281
(DKM 2-101)
실시예 2의 절차 A를 인돌린 (580 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 녹색 고체 (285 mg, 56%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.30(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22-7.17(m, 2H), 7.03(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60-6.48(m, 2H), 5.79(dd, J = 2.6, 9.5 Hz, 1H), 4.15(t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.20(t, J = 8.1, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 163.6, 142.6, 131.5, 129.0, 128.6, 127.2, 124.4, 123.8, 117.2, 47.8, 27.7. HRMS(+ESI): 계산치: 174.0913(C11H12NO). 실측치: 174.0911.
실시예 48: N- 부틸아크릴아미드의 제조
Figure pct00282
(DKM 2-102)
실시예 2의 절차 A를 부틸아민 (223 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 투명한 오일 (237 mg, 61%)로서 수득 하였다. 1H NMR(400MHz,(CDCl3): δ 6.81(s, 1H), 6.21-6.10(m, 2H), 5.52(dd, J = 3.6, 8.3 Hz, 1H), 3.26-3.21(m, 2H), 1.48-1.41(m, 2H), 1.33-1.23(m, 2H), 0.84(t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 166.0, 131.2, 125.6, 39.3, 31.5, 20.1, 13.7. HRMS(+ESI): 계산치: 128.1070(C7H14NO). 실측치: 128.1068.
실시예 49: N-(3- 메톡시프로필 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00283
(DKM 2-103)
실시예 2의 절차 A를 3-메톡시프로필아민 (274mg, 3.1mmol)으로 반복하여 생성물을 투명한 오일 (236mg, 54%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.84(s, 1H), 6.15(dd, J = 2.0, 17.0 Hz. 1H), 6.07(dd, J = 9.8, 17.0 Hz, 1H), 5.51(dd, J = 2.0, 9.8 Hz, 1H), 3.39(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.33(q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 1.72(퀸트, J = 6.3 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.8, 131.2, 125.7, 71.3, 58.7, 37.7, 29.0. HRMS(+ESI): 계산치: 144.1019(C7H14NO2). 실측치: 144.1017.
실시예 50: N- 시클로헥실아크릴아미드의 제조
Figure pct00284
(DKM 2-106)
실시예 2의 절차 A를 시클로헥실아민 (292 mg, 2.9 mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (313 mg, 86%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz,(CDCl3): δ 6.55(d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.21-6.09(m, 2H), 5.51(dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 3.79-3.70(m, 1H), 1.86-1.82(m, 2H), 1.67-1.63(m, 2H), 1.56-1.52(m, 1H), 1.28-1.21(m, 2H), 1.16-1.05(m, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 164.8, 131.5, 125.7, 48.3, 32.9, 25.5, 24.9. HRMS(+ESI): 계산치: 154.1226(C9H16NO). 실측치: 154.1224.
실시예 51: N-(4- 클로로페닐 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00285
(DKM 2-107)
실시예 2의 절차 A를 4-클로로아닐린 (386mg, 3.0mmol)으로 반복하여 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트) 후에 생성물을 수득하였다. 이어서 톨루엔으로부터 백색 고체 (168 mg)로서 31% 수율로 재결정 화 하였다. 1H NMR(400MHz,(CD3)2CO): δ 9.47(s, 1H), 7.77-7.74(m, 2H), 7.35-7.31(m, 2H), 6.43(dd, J = 9.6, 16.9 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 2.5, 16.9 Hz, 1H), 5.73(dd, J = 2.5, 9.6 Hz, 1H). 13C NMR(100MHz,(CD3)2CO): δ 164.1, 139.0, 132.5, 129.5, 128., 127.5, 121.7. HRMS(-ESI): 계산치: 180.0222(C9H7NOCl). 실측치: 180.0221.
실시예 52: N- 시클로페닐아크릴아미드의 제조
Figure pct00286
(DKM 2-108)
실시예 2의 절차 A를 사이클로펜틸아민 (257mg, 3.0mmol)으로 반복하여 생성물을 무색 오일 (229mg, 55%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz,(CDCl3): δ 6.70(s, 1H), 6.21-6.10(m, 2H), 5.51(dd, J = 3.5, 8.5 Hz, 1H), 5.53-5.50(sex, J = 7.1 Hz, 1H), 1.94-1.86(m, 2H), 1.65-1.46(m, 4H), 1.41-1.32(m, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.4, 131.3, 125.7, 51.1, 32.9, 23.8. HRMS(+ESI): 계산치: 140.1070(C8H14NO). 실측치: 140.1067.
실시예 53: 1 -(4- 메톡시피페리딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1 원의 제조
Figure pct00287
(DKM 2-109
실시예 2의 절차 A를 4-메톡시피페리딘 (461 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 담황색 오일 (386 mg, 75%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz,(CDCl3): δ 6.45(dd, J = 10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.09(dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.51(dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 3.80-3.74(m, 1H), 3.65-3.58(m, 1H), 3.33-3.17(m, 6H), 1.74-1.67(m, 2H), 1.47-1.39(m, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.1, 127.6, 127.2, 75.0, 55.5, 42.7, 38.9, 31.1, 29.9. HRMS(+ESI): 계산치: 170.1176(C9H16NO2). 실측치: 170.1176.
실시예 54: N-(3,4- 디메톡시벤질 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00288
(DKM 2-110)
실시예 2의 절차 A를 3,4-디메톡시벤질아민 (497mg, 3.0mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (425mg, 65%)로 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.07(s, 1H), 6.70-6.64(m, 3H), 6.18-6.08(m, 2H), 5.50(dd, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 4.26(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70(d, J = 7.8 Hz, 6H). 13C NMR(400MHz, CDCl3): δ 165.5, 148.7, 148.0, 130.73, 130.67, 126.2, 119.9, 110.98, 110.96, 55.64, 55.55, 43.12. HRMS(+ESI): 계산치: 222.1125(C12H16NO3). 실측치: 222.1121.
실시예 55: 털트 -부틸 4- 아실로일피페라진 -1- 카르복실산의 제조
Figure pct00289
(DKM 2-111)
실시예 2의 절차 A를 1-boc-피페라진 (552mg, 3.0mmol)으로 반복하여 생성물을 옅은 황색 오일 (534mg, 75%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.48(dd, J = 10.5, 16.8 Hz, 1H), 6.20(dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.60(dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H), 3.55(s, 2H), 3.44(s, 2H), 3.36-3.34(m, 4H), 1.37(s, 9H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.4, 154.4, 128.2, 127.2, 80.2, 45.5, 41.7, 28.3. HRMS(+ESI): 계산치: 241.1547(C12H21N2O3). 실측치: 241.1543.
실시예 56: N-(2- 페녹시에틸 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00290
(DKM 2-113)
실시예 2의 절차 A를 2-페녹시에틸아민 (279 mg, 2.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (239 mg, 61%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.31-7.25(m, 2H), 6.98-6.94(m, 1H), 6.90-6.87(m, 2H), 6.58(s, 1H), 6.31(dd, J = 1.6, 17.0 Hz, 1H), 6.17(dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 5.64(dd, J = 1.6, 10.2 Hz, 1H), 4.05(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73(q, J = 5.4 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.9, 158.4, 130.7, 129.6, 126.7, 121.2, 114.4, 66.5, 39.1. HRMS(+ESI): 계산치: 192.1019(C11H14NO2). 실측치: 192.1016.
실시예 57: N,N - 디시클로헥실아크릴아미드의 제조
Figure pct00291
(DKM 2-114)
실시예 2의 절차 A를 디사이클로헥실아민 (537mg, 3.0mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (382mg, 55%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.49(dd, J = 10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.11(dd, J = 1.9, 16.8 Hz, 1H), 5.49(dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 3.22(s, 1H), 2.22(s, 2H), 1.74-1.49(m, 12H), 1.22-1.07(m, 6H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 166.2, 130.9, 125.5, 57.5, 55.6, 31.6, 30.1, 26.4, 26.0, 25.3. HRMS(+ESI): 계산치: 236.2009(C15H26NO). 실측치: 236.2004.
실시예 58: N-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00292
(DKM 2-116)
실시예 2의 절차 A를 4-(트라이플루오로메틸) 벤질아민 (516mg, 2.9mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (165mg, 24%)로 제공하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3): δ 7.53(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.58(s, 1H), 6.28(dd, J = 1.5, 17.0 Hz, 1H), 6.14(dd, J = 10.1, 17.0 Hz, 1H), 5.64(dd, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 4.50(d, J = 6.0 Hz, 2H). 13C NMR(150MHz, CDCl3): δ 165.9, 142.3, 130.5, 130.0, 129.7, 128.0, 127.3, 125.73, 125.69, 12566, 125.62, 43.1. HRMS(-ESI): 계산치: 228.0642(C11H9NOF3). 실측치: 228.0641.
