KR20190100369A - 항-lair1 항체 및 그의 용도 - Google Patents
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
- C12N2015/8518—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic expressing industrially exogenous proteins, e.g. for pharmaceutical use, human insulin, blood factors, immunoglobulins, pseudoparticles
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
Abstract
본 개시는 LAIR1에 결합하는 항체 및 그의 암, 염증, 면역-관련된 질병 또는 이식의 치료에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2017년 1월 12일자로 출원된 미국 가 특허 출원 62/445,673, 및 2017년 1월 2일자로 출원된 62/441,551에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다.
개시 분야
본 개시는 일반적으로 의학, 종양학 및 면역학의 분야에 관한 것이다. 특히, 상기 개시는 항-LAIR1 항체 및 암, 염증 및 자가면역 질병의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
인간 백혈구-관련된 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIR1)은 단일의 세포외 C2-형 Ig-유사 도메인에 이어서 상기 단일의 막관통 도메인에 연결된 자루 영역 및 억제 신호를 전달하는 2개의 세포질 면역수용체 티로신-계 억제 동기(ITIM)를 함유하는 287 아미노산으로 이루어지는 I형 막관통 당단백질이다.
LAIR1은 인간 염색체 19q13.4상의 백혈구 수용체 복합체(LRC)에 국소화된, LILRB를 포함한 다수의 다른 억제성 Ig 상과(superfamily) 구성원과 구조적으로 관련되며, 이는 상기 분자가 공통의 선조 유전자로부터 진화되었음을 암시한다. LAIR1은 10개의 엑손으로 이루어진다.
LAIR1은 T 세포, B 세포, 자연살해(NK) 세포, 대식세포, 및 수지상세포뿐만 아니라, 인간 CD34+ 세포를 포함한 조혈 전구세포에서 발현된다. LAIR1은 급성 골수성 백혈병(AML) 줄기세포 및 분화된 AML 및 급성 림프구성 백혈병(ALL) 세포상에서 발현되며, 여기에서 LAIR1은 SHP-1/CAMK/CREB 경로를 활성화시킴으로써 AML 발생에 필수적인 것으로 입증되었다.
LAIR1의 면역 억제 기능 및 백혈병 줄기세포능 기능으로 인해, LAIR1의 활성을 조절하는 항체가 필요하며, 이는 면역관문 조절제로서 및 암 또는 자가면역 질병에 대한 치료제로서 유용할 것이다.
따라서, 하나의 태양에서, 본 개시는 LAIR1에 특이적으로 결합하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 LAIR1에 결합시, LAIR1의 활성을 조절한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 LAIR1에 결합시, LAIR1을 활성화시킨다. 몇몇 실시태양에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 LAIR1에 결합시, LAIR1의 활성을 억제한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 LAIR1에 결합시, 콜라겐 I의 LAIR1에의 결합을 특이적으로 차단한다.
일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1의 Ig 도메인(아미노산 잔기 25-121)에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1의 Ig 도메인 내에 함유된 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 25-47, 53-81, 88-96 및/또는 102-119 내에 함유된 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 30-34, 45-47 및/또는 88-89 내에 함유된 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 37-41, 116-119, 98-105, 59-63 및/또는 66-71 내에 함유된 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 30-34, 37-41, 45-47, 59-63, 66-71, 88-89, 98-105, 108-110 또는 116-119를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 35-36, 44, 53-56, 64-65, 73-81, 89-96, 106-107 또는 111-115를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 25, 35, 56, 65-68, 73, 75-77, 80, 89, 93, 106, 107 또는 109를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 59-69 및/또는 100-112 내에 함유된 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 59, 61, 65, 67, 68, 69, 100, 102, 109, 111 또는 112를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 59, 61 및 109를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1의 아미노산 잔기 61 또는 62를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1의 아미노산 잔기 68 또는 69를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1의 아미노산 잔기 61 또는 62, 65 또는 66, 및 111 또는 112를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1의 아미노산 잔기 111 또는 112를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 상기 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 하기의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 중쇄 가변 영역: 서열번호 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183, 197, 211, 225, 239, 253, 267, 281, 295, 309, 323, 337, 351, 365, 379, 393, 407, 421, 435, 449, 463, 477, 491, 505 또는 519의 CDR1인 중쇄 CDR1, 서열번호 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183, 197, 211, 225, 239, 253, 267, 281, 295, 309, 323, 337, 351, 365, 379, 393, 407, 421, 435, 449, 463, 477, 491, 505 또는 519의 CDR2인 중쇄 CDR2, 및 서열번호 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183, 197, 211, 225, 239, 253, 267, 281, 295, 309, 323, 337, 351, 365, 379, 393, 407, 421, 435, 449, 463, 477, 491, 505 또는 519의 CDR3인 중쇄 CDR3; 및 (b) 하기의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역: 서열번호 2, 16, 30, 44, 58, 72, 86, 100, 114, 128, 142, 156, 170, 184, 198, 212, 226, 240, 254, 268, 282, 296, 310, 324, 338, 352, 366, 380, 394, 408, 422, 436, 450, 464, 478, 492, 506 또는 520의 CDR1인 경쇄 CDR1, 서열번호 2, 16, 30, 44, 58, 72, 86, 100, 114, 128, 142, 156, 170, 184, 198, 212, 226, 240, 254, 268, 282, 296, 310, 324, 338, 352, 366, 380, 394, 408, 422, 436, 450, 464, 478, 492, 506 또는 520의 CDR2인 경쇄 CDR2, 및 서열번호 2, 16, 30, 44, 58, 72, 86, 100, 114, 128, 142, 156, 170, 184, 198, 212, 226, 240, 254, 268, 282, 296, 310, 324, 338, 352, 366, 380, 394, 408, 422, 436, 450, 464, 478, 492, 506 또는 520의 CDR3인 경쇄 CDR3을 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 3, 17, 31, 45, 59, 73, 87, 101, 115, 129, 143, 157, 171, 185, 199, 213, 227, 241, 255, 269, 283, 297, 311, 325, 339, 353, 367, 381, 395, 409, 423, 437, 451, 465, 479, 493, 507 또는 521을 포함하는 CDR1, 서열번호 4, 18, 32, 46, 60, 74, 88, 102, 116, 130, 144, 158, 172, 186, 200, 214, 228, 242, 256, 270, 284, 298, 312, 326, 340, 354, 368, 382, 396, 410, 424, 438, 452, 466, 480, 494, 508 또는 522를 포함하는 CDR2, 및 서열번호 5, 19, 33, 47, 61, 75, 89, 103, 117, 131, 145, 159, 173, 187, 201, 215, 229, 243, 257, 271, 285, 299, 313, 327, 341, 355, 369, 383, 397, 411, 425, 439, 453, 467, 481, 495, 509 또는 523을 포함하는 CDR3을 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 6, 20, 34, 48, 62, 76, 90, 104, 118, 132, 146, 160, 174, 188, 202, 216, 230, 244, 258, 272, 286, 300, 314, 328, 342, 356, 370, 384, 398, 412, 426, 440, 454, 468, 482, 496, 510 또는 524를 포함하는 CDR1, 아미노산 서열 DAS, RAS, LAS, KAS, YAS, GAS, GPS, LSS, QAS, AAS, WTS, QSS, 또는 AVS를 포함하는 CDR2, 및 서열번호 7, 21, 35, 49, 63, 77, 91, 105, 119, 133, 147, 161, 175, 189, 203, 217, 231, 245, 259, 273, 287, 301, 315, 329, 343, 357, 371, 385, 399, 413, 427, 441, 455, 469, 483, 497, 511 또는 525를 포함하는 CDR3을 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열번호 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183, 197, 211, 225, 239, 253, 267, 281, 295, 309, 323, 337, 351, 365, 379, 393, 407, 421, 435, 449, 463, 477, 491, 505 또는 519에 적어도 약 90% 일치하는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 2, 16, 30, 44, 58, 72, 86, 100, 114, 128, 142, 156, 170, 184, 198, 212, 226, 240, 254, 268, 282, 296, 310, 324, 338, 352, 366, 380, 394, 408, 422, 436, 450, 464, 478, 492, 506 또는 520에 적어도 약 90% 일치하는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183, 197, 211, 225, 239, 253, 267, 281, 295, 309, 323, 337, 351, 365, 379, 393, 407, 421, 435, 449, 463, 477, 491, 505 또는 519의 아미노산 서열을 가지며, 여기에서 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 16, 30, 44, 58, 72, 86, 100, 114, 128, 142, 156, 170, 184, 198, 212, 226, 240, 254, 268, 282, 296, 310, 324, 338, 352, 366, 380, 394, 408, 422, 436, 450, 464, 478, 492, 506 또는 520의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시태양에서, 상기 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본 명세서에 제공된 바와 같은 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편과, 동일한 에피토프에 대해 경쟁한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 항체는 표 1에 나열된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 중에 함유된 클론-대응된 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 특징으로 한다. 몇몇 실시태양에서, 각각의 CDR은 카밧 정의, 코티아 정의, 카밧 정의와 코티아 정의의 조합, AbM 정의, 또는 CDR의 접촉 정의에 따라 정의된다. 몇몇 실시태양에서, 상기 항체는 표 1에 나열된 클론-대응된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 특징으로 한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 항체는 표 1에 나열된 클론-대응된 서열에 적어도 약 70%, 80%, 90%, 또는 95% 일치하는 아미노산 서열을 갖는 클론-대응된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 개시는 본 명세서에 기재된 항체와 동일한 에피토프에 대해 경쟁하는, 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 항체는 표 1의 클론-대응된 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체와, 동일한 에피토프에 대해 경쟁한다.
몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 단리된 단클론 항체는 키메릭(chimeric), 인간화된, 또는 인간 항체이다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 단리된 단클론 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 유형의 것이다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 항원-결합 단편은 재조합 ScFv(가변 단쇄 단편) 항체, Fab 단편, F(ab')2 단편, 또는 Fv 단편이다.
또 다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 상기 숙주 세포는 포유동물 세포일 수 있다. 상기 숙주 세포는 CHO 세포일 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 단리된 단클론 항체를 암호화하거나 생성시키는 하이브리도마를 제공한다.
또 다른 태양에서, 항체의 생산 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 제공된 바와 숙주 세포를 상기 항체의 발현에 적합한 조건하에서 배양하고, 상기 항체를 회수함을 포함할 수 있다.
또 다른 태양에서, 대상체(subject)에서 암 또는 자가면역 질병의 영향을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 본 명세서에 제공된 바와 같은 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여함을 포함할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 정맥내, 동맥내, 종양내 또는 피하로 투여된다.
더욱 또 다른 태양에서, 샘플 또는 대상체에서 암세포 또는 암 줄기세포를 검출하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 방법은 대상체 또는 상기 대상체로부터의 샘플을 본 명세서에 제공된 바와 같은 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키고, 상기 대상체 또는 샘플 중의 암세포 또는 암 줄기세포에 대한 상기 항체의 결합을 검출함을 포함한다. 상기 샘플은 체액 또는 생검일 수 있다. 상기 샘플은 혈액, 객담, 눈물, 타액, 점액, 혈청, 뇨 또는 변일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 검출은 면역조직화학, ELISA, RIA 또는 웨스턴 블럿을 포함한다.
"하나"란 단어의 사용은 청구항 및/또는 명세서에서 "포함하는"이란 용어와 함께 사용될 때 "하나"를 의미할 수 있지만, 또한 "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 일치한다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법 또는 조성물을 본 명세서에 기재된 임의의 다른 방법 또는 조성물과 관련하여 실행할 수 있음이 고려된다. 본 개시의 다른 목적, 특징 및 장점들은 하기의 상세한 기재로부터 자명해질 것이다. 그러나, 상기 상세한 기재 및 구체적인 예들은 본 발명의 특정한 실시태양을 가리키지만 단지 예시로서 제공되며, 따라서 상기 개시의 진의 및 범위내의 다양한 변화 및 변형은 상기 상세한 기재로부터 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것임은 물론이다.
하기의 도면들은 본 명세서의 부분을 형성하며 본 개시의 몇몇 태양들을 추가로 설명하기 위해 포함된다. 상기 개시는 본 명세서에 제공된 특정한 실시태양의 상세한 기재와 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참조하여 보다 양호하게 이해될 수 있다.
도 1A는 N-말단(청색)에서부터 C-말단(적색)까지 무지개 색상으로 LAIR-1 엑토도메인(또는 세포외 도메인 또는 ECD) 구조를 도시하는 리본 그림이다. Ig-유사 도메인의 특징인, 베타-가닥 B와 F 사이의 디설파이드 결합을 막대 표현으로 나타낸다. (도면은 문헌[T. Harma C et al., "Crystal structure and collagen-binding site of immune inhibitory receptor LAIR-1: unexpected implications for collagen binding by platelet receptor GPVI" Blood (2010) 115(7):1364-73)]에 근거 한다).
도 1B는 리간드 결합 기능을 제공하는 LAIR1 Ig 도메인 서열 중의 특정한 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 25-121; 서열번호 535)을 도시한다(밑줄친 잔기는 베타-가닥이다).
도 2는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-56의 결합을 도시한다.
도 3은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-89의 결합을 도시한다.
도 4는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-29의 결합을 도시한다.
도 5는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-141의 결합을 도시한다.
도 6은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-235의 결합을 도시한다.
도 7은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-192의 결합을 도시한다.
도 8은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-61의 결합을 도시한다.
도 9는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-145의 결합을 도시한다.
도 10은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-111의 결합을 도시한다.
도 11은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-245의 결합을 도시한다.
도 12는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-171의 결합을 도시한다.
도 13은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-199의 결합을 도시한다.
도 14는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-94의 결합을 도시한다.
도 15는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-6의 결합을 도시한다.
도 16은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-121의 결합을 도시한다.
도 17은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-142-1의 결합을 도시한다.
도 18은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-142-2의 결합을 도시한다.
도 19는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-259-1의 결합을 도시한다.
도 20은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-259-2의 결합을 도시한다.
도 21은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-258-1의 결합을 도시한다.
도 22는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-258-2의 결합을 도시한다.
도 23은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-258-3의 결합을 도시한다.
도 24는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-30의 결합을 도시한다.
도 25는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-35의 결합을 도시한다.
도 26은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-37의 결합을 도시한다.
도 27은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-60의 결합을 도시한다.
도 28은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-63의 결합을 도시한다.
도 29는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-64의 결합을 도시한다.
도 30은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-82의 결합을 도시한다.
도 31은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-87의 결합을 도시한다.
도 32는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-219의 결합을 도시한다.
도 33은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-101의 결합을 도시한다.
도 34는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-117의 결합을 도시한다.
도 35는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-151의 결합을 도시한다.
도 36은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-155의 결합을 도시한다.
도 37은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-95의 결합을 도시한다.
도 38은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-222의 결합을 도시한다.
도 39는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-252의 결합을 도시한다.
도 40은 경쟁 ELISA에 의한 LAIR1 ECD에 결합하는 콜라겐 I에 대한 항-LAIR1 항체의 영향을 도시한다. 고 흡수성 96-웰 플레이트상에 콜라겐 I를 4 ℃에서 밤새 2 ㎍/㎖, 100 ㎕/웰로 코팅한다. 6Xhis 태그를 갖는 LAIR1-ECD 10 ㎍/㎖을 항-LAIR1 항체(10 ㎍/㎖)와 30-60분 동안 예비-배양한다. LAIR1-his/항-LAIR1 mAb 혼합물을 상기 콜라겐 코팅된 96-웰 플레이트에 가한다. TMB 기질을 사용하여 HRP 접합된 항-his 태그 항체에 의한 LAIR1 결합을 검출하고 플레이트 판독기를 사용하여 450 ㎚에서 판독한다. 상기 분석을 3회 반복하였다.
도 41은 옥텟(Octet) RED96 시스템을 예시한다.
도 42는 전형적인 샌드위치 분석을 예시한다.
도 43은 항체가 동일한 에피토프 빈 내에 있는 경우 "+"를 그래프로 예시한다.
도 44는 항체가 상이한 에피토프 빈 내에 있는 경우 "-"를 그래프로 예시한다.
도 45는 측정된 제1 세트(세트 1)의 비닝 그룹을 도시한다. 5개의 에피토프 빈이 도 41-44에 기재된 방법을 사용하여 14개의 토끼 mAb에 대해 식별되었다.
도 46은 측정된 제2 세트(세트 2)의 비닝 그룹을 도시한다. 2개의 에피토프 빈이 도 41-44에 기재된 방법을 사용하여 7개의 토끼 mAb에 대해 식별되었다.
도 47은 측정된 제3 세트(세트 3)의 비닝 그룹을 도시한다. 2개의 에피토프 빈이 도 41-44에 기재된 방법을 사용하여 7개의 토끼 mAb에 대해 식별되었다.
도 48은 측정된 제4 세트(세트 4)의 비닝 그룹을 도시한다. 2개의 에피토프 빈이 도 41-44에 기재된 방법을 사용하여 7개의 토끼 mAb에 대해 식별되었다.
도 49는 옥텟을 사용한 mAb LA-121에 대한 동역학적 결합 센서그램을 도시한다.
도 50은 옥텟을 사용한 mAb LA-258-3에 대한 동역학적 결합 센서그램을 도시한다.
도 51은 옥텟을 사용한 mAb LA-258-2에 대한 동역학적 결합 센서그램을 도시한다.
도 52는 옥텟을 사용한 mAb LA-259-2에 대한 동역학적 결합 센서그램을 도시한다.
도 53A-E는 항-LAIR1 길항물질 및 작용물질 항체의 선별을 도시한다. 도 53A는 LAIR1에 결합하는 항체를 식별하기 위한 초기 선별 방법을 기재한다. 여기에서, 단클론 항체-생산 토끼 형질세포의 순화-배지 중의 잠재적인 항-LAIR1 항체를 단백질 A 코팅된 웰상에서 예비-배양하였다. 이어서 상기 LAIR1 리포터 세포(문헌[Kang et al Nat Cell Biol 2015, 17(5):665-677]에 기재된 바와 같이, LAIR1의 기능적 결합을 가리킨다)를 도말하고 그의 GFP+%를 24시간 후에 검출하였다. GFP+% 상향조절을 유도할 수 있는 상기 순화-배지는 가능하게는 LAIR1-결합 단클론 항체를 함유한다. 도 53B는 길항물질 항-LAIR1 항체를 식별하는 방법의 사용으로부터의 데이터를 요약한다. 여기에서, LAIR1 리간드 콜라겐 I를 상기 웰의 표면상에 코팅하고, 이어서 용해성 Ab를 가하고, GFP+ LAIR1 리포터 세포의 백분율을 24시간 후에 검출한다. 용해성 형태로서, 길항물질 항-LAIR1 항체는 상기 리포터 세포에서 콜라겐 I-유도된 GFP+ 신호(GFP+%로서 도시됨)를 억제할 수 있다. 도 53C는 길항물질 항-LAIR1 항체를 더욱 좁히는 방법의 사용으로부터의 데이터를 도시한다. 상기 LAIR1 리간드 콜라겐 I를 상기 웰의 표면상에 코팅하고, 이어서 용해성 Ab 및 K562 세포(세포 표면상에서 Fc 수용체를 발현한다)를 가하고, GFP+ LAIR1 리포터 세포의 백분율을 24시간 후에 검출하였다. 용해성 형태로서, 길항물질 항-LAIR1 항체는 공-배양물에서 Fc 수용체 양성 세포의 존재하에서조차 상기 리포터 세포에서 콜라겐 I-유도된 GFP+ 신호(GFP+%로서 도시됨)를 억제할 수 있다. 도 53D는 2개의 잠재적인 작용물질 항체(LA-94 및 LA-192) 및 LA-94의 N297A Fc 돌연변이 버전(N297A94), 및 4개의 잠재적인 길항물질 항체(LA-235, LA-219, LA-252, LA-259) 및 LA-235의 N297A Fc 돌연변이 버전(N297A235)이 도 53A-C의 방법에 따라 LAIR1 리포터 세포 시스템을 사용하여 제시되었음을 도시한다. GFP 발현 정보가 모두 표에 요약되었다(하부 패널). 길항물질 항-LAIR1 항체는 용해성 형태로서 Fc 수용체 양성 세포의 존재하에서조차 리포터 세포에서 콜라겐 I-유도된 GFP+ 신호를 억제할 수 있는 반면, 작용물질 항-LAIR1 항체는 용해성 형태로서 상기 리포터 세포에서 GFP+ 신호를 유도할 수 있다. 도 53E는 LAIR1 리포터 세포의 콜라겐-유도된 GFP+(%)를 억제하는 길항물질 항체 항-LAIR1 LA-235의 용량-의존적인 활성을 도시한다. 대조적으로, 작용물질 Ab LA-94는 LAIR1 리포터 세포의 콜라겐-유도된 GFP+(%)를 증대시키는 능력을 나타낸다.
도 54A-D는 NSG 이종이식편 모델에서 항-LAIR1 항체가 백혈병 발생을 차단함을 도시한다. 도 54A는 1x106 루시페라제를 안정하게 발현하는 THP-1 세포를 0일째에 꼬리 정맥 주사를 통해 NSG 마우스에 이식하고, 30분 후에, 항-LAIR1 항체를 안 정맥 주사를 통해 투여하였다. 종양 발생을 BLI 영상화에 의해 모니터하였다. 도 54B는 도 54A로부터의 마우스의 생존 곡선을 도시한다. 도 54C는 5x106 GFP+ MV4-11 세포를 0일째에 꼬리 정맥 주사를 통해 NSG 마우스에 이식하고, 30분 후에, 10 ㎎/㎏ 항-LAIR1 항체를 안 정맥 주사를 통해 투여하였다. 조직을 24시간 후에 수확하고 GFP+ MV4-11 세포의 호밍을 유식 세포측정을 통해 검출하고, 간(LVR), 골수(BM) 및 비장(SP) 중 MV4-11 세포 대 말초 혈액(PB) 중 상기 세포의 비(각각 LVR/PB, BM/PB, 및 SP/PB로서 나타냄)로서 나타내었다. 도 54D는 1x105/웰 인간 내피 세포를 -7일째에 24-웰 트랜스웰 플레이트의 상부 웰상에 도말하였음을 도시한다. 1x105 MV4-11 세포를 0일째에 가하고, 하부 웰 중의 MV4-11 세포의 세포수를 1일째에(18시간 후에) 유식 세포측정을 사용하여 카운트하였다.
도 55A-D는 항-LAIR1 항체가 인간 LAIR1 이소성-발현된 MLL-AF9 마우스 모델에서 백혈병 발생을 차단함을 도시한다. 도 55A는 인간 LAIR1 이소성-발현된 MLL-AF9 마우스 모델의 개략도를 도시한다. 도 55B는 A에서 이식에 사용된 GFP+ 세포가 인간 LAIR1 양성이지만 마우스 LAIR1을 발현하지 않음을 도시한다. 도 55C는 마우스 골수 세포에서 이소성-발현된 인간 LAIR1이 인산화된 SHP1을 상향조절하였고(좌측), 콜로니 형성 단위(CFU)의 수를 증가시켰음(우측)을 도시한다. 도 55D는 마우스당 100 ㎍ 항-LAIR1 항체를 이식후 5, 7 및 9일째에 상기 인간 LAIR1 이소성-발현된 세포를 이식한 마우스에 주사하였음을 도시한다. 말초 혈액 샘플을 15일째에 수집하고, GFP+ 세포의 백분율을 유식 세포측정을 사용하여 검출하였다.
도 56은 항-LAIR1이 인간 대식세포의 식세포작용을 증대시키는 Fc-의존적인 능력을 입증함을 도시한다. 표면상에서 LAIR1을 발현하는 CFSE-염색된 THP-1 세포를 빙상에서 15분 동안 대조용 또는 항-LAIR1 항체와 배양한 다음 PBS 세척하였다. 이어서 상기 세포를 30분 동안 인간 PBMC-유래된 대식세포와 배양하였다. 인간 대식세포에 의한 THP-1 세포의 식세포작용을 측정하였다.
도 57A-B는 항-LAIR1 작용물질 항체가 T 세포 활성을 억제함을 도시한다. 도 57A에서, 지시된 농도의 항-CD3 항체를 96-웰 편평-바닥 플레이트의 웰의 표면상에 코팅하였으며, 대조용 또는 LA-192 항-LAIR1 항체(최종 농도 50 ㎍/㎖)와 혼합된 1x105 PBMC를 배양하였다. CD3+ T 세포의 백분율을 5일째에 유식 세포측정에 의해 검출하였다. 도 57B에서, 인간 T 세포/GFP+ THP-1 세포 혼합물을 지시된 대조용 또는 다양한 항-LAIR1 항체에 의해 처리하였다. GFP+ THP-1 세포의 세포사멸을 4시간 후에 측정하였다.
도 1A는 N-말단(청색)에서부터 C-말단(적색)까지 무지개 색상으로 LAIR-1 엑토도메인(또는 세포외 도메인 또는 ECD) 구조를 도시하는 리본 그림이다. Ig-유사 도메인의 특징인, 베타-가닥 B와 F 사이의 디설파이드 결합을 막대 표현으로 나타낸다. (도면은 문헌[T. Harma C et al., "Crystal structure and collagen-binding site of immune inhibitory receptor LAIR-1: unexpected implications for collagen binding by platelet receptor GPVI" Blood (2010) 115(7):1364-73)]에 근거 한다).
