KR20190122205A - 모듈식 경피 전달 시스템, 및 관련 제조 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
모듈식 경피 약물 전달 시스템이 제공되며, 상기 시스템은, 조립 전에 제거가능한 릴리스 라이너에 의해 덮힌 감압성 접착제 층에 외부 백킹 층이 적층되어 있는 상부 모듈; 및 약물 전달 동안에 시스템을 피부에 부착시키는 피부-접촉 접착제에 적층된 다공성 약물 저장소 층을 갖는 하부 모듈을 포함하되, 일 실시양태에서 피부-접촉 접착제는, 다공성 약물 저장소 층과 실질적으로 같은 너비를 갖고(co-extensive), 사용 전에 제2 제거가능한 릴리스 라이너로 보호된 접착제 층이다. 상부 모듈의 감압성 접착제 층을 하부 모듈의 다공성 약물 저장소 층에 부착시킴으로써 제작된 조립된 경피 약물 전달 시스템의 제조 및 사용 방법도 제공된다.
Description
본 발명은 일반적으로 모듈식 경피 전달 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 시스템을 제조하는 방법 및 약리학적 활성제의 경피 전달에서 상기 시스템을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 의학, 약물 전달 및 의료 장치 제조 분야에서 유용성을 갖는다.
피부를 통한 약물의 전달은 많은 이점을 제공하며, 주로, 이러한 전달의 수단은 편안하고 편리하고 비침습적인 약물 투여 방식이다. 경구 치료에서 일어날 있는 다양한 속도의 흡수 및 대사작용을 피하고, 기타 내재하는 불편함, 예컨대, 위장관 자극 등도 또한 배제된다. 경피 약물 전달은 또한, 임의의 특정 약물의 혈중 농도에 대해 고도의 조절을 가능하게 한다.
그러나, 현재의 경피 약물 전달 시스템은 여러가지 양태에서 제한되어 있다.
예를 들어, 피부를 통해 전달하고자 하는 활성제는 통상 제조되는 경피 시스템 내에 혼입되어, 그 특정 활성제의 전달로 상기 시스템을 제한하며; 다운스트림 엔티티(downstream entity)에 의한, 예컨대, 병원 직원에 의한 다른 활성제의 대체가 불가능하다.
다른 예로서, 의사 또는 다른 의료 종사자는 약물 전달 기간 전에 또는 동안에 특정 환자가 투여 요법(dosage regimen)의 변경을 필요로 하는지를 결정할 수 있다. 그러나, 종래의 경피 시스템은 이러한 변경들, 예컨대, 일일 또는 총 약물 투여량의 변화, 전달 속도의 증가 또는 감소, 및/또는 전달 기간의 단축 또는 연장을 허용하지 않는다.
추가로, 현재의 경피 제품은 전체적으로 또는 부분적으로 재사용이 가능하지도 않고 재충전이 가능하지도 않다. 이는 각각의 시스템이 오직 한 번만 사용된 후에 그 다음 폐기된다는 점에서, 경피 시스템의 유용성을 제한한다. 제조 물질 및 조성물의 잠재적인 수명이 짧아지고, 사용된 경피 약물 전달 시스템의 대규모 폐기는 잠재적으로 환경적 관점에서 문제가 된다.
공지된 경피 시스템에 비해 유의한 이점을 제공하는 이상적인 경피 약물 전달 시스템은 다음 중 일부 또는 전부를 수행할 수 있다:
제조 후 약물 적재(loading) 및 시스템 조립과 함께, 모듈식 제조가 가능함;
2종 이상의 상이한 활성제를 동시에 또는 순차적으로 전달할 수 있음;
동일한 활성제를 함유하되, 농도, 불활성 제형 구성요소, 또는 기타 성질이 상이한 2종 이상의 상이한 활성제 제형을 전달할 수 있음;
제조 후 직원(간호사, 의사, 기타 병원 직원, 사용자)에게 활성제, 투여량, 방출 속도, 및 전달 기간에 대한 제조 후 옵션을 제공함; 및
전체적으로 또는 부분적으로 재사용이 가능함.
본 발명에 대한 잠재적 관심사는 다음과 같다:
모듈식 제조 시스템을 사용하는 다층 경피 약물 전달 시스템의 제작을 기술한 Kochinke의 미국특허 제5,350,581호; 경피 패치와 함께, 2개의 개별적인 엔벨로프(envelope) 내 약물 제형 및 담체 제형의 저장을 기술하되, 경피 패치가 개별적인 엔벨로프를 합침으로써 제조된, 하얏트(Hasatt) 등의 미국특허 제5,730,721호;
경피 약물 전달 시스템의 제조 및 조립 후에 활성제로 충전되도록 의도된 경피 패치이되, 약물 제형이 적재 포트(port)의 격막을 통해 충전가능한 저장소 내로 주입되는 것을 기술한 리드 주니어.(Reed, Jr.)의 미국특허 제5,827,530호;
적층된 구조의 저장소 당 하나의 활성제를 포함하는, 2종 이상의 활성제를 함유하는 경피 패치와 관련된 바이반(Bevan) 등의 미국특허 제5,919,477호;
제조 후 하나로 합쳐지는 개별적인 층 조립체들 내 활성제가 유지되는, 하나 이상의 활성제의 투여를 위한 적층된 경피 약물 전달 시스템을 기술한 스트로스(Strauss)의 미국특허 제8,784,874호;
다수의 접착제 약물 저장소 각각이 상이한 약물 전달 프로파일(profile)을 제공하는 적층된 경피 약물 전달 시스템을 제공하는 잭슨(Jackson) 등의 미국특허 제9,198,877호 및 미국특허 제9,205,062호; 및
조기 약물 방출을 방지하고 층-층 비상용성을 최소화하기 위해 층들이 개별적으로 제조되고 저장되는 적층된 경피 패치로서, 사용 시점에 층들을 하나로 합쳐서, 적층된 시스템을 조립하는 것을 기술한, 초두리(Chowdhury)의 국제특허공개공보 WO 2012/069820.
요약
따라서, 본 발명은 당업계에서 전술한 필요성에 관한 것이며, 사용전(pre-use) 조립 및 약물 적재를 위한 모듈식 경피 전달 시스템을 제공한다.
일 실시양태에서, 모듈식 경피 전달 시스템은 다음 요소들,
외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 포함하는 상부 모듈; 및
조립시 상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착하기 위한, 약학 제형이 적재될 다공성 약물 저장소 층, 및 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제를 포함하는 하부 모듈을 포함하되,
상기 시스템에는 약물이 없지만, 사용 전에 약리학적 활성제 또는 활성제 제형으로 쉽게 적재될 수 있다.
시스템의 조립은 활성제 제형을 약물 저장소 층 내에 적재하고, 제1 릴리스 라이너를 제거하고, 상부 모듈을 하부 모듈과 정렬하고, 두 모듈을 합침으로써 수행되어, 상부 모듈의 노출된 감압성 접착제 층이 하부 모듈의 상부면과 접촉하고 접착되도록 한다.
따라서, 다른 실시양태에서, 모듈식 경피 전달 시스템은 다음 요소를 포함한다:
외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 포함하는 상부 모듈; 및
조립시 상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착하기 위한 다공성 약물 저장소 층, 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제, 및 다공성 약물 저장소 층 내에 함유된, 약리학적 활성제 또는 이의 전구체를 함유하는 제형을 포함하는 하부 모듈.
상기 실시양태 둘 다에서, 제2 제거가능한 릴리스 라이너는 바람직하게는 저장 동안에 및 조립과 사용 전에, 노출된 피부-접촉 접착제 층을 덮는다.
추가의 실시양태에서, 경피 약물 전달 시스템의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 포함하는 상부 모듈을 제공하는 단계;
상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착하기 위한 다공성 약물 저장소 층, 및 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제를 포함하는 하부 모듈을 제공하는 단계;
제1 제거가능한 릴리스 라이너를 제거하여, 상부 모듈의 감압성 접착제 층을 노출시키는 단계;
약물 함유 제형을 다공성 약물 저장소 층 내에 적재하는 단계; 및
상부 모듈의 노출된 감압성 층을 약물-적재된 다공성 약물 저장소 층에 접촉시킴으로써 상부 모듈을 하부 모듈에 부착시키는 단계를 포함한다.
관련 실시양태에서, 경피 약물 전달 시스템의 제조 방법은,
상기와 같이 상부 모듈을 제공하는 단계;
조립시 상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착하기 위한 다공성 약물 저장소 층, 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제, 및 다공성 약물 저장소 층 내에 함유된, 약리학적 활성제 또는 이의 전구체를 함유하는 제형을 포함하는 하부 모듈을 제공하는 단계;
제1 제거가능한 릴리스 라이너를 제거하여, 상부 모듈의 감압성 접착제 층을 노출시키는 단계; 및
상부 모듈의 노출된 감압성 층을 약물-적재된 다공성 약물 저장소 층에 접촉시킴으로써 하부 모듈에 상부 모듈을 부착시키는 단계를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 경피 약물 전달 시스템으로 조립될 수 있는 다수의 구성요소를 제공하며, 이는,
외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 포함하는 상부 모듈; 및
상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착할 수 있고 약학 제형이 내부에 적재될 다공성 약물 저장소 층, 및 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제를 각각 포함하는 2개 이상의 하부 모듈을 포함하되,
상기 하부 모듈은 하나 이상의 양태, 예컨대, 총 두께, 저장소 체적, 또는 하나 이상의 부가 층의 존재에서 서로 상이하지만, 상부 모듈은 하부 모듈 중 임의의 하나와 조립되어, 적층된 경피 전달 시스템을 제공할 수 있다.
관련 실시양태에서, 본 발명은 경피 약물 전달 시스템으로 조립될 수 있는 다수의 구성요소를 제공하며, 이는,
외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 포함하는 상부 모듈; 및
조립시 상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착하기 위한 다공성 약물 저장소 층, 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제, 및 다공성 약물 저장소 층 내에 함유된, 약리학적 활성제 또는 이의 전구체를 함유하는 제형을 각각 포함하는 2개 이상의 하부 모듈을 포함하되,
상기 하부 모듈은 하나 이상의 양태, 예컨대, 약물 저장소 층의 활성제 또는 약제들, 모듈의 총 두께, 약물 저장소 층의 체적, 또는 상기와 같이 하나 이상의 부가 층의 존재에서 서로 상이하지만, 상부 모듈은 하부 모듈 중 임의의 하나와 조립되어, 적층된 경피 전달 시스템을 제공할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 경피 약물 전달 시스템으로 조립될 수 있는 다수의 구성요소를 제공하며, 이는,
외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 각각 포함하는 2개 이상의 상부 모듈이되, 하나 이상의 양태에서 서로 상이한 상부 모듈; 및
상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착할 수 있고 약학 제형이 내부에 적재될 다공성 약물 저장소 층, 및 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제를 포함하는 하부 모듈을 포함하되,
하부 모듈은 상부 모듈 중 임의의 하나와 조립되어, 적층된 경피 전달 시스템을 제공할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 경피 약물 전달 시스템으로 조립될 수 있는 다수의 구성요소를 제공하며, 이는,
외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 각각 포함하는 2개 이상의 상부 모듈이되, 하나 이상의 양태에서 서로 상이한 상부 모듈; 및
상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착할 수 있는 다공성 약물 저장소 층, 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제, 및 다공성 약물 저장소 층 내에 함유된, 약리학적 활성제 또는 이의 전구체를 함유하는 제형을 포함하는 하부 모듈을 포함하되,
하부 모듈은 상부 모듈 중 임의의 하나와 조립되어, 적층된 경피 전달 시스템을 제공할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 모듈식 경피 전달 시스템이 제공되며, 상기 시스템은다음의 요소들,
외부 백킹 층, 및 여기에 적층된 감압성 접착제 층을 포함하는 상부 모듈; 및 감압성 접착제 층에 부착되는 것으로서,
감압성 접착제 층에 접착된 다공성 약물 저장소, 약물 전달 동안에 피부와 접촉하는 시스템의 기저면으로서 역할을 하는, 약물 저장소 층의 아래에 있는 피부-접촉 접착제, 및 다공성 약물 저장소 층 내에 함유된, 약리학적 활성제 또는 이의 전구체를 함유하는 제형을 포함하는 하부 모듈을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 개체에 약리학적 활성제를 투여하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 개체의 피부에 모듈식 경피 전달 시스템을 적용하는 것을 포함하며, 시스템은 다음 요소들,
외부 백킹 층 및 여기에 적층된 감압성 접착제 층을 포함하는 상부 모듈; 및 감압성 접착제 층에 부착되는 것으로서,
감압성 접착제 층에 접착된 다공성 약물 저장소, 약물 전달 동안에 피부와 접촉하는 시스템의 기저면으로서 역할을 하는, 약물 저장소 층의 아래에 있는 피부-접촉 접착제, 및 상기 다공성 약물 저장소 층 내에 함유된, 투여될 약리학적 활성제 또는 이의 전구체를 함유하는 제형을 포함하는 하부 모듈을 포함한다.
본 발명의 추가적인 특징 및 목적은 부분적으로 다음의 설명에 기재되어 있으며, 부분적으로 다음의 예시를 통해 당업자에게 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명의 조립전(pre-assembled) 모듈식 경피 약물 전달 시스템의 하부 및 상부 모듈을 개략적으로 도시한다.
도 2는 실시예 1의 방법을 사용하여 제조된 건조 필름을 보여주는 사진이다.