실시예 59: 에틸 1- 아실로일피페리딘 -4- 카르복실산의 제조
Figure pct00293
(DKM 2-120)
실시예 2의 절차 A를 에틸 이소니페코테이트 (459 mg, 2.9 mmol)로 반복하여 생성물을 옅은 황색 액체 (440 mg, 71%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.40(dd, J = 10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.04(dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.47(dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 4.23(d, J = 13.2 1H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76(d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.99(t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.70(t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.37(tt, J = 4.1, 10.7 Hz, 1H), 1.77-1.73(m, 2H), 1.51-1.42(m, 2H), 1.05(t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 173.7, 165.0, 127.5, 127.2, 60., 44.7, 41.0, 40.5, 28.2, 27.4, 13.8. HRMS(+ESI): 계산치: 212.1281(C11H18NO3). 실측치: 212.1276.
실시예 60: N- 벤즈하이드릴아크릴아미드의 제조
Figure pct00294
(DKM 3-4)
실시예 2의 절차 A를 벤즈히드릴아민 (459 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 톨루엔으로부터 재결정화한 후 생성물을 백색 고체 (110 mg, 15%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz,(CD3)2CO): δ 7.35-7.23(m, 10H), 6.45(dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 6.36-6.34(m, 1H), 6.25(dd, J = 2.2, 17.0 Hz, 1H), 5.61(dd, J = 2.2, 10.2 Hz, 1H). 13C NMR(100MHz,(CD3)2CO): δ 164.84, 164.76, 143.51, 143.48, 132.51, 132.47, 129.4, 128.5, 1280, 126.3, 57.5, 57.4. HRMS(+ESI): 계산치: 238.1226(C16H16NO). 실측치: 238.1222.
실시예 61: 1 -(4- 페닐피페라진 -1-일) 프로프 -2-엔-1 원의 제조
Figure pct00295
(DKM 3-5)
실시예 2의 절차 A를 1-페닐피페라진 (479 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 황색 오일 (555 mg, 87%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.30-7.25(m, 2H), 6.92-6.87(m, 3H), 6.60(dd, J = 10.5, 16.8 Hz 1H), 6.33(dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.72(dd, J = 2.0, 10.5 Hz, 1H), 3.81(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.14(t, J = 5.2 Hz, 4H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.0, 150.6, 18.9, 127.8, 127.1, 120.2, 116.3, 49.4, 48.9, 45.3, 41.5. HRMS(+ESI): 계산치: 217.1335(C13H17N2O). 실측치: 217.1332.
실시예 62: N-(4- 아세틸페닐 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00296
(DKM 3-7)
실시예 2의 절차 A를 4-아미노아세토페논 (398 mg, 2.9 mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (253 mg, 45%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.40(s, 1H), 7.92(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46(dd, J = 1.3, 16.9 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 5.79(dd, J = 1.3, 10.1 Hz, 1H), 2.57(s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 197.5, 164.1, 142.5, 133.0, 130.9, 129.9, 128.9, 119.4, 26.6. HRMS(+ESI): 계산치: 190.0863(C11H12NO2). 실측치: 190.0858.
실시예 63: 1 -(4- 메틸피페리딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1 원의 제조
Figure pct00297
(DKM 3-8)
실시예 2의 절차 A를 4-메틸피페리딘 (295 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 황색 오일 (385 mg, 84%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.51(dd, J = 10.6, 16.5 Hz, 1H), 6.16(dd, J = 2.0, 16.5 Hz, 1H), 5.57(dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 4.53(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.88(d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.99-2.92(m, 1H), 2.55(td, J = 2.1, 12.8 Hz, 1H), 1.62(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.57-1.49(m, 1H), 1.10-0.98(m, 2H), 0.87(d, J = 6.5 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.2, 128.0, 127.0, 46.2, 42.4, 34.7, 33.7, 31.1, 21.7. HRMS(+ESI): 계산치: 154.1226(C9H16NO). 실측치: 154.1224.
실시예 64: N-(2,2- 디에톡시에틸 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00298
(DKM 3-9)
실시예 2의 절차 A를 아미노아세트알데히드 디에틸 아세탈 (402mg, 3.0mmol)로 반복하여 생성물을 투명한 오일 (313mg, 75%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): 6.25-6.19(m, 2H), 6.09(dd, J = 10.1, 17.0 Hz, 1H), 5.56(dd, J = 1.7, 10.1 Hz, 1H), 4.48(t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.64(dq, J = 7.1, 9.4 Hz, 2H), 3.47(dq, J = 7.1, 9.4 Hz, 2H), 3.38(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.13(t, J = 7.1 Hz, 6H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.7, 130.6, 126.4, 100.6, 62.8, 42.0, 15.2. HRMS(+ESI): 계산치: 188.1281(C9H18NO3). 실측치: 188.1278.
실시예 65: 1 - 아실로일피페리딘 -4- 카보니트릴의 제조
Figure pct00299
(DKM 3-11)
실시예 2의 절차 A를 피페리딘-4-카르보니트릴 (329 mg, 3.0 mmol)로 반복하여 생성물을 무색 오일 (234 mg, 48%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): 6.49(dd, J = 10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.19(d, J = 1.9, 16.8 Hz, 1H), 5.64(dd, J = 1.9, 10.6 Hz, 1H), 3.77-3.46(m, 4H), 2.88-2.82(sept, J = 3.9 Hz, 1H), 1.90-1.73(m, 4H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.4, 128.3, 127.3,120.8, 43.8, 39.9, 29.1, 28.1, 26.3. HRMS(+ESI): 계산치: 165.1022(C9H13N2O). 실측치:165.1020.
실시예 66: N-(3-( 메틸티오 )프로필)아크릴아미드 의 제조
Figure pct00300
(DKM 3-12)
실시예 2의 절차 A를 3-(메틸티오)프로필아민 (313 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 무색 오일 (328 mg, 69%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.79(s, 1H), 6.19(dd, J = 2.2, 17.0 Hz, 1H), 6.11(dd, J = 9.6, 17.0 Hz, 1H), 5.55(dd, J = 2.2, 9.6 Hz, 1H), 3.35(q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.47(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02(s, 3H), 1.78(퀸트, J = 7.0 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.9, 131.0, 126.1, 38.6, 31.6, 28.6, 15.4. HRMS(+ESI): 계산치: 160.0791(C7H14NOS). 실측치: 160.0788.
실시예 67: N-( 시클로헥실메틸 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00301
(DKM 3-13)
실시예 2의 절차 A를 시클로헥산메틸아민 (331mg, 2.9mmol)으로 반복하여 생성물을 옅은 황색 고체 (330mg, 67%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): 6.51(s, 1H), 6.22(dd, J = 2.5, 17.0 Hz, 1H) 6.15(dd, J = 9.3, 17.0 Hz, 1H), 5.55(dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 3.11(t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.70-1.58(m, 5H), 1.51-1.40(m, 1H), 1.22-1.04(m, 3H), 0.93-0.83(m, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.9, 131.2, 125.9, 45.9, 38.0, 30.9, 26.4, 25.8. HRMS(+ESI): 계산치: 168.1383(C10H18NO). 실측치: 168.1380.
실시예 68: 1 -(4-(4- 아세틸페닐 )피페라진-1-일) 프로프 -2-엔-1 원의 제조
Figure pct00302
(DKM 3-29)
실시예 2의 절차 A를 4'-피페라지노아세토페논 (607 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 황색 고체 (496 mg, 65%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.79(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54(dd, J = 10.5, 16.8 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.9, 16.8 Hz, 1H), 5.66(dd, J = 1.9, 10.5 Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.31-3.29(m, 4H), 2.42(s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 196.3, 165.2, 153.4, 130.2, 128.3, 127.9, 127.0, 113.5, 47.3, 47.0, 45.0, 41.2, 26.0. HRMS(+ESI): 계산치: 259.1441(C15H19N2O2). 실측치: 259.1436.
실시예 69: N-(4-(4- 클로로페녹시 )페닐)아크릴아미드 의 제조
Figure pct00303
(DKM 3-30)
실시예 2의 절차 A를 4-(4-클로로페녹시)아닐린 (440 mg, 2.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (180 mg, 33%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.00(s, 1H), 7.56(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29-7.25(m, 2H), 6.96-6.88(m, 4H), 6.43(dd, J = 1.4, 16.9 Hz, 1H), 6.30(dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 1.4, 10.1 Hz, 1H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 163.9, 156.2, 153.4, 133.7, 131.2, 129.8, 128.2, 128.0, 122.1, 119.8, 119.7. HRMS(+ESI): 계산치: 272.0484(C15H11-NO2Cl). 실측치:272.0479.
실시예 70: N-(4- 플루오로페닐 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00304
(DKM 3-31)
실시예 2의 절차 A를 4-플루오로아닐린 (239 mg, 2.2 mmol)으로 반복하여, 생성물을 백색 고체 (56 mg, 16%)로서 제공하였다. 1H NMR(600MHz, MeOD): δ 7.64-7.60(m, 2H), 7.07-7.03(m, 2H), 6.41(dd, J = 9.8, 17.0 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 2.1, 17.0 Hz, 1H), 5.76(dd, J = 2.1, 9.8 Hz, 1H). 13C NMR(150MHz, MeOD): δ 166.0, 161.56, 160.0, 135.93, 135.91, 132.3, 127.8, 123.2, 123.1, 116.4, 116.2. HRMS(-ESI): 계산치: 164.0517(C9H7NOC). 실측치: 164.0517.