도 1B는 리간드 결합 기능을 제공하는 LAIR1 Ig 도메인 서열 중의 특정한 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 25-121; 서열번호 535)을 도시한다(밑줄친 잔기는 베타-가닥이다).
도 2는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-56의 결합을 도시한다.
도 3은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-89의 결합을 도시한다.
도 4는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-29의 결합을 도시한다.
도 5는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-141의 결합을 도시한다.
도 6은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-235의 결합을 도시한다.
도 7은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-192의 결합을 도시한다.
도 8은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-61의 결합을 도시한다.
도 9는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-145의 결합을 도시한다.
도 10은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-111의 결합을 도시한다.
도 11은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-245의 결합을 도시한다.
도 12는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-171의 결합을 도시한다.
도 13은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-199의 결합을 도시한다.
도 14는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-94의 결합을 도시한다.
도 15는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-6의 결합을 도시한다.
도 16은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-121의 결합을 도시한다.
도 17은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-142-1의 결합을 도시한다.
도 18은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-142-2의 결합을 도시한다.
도 19는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-259-1의 결합을 도시한다.
도 20은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-259-2의 결합을 도시한다.
도 21은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-258-1의 결합을 도시한다.
도 22는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-258-2의 결합을 도시한다.
도 23은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-258-3의 결합을 도시한다.
도 24는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-30의 결합을 도시한다.
도 25는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-35의 결합을 도시한다.
도 26은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-37의 결합을 도시한다.
도 27은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-60의 결합을 도시한다.
도 28은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-63의 결합을 도시한다.
도 29는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-64의 결합을 도시한다.
도 30은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-82의 결합을 도시한다.
도 31은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-87의 결합을 도시한다.
도 32는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-219의 결합을 도시한다.
도 33은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-101의 결합을 도시한다.
도 34는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-117의 결합을 도시한다.
도 35는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-151의 결합을 도시한다.
도 36은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-155의 결합을 도시한다.
도 37은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-95의 결합을 도시한다.
도 38은 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-222의 결합을 도시한다.
도 39는 ELISA에서 LAIR1의 ECD에 대한 mAb LA-252의 결합을 도시한다.
도 40은 경쟁 ELISA에 의한 LAIR1 ECD에 결합하는 콜라겐 I에 대한 항-LAIR1 항체의 영향을 도시한다. 고 흡수성 96-웰 플레이트상에 콜라겐 I를 4 ℃에서 밤새 2 ㎍/㎖, 100 ㎕/웰로 코팅한다. 6Xhis 태그를 갖는 LAIR1-ECD 10 ㎍/㎖을 항-LAIR1 항체(10 ㎍/㎖)와 30-60분 동안 예비-배양한다. LAIR1-his/항-LAIR1 mAb 혼합물을 상기 콜라겐 코팅된 96-웰 플레이트에 가한다. TMB 기질을 사용하여 HRP 접합된 항-his 태그 항체에 의한 LAIR1 결합을 검출하고 플레이트 판독기를 사용하여 450 ㎚에서 판독한다. 상기 분석을 3회 반복하였다.
도 41은 옥텟(Octet) RED96 시스템을 예시한다.
도 42는 전형적인 샌드위치 분석을 예시한다.
도 43은 항체가 동일한 에피토프 빈 내에 있는 경우 "+"를 그래프로 예시한다.
도 44는 항체가 상이한 에피토프 빈 내에 있는 경우 "-"를 그래프로 예시한다.
도 45는 측정된 제1 세트(세트 1)의 비닝 그룹을 도시한다. 5개의 에피토프 빈이 도 41-44에 기재된 방법을 사용하여 14개의 토끼 mAb에 대해 식별되었다.
도 46은 측정된 제2 세트(세트 2)의 비닝 그룹을 도시한다. 2개의 에피토프 빈이 도 41-44에 기재된 방법을 사용하여 7개의 토끼 mAb에 대해 식별되었다.
도 47은 측정된 제3 세트(세트 3)의 비닝 그룹을 도시한다. 2개의 에피토프 빈이 도 41-44에 기재된 방법을 사용하여 7개의 토끼 mAb에 대해 식별되었다.
도 48은 측정된 제4 세트(세트 4)의 비닝 그룹을 도시한다. 2개의 에피토프 빈이 도 41-44에 기재된 방법을 사용하여 7개의 토끼 mAb에 대해 식별되었다.
도 49는 옥텟을 사용한 mAb LA-121에 대한 동역학적 결합 센서그램을 도시한다.
도 50은 옥텟을 사용한 mAb LA-258-3에 대한 동역학적 결합 센서그램을 도시한다.
도 51은 옥텟을 사용한 mAb LA-258-2에 대한 동역학적 결합 센서그램을 도시한다.
도 52는 옥텟을 사용한 mAb LA-259-2에 대한 동역학적 결합 센서그램을 도시한다.
도 53A-E는 항-LAIR1 길항물질 및 작용물질 항체의 선별을 도시한다. 도 53A는 LAIR1에 결합하는 항체를 식별하기 위한 초기 선별 방법을 기재한다. 여기에서, 단클론 항체-생산 토끼 형질세포의 순화-배지 중의 잠재적인 항-LAIR1 항체를 단백질 A 코팅된 웰상에서 예비-배양하였다. 이어서 상기 LAIR1 리포터 세포(문헌[Kang et al Nat Cell Biol 2015, 17(5):665-677]에 기재된 바와 같이, LAIR1의 기능적 결합을 가리킨다)를 도말하고 그의 GFP+%를 24시간 후에 검출하였다. GFP+% 상향조절을 유도할 수 있는 상기 순화-배지는 가능하게는 LAIR1-결합 단클론 항체를 함유한다. 도 53B는 길항물질 항-LAIR1 항체를 식별하는 방법의 사용으로부터의 데이터를 요약한다. 여기에서, LAIR1 리간드 콜라겐 I를 상기 웰의 표면상에 코팅하고, 이어서 용해성 Ab를 가하고, GFP+ LAIR1 리포터 세포의 백분율을 24시간 후에 검출한다. 용해성 형태로서, 길항물질 항-LAIR1 항체는 상기 리포터 세포에서 콜라겐 I-유도된 GFP+ 신호(GFP+%로서 도시됨)를 억제할 수 있다. 도 53C는 길항물질 항-LAIR1 항체를 더욱 좁히는 방법의 사용으로부터의 데이터를 도시한다. 상기 LAIR1 리간드 콜라겐 I를 상기 웰의 표면상에 코팅하고, 이어서 용해성 Ab 및 K562 세포(세포 표면상에서 Fc 수용체를 발현한다)를 가하고, GFP+ LAIR1 리포터 세포의 백분율을 24시간 후에 검출하였다. 용해성 형태로서, 길항물질 항-LAIR1 항체는 공-배양물에서 Fc 수용체 양성 세포의 존재하에서조차 상기 리포터 세포에서 콜라겐 I-유도된 GFP+ 신호(GFP+%로서 도시됨)를 억제할 수 있다. 도 53D는 2개의 잠재적인 작용물질 항체(LA-94 및 LA-192) 및 LA-94의 N297A Fc 돌연변이 버전(N297A94), 및 4개의 잠재적인 길항물질 항체(LA-235, LA-219, LA-252, LA-259) 및 LA-235의 N297A Fc 돌연변이 버전(N297A235)이 도 53A-C의 방법에 따라 LAIR1 리포터 세포 시스템을 사용하여 제시되었음을 도시한다. GFP 발현 정보가 모두 표에 요약되었다(하부 패널). 길항물질 항-LAIR1 항체는 용해성 형태로서 Fc 수용체 양성 세포의 존재하에서조차 리포터 세포에서 콜라겐 I-유도된 GFP+ 신호를 억제할 수 있는 반면, 작용물질 항-LAIR1 항체는 용해성 형태로서 상기 리포터 세포에서 GFP+ 신호를 유도할 수 있다. 도 53E는 LAIR1 리포터 세포의 콜라겐-유도된 GFP+(%)를 억제하는 길항물질 항체 항-LAIR1 LA-235의 용량-의존적인 활성을 도시한다. 대조적으로, 작용물질 Ab LA-94는 LAIR1 리포터 세포의 콜라겐-유도된 GFP+(%)를 증대시키는 능력을 나타낸다.
도 54A-D는 NSG 이종이식편 모델에서 항-LAIR1 항체가 백혈병 발생을 차단함을 도시한다. 도 54A는 1x106 루시페라제를 안정하게 발현하는 THP-1 세포를 0일째에 꼬리 정맥 주사를 통해 NSG 마우스에 이식하고, 30분 후에, 항-LAIR1 항체를 안 정맥 주사를 통해 투여하였다. 종양 발생을 BLI 영상화에 의해 모니터하였다. 도 54B는 도 54A로부터의 마우스의 생존 곡선을 도시한다. 도 54C는 5x106 GFP+ MV4-11 세포를 0일째에 꼬리 정맥 주사를 통해 NSG 마우스에 이식하고, 30분 후에, 10 ㎎/㎏ 항-LAIR1 항체를 안 정맥 주사를 통해 투여하였다. 조직을 24시간 후에 수확하고 GFP+ MV4-11 세포의 호밍을 유식 세포측정을 통해 검출하고, 간(LVR), 골수(BM) 및 비장(SP) 중 MV4-11 세포 대 말초 혈액(PB) 중 상기 세포의 비(각각 LVR/PB, BM/PB, 및 SP/PB로서 나타냄)로서 나타내었다. 도 54D는 1x105/웰 인간 내피 세포를 -7일째에 24-웰 트랜스웰 플레이트의 상부 웰상에 도말하였음을 도시한다. 1x105 MV4-11 세포를 0일째에 가하고, 하부 웰 중의 MV4-11 세포의 세포수를 1일째에(18시간 후에) 유식 세포측정을 사용하여 카운트하였다.
도 55A-D는 항-LAIR1 항체가 인간 LAIR1 이소성-발현된 MLL-AF9 마우스 모델에서 백혈병 발생을 차단함을 도시한다. 도 55A는 인간 LAIR1 이소성-발현된 MLL-AF9 마우스 모델의 개략도를 도시한다. 도 55B는 A에서 이식에 사용된 GFP+ 세포가 인간 LAIR1 양성이지만 마우스 LAIR1을 발현하지 않음을 도시한다. 도 55C는 마우스 골수 세포에서 이소성-발현된 인간 LAIR1이 인산화된 SHP1을 상향조절하였고(좌측), 콜로니 형성 단위(CFU)의 수를 증가시켰음(우측)을 도시한다. 도 55D는 마우스당 100 ㎍ 항-LAIR1 항체를 이식후 5, 7 및 9일째에 상기 인간 LAIR1 이소성-발현된 세포를 이식한 마우스에 주사하였음을 도시한다. 말초 혈액 샘플을 15일째에 수집하고, GFP+ 세포의 백분율을 유식 세포측정을 사용하여 검출하였다.
도 56은 항-LAIR1이 인간 대식세포의 식세포작용을 증대시키는 Fc-의존적인 능력을 입증함을 도시한다. 표면상에서 LAIR1을 발현하는 CFSE-염색된 THP-1 세포를 빙상에서 15분 동안 대조용 또는 항-LAIR1 항체와 배양한 다음 PBS 세척하였다. 이어서 상기 세포를 30분 동안 인간 PBMC-유래된 대식세포와 배양하였다. 인간 대식세포에 의한 THP-1 세포의 식세포작용을 측정하였다.
도 57A-B는 항-LAIR1 작용물질 항체가 T 세포 활성을 억제함을 도시한다. 도 57A에서, 지시된 농도의 항-CD3 항체를 96-웰 편평-바닥 플레이트의 웰의 표면상에 코팅하였으며, 대조용 또는 LA-192 항-LAIR1 항체(최종 농도 50 ㎍/㎖)와 혼합된 1x105 PBMC를 배양하였다. CD3+ T 세포의 백분율을 5일째에 유식 세포측정에 의해 검출하였다. 도 57B에서, 인간 T 세포/GFP+ THP-1 세포 혼합물을 지시된 대조용 또는 다양한 항-LAIR1 항체에 의해 처리하였다. GFP+ THP-1 세포의 세포사멸을 4시간 후에 측정하였다.
상기 개시의 하기 기재는 단지 상기 개시의 다양한 실시태양들을 예시하고자 하는 것이다. 이와 같이, 상기 논의된 구체적인 변형들은 상기 개시의 범위에 대한 제한으로서 해석해서는 안 된다. 다양한 균등물, 변화, 및 변형을 상기 개시의 범위로부터 이탈됨 없이 수행할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이며, 상기와 같은 균등한 실시태양들은 본 명세서에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 공보, 특허 및 특허 출원을 포함한 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
정의
상기의 일반적인 기재 및 하기의 상세한 기재는 모두 단지 예시적이고 설명적이며, 청구된 바와 같은 발명에 대한 제한은 아닌 것으로 이해해야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 서술되지 않는 한 복수를 포함한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 서술되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 더욱 또한, "포함하는"이란 용어뿐만 아니라 다른 형태들, 예를 들어 "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한이 아니다. 또한, "요소" 또는 "성분"과 같은 용어들은 달리 구체적으로 서술되지 않는 한 하나 초과의 서브유닛을 포함하는 하나의 단위 및 요소 및 성분을 포함하는 요소 및 성분을 모두 포함한다. 또한, "부분"이란 용어의 사용은 하나의 부분 또는 전체 부분의 부분을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "약"이란 용어는 측정가능한 값, 예를 들어 양, 시간적인 지속기간 등을 지칭하는 경우 명시된 값으로부터 ±10%의 변화를 포함함을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구항에 사용되는 성분, 분자량, 반응 조건과 같은 성질 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이란 용어에 의해 변형되는 것으로 이해해야 한다. 상응하게, 상반되게 지시되지 않는 한, 하기의 명세서 및 첨부된 청구항에 제시된 숫자 매개변수들은 개시된 발명의 요지에 의해 획득하고자 하는 목적하는 성질들에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 적어도, 및 청구항의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각각의 숫자 매개변수는 적어도, 보고된 유효 숫자의 수에 비추어, 통상적인 라운딩 기법의 적용에 의해 해석되어야 한다. 본 발명의 광범위한 범위를 제시하는 숫자 범위 및 매개변수들이 근사치임에도 불구하고, 특정한 실시예들에 제시된 수치들은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치는 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 오차로부터 부득이하게 발생하는 일부 오차를 본질적으로 함유한다.
"항체"란 용어는 임의의 아이소타입의 완전한 면역글로불린, 또는 표적 항원에의 특이적인 결합에 대해 완전 항체와 경쟁할 수 있는 그의 단편을 지칭하며, 예를 들어 키메릭, 인간화된, 완전 인간, 및 이중특이성 항체를 포함한다. "항체"는 항원 결합 단백질의 한 종이다. 완전 항체는 일반적으로 적어도 2개의 완전-길이 중쇄 및 2개의 완전-길이 경쇄를 포함하지만, 일부의 경우에 오직 중쇄만을 포함할 수 있는 카멜리드에서 자연적으로 발생하는 항체와 같이 보다 적은 쇄를 포함할 수 있다. 항체는 오직 단일 공급원으로부터 유래되거나, 또는 "키메릭"일 수 있다, 즉 상기 항체의 상이한 부분들이 하기에 추가로 기재되는 바와 같은 2개의 상이한 항체로부터 유래될 수 있다. 상기 항원 결합 단백질, 항체 또는 결합 단편은 하이브리도마에서, 재조합 DNA 기법에 의해, 또는 완전 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, "항체"란 용어는 2개의 완전-길이 중쇄 및 2개의 완전-길이 경쇄를 포함하는 항체 이외에, 그의 유도체, 변체, 단편 및 뮤테인을 포함하며, 이들의 예는 하기에 기재된다. 더욱 또한, 명백히 제외되지 않는 한, 항체는 단클론 항체, 이중특이성 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체(때때로 본 명세서에서 "항체 유사물질"로서 지칭된다), 키메릭 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체 융합물(때때로 본 명세서에서 "항체 접합체"로서 지칭된다), 및 각각 이들의 단편을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 용어는 또한 펩티바디를 포함한다.
천연 항체 구조 단위는 전형적으로 사량체를 포함한다. 각각의 상기와 같은 사량체는 전형적으로 2개의 동일한 폴리펩티드 쇄들의 쌍으로 구성되며, 각각의 쌍은 하나의 완전-길이 "경"쇄(몇몇 실시태양에서, 약 25 kDa) 및 하나의 완전-길이 "중"쇄(몇몇 실시태양에서, 약 50-70 kDa)를 갖는다. 각 쇄의 아미노-말단 부분은 전형적으로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110 또는 그 이상의 아미노산의 가변 영역을 전형적으로 포함한다. 각 쇄의 카복시-말단 부분은 전형적으로 효과기 기능을 담당할 수 있는 불변 영역을 한정한다. 인간 경쇄는 전형적으로 카파 및 람다 경쇄로서 분류된다. 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 입실론으로서 분류되며, 상기 항체의 아이소타입을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로서 한정한다. IgG는 다수의 하위부류, 예를 들어 비제한적으로 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 갖는다. IgM은 하위부류, 예를 들어 비제한적으로 IgM1 및 IgM2를 갖는다. IgA는 유사하게 하위부류, 예를 들어 비제한적으로 IgA1 및 IgA2로 세분된다. 완전-길이 경쇄 및 중쇄 내에서, 전형적으로 가변 및 불변 영역이 약 12 이상 아미노산의 "J" 영역에 의해 결합되며, 이때 중쇄는 또한 약 10 초과 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 예를 들어 문헌[Fundamental Immunology, Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)](내용 전체가 모든 목적을 위해 참고로 인용된다)을 참조하시오. 각각의 경/중쇄 쌍의 가변 영역들은 전형적으로 항원 결합 부위를 형성한다.
"가변 영역" 또는 "가변 도메인"이란 용어는 항체의 경쇄 및/또는 중쇄의 일부를 지칭하며, 전형적으로는 상기 중쇄 중에 대략적으로 120 내지 130 아미노산 아미노-말단 및 상기 경쇄 중에 약 100 내지 110 아미노산 아미노 말단을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상이한 항체의 가변 영역들은 동일한 종의 항체들 중에서조차 아미노산 서열이 광범위하게 상이하다. 항체의 가변 영역은 전형적으로 그의 표적에 대한 특정 항체의 특이성을 결정한다.
상기 가변 영역은 전형적으로 3개의 고가변 영역(또한 상보성 결정 영역 또는 CDR이라 칭한다)에 의해 결합된 비교적 보존된 프레임워크 영역(FR)의 동일한 일반적인 구조를 나타낸다. 각 쌍의 2개의 쇄로부터의 CDR들은 전형적으로 특정 에피토프에의 결합을 가능하게 할 수 있는 프레임워크 영역들에 의해 정렬된다. N-말단에서부터 C-말단까지, 경쇄 및 중쇄 가변 영역들은 모두 전형적으로 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각 도메인에 대한 아미노산의 지정은 전형적으로 문헌[Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991)], 문헌[Chothia & Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987)] 또는 문헌[Chothia et al., Nature, 342:878-883 (1989)]의 정의에 따른다.
몇몇 실시태양에서, 항체 중쇄는 항체 경쇄의 부재하에서 항원에 결합한다. 몇몇 실시태양에서, 항체 경쇄는 항체 중쇄의 부재하에서 항원에 결합한다. 몇몇 실시태양에서, 항체 결합 영역은 항체 경쇄의 부재하에서 항원에 결합한다. 몇몇 실시태양에서, 항체 결합 영역은 항체 중쇄의 부재하에서 항원에 결합한다. 몇몇 실시태양에서, 개별적인 가변 영역은 다른 가변 영역의 부재하에서 항원에 특이적으로 결합한다.
몇몇 실시태양에서, CDR의 명확한 묘사 및 항체의 결합 부위를 포함하는 잔기의 식별을 상기 항체의 구조를 풀고/풀거나 항체-리간드 복합체의 구조를 풀어 수행한다. 몇몇 실시태양에서, 이를 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 다양한 기법들 중 어느 하나, 예를 들어 X-선 결정학에 의해 수행할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 다양한 분석 방법을 사용하여 상기 CDR 영역을 식별하거나 근사치를 낼 수 있다. 상기와 같은 방법의 예는 비제한적으로 카밧 정의, 코티아 정의, AbM 정의 및 접촉 정의를 포함한다.
카밧 정의는 항체 중의 잔기를 넘버링하는 표준이며 전형적으로 CDR 영역을 식별하는데 사용된다. 예를 들어 문헌[Johnson & Wu, Nucleic Acids Res., 28: 214-8 (2000)]을 참조하시오. 코티아 정의는 상기 카밧 정의와 유사하나, 상기 코티아 정의는 몇몇 구조 고리 영역의 위치를 고려한다. 예를 들어 문헌[Chothia et al., J. Mol. Biol., 196: 901-17 (1986)]; 문헌[Chothia et al., Nature, 342: 877-83 (1989)]을 참조하시오. AbM 정의는 항체 구조를 모델링하는 옥스포드 몰레큘러 그룹(Oxford Molecular Group)에 의해 생성된 컴퓨터 프로그램의 통합 도구이다. 예를 들어 문헌[Martin et al., Proc Natl Acad Sci (USA), 86:9268-9272 (1989)]; ["AbMTM, A Computer Program for Modeling Variable Regions of Antibodies," Oxford, UK; Oxford Molecular, Ltd]을 참조하시오. 상기 AbM 정의는 지식 데이터베이스 및 제1 원리 방법, 예를 들어 문헌[Samudrala et al., "Ab Initio Protein Structure Prediction Using a Combined Hierarchical Approach," in PROTEINS, Structure, Function and Genetics Suppl., 3:194-198 (1999)]에 기재된 방법의 조합을 사용하여 1차 서열로부터 항체의 3차 구조를 모델링한다. 접촉 정의는 입수할 수 있는 복합 결정 구조의 분석을 토대로 한다. 예를 들어 문헌[MacCallum et al., J. Mol. Biol., 5:732-45 (1996)]을 참조하시오.
규약에 의해, 상기 중쇄 중의 CDR 영역을 전형적으로 H1, H2 및 H3로서 지칭하며, 아미노 말단에서부터 카복시 말단 방향으로 연속적으로 넘버링한다. 상기 경쇄 중의 CDR 영역은 전형적으로 L1, L2 및 L3로서 지칭되며, 아미노 말단에서부터 카복시 말단 방향으로 연속적으로 넘버링된다.
"경쇄"란 용어는 결합 특이성을 부여하기에 충분한 가변 영역 서열을 갖는 완전-길이 경쇄 및 그의 단편을 포함한다. 완전-길이 경쇄는 가변 영역 도메인, VL, 및 불변 영역 도메인, CL을 포함한다. 상기 경쇄의 가변 영역 도메인은 폴리펩티드의 아미노-말단에 있다. 경쇄는 카파 쇄 및 람다 쇄를 포함한다.
"중쇄"란 용어는 결합 특이성을 부여하기에 충분한 가변 영역 서열을 갖는 완전-길이 중쇄 및 그의 단편을 포함한다. 완전-길이 중쇄는 가변 영역 도메인, VH, 및 3개의 불변 영역 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 상기 VH 도메인은 폴리펩티드의 아미노-말단에 있으며, 상기 CH 도메인은 카복시-말단에 있고, 이때 CH3가 폴리펩티드의 카복시-말단에 가장 가깝다. 중쇄는 IgG(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 하위유형 포함), IgA(IgA1 및 IgA2 하위유형 포함), IgM 및 IgE를 포함한 임의의 아이소타입을 가질 수 있다.
이중특이성 또는 이중기능성 항체는 전형적으로 2개의 상이한 중/경쇄 쌍 및 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공 하이브리드 항체이다. 이중특이성 항체는 다양한 방법, 예를 들어 비제한적으로 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결에 의해 생성된다. 예를 들어 문헌[Songsivilai et al., Clin. Exp. Immunol., 79: 315-321 (1990)]; 문헌[Kostelny et al., J. Immunol., 148:1547-1553 (1992)]을 참조하시오.
"항원"이란 용어는 적응 면역 반응을 유도할 수 있는 물질을 지칭한다. 구체적으로, 항원은 적응 면역 반응의 수용체에 대한 표적으로서 작용하는 물질이다. 전형적으로, 항원은, 항원-특이적 수용체에 결합하지만 체내에서 단독으로 면역 반응을 유도할 수는 없는 분자이다. 항원은 대개는 단백질 및 폴리사카라이드이며, 덜 흔하게는 또한 지질이다. 적합한 항원은 비제한적으로 세균의 부분(피막, 캡슐, 세포벽, 편모, 섬모 및 독소), 바이러스 및 다른 미생물을 포함한다. 항원은 또한 종양 항원, 예를 들어 종양의 돌연변이에 의해 생성된 항원을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 항원은 또한 면역원 및 합텐을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "항원-결합 단편"이란 용어는 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질의 일부를 지칭한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 항원-결합 단편은 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체, 또는 항원에 결합하지만 완전한 본래 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편으로부터 유래된다. 항원-결합 단편의 예는 비제한적으로 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 디설파이드 안정화된 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 이중특이성 dsFv(dsFv-dsFv'), 디설파이드 안정화된 디아바디(ds 디아바디), 단쇄 항체 분자(scFv), scFv 이량체(2가 디아바디), 다중특이성 항체, 단일 도메인 항체(sdAb), 카멜리드 항체 또는 나노바디, 도메인 항체, 및 2가 도메인 항체를 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 항원-결합 단편은 모 항체가 결합하는 동일한 항원에 결합할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 항원-결합 단편은 하나 이상의 상이한 인간 항체로부터의 프레임워크 영역에 접목된 특정한 인간 항체로부터의 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다.