도 3은 실시예 2에 기술한 바와 같이 미세다공성 저장소(MPR) 및 MPR/접착제 투과 스크리닝에 대해 수득한 결과를 도시한다.
도 2는 실시예 1의 방법을 사용하여 제조된 건조 필름을 보여주는 사진이다.
도 3은 실시예 2에 기술한 바와 같이 미세다공성 저장소(MPR) 및 MPR/접착제 투과 스크리닝에 대해 수득한 결과를 도시한다.
I. 정의 및 명명
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 기술 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 의미를 갖는다. 본 발명의 설명에 특히 중요한 특정 전문용어를 이하에서 정의한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은, 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "약리학적 활성제" 또는 단순히 "활성제"에 대한 언급은 단일의 상기 약제 뿐만 아니라 2개 이상의 상기 약제를 포함하고; "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학적으로 허용가능한 담체의 조합(combination)뿐만 아니라 단일의 약학적으로 허용가능한 담체를 지칭하며; "제형" 및 "비히클"은 각각 2종 이상의 제형 및 비히클 등을 포함한다.
활성제를 지칭하는 경우, 특정 화합물 또는 화합물 부류로서 구체화되는지에 상관없이 약제를 지칭하기 위해 사용된 용어는 명시된 분자 독립체 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한, 약리학적으로 활성인 유사체 및 유도체를 포함하는 것으로 의도되며, 이는 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 컨쥬게이트(conjugate), 활성 대사산물, 수화물, 결정 형태, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 및 다른 이러한 유도체, 유사체 및 관련 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"경피" 전달에 의해, 출원인은 경피(또는 "피부를 통한") 및 점막경유 투여 둘 다, 즉, 피부 또는 점막 조직을 통하여 혈류 내로 전달하여, 전신 효과를 제공하는 약리학적 활성제의 통과에 의한 전달을 포함한다. "국소" 전달은 일반적으로 활성제를 피부 표면에, 따라서 피부의 최상부 부위로 전달하는 것을 지칭하며, 약제가 혈류 내로 침투하지 않기 때문에 전신 효과보다는 국부적인 효과를 제공한다. 본 모듈식 시스템은 신체 표면에 부착된다는 점에서 "국소적으로" 적용되지만, 활성제 및 활성제를 함유하는 제형의 구성요소(예컨대, 하나 이상의 침투 증진제)에 따라, 약물 전달은 경피 또는 국소일 수 있으며 따라서 전신 또는 국부적일 수 있다. 따라서, 본원에서 달리 명시하지 않는 한, 모듈식 "경피 시스템"에 대한 언급은 경피 전달 또는 국소 전달에 사용될 수 있는 시스템을 포함하고, "경피 전달"에 대한 언급은 경피 또는 국소 약물 투여를 위해 조정될 수 있는 방법을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 "치료"는 목적하는 약리학적 또는 생리학적 효과를 제공하기 위해 대상체에 약품(pharmaceutical agent) 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 지칭하며, 따라서 치료적 및/또는 예방적 목적을 위한 투여를 포함한다. 이미 그 병태를 앓고 있는 대상체의 병태를 치료하는 것은 일반적으로 징후의 중증도, 갯수 및/또는 빈도의 감소, 징후 및/또는 근본 원인의 제거, 및 손상의 개선 또는 복원을 포함한다. 예방적 문맥에서, 치료는 아직 특정 병태를 앓고 있지는 않지만 특정 병태에 영향받기 쉬운, 즉, 특정 병태가 발생할 위험이 있는 것으로 확인된 적이 있는 대상체에게 약품 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 지칭하며, 예방적 효과는 이의 병태 또는 징후를 부분적으로 또는 완전히 예방하는 것을 포함한다.
활성제, 활성제 조합 또는 약학 제형의 "유효량" 및 "치료학적 유효량"이란 용어는, 비독성이지만 목적하는 결과를 생성하기에 충분한 양을 지칭한다. 요구되는 정확한 양은 요인들, 예컨대, 대상체의 연령, 체중 및 전신 상태(general condition), 치료중인 특정 병태, 병태의 중증도, 특정 활성제, 및 임상의의 판단에 따라 약제의 종류에 따라 대상체마다 다를 수 있다. 본 문맥에서, 유효량은 1일당, 전형적으로 약 0.05mg 내지 약 15,000mg, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 1,000mg, 및 통상적으로 약 0.1mg 내지 약 500mg의 범위이다.
"약학적으로 허용가능한"은 생물학적으로나 다른 방식으로 원치않지 않은 물질, 즉, 물질이 본원에서 제공된 바와 같은 약학적 조성물 내에 혼입될 수 있고, 임의의 실질적으로 원치 않는 생물학적 효과를 유발하지 않거나, 임의의 조성물의 다른 구성요소와 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 물질을 지칭한다. "약학적으로 허용가능한"이라는 용어가 약학적 담체 또는 부형제를 지칭하기 위해 사용되는 경우, 상기 담체 또는 부형제는 독성 및 제조 시험의 요구 기준을 충족시키고/시키거나 미국식품의약국(U.S. Food and Drug administration)에서 작성한 비활성 성분 지침서(Inactive Ingredient Guide)에 포함되어 있음을 암시한다.
"약리학적 활성제"(또한, 본원에서 단순히 "활성제"로도 언급됨)에서와 같은 "약리학적 활성"은 모 화합물과 동일한 유형의 약리학적 활성을 가지며 대략 동등한 정도의 구조적 유사체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체" 또는 "개체" 또는 "환자"는 유익한 효과를 달성하기 위해 활성제가 경피로 투여되는 임의의 대상체를 지칭한다. 대상체는 임의의 척추 동물일 수 있지만 전형적으로 포유류일 것이며, 대부분의 목적의 경우 인간일 것이다.
2종 이상의 활성제의 "조합"을 지칭하는 "조합"이라는 용어는 단일 약학 제형에 존재할 수 있는 활성제의 혼합물 또는 블렌드(blend)를 지칭할 수 있다. 이 용어는 또한 동일한 경피 전달 시스템에 함유되지만 시스템의 개별적인 부위, 예컨대, 적층된 시스템의 개별적인 층들에 함유된 2종 이상의 활성제를 지칭할 수 있다. "조합"이라는 용어가 사용 방법의 문맥에서 사용되는 경우, 단일 약학 제형에 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있는 2종 이상의 활성제의 동시 투여, 및 제1 활성제가 경피 시스템의 한 층으로부터 피부 내로 방출되고, 제2 활성제가, 제1 활성제와 동일한 층이나 상이한 층으로부터 상이한 시간에 피부 내로 방출되는 경우와 같은 2종 이상의 활성제의 개별적인 즉, 순차적 투여를 포함한다.
II. 모듈식 시스템
본 발명의 모듈식 시스템의 일 실시양태가 도 1에 도시되어있다. 시스템(10)은 상부 모듈(12)과 하부 모듈(14)로 이루어진다.
상부 모듈(12)은 백킹 층(16), 여기에 적층된 감압성 접착제(pressure-sensitive adhesive(PSA)) 층(18) 및, 보호용이지만 조립 및 사용 전에 쉽게 제거가능한, 그외의 노출된 PSA 표면(22)를 덮는 제1 릴리스 라이너(20)을 포함한다. 도 1은 비례가 아니며, 다양한 층들은 도시된 것과 상이한 상대적 두께를 가질 수 있음을 언급한다. 예를 들어, 층(18)은 보통 단지 인접한 두 층들을 연결하는 얇은 층이다. 즉, 층(18)은 추가적인 약물 또는 다른 유형의 화합물, 예컨대, 하기 논의된 바와 같이 약물 전구체의 활성화제를 위한 저장소로서 사용되지 않는 한, 임의의 실질적인 두께를 갖지 않는다.
백킹 층(16)은 전형적으로 필수적인 것은 아니지만, 조립 이후에 경피 시스템의 주요한 구조 요소이며, 장치에 물리적 특성, 예컨대, 가요성(flexibility), 드레이프(drape) 및 목적하는 경우 폐색(occlusivity)을 제공하도록 선택될 수 있다. 백킹 층으로서 역할을 하도록 선택된 물질은 저장 조건 하에서 안정해야하며, 여기에 적층된 PSA 층의 임의의 구성요소에 대해 화학적으로 불활성이어야하고, PSA 또는 조립된 시스템 내의 다른 곳에 함유된 제형 및 제형 구성요소의 흡수가 불가능해야 한다. 백킹 층은 바람직하게는 보호 커버(cover)로서 역할을 하는 가요성 엘라스토머 물질(elastomeric material)의 하나 이상의 시트 또는 필름으로 제조되어 조립된 시스템의 상부면을 경유하는 전달을 통한 약물 및/또는 비히클의 손실을 예방한다. 또한, 백킹 물질은 장치에 어느 정도의 폐색을 부여하도록 선택되어, 적용시 덮힌 피부의 영역이 수화되도록 할 수 있다. 백킹 층에 사용되는 물질은, 피부의 유연성 또는 탄력성(resiliency)과 시스템의 가요성 또는 탄력성의 차이로 인해 시스템이 피부로부터 분리될 가능성이 거의 또는 전혀 없이, 조립된 경피 시스템이 피부의 윤곽을 따라 가고, 피부 영역, 예컨대, 관절 또는 다른 굴곡 지점, 보통 기계적 장력이 가해지는 영역에 편하게 착용가능하도록 해야한다.
백킹 층에 유용한 물질의 예는 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리에테르 아미드, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(EVA)이다. 백킹 층은, 예를 들어, 3M 코포레이션(3M Corporation)의 ScotchpakTM 및 CoTranTM 브랜드 하에서, 상업적으로 입수할 수 있으며, 예컨대 폴리에스테르 필름 백킹(3M ScotchpakTM 9754, 9757, 및 9758), 폴리에스테르 필름 적층 백킹(3M ScotchpakTM 1012, 9723, 9730, 9733, 9735, 및 9738), 폴리우레탄 부직포 백킹(3M CoTranTM 9700), 폴리우레탄 단일 층 필름 백킹(3M CoTranTM 9701), 및 폴리에틸렌 단일층 필름 백킹(3M CoTranTM 9718, 9719, 9720, 및 9722)를 포함한다.
백킹 층의 두께는 일반적으로 약 10 미크론 내지 약 300 미크론의 범위이고, 바람직하게는 약 15 미크론 내지 약 250 미크론의 범위이고, 목적하는 경우, 착색되거나, 금속화되거나, 글 쓰기에 적합한 무광택 마감처리를 제공할 수 있다.
백킹 층(16)에 적층된 PSA 층(18)은 상부 모듈(12)과 하부 모듈(14)의 결합이 요구되는 경피 시스템의 조립시, 상부 모듈(12)을 하부 모듈(14)에 고정하기 위한 수단을 제공한다. 즉, 제1 릴리스 라이너(20)가 상부 모듈(12)의 밑면으로부터 제거됨에 따라, PSA 표면(22)이 노출되어 하부 모듈(14)의 상부면(24)과의 결합하기가 가능하게 된다. PSA 층(18)은, 하부 모듈의 표면(24)과의 견고한 접착성 결합을 용이하게 할뿐만 아니라 시스템 내에 적재될 약리학적 활성제, 활성제 제형, 및 임의의 다른 제형 또는 비히클과 물리적으로 및 화학적으로 호환가능한 감압성 접착제 조성물로 이루어진다. PSA 층(18)은 일반적으로 약 10 내지 약 100 미크론, 전형적으로 약 10 내지 약 50 미크론 범위의 두께를 갖는다.
PSA 조성물은 바람직하게는 예컨대, 폴리실록산(실리콘), 폴리이소부틸렌(PIB), 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 및 PIB 이외의 점착성 고무, 예컨대 폴리스티렌-이소프렌 공중합체, 폴리스티렌-부타디엔 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있는 점탄성(visco-elastic) 중합체를 포함한다. 탄성 중합체 외에도, PSA 조성물은 또한 점착부여 수지(tackifying resin), 충전제, 안정화제 및/또는 항산화제, 및 가교 결합제를 포함할 수 있으며, 모두 목적하는 정도의 점착성, 박리 접착력, 피부 접착력, 및 응집 강도를 제공하기 위해 선택된다. PSA 조성물은 조립된 경피 시스템에서 활성제에 대해 낮은 분배를 나타내어, 약물 전달 동안에, 약제를 함유하는 약학 제형이 PSA 층으로 상향 이동하기 보다는, 조립된 경피 시스템을 통해 피부 쪽으로 하향 투과할 것이다. 따라서, 예를 들어, PSA는 친유성인 활성제, 예컨대, 칸나비노이드 또는 삭시톡신(saxitoxin)으로 보다 친수성으로 제조될 수 있으며; 이는 PSA 층 내로 친수성 화합물 또는 조성물의 도입에 의해 달성될 수 있다. 반대로, PSA는 PSA 내에 미네랄 오일 또는 다른 친유성 비히클을 도입하는 것과 같이, 수용성 또는 적어도 다소 친수성인 활성제의 전달을 위해 보다 친유성으로 제조될 수 있다. 이상적으로, PSA 조성물은, PSA로의 상향 이동을 최소화(10 중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만)하면서, 저장소의 활성제 제형의 90 중량% 초과가, 바람직하게는, 95 중량% 초과가 피부를 향해 하향으로 전달되도록 선택되어야 한다.
또한, PSA 층(18)은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 피부 투과 증진제; 조립된 시스템의 하나 이상의 층을 통해 활성제의 투과 속도를 달리 변경시키는 조성물; 활성제의 방출 속도를 변경시키는 조성물; 및/또는 활성제의 전구체를 활성 형태로 전환시키기 위한 (본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같은) 활성화제로서 작용하는 화합물.