실시예 71: N-(sec-부틸)아크릴아미드 의 제조
Figure pct00305
(DKM 3-32)
실시예 2의 절차 A를 sec-부틸아민 (222mg, 3.0mmol)으로 반복하여 생성물을 황색 오일 (287mg, 74%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.56(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 6.16(d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.51(dd, J = 4.3, 7.6 Hz, 1H), 3.93-3.83(m, 1H), 1.47-1.36(m, 2H), 1.06(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82(t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.2, 131.4, 125.6, 46.6, 29.5, 20.2, 10.4. HRMS(+ESI): 계산치: 128.1070(C7H14NO). 실측치: 128.1069.
실시예 71: 1 -(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 프로프 -2-엔-1 원의 제조
Figure pct00306
(DKM 3-36)
실시예 2의 절차 A를 1-(4-메톡시페닐)피페라진 (388 mg, 2.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (143 mg, 29%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.87-6.79(m, 4H), 6.57(dd, J = 10.5, 16.8 Hz, 1H), 6.28(dd, J = 1.9, 16.8 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 1.9, 10.5 Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.01(t, J = 5.1 Hz, 4H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.2, 154.3, 145.1, 128.0, 127.3, 118.8, 114.4, 55.4, 51.3, 50.7, 45.8, 41.9. HRMS(+ESI): 계산치: 247.1441(C14H19N2O2). 실측치: 247.1443.
실시예 72: N- 트리틸아크릴아미드의 제조
Figure pct00307
(DKM 3-41)
실시예 2의 절차 A를 트리페닐메틸아민 (386mg, 1.5mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (346mg, 74%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.38-7.27(m, 15H), 6.83(s, 1H), 6.28-6.26(m, 2H), 5.66(dd, J = 3.9, 7.2 Hz, 1H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 164.6, 144.6, 131.5, 128.8, 128.1, 127.2, 127.1, 70.7. HRMS(+ESI): 계산치: 314.1539(C22H20NO). 실측치: 314.1542.
실시예 73: (E)-N-(3,7- 디메틸옥타 -2,6- 디엔 -1-일)아크릴아미드 의 제조
Figure pct00308
(DKM 3-42)
실시예 2의 절차 A를 제라닐아민 (462mg, 3.0mmol)으로 반복하여 생성물을 무색 오일 (141mg, 23%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.25(dd, J = 1.5, 17.0 Hz, 1H), 6.09(dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 5.83(s, 1H), 5.59(dd, J = 1.5, 10.2 Hz), 5.22-5.18(m, 1H), 5.07-5.03(m, 1H), 3.90(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.09-2.03(m, 2H), 2.00-1.97(m, 2H), 1.65(s, 6H), 1.57(s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.5, 140.2, 131.8, 131.0, 126.2, 123.9, 119.7, 39.6, 37.6, 265, 25.8, 17.8, 16.4. HRMS(+ESI): 계산치: 208.1696(C13H22NO). 실측치: 208.1697.
실시예 74: N-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00309
(DKM 3-43)
실시예 2의 절차 A를 피페로닐아민 (312mg, 2.1mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (315mg, 74)로 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.78(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.68(s, 2H), 6.22(dd, J = 1.9, 17.0 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 9.9, 17.0 Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 5.58(dd, J = 1.9, 9.9 Hz, 1H), 4.30(d, J = 5.8 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.7, 147.8, 146.9, 132.0, 130.8, 126.6, 121.1, 108.4, 108.2, 101.0, 43.4. HRMS(+ESI): 계산치: 206.0812(C11H12NO3). 실측치: 206.0808.
실시예 75: N- 데실아크릴아미드의 제조
Figure pct00310
(TRH 1-12)
실시예 2의 절차 A를 데실아민 (479 mg, 3.0 mmol)과 함께 반복하여 생성물을 백색 고체 (163 mg, 26%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.54(s, 1H), 6.21(dd, J = 2.0, 16.9 Hz, 1H) 6.13(dd, J = 9.7, 16.9 Hz, 1H), 5.55(dd, J = 2.0, 9.7 Hz, 1H), 3.25(q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.50-1.45(m, 2H), 1.29-1.20(m, 14H), 0.83(t, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.8, 131.2, 125.9, 71.9, 39.7, 31.9, 29.6, 29.6, 29.38, 29.35, 27.0, 22.7, 14.1. HRMS(+ESI): 계산치: 212.2009(C13H26NO). 실측치: 212.2009.
실시예 76: N-(2,4- 디메톡시벤질 )아크릴아미드 의 제조
Figure pct00311
(TRH 1-13)
실시예 2의 절차 A를 2,4-디메톡시벤질아민 (514mg, 3.0mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (73mg, 11%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.17(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43-6.39(m, 2H), 6.26-6.22(m, 2H), 6.07(dd, J = 10.7, 17.0 Hz, 1H), 5.57(dd, J = 1.4, 10.7 Hz, 1H), 4.41(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.77(s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.2, 160.6, 158.6, 131.1, 130.7, 126.2, 118.7, 104.0, 98.6, 55.5, 55.4, 39.0. HRMS(+ESI): 계산치: 222.1125(C12H16NO3). 실측치: 222.1124.
실시예 77: N- 페닐아크릴아미드의 제조
Figure pct00312
(TRH 1-19)
실시예 2의 절차 A를 아닐린 (277mg, 3.0mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (200mg, 46%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.59(s, 1H), 7.63(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.44-6.33(m, 2H), 5.70(dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 164.3, 138.0, 131.4, 129.0, 127.7, 124.6, 120.5. HRMS(+ESI): 계산치: 148.0757(C9H10NO). 실측치: 148.0754.
실시예 78: N-(1-페닐에틸)아크릴아미드의 제조
Figure pct00313
(TRH 1-20)
실시예 2의 절차 A를 1-페닐에탄-1-아민 (387 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (315 mg, 46%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.61(d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.37-7.24(m, 5H), 6.33-6.24(m, 2H), 5.57(dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 5.20(퀸트, J = 7.2 Hz, 1H), 1.49(d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.0, 143.4, 131.1, 128.4, 126.9, 126.0, 126.0, 48.7, 21.8. HRMS(+ESI): 계산치: 176.1070(C11H14NO). 실측치: 176.1067.
실시예 79: 1-(2-에틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1 원의 제조
Figure pct00314
(TRH 1-27)
실시예 2의 절차 A를 2-에틸피페리딘 (238 mg, 2.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (253 mg, 72%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.41(dd, J = 10.6, 16.7 Hz, 1H), 6.03(d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.43(dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 4.54-4.34(m, 1H), 3.77-3.58(m, 1H), 2.93-2.42(m, 1H), 1.61-1.06(m, 8H), 0.66(t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.9, 130.0, 129.1 ,128.4, 126.6, 54.4, 49.6, 41.1, 36.5, 28.8, 27.5, 26.2, 25.2, 23.0, 22.1, 18.8, 10.4. HRMS(+ESI): 계산치: 168.1383(C10H18NO). 실측치: 168.1380.
실시예 80: N-(4-메톡시페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pct00315
(TRH 1-32)
실시예 2의 절차 A를 p-아니시딘 (258mg, 2.0mmol)으로 반복하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% 내지 50% 에틸 아세테이트) 후 58% 수율로 생성물을 백색 고체 (216mg)로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.94(s, 1H), 7.48(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.78(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.34(d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.61(t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.73(s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 164.3, 156.4, 131.4, 131.1, 127., 122.3, 114.0, 55.4. HRMS(+ESI): 계산치: 178.0863(C10H12O2N). 실측치: 178.0859.
실시예 81: N-(2-메틸벤질)아크릴아미드의 제조
Figure pct00316
(TRH 1-54)
실시예 2의 절차 A를 2-메틸벤질아민 (240 mg, 2.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (257 mg, 73%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.26-7.12(m, 4H), 6.66(s, 1H), 6.24-6.12(m, 2H), 5.57(dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 4.39(d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.27(s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.6, 136.3, 135.7, 130.7, 130.4, 128.4, 127.6, 126.4, 126.1, 41.6, 19.0. HRMS(+ESI): 계산치: 176.1070(C11H14NO). 실측치: 176.1067.
실시예 82: 에틸 4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-카르복실산의 제조
Figure pct00317
(DKM 2-52)
실시예 2의 절차 A를 에틸 1-피페라진카르복실레이트 (477mg, 3.0mmol)로 반복하여 생성물을 담황색 오일 (569mg, 80%)로 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 4.04-3.99(m, 4H), 3.48-3.34(m, 8H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.1, 155.0, 61.5, 45.8, 43.3, 43.0, 41.7, 40.7, 14.4. HRMS(+SI): 계산치: 235.0844(C9H16ClN2O3). 실측치: 235.0842.
실시예 83: N-벤질-2-클로로아세트아미드의 제조
Figure pct00318
(DKM 2-67)
실시예 2의 절차 B를 벤질아민 (430mg, 3.1mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (416mg, 70%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.40-7.31(m, 5H), 7.08(s, 1s), 4.50(d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09(s, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 166.0, 137.4, 128.8, 127.8, 43.8, 42.6. HRMS(-ESI): 계산치: 182.0378(C9H9NOCl). 실측치:182.0378.