"Fab 단편"은 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄의 CH1 및 가변 영역을 포함한다. Fab 분자의 중쇄는 또 다른 중쇄 분자와 디설파이드 결합을 형성할 수 없다.
"Fab' 단편"은 하나의 경쇄, 및 VH 도메인 및 CH1 도메인을 함유하는 하나의 중쇄의 일부 및 또한 CH1과 CH2 도메인 사이의 영역을 포함하며, 따라서 쇄간 디설파이드 결합이 상기 2개의 Fab' 단편의 2개의 중쇄 사이에 형성되어 F(ab')2 분자를 형성할 수 있다.
"F(ab')2 단편"은 2개의 경쇄, 및 VH 및 CH1 도메인을 함유하는 2개의 중쇄, 및 또한 CH1과 CH2 도메인 사이의 불변 영역의 일부를 포함하며, 따라서 쇄간 디설파이드 결합이 상기 2개의 중쇄 사이에 형성된다. 따라서 F(ab')2 단편은 2개의 중쇄 간의 디설파이드 결합에 의해 함께 유지되는 2개의 Fab' 단편으로 구성된다.
"Fc" 영역은 항체의 CH1 및 CH2 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 단편을 포함한다. 상기 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 디설파이드 결합에 의해서 및 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해서 함께 유지된다.
"Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄 모두로부터의 가변 영역을 포함하나, 불변 영역은 없다.
"단쇄 항체"는 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 가요성 링커에 의해 연결되어 단일 폴리펩티드 쇄(이는 항원 결합 영역을 형성한다)를 형성한 Fv 분자이다. 단쇄 항체는 국제 특허 출원 공보 제 WO 88/01649 및 미국특허 제 4,946,778 호 및 제 5,260,203 호(이들의 내용은 참고로 인용된다)에 상세히 논의되어 있다.
"도메인 항체"는 오직 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 함유하는 면역학적으로 기능성인 면역글로불린 단편이다. 일부 예에서, 2개 이상의 VH 영역은 펩티드 링커로 공유 결합되어 2가 도메인 항체를 생성시킨다. 2가 도메인 항체의 2개의 VH 영역은 동일한 또는 상이한 항원을 표적화할 수 있다.
"2가 항원 결합 단백질" 또는 "2가 항체"는 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 일부 예에서, 상기 2개의 결합 부위는 동일한 항원 특이성을 갖는다. 2가 항원 결합 단백질 및 2가 항체는 이중특이성일 수 있다(하기 참조). "다중특이성" 또는 "다중기능성" 항체 외의 2가 항체는, 몇몇 실시태양에서, 전형적으로는 동일한 각각의 결합 부위를 갖는 것으로 이해된다.
"다중특이성 항체 결합 단백질" 또는 "다중특이성 항체"는 하나 초과의 항원 또는 에피토프를 표적화하는 것이다.
"이중특이성", "이중-특이성" 또는 "이중기능성" 항원 결합 단백질 또는 항체는 각각, 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 하이브리드 항원 결합 단백질 또는 항체이다. 이중특이성 항원 결합 단백질 및 항체는 일종의 다중특이성 항원 결합 단백질 항체이며 다양한 방법, 예를 들어 비제한적으로 하이브리도마들의 융합 또는 Fab' 단편들의 연결에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어 문헌[Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321]; 문헌[Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547-1553]을 참조하시오. 이중특이성 항원 결합 단백질 또는 항체의 2개의 결합 부위는 2개의 상이한 에피토프에 결합할 것이며, 이들 에피토프는 동일하거나 상이한 단백질 표적상에 있을 수 있다.
"결합 친화성"은 일반적으로 하나의 분자(예를 들어 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 상대(예를 들어 항원)간의 비-공유 상호작용의 총합의 강도를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "결합 친화성"은 결합 쌍의 구성원들(예를 들어 항체와 항원)간의 1:1 상호작용에 영향을 미치는 본래의 결합 친화성을 지칭한다. 분자 X의 그의 상대 Y에 대한 친화성을 일반적으로 해리 상수(Kd)에 의해 나타낼 수 있다. 친화성을 본 명세서에 기재된 방법들을 포함하여 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정할 수 있다. 저-친화성 항체는 일반적으로 항원에 느리게 결합하며 쉽게 해리되는 성향이 있는 반면, 고-친화성 항체는 일반적으로 항원에 보다 빠르게 결합하며 보다 오래 결합된 채로 유지되는 성향이 있다. 결합 친화성을 측정하는 다양한 방법들이 당해 분야에 공지되어 있으며, 이들 중 어느 하나를 본 발명의 목적에 사용할 수 있다. 결합 친화성을 측정하기 위한 구체적으로 예시되는 예시적인 실시태양을 하기에 기재한다.
특정한 폴리펩티드 또는 특정한 폴리펩티드상의 에피토프"에 특이적으로 결합하거나" 또는 "상기에 특이적인" 항체는 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에는 실질적으로 결합하지 않으면서 상기 특정한 폴리펩티드 또는 특정한 폴리펩티드상의 에피토프에 결합하는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 LAIR1 특이적인 항체는 LAIR1에 특이적이다. 일부 실시태양에서, LAIR1에 결합하는 항체는 
100 nM, 
10 nM, 
1 nM, 
0.1 nM, 
0.01 nM, 또는 
0.001 nM(예를 들어 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수(Kd)를 갖는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 Kd는 해리속도 대 결합속도의 비(koff/kon)를 지칭하며, 예를 들어 비아코어(Biacore)와 같은 장비를 사용하여 표면 플라스몬 공명 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
"경쟁하다"란 용어는 동일한 에피토프에 대해 경쟁하는 항원 결합 단백질들(예를 들어 항체 또는 그의 항원-결합 단편)과 관련하여 사용될 때, 시험되는 항원 결합 단백질(예를 들어 항체 또는 그의 항원-결합 단편)이 공통의 항원(예를 들어 LAIR1 또는 그의 단편)에 대해 참조 항원 결합 단백질(예를 들어 리간드, 또는 참조 항체)의 특이적인 결합을 방지하거나 억제하는(예를 들어 감소시키는) 분석에 의해 측정되는 바와 같은 항원 결합 단백질들간의 경쟁을 의미한다. 다수의 유형의 경쟁 결합 분석을 사용하여 하나의 항원 결합 단백질이 또 다른 것과 경쟁하는 지를 측정할 수 있다, 예를 들어: 고상 직접 또는 간접 방사성면역분석(RIA), 고상 직접 또는 간접 효소 면역분석(EIA), 샌드위치 경쟁 분석(예를 들어 문헌[Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253]을 참조하시오); 고상 직접 비오틴-아비딘 EIA(예를 들어 문헌[Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619]을 참조하시오) 고상 직접 표지된 분석, 고상 직접 표지된 샌드위치 분석(예를 들어 문헌[Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press]을 참조하시오); 1-125 표지를 사용하는 고상 직접 표지 RIA(예를 들어 문헌[Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15]을 참조하시오); 고상 직접 비오틴-아비딘 EIA(예를 들어 문헌[Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552]을 참조하시오); 및 직접 표지된 RIA(Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82). 전형적으로, 상기와 같은 분석은 표지되지 않은 시험 항원 결합 단백질 및 표지된 참조 항원 결합 단백질 중 어느 하나를 갖는 고체 표면 또는 세포에 결합된 정제된 항원의 사용을 수반한다. 경쟁 억제는 상기 시험 항원 결합 단백질의 존재하에서 상기 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 측정함으로써 측정된다. 대개는 상기 시험 항원 결합 단백질이 과잉으로 존재한다. 경쟁 분석에 의해 식별된 항원 결합 단백질(경쟁 항원 결합 단백질)은 참조 항원 결합 단백질과 동일한 에피토프에 결합하는 항원 결합 단백질 및 입체 장애가 발생하기에 충분히 상기 참조 항원 결합 단백질에 의해 결합된 에피토프에 가깝게 인접한 에피토프에 결합하는 항원 결합 단백질을 포함한다. 경쟁 결합을 측정하기 위한 방법에 관한 추가적인 세부사항들을 본 명세서의 실시예에 제공한다. 대개, 경쟁 항원 결합 단백질이 과잉으로 존재하는 경우, 상기는 참조 항원 결합 단백질의 공통 항원에의 특이적인 결합을 적어도 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75% 또는 75% 이상까지 억제할 것이다(예를 들어 감소시킬 것이다). 일부 예에서, 결합이 적어도 80-85%, 85-90%, 90-95%, 95-97%, 또는 97% 이상까지 억제된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "에피토프"란 용어는 항체가 결합하는 항원상의 원자 또는 아미노산의 특정 그룹을 지칭한다. 상기 에피토프는 선형 에피토프이거나 또는 입체형태적 에피토프일 수 있다. 선형 에피토프는 항원으로부터의 아미노산의 연속적인 서열에 의해 형성되며 그의 1차 구조를 근거로 항체와 상호작용한다. 다른 한편으로, 입체형태적 에피토프는 항원의 아미노산 서열의 불연속 섹션들로 구성되며 상기 항원의 3D 구조를 바탕으로 항체와 상호작용한다. 일반적으로, 에피토프는 길이가 대략적으로 5 또는 6 아미노산이다. 2개의 항체가 항원에 대해 경쟁적인 결합을 나타내는 경우 이들은 상기 항원내의 동일한 에피토프에 결합할 수 있다.
"숙주 세포"란 용어는 핵산 서열로 형질전환되었거나, 또는 형질전환되어 관심 유전자를 발현할 수 있는 세포를 의미한다. 상기 용어는, 모 세포의 자손이 형태 또는 일반적인 구성에 있어서 원래의 모 세포와 동일한지 아닌지에 관계 없이, 상기 관심 유전자가 존재하는 한 상기 자손을 포함한다.
"일치성"이란 용어는 서열 정렬 및 비교에 의해 측정되는 바와 같은, 2개 이상의 폴리펩티드 분자 또는 2개 이상의 핵산 분자의 서열간의 관계를 지칭한다. "일치성 퍼센트"는 비교되는 분자 중의 아미노산 또는 뉴클레오티드간에 동일한 잔기의 퍼센트를 의미하며, 비교되는 분자들의 최소의 크기를 기준으로 계산된다. 이들 계산을 위해서, 정렬 중 끊김(존재하는 경우)이 바람직하게는 특정한 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉 "알고리즘")에 의해 다루어진다. 상기 정렬된 핵산 또는 폴리펩티드의 일치성을 계산하기 위해 사용될 수 있는 방법은 하기의 문헌들에 기재된 것들을 포함한다: Computational Molecular Biology, (Lesk, A. M., ed.), 1988, New York: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W., ed.), 1993, New York: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds.), 1994, New Jersey: Humana Press; von Heinje, G., 1987, Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. and Devereux, J., eds.), 1991, New York: M. Stockton Press; 및 Carillo et al., 1988, SIAM J. Applied Math. 48:1073.
일치성 퍼센트의 계산에서, 비교되는 서열들을 전형적으로, 상기 서열들간의 최대의 합치를 제공하는 방식으로 정렬시킨다. 일치성 퍼센트를 계산하는데 사용될 수 있는 컴퓨터 프로그램의 일례는 GCG 프로그램 패키지이며, GAP를 포함한다(Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.). 상기 컴퓨터 알고리즘 GAP를 사용하여, 서열 일치성 퍼센트를 측정하고자 하는 2개의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 정렬시킨다. 상기 서열들을 그들 각각의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 최적의 합치(상기 알고리즘에 의해 측정되는 바와 같은 "합치된 너비")를 위해 정렬시킨다. 끊김 벌점(3 x 평균 대각선으로서 계산되며, 여기에서 상기 "평균 대각선"은 사용되는 비교 행렬의 대각선의 평균이고; "대각선"은 특정한 비교 행렬에 의해 각각의 완벽한 아미노산 합치에 지정되는 점수 또는 수이다) 및 끊김 확장 벌점(대개 상기 끊김 벌점의 1/10배이다)뿐만 아니라 비교 행렬, 예를 들어 PAM250 또는 BLOSUM 62가 상기 알고리즘과 함께 사용된다. 몇몇 실시태양에서, 표준 비교 행렬(PAM250 비교 행렬에 대해서 문헌[Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352]; BLOSUM 62 비교 행렬에 대해서 문헌[Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919]을 참조하시오)이 또한 상기 알고리즘에 의해 사용된다.
상기 GAP 프로그램을 사용하여 폴리펩티드 또는 뉴클레오티드 서열에 대한 일치성 퍼센트를 측정하는데 사용될 수 있는 매개변수의 예를 문헌[Needleman et al., 1970, J. Mol. Biol. 48:443-453]에서 찾을 수 있다.
2개의 아미노산 서열 정렬을 위한 몇몇 정렬안은 상기 2개 서열 중 오직 짧은 영역의 합치만을 생성시킬 수 있으며, 상기 작은 정렬된 영역은, 2개의 완전-길이 서열간에 그다지 관계가 없다하더라도, 매우 높은 서열 일치성을 가질 수 있다. 상응하게, 상기 선택된 정렬 방법(GAP 프로그램)을, 경우에 따라 표적 폴리펩티드의 적어도 50 또는 다른 수의 연속적인 아미노산에 걸쳐 있는 정렬을 생성시키도록 조절할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단리된" 생물학적 성분(예를 들어 핵산, 펩티드 또는 세포)은 상기 성분이 자연적으로 존재하는 유기체의 다른 생물학적 성분 또는 세포, 즉 다른 염색체 및 염색체외 DNA 및 RNA, 세포 및 단백질로부터 실질적으로 분리되었거나, 별개로 생성되었거나, 또는 정제되었다. 따라서 "단리된" 핵산, 펩티드 및 단백질은 표준 정제 방법에 의해 정제된 핵산 및 단백질을 포함한다. 상기 용어는 또한 숙주 세포에서 재조합 발현에 의해 제조된 핵산, 펩티드 및 단백질뿐만 아니라 화학 합성된 핵산을 포함한다.
"올리고뉴클레오티드"란 용어는 200 이하 뉴클레오티드를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 일부 실시태양에서, 올리고뉴클레오티드는 길이가 10 내지 60 염기이다. 다른 실시태양에서, 올리고뉴클레오티드는 길이가 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 내지 40 뉴클레오티드이다. 올리고뉴클레오티드는 예를 들어 돌연변이 유전자의 구성에 사용하기 위해 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 검출 분석을 위해 방사성 표지, 형광 표지, 합텐 또는 항원성 표지를 포함한 표지를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드를 예를 들어 PCR 프라이머, 클로닝 프라이머 또는 하이브리드화 탐침으로서 사용할 수 있다.
"작동적으로 연결된"이란 용어는 그렇게 기재된 성분들이 그들의 통상적인 기능을 수행하기 위해 구성된 요소들의 배열을 지칭한다. 따라서, 폴리펩티드에 작동적으로 연결된 주어진 신호 펩티드는 세포로부터 상기 폴리펩티드의 분비를 지시한다. 프로모터의 경우에, 암호화 서열에 작동적으로 연결된 프로모터는 상기 암호화 서열의 발현을 지시할 것이다. 상기 프로모터 또는 다른 대조용 요소는 상기가 그의 발현을 지시하는 기능을 하는 한, 상기 암호화 서열과 연속적일 필요는 없다. 예를 들어, 사이에 오는 번역되지 않았지만 전사된 서열이 상기 프로모터 서열과 상기 암호화 서열 사이에 존재할 수 있으며, 상기 프로모터 서열은 여전히 상기 암호화 서열에 "작동적으로 연결된" 것으로 간주될 수 있다.
"폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"이란 용어는 단일 가닥 및 이중 가닥 뉴클레오티드 중합체를 모두 포함한다. 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 어느 한 유형의 뉴클레오티드의 변형된 형태일 수 있다. 상기 변형은 염기 변형, 예를 들어 브로모유리딘 및 이노신 유도체, 리보스 변형, 예를 들어 2',3'-디데옥시리보스, 및 뉴클레오티드간 결합 변형, 예를 들어 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포라닐라데이트, 및 포스포로아미데이트를 포함한다.
"폴리펩티드" 또는 "단백질"이란 용어는 고유 단백질, 즉 천연 및 비-재조합 세포에 의해 생산된 단백질의 아미노산 서열을 갖는 거대분자를 의미하거나, 또는 상기는 유전자-조작된 또는 재조합 세포에 의해 생산되고, 상기 고유 단백질의 아미노산 서열을 갖는 분자, 또는 상기 고유 서열의 하나 이상의 아미노산으로부터의 결실, 상기 아미노산에의 첨가, 및/또는 상기 아미노산의 치환을 갖는 분자를 포함한다. 상기 용어는 또한 하나 이상의 아미노산이 상응하는 천연 아미노산의 화학적 유사체 및 중합체인 아미노산 중합체를 포함한다. "폴리펩티드" 및 "단백질"이란 용어는 구체적으로 항원-결합 단백질의 하나 이상의 아미노산으로부터의 결실, 상기 아미노산에의 첨가, 및/또는 상기 아미노산의 치환을 갖는 LAIR1 항원 결합 단백질, 항체, 또는 서열을 포함한다. "폴리펩티드 단편"이란 용어는 완전-길이 고유 단백질에 비해 아미노-말단 결실, 카복실-말단 결실, 및/또는 내부 결실을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 상기와 같은 단편은 상기 고유 단백질에 비해 변형된 아미노산을 또한 함유할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 단편은 길이가 약 5 내지 500 아미노산이다. 예를 들어 단편은 적어도 5, 6, 8, 10, 14, 20, 50, 70, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 또는 450 아미노산 길이일 수 있다. 유용한 폴리펩티드 단편은 결합 도메인을 포함하여, 면역학적으로 기능성인 항체 단편을 포함한다. LAIR1-결합 항체의 경우에, 유용한 단편은 비제한적으로 CDR 영역, 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 도메인, 2개의 CDR을 포함하는 항체 쇄의 일부 또는 단지 그의 가변 영역 등을 포함한다.
본 발명에 유용한 약학적으로 허용 가능한 담체는 통상적이다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 15th Edition (1975)]은 본 명세서에 개시된 융합 단백질의 약학적 전달에 적합한 조성물 및 제형을 기재한다. 일반적으로, 상기 담체의 성질은 사용되는 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 비경구 제형은 대개 비히클로서 약학적으로 및 생리학적으로 허용 가능한 유체, 예를 들어 수, 생리식염수, 균형 염 용액, 수성 덱스트로스, 글리세롤 등을 포함하는 주사성 유체를 포함한다. 고형 조성물(예를 들어 분말, 환제, 정제 또는 캡슐형)의 경우, 통상적인 무독성 고체 담체는 예를 들어 약제 등급의 만니톨, 락토스, 전분 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 생물학적으로 중성인 담체 외에, 투여되는 약학 조성물은 소량의 무독성 보조 물질, 예를 들어 습윤 또는 유화제, 보존제, 및 pH 완충제 등, 예를 들어 나트륨 아세테이트 또는 솔비탄 모노라우레이트를 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상체"란 용어는 인간 또는 임의의 비-인간 동물(예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)을 지칭한다. 인간은 출생전 및 출생후 형태를 포함한다. 다수의 실시태양에서, 대상체는 인간이다. 대상체는 환자일 수 있으며, 이는 질병의 진단 또는 치료를 위해 의료 종사자에게 제공되는 인간을 지칭한다. "대상체"란 용어는 본 명세서에서 "개인" 또는 "환자"와 호환 가능하게 사용된다. 대상체는 질병 또는 질환을 앓거나 또는 상기에 민감할 수 있지만, 상기 질병 또는 질환의 증상을 나타낼 수도 또는 나타내지 않을 수도 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유효량" 또는 "치료 유효량"은 임의의 질환 또는 질병의 증상 및/또는 근원하는 원인을 예방, 치료, 감소 및/또는 개선시키기에 충분한 작용제의 양, 또는 세포상에서 목적하는 효과를 생성시키기에 충분한 작용제의 양을 의미한다. 하나의 실시태양에서, "치료 유효량"은 질병의 증상을 감소시키거나 제거하기에 충분한 양이다. 또 다른 실시태양에서, 치료 유효량은 상기 질병 자체를 극복하기에 충분한 양이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 상태를 "치료하는" 또는 상기 상태의 "치료"는 상태의 예방 또는 경감, 상태의 개시 또는 발생속도의 늦춤, 상태의 발생 위험의 감소, 상태와 관련된 증상 발생의 예방 또는 지연, 상태와 관련된 증상의 감소 또는 종료, 상태의 완전한 또는 부분적인 퇴행의 생성, 또는 이들의 일부 조합을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "벡터"는 숙주 세포내로 도입되어 형질전환된 숙주 세포를 생성시키는 핵산 분자를 지칭한다. 벡터는 숙주 세포에서 복제를 허용하는 핵산 서열, 예를 들어 복제 기원을 포함할 수 있다. 벡터는 또한 하나 이상의 치료학적 유전자 및/또는 선택성 마커 유전자 및 당해 분야에 공지된 다른 유전 요소를 포함할 수 있다. 벡터는 세포를 형질도입시키거나, 형질전환시키거나 또는 감염시켜, 상기 세포가 상기 세포에 고유한 것들과 다른 핵산 및/또는 단백질을 발현하게 할 수 있다. 벡터는 임의로, 세포내로의 핵산 진입의 성취를 돕는 물질, 예를 들어 바이러스 입자, 리포솜, 단백질 코팅 등을 포함한다.
항-LAIR1 항체
백혈구-관련된 면역글로불린-유사 수용체 1은 인간에서 LAIR1 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다. LAIR1은 또한 CD305(분화 305의 클러스터)로서 지정되었다. LAIR1은 하나의 세포외 Ig-유사 도메인 및 2개의 세포내 ITIM을 함유하는 I형 막관통 당단백질이다. LILRB를 암호화하는 유전자들처럼, lair1은 인간 염색체 19q3.4상의 백혈구 수용체 복합체(LRC)에 국소화된다. LAIR1은 콜라겐에 결합하고, 그의 ITIM은 SHP-1 및 SHP-2를 모은다. LAIR1은 T 세포, B 세포, 자연살해(NK) 세포, 대식세포, 및 수지상 세포뿐만 아니라, 인간 CD34+ 세포를 포함한 조혈 전구세포에서 발현된다. 발명자들은 LAIR1이 AML 줄기세포 및 분화된 AML 및 ALL 세포상에서 발현되고 그의 억제는 AML-SC 활성 및 백혈병 발생을 차단함을 발견하였다.
하나의 태양에서, 본 개시는 LAIR1에 결합시 LAIR1의 활성을 조절하는 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 명세서에 기재된 단클론 항체는 표준 방법을 사용하여 제조된 다음, 선별, 특성화 및 기능 평가되었다. 몇몇 실시태양에서, 가변 영역을 서열분석하고 이어서 인간 발현 벡터 내에 서브클로닝하여 키메릭 항체 유전자를 생성시키고, 이어서 이를 발현시키고 정제하였다. 상기 키메릭 항체를 항원 결합, 신호전달 차단에 대해서, 및 이종이식편 실험에서 시험하였다.
A. 일반적인 방법
LAIR1에 결합하는 단클론 항체는 다수의 용도를 가짐을 알 것이다. 여기에는 암의 검출 및 진단에 사용하기 위해서 뿐만 아니라 암 치료를 위한 진단 키트의 생성이 있다. 이와 관련하여, 상기와 같은 항체를 진단 또는 치료제와 연계하거나, 상기를 포획제 또는 경쟁분석에서 경쟁자로서 사용하거나, 또는 상기를 추가적인 작용제의 부착 없이 개별적으로 사용할 수 있다. 상기 항체를 하기에 추가로 논의되는 바와 같이 돌연변이시키거나 변형시킬 수 있다. 항체의 제조 및 특성화 방법은 당해 분야에 주지되어 있다(예를 들어 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]; 미국특허 제 4,196,265 호를 참조하시오).