조립 및 약물 전달 이후에, 따라서 경피 시스템에서 실질적으로 약물이 고갈된 후에, 상부 및 하부 모듈이 분리되고, 서로 또는 다른 상부나 하부 모듈과의 재조합에 의해 재사용될 수 있다. 이 경우, PSA 조성물은, 적용된 손가락 압력만을 사용하여도 사용 전에 및 사용 동안에 하부 모듈에 대한 상부 모듈의 접착을 용이하게 하는 반면에, 또한 충분한 응집 강도를 가져, 파괴 없이 및 한쪽 표면 상의 잔류물의 남김 없이 모듈의 분리가 가능하게 하도록, 선택되어야 한다.
제1 릴리스 라이너(20)는 하부 모듈(14)과 결합하기 이전에 상부 모듈(12)의 밑면을 보호하는 역할을 하고, 그렇지 않으면 노출되는 PSA 표면(22)을 덮는 일회용 요소이다. 전형적으로, 릴리스 라이너는, 조립 및 사용 이전에 시스템 내에 적재될, 약리학적 활성제, 제형 및 비히클에 대해 폐색성이거나 적어도 불투과성(impermeable)인, 화학적으로 비활성인 물질로부터 형성된다. 릴리스 라이너는 전형적으로 실리콘 코팅, 플루오로실리콘 코팅, 또는 다른 플루오로폴리머 코팅으로 처리된 폴리에스테르 또는 기타 중합체로 이루어진다. 상업적으로 입수가능한 릴리스 라이너가 이용가능하며, 이는 예로서, Syl-Off® 제품(다우코닝 코포레이션(Dow Corning Corporation)으로부터 입수가능함), 트라벡스 코포레이션(Tribex Corporation) 제품, 및 3M ScotchpakTM 제품을 포함한다.
릴리스 라이너(20)에 바람직하게는 스코어링되거나 천공되어 있어서, 릴리스 라이너가 2개 부분으로 제거될 수 있도록 한다. 이는 접착 전에 상부 모듈에 하부 모듈의 적절한 정렬을 용이하게 하여, 잘못 정렬된 배치로의 우발적인 접착을 최소화한다. 스코어링 선이나 천공은 중심에 위치하거나 중심으로부터 벗어날 수 있으며, 중심으로부터 벗어난 경우, 모듈들을 정렬한 후, 릴리스 라이너의 더 작은 세그먼트(segment)가 먼저 제거되어, 따라서, 1/2 미만의 감압성 접착제 층을 노출시키고 그 다음 부분적으로 접착하여, 접착된 노출된 PSA 층은 상부 모듈의 대응 표면에 접착할 수 있다. 릴리스 라이너 세그먼트를 제거하고 부착을 완료할 수 있다. 임의로, 하나 이상의 스코어 표시(예컨대, 작은 원, 2개의 사각형 등)가 하부 모듈의 상부면에 도입되어 상부 및 하부 모듈의 정렬을 용이하게 할 수 있다.
하부 모듈(14)은, 피부-접촉 접착제(SCA) 층(30)(이는, 사용 이전에 제2 제거가능한 릴리스 라이너(32)로 차례로 보호됨)에 적층된 반대편의 하부 표면(28) 및 상부 표면(24)을 갖는 다공성 약물 저장소 층(26)으로 이루어진다.
따라서, 하부 모듈(14)의 최상부 층은 약물 저장소로서 역할을 하고, 다공성 물질로 이루어지며, 상기 물질은 약 1nm 내지 약 50nm 범위, 전형적으로 약 1nm 내지 약 20nm 범위, 바람직하게는 약 1nm 내지 약 5nm 범위, 최적으로는 약 1nm 내지 약 2.5nm 범위의 평균 공극 크기를 갖는다. 약 1nm 내지 약 2.5nm 범위의 평균 공극 크기를 갖는 다공성 물질은 전형적으로 "미세다공성(microporous)" 물질로 지칭되며, 언급된 바와 같이, 본원에서 바람직하다. 바람직한 공극 체적(즉, 공극율)은 통상적으로 약 10% 내지 약 60% 범위이다.
일 실시양태에서, 약물 저장소(26)는 정의된 다공성 또는 공극 체적을 가질 수 있도록, 즉, 저장소 층이 예를 들어, 약 10㎍/㎠ 내지 약 100㎍/㎠의 범위의 단위 면적 당 소정 중량의 활성제를 보유할 수 있도록 제작된다. 다른 경우에, 활성제, 다른 제형 구성요소, 및 목적하는 약동학적 프로파일에 따라, 단위 면적 당 소정 중량의 활성제는 전술한 범위를 벗어날 수 있다.
저장소는, 치료상의 적용에 필요한 목적하는 적재 체적을 보유할 수 있는 특정 공극 체적 또는 용량을 갖도록 선택될 수 있다. 저장소는 또한 다공성 구배를 가질 수 있는데, 저장소 층의 최상부 부위는 보다 다공성이며, 다공성은 층의 본체를 통해 점진적으로 감소하여, 저장소 층의 최하부 부위가 최소의 다공성 부위이다. 이는 약물 저장소로부터 하나 이상의 제형 구성요소들의 플럭스(flux)를 조절하는데 유용하다. 제1 경우의 다공성 구배는 등방성(즉, 대칭적)이고, 제2 경우에는 이방성(즉, 비대칭적)이다. 다공성 저장소의 제3 예는 복합막이며, 선택적인 막 층은 목적하는 방출 플럭스를 갖도록 선택되는 반면에, 다공성 지지체(support)는 목적하는 적재 용량을 갖도록 선택된다. 다공성 구배는, 당업계에 공지된 제조방법을 사용하여, 예를 들어, 층의 두께가 증가함에 따라 포로겐(porogen) 또는 다른 공극 생성 물질의 양을 조절함으로써 생성될 수 있다.
약물 저장소에 사용되는 물질은 유기성 및 중합체성, 예컨대, 미세다공성 폴리프로필렌(예컨대, Celgard®, 훽스트-셀라니즈(Hoechst-Celanese)로부터 입수가능함), 미세다공성 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(예컨대, CoTran®, 3M으로부터 입수가능함), 미세다공성 레이온(예컨대, 3MTM 1785, 1530 및 1533 미세다공성 레이온 부직포 제품), 및 미세다공성 폴리테트라플루오로에틸렌(예컨대, POREX®)일 수 있다. 미세다공성 물질은 또한 무기성일 수 있다. 적합한 무기성 물질은 금속 옥사이드, 예컨대, 실리카 및 티타니아를 포함하며, 이들은 많은 상업적 공급원으로부터 쉽게 입수가능하다. 사용된 물질은 천연 발생, 반합성 또는 합성될 수 있다.
약물 저장소 층(26)의 두께는 단위 면적 당 의도된 활성제 제형의 적재에 의존한다. 예를 들어, 50% 다공성(공극 체적)을 갖는 200㎛ 두께의 미세다공성 저장소 층은 100㎕/cm2를 보유할 수 있다. 전형적으로, 약물 저장소의 두께는 약 20% 내지 약 80%의 다공성을 갖는 약 50㎛ 내지 약 2000㎛의 범위이다.
SCA 층(30)은 다공성 약물 저장소 층(26)에 적층되고 그 아래에 있다. SCA에 적합한 물질은 상부 모듈의 PSA 층(18)에 적절한 유사한 부류의 물질로부터 선택될 수 있다. SCA 층은 활성제에 대해 특정-투과성, 즉, 소정의 투과성 값 범위 내에서의 투과성을 갖도록 설계되어, SCA 층(18)에서의 분배 및 확산이 PSA 층(18)과 실질적으로 상이할 수 있다. SCA 조성물은 예컨대, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 및 층(18)에 대한 이 구역에서 상기 기술한 바와 같은 다른 중합체로부터 선택될 수 있는 점탄성 중합체를 포함할 수 있지만, 추가적인 가소제 유사 화합물이 방출 플럭스, 즉, SCA 물질 및/또는 피부의 최상부 부위를 가소화하는 작용을 하는 화합물을 개질시키기 위해 전형적으로 첨가된다. 예를 들어, 이러한 물질은 경피 약물 전달 및 경피 제형 분야에서 일하는 사람들에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 광유; 다른 유형의 오일(예컨대, 샤르마(Sharma) 등의 미국특허 제5,229,1320호 참조); 지방산 및 지방산 에스테르, 예컨대, 올레산 및 이소프로필 미리스테이트; 및 기타 지질계 또는 지질 유사 물질을 포함한다. 활성제가 친유성이고 적어도 부분적으로 친유성 비히클, 예컨대, 고무계 접착제, 폴리이소부틸렌, 고 분자량 및 저 분자량 폴리이소부틸렌의 혼합물 등 내에 있을 경우, 특정 접착제가 바람직할 수 있음이 이해될 것이다. 예컨대, 왕(Wang) 등의 미국특허 제5,508,038호를 참조할 수 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 유사하게, 활성제가 친수성이고 적어도 부분적으로 친수성 비히클, 예컨대, 폴리아크릴레이트 및 폴리우레탄 내에 있을 경우, 다른 접착제가 바람직할 수 있다. 탄성 중합체 외에도, SCA 조성물은 또한 상기와 같이 점착부여 수지, 충전제, 안정화제 및/또는 항산화제 및 가교 결합제를 포함할 수 있다. SCA 층이 피부와 접촉하고 약물 전달 동안에 피부에 경피 시스템을 부착하는 수단을 제공하기 때문에, 피부 자극 및/또는 민감화를 유발할 가능성이 있는 물질은 분명히 피해야한다. 이러한 피부 반응을 초래할 수 있는 임의의 제형의 구성요소가 요구되는 경우, 항자극제, 피부 연화제 등이 SCA에 혼입되어, 이상 반응(adverse effect)를 상쇄, 최소화 또는 예방할 수 있다.
약학 제형이 약리학적 활성제를 함유하는 경우, 피부 전달용 약학 제형을 적재할 수 있거나 미리적재할 수 있다는 점에서, SCA 층(30)은 또한, 제2 약물 저장소로서 역할을 할 수 있다. 활성제는 다공성 약물 저장소 층(26)의 활성제와 동일할 수 있으며, 이 경우 동일한 제형 또는 상이한 제형에, 동일한 농도 또는 상이한 농도로 존재할 수 있다. 대안적으로, 활성제는 다공성 약물 저장소의 활성제와 상이할 수 있으며, 이 경우 두 가지 활성제는 동시에 공동투여되거나, 또는 시스템의 구조, 층의 두께 및 활성제 제형의 구성요소(예컨대, 증진제, 활성화제, 또는 속도-조절 막 및 종 등)에 따라, 순차적으로 공동투여된다. 대안의 실시양태에서, SCA는 모듈의 하부면 전체를 가로질러 연장되는 층이라기 보다는, 하부 모듈의 외부 가장자리에 인접하게 배치된 주변 링(peripheral ring)일 수 있다.
PSA 층(18)과 유사하게, SCA 층(30)은 또한 피부 투과 증진제; SCA을 통해 및/또는 약물 저장소 층(26) 아래로 시스템 내에 도입된 임의의 부가 층을 통해 활성제의 투과 속도를 달리 변경시키는 조성물; 활성제의 방출 속도를 변경시키는 조성물; 및/또는 활성제의 전구체를 활성 형태로 전환시키기 위한(본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같은) 활성화제로서 작용하는 화합물을 포함할 수 있다.
사용 전에, 제2 제거가능한 릴리스 라이너(32)가 SCA를 덮어, 이를 보호한다. 제2 릴리스 라이너는 제1 릴리스 라이너(20)와 동일하거나 동일하지 않을 수 있다. 제2 릴리스 라이너(32)의 제거시, 이는 상기 설명한 바와 같이 피부에 부착하는 경피 시스템의 기저면으로서 역할을 한다. 제1 릴리스 라이너(20)에 대해 전술한 바와 같이, 제2 릴리스 라이너가 스코어링되거나 천공되어 있어서, 제거를 용이하게 할 수 있다.
경피 시스템은 매트릭스 유형일 수도 있고 아닐 수도 있는 추가적인 약물 저장소; 추가적인 매트릭스 층 및/또는 접착제 층; 섬유 층; 및 속도-조절 막을 포함하는 부가 층을 함유할 수 있다. 이들 층들 중 임의의 층이 상부 모듈, 하부 모듈 또는 둘 다에 도입될 수 있다.
당분야에 공지된 바와 같이, 속도-조절 막은 일반적으로 경피 시스템의 구성요소인 약리학적 활성제가 유한하고, 조절가능한 속도로 막을 통해 확산되도록 선택된다. 속도-조절 막은 다공성 또는 비다공성일 수 있거나, 액체-충전된 미세공극을 함유할 수 있다. 막의 조성 및/또는 두께를 달리함으로써, 막으로부터의 활성제(또는 다른 구성요소)의 방출 속도가 조절될 수 있다. 속도-조절 막을 형성하는 데 유용한 대표적인 물질은 폴리올레핀, 예컨대, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리에스테르, 에틸렌-에타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 메틸아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 에틸아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 프로필아세테이트 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리아크릴로니트릴, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 실리콘 고무, 폴리에스테르 폴리우레탄, 및 폴리에테르 우레탄 등을 포함한다.