실시예 84: 2-클로로-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1 원의 제조
Figure pct00319
(DKM 2-71)
실시예 2의 절차 B를 피롤리딘 (511 mg, 3.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 투명한 오일 (368 mg, 83%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 3.94(s, 2H), 3.41(퀸트, J = 7.2 Hz, 4H), 1.91(퀸트, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80(퀸트, J = 6.6 Hz, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 164.7, 46.5, 46.3, 42.1, 26.1, 24.1. HRMS(+ESI): 계산치: 170.0343(C6H10ClNNaO). 실측치: 170.0343.
실시예 85: 2 - 클로로 -N- 데실아세트아미드의 제조
Figure pct00320
(DKM 2-72)
실시예 2의 절차 B를 데실아민 (472mg, 3.0mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (555mg, 81%)로서 제공하였다. H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.71(s, 1H), 3.97(s, 2H), 3.22(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51-1.44(m, 2H), 1.24-1.19(m, 14 H), 0.81(t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.8, 42.7, 39.9, 31.9, 29.5, 29.29, 29.27, 29.22, 26.8, 22.6, 14.1. HRMS(+ESI): 계산치: 234.1619(C12H25ClNO). 실측치:234.1618.
실시예 86: 2-클로로-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00321
(DKM 2-83)
실시예 2의 절차 B를 4-메톡시벤질아민 (430 mg, 3.1 mmol)으로 반복하여 생성물을 회백색 고체 (369 mg, 55%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.20(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 6.86(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.40(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.05(s, 2H), 3.78(s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.9, 159.2, 129.4, 129.2, 114.2, 55.3, 43.4, 42.7. HRMS(+ESI): 계산치: 214.0629(C10H13ClNO2). 실측치: 214.0627.
실시예 87: 2-클로로-N-(3,4-디메톡시벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00322
(DKM 2-93)
실시예 2의 절차 B를 3,4-디메톡시벤질아민 (517mg, 3.1mmol)으로 반복하여 생성물을 회백색 고체 (416mg, 55%)로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.97(s, 1H), 6.77(m, 3H), 4.35(d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.01(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.80(s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 165.8, 149.0, 148.5, 129.8, 120.1, 111.13, 111.07, 55.83, 55.79, 43.6, 42.5. HRMS(+ESI): 계산치: 266.0554(C11H14NO3ClNa). 실측치: 266.0553.
실시예 88: 2-클로로- N -메틸- N -프로필아세트아미드의 제조
Figure pct00323
(TRH 1-53)
실시예 2의 절차 B를 N-메틸프로필아민 (147 mg, 2.0 mmol)으로 반복하여 생성물을 백색 고체 (191 mg, 64%)로서 제공하였다. 1H NMR(~46:54 로타머 비율, 별표는 작은 피크를 나타낸다. 400 MHz, CDCl3): δ 4.03*(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.28*(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.23(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00(s, 3H), 2.88*(s, 3H), 1.64-1.56*(m, 2H), 1.53-1.46(m, 2H), 0.87*(t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.83(t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR(별표는 작은 로타 머 피크를 나타낸다, 100 MHz, CDCl3): δ 166.4, 166.3*, 51.9*, 49.8, 41.5, 40.9*, 35.6, 33.6*, 21.6*, 20.1, 11.1, 11.0*. HRMS(+ESI): 계산치: 150.0680(C6H13NOCl). 실측치: 150.0678.
실시예 88A: N-벤질-2-클로로-N-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세트아미드(JNS 1-40):
Figure pct00324
THF (50 mL) 중 DKM 2-90 (1g, 4.39 mmol) 및 수소화나트륨 (광유에 0.7 g 60% 분산액, 17.56 mmol, 4 당량)의 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (2.1 mL, 17.56 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 0 ℃에서 3 시간 후, 반응을 NaHCO3로 켄칭하고 EtOAc로 희석하여 추출하였다. 그 다음, 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체 (770 mg)로서 55% 수율로 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.26(m, 5H), 6.79(d, J =8.6 Hz, 1H), 6.56(d, 2.5 Hz, 1H), 6.45(dd, J =8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 4.25(s, 4H), 3.90(s, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 166.4, 144.0, 143.9, 136.7, 134.0, 129.0, 128.5, 127.7, 121.31, 118.0, 117.1, 64.3, 53.8, 42,2. HRMS(+ESI): 계산치: 318.0891(C17H17ClNO3). 실측치: 318.0898.
실시예 88B: 2-클로로-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아미드(JNS 1-37):
Figure pct00325
1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민 (1.472 g, 10.0 mmol)에서 개시하여 일반적인 절차 B에 따라 생성물을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸 아세테이트) 후 회백색 고체 (2.2 g)로서 98% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.17(s, 1H), 7.23(m, 2H), 7.03(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 4.55(s, 4H), 1.78(s, 4H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 170.9, 163.8, 137.8, 134.3, 134.0, 129.4, 120.6, 117.6, 60.2, 53.4, 42.9, 30.7, 29.4, 28.8, 23.0, 20.8, 14.1. HRMS(+ESI): 계산치: 224.0837(C12H15ClNO). 실측치: 224.0835.
실시예 89: 유방암 세포에서 위타페린 A의 항-암 활성
위타페린 A의 항암 활성은 에스트로겐, 프로게스테론 및 HER2 수용체가 없는 수용체-양성 MCF7 세포 및 삼중-음성 유방암 (TNBC) 세포 231MFP 및 HCC38을 포함하는 여러 유방암 세포주에 걸쳐 시험되었다. 위타페린 A의 구조는 도 1a에 도시되어있다. 위타페린 A(10 μM)는 MCF7, 231MFP 및 HCC38 세포에서 48 시간 후 세포 증식 및 무 혈청 세포 생존을 손상시킨다 (도 1b에 도시됨). 데이터는 n = 5, 평균 ± 표준 오차로 제시된다. 비히클-처리된 대조군과 비교하여 유의성은 *p <0.05로 제시된다. 이전 연구와 일치하여, 위타페린 A는 MCF7, 231MFP 및 HCC38 유방암 세포에서 무-혈청 세포 생존 및 증식을 손상시키는 것으로 나타났다 (도 1b-1d). 우리는 위타페린 A가 7.5 μM의 50% 유효 농도(EC50)로 용량 의존적 방식으로 231MFP 세포 증식을 손상시킨다는 것을 보여준다.
실시예 90: IsoTOP-ABPP로 위타페린 A 표적 맵핑
isoTOP-ABPP 연구는 231MFP 유방암 세포 프로테옴에서 광범위한 시스테인-반응성 요오도아세트아미드-알킨 (IAyne) 프로브의 결합에 대해 위타페린 A와 경쟁함으로써 프로테옴-와이드 시스테인 반응성 및 위타페린 A의 표적을 맵핑하기 위해 수행되었다. 실시예 1의 방법 E를 따랐다. 위타페린 A는 잠재적으로 시스테인 반응성인 Michael 수용체를 보유한다. 도 2a에 도시된 바와 같이, 시스테인 반응성 요오도아세트아미드-알킨 (IAyne) 프로브로 표지하기 전에 231MFP 유방암 세포 프로테옴에서 30 분 동안 위타페린 A (10 μM)와 사전 인큐베이션함으로써 위타페린 A의 시스테인 반응성을 맵핑하였다 (100 μM, 30 분). 이어서, 프로브 표지 된 단백질을 CuAAC에 의해 TEV 프로테아제 인식 부위를 갖는 동위 원소 적으로 경량(대조군) 또는 중량(위타페린 A-처리군) 비오틴-아지드 태그로 태깅하였다. 이어서, 대조 및 처리군 프로테옴을 1:1 비로 혼합하고, 정량적 프로테오믹 방법을 위한 프로브-변형된 전형적인 펩티드의 농축 및 단리 및 경량 대 중량 펩티드 비를 정량화하였다. 231MFP 유방암 세포 프로테옴에서 위타페린 A 시스테인 반응성의 경쟁적 isoTOP-ABPP 분석을 수행하였다(도 2b). ~ 1의 경량 대 중량 비율은 IAyne에 의해 표지되었지만 위타페린 A에 의해 결합되지 않은 펩티드를 나타낸다. >10의 경량 대 중량 비율은 위타페린 A에 의해 결합된 표적으로 지정되었다. 이 분석을 통해, 우리는 PPP2R1A의 C377을 PP3A의 규제 서브유닛으로서 동정하고, 3가지 생물학적 복제물 모두에 걸쳐서 >5의 경량 대 중량 비율을 나타냈다 (도 2b). 우리는 또한 PPP2R1A의 C377이 동위 원소적으로 4.0의 경량 대 중량 비를 나타내는 231MFP 세포에서 위타페린 A의 주요 현지내 표적임을 확인하였다.