단클론 항체(MAb)의 생성 방법은 일반적으로 다클론 항체의 제조 방법과 동일한 라인을 따라 시작한다. 이들 두 방법 모두에 대한 첫 번째 단계는 적합한 숙주의 면역화이다. 당해 분야에 주지된 바와 같이, 면역화를 위해 주어진 조성물은 그의 면역원성이 다양할 수 있다. 따라서 펩티드 또는 폴리펩티드 면역원을 담체에 결합시킴으로써 성취될 수 있는 바와 같이, 종종 숙주 면역계를 항원 추가접종할 필요가 있다. 예시적이고 바람직한 담체는 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH) 및 소 혈청 알부민(BSA)이다. 다른 알부민, 예를 들어 오브알부민, 마우스 혈청 알부민 또는 토끼 혈청 알부민을 또한 담체로서 사용할 수 있다. 폴리펩티드를 담체 단백질에 접합시키기 위한 수단은 당해 분야에 주지되어 있으며 글루타르알데히드, m-말레이미도벤코일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 카보디이미드 및 비스-이중질소화된 벤지딘을 포함한다. 또한 당해 분야에 주지된 바와 같이, 특정 면역원 조성물의 면역원성을 항원보강제로서 공지된, 면역 반응의 비-특이적인 자극제의 사용에 의해 증대시킬 수 있다. 예시적이고 바람직한 항원보강제는 완전 프로인트 항원보강제(사멸된 마이코박테리움 투베르쿨로시스를 함유하는 면역 반응의 비-특이적인 자극제), 불완전 프로인트 항원보강제 및 수산화 알루미늄 항원보강제를 포함한다.
다클론 항체의 생성에 사용되는 면역원 조성물의 양은 면역화에 사용되는 동물뿐만 아니라 면역원의 성질에 따라 변한다. 다양한 경로를 사용하여 상기 면역원을 투여할 수 있다(피하, 근육내, 피내, 정맥내 및 복강내). 다클론 항체의 생성을, 면역화에 이은 다양한 시점에서 면역화된 동물의 혈액을 샘플링하여 모니터할 수 있다. 두 번째 추가접종 주사를 또한 제공할 수도 있다. 추가접종 및 적정 과정을 적합한 역가가 성취될 때까지 반복한다. 목적하는 수준의 면역원성이 획득되면, 상기 면역된 동물을 채혈하고 혈청을 단리하고, 보관하고, 및/또는 상기 동물을 사용하여 MAb를 생성시킬 수 있다.
면역화에 이어서, 항체를 생산할 가능성을 갖는 체세포, 구체적으로 B 림프구(B 세포)를 MAb 생성 프로토콜에 사용하기 위해 선택한다. 상기 세포를 생검 비장 또는 림프절로부터, 또는 순환 혈액으로부터 수득할 수 있다. 이어서 상기 면역된 동물로부터의 항체-생산 B 림프구를, 불멸 골수종 세포, 일반적으로 면역된 동물과 같은 종의 세포 또는 인간 또는 인간/마우스 키메릭 세포의 세포들과 융합시킨다. 하이브리도마-생성 융합 과정에 사용하기에 적합한 골수종 세포주는 바람직하게는 비-항체-생산성이며, 높은 융합 효율, 및 효소 결핍(상기 세포를 오직 목적하는 융합된 세포(하이브리도마)의 성장만을 지지하는 몇몇 선택성 배지에서 성장할 수 없게 만든다)을 갖는다. 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 바와 같이(Goding, pp. 65-66, 1986; Campbell, pp. 75-83, 1984), 다수의 골수종 세포 중 어느 하나를 사용할 수 있다.
항체-생산 비장 또는 림프절 세포 및 골수종 세포의 하이브리드를 생성시키는 방법은 대개 체세포를 골수종 세포와 2:1 비율로 혼합함을 포함하지만, 상기 비율은 세포막의 융합을 촉진하는 작용제 또는 작용제들(화학적 또는 전기적)의 존재하에서 각각 약 20:1 내지 약 1:1로 다양할 수 있다. 센다이 바이러스를 사용하는 융합 방법이 문헌[Kohler and Milstein (1975; 1976)]에 기재되었고, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들어 37% (v/v) PEG를 사용하는 방법이 문헌[Gefter et al. (1977)]에 기재되었다. 전기적으로 유도된 융합 방법의 사용이 또한 적합하다(Goding, pp. 71-74, 1986). 융합 과정은 대개 낮은 빈도, 약 1 x 10-6 내지 1 x 10-8로 생육성 하이브리드를 생성시킨다. 그러나, 이는 상기 생육성의 융합된 하이브리드가 선택성 배지에서의 배양에 의해 주입된 모 세포(특히 정상적으로 계속해서 무한 분열하게 되는 상기 주입된 골수종 세포)로부터 분화되기 때문에 문제가 되지 않는다. 상기 선택성 배지는 일반적으로 조직 배양 배지에서 뉴클레오티드의 드노보 합성을 차단하는 작용제를 함유하는 배지이다. 예시적이고 바람직한 작용제는 아미노프테린, 메토트렉세이트 및 아자세린이다. 아미노프테린 및 메토트렉세이트는 퓨린과 피리미딘 모두의 드노보 합성을 차단하는 반면, 아자세린은 오직 퓨린 합성만을 차단한다. 아미노프테린 또는 메토트렉세이트가 사용되는 경우, 상기 배지는 뉴클레오티드의 공급원으로서 하이포잔틴 및 티미딘이 보충된다(HAT 배지). 아자세린이 사용되는 경우, 상기 배지는 하이포잔틴이 보충된다. 상기 B 세포 공급원이 엡스타인 바 바이러스(EBV) 형질전환된 인간 B 세포주인 경우, 골수종에 융합되지 않은 EBV 형질전환된 세포주를 제거하기 위해서 우아베인을 가한다.
바람직한 선택 배지는 HAT 또는 우아베인이 있는 HAT이다. 오직 뉴클레오티드 회수 경로를 실행할 수 있는 세포만이 HAT 배지에서 생존할 수 있다. 상기 골수종 세포는 상기 회수 경로의 핵심 효소, 예를 들어 하이포잔틴 포스포리보실 트랜스퍼라제(HPRT)가 결함성이며, 상기 세포는 생존할 수 없다. 상기 B 세포는 상기 경로를 실행할 수 있지만, 배양시 제한된 수명을 가지며 일반적으로 약 2주 이내에 죽는다. 따라서, 오직 상기 선택성 배지에서 생존할 수 있는 세포만이 골수종 및 B 세포로부터 형성된 하이브리드이다. 융합에 사용된 B 세포의 공급원이 EBV-형질전환된 B 세포주인 경우, 여기에서 처럼, EBV-형질전환된 B 세포가 약물 사멸에 민감하므로 우아베인이 하이브리드의 약물 선택을 위해 사용되는 반면, 상기 사용된 골수종 상대는 우아베인 내성이도록 선택된다.
배양은 특정한 하이브리도마가 선택되는 하이브리도마의 집단을 제공한다. 전형적으로, 하이브리도마의 선택은 세포를 미세적정 플레이트에서 단일-클론 희석에 의해 배양한 다음 목적하는 반응성에 대해 개별적인 클론 상등액을 시험함으로써(약 2 내지 3주 후에) 수행된다. 상기 분석은 민감하고, 간단하며 빨라야 한다, 예를 들어 방사성면역분석, 효소 면역분석, 세포독성 분석, 플라크 분석 도트 면역결합 분석 등. 이어서 상기 선택된 하이브리도마를 연속적으로 희석하거나 또는 유식 세포측정 분류에 의해 단-세포 분류하고 개별적인 항체-생산 세포주 내에 클로닝하고, 이어서 상기 클론을 무한 번식시켜 mAb를 제공할 수 있다. 상기 세포주를 2개의 기본적인 방식으로 MAb 생산에 이용할 수 있다. 상기 하이브리도마의 샘플을 동물(예를 들어 마우스) 내에(종종 복강 내에) 주사할 수 있다. 임의로, 상기 동물을 주사 전에 탄화수소, 특히 오일, 예를 들어 프리스탄(테트라메틸펜타데칸)으로 초회 항원자극한다. 인간 하이브리도마를 이런 방식으로 사용하는 경우, 면역타협된 마우스, 예를 들어 SCID 마우스를 종양 거부 예방을 위해 주사하는 것이 최적이다. 상기 주사된 동물은 상기 융합된 세포 하이브리드에 의해 생산된 특정한 단클론 항체를 분비하는 종양을 나타낸다. 이어서 상기 동물의 체액, 예를 들어 혈청 또는 복수를 탭핑하여 고농도 MAb를 제공할 수 있다. 개별적인 세포주를 또한 시험관내에서 배양할 수 있었으며, 이때 상기 MAb는 상기가 고농도로 쉽게 수득될 수 있는 배양 배지 내에 자연적으로 분비된다. 한편으로, 인간 하이브리도마 세포주를 시험관내에서 사용하여 세포 상등액 중에 면역글로불린을 생성시킬 수 있다. 상기 세포주를, 고순도의 인간 단클론 면역글로불린을 회수하는 능력을 최적화하기 위해 무혈청 배지에서의 성장에 적응시킬 수 있다.
어느 한 수단에 의해 생성된 MAb를 경우에 따라 여과, 원심분리 및 다양한 크로마토그래피 방법, 예를 들어 FPLC 또는 친화성 크로마토그래피를 사용하여 추가로 정제시킬 수 있다. 상기 개시의 단클론 항체의 단편을, 효소, 예를 들어 펩신 또는 파파인에 의한 절단, 및/또는 화학적 환원에 의한 디설파이드 결합의 절단을 포함하는 방법에 의해 상기 정제된 단클론 항체로부터 수득할 수 있다. 한편으로, 본 개시에 의해 포함되는 단클론 항체 단편을 자동화된 펩티드 합성기를 사용하여 합성할 수 있다.
분자 클로닝 접근법을 사용하여 단클론 항체를 생성시킬 수 있음이 또한 고려된다. 이를 위해서, RNA를 RT-PCR에 의해 수득된 항체 유전자 및 하이브리도마 주로부터 단리하고 면역글로불린 발현 벡터 내에 클로닝할 수 있다. 한편으로, 조합 면역글로불린 파지미드 라이브러리를 상기 세포주로부터 단리된 RNA로부터 제조하고 적합한 항체를 발현하는 파지미드를 바이러스 항원을 사용하는 패닝에 의해 선택한다. 통상적인 하이브리도마 기법에 비해 상기 기법의 장점은 대략 104 배 정도로 많은 항체가 생성될 수 있고 단일 라운드로 선별될 수 있으며, 적합한 항체 발견의 기회를 더욱 증가시키는 H 및 L 쇄 조합에 의해 새로운 특이성이 생성된다는 것이다.
본 개시에 유용한 항체의 생성을 교시하는 다른 미국특허들(본 명세서에 참고로 인용된다)은 조합적 접근법을 사용하는 키메릭 항체의 생성을 기재하는 미국특허 제 5,565,332 호; 재조합 면역글로불린 제제를 기재하는 미국특허 제 4,816,567 호; 항체-치료제 접합체를 기재하는 미국특허 제 4,867,973 호를 포함한다.
B. 본 개시의 항체
1. LAIR1에 대한 항체
본 개시에 따른 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 첫 번째 경우로, 그의 결합 특이성에 의해 한정할 수 있으며, 이 경우에 상기 특이성은 LAIR1에 대한 것이다. 당해 분야의 숙련가들은 당해 분야의 숙련가들에게 주지된 기법을 사용하여 주어진 항체의 결합 특이성/친화성을 평가함으로써, 상기와 같은 항체가 본 청구항의 범위 내에 있는지의 여부를 결정할 수 있다.
하나의 태양에서, LAIR1에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원-결합 단편을 제공한다. 일부 실시태양에서, LAIR1에 결합시, 상기와 같은 항체는 LAIR1의 활성화를 조절한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 LAIR1에 결합시 LAIR1을 활성화한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 LAIR1에 결합시 LAIR1의 활성화를 억제한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 LAIR1에 결합시 콜라겐 I와 LAIR1간의 상호작용을 특이적으로 방해하거나, 차단하거나 또는 감소시킬 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편은 LAIR1의 콜라겐-매개된 활성을 억제할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편은 LAIR1의 콜라겐-매개된 활성을 증대시킬 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 LAIR1(서열번호 533)에 특이적으로 또는 선택적으로 결합한다.
몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 플라스몬 공명 결합 분석에 의해 측정시 약 10-6 M 이하(예를 들어 10-6 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 10-13 M)의 결합 친화성으로 LAIR1에 특이적으로 결합할 수 있다. 상기 결합 친화성을 KD 값에 의해 나타낼 수 있으며, 상기 값은 항원과 항원-결합 분자간의 결합이 평형에 도달할 때 해리도 대 결합도의 비(koff/kon)로서 계산된다. 상기 항원-결합 친화성(예를 들어 KD)을 당해 분야에 공지된 적합한 방법, 예를 들어 비아코어와 같은 장비를 사용하는 플라스몬 공명 결합 분석을 사용하여 적합하게 측정할 수 있다(예를 들어 문헌[Murphy, M. et al, Current protocols in protein science, Chapter 19, unit 19.14, 2006]을 참조하시오).
몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1에, ELISA에 의해 측정된 바와 같이 0.001 ㎍/㎖-1 ㎍/㎖(예를 들어 0.001 ㎍/㎖-0.5 ㎍/㎖, 0.001 ㎍/㎖-0.2 ㎍/㎖, 0.001 ㎍/㎖-0.1 ㎍/㎖, 0.01 ㎍/㎖-0.2 ㎍/㎖, 0.01 ㎍/㎖-0.1 ㎍/㎖, 0.01 ㎍/㎖-0.05 ㎍/㎖, 0.01 ㎍/㎖-0.03 ㎍/㎖ 또는 0.001 ㎍/㎖-0.01 ㎍/㎖)의 EC50(즉 50% 결합 농도), 또는 FACS에 의해 측정된 바와 같이 0.01 ㎍/㎖-1 ㎍/㎖(예를 들어 0.01 ㎍/㎖-0.5 ㎍/㎖, 0.01 ㎍/㎖-0.2 ㎍/㎖, 0.05 ㎍/㎖-1 ㎍/㎖, 0.05 ㎍/㎖-0.5 ㎍/㎖ 또는 0.05 ㎍/㎖-0.2 ㎍/㎖)의 EC50으로 결합할 수 있다. LAIR1에의 항체의 결합을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 ELISA, FACS, 표면 플라스몬 공명, GST 풀다운, 에피토프-태그, 면역침전, 파-웨스턴, 형광 공명 에너지 전달, 시간분해 형광 면역분석(TR-FIA), 방사성면역분석(RIA), 효소 면역분석, 라텍스 응집반응, 웨스턴 블럿, 및 면역조직화학 또는 다른 결합 분석에 의해 측정할 수 있다. 예시적인 예에서, 시험 항체(즉 1차 항체)를 고정화된 LAIR1 또는 LAIR1을 발현하는 세포에 결합되게 하고, 결합되지 않은 항체를 세척한 후에, 상기 결합된 1차 항체에 결합할 수 있고 따라서 상기 항체의 검출을 허용하는 표지된 2차 항체를 도입시킨다. 상기 검출은 고정화된 LAIR1이 사용되는 경우 미세플레이트 판독기로, 또는 LAIR1을 발현하는 세포가 사용되는 경우 FACS 분석을 사용하여 수행될 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 LAIR1에의 콜라겐의 결합을 차단하기 위해 1 μM 미만, 1000 nM 내지 100 nM, 100 nM 내지 10 nM, 10 nM 내지 1 nM, 1000 pM 내지 500 pM, 500 pM 내지 200 pM, 200 pM 미만, 200 pM 내지 150 pM, 200 pM 내지 100 pM, 100 pM 내지 10 pM, 10 pM 내지 1 pM의 IC50을 갖는다.
일부 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1에 예시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의 클론-대응된 CDR을 갖는다. 상기와 같은 항체를 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 하기 실시예 섹션에 논의된 클론들에 의해 생성시킬 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 각각의 CDR을 카밧 정의, 코티아 정의, 카밧 정의와 코티아 정의의 조합, AbM 정의, 또는 CDR의 접촉 정의에 따라 정의한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 표 2로부터의 클론-대응된 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 특징으로 한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 항체를, 추가적인 "프레임워크" 영역을 포함하는 그의 가변 서열에 의해 한정할 수 있다. 상기 항체는 표 1로부터의 클론-대응된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 특징으로 한다. 더욱 또한, 상기 항체 서열은 특히 CDR 밖의 영역들에서 상기 서열과 상이할 수 있다. 예를 들어 상기 아미노산이 주어진 백분율, 예를 들어 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성까지 상기 제시된 것들과 상이하거나, 또는 상기 아미노산이 보존적 치환(하기에 논의됨)을 허용하는 것까지 상기에 제시된 것들과 상이할 수 있다. 상기 각각을 표 1의 아미노산 서열에 적용한다. 또 다른 실시태양에서, 본 개시의 항체 유도체는 목적하는 결합 및 기능 성질을 여전히 나타내면서 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 보존적 또는 비-보존적 아미노산 치환을 갖는 VL 및 VH 도메인을 포함한다.
본 개시의 항체를 IgG로서 생성시켰지만, 그의 기능을 변경시키기 위해서 불변 영역을 변형시키는 것이 유용할 수 있다. 상기 항체의 불변 영역은 전형적으로, 면역계의 다양한 세포들(예를 들어 효과기 세포) 및 전형적인 보체계의 제1 성분(Clq)을 포함하여, 숙주 조직 또는 인자에의 상기 항체의 결합을 매개한다. 따라서, "항체"란 용어는 IgA, IgG, IgE, IgD, IgM 유형(뿐만 아니라 이들의 하위유형)의 완전한 면역글로불린을 포함하며, 여기에서 상기 면역글로불린의 경쇄는 카파 또는 람다 유형의 것일 수 있다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 상기 가변 및 불변 영역은 약 12 이상 아미노산의 35 "J" 영역에 의해 결합되며, 이때 상기 중쇄는 또한 약 10 이상 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로 문헌[Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)]을 참조하시오.
본 개시는 본 명세서에 개시된 항체를 암호화하는 핵산에 하이브리드화하는 핵산을 추가로 포함한다. 일반적으로, 상기 핵산은, 본 명세서에 개시된 항체를 암호화하고 LAIR1에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 항체를 또한 암호화하는 핵산에 보통 또는 고 엄격성 조건하에서 하이브리드화한다. 제1 핵산 분자는 상기 제1 핵산 분자의 단일 가닥 형태가 적합한 온도 및 용액 이온 강도 조건하에서(상기 문헌[Sambrook et al.]을 참조하시오) 제2 핵산 분자에 어닐링할 수 있는 경우 상기 제2 핵산 분자에 "하이브리드화할 수 있다". 상기 온도 및 이온 강도의 조건은 상기 하이브리드화의 "엄격성"을 결정한다. 전형적인 보통 엄격성 하이브리드화 조건은 42 ℃에서 5X 또는 6X SSC 및 0.1% SDS와 함께 40% 포름아미드이다. 높은 엄격성 하이브리드화 조건은 42 ℃ 또는 임의로 보다 높은 온도(예를 들어 57 ℃, 59 ℃, 60 ℃, 62 ℃, 63 ℃, 65 ℃ 또는 68 ℃)에서 50% 포름아미드, 5X 또는 6X SSC(0.15M NaCl 및 0.015M Na-시트레이트)이다. 하이브리드화는, 2개의 핵산이 상보성 서열을 함유함을 요하지만, 하이브리드화의 엄격성에 따라 염기들간의 오합치가 가능하다. 핵산 하이브리드화에 적합한 엄격성은 당해 분야에 주지된 변수들인 상기 핵산의 길이 및 상보성 정도에 따라 변한다. 2개의 뉴클레오티드 서열간의 유사성 또는 상동성 정도가 클수록, 상기 핵산들이 하이브리드화할 수 있는 엄격성이 높아진다. 길이가 100 뉴클레오티드 초과의 하이브리드에 대해서, 용융 온도를 계산하는 식이 유도되었다(상기 문헌[Sambrook et al.]을 참조하시오). 보다 짧은 핵산, 예를 들어 올리고뉴클레오티드와의 하이브리드화의 경우, 오합치의 위치가 보다 중요해지며, 상기 올리고뉴클레오티드의 길이는 그의 특이성을 결정한다(상기 문헌[Sambrook et al.]을 참조하시오).
2. 예시적인 에피토프
또 다른 태양에서, 본 개시는 항-LAIR1 항체가 결합하는 에피토프를 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 항체에 의해 결합되는 에피토프가 유용하다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 에피토프를 사용하여 LAIR1에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단백질을 단리할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 에피토프를 사용하여 LAIR1에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단백질을 생성시킬 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 에피토프 또는 본 명세서에 제공된 에피토프를 포함하는 서열을 면역원으로서 사용하여 LAIR1에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단백질을 생성시킬 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 에피토프 또는 본 명세서에 기재된 에피토프를 포함하는 서열을 사용하여 LAIR1의 생물학적 활성을 방해할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 에피토프 중 어느 하나에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 특이 유용하다. 일부 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 에피토프는 항체에 의해 결합시 LAIR1의 생물학적 활성을 조절한다. 일부 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 에피토프는 항체에 의해 결합시 LAIR1을 활성화한다. 일부 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 에피토프는 항체에 의해 결합시 LAIR1의 활성화를 억제한다. 일부 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 에피토프는 항체에 의해 결합시 콜라겐과 LAIR1간의 상호작용을 조절한다.
일부 실시태양에서, 항체와 접촉하거나 항체에 숨겨진 잔기를 함유하는 도메인(들)/영역(들)을, LAIR1 중의 특정 잔기를 돌연변이시키고 상기 항체가 돌연변이된 LAIR1 단백질에 결합할 수 있는지의 여부를 측정함으로써 식별할 수 있다. 다수의 개별적인 돌연변이를 수행함으로써, 결합에 직접적인 역할을 하는 잔기들 또는 돌연변이가 항체와 항원간의 결합에 영향을 미칠 수 있도록 상기 항체에 충분히 가깝게 있는 잔기들을 식별할 수 있다. 이들 아미노산의 지식으로부터, 항원 결합 단백질과 접촉하거나 항체에 의해 덮인 잔기를 함유하는 항원의 도메인(들) 또는 영역(들)을 유추할 수 있다. 상기와 같은 도메인은 항원 결합 단백질의 결합 에피토프를 포함할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1의 Ig 도메인(아미노산 잔기 25-121)에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1의 Ig 도메인 내에 함유된 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 25-47, 53-81, 88-96 및/또는 102-119 내에 함유된 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 30-34, 45-47 및/또는 88-89 내에 함유된 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 37-41, 116-119, 98-105, 59-63 및/또는 66-71 내에 함유된 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 30-34, 37-41, 45-47, 59-63, 66-71, 88-89, 98-105, 108-110 또는 116-119를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 35-36, 44, 53-56, 64-65, 73-81, 89-96, 106-107 또는 111-115를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 25, 35, 56, 65-68, 73, 75-77, 80, 89, 93, 106, 107 또는 109를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 59-69 및/또는 100-112 내에 함유된 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 59, 61, 65, 67, 68, 69, 100, 102, 109, 111 또는 112를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 59, 61 및 109를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1의 아미노산 잔기 61 또는 62를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1의 아미노산 잔기 68 또는 69를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1의 아미노산 잔기 61 또는 62, 65 또는 66 및 111 또는 112를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LAIR1의 아미노산 잔기 111 또는 112를 포함하는 LAIR1의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다.
3. 경쟁 항원 결합 단백질
또 다른 태양에서, 본 개시는 LAIR1에의 특이적인 결합에 대해 본 명세서에 기재된 에피토프에 결합하는 예시된 항체 또는 항원-결합 단편 중 하나와 경쟁하는 항원-결합 단백질을 제공한다. 상기와 같은 항원 결합 단백질은 또한 본 명세서에 예시된 항체 또는 항원-결합 단편 중 하나와 동일한 에피토프, 또는 중복되는 에피토프에 결합할 수 있다. 상기 예시된 항체와 동일한 에피토프와 경쟁하거나 또는 상기에 결합하는 항원-결합 단백질은 유사한 기능적 성질을 나타낼 것으로 예상된다. 상기 예시된 항체는 표 1 내지 5에 나열된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR을 갖는 것들을 포함하여, 상술한 항체들을 포함한다.
C. 항체 서열의 조작
다양한 실시태양에서, 다양한 이유로, 예를 들어 개선된 발현, 개선된 교차-반응성 또는 감소된 표적-외 결합을 위해 상기 식별된 항체 서열의 조작을 선택할 수 있다. 하기는 항체 조작을 위한 관련된 기법들에 대한 일반적인 논의이다.
하이브리도마를 배양하고, 이어서 세포를 용해시키고, 전체 RNA를 추출할 수 있다. 무작위 육량체를 RT와 함께 사용하여 RNA의 cDNA 사본을 생성시키고, 이어서 모든 인간 가변 유전자 서열을 증폭시키는 것으로 예상되는 PCR 프라이머의 다중 혼합물을 사용하여 PCR을 수행하였다. PCR 산물을 pGEM-T Easy 벡터에 클로닝하고, 이어서 표준 벡터 프라이머를 사용하여 자동화된 DNA 서열분석에 의해 서열분석하였다. 결합 및 중화의 분석을, 하이브리도마 상등액으로부터 수집되고 단백질 G 컬럼을 사용하여 FPLC에 의해 정제된 항체를 사용하여 수행할 수 있다. 재조합 완전 길이 IgG 항체를, 상기 클로닝 벡터로부터의 중쇄 및 경쇄 Fv DNA를 IgG 플라스미드 벡터 내로 서브클로닝시킴으로써 생성시키고, HEK293 세포 또는 CHO 세포 내로 형질감염시키고, 항체를 수집하고 상기 HEK293 또는 CHO 세포 상등액으로부터 정제하였다.