경피 시스템의 치수는, 일반적으로 시스템의 기저면이 약 5cm2 내지 약 100cm2 범위, 바람직하게는 약 10cm2 내지 약 80cm2, 예컨대, 약 15cm2 내지 약 25cm2 범위의 면적을 갖는 것이다. 다른 치수도 달라질 수 있고, 하부 및 상부 모듈 모두는 부가 층 및/또는 다양한 두께의 층을 함유하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 하부 모듈은 상이한 저장소 두께로 제조될 수 있어, 결과적으로 추가적인 제형 및/또는 약리학적 활성제가 시스템 내에 적재될 수 있게 한다. 하부 및 상부 모듈이 본질적으로 "믹스 앤드 매치(mix and match) 시스템"의 구성요소로서 제공될 수 있는 이러한 모듈 방식은, 개별적인 경우에 목적하는 적재 체적 또는 전달 특성에 따라, 주어진 상부 모듈에 다수의 하부 모듈 중 임의의 하나를 부착시킬 수 있는다는 점에서 유리하다. 본 발명의 이러한 특징은 엄청난 융통성을 제공하고, 예를 들어 투여량 확대(dose escalation) 또는 적정의 과정에서 사용될 수 있다.
모듈식 세그먼트는, 예컨대, 임의의 다양한 형태 및 크기로 절단될 수 있는 시트 형태의 제조에 의해 임의의 목적하는 크기 또는 형태로 제조될 수 있다. 형태의 예는 단순한 모양, 예컨대, 정사각형, 직사각형, 원 및 타원 뿐만 아니라, 특정 목적을 위해, 예컨대, 특정 형태(예컨대, 초승달 모양 또는 L자 모양)을 가진 상처에 상처 치유제를 전달하거나, 신체의 특정 부분, 예컨대, 얼굴에 하나 이상의 코스메슈티컬 약제의 전달에서와 같이 눈, 코 및 입에 적합한 개구(apertures)를 갖는 페이셜 마스크로 전달하기 위해 조정된 보다 복잡한 모양을 포함한다.
구체적으로, 의사 또는 다른 의료 종사자가 약물 전달 기간 동안에 또는 심지어 약물 전달 전에 어느 시점에서 환자가 투여 요법의 변경이 필요하다고 결정한 경우, 상부 모듈은 필요한 경우, 보다 높거나 낮은 투여량의 활성제를 함유하는 하위 모듈과 조합할 수 있다. 또한, 동일한 경피 시스템으로부터 동시에 또는 순차적으로 2종의 활성제를 병용하여(combination) 투여하는 것이 바람직하거나 필요한 경우, PSA 층 또는 상부 약물 저장소로서 역할을 하는 다른 층에 적재된 제1 활성제를 갖는 상부 모듈을, 다공성 약물 저장소 내에 적재된 제2 활성제를 함유하는 하부 모듈과 조합할 수 있다. 경피 시스템의 모듈성은 또한 모듈식 구성요소 중 하나 또는 둘 다의 재사용 뿐만 아니라 활성제의 초기량 고갈시 모듈의 재충전을 용이하게 한다.
III. 제형 및 제형 구성요소
본 발명의 모듈식 경피 전달 시스템은 조립 전에 다공성 약물 저장소 내에 적재된 약학 제형을 함유한다. 아래에 설명되는 바와 같이, 다른 유형의 제형이 모듈의 다른 층 내에 적재될 수 있다.
약학 제형은 유효량의 약리학적 활성제를 포함하며, 이 양은 약물 전달 기간 동안에 투여되는 총 투여량보다 약간 더 많은 양과 같다. 즉, 안정하고 거의 일정한 구동력을 보장하고 활성제의 이른 고갈을 피하기 위해, 활성제의 "초과분(overage)"은, 의도된 총 투여량의 대략 3배 이상으로 약물 저장소로 전형적으로 적재된다. 예를 들어, 10㎍/cm2의 전달을 위해, 약물 전달 기간 동안에 전달 플럭스의 감소를 원하지 않는 한, 예컨대, 오차(tolerance)를 피하기 위해, 약물 저장소에 30㎍/cm2 이상의 적재가 있어야 한다. 총 의도된 투여량, 즉 전체 약물 전달 기간에 걸쳐 피부 내로 방출되는 총 활성제는 예정되어 있고, 특정 약물, 환자, 병태 및 병태의 중증도 등에 의존한다. 경피 약물 전달에 특이적인 다른 요인들은 약물 전달 시스템의 제형 및 층 내의 활성제 또는 활성제들의 용해도 및 투과성, 및 시스템이 피부에 부착될 기간을 포함한다. 약리학적 활성제의 최소 유효량은 주어진 약물 전달 기간 동안에 목적하는 방출 속도를 유지하기에 충분한 양의 약제가 존재해야만 한다는 요구사항에 의해 결정된다. 안전 목적을 위한 최대량은 존재하는 활성제의 양이 독성 수준에 도달하는 방출 속도를 초과할 수 없다는 요구사항에 의해 결정된다. 일반적으로 최대 농도는, 조직학적 이상 반응, 예컨대, 자극이나 민감화, 신체 내로 방출되는 약제의 수용불가능한 초기 고 펄스(pulse), 또는 경피 시스템의 특성에 대한 이상 반응, 예컨대, 점착성의 손실, 점도의 변성 또는 다른 특성의 저하의 생성 없이 약물 저장소 내에 적재될 수 있는 약제의 양에 의해 결정된다.
약리학적 활성제는 국소, 경피 또는 경점막 전달에 적합하고 목적하는 국부 또는 전신 효과를 유도하는 임의의 화합물일 수 있다. 이러한 약제는 피부를 포함하는 신체 표면 및 막을 통해 보통 전달되는 광범위한 부류의 화합물을 포함한다. 일반적으로 이는 진통제; 마취제; 항관절염제; 항천식제를 포함한 호흡기 약물; 항신생물(antineoplastic) 약물을 포함한 항암제; 항콜린제(anticholinergic); 항경련제; 항우울제; 항당뇨병제; 지사제(antidiarrheal); 구충제(antihelminthic); 항히스타민제; 항고지혈증제(antihyperlipidemic agent); 혈압강하제(antihypertensive agent); 항감염제, 예컨대, 항생제 및 항 바이러스제; 항염증제; 항편두통 치료제; 구역질약(antinauseant); 항신생물제; 항파킨슨병 약물; 항소양제(antipruritic); 항정신병제; 해열제; 진경제; 항결핵제; 항궤양제(antiulcer agent); 항바이러스제; 불안 완화제; 식욕 억제제; 주의력 결핍 장애(ADD) 및 주의력 결핍 과다 행동 장애(ADHD) 약물; 심혈관 치료제, 예컨대, 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker), CNS 약제; 베타 차단제 및 항부정맥제; 중추 신경계 자극제(central nervous system stimulant); 충혈 완화제를 포함하는 기침 및 감기약; 이뇨제; 유전 물질; 생약재(herbal remedy); 호르몬 용해제(hormonolytics); 최면제(hypnotics); 혈당강하제(hypoglycemic agent); 면역 억제제; 류코트리엔 억제제; 유사 분열 억제제; 근육 이완제; 마약 길항제; 니코틴; 영양제, 예컨대, 비타민, 필수 아미노산 및 지방산; 안과용 약물(ophthalmic drug), 예컨대, 녹내장 치료제; 부교감신경억제제(parasympatholytic); 펩티드 약물; 정신 자극제(psychostimulants); 진정제; 스테로이드; 교감신경흥분제(sympathomimetics); 신경안정제(tranquilizer); 혈관확장제(vasodilator), 예컨대, 전신 관상동맥(general coronary), 말초 및 대뇌의 혈관확장제, 및 상처 치유제(wound-healing agent)를 포함한다. 투여되는 활성제는 또한 국소 활성제와 관련하여 하기에 설명될 바와 같이 미용적으로 또는 "코스메슈티컬하게(cosmeceutically)" 유효한 것일 수 있다. 이러한 약제는 예를 들어, 노화 또는 광손상된 피부의 발생을 감소시킬 수 있는 화합물, 예컨대, 항산화제, 보습제, 콜라겐 또는 히알루론산, 및 알파 하이드록시산을 포함한다. 코스메슈티컬하게 유익한 효능을 발휘하는 다른 활성제는 PSP 독소, 예컨대, 카르바모일 삭시톡신, 설파메이트 삭시톡신, 및 데카르바모일 삭시톡신을 포함하되, 카르바모일 삭시톡신 기가 바람직하며; 후자의 기는 예를 들어, 고니오톡신(gonyautoxin)(또한 고니톡신(gonytoxin)으로 지칭됨)을 포함한다. Hall 외, "The Saxitoxins", Marine Toxins, Origin, Structure, and Molecular Pharmacology, Eds. Hall 외, Ch. 3(ACS 심포지엄 시리즈 418, 미국화학회(American Chemical Society), 워싱턴 DC 1990)를 참조할 수 있다.
활성제는, 목적하는 경우, 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 컨쥬게이트, 활성 대사산물, 수화물, 결정 형태, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체 등의 형태로 투여될 수 있고, 단, 염, 에스테르, 아미드 등은 약리학적으로 적합할 수 있고/있거나 경피 시스템 자체 내에서 약리학적으로 적합한 형태로 전환될 수 있다. 예를 들어, 이는 상부 모듈, 일반적으로 PSA 층에 활성화제 화합물 또는 조성물을 혼입시킴으로써 달성될 수 있으며, 상기 활성화제는, 시스템으로부터 방출 및 신체 표면으로 전달되기 전에 약물 저장소 내의 약물 전구체를 약리학적 활성 형태로 전환하도록 선택된다. 예를 들어, 저장소의 약물 전구체는 카복실산과 같은 활성 형태로 존재하는 활성제의 비활성 에스테르화 형태일 수 있으며, 활성화제는 화합물 또는 조성물, 예컨대, 즉, 활성화제가 시스템을 통해, 따라서, 약물 전구체를 함유하는 약물 저장소를 통해, 아래로 통과할 때, 탈에스테르화를 야기하여, 활성 형태의 약물을 생성할 수 있는 약염기일 수 있다. 또 다른 예로서, 저장소의 약물 전구체는 약리학적으로 활성인 1차 아민의 불활성인 이민 형태일 수 있으며, 활성화제는, 시스템으로부터 피부로의 약물 방출 전에 이민을 활성인 1차 아민으로 전환시키는 약산성 수용액일 수 있다. 다른 예들은 당업자에게 명백할 것이고/것이거나 관련있는 문서 및 문헌, 예컨대, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5판, Wuts, J., Ed. (Wiley, 2014); H. Bundgaard, Design of Prodrugs(Elsevier, 1985); 및 J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4판(뉴욕: 와일리 인터사이언스(New York: Wiley-Interscience), 1992)에 기술되어 있다.
본 발명의 경피 시스템을 사용하여 투여될 수 있는 관심 대상인 특정 약리학적 활성제는 예로서, 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
항균제: 테트라사이클린계 항생제 및 관련 화합물(예컨대, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린 및 롤리테트라사이클린); 마크로라이드계 항생제, 예컨대, 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 아지트로마이신; 스트렙토그라민계 항생제, 예컨대, 퀴누프리스틴 및 달포프리스틴; 베타-락탐계 항생제, 예컨대, 페니실린(예컨대, 페니실린 G, 페니실린 VK), 안티스타필로코칼 페니실린(예컨대, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린 및 옥사실린), 확장된 스펙트럼의 페니실린(extended spectrum penicillin)(예컨대, 아미노페니실린, 예컨대, 암피실린 및 아목시실린, 및 항슈도모나스 페니실린, 예컨데, 카르베니실린), 세팔로스포린(예컨대, 세파드록실, 세페핌, 세파렉신, 세파졸린, 세폭시틴, 세포테탄, 세푸록심, 세포탁심, 세프타지딤 및 세프트리악손), 및 카르바페넴, 예컨대, 이미페넴, 메로페넴 및 아즈트레오남; 아미노글리코시드계 항생제, 예컨대, 스트렙토마이신, 젠타마이신, 토브라마이신, 아미카신 및 네오마이신; 글리코펩티드계 항생제, 예컨대, 테이코플라닌; 설폰아미드계 항생제, 예컨대, 설파아세트아미드, 설파벤즈아미드, 설파디아진, 설파독신, 설파메라진, 설파메타진, 설파메티졸 및 설파메톡사졸; 퀴놀론계 항생제, 예컨대, 시프로플록사신, 날리딕산 및 오플록사신; 항마이코박테리아, 예컨대, 이소니아지드, 리팜핀, 리파부틴, 에탐부톨, 피라진아미드, 에티온아미드, 아미노살리실릭 및 사이클로세린; 전신 항진균제, 예컨대, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸 및 암포테리신 B; 및 기타 항균제, 예컨대, 클로람페니콜, 스펙티노마이신, 폴리믹신 B(콜리스틴), 바시트라신, 니트로푸란토인 및 메텐아민.
항당뇨병제: 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 시글리타존, 글리클라지드, 글리피지드, 글루카곤, 글리부리드, 미글리톨, 피오글리타존, 톨라자미드, 톨부타미드, 트리암프테린, 및 트로글리타존.
아편계 진통제: 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 디하이드로코데인, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시핀, 서펜타닐 및 트라마돌.
비-아편계 진통제: 아파존, 에토돌락, 디펜피라미드, 인도메타신, 메클로페나메이트, 메페남산, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄 및 톨메틴.