이전의 연구는 비멘틴상의 C328 및 Keap1((Bargagna-Mohan et al., 2007; Heyninck et al., 2016) 상의 일부 시스테인을 포함하여, 다른 위타페린 A의 표적을 밝혀냈다. 우리의 연구에서, 우리는 비멘틴에서 C328을 IAyne 표지의 부위로 확인했지만, 이 부위는 위타페린 A의 표적이 아니었다. 겔 기반 ABPP에 의한 순수한 인간 비멘틴의 위타페린 A 및 IAyne 표지와의 경쟁의 부족뿐만 아니라 (10 μM). 우리는 isoTOP-ABPP 연구에서 IAyne으로 표지된 KEAP1 펩티드를 관찰하지는 않았지만, 순수한 인간 KEAP1의 위타페린 A와 IAyne 표지 사이에는 경쟁이 없었다. 이러한 결과는 다른 조건 하에서 위타페린 A가 여전히 이러한 표적과 상호 작용할 가능성을 부정하지는 않지만, 이들 단백질이 231MFP 유방암 세포에서 위타페린 A의 일차 목표가 아닐 가능성이 있음을 시사한다. 따라서 우리는 PPP2R1A와의 위타페린 A 상호 작용의 역할과 PP2A 활성 및 유방암 병원성에 미치는 영향에 대한 추가 조사에 중점을 두었다.
실시예 91: 위타페린 A와 PPP2R1A의 상호작용
PPP2R1A의 위타페린 A 표적화로, 단백질 포스파타제 2A (PP2A)의 조절 서브유닛을 시험하였다(도 2b). PP2A는 AKT와 같은 발암성 신호 전달 경로를 탈인산화시키고 불활성화시키는 종양 억제제이며, 암 치료를 위해 PP2A의 직접 또는 간접 활성화제를 개발하는데 상당한 관심이 있었다(13). IAyne 프로브가 PPP2R1A에서 C377과 C390을 모두 라벨링한 반면, C377은 PPP2R1A에서 위타페린 A의 특정 표적임을 보여주었다(도 2b). 위타페린 A의 표적으로서 PPP2R1A를 확인하기 위해, 실시예 1의 방법 G에 따라 겔 기반 ABPP 방법을 사용하여 순수한 인간 PPP2R1A 단백질의 IAyne 표지에 대한 위타페린 A의 경쟁을 수행하였다 (도 2c). 기반 연구에서, 우리는 isaTOP-ABPP 연구보다 낮은 농도의 IAyne을 사용했는데, 이는 왜 우리가 IAyne 표지에 대한 위타페린 A의 완전한 경쟁을 관찰하는지 설명할 수 있다. C377은 PP2A 이종 삼량체 효소 복합체의 이전에 해결된 결정 구조에 기초하여 PP2A 복합체에서 3 개의 우세한 서브유닛 사이의 계면에 위치한다 (도 2d) (14). 우리는 134MFP 유방암 세포 증식을 손상시키기 위해 PPP2R1A에 대한 C377의 표적화를 통해 위타페린 A가 PP2A 활성을 활성화시키는 것으로 가정하였다. 이 전제와 일치하게, 본 발명자들은 정제된 인간 야생형 PPP2R1A 단백질 및 조절 및 촉매 서브유닛 PPP2R2A 및 PPP2CA를 사용하여 재구성된 시험관 내 생화학적 분석에서 위타페린 A 활성화된 PP2A 활성과 함께, PPP2R1A C377A 돌연변이 단백질이 아닌 것으로 나타났다. (도 2e). 위타페린 A를 사용한 231MFP 세포의 처리는 또한 인산화된 AKT 수준을 감소시켰으며, 이 효과는 PP2A-선택적 억제제 칸타리딘으로의 공동 처리에 의해 구제되었다 (도 2f). PPP2R1A의 표적화가 위타페린 A 효과와 관련이 있음을 추가로 확인하고, 짧은 간섭 RNA (siPPP2R1A)를 사용한 PPP2R1A 녹다운은 231MFP 유방암 세포에서 위타페린 A 처리로 관찰되는 항-증식성 효과를 유의하게 약화시켰다. siPPP2R1A 세포에서 위타페린 A-유도된 항-증식성 효과의 완전한 약화의 결여는 녹다운 세포에서 잔류 PPP2R1A 단백질 발현 또는 항-증식성 효과에 대한 추가적인 위타페린 A 표적의 기여에 기인할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명자들의 데이터는 PPP2R1A의 C377의 표적화 위타페린 A 및 PP2A 활성의 활성화가 부분적으로 관찰된 항-증식성 효과에 관여함을 나타낸다.
실시예 92: PPP2R1A 리간드를 나타내기 위해 시스테인 반응성 단편 라이브러리를 스크리닝
PPP2R1A의 C377에 대한 잠재적인 공유 리간드를 확인하기 위해, 시스테인 반응성 소분자 단편의 라이브러리를 231MFP 유방암 세포에서 스크리닝하여 231MFP 세포 증식을 손상시키는데 있어서 위타페린 A의 표현형을 재현하는 임의의 화합물을 확인하였다 (도 3a, 3b). 이 스크린에서 발생한 2개의 납 화합물은 클로로 아세트 아마이드 DKM 2-90 및 DKM 2-91이었다 (그림 3c, 4a). 시스테인-반응성 단편을 함유하는 이들 두 화합물을 MCF10A 비 형질 유방 상피 세포에서 시험하였고, DKM 2-90이 이들 세포에 대해 DKM 2-91보다 덜 독성임을 나타냈다 (도 4b). 이 결과에 기초하여, DKM 2-90의 표적을 특성화하기로 결정하였다.
경쟁적인 isoTOP-ABPP 실험을 수행하여 231MFP 프로테옴의 IAyne 표지에 대한이 리드 단편의 경쟁을 통해 DKM 2-90의 표적을 확인했다. DKM 2-90은 페파 린 A와 동일한 표적 인 PPP2R1A의 C377을 선택적으로 표적화하는 것으로 밝혀졌다 (도 4c). 겔계 ABPP 방법에 의해 추가로 확인되었고; 따라서, 순수한 인간 PPP2R1A 단백질의 IAyne 표지에 대한 DKM 2-90의 경쟁을 확인한다 (도 4d). 현지내에서 231MFP 세포에서 DKM 2-90 처리의 IsoTOP-ABPP 분석은 동위 원소 적으로 경량 대 중량 5.9의 PPP2R1A의 C377의 표적화를 보여주었다. 그러나 TXNDC17 C43, CLIC4 C35, ACAT1 C196 및 SCP2 C307 (도 7f)을 포함하여 동위 원소적으로 경량 대 중량 비율이 >5인 4개의 추가 표적도 분명했다. 그럼에도 불구하고, DKM 2-90은 프로파일된 >1000 시스테인 중에서 >5 비를 나타내는 5개의 총 부위만으로 현저한 전체 선택성을 나타냈다. DKM 2-90의 추가 표적에도 불구하고, 본 발명자들은 DKM 2-90-처리 si대조군 세포와 비교하여 siPPP2R1A 231MFP 세포에서 DKM 2-90-매개 항-증식성 효과의 약화를 여전히 관찰하였다.
JNS 1-40: PPP2R1A의 C377을 표적으로하는 최적화된 공유 리간드: 다음으로 DKM 2-90의 효능을 최적화하려고했다. 우리는 벤조 디옥산 고리를 JNS 1-37을 갖는 테트랄린으로 대체하는 것이 DKM 2-90을 사용한 10μM에 비해 300μM의 IC50 값으로 효능을 크게 감소시켰음을 발견하였다. JNS 1-40을 사용하여 DKM 2-90에 N-벤질기를 첨가하면 630 nM의 IC50으로 PPP2R1A에 대한 효능이 16 배 향상되었다. 따라서 우리는 JNS 1-40의 추가 특성화를 진행했다. 시험관 내 및 현지외에서 isoTOP-ABPP 분석은 JNS 1-40이 231MFP 복합체 프로테옴 및 세포 둘 다에서 PPP2R1A의 C377을 선택적으로 표적화하고, 동위 원소 적으로 경량 비 > 5를 나타내는 유일한 표적이라는 것을 보여주었다 (도 5b; S2B). 위타페린A와 유사하게, 우리는 JNS 1-40이 야생형 PPP2R1A를 갖는 정제된 PP2A 복합 단백질과 함께 시험관 내에서 PP2A 활성을 활성화시켰지만 PPP2R1A C377A 돌연변이 단백질이 아닌 것을 보여주었다 (도 5c). 유사하게, 231MFP 세포에서의 JNS 1-40 처리는 인산화 된 AKT 수준을 현저하게 감소시켰으며, 증식 및 생존 장애를 나타내었다 (도 5d). 또한 JNS 1-40에서 관찰된 항-증식성 효과가 si대조군 세포와 비교하여 siPPP2R1A 231MFP 세포에서 약화됨을 보여주었다 (도 S2C). 생체 내 JNS 1-40 (50 mg/kg ip)을 사용한 마우스의 매일 치료는 231MFP 종양 이종 이식편 주사 15 일 후에 개시되어 종양 성장을 상당히 약화시켰다 (도 5g). > 30 일 동안 JNS 1-40으로 매일 처리한 경우, 명백한 독성 또는 체중 감소를 유발하지 않았으며, 이는 이 화합물이 생체 내에서 잘 견딜 수 있음을 시사한다.