상기 최종 cGMP 제조 공정과 동일한 숙주 세포 및 세포 배양 공정에서 생성된 항체의 빠른 유용성은 공정 개발 프로그램의 지속기간을 감소시키는 잠재성을 갖는다.
항체 분자는, 예를 들어 mAb의 단백질분해적 절단에 의해 생성되는 단편(예를 들어 F(ab'), F(ab')2), 또는 예를 들어 재조합 수단을 통해 생성될 수 있는 단쇄 면역글로불린을 포함할 것이다. 상기와 같은 항체 유도체는 1가이다. 하나의 실시태양에서, 상기와 같은 단편을 서로, 또는 다른 항체 단편 또는 수용체 리간드와 결합시켜 "키메릭" 결합 분자를 형성시킬 수 있다. 현저하게, 상기와 같은 키메릭 분자는 동일한 분자의 상이한 에피토프에 결합할 수 있는 치환체를 함유할 수 있다.
1. 항원 결합 변형
관련된 실시태양에서, 상기 항체는 상기 개시된 항체의 유도체, 예를 들어 상기 개시된 항체(예를 들어 키메릭, 또는 CDR-접목된 항체) 중의 서열과 동일한 CDR 서열을 포함하는 항체이다. 한편으로, 변형, 예를 들어 항체 분자에 보존적 변화를 도입시키고자 할 수 있다. 상기와 같은 변화의 수행에 있어서, 아미노산의 수치료(hydropathic) 지수를 고려할 수 있다. 단백질상에 상호작용성 생물학적 기능을 부여함에 있어서 상기 수치료 아미노산 지수의 중요성이 당해 분야에서 일반적으로 이해되고 있다(Kyte and Doolittle, 1982). 상기 아미노산의 상대적인 수치료 특징이, 생성되는 단백질의 2차 구조에 기여하고, 차례로 이는 상기 단백질과 다른 분자, 예를 들어 효소, 기질, 수용체, DNA, 항체, 항원 등과의 상호작용을 한정함이 인정된다.
유사한 아미노산의 치환을 소수성을 근거로 유효하게 수행할 수 있음이 또한 당해 분야에서 이해되고 있다. 본 명세서에 참고로 인용된 미국특허 제 4,554,101 호는 단백질의 가장 큰 국소적인 평균 친수성은 그의 인접한 아미노산의 친수성에 의해 지배되는 바와 같이, 상기 단백질의 생물학적 성질과 상호관련됨을 서술한다. 미국특허 제 4,554,101 호에 상세히 기재된 바와 같이, 하기의 친수성 값이 아미노산 잔기들에 지정되었다: 염기성 아미노산: 아르기닌(+3.0), 리신(+3.0), 및 히스티딘(-0.5); 산성 아미노산; 아스파테이트(+3.0±1), 글루타메이트(+3.0±1), 아스파라진(+0.2), 및 글루타민(+0.2); 친수성, 비이온성 아미노산: 세린(+0.3), 아스파라진(+0.2), 글루타민(+0.2), 및 쓰레오닌(-0.4), 황 함유 아미노산: 시스테인(-1.0) 및 메티오닌(-1.3); 소수성, 비방향족 아미노산: 발린(-1.5), 류신(-1.8), 이소류신(-1.8), 프롤린(-0.5±1), 알라닌(-0.5), 및 글리신(0); 소수성, 방향족 아미노산: 트립토판(-3.4), 페닐알라닌(-2.5) 및 티로신(-2.3).
아미노산을 유사한 친수성을 갖는 또 다른 것 대신 사용할 수 있으며 생물학적으로 또는 면역학적으로 변형된 단백질을 생성시킬 수 있음이 이해된다. 상기와 같은 변화에서, 친수성 값이 ±2 이내인 아미노산의 치환이 바람직하며, ±1 이내인 상기 치환이 특히 바람직하고, ±0.5 이내인 경우가 보다 특히 바람직하다.
상기에 개략된 바와 같이, 아미노산 치환은 일반적으로 아미노산 측쇄 치환체의 상대적인 유사성, 예를 들어 그의 소수성, 친수성, 전하, 크기 등에 기반한다. 다양한 상기 특징을 고려하는 예시적인 치환은 당해 분야의 숙련가들에게 주지되어 있으며 아르기닌과 리신; 글루타메이트와 아스파테이트; 세린과 쓰레오닌; 글루타민과 아스파라진; 및 발린, 류신 및 이소류신을 포함한다.
본 개시는 또한 아이소타입 변형을 고려한다. Fc 영역을 상이한 아이소타입을 갖도록 변형시킴으로써, 상이한 기능들이 성취될 수 있다. 예를 들어 IgG1에 대한 변화는 항체 의존적인 세포 세포독성을 증가시킬 수 있고, 부류 A로의 전환은 조직 분포를 개선시킬 수 있으며, 부류 M으로의 전환은 결합가를 개선시킬 수 있다.
변형된 항체를 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 기법, 예를 들어 표준 분자 생물학 기법을 통한 발현, 또는 폴리펩티드의 화학 합성에 의해 제조할 수 있다. 재조합 발현 방법은 본 문서의 다른 어딘가에서 다루어지고 있다.
2. Fc 영역 변형
본 명세서에 개시된 항체를 또한 Fc 영역 내에 변형을 포함하도록, 전형적으로는 상기 항체의 하나 이상의 기능적 성질, 예를 들어 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 효과기 기능(예를 들어 항원-의존적인 세포 세포독성)을 변경시키기 위해 조작할 수 있다. 더욱 또한, 본 명세서에 개시된 항체를 화학적으로 변형시키거나(예를 들어 하나 이상의 화학적 부분을 상기 항체에 부착시킬 수 있다), 또는 그의 글리코실화를 변경시켜, 다시 상기 항체에 하나 이상의 기능적 성질을 변경시키기 위해 변형시킬 수 있다. 각각의 이들 실시태양은 하기에 더욱 상세히 기재된다. 상기 Fc 영역 중 잔기의 넘버링은 카밧의 EU 지수의 넘버링이다. 본 명세서에 개시된 항체는 변경된 효과기 기능을 제공하도록 변형된(또는 차단된) Fc 영역을 갖는 항체를 또한 포함한다. 예를 들어 미국특허 제 5,624,821 호; WO2003/086310; WO2005/120571; WO2006/0057702를 참조하시오. 상기와 같은 변형을 사용하여, 진단 및 치료에 가능한 이로운 효과와 함께 면역계의 다양한 반응을 증대시키거나 억제할 수 있다. 상기 Fc 영역의 변경은 아미노산 변화(치환, 결실 및 삽입), 글리코실화 또는 탈글리코실화(탈글리코실화를 또한 아글리코실화로서 지칭할 수 있다), 및 다중 Fc 첨가를 포함한다. 상기 Fc에 대한 변화는 또한 치료 항체 중의 항체의 반감기를 변경시켜, 덜 빈번한 투여를 가능하게 할 수 있으며, 따라서 물질의 증가된 편의성 및 감소된 사용을 가능하게 할 수 있다. 상기 돌연변이는 힌지 영역 중의 중쇄간 디설파이드 가교의 이종성을 없애는 것으로 보고되었다.
하나의 실시태양에서, 상기 CH1의 힌지 영역을, 상기 힌지 영역 중의 시스테인 잔기의 수가 증가하거나 감소하도록 변형시킨다. 이러한 접근법은 미국특허 제 5,677,425 호에 추가로 기재된다. 상기 CH1의 힌지 영역 중의 시스테인 잔기의 수를 예를 들어 경쇄 및 중쇄의 조립을 촉진하거나 또는 항체의 안정성을 증가시키거나 감소시키기 위해 변경시킨다. 또 다른 실시태양에서, 상기 항체를 그의 생물학적 반감기가 증가하도록 변형시킨다. 다양한 접근법들이 가능하다. 예를 들어, 미국특허 제 6,277,375 호에 기재된 바와 같이, 하기의 돌연변이 중 하나 이상을 도입시킬 수 있다: T252L, T254S, T256F. 한편으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해서, 항체를 미국특허 제 5,869,046 호 및 제 6,121,022 호에 기재된 바와 같이, IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개 고리로부터 취한 회수 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경시킬 수 있다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 Fc 영역을, 항체의 효과기 기능(들)을 변경시키기 위해 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 치환시킴으로써 변경시킨다. 예를 들어, 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322 중에서 선택된 하나 이상의 아미노산을, 상기 항체가 효과기 리간드에 대해 변경된 친화성을 갖지만 모 항체의 항원 결합 능력은 유지하도록 상이한 아미노산 잔기로 치환시킬 수 있다. 친화성이 변경되는 효과기 리간드는, 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 상기 접근법은 미국특허 제 5,624,821 호 및 제 5,648,260 호에 추가로 상세히 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 하나 이상의 아미노산 잔기를 변경시키고, 이에 의해 보체를 고정시키는 항체의 능력을 변경시킨다. 상기 접근법은 PCT 공보 WO 94/29351에 추가로 기재된다. 더욱 또 다른 예에서, 상기 Fc 영역을, 하기의 위치들에서 하나 이상의 아미노산을 변형시킴으로써, 항체 의존적인 세포 세포독성(ADCC)을 매개하는 항체의 능력을 증가시키거나 감소시키고, 및/또는 Fcγ 수용체에 대한 항체의 친화성을 증가시키거나 감소시키도록 변형시킨다: 238, 239, 243, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439. 상기 접근법은 PCR 공보 WO 00/42072에 추가로 기재된다. 더욱이, Fcγ1, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1상의 결합 부위가 맵핑되었으며 개선된 결합을 갖는 변체가 기재되었다. 256, 290, 298, 333, 334 및 339번 위치의 특정한 돌연변이들이 FcγRIII에의 결합을 개선시키는 것으로 나타났다. 추가로, 하기의 조합 돌연변이체들이 FcγRIII 결합을 개선시키는 것으로 나타났다: T256A/S298A, S298A/E333A, S298A/K224A 및 S298A/E333A/K334A.
하나의 실시태양에서, 상기 Fc 영역을, 잔기 243 및 264를 변형시킴으로써 효과기 기능을 매개하고/하거나 소염 성질을 증가시키는 항체의 능력이 감소하도록 변형시킨다. 하나의 실시태양에서, 상기 항체의 Fc 영역을, 243 및 264번 위치의 잔기를 알라닌으로 변화시킴으로써 변형시킨다. 하나의 실시태양에서, 상기 Fc 영역을, 잔기 243, 264, 267 및 328을 변형시킴으로써 효과기 기능을 매개하고/하거나 소염 성질을 증가시키는 항체의 능력이 감소하도록 변형시킨다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 상기 항체는 특정한 글리코실화 패턴을 포함한다. 예를 들어, 아글리코실화된 항체를 제조할 수 있다(즉 상기 항체는 글리코실화가 없다). 항체의 글리코실화 패턴을, 예를 들어 항원에 대한 상기 항체의 친화성 또는 결합활성을 증가시키도록 변경시킬 수 있다. 상기와 같은 변형을, 예를 들어 항체 서열 내 글리코실화 부위 중 하나 이상을 변경시킴으로써 수행할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 아미노산 치환을, 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위 중 하나 이상을 재거하여 상기 부위에서 글리코실화를 제거하도록 수행할 수 있다. 상기와 같은 글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화성 또는 결합활성을 증가시킬 수 있다. 예를 들어 미국특허 제 5,714,350 호 및 제 6,350,861 호를 참조하시오.
상기 글리코실화 패턴이 저퓨코실화되거나 아퓨코실화된 글리칸을 포함하는 항체를 또한 제조할 수 있는데, 예를 들어 저퓨코실화된 항체 또는 아퓨코실화된 항체는 상기 글리칸상에 감소된 양의 퓨코실 잔기를 갖는다. 상기 항체는 또한 증가된 양의 양분성 GlcNac 구조를 갖는 글리칸을 포함할 수 있다. 상기와 같은 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 상기와 같은 변형을, 예를 들어 글리코실화 경로가 특정한 글리코실화 패턴을 갖는 당단백질을 생산하도록 유전자 조작된 숙주 세포에서 항체를 발현시킴으로써 수행할 수 있다. 이들 세포는 당해 분야에 기재되었으며 상기 세포는 본 발명의 재조합 항체를 발현하고 이에 의해 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생산하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포주 Ms704, Ms705, 및 Ms709는 퓨코실트랜스퍼라제 유전자, FUT8(α(1,6)-퓨코실트랜스퍼라제)이 없으며, 따라서 상기 Ms704, Ms705, 및 Ms709 세포주에서 발현된 항체는 그의 탄수화물상에 퓨코스가 없다. 상기 Ms704, Ms705, 및 Ms709 FUT8-/- 세포주를, 2개의 대체 벡터를 사용하여 CHO/DG44 세포에서 상기 FUT8 유전자의 표적화된 붕괴에 의해 생성시켰다(미국특허 공보 제 20040110704 호를 참조하시오). 또 다른 예로서, EP 1 176 195는 퓨코실 트랜스퍼라제를 암호화하는 기능적으로 붕괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주를 기재하며, 따라서 상기와 같은 세포주에서 발현된 항체는 α-1,6 결합-관련된 효소를 감소시키거나 제거함으로써 저퓨코실화를 나타낸다. EP 1 176 195는 또한 항체의 Fc 영역에 결합하는 N-아세틸글루코스아민에 퓨코스를 가하는 낮은 효소 활성을 갖거나 또는 상기 효소 활성을 갖지 않는 세포주, 예를 들어 래트 골수종 세포주 YB2/0(ATCC CRL 1662)를 기재한다. PCT 공보 WO 03/035835는 Asn(297)-연결된 탄수화물에 퓨코스를 부착시키는 능력이 감소되어, 숙주 세포에서 발현된 항체의 저퓨코실화를 또한 생성시키는 변형 CHO 세포주, Lec13 세포를 기재한다. 변형된 글리코실화 프로파일을 갖는 항체를 또한 PCT 공보 WO 06/089231에 기재된 바와 같이, 계란에서 생성시킬 수 있다. 한편으로, 변형된 글리코실화 프로파일을 갖는 항체를 식물 세포, 예를 들어 개구리밥에서 생성시킬 수 있다(미국특허 제 7,632,983 호). 식물계에서 항체를 생성시키는 방법은 미국특허 제 6,998,267 호 및 제 7,388,081 호에 개시되어 있다. PCT 공보 WO 99/54342는 조작된 세포주(engineered cell line)에서 발현된 항체가 상기 항체의 증가된 ADCC 활성을 생성시키는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 나타내도록 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제(예를 들어 β(1,4)-N-아세틸글루코스아미닐트랜스퍼라제 III(GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주를 기재한다.
한편으로, 항체의 퓨코스 잔기를 퓨코시다제 효소를 사용하여 절단시킬 수 있다; 예를 들어 퓨코시다제 α-L-퓨코시다제는 항체로부터 퓨코실 잔기를 제거한다. 본 명세서에 개시된 항체는 하등 진핵생물 숙주 세포에서 생산된 것들을 추가로 포함한다, 특히 진균 숙주 세포, 예를 들어 효모 및 섬유상 진균은 포유동물- 또는 인간-유사 글리코실화 패턴을 갖는 당단백질을 생산하도록 유전자 조작되었다. 현재 사용되는 포유동물 세포주에 비해 이들 유전자 변형된 숙주 세포의 특별한 장점은 당단백질의 조성물(여기에서 특정한 N-글리칸 구조가 우세하다)이 생성될 수 있도록 세포에서 생성되는 당단백질의 글리코실화 프로파일을 조절하는 능력이다(예를 들어 미국특허 제 7,029,872 호 및 제 7,449,308 호를 참조하시오). 이들 유전자 변형된 숙주 세포를 사용하여 특정한 N-글리칸 구조를 우세하게 갖는 항체를 생성시켰다.
또한, 효모 또는 섬유상 진균과 같은 진균은 퓨코실화된 당단백질을 생성시키는 능력이 없기 때문에, 상기와 같은 세포에서 생산된 항체는 상기 세포가 퓨코실화된 당단백질을 생산하기 위한 효소 경로를 포함하도록 추가로 변형되지 않는 한 퓨코스가 없을 것이다(예를 들어 PCT 공보 WO2008112092를 참조하시오). 특정한 실시태양에서, 본 명세서에 개시된 항체는 하등 진핵생물 숙주 세포에서 생산되는 항체를 추가로 포함하며, 상기는 퓨코실화된 및 퓨코실화되지 않은 하이브리드 및 양분된 및 다중안테나 종을 포함한 복합 N-글리칸, 예를 들어 비제한적으로 N-글리칸, 예를 들어 GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2; Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2; NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2를 포함한다. 특정한 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 항체 조성물은 GlcNAcMan5GlcNAc2; GalGlcNAcMan5GlcNAc2; 및 NANAGalGlcNAcMan5GlcNAc2로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 하이브리드 N-글리칸을 갖는 항체를 포함할 수 있다. 특정한 태양에서, 상기 하이브리드 N-글리칸은 상기 조성물 중에 우세한 N-글리칸 종이다. 추가의 태양에서, 상기 하이브리드 N-글리칸은 상기 조성물 중의 하이브리드 N-글리칸의 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%를 차지하는 특정한 N-글리칸 종이다.
특정한 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 항체 조성물은 GlcNAcMan3GlcNAc2; GalGlcNAcMan3GlcNAc2; NANAGalGlcNAcMan3GlcNAc2; GlcNAc2Man3GlcNAc2; GalGlcNAc2Man3GlcNAc2; Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2; NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2; 및 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 복합 N-글리칸을 갖는 항체를 포함한다. 특정한 태양에서, 상기 복합 N-글리칸은 상기 조성물 중에 우세한 N-글리칸 종이다. 추가의 태양에서, 상기 복합 N-글리칸은 상기 조성물 중의 복합 N-글리칸의 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%를 차지하는 특정한 N-글리칸 종이다. 특정한 실시태양에서, 상기 N-글리칸은 퓨코실화된다. 일반적으로, 상기 퓨코스는 상기 N-글리칸의 환원 단부에서 GlcNAc와 α1,3-결합으로, 상기 N-글리칸의 환원 단부에서 GlcNAc와 α1,6-결합으로, 상기 N-글리칸의 비-환원 단부에서 Gal과 α1,2-결합으로, 상기 N-글리칸의 비-환원 단부에서 GlcNAc와 α1,3-결합으로, 또는 상기 N-글리칸의 비-환원 단부에서 GlcNAc와 α1,4-결합으로 존재한다.
따라서, 상기 당단백질 조성물의 특정한 태양들에서, 글리코형은 α-1,3-결합 또는 α1,6-결합 퓨코스로 존재하여 Man5GlcNAc2(Fuc), GlcNAcMan5GlcNAc2(Fuc), Man3GlcNAc2(Fuc), GlcNAcMan3GlcNAc2(Fuc), GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), GalGlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), 및 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 글리코형을 생성시키거나; α1,3-결합 또는 α1,4-결합 퓨코스로 존재하여 GlcNAc(Fuc)Man5GlcNAc2, GlcNAc(Fuc)Man3GlcNAc2, GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, GalGlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, NANAGal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, 및 NANA2Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 글리코형을 생성시키거나; 또는 α1,2-결합 퓨코스로 존재하여 Gal(Fuc)GlcNAc2Man3GlcNAc2, Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2, NANAGal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2, 및 NANA2Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 글리코형을 생성시킨다.
추가의 태양에서, 상기 항체는 고 만노스 N-글리칸, 예를 들어 비제한적으로 Man8GlcNAc2, Man7GlcNAc2, Man6GlcNAc2, Man5GlcNAc2, Man4GlcNAc2, 또는 Man3GlcNAc2 N-글리칸 구조로 이루어지는 N-글리칸을 포함한다. 상기의 추가의 태양에서, 상기 복합 N-글리칸은 퓨코실화된 및 비-퓨코실화된 양분된 및 다중안테나 종을 추가로 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "N-글리칸" 및 "글리코형"이란 용어는 호환 가능하게 사용되며 N-연결된 올리고사카라이드, 예를 들어 아스파라진-N아세틸글루코스아민 연결에 의해 폴리펩티드의 아스파라진 잔기에 부착된 것을 지칭한다. N-연결된 당단백질은 상기 단백질 중의 아스파라진 잔기의 아미드 질소에 연결된 N-아세틸글루코스아민 잔기를 함유한다.
D. 단쇄 항체
단쇄 가변 단편(scFv)은 짧은(대개는 세린, 글리신) 링커와 함께 연결된, 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역들의 융합물이다. 상기 키메릭 분자는 불변 영역의 제거 및 링커 펩티드의 도입에도 불구하고 원래 면역글로불린의 특이성을 유지한다. 이러한 변형은 대개 특이성을 변경되지 않은 채로 둔다. 상기 분자는 역사적으로, 단일 펩티드로서 항원 결합 도메인을 발현하는 것이 매우 편리한 경우 파지 디스플레이를 용이하게 하기 위해 생성되었다. 한편으로, scFv를 하이브리도마로부터 유래된 서브클로닝된 중쇄 및 경쇄로부터 직접 생성시킬 수 있다. 단쇄 가변 단편은 완전 항체 분자에서 발견되는 불변 Fc 영역이 없으며, 따라서 항체를 정제시키기 위해 공통의 결합 부위(예를 들어 단백질 A/G)가 사용된다. 상기 단편을 종종, 단백질 L이 카파 경쇄의 가변 영역과 상호작용하므로 단백질 L을 사용하여 정제/고정화시킬 수 있다.
가요성 링커는 일반적으로 나선- 및 회전-촉진 아미노산 잔기, 예를 들어 알라닌, 세린 및 글리신으로 구성된다. 그러나, 다른 잔기들도 또한 기능할 수 있다. 문헌[Tang et al.(1996)]은 펩티드 링커 라이브러리로부터 단쇄 항체(scFv)에 잘 맞춰진 링커를 빠르게 선택하는 수단으로서 파지 디스플레이를 사용하였다. 중쇄 및 경쇄 가변 도메인에 대한 유전자들이 가변 조성의 18-아미노산 폴리펩티드를 암호화하는 분절에 의해 연결된 무작위 링커 라이브러리가 구성되었다. 상기 scFv 레퍼토리(대략 5 x 106의 상이한 구성원)가 섬유상 파지상에 디스플레이되었으며 합텐에 의한 친화성 선택이 가해졌다. 상기 선택된 변체의 집단은 결합 활성에 있어서 현저한 증가를 나타내었으나 상당한 서열 다양성은 유지되었다. 후속적으로 1054 개별 변체의 선별은 용해성 형태로 효율적으로 생성되는 촉매 활성 scFv를 생성시켰다. 서열 분석은 VH C 말단의 2개 잔기 뒤에서 링커 중에 보존된 프롤린 및 상기 선택된 테더의 유일한 공통 특징으로서 다른 위치의 풍부한 아르기닌 및 프롤린을 밝혀내었다.
본 개시의 재조합 항체는 또한 수용체의 이량체화 또는 다량체화를 허용하는 서열 또는 부분을 수반할 수 있다. 상기와 같은 서열은 J-쇄와 함께 다량체의 형성을 허용하는 IgA로부터 유래된 서열을 포함한다. 또 다른 다량체화 도메인은 Gal4 이량체화 도메인이다. 다른 실시태양에서, 상기 쇄를 2개 항체의 조합을 허용하는 비오틴/아비딘과 같은 작용제로 변형시킬 수 있다.
별도의 실시태양에서, 단쇄 항체를, 비-펩티드 링커 또는 화학적 단위를 사용하여 수용체 경쇄 및 중쇄를 결합시킴으로써 생성시킬 수 있다. 일반적으로, 상기 경쇄 및 중쇄는 별도의 세포에서 생성되고, 정제되고, 후속적으로 적합한 방식으로 함께 연결될 것이다(즉 중쇄의 N-말단이 적합한 화학적 가교를 통해 경쇄의 C-말단에 부착된다).
가교-결합 시약을 사용하여 2개의 상이한 분자, 예를 들어 안정화제 및 응고제의 작용기들을 묶는 분자 가교를 형성시킨다. 그러나, 동일한 유사체 또는 상이한 유사체로 구성된 헤테로머 복합체의 이량체 또는 다량체를 생성시킬 수 있음이 고려된다. 2개의 상이한 화합물을 단계적인 방식으로 연결시키기 위해서, 불필요한 동종중합체 형성을 제거하는 헤테로-이기능성 가교제를 사용할 수 있다.
예시적인 헤테로-이기능성 가교제는 2개의 반응기: 1차 아민기와 반응하는 하나(예를 들어 N-하이드록시 숙신이미드) 및 티올기와 반응하는 다른 하나(예를 들어 피리딜 디설파이드, 말레이미드, 할로겐 등)를 함유한다. 상기 1차 아민 반응기를 통해, 상기 가교제는 하나의 단백질(예를 들어 선택된 항체 또는 단편)의 리신 잔기(들)와 반응할 수 있고, 상기 제1 단백질에 이미 묶인 상기 가교제는 상기 티올 반응기를 통해 다른 단백질(예를 들어 선택성 작용제)의 시스테인 잔기(유리 설프히드릴기)와 반응한다.