칸나비노이드: 진통제의 또 다른 부류는 칸나비노이드를 포함하며, "칸나비노이드"는 자연 발생적 또는 화학적 합성인지에 관계없이, 칸나비스 사티바(Cannabis sativa) 종, 칸나비스 인디카(Cannabis indica) 종 및 칸나비스 루더랄리스(Cannabis ruderalis) 종을 포함하는 삼과(Cannabaceae) 식물과의 칸나비스(Cannabis) 속에서 발견되는 화학 화합물, 또는 이의 대사산물, 유도체 또는 유사체를 지칭한다. 본 경피 시스템을 사용하여 전달될 수 있는 칸나비노이드의 예는, 테트라하이드로칸나비놀(THC), 드로나비놀(즉, 순수 이성질체 (-)-trans- 9-THC), 칸나비크로마논, 칸나비크로멘(CBC), 칸나비크로멘산, 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비크로메바린산, 칸나비시트란(CBT), 칸나비쿠마로논(CBCON), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비사이클롤산, 칸나비사이클로바린, 칸나비디올(CBD), 칸나비디올 모노메틸 에테르, 디메틸 헵틸펜틸 칸나비디올(DMHP-CBD), 칸나비디올산, 칸나비디오르콜, 칸나비디바린(CBV), 칸나비디바린산, 칸나비엘소인(CBE), 칸나비엘소인산, 칸나비푸란, 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤 모노메틸 에테르(CBGM), 칸나비게롤산, 칸나비게롤산 모노메틸 에테르, 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게로바린산, 칸나비글렌돌, 칸나비노디올, 칸나비노디바린, 칸나비놀(CBN), 칸나비놀산, 칸나비놀 메틸 에테르, 칸나비오르콜, 칸나비립솔, 칸나비테트롤, 칸나비트리올, 10-O-에틸-칸나비트리올, 칸나비바리크로멘, 칸나비바린, 디하이드로칸나비푸란, 1,2-디하이드록시헥사하이드로칸나비놀, 1,2-디하이드록시헥사하이드로칸나비놀 아세테이트, 디메틸헵틸피란, 이소테트라하이드로칸나비바린, 레보난트라돌(levonantradol), 나빌론(nabilone), 리모나반트(rimonabant), 9-테트라하이드로칸나비놀산, 9-테트라하이드로칸나비오르콜, 9-테트라하이드로칸나비오르콜산, 9-테트라하이드로칸나비바린, 9-테트라하이드로칸나비바린산, 8,11-디하이드록시- 9-테트라하이드로칸나비놀, 8,9-디하이드록시- 6a,10a-테트라하이드로칸나비놀, 8-테트라하이드로칸나비놀, 8-이소테트라하이드로칸나비놀, 8-테트라하이드로칸나비놀산, 10-옥소- 6a,10a-테트라하이드로칸나비놀(OTHC), HU-210(1,1-디메틸헵틸-11-하이드록시- 8-THC), HU-331(3-하이드록시-2-[(1R)-6-이소프로페닐-3-메틸-사이클로헥-2-센-1-일]-5-펜틸-1,4-벤조퀴논), JWH-018(1-펜틸-3-(1-나프토일)인돌) 및 기타 JWH 칸나비노이드, 예컨대, JWH-073(존 더블유, 호프만(John W. Huffman), 클렘슨 대학교(Clemson University), 클렘슨, 사우스캐롤라이나주), AM-2201(1-(5-플루오로펜틸)-3-(1-나프토일)인돌) 및 기타 AM 칸나비노이드(알렉산드로스 마크리야니스(Alexandros Makriyannis), 노스이스턴 대학교(Northeastern University), 보스턴, 매사추세츠주), 및 CP-55,940(2-((1S,2S,5S)-5-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)사이클로헥실)-5-(2-메틸옥탄-2-일)페놀; 화이자 사(Pfizer))을 포함한다. 진통제로서, 이들 화합물은 섬유 근육통, 류마티스 관절염, 급성 염증 및 암과 관련된 신경병성 또는 만성 통증의 치료에서의 용도를 위해 제안되어 왔다. 예컨대, A. Hazekamp(2010)의 "Review on Clinical Studies with Cannabis and Cannabinoids," Cannabinoids 5 (special issue): 1-21 참조. 본 모듈식 경피 시스템을 사용하여 전달될 수 있는 기타 칸나비노이드는 적절한 문서, 저널 및 특허 문헌을 참조하여 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 뷔르저(Wurzer) 등의 미국특허공보 제2014/0271940 A1호를 참조할 수 있으며, 이는 본원에 참고로 원용된다.
칸나비노이드는 전술한 뷔르저 등의 문헌에 명시된 바와 같이, 하나 이상의 테르페노이드, 바람직하게는, 필수적인 것은 아니지만, 칸나비스 수지와 관련된 자연 발생 테르펜(terpene)과 유리하게 조합될 수 있다. 테르페노이드는 알로아로마덴드렌, 알릴 헥사노에이트, 벤즈알데하이드, (Z)-α-시스-베르가모텐, (Z)-α-트랜스-베르가모텐, β-비사볼롤, 에피-α-비사볼롤, β-비사볼렌, 보르네올(캄폴), 시스-γ-비사볼렌, 보르네올 아세테이트(보르닐 아세테이트), α-카디넨, 캄펜, 캄포르, 시스-카르베올, 카리오필렌(β-카리오필렌), α-휴물렌(α-카리오필렌), γ-카디넨, δ-3-카렌, 카리오필렌 옥시드, 1,8-시네올, 시트랄 A, 시트랄 B, 신남데하이드, α-코파엔(아글라이엔), γ-커큐멘, β-사이멘, β-엘레멘, γ-엘레멘, 에틸 데카디에노에이트, 에틸 말톨, 에틸 프로피오네이트, 에틸바닐린, 유칼립톨(eucalyptol), α-유데스몰, β-유데스몰, γ-유데스몰, 유게놀, 시스-β-파르네센(O-β-파르네센), 트랜스-α-파르네센, 트랜스-β-파르네센, 트랜스-γ-비사볼렌, 펜촌, 펜촐(노르보르난올, β-펜촐), 게라니올, α-구아이엔, 구아이올(guaiol), 메틸 안트라닐레이트, 메틸 살리실레이트, 2-메틸-4-헵타논, 3-메틸-4-헵타논, 헥실 아세테이트, 입스디에놀, 이소아밀 아세테이트, 리모넨, 리놀로올(리날릴 알코올, β-리놀로올), α-롱기피넨, 멘톨, γ-무롤렌, 미르센(β-미르센), 네롤리돌(nerolidol), 트랜스-네롤리돌, 네롤, β-오시멘(시스-오시멘), 옥틸 아세테이트, α-펠란드렌, 파이톨, α-피넨(2-피넨), β-피넨, 풀레곤, 사비넨, 시스-사비넨 하이드레이트(시스-튜자놀), β-셀리넨, α-셀리넨, γ-테르피넨, 테르피놀렌(이소테르핀), 테르피네올, 테르피네올-4-올, α-테르피넨(테르필렌), α-튜젠(오리가넨), 바닐린, 비리디플로렌(레덴), 및 α-일랑(ylange)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 현재 알려져 있거나, 이하에서 발견될 수 있는 임의의 것인, 이들 테르페노이드, 기타 천연발생 테르펜, 및 반-합성 또는 전-합성 테르페노이드의 유사체는, 바람직하게는 하나 이상의 칸나비노이드와 조합하여, 본 경피 시스템을 사용하여 전달하기에 적합하며, 비록 칸나비노이드에 독립적인 하나 이상의 테르펜의 전달 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
비-스테로이성 항염증제(NSAID): 프로피온산 유도체인 케토프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 부티부펜, 펜부펜, 아파존, 디클로페낙, 디펜피라미드, 디플루니살, 에토돌락, 인도메타신, 케토롤락, 메클로페나메이트, 나부메톤, 페닐부타존, 피록시캄, 설린닥 및 톨메틴; 및 스테로이드성 항염증제, 예컨대, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손-21-모노에스테르(예컨대, 하이드로코르티손-21-아세테이트, 하이드로코르티손-21-부티레이트, 하이드로코르티손-21-프로피오네이트, 하이드로코르티손-21-발레레이트), 하이드로코르티손-17,21-디에스테르(예컨대, 하이드로코르티손-17,21-디아세테이트, 하이드로코르티손-17-아세테이트-21-부티레이트, 하이드로코르티손-17,21-디부티레이트), 알클로메타손, 덱사메타손, 플루메타손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론.
항경련제: 아제타졸아미드, 카르바마제핀, 클로나제팜, 클로라제페이트, 에토석시미드, 에토토인, 펠바메이트, 라모트리진, 메페닐오인, 메포바르비탈, 페닐오인, 페노바르비탈, 프리미돈, 트리메타디온, 비가바트린, 토피라메이트 및 벤조디아제핀.
CNS 및 호흡 자극제: 크산틴, 예컨대, 카페인 및 테오필린; 암페타민계, 예컨대, 암페타민, 벤즈페타민, 덱스트로암페타민, 레밤페타민 및 메탐페타민; 및 기타 자극제, 예컨대, 메틸페니데이트, 모다피닐, 페몰린 및 시부트라민.
항우울 약물, 항조증약물 및 항정신병제를 포함하는 신경 이완제. 항우울제: 트리사이클릭 항우울제인 아목사핀, 아미트리프틸린, 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민, 독세핀, 이미프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린 및 트리미프라민; 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)인 시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린 및 벤라팍신; 모노아민 옥시다아제(MAO) 억제제인 페넬진, 트라닐사이프로민 및 (-)-셀레길린; 및 기타 비정형 항우울제(atypical antidepressants)인 네파조돈, 트라조돈 및 벤라팍신. 항조제 및 항정신병제는 다음을 포함한다: 페노티아진인 아세토페나진, 클로르프로마진, 플루페나진, 메소리다진, 메소리다진 베실레이트, 퍼페나진, 티오리다진 및 트리플루오페나진; 티오크산텐인 클로르프로틱센 및 티오틱센; 및 기타 헤테로사이클릭 약물, 예컨대, 카르바마제핀, 클로자핀, 할로페리돌, 몰린돈, 올란자핀, 피모지드, 쿠에티아핀, 리스페리돈 및 세르틴돌.
항불안제 및 신경안정제: 벤조디아제핀(예컨대, 알프라졸람, 브로티졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 데목세팜, 디아제팜, 에스타졸람, 플루마제닐, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜 및 트리아졸람), 부스피론, 클로르디아제폭사이드, 및 드로페리돌.
항암제 및 항신생물제: 파클리탁셀; 도세탁셀; 캄프토테신 및 이의 유사체 및 유도체(예컨대, 9-아미노캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸 및 20-O-β-글루코피라노실 캄프토테신); 탁산(예컨대, 바카틴, 세팔로만닌 및 이들의 유도체); 카보플라틴; 시스플라틴; 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 α-n3 및 인터페론 부류의 다른 약제; 레바미졸; 알트레타민; 클라드리빈; 트레티노인; 프로카르바진; 다카르바진; 젬시타빈; 미토테인(mitotane); 아스파라기나아제; 포르피머; 아미포스틴; 유사분열 억제제, 예컨대, 포도필로톡신 유도체인 테니포시드 및 에토포시드; 및 빈카 알칼로이드인 비노렐빈, 빈크리스틴 및 빈블라스틴.
항고지혈증제: HMG-CoA 환원효소 억제제, 예컨대, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴 및 세리바스타틴, 및 기타 지질 저하제인 클로피브레이트, 페노피브레이트, 젬피브로질 및 타크린.
혈압강하제: 암로디핀, 베나제프릴, 다로디핀, 딜리타젬, 디아족사이드, 독사조신, 에날라프릴, 에포사르탄, 로사르탄, 발사르탄, 펠로디핀, 페놀도팜, 포시노프릴, 구아나벤즈, 구아네티딘, 구안파신, 하이드랄라진, 메티로신, 미녹시딜, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 페녹시벤자민, 프라조신, 퀴나프릴, 레세르핀 및 테라조신.
심혈관 치료제: 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제, 예컨대, 에날라프릴, 1-카복시메틸-3-카복시-3-페닐-(1S)-프로필아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-(3S)-1-벤즈아제핀-2-온, 3-(5-아미노-1-카복시-1-S-펜틸)아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3-S-1-H-벤즈아제핀-1-아세트산 또는 3-(1-에톡시카보닐-3-페닐-(1S)-프로필아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-(3S)-벤즈아제핀-1-아세트산 모노하이드로클로라이드; 강심 배당체(cardiac glycosides)인 디곡신 및 디기톡신; 근수축제, 예컨대, 암리논 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제인 베라파밀, 니페디핀, 니카르디펜, 펠로디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 베프리딜, 암로디핀 및 딜티아젬; 베타 차단제인 아테놀올, 메토프롤롤; 핀돌롤, 프로파페논, 프로프라놀롤, 에스몰롤, 소탈롤, 티몰롤 및 아세부톨롤; 항부정맥제(antiarrhythmics), 예컨대 모리시진, 이부틸리드, 프로카인아미드, 퀴니딘, 이소피라미드, 리도카인, 페닐오인, 토카이니드, 멕실레틴, 플레카이니드, 엔카이니드, 브레틸륨 및 아미오다론; 심장 보호제, 예컨대, 덱스라족산 및 류코보린; 혈관확장제, 예컨대, 니트로글리세린; 및 이뇨제인 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드, 부메타미드, 에타크린산, 토르세미드, 아조세미드, 무졸리민, 피레타니드 및 트리파미드.