실시예 93: 위타페린 A와 DKM 2-90이 유방암 대사에 미치는 영향
AKT 신호 전달은 당분해를 촉진하기 위해 PFK1을 동위원소적으로 활성화시킬 수 있는 과당-2,6-비스포스페이트를 생성하기 위한 포스포프룩토키나제 2 (PFK2)의 인산화를 포함하여 다양한 메커니즘을 통해 암 병원성을 촉진시키는 "당화 작용" 및 "워버그 효과"를 활성화시키는 것으로 알려져있다(15). AKT 신호 전달에서 위타페린 A- 및 DKM 2-90-매개 장애가 있는 경우, PFK1의 하류에서 해당 대사산물의 결함을 초래할 수 있다는 가설을 세웠다. 실시예 1의 방법 H에 이어서, 단일 반응 모니터링 (SRM)-기반 액체 크로마토그래피-질량 분석 (LC-MS/MS)을 사용하여 위타페린 A 및 DKM 2-90 처리된 231MFP 유방암 세포로 대사 프로파일링을 수행하여 당분 해, 펜토스포스페이트 경로 (PPP), 기타 헥소스 경로, 헥사사민, 트리카르복실산(TCA) 사이클, 요소 사이클, 뉴클레오티드, 아미노산, 보조 인자, 스테롤 및 스테로이드, 중성 지질, 지방산을 포함하는 ~ 280 대사 물질의 상대 수준, 지방산 접합체, 에이코사노이드, 아실글리세로 인지질, 스핑고 지질 및 에테르 지질을 측정 하였다(도 5a). 가설과 일치하게, 포스포글리세레이트, 포스포에놀피루베이트 및 당분해-산물 락트산 및 아세틸 CoA를 포함하여 PFK1 하류의 여러 해당 대사산물의 수준이 모두 위타페린 A 및 DKM 2-90으로 처리시 감소함을 보여주었다 (도 5b). 위타페린 A 및 DKM 2-90 처리 둘 다에 의한 ATP 수준의 감소가 관찰되었으며, 이는 에너지가 손상되었음을 나타낸다 (도 5b). 해당 작용 대사는 또한 디하이드록시 아세톤 포스페이트 (DHAP)를 글리세롤-3-포스페이트 (글리세롤-3-P)로 변환하고, 후속 아실화 단계를 통해 주요 신호 전달 및 구조 지질로 리포 포스파티드산(LPA), 포스파티드산 (PA) 및 기타 인지질을 공급한다. 위타페린 A 및 DKM 2-90 둘 다로도 발암성 신호 지질 LPA의 수준의 감소를 포함하여 지질 대사가 광범위하게 손상된 것으로 나타났다 (도 5b). 이전의 연구는 LPA 수용체를 통한 작용을 통해 LPA가 암 악성 종양을 촉진하고 그 수준을 낮추는 것이 암 병원성을 손상시킬 수 있음을 보여주었다(16, 17). 여기에 제시된 데이터는 유방암 세포에서 위타페린 A 및 DKM 2-90 처리로 PP2A의 활성화 및 AKT 신호 전달의 억제를 통해 아마도 해당 작용 및 지질 대사 및 에너지 모두에서 광범위한 장애를 야기함을 나타냈다 (도 5c).
본 명세서에 기술된 예 및 실시예는 단지 예시를위한 것이며, 그에 대한 다양한 수정 또는 변경은 당업자에게 제안될 것이며 본 출원의 범위 및 사상의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 첨부된 청구. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> The Regents of the University of California Nomura, Daniel K. Grossman, Elizabeth A. Ward, Carl C. Bateman, Leslie A. Huffman, Tucker R. Miyamoto, David K. 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Arg Thr Arg 35 40 45 Ser Glu Leu Leu Pro Phe Leu Thr Asp Thr Ile Tyr Asp Glu Asp Glu 50 55 60 Val Leu Leu Ala Leu Ala Glu Gln Leu Gly Thr Phe Thr Thr Leu Val 65 70 75 80 Gly Gly Pro Glu Tyr Val His Cys Leu Leu Pro Pro Leu Glu Ser Leu 85 90 95 Ala Thr Val Glu Glu Thr Val Val Arg Asp Lys Ala Val Glu Ser Leu 100 105 110 Arg Ala Ile Ser His Glu His Ser Pro Ser Asp Leu Glu Ala His Phe 115 120 125 Val Pro Leu Val Lys Arg Leu Ala Gly Gly Asp Trp Phe Thr Ser Arg 130 135 140 Thr Ser Ala Cys Gly Leu Phe Ser Val Cys Tyr Pro Arg Val Ser Ser 145 150 155 160 Ala Val Lys Ala Glu Leu Arg Gln Tyr Phe Arg Asn Leu Cys Ser Asp 165 170 175 Asp Thr Pro Met Val Arg Arg Ala Ala Ala Ser Lys Leu Gly Glu Phe 180 185 190 Ala Lys Val Leu Glu Leu Asp Asn Val Lys Ser Glu Ile Ile Pro Met 195 200 205 Phe Ser Asn Leu Ala Ser Asp Glu Gln Asp Ser Val Arg Leu Leu Ala 210 215 220 Val Glu Ala Cys Val Asn Ile Ala Gln Leu Leu Pro Gln Glu Asp Leu 225 230 235 240 Glu Ala Leu Val Met Pro Thr Leu Arg Gln Ala Ala Glu Asp Lys Ser 245 250 255 Trp Arg Val Arg Tyr Met Val Ala Asp Lys Phe Thr Glu Leu Gln Lys 260 265 270 Ala Val Gly Pro Glu Ile Thr Lys Thr Asp Leu Val Pro Ala Phe Gln 275 280 285 Asn Leu Met Lys Asp Cys Glu Ala Glu Val Arg Ala Ala Ala Ser His 290 295 300 Lys Val Lys Glu Phe Cys Glu Asn Leu Ser Ala Asp Cys Arg Glu Asn 305 310 315 320 Val Ile Met Ser Gln Ile Leu Pro Cys Ile Lys Glu Leu Val Ser Asp 325 330 335 Ala Asn Gln His Val Lys Ser Ala Leu Ala Ser Val Ile Met Gly Leu 340 345 350 Ser Pro Ile Leu Gly Lys Asp Asn Thr Ile Glu His Leu Leu Pro Leu 355 360 365 Phe Leu Ala Gln Leu Lys Asp Glu Cys Pro Glu Val Arg Leu Asn Ile 370 375 380 Ile Ser Asn Leu Asp Cys Val Asn Glu Val Ile Gly Ile Arg Gln Leu 385 390 395 400 Ser Gln Ser Leu Leu Pro Ala Ile Val Glu Leu Ala Glu Asp Ala Lys 405 410 415 Trp Arg Val Arg Leu Ala Ile Ile Glu Tyr Met Pro Leu Leu Ala Gly 420 425 430 Gln Leu Gly Val Glu Phe Phe Asp Glu Lys Leu Asn Ser Leu Cys Met 435 440 445 Ala Trp Leu Val Asp His Val Tyr Ala Ile Arg Glu Ala Ala Thr Ser 450 455 460 Asn Leu Lys Lys Leu Val Glu Lys Phe Gly Lys Glu Trp Ala His Ala 465 470 475 480 Thr Ile Ile Pro Lys Val Leu Ala Met Ser Gly Asp Pro Asn Tyr Leu 485 490 495 His Arg Met Thr Thr Leu Phe Cys Ile Asn Val Leu Ser Glu Val Cys 500 505 510 Gly Gln Asp Ile Thr Thr Lys His Met Leu Pro Thr Val Leu Arg Met 515 520 525 Ala Gly Asp Pro Val Ala Asn Val Arg Phe Asn Val Ala Lys Ser Leu 530 535 540 Gln Lys Ile Gly Pro Ile Leu Asp Asn Ser Thr Leu Gln Ser Glu Val 545 550 555 560 Lys Pro Ile Leu Glu Lys Leu Thr Gln Asp Gln Asp Val Asp Val Lys 565 570 575 Tyr Phe Ala Gln Glu Ala Leu Thr Val Leu Ser Leu Ala 580 585 <210> 5 <211> 524 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 5 Met Leu Thr Cys Asn Lys Ala Gly Ser Arg Met Val Val Asp Ala Ala 1 5 10 15 Asn Ser Asn Gly Pro Phe Gln Pro Val Val Leu Leu His Ile Arg Asp 20 25 30 Val Pro Pro Ala Asp Gln Glu Lys Leu Phe Ile Gln Lys Leu Arg Gln 35 40 45 Cys Cys Val Leu Phe Asp Phe Val Ser Asp Pro Leu Ser Asp Leu Lys 50 55 60 Trp Lys Glu Val Lys Arg Ala Ala Leu Ser Glu Met Val Glu Tyr Ile 65 70 75 80 Thr His Asn Arg Asn Val Ile Thr Glu Pro Ile Tyr Pro Glu Val Val 85 90 95 His Met Phe Ala Val Asn Met Phe Arg Thr Leu Pro Pro Ser Ser Asn 100 105 110 Pro Thr Gly Ala Glu Phe Asp Pro Glu Glu Asp Glu Pro Thr Leu Glu 115 120 125 Ala Ala Trp Pro His Leu Gln Leu Val Tyr Glu Phe Phe Leu Arg Phe 130 135 140 Leu Glu Ser Pro Asp Phe Gln Pro Asn Ile Ala Lys Lys Tyr Ile Asp 145 150 155 160 Gln Lys Phe Val Leu Gln Leu Leu Glu Leu Phe Asp Ser Glu Asp Pro 165 170 175 Arg Glu Arg Asp Phe Leu Lys Thr Thr Leu His Arg Ile Tyr Gly Lys 180 185 190 Phe Leu Gly Leu Arg Ala Tyr Ile Arg Lys Gln Ile Asn Asn Ile Phe 195 200 205 Tyr Arg Phe Ile Tyr Glu Thr Glu His His Asn Gly Ile Ala Glu Leu 210 215 220 Leu Glu Ile Leu Gly Ser Ile Ile Asn Gly Phe Ala Leu Pro Leu Lys 225 230 235 240 Glu Glu His Lys Ile Phe Leu Leu Lys Val Leu Leu Pro Leu His Lys 245 250 255 Val Lys Ser Leu Ser Val Tyr His Pro Gln Leu Ala Tyr Cys Val Val 