합당한 혈중 안정성을 갖는 가교제를 사용하는 것이 바람직하다. 표적화 및 치료/예방제를 접합시키는데 성공적으로 사용될 수 있는 다수 유형의 디설파이드-결합 함유 링커가 공지되어 있다. 입체 장애 디설파이드 결합을 함유하는 링커는 생체 내에서 보다 큰 안정성을 제공하여, 작용 부위에 도달하기 전에 표적화 펩티드의 방출을 방지함을 입증할 수 있다. 따라서 상기 링커는 결합제의 한 그룹이다.
또 다른 가교결합 시약은 SMPT로, 이는 인접한 벤젠 고리 및 메틸기에 의해 "입체 장애된" 디설파이드 결합을 함유하는 이기능성 가교제이다. 상기 디설파이드 결합의 입체 장애는 조직 및 혈액 중에 존재할 수 있는 글루타치온과 같은 티올레이트 음이온에 의한 공격으로부터 상기 결합을 보호하는 기능을 제공하고, 이에 의해 상기 부착된 작용제가 표적 부위로 전달되기 전에 상기 접합체가 탈결합하는 것을 방지하는데 도움을 주는 것으로 여겨진다.
상기 SMPT 가교결합 시약은 다수의 다른 공지된 가교결합 시약과 같이, 작용기, 예를 들어 시스테인 또는 1차 아민(리신의 입실론 아미노기)의 SH를 가교결합시키는 능력을 제공한다. 또 다른 가능한 유형의 가교제는 절단성 디설파이드 결합을 함유하는 헤테로-이기능성 광반응성 페닐아지드, 예를 들어 설포숙신이미딜-2-(p-아지도 살리실아미도) 에틸-1,3'-디티오프로피오네이트를 포함한다. N-하이드록시-숙신이미딜기는 1차 아미노기와 반응하고 페닐아지드(광분해시)는 임의의 아미노산 잔기와 비-선택적으로 반응한다.
장애 가교제 외에, 비-장애 링커를 또한 상기와 상응하게 사용할 수 있다. 보호된 디설파이드를 함유하거나 생성시키는 것으로 간주되지 않는 다른 유용한 가교제는 SATA, SPDP 및 2-이미노티올란(Wawrzynczak & Thorpe, 1987)을 포함한다. 상기와 같은 가교제의 사용은 당해 분야에서 충분히 이해되고 있다. 또 다른 실시태양은 가요성 링커의 사용을 수반한다.
미국특허 제 4,680,338 호는 리간드와 아민-함유 중합체 및/또는 단백질과의 접합체의 생성에, 특히 킬레이터, 약물, 효소, 검출성 표지 등과의 항체 접합체의 형성에 유용한 이기능성 링커를 기재한다. 미국특허 제 5,141,648 호 및 제 5,563,250 호는 다양한 온화한 조건하에서 절단 가능한 불안정한 결합을 함유하는 절단성 접합체를 개시한다. 상기 링커는 관심 작용제를 상기 링커에 직접 결합시킬 수 있다는 점에서 특히 유용하며, 이때 절단은 활성제의 방출을 생성시킨다. 특정한 용도는 유리 아미노 또는 유리 설프히드릴기의 단백질, 예를 들어 항체, 또는 약물에의 첨가를 포함한다.
미국특허 제 5,856,456 호는 융합 단백질, 예를 들어 단쇄 항체의 제조를 위한 폴리펩티드 구성성분의 연결에 사용하기 위한 펩티드 링커를 제공한다. 상기 링커는 길이가 약 50 아미노산 이하이며, 하전된 아미노산(바람직하게는 아르기닌 또는 리신) 중 적어도 하나의 존재에 이어서 프롤린을 함유하고, 보다 큰 안정성 및 감소된 응집을 특징으로 한다. 미국특허 제 5,880,270 호는 다양한 면역진단 및 분리 기법에 유용한 아미노옥시-함유 링커를 개시한다.
E. 정제
몇몇 실시태양에서, 본 개시의 항체를 정제할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "정제된"이란 용어는 다른 성분들로부터 단리가능한 조성물을 지칭하고자 하며, 여기에서 단백질은 그의 자연에서 수득될 수 있는 상태에 비해 어느 정도 정제된다. 따라서 정제된 단백질은 또한 상기가 자연적으로 존재할 수 있는 환경이 없는 단백질을 지칭한다. "실질적으로 정제된"이란 용어가 사용되는 경우, 상기 명칭은 단백질 또는 펩티드가 조성물의 주성분을 형성하는, 예를 들어 상기 조성물 중의 단백질의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 또는 그 이상을 구성하는 조성물을 지칭할 것이다.
단백질 정제 기법은 당해 분야의 숙련가들에게 주지되어 있다. 이들 기법은 한 가지 면에서, 세포 환경을 폴리펩티드와 비-폴리펩티드 분획으로 대충 분별함을 수반한다. 폴리펩티드를 다른 단백질로부터 분리하였으면, 관심 폴리펩티드를 크로마토그래피 및 전기영동 기법을 사용하여 추가로 정제하여 부분적인 또는 완전한 정제(또는 동종성으로의 정제)를 성취할 수 있다. 순수한 펩티드의 제조에 특히 적합한 분석 방법은 이온-교환 크로마토그래피, 배제 크로마토그래피; 폴리아크릴아미드 젤 전기영동; 등전점 전기영동이다. 단백질 정제를 위한 다른 방법은 암모늄 설페이트, PEG, 항체 등에 의한 또는 열 변성에 의한 침전에 이은 원심분리; 젤 여과, 역상, 하이드록실아파타이트 및 친화성 크로마토그래피; 및 상기 및 다른 기법들의 조합을 포함한다.
본 개시의 항체를 정제함에 있어서, 폴리펩티드를 원핵생물 또는 진핵생물 발현 시스템에서 발현시키고 상기 단백질을 변성 조건을 사용하여 추출하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 폴리펩티드를 상기 폴리펩티드의 태그된 부분에 결합하는 친화성 컬럼을 사용하여 다른 세포 성분들로부터 정제시킬 수 있다. 당해 분야에 일반적으로 공지된 바와 같이, 상기 다양한 정제 단계를 수행하는 순서를 변화시킬 수 있거나, 또는 몇몇 단계들을 생략할 수 있으며, 이는 여전히 실질적으로 정제된 단백질 또는 펩티드의 제조에 적합한 방법을 생성시키는 것으로 여겨진다.
통상적으로, 완전한 항체는 상기 항체의 Fc 부분에 결합하는 분별된 활용제(즉 단백질 A)이다. 한편으로, 항원을 사용하여 적합한 항체를 동시에 정제하고 선택할 수 있다. 상기와 같은 방법은 종종 지지체, 예를 들어 컬럼, 필터 또는 비드에 결합된 선택제를 사용한다. 상기 항체를 지지체에 결합시키고, 오염물질을 제거하고(예를 들어 세척하고), 상기 항체를 조건(염, 열 등)을 적용함으로써 방출시킨다.
단백질 또는 펩티드의 정제 정도를 정량분석하기 위한 다양한 방법이 본 개시에 비추어 당해 분야의 숙련가들에게 공지될 것이다. 여기에는 예를 들어 활성 분획의 비활성을 측정하거나, 또는 SDS/PAGE 분석에 의해 분획내 폴리펩티드의 양을 평가함이 포함된다. 분획의 순도를 평가하기 위한 또 다른 방법은 상기 분획의 비활성을 계산하고, 이를 초기 추출물의 비활성과 비교하고, 순도의 정도를 상기와 같이 계산하는 것이다. 활성량을 나타내는데 사용되는 실제 단위는 물론 상기 정제에 이어 선택되는 특정 분석 비법, 및 발현된 단백질 또는 펩티드가 검출 가능한 활성을 나타내는지의 여부에 따라 변할 것이다.
폴리펩티드의 이동은 SDS/PAGE의 상이한 조건에 따라 변할 수 있으며, 때때로 현저하게 변할 수 있음이 공지되어 있다(Capaldi et al., 1977). 따라서, 상이한 전기영동 조건하에서, 정제되거나 부분 정제된 발현 산물의 겉보기 분자량이 변할 수 있음을 알 것이다.
F. 항체 조성물
본 개시는 또한 항-LAIR1 항체 및/또는 상기를 생성시키기 위한 항원을 포함하는 조성물을 제공한다.
1. 약학 조성물
본 명세서에 제공된 약학 조성물은 예방학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양의 항체 또는 그의 단편, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 특정한 실시태양에서, "약학적으로 허용 가능한"이란 용어는 동물, 및 보다 특히 인간에의 사용에 대해 연방 또는 주 정부의 규제 당국에 의해 승인됨 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 나열됨을 의미한다. "담체"란 용어는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 상기와 같은 약학 담체는 멸균 액체, 예를 들어 수 및 오일, 예를 들어 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 무기 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 상기 약학 조성물을 정맥내로 투여하는 경우 물이 특정한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액을 또한, 특히 주사성 용액에 대한 액체 담체로서 사용할 수 있다. 다른 적합한 약학 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카젤, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화 나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 수, 에탄올 등을 포함한다.
상기 조성물은 경우에 따라 소량의 습윤 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다. 상기 조성물은 용액, 현탁액, 유화액, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 서방성 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제형은 표준 담체, 예를 들어 약제 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트 등을 포함할 수 있다. 적합한 약제의 예는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences."]에 기재되어 있다. 상기와 같은 조성물은 환자에의 적합한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해서 적합한 양의 담체와 함께, 바람직하게는 정제된 형태로, 예방학적 또는 치료학적 유효량의 항체 또는 그의 단편을 함유할 것이다. 상기 제형은 투여 방식에 적합해야 하며, 상기 방식은 경구, 정맥내, 동맥내, 구강내, 비내, 분무, 기관지 흡입이거나, 또는 기계적 환기에 의해 전달될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 본 개시의 항체를 비경구 투여용으로 제형화할 수 있다, 예를 들어 피내, 정맥내, 근육내, 피하, 종양내 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사용으로 제형화할 수 있다. 한편으로 상기 항체를 국소 경로에 의해 점막에 직접적으로, 예를 들어 코 점적제, 흡입에 의해, 또는 분무기에 의해 투여할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산염 및 무기산, 예를 들어 염산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 타타르산, 만델산 등과 형성된 염을 포함한다. 유리 카복실기와 형성된 염이 또한 무기 염기, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 철 수산화물, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
인공적으로 획득된 수동 면역으로서 공지된 항체의 수동 전달은 일반적으로 정맥내 주사의 사용을 수반할 것이다. 항체의 형태는 정맥내(IVIG) 또는 근육내(IG) 용도를 위한 혼주 인간 면역글로불린으로서, 면역된 또는 질병으로부터 회복 중인 공여자로부터 고역가 인간 IVIG 또는 IG로서, 및 단클론 항체(MAb)로서 인간 또는 동물 혈장 또는 혈청일 수 있다. 상기와 같은 면역성은 일반적으로 단지 짧은 기간 동안만 지속되며, 특히 비-인간 기원의 감마 글로불린으로부터 과민 반응, 및 혈청병의 잠재적인 위험이 또한 존재한다. 그러나, 수동 면역은 즉각적인 보호를 제공한다. 상기 항체는 주사용으로 적합한, 즉 멸균성이고 주사성인 담체 중에서 제형화될 것이다.
일반적으로, 상기 개시의 조성물의 성분들을 단위 투여형으로, 예를 들어 멸균 밀봉된 용기, 예를 들어 활성제의 양을 나타내는 앰풀 또는 사쉐 중의 건조한 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 별도로 또는 함께 혼합하여 공급한다. 상기 조성물을 주입에 의해 투여해야 하는 경우, 상기를 멸균 약제 등급의 수 또는 염수를 함유하는 주입병으로 분배할 수 있다. 상기 조성물을 주사에 의해 투여하는 경우, 성분들을 투여에 앞서 혼합할 수 있도록 멸균 주사용수 또는 염수의 앰풀을 제공할 수 있다.
상기 개시의 조성물을 중성 또는 염 형태로서 제형화할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 음이온과 형성된 염, 예를 들어 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타타르산 등으로부터 유래된 염, 및 양이온과 형성된 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 철 수산화물, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래된 염을 포함한다.
2. 항체 접합체
본 개시의 항체를 적어도 하나의 작용제에 연결시켜 항체 접합체를 형성시킬 수 있다. 진단제 또는 치료제로서 항체 분자의 효능을 증가시키기 위해서, 편의상 적어도 하나의 목적하는 분자 또는 부분을 연결시키거나 공유 결합시키거나 복합체화한다. 상기와 같은 분자 또는 부분은 비제한적으로 적어도 하나의 효과기 또는 리포터 분자일 수 있다. 효과기 분자는 목적하는 활성, 예를 들어 세포독성 활성을 갖는 분자를 포함한다. 항체에 부착된 효과기 분자의 비제한적인 예는 독소, 항-종양제, 치료학적 효소, 방사성핵종, 항바이러스제, 킬레이트제, 사이토킨, 성장인자, 및 올리고- 또는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 대조적으로, 리포터 분자는 분석을 사용하여 검출될 수 있는 임의의 부분으로서 정의된다. 항체에 접합된 리포터 분자의 비제한적인 예는 효소, 방사성표지, 합텐, 형광 표지, 인광 분자, 화학발광 분자, 발색단, 광친화성 분자, 착색된 입자 또는 리간드, 예를 들어 비오틴을 포함한다.
항체 접합체는 진단제로서 사용하기에 일반적으로 바람직하다. 항체 진단제는 일반적으로 2가지 부류, 즉 시험관내 진단, 예를 들어 다양한 면역분석에 사용하기 위한 부류, 및 "항체-유도된 영상화"로서 일반적으로 공지된 생체내 진단 프로토콜에 사용하기 위한 부류 내에 있다. 다수의 적합한 영상화제가 항체에의 그의 부착 방법과 같이 당해 분야에 공지되어 있다(예를 들어 미국특허 제 5,021,236, 4,938,948, 및 4,472,509 호를 참조하시오). 사용되는 영상화 부분은 상자성 이온, 방사성 동위원소, 형광색소, NMR-검출성 물질, 및 X-선 영상화제일 수 있다.
상자성 이온의 경우에, 예로서 크로뮴(III), 망간(II), 철(III), 철(II), 코발트(II), 니켈(II), 구리(II), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 이테르븀(III), 가돌리늄(III), 바나듐(II), 테르븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III) 및/또는 에르븀(III)을 들 수 있으며, 가돌리늄이 특히 바람직하다. 다른 상황, 예를 들어 X-선 영상화에 유용한 이온은 비제한적으로 란타늄(III), 금(III), 납(II), 및 특히 비스무스(III)를 포함한다.
치료학적 및/또는 진단학적 용도를 위한 방사성 동위원소의 경우에, 아스타틴211, 14탄소, 51크로뮴, 36염소, 57코발트, 58코발트, 구리67, 152Eu, 갈륨67, 3수소, 요오드123, 요오드125, 요오드131, 인듐111, 59철, 32인, 레늄186, 레늄188, 75셀레늄, 35황, 테크네슘99m 및/또는 이트륨90을 들 수 있다. 125I가 종종 몇몇 실시태양에 사용하기에 바람직하며, 테크네슘99m 및/또는 인듐111이 또한 종종 이들의 낮은 에너지 및 긴 범위 검출에 대한 적합성으로 인해 바람직하다. 본 개시의 방사성 표지된 단클론 항체를 당해 분야에 주지된 방법에 따라 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 단클론 항체를 나트륨 및/또는 칼륨 요오다이드 및 화학적 산화제, 예를 들어 차아염소산 나트륨, 또는 효소적 산화제, 예를 들어 락토페록시다제와의 접촉에 의해 요오드화할 수 있다. 상기 개시에 따른 단클론 항체를 리간드 교환 공정에 의해, 예를 들어 퍼테크네이트를 주석함유 용액으로 환원시키고, 상기 환원된 테크네슘을 세파덱스 컬럼상에 킬레이트화하고, 상기 항체를 상기 컬럼에 적용시킴으로써 테크네슘99m으로 표지할 수 있다. 한편으로, 직접적인 표지화 기법을, 예를 들어 퍼테크네테이트, SNCl2와 같은 환원제, 완충제 용액, 예를 들어 나트륨-칼륨 프탈레이트 용액, 및 항체를 배양함으로써 사용할 수 있다. 항체에 금속 이온으로서 존재하는 방사성 동위원소를 결합시키는데 종종 사용되는 중계 작용기는 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 또는 에틸렌 디아민테트라아세트산(EDTA)이다.
접합체로서 사용이 고려되는 형광 표지 중에는 알렉사(Alexa) 350, 알렉사 430, AMCA, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665, BODIPY-FL, BODIPY-R6G, BODIPY-TMR, BODIPY-TRX, 캐스케이드 블루(Cascade Blue), Cy3, Cy5,6-FAM, 플루오레세인 이소티오시아네이트, HEX, 6-JOE, 오레곤 그린(Oregon Green) 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루(Pacific Blue), REG, 로다민 그린(Rhodamine Green), 로다민 레드, 레노그래핀(Renographin), ROX, TAMRA, TET, 테트라메틸로다민, 및/또는 텍사스 레드(Texas Red)가 있다.
본 개시에 고려되는 또 다른 유형의 항체 접합체는 주로 시험관내에서 사용하기 위한 것들이며, 여기에서 항체는 발색성 기질과 접촉시 착색된 생성물을 생성시키는 2차 결합 리간드 및/또는 효소(효소 태그)에 연결된다. 적합한 효소의 예는 우레아제, 알칼리성 포스파타제, (양고추냉이) 수소 페록시다제 또는 글루코스 옥시다제를 포함한다. 바람직한 2차 결합 리간드는 비오틴 및 아비딘 및 스트렙트아비딘 화합물이다. 상기와 같은 표지의 용도는 당해 분야의 숙련가들에게 주지되어 있으며 예를 들어 미국특허 제 3,817,837, 3,850,752, 3,939,350, 3,996,345, 4,277,437, 4,275,149 및 4,366,241 호에 기재되어 있다.
항체에의 분자의 부위-특이적 부착에 대한 더욱 또 다른 공지된 방법은 항체와 합텐-계 친화성 표지와의 반응을 포함한다. 필수적으로, 합텐-계 친화성 표지는 항원 결합 부위 중의 아미노산과 반응하고, 이에 의해 상기 부위를 파괴하고 특이적인 항원 반응을 차단시킨다. 그러나, 이는 상기 항체 접합체에 의한 항원 결합을 상실시키므로 유리하지 않을 수도 있다.
아지도기를 함유하는 분자를 또한 저강도 자외선광에 의해 생성되는 반응성 니트렌 중간체를 통해 단백질에 대한 공유 결합을 형성시키는데 사용할 수 있다(Potter and Haley, 1983). 특히, 퓨린 뉴클레오티드의 2- 및 8-아지도 유사체를 부위-유도된 광탐침으로서 사용하여 조 세포 추출물 중의 뉴클레오티드 결합 단백질을 식별하였다(Owens & Haley, 1987; Atherton et al., 1985). 상기 2- 및 8-아지도 뉴클레오티드는 또한 정제된 단백질의 뉴클레오티드 결합 도메인의 맵핑에 사용되었으며(Khatoon et al., 1989; King et al., 1989; Dholakia et al., 1989) 항체 결합제로서 사용될 수 있다.
항체의 그의 접합체 부분에의 부착 또는 접합을 위한 다수의 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 일부 부착 방법은 예를 들어 유기 킬레이트제, 예를 들어 디에틸렌트리아민펜타아세트산 무수물(DTPA); 에틸렌트리아민테트라아세트산; N-클로로-p-톨루엔설폰아미드; 및/또는 항체에 부착된 테트라클로로-3α-6α-디페닐글리쿠릴-3을 사용하는 금속 킬레이트 복합체의 사용을 수반한다(미국특허 제 4,472,509 호 및 제 4,938,948 호). 단클론 항체를 또한 커플링제, 예를 들어 글루타르알데히드 또는 퍼요오데이트의 존재하에서 효소와 반응시킬 수 있다. 플루오레세인 마커와의 접합체를 상기 커플링제의 존재하에서 또는 이소티오시아네이트와의 반응에 의해 제조한다. 미국특허 제 4,938,948 호에서, 유방 종양의 영상화를 단클론 항체를 사용하여 성취하고 검출가능한 영상화 부분을 메틸-p-하이드록시벤즈이미데이트 또는 N-숙신아미딜-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트와 같은 링커를 사용하여 상기 항체에 결합시킨다.
다른 실시태양에서, 항체 결합 부위를 변경시키지 않는 반응 조건을 사용하여, 면역글로불린의 Fc 영역 중에 설프히드릴기를 선택적으로 도입시킴에 의한 면역글로불린의 유도체화를 고려한다. 상기 방법에 따라 생성된 항체 접합체는 개선된 수명, 특이성 및 감도를 나타내는 것으로 개시된다(본 명세서에 참고로 인용된 미국특허 제 5,196,066 호). 효과기 또는 리포터 분자의 부위-특이적 부착(여기에서 상기 리포터 또는 효과기 분자는 Fc 영역 중의 탄수화물 잔기에 접합된다)이 또한 문헌에 개시되었다(O'Shannessy et al., 1987). 상기 접근법은 현재 임상 평가 중인 진단학적으로 및 치료학적으로 유망한 항체를 생산하는 것으로 보고되었다.
G. 사용 방법
본 개시는 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
1. 암의 치료
암. 과증식성 질병은 세포가 통제할 수 없게 번식을 시작하게 하는 임의의 질병과 관련될 수 있지만, 원형의 예는 암이다. 암의 핵심 요소 중 하나는 세포의 정상적인 세포사멸 주기가 중단되는 것이며 따라서 상기 세포의 성장을 중단시키는 작용제가 상기 질병의 치료에 대한 치료제로서 중요하다. 여기에서, 잠재적인 요건은 암세포의 표면, 및 특히 암 줄기세포의 표면, 또는 LAIR1의 존재에 의해 억제되는 면역 세포의 표면상의 LAIR1의 존재이다.