항바이러스제: 이는 항헤르페스제, 예컨대, 아시클로비르, 팜시클로비르, 포스카넷, 간시클로비르, 이독수리딘, 소리부딘, 트리플루리딘, 발라시클로비르 및 비다라빈; 항레트로바이러스제, 예컨대, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 테노보비르 및 지도부딘; 및 기타 항바이러스제, 예컨대, 아만타딘, 인터페론-α, 리바비린 및 리만타딘을 포함한다.
성스테로이드: 프로게스토겐인 아세톡시프레그네놀론, 아릴에스트레놀, 아나게스톤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 사이프로테론, 사이프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디하이드로게스테론, 디메티스테론, 에티스테론(17α-에티닐-테스토스테론), 에티노디올 디아세테이트, 플루오로게스톤 아세테이트, 게스타덴, 하이드록시프로게스테론, 하이드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 하이드록시메틸프로게스테론, 하이드록시메틸프로게스테론 아세테이트, 3-케토데소게스트렐, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 메렌게스트롤 아세테이트, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 노르메티스테론 및 프로게스테론. 또한 이 부류에는 에스트로겐, 예컨대, β-에스트라디올(즉, 1,3,5-에스트라트리엔-3,17β-디올, 또는 17β-에스트라디올) 및 이의 에스테르, 예컨대, 에스트라디올 벤조에이트, 발레레이트, 사이피오네이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 아세테이트 및 디아세테이트; 17α-에스트라디올; 에티닐에스트라디올(즉, 17α-에티닐에스트라디올) 및 이의 에스테르 및 에테르, 예컨대, 에티닐에스트라디올-3-아세테이트 및 에티닐에스트라디올-3-벤조에이트; 에스트리올 및 에스트리올 석시네이트; 폴리에스트롤 포스페이트; 에스트론 및 이의 에스테르 및 유도체, 예컨대, 에스트론 아세테이트, 에스트론 설페이트 및 피페라진 에스트론 설페이트; 퀴네스트롤; 메스트라놀; 및 컨쥬게이트된 에퀸 에스트로겐(conjugated equine estrogens)이 포함된다. 성 스테로이드 부류에는 또한, 안드로겐 약제가 포함되며, 이는 자연발생 안드로겐 안드로스테론, 안드로스테론 아세테이트, 안드로스테론 프로피오네이트, 안드로스테론 벤조에이트, 안드로스텐디올, 안드로스텐디올-3-아세테이트, 안드로스텐디올-17-아세테이트, 안드로스텐디올-3,17-디아세테이트, 안드로스텐디올-17-벤조에이트, 안드로스텐디올-3-아세테이트-17-벤조에이트, 안드로스텐디온, 디하이드로에피안드로스테론(DHEA 또는 프라스테론), 소듐 디하이드로에피안드로스테론 설페이트, 4-디하이드로테스토스테론(DHT 또는 스타놀론), 5α-디하이드로테스토스테론, 드로모스타놀론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에틸레스테놀, 난드롤론 펜프로피오네이트, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 푸릴프로피오네이트, 난드롤론 사이클로헥산프로피오네이트, 난드롤론 벤조에이트, 난드롤론 사이클로섹산카복실레이트, 옥산드롤론, 스타노졸올 및 테스토스테론; 테스토스테론 및 4-디하이드로테스토스테론의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 전형적으로 C-17 위치의 하이드록시기로부터 형성된 에스테르, 예컨대, 에난테이트, 프로피오네이트, 사이피오네이트, 페닐아세테이트, 아세테이트, 이소부티레이트, 부시클레이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 운데카노에이트, 카프레이트 및 이소카프레이트 에스테르; 및 테스토스테론의 약학적으로 허용가능한 유도체인 메틸 테스토스테론, 테스톨락톤, 옥시메톨론 및 플루옥시메스테론을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
무스카린성 수용체 조절인자: 콜린 에스테르, 예컨대, 아세틸콜린, 메타콜린, 카르바콜, 베타네콜(카르바밀메틸콜린), 베타네콜 클로라이드, 콜린유사 천연 알칼로이드(cholinomimetic natural alkaloid) 및 이의 합성 유사체, 예컨대, 필로카르핀, 무스카린 및 옥소트레모린; 무스카린 수용체 길항제, 예컨대, 벨라돈나 알칼로이드, 또는 이의 반합성 또는 합성 유사체, 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 호마트로핀 메틸 브로마이드, 이프라트로피움, 메탄텔린, 메트스코폴라민 및 티오트로피움.
신경퇴행성 질환을 치료하는 약제: 알츠하이머병 및 헌팅턴병(Huntington's disease)을 치료하는 활성제로는, 알츠하이머병 치료를 위한, 도네제필, 피조스티그민 및 타크린, 및 헌팅턴병 치료용, 플루옥세틴 및 카르바마제핀을 포함한다. 본원에서 유용한 항파킨슨약은 아만타딘, 아포모르핀, 브로모크립틴, 레보도파(특히 레보도파/카비도파 조합), 페르골리드, 로피니롤, 셀레길린, 트리헥시페니딜, 트리헥시페니딜 하이드로클로라이드 및 항콜린제(anticholinergic agent)를 포함한다. ALS는 일반적으로 진경성(항경련) 약제, 예컨대, 바클로펜, 디아제팜, 티자니딘 및 단트롤렌으로 치료한다.
식욕 억제제: 이들은 암페타민, 덱스트로암페타민, 덱스트로암페타민 설페이트, 디에틸프로피온, 마진돌, 메탐페타민 및 펜터민을 포함한다.
유전 물질 및 기타 생체 분자는 또한 본 발명의 경피 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 유전 물질은 예를 들어, 핵산, RNA, DNA, 재조합 RNA, 재조합 DNA, 안티센스 RNA, 안티센스 DNA, 리보올리고뉴클레오티드, 디옥시리보뉴클레오티드, 안티센스 리보올리고뉴클레오티드, 안티센스 디옥시리보올리고뉴클레오티드 등을 포함한다. 본 경피 시스템을 사용하여 전달하기 위한 관심있는 기타 생체 분자는 펩티딜 약물, 즉 하나 이상의 아미노산으로 이루어진 분자 구조를 갖는 화합물을 포함한다. 임의의 펩티딜 활성제가 본 발명의 전달 시스템에 혼입될 수 있지만, 약물은 일반적으로 응고 조절인자, 사이토카인, 엔돌핀, 키닌, 호르몬, LHRH(황체 형성 호르몬 방출 호르몬) 유사체 및 항체로부터 선택된다.
상처 치유제: 예시적인 상처 치유제는 남극 크릴새우(Antarctic krill(Euphausia superba))에서 동정된 효소의 상승작용 혼합물을 포함한다. 크릴 다중효소(multi-enzyme) 시스템의 효소들은 펩티드 가수분해효소이며, 엔도펩티다아제 및 엑소펩티다아제 둘 다를 포함한다. 예를 들어, Hellgren 외(1991), Intl J. Dermatol. 30(2): 102-103를 참조할 수 있다.
국부, 국소 투여를 위한 바람직한 약제는 국소적으로 투여가능한 것으로 알려진 화합물의 광범위한 부류에 속하며, 국소 항생제 및 기타 항여드름제(anti-acne agent), 항진균제, 항건선제(anti-psoriatic agent), 항소양제(antipruritic agent), 항히스타민제, 항신생물제, 국부 마취제, 항염증제 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 국소 항생제는 린코마이신계(lincomycin family)의 항생제(스트렙토마이세스 린콜넨시스(Streptomyces lincolnensis)로부터 처음 회수된 항생제의 부류를 지칭함), 테트라사이클린계의 항생제(스트렙토마이세스 아우레오파시엔스(Streptomyces aureofaciens)로부터 처음 회수된 항생제의 부류를 지칭함) 및 황계(sulfur-based) 항생제, 즉, 설폰아미드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 린코마이신계의 예시적인 항생제는 린코마이신 그 자체(6,8-디데옥시-6-[[(1-메틸-4-프로필-2-피롤리디닐)-카보닐]아미노]-1-티오-L-트레오-α-D-갈락토-옥토피라노시드), 클린다마이신, 린코마이신의 7-데옥시,7-클로로 유도체(즉, 7-클로로-6,7,8-트리데옥시-6-[[(1-메틸-4-프로필-2-피롤리디닐)카보닐]-아미노]-1-티오-L-트레오-α-D-갈락토-옥토피라노시드), 예컨대, 미국특허 제3,475,407호, 제3,509,127호, 제3,544,551호 및 제3,513,155호에 기술된 바와 같은 관련 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 포함한다. 테트라사이클린계의 예시적인 항생제는 테트라사이클린 그 자체, 4-(디메틸아미노)-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-옥타하이드로-3,6,12,12α-펜타하이드록시-6-메틸-1,11-디옥소-2-나프타센-카복사마이드, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 데메클로사이클린, 롤리테트라사이클린, 메타사이클린 및 독시사이클린 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 특히, 산 부가 염, 예컨대, 하이드로클로라이드 염을 포함한다. 예시적인 황계 항생제는 설폰아미드, 설파세타미드, 설파벤즈아미드, 설파디아진, 설파독신, 설파메라진, 설파메타진, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 예컨대, 설파세타미드 소듐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 국소 항여드름제로는 각질용해제(keratolytics), 예컨대, 살리실산, 레티노산("Retin-A"), 유기 과산화물을 포함하는 반면, 국소 항진균제는 암포테리신 B, 벤조산, 부토코나졸, 카프릴산, 에코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 니스타틴, 살리실산 및 터코나졸을 포함하며, 국소 항건선제는 안트랄린, 아자티오프린, 칼시포트리엔, 칼시트리올, 콜히친, 사이클로스포린, 레티노이드 및 비타민 A를 포함한다. 활성제는 또한 국소 코르티코스테로이드일 수 있으며, 저효능 코르티코스테로이드, 예컨대, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손-2-모노에스테르(예컨대, 하이드로코르티손-21-아세테이트, 하이드로코르티손-21-부티레이트, 하이드로코르티손-2-프로피오네이트, 하이드로코르티손-2-발리레이트 등), 하이드로코르티손-17,21-디에스테르(예컨대, 하이드로코르티손-17,21-디아세테이트, 하이드로코르티손-17-아세테이트-21-부티레이트, 하이드로코르티손-17,21-디부티레이트 등), 알클로메타손, 덱사메타손, 플루메타손, 프레드니솔론, 또는 메틸프레디니솔론 중 하나일 수 있거나, 고효능 코르티코스테로이드, 예컨대, 클로베타솔 프로피오네이트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 플루오시노니드, 모메타손 푸로에이트 또는 트리암시놀론 아세토니드 등일 수 있다.
코스메슈티컬 활성제는 또한 본 방법 및 시스템을 이용하여 유리하게 전달될 수 있는 국소 활성제로서 관심의 대상이다. 코스메슈티컬하게 유효한 활성제는 노화 또는 광손상된 피부의 외관을 감소시킬 수 있는 화합물, 예컨대, 항산화제, 보습제, 콜라겐 또는 히알루론산, 및 알파 하이드록시산; 피부 미백제(skin lightening agent); 항산화제, 예컨대, α-토코페롤 및 레티놀; 및 자외선차단제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 코스메슈티컬하게 유익한 효능을 발휘하고 본원에서 특히 관심의 대상인 기타 활성제는 근육 활동(muscle activity)의 일시적인 감소를 유발하여, 피부 또는 신체의 다른 부위에서 피부 주름을 감소시킬 수 있는 해양 생물독소(marine biotoxin)이다. 바람직한 해양 생물독소는 삭시톡신, 특히 카르바모일 삭시톡신, 설파메이트 삭시톡신, 및 데카르바모일 삭시톡신을 포함하며, 일반적으로 카르바모일 삭시톡신 기가 바람직하며; 후자의 기는 고니오톡신(또한 고니톡신으로 지칭됨) 뿐만 아니라 카르바모일 삭신톡신 코어를 갖는 기타 화합물을 포함한다. "The Saxitoxins," in Marine Toxins, Origin, Structure, and Molecular Pharmacology, Eds. Hall et al., Ch. 3 (ACS Symposium Series 418, American Chemical Society, Washington DC 1990) 참조.
일반적으로, 약리학적 활성제를 함유하는 약학 제형은 친수성 활성제의 전달을 위해 친수성이어야 하며, 친유성 활성제를 사용하면 소수성, 즉, 친유성이어야 한다. 그러나, 각질층을 통한 혈류 내로의 친유성 약물의 통과를 보장하기 위해, 전형적으로 두가지 유형의 비히클의 혼합물을 필요로 한다: 친유성이며 각질층을 통한 활성제의 통과를 용이하게 하는 제1 비히클; 및 친수성이며 각질층 바로 아래에 활성제의 잔류를 방지하는 제2 비히클(이는, 약제가 피부, 특히 혈관을 둘러싼 간질액인 피부의 보다 아래의 수분이 많은 층들로 잘 분배되지 않는 경우 발생할 수 있음). 친유성 및 친수성 비히클의 혼합물은 또한 친수성 활성제의 전달에 유리하다. 적합한 친수성 비히클은 물, 에탄올, 이소프로판올 및 물-알콜 혼합물 등을 포함하는 반면에, 적합한 친유성 비히클은 다음으로부터 제형화된 비히클을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 인지질, 예컨대, 인산화된 디아실 글리세리드, 및 특히, 디아실 포스파티딜콜린, 디아실 포스파티딜에탄올아민, 디아실 포스파티딜세린, 디아실 포스파티딜이노시톨, 디아실 포스파티딜글리세롤, 디아실 포스파티드산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 인지질; 지방산, 예컨대, 이소발레르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라곤산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 및 아라키돈산; 전술한 지방산의 에스테르를 포함하는 저급 지방산 에스테르로서, 여기서 지방산의 카복실산기가 에스테르 잔기 -(CO)-OR로 대체되고, R이 1개 또는 2개의 하이드록실기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 잔기인, 저급 지방산 에스테르; 전술한 지방산에 상응하는 지방 알콜이되, 여기서 지방산의 카복실산기가 -CH2OH기로 대체되는, 지방 알콜; 당지질, 예컨대, 세레브로시드 및 강글리오시드; 이소프로필 미리스테이트; 및 오일, 예컨대, 동물유, 예컨대, 대구간유 및 멘헤이든유, 및 식물유, 예컨대, 바바수유, 파자마유, 옥수수유, 면실유, 린시드유, 겨자유, 올리브유, 팜유, 팜핵유, 땅콩기름, 양귀비씨유, 유채씨유, 홍화유, 참기름, 콩기름, 해바라기씨유, 동유 또는 밀배아유.