260 265 270 Gln Phe Leu Glu Lys Asp Ser Thr Leu Thr Glu Pro Val Val Met Ala 275 280 285 Leu Leu Lys Tyr Trp Pro Lys Thr His Ser Pro Lys Glu Val Met Phe 290 295 300 Leu Asn Glu Leu Glu Glu Ile Leu Asp Val Ile Glu Pro Ser Glu Phe 305 310 315 320 Val Lys Ile Met Glu Pro Leu Phe Arg Gln Leu Ala Lys Cys Val Ser 325 330 335 Ser Pro His Phe Gln Val Ala Glu Arg Ala Leu Tyr Tyr Trp Asn Asn 340 345 350 Glu Tyr Ile Met Ser Leu Ile Ser Asp Asn Ala Ala Lys Ile Leu Pro 355 360 365 Ile Met Phe Pro Ser Leu Tyr Arg Asn Ser Lys Thr His Trp Asn Lys 370 375 380 Thr Ile His Gly Leu Ile Tyr Asn Ala Leu Lys Leu Phe Met Glu Met 385 390 395 400 Asn Gln Lys Leu Phe Asp Asp Cys Thr Gln Gln Phe Lys Ala Glu Lys 405 410 415 Leu Lys Glu Lys Leu Lys Met Lys Glu Arg Glu Glu Ala Trp Val Lys 420 425 430 Ile Glu Asn Leu Ala Lys Ala Asn Pro Gln Tyr Thr Val Tyr Ser Gln 435 440 445 Ala Ser Thr Met Ser Ile Pro Val Ala Met Glu Thr Asp Gly Pro Leu 450 455 460 Phe Glu Asp Val Gln Met Leu Arg Lys Thr Val Lys Asp Glu Ala His 465 470 475 480 Gln Ala Gln Lys Asp Pro Lys Lys Asp Arg Pro Leu Ala Arg Arg Lys 485 490 495 Ser Glu Leu Pro Gln Asp Pro His Thr Lys Lys Ala Leu Glu Ala His 500 505 510 Cys Arg Ala Asp Glu Leu Ala Ser Gln Asp Gly Arg 515 520 <210> 6 <211> 309 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 6 Met Asp Glu Lys Val Phe Thr Lys Glu Leu Asp Gln Trp Ile Glu Gln 1 5 10 15 Leu Asn Glu Cys Lys Gln Leu Ser Glu Ser Gln Val Lys Ser Leu Cys 20 25 30 Glu Lys Ala Lys Glu Ile Leu Thr Lys Glu Ser Asn Val Gln Glu Val 35 40 45 Arg Cys Pro Val Thr Val Cys Gly Asp Val His Gly Gln Phe His Asp 50 55 60 Leu Met Glu Leu Phe Arg Ile Gly Gly Lys Ser Pro Asp Thr Asn Tyr 65 70 75 80 Leu Phe Met Gly Asp Tyr Val Asp Arg Gly Tyr Tyr Ser Val Glu Thr 85 90 95 Val Thr Leu Leu Val Ala Leu Lys Val Arg Tyr Arg Glu Arg Ile Thr 100 105 110 Ile Leu Arg Gly Asn His Glu Ser Arg Gln Ile Thr Gln Val Tyr Gly 115 120 125 Phe Tyr Asp Glu Cys Leu Arg Lys Tyr Gly Asn Ala Asn Val Trp Lys 130 135 140 Tyr Phe Thr Asp Leu Phe Asp Tyr Leu Pro Leu Thr Ala Leu Val Asp 145 150 155 160 Gly Gln Ile Phe Cys Leu His Gly Gly Leu Ser Pro Ser Ile Asp Thr 165 170 175 Leu Asp His Ile Arg Ala Leu Asp Arg Leu Gln Glu Val Pro His Glu 180 185 190 Gly Pro Met Cys Asp Leu Leu Trp Ser Asp Pro Asp Asp Arg Gly Gly 195 200 205 Trp Gly Ile Ser Pro Arg Gly Ala Gly Tyr Thr Phe Gly Gln Asp Ile 210 215 220 Ser Glu Thr Phe Asn His Ala Asn Gly Leu Thr Leu Val Ser Arg Ala 225 230 235 240 His Gln Leu Val Met Glu Gly Tyr Asn Trp Cys His Asp Arg Asn Val 245 250 255 Val Thr Ile Phe Ser Ala Pro Asn Tyr Cys Tyr Arg Cys Gly Asn Gln 260 265 270 Ala Ala Ile Met Glu Leu Asp Asp Thr Leu Lys Tyr Ser Phe Leu Gln 275 280 285 Phe Asp Pro Ala Pro Arg Arg Gly Glu Pro His Val Thr Arg Arg Thr 290 295 300 Pro Asp Tyr Phe Leu 305 <210> 7 <211> 309 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 7 Met Asp Asp Lys Ala Phe Thr Lys Glu Leu Asp Gln Trp Val Glu Gln 1 5 10 15 Leu Asn Glu Cys Lys Gln Leu Asn Glu Asn Gln Val Arg Thr Leu Cys 20 25 30 Glu Lys Ala Lys Glu Ile Leu Thr Lys Glu Ser Asn Val Gln Glu Val 35 40 45 Arg Cys Pro Val Thr Val Cys Gly Asp Val His Gly Gln Phe His Asp 50 55 60 Leu Met Glu Leu Phe Arg Ile Gly Gly Lys Ser Pro Asp Thr Asn Tyr 65 70 75 80 Leu Phe Met Gly Asp Tyr Val Asp Arg Gly Tyr Tyr Ser Val Glu Thr 85 90 95 Val Thr Leu Leu Val Ala Leu Lys Val Arg Tyr Pro Glu Arg Ile Thr 100 105 110 Ile Leu Arg Gly Asn His Glu Ser Arg Gln Ile Thr Gln Val Tyr Gly 115 120 125 Phe Tyr Asp Glu Cys Leu Arg Lys Tyr Gly Asn Ala Asn Val Trp Lys 130 135 140 Tyr Phe Thr Asp Leu Phe Asp Tyr Leu Pro Leu Thr Ala Leu Val Asp 145 150 155 160 Gly Gln Ile Phe Cys Leu His Gly Gly Leu Ser Pro Ser Ile Asp Thr 165 170 175 Leu Asp His Ile Arg Ala Leu Asp Arg Leu Gln Glu Val Pro His Glu 180 185 190 Gly Pro Met Cys Asp Leu Leu Trp Ser Asp Pro Asp Asp Arg Gly Gly 195 200 205 Trp Gly Ile Ser Pro Arg Gly Ala Gly Tyr Thr Phe Gly Gln Asp Ile 210 215 220 Ser Glu Thr Phe Asn His Ala Asn Gly Leu Thr Leu Val Ser Arg Ala 225 230 235 240 His Gln Leu Val Met Glu Gly Tyr Asn Trp Cys His Asp Arg Asn Val 245 250 255 Val Thr Ile Phe Ser Ala Pro Asn Tyr Cys Tyr Arg Cys Gly Asn Gln 260 265 270 Ala Ala Ile Met Glu Leu Asp Asp Thr Leu Lys Tyr Ser Phe Leu Gln 275 280 285 Phe Asp Pro Ala Pro Arg Arg Gly Glu Pro His Val Thr Arg Arg Thr 290 295 300 Pro Asp Tyr Phe Leu 305

Claims (48)

  1. 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 다음 화학식을 갖는 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00326
    (I) 또는
    Figure pct00327
    (II) 또는
    Figure pct00328
    (III);
    여기서,
    R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    z1은 0 내지 7의 정수이고;
    L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
    R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
    R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    E는 친전자성 모이어티이고;
    각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
    n1, n4, 및 n5는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 그리고
    m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5는 독립적으로 1 내지 2의 정수임.
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 방법:
    Figure pct00329
    (I).
  3. 제1항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 방법:
    Figure pct00330
    (Ia).
  4. 제2항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 방법:
    Figure pct00331
    (I-1) 또는
    Figure pct00332
    (Ia-1).
  5. 제1항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 방법:
    Figure pct00333
    (II).
  6. 제1항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 방법:
    Figure pct00334
    (IIa).
  7. 제5항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 방법:
    Figure pct00335
    (I-1) 또는
    Figure pct00336
    (IIa-1).