본 개시에 따라 치료될 수 있는 암세포는 비제한적으로 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장, 잇몸, 두부, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 췌장, 고환, 혀, 경부 또는 자궁으로부터의 세포를 포함한다. 또한, 상기 암은 구체적으로 하기 조직 유형의 것일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다: 악성 신생물; 암종(carcinoma); 미분화 암종; 거대방추세포 암종(giant and spindle cell carcinoma); 소세포 암종(small cell carcinoma); 유두 암종(papillary carcinoma); 편평세포 암종(squamous cell carcinoma); 림프상피 암종(lymphoepithelial carcinoma); 기저세포 암종(basal cell carcinoma); 모기질 암종(pilomatrix carcinoma); 이행세포 암종(transitional cell carcinoma); 유두 이행세포 암종(papillary transitional cell carcinoma); 선암종(adenocarcinoma); 악성 가스트린종(gastrinoma, malignant); 담관암종(cholangiocarcinoma); 간세포 암종(hepatocellular carcinoma); 복합 간세포 암종 및 담관암종(combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma); 소주 선암종(trabecular adenocarcinoma); 선모낭포암종(adenoid cystic carcinoma); 선종폴립 중 선암종(adenocarcinoma in adenomatous polyp); 선암종, 가족성 대장폴립증(adenocarcinoma, familial polyposis coli); 고형 암종(solid carcinoma); 악성 유암종(carcinoid tumor, malignant); 기관지-폐포 선암종(branchiolo-alveolar adenocarcinoma); 유두 선암종(papillary adenocarcinoma); 혐색소성 암종(chromophobe carcinoma); 호산성 암종(acidophil carcinoma); 호산소성 선암종(oxyphilic adenocarcinoma); 호염기성 암종(basophil carcinoma); 투명세포 선암종(clear cell adenocarcinoma); 과립세포 암종(granular cell carcinoma); 여포성 선암종(follicular adenocarcinoma); 유두 및 여포성 선암종(papillary and follicular adenocarcinoma); 비캡슐화 경화성 암종(nonencapsulating sclerosing carcinoma); 부신 외피 암종(adrenal cortical carcinoma); 자궁내막 암종(endometroid carcinoma); 피부 부속기 암종(skin appendage carcinoma); 아포크린 선암종(apocrine adenocarcinoma); 피지샘 암종(sebaceous adenocarcinoma); 기생충성 선암종(ceruminous adenocarcinoma); 점막표피 암종(mucoepidermoid carcinoma); 낭선암종(cystadenocarcinoma); 유두 낭선암종(papillary cystadenocarcinoma); 유두 장액 낭선암종(papillary serous cystadenocarcinoma); 점액성 낭선암종(mucinous cystadenocarcinoma); 점액성 선암종(mucinous adenocarcinoma); 반지세포 암종(signet ring cell carcinoma); 침윤성 도관암종(infiltrating duct carcinoma); 수질 암종(medullary carcinoma); 소엽 암종(lobular carcinoma); 염증성 암종(inflammatory carcinoma); 유방 파제트병(Paget's disease, mammary); 선방세포 암종(acinar cell carcinoma); 선편평세포 암종(adenosquamous carcinoma); 편평세포 전이를 갖는 선암종(adenocarcinoma w/squamous metaplasia); 악성 흉선종(thymoma, malignant); 악성 난소 기질 종양(ovarian stromal tumor, malignant); 악성 포막종(thecoma, malignant); 악성 과립막 세포종(granulosa cell tumor, malignant); 악성 남성모세포종(androblastoma, malignant); 세르톨리세포 암종(sertoli cell carcinoma); 악성 레이디히 세포 종양(Leydig cell tumor, malignant); 악성 지질세포 종양(lipid cell tumor, malignant); 악성 부신경절종(paraganglioma, malignant); 악성 유방-외 부신경절종(extra-mammary paraganglioma, malignant); 크롬친화성세포종(pheochromocytoma); 사구맥관육종(glomangiosarcoma); 악성 흑색종(malignant melanoma); 무색소성 흑색종(amelanotic melanoma); 표재확산 흑색종(superficial spreading melanoma); 거대색소모반의 악성 흑색종(malignant melanoma in giant pigmented nevus); 상피세포 흑색종(epithelioid cell melanoma); 악성 청색모반(blue nevus, malignant); 육종(sarcoma); 섬유육종(fibrosarcoma); 악성 섬유성 조직구증(fibrous histiocytoma, malignant); 점액육종(myxosarcoma); 지방육종(liposarcoma); 평활근육종(leiomyosarcoma); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 배아성 횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma); 폐포성 횡문근육종(alveolar rhabdomyosarcoma); 기질 육종(stromal sarcoma); 악성 혼합종양(mixed tumor, malignant); 뮐러리안 혼합 종양(Mullerian mixed tumor); 신아세포종(nephroblastoma); 간모세포종(hepatoblastoma); 암육종(carcinosarcoma); 악성 간엽종(mesenchymoma, malignant); 악성 브레너 종양(Brenner tumor, malignant); 악성 엽상종양(phyllodes tumor, malignant); 활막 육종(synovial sarcoma); 악성 중피종(mesothelioma, malignant); 미분화배세포종(dysgerminoma); 배아성 암종(embryonal carcinoma); 악성 기형종(teratoma, malignant); 악성 난소갑상선종(struma ovarii, malignant); 융모암종(choriocarcinoma); 악성 중신종(mesonephroma, malignant); 혈관육종(hemangiosarcoma); 악성 혈관내피종(hemangioendothelioma, malignant); 카포시 육종(Kaposi's sarcoma); 악성 혈관주위세포종(hemangiopericytoma, malignant); 림프혈관육종(lymphangiosarcoma); 골육종(osteosarcoma); 피질주위 골육종(juxtacortical osteosarcoma); 연골육종(chondrosarcoma); 악성 연골모세포종(chondroblastoma, malignant); 간엽 연골육종(mesenchymal chondrosarcoma); 뼈의 거대세포 종양(giant cell tumor of bone); 유잉 육종(Ewing's sarcoma); 악성 치원성 종양(odontogenic tumor, malignant); 사기질모 치아육종(ameloblastic odontosarcoma); 악성 사기질모세포종(ameloblastoma, malignant); 사기질모 섬유육종(ameloblastic fibrosarcoma); 악성 송과체종(pinealoma, malignant); 척색종(chordoma); 악성 신경교종(glioma, malignant); 상의세포종(ependymoma); 성상세포종(astrocytoma); 원형질 성상세포종(protoplasmic astrocytoma); 원섬유성 성상세포종(fibrillary astrocytoma); 성모세포종(astroblastoma); 교모세포종(glioblastoma); 핍지교종(oligodendroglioma); 핍지모세포종(oligodendroblastoma); 원시신경외배엽(primitive neuroectodermal); 소뇌 육종(cerebellar sarcoma); 신경절아세포종(ganglioneuroblastoma); 신경모세포종(neuroblastoma); 망막모세포종(retinoblastoma); 후각 신경원성 종양(olfactory neurogenic tumor); 악성 수막종(meningioma, malignant); 신경섬유육종(neurofibrosarcoma); 악성 신경초종(neurilemmoma, malignant); 악성 과립세포 종양(granular cell tumor, malignant); 악성 림프종(malignant lymphoma); 호지킨병(Hodgkin's disease); 부육아종(paragranuloma); 소 림프구성 악성 림프종(malignant lymphoma, small lymphocytic); 대세포 미만성 악성 림프종(malignant lymphoma, large cell, diffuse); 여포성 악성 림프종(malignant lymphoma, follicular); 균상 식육종(mycosis fungoides); 다른 명시된 비-호지킨 림프종(other specified non-Hodgkin's lymphomas); 악성 조직구증(malignant histiocytosis); 다발성 골수종(multiple myeloma); 비만세포 육종(mast cell sarcoma); 면역증식성 소장병(immunoproliferative small intestinal disease); 백혈병(leukemia); 림프성 백혈병(lymphoid leukemia); 형질세포 백혈병(plasma cell leukemia); 적백혈병(erythroleukemia); 림프육종 세포 백혈병(lymphosarcoma cell leukemia); 골수성 백혈병(myeloid leukemia); 호염기성 백혈병(basophilic leukemia); 호산성 백혈병(eosinophilic leukemia); 단핵구성 백혈병(monocytic leukemia); 비만세포 백혈병(mast cell leukemia); 거핵아구성 백혈병(megakaryoblastic leukemia); 골수양 육종(myeloid sarcoma); 및 털세포 백혈병(hairy cell leukemia). 몇몇 태양에서, 상기 종양은 골육종, 혈관육종, 횡문근육종, 평활근육종, 유잉 육종, 교모세포종, 신경모세포종 또는 백혈병을 포함할 수 있다.
2. 급성 골수성 백혈병
급성 골수성 백혈병(AML)(또한 급성 골수발생성 백혈병 또는 급성 비림프구성 백혈병(ANLL)으로서 공지됨)은 혈액세포의 골수계의 암이며, 골수 중에 축적되고 정상 혈액세포의 생산을 방해하는 비정상 백혈구의 빠른 성장을 특징으로 한다. AML은 성인이 걸리는 가장 흔한 급성 백혈병이며, 그의 발병률은 나이에 따라 증가한다. AML이 미국에서 암사망의 대략 1.2%를 차지하는 비교적 드문 질병이지만, 그의 발병률은 상기 집단이 나이가 듦에 따라 증가하는 것으로 예상된다.
AML의 증상은 정상 골수가 백혈병 세포로 교체됨에 의해 유발되며, 상기 교체는 적혈구, 혈소판 및 정상 백혈구의 강하를 야기한다. 상기 증상은 피로, 숨가쁨, 쉽게 멍들고 출혈됨, 및 증가된 감염 위험을 포함한다. 다수의 위험 인자 및 염색체 이상이 확인되었으나, 구체적인 원인은 분명하지 않다. 급성 백혈병으로서, AML은 빠르게 진행되며 치료되지 않은 채로 두는 경우 전형적으로는 수주 또는 수 개월 내에 사망한다.
AML은 다수의 하위유형을 가지며; 치료 및 예후는 하위유형마다 상이하다. 하위유형에 따라, 5년 생존은 15 내지 70%로 상이하고, 재발율은 33 내지 78%로 상이하다. AML은 초기에는 관해 유도를 목적으로 화학요법으로 치료되며; 환자는 계속해서 추가적인 화학요법 또는 조혈모세포 이식을 받을 수 있다. AML의 유전학에 대한 최근의 연구는 어느 약물 또는 약물들이 특정 환자에 가장 잘 작용할 수 있는지뿐만 아니라 환자가 얼마나 오래 생존할 것 같은지를 예측할 수 있는 시험을 이용할 수 있게 하였다.
AML의 대부분의 징후 및 증상은 정상 혈액세포의 백혈병 세포에 의한 교체에 의해 야기된다. 정상 백혈구 생산의 결여는 환자를 감염에 민감하게 하며; 상기 백혈병 세포 자체는 백혈구 전구체로부터 유래되지만, 감염-대항 능력이 없다. 적혈구수의 강하(빈혈)는 피로, 창백함, 및 숨가쁨을 야기할 수 있다. 혈소판의 결여는 작은 외상으로도 쉽게 멍들고 출혈되게 할 수 있다.
AML의 초기 징후는 종종 모호하고 비특이적이며, 독감이나 다른 통상적인 병의 징후와 유사할 수 있다. 일부 일반화된 증상은 발열, 피로, 체중감소 또는 식욕 상실, 숨가쁨, 빈혈, 쉽게 멍듬 또는 출혈됨, 점상출혈(출혈에 의해 야기되는 피부 아래의 편평한, 핀-머리 크기의 반점), 골 및 관절 통증, 및 지속적이거나 빈번한 감염을 포함한다.
비장의 확대가 AML에서 발생할 수 있지만, 이는 전형적으로 순하고 무증상성이다. 림프절 팽창은 급성 림프모구성 백혈병과 상반되게 AML에서 드물다. 피부는 피부 백혈병 형태인 시기의 약 10%와 관련된다. 드물게, 피부의 방종양성 염증인 스위트 증후군이 AML에서 발생할 수 있다.
AML이 있는 일부 환자는 백혈병 세포의 잇몸 조직내로의 침윤으로 인해 상기 잇몸의 팽창을 경험할 수 있다. 드물게, 백혈병의 첫 번째 징후는 골수 밖의 고형 백혈병 덩어리 또는 종양의 발생(녹색종이라 칭한다)일 수 있다. 때때로, 사람은 증상을 보이지 않을 수도 있으며 상기 백혈병이 통상적인 혈액 검사 중에 우연히 발견될 수도 있다.
다른 혈액 질환, 화학물질 노출, 이온화 방사선, 및 유전학을 포함한 AML의 다수의 발생 위험 인자들이 확인되었다.
"전백혈병" 혈액 질환, 예를 들어 골수이형성 증후군 또는 골수증식성 질병이 AML로 발달할 수 있으며; 정확한 위험은 MDS/MPS의 유형에 따라 변한다. 항암 화학요법, 특히 알킬화제에의 노출은 AML을 후속적으로 발생시킬 위험을 증가시킬 수 있다. 상기 위험은 화학요법후 약 3 내지 5년째에 최고이다. 다른 화학요법제, 구체적으로 에피포도필로톡신 및 안트라사이클린이 또한 치료-관련 백혈병과 관련되었다. 상기 치료-관련 백혈병은 종종 백혈병 세포에서 특정한 염색체 이상과 관련된다. 벤젠 및 다른 방향족 유기 용매에의 직업상 화학물질 노출이 AML의 원인으로서 논란거리이다. 벤젠 및 다수의 그의 유도체가 시험관내에서 발암성인 것으로 공지되어 있다. 일부 연구가 벤젠에의 직업상 노출과 AML의 증가된 위험간의 연계를 제시하였지만, 다른 연구는 기여 위험(있다 하더라도)이 경미함을 제시하였다. 다량의 이온화 방사선 노출이 AML의 위험을 증가시킬 수 있다. AML의 유전적 위험이 존재하는 것으로 보인다. 단지 우연히 예측되는 것보다 높은 비율로 가족에서 발생하는 AML의 다수의 사례들이 보고되었다. 다수의 선천적인 조건이 백혈병의 위험을 증가시킬 수 있으며; 가장 통상적인 것은 아마도 다운 증후군이며, 이는 AML 위험의 10- 내지 18-배 증가와 관련된다.
ALM 진단의 첫 번째 단서는 전형적으로 완전혈구 측정에 대한 비정상적인 결과이다. 과잉의 비정상적인 백혈구(백혈구증가증)가 공통의 발견이고 백혈병 모세포가 때때로 보이지만, AML은 또한 혈소판, 적혈구의 고립된 감소, 또는 심지어 낮은 백혈구수(백혈구감소증)를 또한 나타낼 수 있다. AML의 추정적인 진단을 순환하는 백혈병 모세포가 존재하는 경우 말초 혈액 도말의 검사를 통해 수행할 수 있지만, 확진은 대개 적합한 골수천자와 생검을 필요로 한다.
골수 또는 혈액을 광학 현미경검사뿐만 아니라 유식 세포측정을 통해 검사하여 백혈병의 존재를 진단하고, AML을 다른 유형의 백혈병(예를 들어 급성 림프모구성 백혈병-ALL)과 구별하고, 질병의 하위유형을 분류한다(하기 참조). 골수 또는 혈액 샘플을 전형적으로 통상적인 세포유전학 또는 형광 원위치 하이브리드화에 의해 염색체 이상에 대해 또한 검사한다. 유전학적 연구를 또한 수행하여 질병의 결과에 영향을 미칠 수 있는 유전자, 예를 들어 FLT3, 뉴클레오포스민, 및 KIT의 특이적인 돌연변이를 찾을 수 있다.
혈액 및 골수 도말에 대한 세포화학적 염색은 AML과 ALL의 구분, 및 AML의 하위분류에 도움이 된다. 마이엘로페록시다제 또는 수단 블랙 색소 및 비특이적인 에스테라제 색소의 조합은 대부분의 경우에 목적하는 정보를 제공할 것이다. 상기 마이엘로페록시다제 또는 수단 블랙 반응이 AML의 정체를 확립하고 이를 ALL과 구분하는데 가장 유용하다. 상기 비특이적인 에스테라제 색소는 AML 중 단세포 성분을 식별하고 불충분하게 분화된 단핵구성 백혈병을 ALL과 구분하기 위해 사용된다.
AML의 진단 및 분류는 도전일 수 있으며, 이는 유자격 혈액병리학자 또는 혈액학자에 의해 수행되어야 한다. 간단한 사례에서, 몇몇 형태학적 특징(예를 들어 아우어 막대) 또는 특정한 유식 세포측정 결과의 존재는 AML을 다른 백혈병들과 구분할 수 있는데; 상기와 같은 특징의 부재하에서는 진단이 보다 어려울 수 있다.
광범위하게 사용되는 WHO 기준에 따라, AML의 진단은 백혈병 골수아세포에 의한 혈액 및/또는 골수의 20% 초과의 관련을 입증함으로써 확립된다. 프랑스-미국-영국(FAB) 분류는 약간 더 엄격한데, 이는 AML의 진단을 위해서는 골수(BM) 또는 말초혈액(PB) 중 적어도 30%의 모세포 백분율을 요한다. AML을 "전백혈병" 상태, 예를 들어 골수이형성 또는 골수증식성 증후군(이들은 다르게 치료된다)과 주의해서 구별해야 한다.
급성 전골수구성 백혈병(APL)은 최고의 치유성을 가지며 독특한 형태의 치료를 요하기 때문에, 상기 백혈병의 하위유형의 진단을 신속하게 확립하거나 배제시키는 것이 중요하다. 혈액 또는 골수상에서 수행되는 형광 원위치 하이브리드화가 APL을 특성화하는 염색체 전좌[t(15;17)(q22;q12);]를 쉽게 식별하기 때문에, 종종 상기 목적에 사용된다. 상기 전좌의 발암성 생성물인 PML/RARA 융합 단백질의 존재를 분자에 의해 검출하는 것이 또한 필요하다.
AML의 제1선 치료는 주로 화학요법으로 이루어지며, 2개의 단계: 유도 및 후-관해(또는 강화) 요법으로 분류된다. 유도 요법의 목적은 백혈병 세포의 수를 검출할 수 없는 수준으로 감소시킴으로써 완전 관해를 성취하기 위한 것이며; 강화 요법의 목적은 임의의 검출할 수 없는 잔여 질병을 제거하고 치유를 성취하기 위한 것이다. 조혈모세포 이식은 대개 유도 화학요법이 실패하거나 환자가 재발한 후에 고려되지만, 상기 이식은 또한 때때로 고-위험 질병을 갖는 환자에 대해 최전선 요법으로서 사용된다.
M3를 제외한 모든 FAB 하위유형은 대개 시타라빈(ara-C) 및 안트라사이클린(가장 흔히 다우노루비신)에 의한 유도 화학요법을 제공한다. 상기 유도 화학요법 섭생은 상기 시타라빈이 7 연속일 동안 연속적인 IV 주입으로서 제공되는 반면 상기 안트라사이클린은 3 연속일 동안 IV 푸쉬로서 제공되기 때문에 "7+3"(또는 "3+7")로서 공지된다. 환자의 70%까지는 상기 프로토콜로 관해를 성취할 것이다. 고-용량 시타라빈 단독, FLAG-유사 섭생 또는 시험제를 포함한 다른 선택적인 유도 섭생이 또한 사용될 수 있다. 골수억제 및 증가된 감염 위험을 포함한, 치료법의 독성 효과로 인해, 유도 화학요법은 매우 노령의 환자에게는 제공되지 않을 수도 있으며, 선택권은 덜 강한 화학요법 또는 완화치료를 포함할 수 있다.
AML의 M3 하위유형(또한 급성 전골수구성 백혈병(APL)으로서 공지됨)은 거의 보편적으로, 유도 화학요법, 대개는 안트라사이클린 외에 약물 모든-트랜스-레티노산(ATRA)로 치료된다. 전골수구가 그의 과립 내용물을 말초 순환내로 방출하는 경우 APL의 치료를 복합하게 하는 파종성 혈관내 응고(DIC)를 예방하도록 주의해야 한다. APL은 대단히 치유성이며, 잘 문서화된 치료 프로토콜을 갖는다.
상기 유도 단계의 목적은 완전 관해에 도달하는 것이다. 완전 관해는 질병이 치유되었음을 의미하지 않고; 오히려, 이용 가능한 진단 방법으로 질병이 검출될 수 없음을 나타낸다. 완전 관해는 새로 진단된 성인의 약 50% 내지 75%에서 획득되지만, 이는 상술한 예후 인자를 기준으로 변할 수 있다. 관해의 길이는 원래 백혈병의 예후 특징에 따라 변한다. 일반적으로, 모든 관해는 추가적인 강화 요법없이는 실패할 것이다.
완전 관해가 성취된 후에조차, 백혈병 세포는 여전히 현행 진단 기법으로 검출되기에 너무 작은 수로 남아있을 듯하다. 추가적인 후-관해 또는 강화 요법이 제공되지 않는 경우, 거의 모든 환자는 결국 재발할 것이다. 따라서, 비-검출성 질병을 제거하고 재발을 예방하기 위해, 즉 치유를 성취하기 위해 보다 많은 치료법이 필요하다.
후-관해 요법의 특정한 유형은 환자의 예후 인자(상기 참조) 및 일반적인 건강을 기준으로 개별화된다. 좋은-예후 백혈병(즉 inv(16), t(8;21) 및 t(15;17))의 경우, 환자는 전형적으로 강화 화학요법으로서 공지된, 추가적인 3 내지 5 과정의 집중 화학요법을 겪을 것이다. 재발 고위험 환자(예를 들어 고위험 세포유전학, 근원하는 MDS, 또는 치료법-관련된 AML을 갖는 환자)의 경우, 상기 환자가 이식을 견딜 수 있고 적합한 공여자가 있다면 동종이계 줄기세포 이식이 대개 권장된다. 중간-위험 AML(정상적인 세포유전학 또는 안전한-위험 또는 고-위험군에 있지 않은 세포유전학적 변화)에 가장 좋은 후-관해 치료법은 덜 명확하며 환자의 연령 및 전체적인 건강, 환자의 개인값, 및 적합한 줄기세포 공여자를 입수할 수 있는지의 여부를 포함하여, 특정한 상황에 따라 변한다.
줄기세포 이식을 할 수 없는 환자의 경우, 강화의 종료후 히스타민 디하이드로클로라이드(세플렌) 및 인터류킨 2(프로류킨)의 조합에 의한 면역요법이 절대 재발 위험을 14%까지 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 관해 유지 가능성의 50% 증가로 번역된다.
재발된 AML을 갖는 환자의 경우, 유일하게 입증된 잠재적으로 치유성인 치료법은 조혈모세포 이식이다(아직 수행되지 않았다면). 2000년에, 단클론 항체-결합된 세포독성제 젬투주맵 오조가미신(마일로탈그)이 미국에서 고용량 화학요법의 후보가 아닌 재발된 AML을 갖는 60세가 넘는 환자에게 승인되었다. 상기 약물은 2010년에 그의 제조사인 화이자(Pfizer)에 의해 시장에서 자발적으로 철회되었으며, 나중에 변형된 처방 정보(PI)와 함께 2017년에 화이자에 의해 다시 선보였다. 재발된 AML에 대한 치료 선택권이 너무 제한되기 때문에, 완화 치료가 제안될 수 있다.
줄기세포 이식의 후보가 아니거나, 또는 줄기세포 이식후 재발된, 재발된 AML을 갖는 환자는 통상적인 치료 선택권이 제한되기 때문에, 임상 시험 중인 치료가 제안될 수 있다. 연구중인 작용제는 세포독성 약물, 예를 들어 클로파라빈뿐만 아니라, 표적 요법, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 데시타빈, 및 MDR1(다중약물-내성 단백질)의 억제제를 포함한다. 재발된 급성 전골수구성 백혈병(APL)의 경우, 삼산화 비소가 시험 검사되었으며 미국 FDA에 의해 승인되었다. ATRA처럼, 삼산화 비소는 다른 하위유형의 AML에는 작용하지 않는다.
급성 골수성 백혈병은 치유가 가능한 질병이지만, 특정한 환자에 대한 치유 기회는 다수의 예후 인자에 따라 변한다. AML에서 단일의 가장 중요한 예후 인자는 세포유전학, 또는 백혈병 세포의 염색체 구조이다. 몇몇 세포유전 이상이 매우 양호한 결과(예를 들어 급성 전골수구성 백혈병에서 (15:17) 전좌)와 관련된다. AML 환자의 대략 절반이 "정상적인" 세포유전학을 가지며; 이들은 중간 위험 그룹에 속한다. 다수의 다른 세포유전 이상이 불량한 예후 및 치료후 재발의 고위험과 관련되는 것으로 공지되어 있다.
기존의 골수이형성증(MDS) 또는 골수증식성 질병(소위 2차 AML)으로부터 발생하는 AML은 또 다른 선행 암에 대한 화학요법 후 발생하는 치료-관련 AML처럼 나쁜 예후를 갖는다. 상기 존재들 모두 높은 비율의 불리한 세포유전 이상과 관련된다.
일부 연구에서, >60세의 나이 및 상승된 락테이트 데하이드로게나제 수준이 또한 더욱 불량한 결과와 관련되었다. 대부분의 형태의 암과 같이, 수행도(즉 환자의 일반적인 신체 조건 및 활동 수준)가 또한 예후에 중요한 역할을 한다.
FLT3 내부 순차 중복(ITD)이 AML에서 더욱 불량한 예후를 부여하는 것으로 나타났다. 1차 관해에서 보다 공격적인 치료법, 예를 들어 줄기세포 이식에 의한 상기 환자의 치료는 장기간 생존을 증대시키지 않는 것으로 나타났다. FLT3의 ITD는 백혈구울혈과 관련될 수 있다. 2017년에 노바티스(Novartis)는 화학요법과 함께, FDA-승인된 시험에 의해 검출된 바와 같이, FMS-유사 티로신 키나제 3 돌연변이-양성(FLT3+)인 새로 진단된 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료에 라이댑트(Rydapt)(등록상표)(미도스타우린, 이전에는 PKC412)의 미국 식품의약품 안전청(FDA) 승인을 받았다.
연구자들은 AML에서 c-KIT 돌연변이의 임상적 중요성을 조사 중에 있다. 상기는 c-KIT의 활성을 약물학적으로 차단할 수 있는 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 이마티니브 및 수니티니브의 유용성 때문에 우세하며, 임상적으로 적절하다. 예후 인자 또는 치료학적 표적으로서 연구 중인 다른 유전자는 CEBPA, BAALC, ERG 및 NPM1을 포함한다.
3. 급성 림프모구성 백혈병(ALL)
급성 림프모구성 백혈병(ALL) 또는 급성 림프성 백혈병은 급성 형태의 백혈병 또는 백혈구의 암으로, 암성의 미성숙 백혈구(림프모구로서 공지됨)의 과잉생성을 특징으로 한다. ALL이 있는 사람에서, 림프모구는 골수에서 과잉생성되고 연속적으로 증식하여, 골수 중 정상 세포, 예를 들어 적혈구 및 백혈구 및 혈소판의 생성을 억제하고 다른 기관으로 침윤함으로써 손상과 사멸을 야기한다. ALL은 아동기에서 가장 흔하고 2 내지 5세에서 발생률이 정점이며, 노년기에서 또 다른 정점을 갖는다.
ALL의 증상은 상기 백혈병이 골수의 자원(새로운 기능성 혈액세포를 생성시키는데 통상적으로 사용된다)을 낭비하기 때문에 기능성 혈액세포의 감소된 생성을 가리킨다. 상기 증상은 발열, 증가된 감염 위험(특히 호중구감소증으로 인한, 폐렴과 같은 세균 감염; 상기와 같은 감염의 증상은 숨가쁨, 흉통, 기침, 구토, 배변 또는 소변 습관의 변화를 포함한다), 증가된 출혈 경향(혈소판감소증으로 인한), 및 창백을 포함한 빈혈, 빈맥(높은 심박수), 피로 및 두통이 가리키는 징후들을 포함한다.