전술한 비히클은 단독으로 또는 조합하여, 전술한 바와 같은 활성제의 피부로의 침투 및 임의로 피부를 통한 침투를 증진시키도록 작용할 수 있다. 게다가 또는 대안으로, 제형은 피부, 예컨대 각질층, 즉, 일부 약제의 경우에 유의한 장벽을 제공할 수 있는 피부의 최외층으로 및 이를 통한 약리학적 활성제의 통과를 용이하게 하기 위한 피부 침투 증진제로서 구체적으로 특징화된 화합물 또는 조성물을 함유할 수 있다. 침투 증진제는 경피 시스템의 다른 구성요소와 마찬가지로 피부 손상, 자극, 민감도 및 전신 독성의 가능성을 최소화해야한다. 적합한 침투 증진제의 예로는 에테르, 예컨대, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(Transcutol®로 상업적으로 입수가능함) 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 계면활성제, 예컨대, 소듐 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드, 벤잘코늄 클로라이드, 폴록사머(예컨대, Pluronic 231, 182, 184), 폴리소르베이트(예컨대, Tween 20, 40, 60, 80) 및 레시틴; 알콜, 예컨대, 에탄올, 프로판올, 옥탄올, 벤질 알콜, 등; 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 에스테르, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트(PEGML; 예컨대, 미국특허 제4,568,343호 참조); 아미드 및 기타 질소성 화합물, 예컨대, 우레아, 디메틸아세타미드(DMA), 디메틸포름아미드(DMF), 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민; 테르펜; 알카논; 및 유기산, 특히, 시트르산 및 석신산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. Azone® 및 설폭사이드, 예컨대, DMSO 및 C10MSO가 또한 사용될 수 있지만, 덜 바람직하다.
약학 제형은 또한 하나 이상의 통상적인 첨가제, 예컨대, 불투명화제(opacifier), 항산화제, 증점제, 안정화제, 계면활성제 및 보존제 등을 포함할 수 있다. 게다가, SCA 층과 같은 약학 제형은, 특정 활성제 또는 시스템의 기타 구성요소로부터 유발될 수 있는, 피부 자극 또는 피부 손상의 가능성을 최소화 또는 제거하기 위해서 자극 완화 첨가제, 예컨대, 글리세린을 함유할 수 있다.
약학 제형이 다공성 약물 저장소 내로 적재되는 동안에, 추가적인 제형이 시스템의 하나 이상의 다른 층에 도입될 수 있다. 예를 들어, 제2 약학 제형은, 하부 모듈의 제2 약물 저장소 또는 상부 모듈 내의 층, 예컨대, PSA 층 또는 존재할 수 있는 다른 층 내로 적재될 수 있다. 다른 예로서, 이전에 언급한 바와 같이, 활성화제 화합물을 함유하는 제형은 약물 저장소 위에 있는 시스템의 층 내로 적재될 수 있어, 시스템의 조립 및 피부 상에의 배치 후에, 활성화제 화합물이 시스템을 통해 아래로 투과하여, 약물 저장소에 존재하는 약물 전구체를 활성화시킬 것이다.
다양한 용매, 화합물 및 조성물이 활성제 제형 내로 및/또는 경피 시스템의 상이한 층 내로 도입될 수 있어서, 이들 모두는 서로 연관된 매개변수인 용해도, 구동력, 및 시스템을 통한 및 시스템 외부의 플럭스를 조절할 수 있다.
IV. 조립, 약물 적재, 및 용도
일 실시양태에서, 경피 전달 시스템은 다음과 같이 조립된다: 전달될 약리학적 활성제를 함유하는 약학 제형을 하부 모듈의 다공성 약물 저장소 내에 적재한다. 이는 얼마든지 많은 방식들, 예컨대, 저장소의 노출된 표면(즉, 하부 모듈의 상부면) 상에 제형을 피펫팅(pipetting), 붓기 및/또는 스프레딩(spreading)함으로써, 저장소 내로의 주입을 통해, 또는 제형을 수용하는 용기 내로 저장소를 함침함으로써 등을 통해 수행될 수 있다. 약물 적재를 완료한 후에, 제1 릴리스 라이너를 상부 모듈의 기저면으로부터 박리제거하고, 상부 모듈의 기저면이 하부 모듈의 상부면을 향하게 상부 및 하부 모듈의 가장자리를 정렬시키고, 상부 모듈이 하부 모듈상의 적소로 가볍게 가압된다. 상부 모듈의 PSA 층이 하부 모듈의 상부면과 직접 접촉하기 때문에, 모듈들은 서로 부착된 상태로 유지된다. 사용 직전에, 제2 릴리스 라이너를 하부 모듈의 기저면으로부터 제거하고, 조립된 경피 시스템을 개체의 피부상의 선택된 위치에서 가압한다. 잠시 후 장치로부터 약물 방출이 시작된다.
따라서, 본 발명은 대상체에 약리학적 활성제를 경피 투여하는 방법을 포함하되, 상기 방법은 대상체의 피부에 방금 제공된 것과 같은 모듈식 경피 전달 시스템을 적용하는 것을 포함하며, 즉, 경피 시스템은 외부 백킹 층 및 여기에 적층된 감압성 접착제 층을 포함하는 상부 모듈; 및 감압성 접착제 층에 부착되고, 감압성 접착제 층에 접착되는 다공성 약물 저장소, 약물 전달 동안에 피부에 접촉하는 시스템의 기저면으로서 역할을 하는 약물 저장소 층 아래에 있는 피부-접촉 접착제, 및 상기 다공성 약물 저장소 층 내에 함유된, 약리학적 활성제 또는 이의 전구체를 함유하는 약학 제형을 포함하는 하부 모듈을 포함한다.
본 발명은 많은 특정 실시양태와 함께 기술되었지만, 앞서 말한 설명 뿐만 아니라 다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 다른 양태들, 이점들 및 변경들은 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전체가 본원에 참고로 원용된다.
실험
실시예 1: 모듈식 경피 시스템의 제조
선택된 갭(gap) 높이, 예컨대, 4 밀, 10 밀, 16 밀 등을 갖는 코팅 막대가 사용된다. 이는 예시적인 치수이며 제한하려는 것은 아니다.
상부 모듈: 글자 크기의 선택된 백킹 필름을 보다 용이한 취급을 위해 유리판에 테이핑(taping)한다. 목적하는 접착제 용액을 백킹 필름의 한쪽에 붓는다. 주어진 갭 높이의 코팅 막대를 사용하여 접착제 용액을 백킹 물질 위에 균일하게 스프레딩한다. 모든 용매를 제거하기 위해 코팅된 백킹을 밤새(overnight) 진공 오븐에 둔다. 또한 접착제 내에 적재되는 화합물 중 하나가 증발한다면, 진공 및 온도는 그에 따라 조정되어야 한다. 캐스팅 용액(casting solution)의 초과분을 사용하여, 건조 접착제에 목적하는 정도의 화합물이 적재함을 보장할 수 있다. 접착제가 건조 및/또는 경화될 때, 릴리스 라이너가 접착제에 적층된다. 상기 적층체는 나중에 사용하기 위해 보관한다. 참고: 상부 모듈의 경우, 또한 릴리스 라이너 상에서 코팅을 시작할 수 있고, 그 후에, 백킹을 적용할 수 있다.
하부 모듈: 글자 크기의 선택된 릴리스 라이너 필름을 보다 용이한 취급을 위해 유리판에 테이핑한다. 목적하는 접착제 용액을 릴리스 라이너 필름의 한쪽에 붓는다. 주어진 갭 높이의 코팅 막대를 사용하여 접착제 용액을 백킹 물질 위에 균일하게 스프레딩한다. 모든 용매를 제거하기 위해 코팅된 릴리스 라이너를 밤새 진공 오븐에 둔다. 또한 접착제에 적재된 화합물 중 하나가 증발한다면, 진공 및 온도는 그에 따라 조정되어야 한다. 캐스팅 용액의 초과분을 사용하여, 결과적으로 건조 접착제에 목적하는 화합물을 적재할 수 있다. 접착제가 건조 및/또는 경화될 때, 미세다공성 필름이 접착제에 적층된다. 상기 적층체를 나중에 사용하기 위해 보관한다.
원형의 20cm2 경피 전달 시스템의 제조:
직경 5.2cm의 원형 펀치를 사용하여, 전술한 바와 같이 제조된 상부 모듈 적층체로부터 원형의 적층체 디스크를 찍어냈다(punching out). 상부 디스크는 20cm2보다 약간 크다. 직경 5.04cm의 원형 펀치를 사용하여, 전술한 바와 같이 제조된 하부 모듈 적층체로부터 원형의 적층체 디스크를 찍어냈다.
하부 모듈 적층체의 선택된 미세다공성 저장소(MPR)는 200㎛ 두께이고 50%의 다공성을 가져, 즉, 넘쳐흐름(overflowing) 없이 최대 100μl/cm2의 활성제 제형을 보유할 수 있다. MPR에, 20 x 95μl = 1.9 ml의 제형을 첨가한다. 그런 다음, 상부 모듈의 릴리스 라이너를 천천히 제거하여, 접착제 층의 1/8을 노출시킨다. 부분적으로 제거된 릴리스 라이너를 뒤로 구부리고 접어, 패치의 하부 부분과 노출된 접착제가 정렬될 수 있도록 한다. 노출된 접착제가 하부 부분에 단단히 접착되면, 접착되지 않은 상부 패치의 부분을 약간 위로 구부려서 사용자가 젖혀진 릴리스 라이너 구역을 잡고 릴리스 라이너를 계속 당겨서, 전체 상부 모듈이 하부 모듈에 부착될 수 있도록 한다.
최종 건조된 필름을 도 2의 사진에 도시한다.
실시예 2: MPR 및 MPR/접착제 투과 스크리닝
상이한 하부 모듈 투과 특성을 평가하기 위해, 프란츠(Franz) 세포를 사용하여 시각적 테스트를 유도하였다. 300Da 범위의 메틸렌 블루 및 기타 물 또는 지용성 착색제를 전달 제형에 첨가하고, 활성 투과를 전달하고 조절하는 능력을 시각적으로 평가하였다. 결과는 도 3에 도시되었으며, 이는 상부 모듈은 가장 빠르고 하부 모듈은 가장 느린 3개의 상이한 장벽을 보여준다. 이 예비 스크리닝 후에 돼지와 사체 피부에 대한 추가적인 시험을 HPLC 분석과 함께 수행하여, 상이한 하부 모듈에 의해 획득한 피부 플럭스를 결정할 수 있다.
실시예 3: 부품의 대규모, 상업용 제조
전형적인 및 표준 공정, 예를 들어, 인라인 절단(in-line cutting)의 존재 또는 부재시, 나이프 오버 롤 코팅(knife over roll coating), 오븐에서의 접착제 건조를 사용할 수 있다.
절단 없이, 상기 적층체를 감아서 변환기(converter)에 제공하여 형태와 모양 및 크기를 이들의 사양에 맞게 절단하였다.