  8. 제1항에 있어서, 상기 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SR1D, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬; 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6-C12 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 12 원 헤테로아릴인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬; 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 두 개의 인접한 R1 치환기는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성하도록 결합되는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 L1은 결합, 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬렌, 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 페닐렌, 또는 치환 또는 비치환 5 내지 6 원 헤테로아릴렌인, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 L1은 결합인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 L2은 E와 직접 결합된 고리 질소를 포함하는 -NR5- 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌인, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 L2은 -NR5-인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 R5은 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 또는 치환 또는 비치환 2 내지 6 원 헤테로알킬인, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 R5은 수소 또는 비치환 C1-C3 알킬인, 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 R5은 수소, 비치환 메틸, 비치환 에틸, 비치환 헥실, 또는 비치환 벤질인, 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 R5은 수소인, 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 E는 공유 시스테인 변형 모이어티인, 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 E는:
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    , 또는
    Figure pct00342
    이고;
    R15은 독립적으로 수소, 할로겐, CX15 3, -CHX15 2, -CH2X15, -CN, -SOn15R15D, -SOv15NR15AR15B, -NHNR15AR15B, -ONR15AR15B, -NHC=(O)NHNR15AR15B, -NHC(O)NR15AR15B, -N(O)m15, -NR15AR15B, -C(O)R15C, -C(O)-OR15C, -C(O)NR15AR15B, -OR15D, -NR15ASO2R15D, -NR15AC(O)R15C, -NR15AC(O)OR15C, -NR15AOR15C, -OCX15 3, -OCHX15 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R16은 독립적으로 수소, 할로겐, CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -SOn16R16D, -SOv16NR16AR16B, -NHNR16AR16B, -ONR16AR16B, -NHC=(O)NHNR16AR16B, -NHC(O)NR16AR16B, -N(O)m16, -NR16AR16B, -C(O)R16C, -C(O)-OR16C, -C(O)NR16AR16B, -OR16D, -NR16ASO2R16D, -NR16AC(O)R16C, -NR16AC(O)OR16C, -NR16AOR16C, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R17은 독립적으로 수소, 할로겐, CX17 3, -CHX17 2, -CH2X17, -CN, -SOn17R17D, -SOv17NR17AR17B, -NHNR17AR17B, -ONR17AR17B, -NHC=(O)NHNR17AR17B, -NHC(O)NR17AR17B, -N(O)m17, -NR17AR17B, -C(O)R17C, -C(O)-OR17C, -C(O)NR17AR17B, -OR17D, -NR17ASO2R17D, -NR17AC(O)R17C, -NR17AC(O)OR17C, -NR17AOR17C, -OCX17 3, -OCHX17 2, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R18은 독립적으로 수소, -CX18 3, -CHX18 2, -CH2X18, -C(O)R18C, -C(O)OR18C, -C(O)NR18AR18B, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R15A, R15B, R15C, R15D, R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R15A 및 R15B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R16A 및 R16B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R17A 및 R17B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R18A 및 R18B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    각각의 X, X15, X16, X17 및 X18은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
    n15, n16, n17, v15, v16, 및 v17은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 그리고
    m15, m16, 및 m17은 독립적으로 1 내지 2의 정수인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 R15, R16, R17, 및 R18은 수소인, 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 E는 다음 화학식인, 방법:
    Figure pct00343
    .
  24. 제21항에 있어서, 상기 E는 다음 화학식인, 방법:
    Figure pct00344
    .
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    , 또는
    Figure pct00350
    .
  26. 제1항에 있어서, 상기 상기 화합물은 다음 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00351
    또는
    Figure pct00352
    .
  27. 제1항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 암은 삼중 음성 유방암인, 방법.
  29. 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도로서, 상기 화합물은 다음 화학식을 가지는, 용도:
    Figure pct00353
    (I) 또는
    Figure pct00354
    (II) 또는
    Figure pct00355
    (III);
    식 중,
    R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    z1은 0 내지 7의 정수이고;
    L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
    R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
    R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    E는 친전자성 모이어티이고;
    각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
    n1, n4, 및 n5는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 그리고
    m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5는 독립적으로 1 내지 2의 정수임.
  30. 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 다음 화학식을 갖는 화합물이고:
    Figure pct00356
    (I) 또는
    Figure pct00357
    (II) 또는
    Figure pct00358
    (III);
    식 중,
    R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    z1는 0 내지 7의 정수이고;
    L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
    R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
    R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    E는 친전자성 모이어티이고;
    각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
    n1, n4, 및 n5는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 그리고
    m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5는 독립적으로 1 내지 2의 정수인, 약제학적 조성물.
  32. 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 PPP2R1A 단백질을 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자와 접촉하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 종양 억제 단백질 포스파타아제 2A(PP2A)를 활성화하는 방법으로서, 상기 방법은 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질을 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자와 접촉하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 안티센스 핵산, 항체, 또는 화합물인, 방법.
  35. 제32항에 있어서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340; 서열번호 6의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 서열번호 5의 E117, 및 P113 및 F118과 상응하는 하나 이상의 아미노산과 접촉하는, 방법.
  36. 제32항에 있어서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 다음 화학식을 갖는 화합물이고:
    Figure pct00359
    (I) 또는
    Figure pct00360
    (II) 또는
    Figure pct00361
    (III);
    식 중,
    R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    z1은 0 내지 7의 정수이고;
    L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
    R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
    R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    E는 친전자성 모이어티이고;
    각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
    n1, n4, 및 n5는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 그리고
    m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5는 독립적으로 1 내지 2의 정수인, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 4의 C377에 상응하는 아미노산에 공유결합되는, 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉하는, 방법.
  39. 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질은 다음 화학식을 갖는 화합물에 공유 결합되며,
    Figure pct00362
    (I) 또는
    Figure pct00363
    (II) 또는
    Figure pct00364
    (III);
    식 중,
    R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    z1은 0 내지 7의 정수이고;
    L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
    R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
    R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    E는 친전자성 모이어티이고;
    각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
    n1, n4, 및 n5는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 그리고
    m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5는 독립적으로 1 내지 2의 정수이되;
    상기 PPP2R1A 단백질은 상기 친전자성 모이어티의 반응 잔기를 통해 공유결합되는, 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질.
  40. 제39항에 있어서, 상기 화합물은 단백질의 시스테인 잔기에 공유결합하는, 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질.
  41. 제39항에 있어서, 상기 화합물에 비가역적 공유결합하는, 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질.
  42. 제39항에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 부분은 서열번호: 4의 C377에 상응되는 아미노산에 공유 결합되는, 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 단백질.
  43. 단백질 포스파타아제 2A(PP2A) 활성을 증가시키는 방법으로서, PP2A 단백질 복합체를 유효량의 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자에 접촉하는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 안티센스 핵산, 항체, 또는 화합물인, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 서열번호 4의 Q339, S343, E379, K416, H340; 서열번호 6의 N264, Q272, M245, 및 D290; 또는 서열번호 5의 E117, 및 P113 및 F118에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉하는, 방법.
  46. 제43항에 있어서, 상기 세린/트레오닌-단백질 포스파타아제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아형(PPP2R1A) 조절자는 다음 화학식을 갖으며,
    Figure pct00365
    (I) 또는
    Figure pct00366
    (II) 또는
    Figure pct00367
    (III);
    식 중,
    R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OCX1 3, -OCH2X1, -OCHX1 2, -CN, -SOn1R1D, -SOv1NR1AR1B, -NHC(O)NR1AR1B, -N(O)m1, -NR1AR1B, -C(O)R1C, -C(O)-OR1C, -C(O)NR1AR1B, -OR1D, -NR1ASO2R1D, -NR1AC(O)R1C, -NR1AC(O)OR1C, -NR1AOR1C, -N3, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 두 개의 인접한 R1 치환기는 선택적으로 결합되어 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    z1은 0 내지 7의 정수이고;
    L1은 결합, -S(O)2-, -NR4-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NH-, -NHC(O)NR4-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
    R4은 수소, -CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, -OCX4 3, -OCH2X4, -OCHX4 2, -CN, -C(O)R4A, -C(O)-OR4A, -C(O)NR4AR4B, -OR4A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    L2은 결합, -S(O)2-, -NR5-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH-, -NHC(O)NR5-, -C(O)O-, -OC(O)-, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이고;
    R5은 수소, -CX5 3, -CHX5 2, -CH2X5, -OCX5 3, -OCH2X5, -OCHX5 2, -CN, -C(O)R5A, -C(O)-OR5A, -C(O)NR5AR5B, -OR5A, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    E는 친전자성 모이어티이고;
    각각의 R1A, R1B, R1C, R1D, R4A, R4B, R5A, 및 R5B은 독립적으로 수소, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R1A 및 R1B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R4A 및 R4B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R5A 및 R5B 치환기는 선택적으로 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    각각의 X, X1, X4, 및 X5은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
    n1, n4, 및 n5는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 그리고
    m1, m4, m5, v1, v4, 및 v5는 독립적으로 1 내지 2의 정수인, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 화합물은 인간 서열번호: 4의 C377에 상응하는 아미노산에 공유 결합되는, 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호: 4의 Q339, S343, E379, K416, H340에 상응하는 하나 이상의 아미노산에 접촉하는, 방법.
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