Claims (71)
- 외부 백킹 층(backing layer), 여기에 적층된 감압성 접착제 층(pressure-sensitive adhesive layer), 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너(release liner)를 포함하는 상부 모듈; 및
조립시 상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착하기 위한, 전달될 약물이 적재(loading)될 다공성 약물 저장소 층(porous drug reservoir layer), 및 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제(skin-contact adhesive)를 포함하는 하부 모듈
을 포함하는, 사용전(pre-use) 조립 및 약물 적재를 위한 모듈식 경피 전달 시스템으로서,
시스템에 약리학적 활성제가 없는, 시스템. - 제1항에 있어서,
다공성 약물 저장소가 약 1nm 내지 약 50nm 범위의 평균 공극 크기를 갖는 다공성 물질을 포함하는, 시스템. - 제1항에 있어서,
다공성 약물 저장소가 미세다공성 중합체 매트릭스를 포함하는, 시스템. - 제3항에 있어서,
미세다공성 중합체 매트릭스가 약 1nm 내지 약 2.5nm 범위의 평균 공극 크기를 갖는, 시스템. - 제3항에 있어서,
미세다공성 중합체 매트릭스가 약 10% 내지 약 60% 범위의 공극율(void percentage)을 갖는, 시스템. - 제1항에 있어서,
피부-접촉 접착제가, 약물 저장소 층에 적층되고 사용 동안에 신체 표면에 접착되는 시스템의 기저면으로서 역할을 하는 피부-접촉 접착제 층을 포함하는, 시스템. - 제6항에 있어서,
피부-접촉 접착제 층에 접착되어 있어서 사용 전에 시스템의 기저면을 덮는 제2 제거가능한 릴리스 라이너를 추가로 포함하는, 시스템. - 제6항에 있어서,
피부-접촉 접착제 층이, 다공성 약물 저장소 층 내에 적재될 약학 제형에 대해 투과성이도록 선택된 물질로 이루어진, 시스템. - 제1항에 있어서,
감압성 접착제 층이 투과 증진제를 함유하는, 시스템. - 제1항에 있어서,
감압성 접착제 층이 다공성 약물 저장소 층 내에 적재될 약물 전구체를 약물의 활성 형태로 전환시키기 위한 활성화제 화합물을 함유하는, 시스템. - 제1항에 있어서,
감압성 접착제 층이 다공성 약물 저장소 층 내에 적재될 약물에 대하여 낮은 분배(partitioning)를 나타내는 조성물을 포함하는, 시스템. - 제1항에 있어서,
시스템의 기저면이 약 5㎠ 내지 약 100㎠ 범위의 면적을 갖는, 시스템. - 제12항에 있어서,
시스템의 기저면이 약 10㎠ 내지 약 80㎠ 범위의 면적을 갖는, 시스템. - 제1항에 있어서,
제1 제거가능한 릴리스 라이너가 스코어링되거나(scored) 천공되어 있어서, 순차적으로 2개 이상의 세그먼트(segment)로의 라이너의 제거를 용이하게 하는, 시스템. - 제1항에 있어서,
피부-접촉 접착제가 약물 저장소 층 아래에 있는 주변 링(peripheral ring)을 포함하는, 시스템. - 제6항에 있어서,
하부 모듈이 다공성 약물 저장소 층과 피부-접촉 접착제 층 사이에 방출 속도-조절 막을 추가로 포함하는, 시스템. - 외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 포함하는 상부 모듈; 및
조립시 상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착하기 위한 다공성 약물 저장소 층, 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제, 및 다공성 약물 저장소 층 내에 함유된, 약리학적 활성제 또는 이의 전구체를 함유하는 약학 제형을 포함하는 하부모듈
을 포함하는, 사용전 조립을 위한 모듈식 경피 전달 시스템. - 제17항에 있어서,
다공성 약물 저장소가 약 1nm 내지 약 50nm 범위의 평균 공극 크기를 갖는 다공성 물질을 포함하는, 시스템. - 제17항에 있어서,
다공성 약물 저장소가 미세다공성 중합체 매트릭스를 포함하는, 시스템. - 제19항에 있어서,
미세다공성 중합체 매트릭스가 약 1nm 내지 약 2.5nm 범위의 평균 공극 크기를 갖는, 시스템. - 제19항에 있어서,
미세다공성 중합체 매트릭스가 약 10% 내지 약 60% 범위의 공극율을 갖는, 시스템. - 제17항에 있어서,
피부-접촉 접착제가, 약물 저장소 층에 적층되고 사용 동안에 신체 표면에 접착되는 시스템의 기저면으로서 역할을 하는 피부-접촉 접착제 층을 포함하는, 시스템. - 제22항에 있어서,
피부-접촉 접착제 층에 접착되어 있어서 사용 전에 시스템의 기저면을 덮는 제2 제거가능한 릴리스 라이너를 추가로 포함하되, 제2 제거가능한 릴리스 라이너가 임의로 스코어링되거나 천공되어 있는, 시스템. - 제22항에 있어서,
피부-접촉 접착제 층이 제형에 대해 투과성이도록 선택된 물질로 이루어진, 시스템. - 제17항에 있어서,
감압성 접착제 층이 투과 증진제를 함유하는, 시스템. - 제17항에 있어서,
약학 제형이 약리학적 활성제를 포함하는, 시스템. - 제17항에 있어서,
약학 제형이 약리학적 활성제의 전구체를 포함하는, 시스템. - 제27항에 있어서,
감압성 접착제 층이 전구체를 약리학적 활성제로 전환시키기 위한 활성화제 화합물을 함유하는, 시스템. - 제26항에 있어서,
감압성 접착제 층이 약리학적 활성제에 대하여 낮은 분배를 나타내는 조성물을 포함하는, 시스템. - 제17항에 있어서,
시스템의 기저면이 약 5㎠ 내지 약 100㎠ 범위의 면적을 갖는, 시스템. - 제30항에 있어서,
시스템의 기저면이 약 10㎠ 내지 약 80㎠ 범위의 면적을 갖는, 시스템. - 제17항에 있어서,
제1 제거가능한 릴리스 라이너가 스코어링되거나 천공되어 있어서, 순차적으로 2개 이상의 세그먼트로의 라이너의 제거를 용이하게 하는, 시스템. - 제17항에 있어서,
피부-접촉 접착제가 약물 저장소 층 아래에 있는 주변 링을 포함하는, 시스템. - 제17항에 있어서,
하부 모듈이 다공성 약물 저장소 층과 피부-접촉 접착제 층 사이에 방출 속도-조절 막을 추가로 포함하는, 시스템. - 제17항에 있어서,
약리학적 활성제가 친수성인, 시스템. - 제35항에 있어서,
제형이 수성 담체를 포함하는, 시스템. - 제17항에 있어서,
약리학적 활성제가 친유성인, 시스템. - 제37항에 있어서,
제형이 친유성 담체를 포함하는, 시스템. - 제17항에 있어서,
제형이 피부 투과 증진제를 추가로 포함하는, 시스템. - 외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 포함하는 상부 모듈을 제공하는 단계;
상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착하기 위한 다공성 약물 저장소 층, 및 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제를 포함하는 하부 모듈을 제공하는 단계;
제1 제거가능한 릴리스 라이너를 제거하여, 상부 모듈의 감압성 접착제 층을 노출시키는 단계;
약학 제형을 다공성 약물 저장소 층 내에 적재하는 단계; 및
상부 모듈의 노출된 감압성 층을 약물-적재된 다공성 약물 저장소 층에 접촉시킴으로써 하부 모듈에 상부 모듈을 부착시키는 단계
를 포함하는, 경피 약물 전달 시스템의 제조 방법. - 외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 포함하는 상부 모듈을 제공하는 단계;
조립시 상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착하기 위한 다공성 약물 저장소 층, 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제, 및 다공성 약물 저장소 층 내에 함유된, 약리학적 활성제 또는 이의 전구체를 함유하는 약학 제형을 포함하는 하부 모듈을 제공하는 단계;
제1 제거가능한 릴리스 라이너를 제거하여, 상부 모듈의 감압성 접착제 층을 노출시키는 단계; 및
상부 모듈의 노출된 감압성 층을 약물-적재된 다공성 약물 저장소 층에 접촉시킴으로써 하부 모듈에 상부 모듈을 부착시키는 단계
를 포함하는, 경피 약물 전달 시스템의 제조 방법. - 외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 포함하는 상부 모듈; 및
상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착될 수 있고 전달된 약학 제형이 내부에 적재될 다공성 약물 저장소 층, 및 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제를 각각 포함하는 2개 이상의 하부 모듈
을 포함하는, 모듈식 경피 전달 시스템 구성요소의 그룹이되,
상기 하부 모듈은 하나 이상의 양태에서 서로 상이하지만, 상부 모듈은 하부 모듈 중 임의의 하나와 조립되어, 적층된 경피 전달 시스템을 제공할 수 있는, 그룹. - 제42항에 있어서,
하나 이상의 양태가 모듈 두께를 포함하는, 그룹. - 제42항에 있어서,
하나 이상의 양태가 저장소 체적을 포함하는, 그룹. - 제42항에 있어서,
하나 이상의 양태가 부가 층을 포함하는, 그룹. - 제45항에 있어서,
부가 층이 방출 속도-조절 막을 포함하는, 그룹. - 외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 포함하는 상부 모듈; 및
조립시 상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착하기 위한 다공성 약물 저장소 층, 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제, 및 다공성 약물 저장소 층 내에 함유된, 약리학적 활성제 또는 이의 전구체를 함유하는 제형을 각각 포함하는 2개 이상의 하부 모듈
을 포함하는, 모듈식 경피 전달 시스템 구성요소의 그룹이되,
상기 하부 모듈은 하나 이상의 양태에서 서로 상이하지만, 상부 모듈은 하부 모듈 중 임의의 하나와 조립되어, 적층된 경피 전달 시스템을 제공할 수 있는, 그룹. - 제47항에 있어서,
하나 이상의 양태가 모듈 두께를 포함하는, 그룹. - 제47항에 있어서,
하나 이상의 양태가 저장소 체적을 포함하는, 그룹. - 제47항에 있어서,
하나 이상의 양태가 부가 층을 포함하는, 그룹. - 제50항에 있어서,
부가 층이 방출 속도-조절 막을 포함하는, 그룹. - 외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 각각 포함하는 2개 이상의 상부 모듈이되, 하나 이상의 양태에서 서로 상이한 상부 모듈; 및
상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착될 수 있고 약학 제형이 내부에 적재될 다공성 약물 저장소 층, 및 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제를 포함하는 하부 모듈
을 포함하는, 모듈식 경피 전달 시스템 구성요소의 그룹이되,
하부 모듈은 상부 모듈 중 임의의 하나와 조립되어, 적층된 경피 전달 시스템을 제공할 수 있는, 그룹. - 외부 백킹 층, 여기에 적층된 감압성 접착제 층, 및 감압성 접착제 층을 덮는 제1 제거가능한 릴리스 라이너를 각각 포함하는 2개 이상의 상부 모듈이되, 하나 이상의 양태에서 서로 상이한 상부 모듈; 및
상부 모듈의 감압성 접착제 층에 접착될 수 있는 다공성 약물 저장소 층, 약물 저장소 층에 부착된 피부-접촉 접착제, 및 다공성 약물 저장소 층 내에 함유된, 약리학적 활성제 또는 이의 전구체를 함유하는 약학 제형을 포함하는 하부 모듈
을 포함하는, 모듈식 경피 전달 시스템 구성요소의 그룹이되,
하부 모듈은 상부 모듈 중 임의의 하나와 조립되어, 적층된 경피 전달 시스템을 제공할 수 있는, 그룹. - 외부 백킹 층, 및 여기에 적층된 감압성 접착제 층을 포함하는 상부 모듈; 및 감압성 접착제 층에 부착되고,
감압성 접착제 층에 접착된 다공성 약물 저장소, 약물 전달 동안에 피부와 접촉하는 시스템의 기저면으로서 역할을 하는 약물 저장소 층 아래에 있는 피부-접촉 접착제, 및 다공성 약물 저장소 층 내에 적재된, 약리학적 활성제 또는 이의 전구체를 포함하는 약학 제형을 포함하는 하부 모듈
을 포함하는, 모듈식 경피 전달 시스템. - 제54항에 있어서,
다공성 약물 저장소가 약 1nm 내지 약 50nm 범위의 평균 공극 크기를 갖는 다공성 물질을 포함하는, 시스템. - 제54항에 있어서,
다공성 약물 저장소가 미세다공성 중합체 매트릭스를 포함하는, 시스템. - 제56항에 있어서,
미세다공성 중합체 매트릭스가 약 1nm 내지 약 2.5nm 범위의 평균 공극 크기를 갖는, 시스템. - 제56항에 있어서,
미세다공성 중합체 매트릭스가 약 10% 내지 약 60% 범위의 공극율을 갖는, 시스템. - 제54항에 있어서,
피부-접촉 접착제가, 약물 저장소 층에 적층되고 사용 동안에 신체 표면에 접착되는 시스템의 기저면으로서 역할을 하는 피부-접촉 접착제 층을 포함하는, 시스템. - 제54항에 있어서,
약학 제형이 약리학적 활성제를 포함하는, 시스템. - 제60항에 있어서,
피부-접촉 접착제 층이 활성제에 대해 투과성이도록 선택된 물질로 이루어진, 시스템. - 제60항에 있어서,
감압성 접착제 층이 약리학적 활성제에 대하여 낮은 분배를 나타내는 조성물을 포함하는, 시스템. - 제60항에 있어서,
감압성 접착제 층이 활성제에 대한 투과 증진제를 함유하는, 시스템. - 제54항에 있어서,
약학 제형이 약리학적 활성제의 전구체를 포함하는, 시스템. - 제64항에 있어서,
감압성 접착제 층이, 전구체를 약리학적 활성제로 전환시키기 위한 활성화제 화합물을 함유하는, 시스템. - 제54항에 있어서,
시스템의 기저면이 약 5㎠ 내지 약 100㎠ 범위의 면적을 갖는, 시스템. - 제66항에 있어서,
시스템의 기저면이 약 10㎠ 내지 약 80㎠ 범위의 면적을 갖는, 시스템. - 제67항에 있어서,
시스템의 기저면이 약 15㎠ 내지 약 25㎠ 범위의 면적을 갖는, 시스템. - 제54항에 있어서,
피부-접촉 접착제가 약물 저장소 층 아래에 있는 주변 링을 포함하는, 시스템. - 제54항에 있어서,
다공성 약물 저장소 층과 피부-접촉 접착제 층 사이에 방출 속도-조절 막을 추가로 포함하는, 시스템. - 제54항의 모듈식 경피 전달 시스템을 대상체의 피부에 적용하는 것을 포함하는, 약리학적 활성제를 대상체에 경피 투여하는 방법.
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