약 6,000건의 사례가 매년 미국에서 보고되며; 다른 국가들로부터의 통계를 얻기는 어렵지만, 미국, 이탈리아 및 코스타리카에서 보다 흔한 것으로 공지되어 있다. 치유는 실현가능한 목표이며 병든 아동에서 80%를 초과하여 성취되지만, 성인의 단지 20 내지 40%만이 치유될 수 있다. "급성"은 상기 질병을 만성 림프구성 백혈병(수년의 잠재적인 시간 과정을 갖는다)과 구별하기 위한 상기 질병의 비교적 짧은 시간 과정을 지칭한다.
상기 증상은 ALL에 특이적이지 않지만, 의학적 도움을 구하는 시점까지 악화된다. 상기는 악성의 미성숙 백혈구(백색 혈액세포)에 의해 밀려나기 때문에 정상적인 건강한 혈액세포의 결여로부터 발생한다. 따라서, ALL이 있는 사람들은 그들의 적혈구(적색 혈액세포), 백혈구, 및 혈소판의 기능장애로부터의 증상들을 경험한다. 이상을 입증할 수 있는 실험실 시험은 혈구 계산 시험, 신장 기능 시험, 전해질 시험, 및 간효소 시험을 포함한다.
ALL의 징후 및 증상은 가변적이나 골수 교체 및/또는 기관 침윤으로부터 이어지며, 일반화된 허약 및 피로, 빈혈, 어지럼증, 빈번한 또는 설명되지 않는 발열 및 감염, 체중 감소 및/또는 식욕 상실, 과도하고 설명되지 않게 힘듦, 골통증, 관절통증(골수강으로부터 골 표면으로 또는 관절내로 "모세포"의 확산에 의해 야기되는), 호흡곤란, 확대된 림프절, 간 및/또는 비장, 하지 및/또는 복부의 오목부종(팽만), 및 점상출혈(저 혈소판 수준으로 인한 피부 중 작은 적색 반점 또는 선이다)을 포함한다.
일반적으로, 암은 성장을 야기하는 화학 신호를 증가시키거나 성장을 억제하는 화학 신호를 중단시킴으로써, 통제되지 않는 세포 성장을 유도하고 신체 전체를 통해 확산되는 DNA에 대한 손상에 의해 야기된다. 손상은 융합 유전자의 형성뿐만 아니라 또 다른 유전자, 예를 들어 T-세포 수용체 유전자의 프로모터에의 병치를 통해 원-발암유전자의 조절장애를 통해 야기될 수 있다. 상기 손상은 환경적 인자, 예를 들어 화학물질, 약물 또는 방사선에 의해 야기될 수 있으며, 유사분열 또는 다른 정상적인 과정들 중에 자연적으로 발생한다(세포가 상기의 감소를 돕는 DNA 수복의 다수의 기전을 가짐에도 불구하고).
ALL은 동물 및 인간에서 방사선 및 화학물질에의 노출과 관련된다. 높은 수준의 방사선 노출은 히로시마 및 나가사키에서 원자폭탄 노출의 생존자들의 연구에 의해 밝혀진 바와 같이, 백혈병을 발생시키는 공지된 위험 인자이다. 동물에서, 벤젠 및 다른 화학물질에의 노출이 백혈병을 야기할 수 있다. 역학적 연구는 백혈병을 화학물질에의 작업장 노출과 관련지었으나, 상기 연구는 결정적인 것은 아니다. 일부의 증거가 2차 백혈병이 치료의 결과로서 방사선 및 화학요법에 의해 다른 암에 대해 치료된 개인에서 발생할 수 있음을 제시한다.
ALL의 진단은 병력, 신체 검사, 완전 혈구 측정, 및 혈액 도말로 시작한다. 증상이 매우 일반적이기 때문에, 유사한 증상들을 갖는 다수의 다른 질병들을 제외시켜야 한다. 전형적으로, 백혈구수가 높을수록 예후가 나빠진다. 모세포는 대부분의 사례에서 혈액 도말상에서 보인다(모세포는 모든 면역 세포주에 대한 전구세포(줄기세포)이다). 골수 생검은 ALL의 결정적인 증거이다. 요추 천자(또한 척추 천자로서 공지됨)는 척주 및 뇌가 침습된 경우 지시될 것이다.
병리학적 검사, 세포유전학(특히 필라델피아 염색체의 존재), 및 면역표현형분류는 골수모구(호중구, 호산구, 또는 호염기구) 또는 림프모구(B 림프구 또는 T 림프구) 세포가 문제인지의 여부를 확립시킨다. RNA 시험은 질병이 얼마나 공격적인지를 확립시킬 수 있으며; 상이한 돌연변이는 보다 짧거나 보다 긴 수명과 관련되었다. 면역조직화학 시험은 백혈병세포 표면상의 TdT 또는 CALLA 항원을 밝혀낼 수 있다. TdT는 전-T 및 전-B 세포의 발달에서 초기에 발현된 단백질인 반면, CALLA는 ALL 사례의 80% 및 또한 CML의 "모세포 급증"에서 발견되는 항원이다. 의학적 영상화(예를 들어 초음파 또는 CT 스캐닝)는 다른 기관, 통상적으로 폐, 간, 비장, 림프절, 뇌, 신장 및 생식 기관의 침습을 발견할 수 있다.
급성 림프구성 백혈병이 일찍 검출될수록, 그 치료가 보다 유효하다. 상기 목적은 신체 중 검출 가능한 암세포의 부재(골수 중 대개 5% 미만의 모세포)로서 정의되는, 지속되는 관해를 유도하는 것이다. 급성 백혈병의 치료는 화학요법, 스테로이드, 방사선요법, 집중적인 복합 치료(골수 또는 줄기세포 이식 포함), 및 성장 인자를 포함할 수 있다.
화학요법은 초기에 선택되는 치료이다. 대부분의 ALL 환자는 상이한 치료의 조합을 수용할 것이다. 암세포의 신체-광범위 분포로 인해 수술적 선택권이 없다. 일반적으로, ALL의 세포독성 화학요법은 다양한 조합으로 다수의 백혈병 치료 약물을 병용한다. ALL에 대한 화학요법은 3개의 단계: 관해 유도, 강화, 및 유지 요법으로 이루어진다.
상기 화학요법 섭생은 집중적이고 연장될 수 있으므로(GMALL UKALL, HyperCVAD 또는 CALGB 프로토콜의 경우 종종 약 2년; ALL의 경우 COG 프로토콜에서 남성의 경우 3년, 2개월; 여성의 경우 2년, 2개월 - 고환이 잠재적인 저장소이므로 남성의 경우가 더 길다), 많은 환자들이, 대정맥 내에 삽입된 정맥내 카테터(중심정맥 카테터 또는 히크만 라인이라 지칭됨), 또는 대개는 쇄골 가까이에서 피부 아래에 수술에 의해 심어지는 실리콘 노즈를 갖는 콘-모양 포트로 낮은 감염 위험 및 장기간 실행성으로 인해 이용할 수 있는 가장 유효한 제품인 포흐타까뜨(Portacath)를 갖는다.
방사선 치료법(또는 방사선요법)은 통증이 있는 골 부위상에, 높은 질병 부담에, 또는 골수 이식용 제제(전신 조사)의 부분으로서 사용된다. 전뇌 방사선 형태의 방사선이 또한 뇌에서의 백혈병의 재발을 예방하기 위해서, 중추 신경계 예방에 사용된다. 전뇌 예방 방사선은 아동의 ALL의 치료에 통상적인 방법으로서 사용된다. 최근의 연구는 CNS 화학요법이 유리하지만 덜 발달된 부작용을 갖는 결과를 제공함을 보였다. 그 결과, 전뇌 방사선의 사용은 보다 제한되었다. 성인 백혈병에서 대부분의 전문가들은 CNS 예방에 척추강내 화학요법을 사용하는 대신에 방사선 요법을 사용하는 것을 포기하였다.
일부 하위유형의 재발된 ALL의 경우에, 화학요법과 함께 프로테아솜과 같은 생물학적 표적을 겨냥하는 것은 임상 시험에서 유망한 결과를 제공하였다. 백혈병 림프모세포에 대한 조합적 효과에 근거한 생물학적 표적의 선택은 ALL 치료 효과의 개선을 위한 임상 시험을 도출할 수 있다. 진행중인 임상 시험에서, CD19-CD3 이중특이성 단클론 쥐 항체 - 블리나투모맵이 큰 장래성을 보이고 있다.
키메릭 항원 수용체(CAR)가 ALL에 대한 유망한 치료법으로서 개발되었다. 상기 기술은 ALL의 치료 방법으로서 세포 표면 마커 CD19를 인식하도록 설계된 단쇄 가변 단편(scFv)을 사용한다. CD19는 B-세포상에서 발견되는 분자이며 환자에서 잠재적으로 악성인 B-세포 집단을 구분하는 수단으로서 사용될 수 있다. 상기 치료법에서, 마우스를 CD19 항원으로 면역시키고 항-CD19 항체를 생성시킨다. 골수종 세포주에 융합된 마우스 비장 세포로부터 발달된 하이브리도마가 CD19 특이성 항체를 암호화하는 cDNA에 대한 공급원으로서 개발될 수 있다. 상기 cDNA를 서열분석하고 상기 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 암호화하는 서열을 작은 펩티드 링커를 사용하여 함께 클로닝한다. 상기 생성되는 서열은 scFv를 암호화한다. 상기를 CAR의 엔도도메인이 되는 것을 암호화하는 트랜스유전자 내에 클로닝할 수 있다. 상기 엔도도메인으로서 사용되는 서브유닛의 다양한 배열이 존재하지만, 일반적으로는 scFv에 부착하는 힌지 영역, 막관통 영역, CD28과 같은 공동자극 분자의 세포내 영역, 및 ITAM 반복부를 함유하는 CD3-제타의 세포내 도메인으로 이루어진다. 흔히 포함되는 다른 서열은 4-1bb 및 OX40이다. 이어서 상기 scFv 및 엔도도메인 서열을 함유하는 최종 트랜스유전자 서열을, 환자로부터 수득된 면역 효과기 세포 내에 삽입하고 시험관내에서 확대시킨다. 선행 시험에서 상기는 세포독성이 가능한 T-세포의 한 유형이었다. 상기 DNA를 상기 효과기 세포 내에 삽입하는 것은 다수의 방법에 의해 수행될 수 있다. 가장 통상적으로는 이를, 상기 트랜스유전자를 암호화하는 렌티바이러스를 사용하여 수행한다. 슈도유형의, 자기-불활성화 렌티바이러스는 표적 세포 게놈 DNA에의 목적하는 트랜스유전자의 안정한 삽입에 유효한 방법임이 입증되었다. 다른 방법은 일렉트로포레이션 및 형질감염을 포함하지만, 이들은 트랜스유전자 발현이 시간에 따라 감소할 것이므로 그들의 효능이 제한된다. 이어서 상기 유전자-변형된 효과기 세포를 상기 환자에게 역 이식한다. 전형적으로 상기 과정을 주입된 T-세포의 효과를 강화하는 것으로 입증된 사이클로포스파미드와 같은 조건화 섭생과 함께 수행한다. 상기 효과는 면역학적 공간 니치의 생성에 기인하였다. 전체로서 상기 과정은 주조직적합성 복합체 독립적인 방식으로 종양 세포 항원을 인식하고 세포독성 반응을 개시시킬 수 있는 효과기 세포, 전형적으로 T-세포를 생성시킨다.
4. 만성 림프모구성 백혈병(CLL)
B-세포 만성 림프구성 백혈병(B-CLL)(또한 만성 림프성 백혈병(CLL)으로서 공지됨)은 성인에서 가장 흔한 유형의 백혈병(일종의 백색 혈액세포의 암)이다. CLL은 B 세포 림프구에 영향을 미치며, 상기 림프구는 골수에서 기원하고, 림프절에서 발달하며, 통상적으로 항체의 생산에 의해 감염에 대항한다. CLL에서, B 세포는 통제없이 성장하며 골수와 혈액 중에 축적되고, 여기에서 건강한 혈액세포를 몰아낸다. CLL은 주로 림프절에 존재하는 B-세포 림프종의 한 유형인 작은 림프구성 백혈병(SLL)의 단계이다. CLL 및 SLL은 단지 외관만 상이한, 동일한 근원의 질병으로 간주된다. CLL은 성인의 질병이다. 대부분(>75%)의 사람들은 50세가 넘어 CLL로 새로 진단되며, 대부분이 남성이다. 그러나, 드문 경우에, 10대에서 및 때때로 아동에서 발생할 수 있다. 이들 중 일부는 유전적 소인과 관련될 수 있다.
대부분의 사람들은 높은 백혈구수로 돌려보내지는 통상적인 혈액검사의 결과로서 증상 없이 진단되나, 진행함에 따라 CLL은 팽창된 림프절, 비장 및 간, 및 결국에는 빈혈 및 감염을 생성시킨다. 초기 CLL은 치료되지 않으며, 말기 CLL은 화학요법 및 단클론 항체로 치료된다.
DNA 분석은 CLL의 2개의 주요 유형을 상이한 생존 시간으로 구분하였다. 마커 ZAP-70에 양성인 CLL은 8년의 평균 생존을 갖는 반면, ZAP-70에 음성인 CLL은 25년이 넘는 평균 생존을 갖는다. 많은 환자들, 특히 노인 환자들은 서서히 진행하는 질병으로 안심할 수 있으며 그의 생애에서 어떠한 치료도 필요하지 않을 수 있다.
대부분의 사람들은 높은 백혈구수로 돌려보내지는 통상적인 혈액 검사의 결과로서 증상없이 진단된다. 덜 흔하게, CLL은 높은 백혈구수 없이 또는 혈액 중 상기 질병의 증거 없이 확대된 림프절을 나타낼 수 있다. 이를 작은 림프구성 림프종이라 칭한다. 일부 개인에서 상기 질병은 신생물 세포가 골수를 압도하여 피곤 또는 허약을 생성시키는 빈혈을 발생시킨 후에만 알려진다.
CLL은 대개 처음에는 완전혈구측정(CBC) 검사에서 일종의 백혈구의 증가인 림프구증가증의 존재에 의해 의심된다. 상기는 흔히 통상적인 의사 방문시 우연히 발견된다. 가장 흔히 상기 림프구수는 4000 세포/마이크로리터(㎕)의 혈액을 초과하나, 훨씬 더 높을 수 있다. 노인에서 림프구증가증의 존재는 CLL에 대한 강한 의심을 발생시킬 것이며, 확진 검사, 특히 유식 세포측정을 임상적으로 불필요하지 않는 한 수행해야 한다.
CLL의 진단은 세포 표면상에 특이하지만 특징적인 패턴을 나타내는 혈액, 골수 또는 조직 중 B 림프구의 이상 집단의 입증을 근거로 한다. 상기 비전형적인 분자 패턴은 분화 5(CD5)의 세포 표면 마커 클러스터 및 분화 23(CD23)의 클러스터의 동시발현을 포함한다. 또한, 한 명의 개인내 모든 CLL 세포는 클론성이다, 즉 유전학적으로 동일하다. 실제로, 이는 이상 B 세포의 전체 집단상에서 상호 배타적인 항체 경쇄, 카파 또는 람다 중 단지 하나의 검출에 의해 추론된다. 정상 B 림프구는 상이한 항체-생산 세포들의 스튜(stew)로 이루어지며, 카파 및 람다 제공 세포의 혼합물을 생성시킨다. 카파 및 람다 생산 B 세포의 정상 분포의 결여는, 임의의 B 세포암(B 세포 비-호지킨 림프종)의 진단을 확립시키는 핵심 요소인 클론성을 입증하는 하나의 근거이다.
클론성 및 마커 분자 발현을 확인하기 위한 말초혈액의 현미경 검사와 유식세포측정에 의한 림프구 분석의 조합이 CLL의 진단을 확립시키기 위해 필요하다. 상기 둘 다 소량의 혈액상에서 쉽게 수행된다. 유식 세포계산기는 유체 중 개별 세포상에서 분자의 발현을 검사할 수 있는 장비이다. 상기는 상기 장비에 의해 인식되는 형광 태그를 갖는 마커 분자에 대한 특이적인 항체의 사용을 요한다. CLL에서, 림프구는 B 세포 계통(분화 19(CD19) 및 CD20의 마커 분자 클러스터를 발현한다)의 유전학적으로 클론성이며, 마커 분자 CD5 및 CD23을 특징적으로 발현한다. 상기 B 세포는 현미경하에서 정상적인 림프구와 유사하지만, 약간 더 작고 유리 슬라이드상에 도말시 부서지기 쉬워, 많은 부숴진 세포("얼룩" 또는 "도말" 세포라 칭한다)를 생성시킨다.
마투테스(Matutes)의 CLL 점수는 5개 마커의 발현(CD5, CD23, FMC7, CD22 및 면역글로불린 경쇄)에 대해서 비전형적인/혼합된 CLL과 상이한 전형적인 CLL의 동종 하위그룹을 식별할 수 있게 한다. 마투테스의 CLL 채점 시스템은 전형적인 CLL과 다른 B 세포 만성 림프증식성 질환간의 차별적인 진단에 매우 도움이되지만, 혼합된/비전형적인 CLL과 외투세포 림프종(MCL 악성 B 세포)간의 면역학적 구분에는 도움이 되지 않는다. CLL과 MCL간의 구분은 비-통상적인 마커, 예를 들어 CD54 및 CD200의 첨가에 의해 개선될 수 있다. 통상적인 마커 중에서, 가장 구분되는 특징은 CD20/CD23 평균 형광 강도비이다. 대조적으로, FMC7 발현은 놀랍게도 경계선 사례의 경우 오해의 소지가 있을 수 있다.
질병의 정도를 결정하는 병기분류(staging)는 라이(Rai) 병기분류 시스템 또는 바이넷(Binet) 분류(세부사항 참조)로 수행되며, 주로 낮은 혈소판 또는 적혈구수의 존재를 기준으로 한다. 초기 병기의 질병은 치료가 필요하지 않다.
CLL 치료는 완전한 치유보다는 상기 질병과 그 증상의 억제에 초점을 둔다. CLL은 화학요법, 방사선 요법, 생물학적 요법, 또는 골수 이식에 의해 치료된다. 증상은 때때로 수술에 의해(확대된 비장을 제거하는 비장적출술) 또는 방사선 요법에 의해(팽창된 림프절의 "감량") 치료된다.
초기 CLL 치료는 상기 질병의 정확한 진단 및 진행, 및 심지어 헬쓰케어 종사자의 선호 및 경험에 따라 변한다. 다수의 작용제가 CLL 치료법에 사용된다. 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 및 리툭시맵(FCR로서 공지됨)을 함유하는 초기 치료 섭생이 보다 높은 전체 반응률 및 완전한 반응률을 나타내었다.
펜실바니아 대학의 연구자들에 의해 수행된 연구는 상기 질병에 대항하기 위해 CD19 단백질을 발현하는 세포를 공격하는 유전자 변형된 T 세포를 사용하였다. 2013년에, 상기 연구자들은 59명의 환자 중 26명이 완전 관해를 성취하였고 최초 환자는 종양이 없어졌음을 발표하였다.
백혈병은 10,000명의 임신부 중 단지 1명만이 걸리는 것으로, 임신과 드물게 관련된다. 만성 림프구성 백혈병의 치료는 종종 임신이 끝난 후까지 미룰 수 있다. 치료가 필요한 경우, 2 또는 3분기 임신 3개월 동안 화학요법을 제공하는 것은 1분기 임신 3개월 동안의 치료보다 유산이나 선천적 결함이 덜 생기게 하는 듯하다.
CLL은 일반적으로는 불치성으로 간주되지만, 대부분의 경우 진행이 느리다. CLL이 있는 많은 사람들은 수년간, 일부의 경우 수십년간 정상적이고 활동적으로 살아있다. 초기 CLL은 그의 느린 발병으로 인해 일반적으로, 초기 CLL 중재가 생존 시간이나 삶의 질을 개선시키지 않는다고 여겨지기 때문에 치료되지 않는다. 대신에, 상기 병을 시간에 걸쳐 모니터하여 상기 질병 패턴의 임의의 변화를 검출한다.
CLL 치료를 시작하는 결정은 환자의 임상적 징후나 혈구수가 상기 질병이 상기 환자의 삶의 질에 영향을 미칠 수도 있는 시점까지 진행했음을 가리킬 때 수행된다. 임상적인 "병기결정 시스템", 예를 들어 라이 4-단계 시스템 및 바이넷 분류는 환자를 언제 어떻게 치료할 것인지를 결정하는데 도움을 줄 수 있다. 치료를 시작하는 시기와 어떤 수단에 의할 것인지의 결정은 종종 어려우며; 연구는 상기 질병을 너무 일찍 치료하는 것에 대한 생존 이점은 없음을 입증하였다. 국립 암연구소 연구 그룹은 치료 개시전에 충족되어야 하는 특정 마커와 함께 치료 지침을 발부하였다.
병용 화학요법 섭생은 새로 진단된 및 재발된 CLL 모두에 유효하다. 플루다라빈과 알킬화제(사이클로포스파미드)와의 조합은 단일제보다 더 높은 반응률과 더 긴 무질병 생존을 생성시킨다:
FC(플루다라빈과 사이클로포스파미드)
FR(플루다라빈과 리툭시맵)
FCR(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 및 리툭시맵)
CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론)
퓨린 유사체 플루다라빈은 1차 치료법으로서 클로람부실보다 우수한 반응률을 제공하는 것으로 나타났지만, 플루다라빈의 조기 사용이 전체적인 생존을 개선시킨다는 증거는 없으며, 일부 임상의는 재발된 질병의 경우 플루다라빈을 보류하는 것을 선호한다.
FCR에 의한 화학면역요법은 양호한 신체 적성으로 선택된 CLL 환자의 대규모 무작위 시험에서 반응률, 무진행 생존 및 전체적인 생존을 개선시키는 것으로 입증되었다. 이는 제1선 치료법의 선택이 CLL 환자의 전체적인 생존을 개선시킬 수 있음을 입증하는 첫 번째 임상 시험이었다. CLL에 대해 승인된 알킬화제는 벤다머스틴 및 사이클로포스파미드를 포함한다.
표적 요법은 정상 세포는 해를 입히지 않을 목적으로, 특정 표적에서 암세포를 공격한다. 단클론 항체, 예를 들어 알렘투주맵(CD52에 대해 유도됨), 및 리툭시맵 및 오파투뮤맵(CD20에 대해 유도됨)이 CLL에 사용된다. 티로신 키나제 억제제 치료법을 또한 CLL에 사용할 수 있다. 2014년 2월에, FDA는 만성 림프구성 백혈병의 치료에 이브루티니브 승인을 허락하였다. 이브루티니브는 브루톤(Bruton)의 티로신 키나제(BTK) 억제제이다. 2014년 7월에, FDA 및 EMA는 상이한 유형의 백혈병의 치료에 이델랄리시브 승인을 허락하였다. 이델랄리시브는 PI3Kδ 경로를 표적화하는 PI3K 억제제이다. 경구 복용된다.
수용자 자신의 세포를 사용하는 자기유래 줄기세포 이식은 치유적이지 않다. 보다 어린 개인은, CLL로 인해 사망할 위험이 높은 경우, 동종이계 조혈모세포 이식(HSCT)을 고려할 수 있다. 건강한 공여자로부터의 혈액세포를 사용하는 고위험 치료인 동종이계 줄기세포 이식의 골수파괴성(골수 사멸) 형태는 치유성일 수 있으나, 치료-관련 독성이 상당하다. 감소된-강도의 조건화 동종이계 줄기세포 이식이라 칭하는 중간 수준이 노인이나 허약한 환자에 의해 보다 양호하게 허용될 수 있다.
"난치성" CLL은 치료에 더 이상 유리하게 반응하지 않는 질병이다. 이 경우에, 레날리도미드, 플라보피리돌, 및 골수(줄기세포) 이식을 포함한 보다 공격적인 치료법이 고려된다. 단클론 항체, 알렘투주맵(CD52에 대해 유도됨)을 난치성 골수-계 질병의 환자들에서 사용할 수 있다.
합병증은 라이터 증후군, 재발성 감염을 유도하는 저감마글로불린혈증, 환자의 10 내지 15%에서 따뜻한 자가면역 용혈성 빈혈, 높은 등급 림프종으로의 형질전환을 포함한다. 만성 림프구성 백혈병은 만성 림프구성 백혈병이 있는 환자에서 라이터 증후군, 빠르게 성장하는 미만성 큰 B 세포 림프종의 발생, 전림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 급성 백혈병으로 형질전환될 수 있다. 그의 발병률은 CLL 환자의 대략 5%로 추산된다.
위장(GI) 관련은 만성 림프구성 백혈병과 함께 드물게 발생할 수 있다. 보고된 발현 중 일부는 장중첩증, 소장 세균 오염, 결장염 등을 포함한다. 대개, CLL이 갖는 GI 합병증은 라이터 형질전환후에 발생한다. 지금까지 만성 림프구성 백혈병에서 라이터 형질전환 없는 GI 관련 사례는 2건이 보고되었다.
5. 비-소세포 폐암
비-소세포 폐암종(NSCLC)은 소세포 폐암종(SCLC)과 다른 임의의 유형의 상피 폐암이다. 하나의 부류로서, NSCLC는 소세포 암종에 비해 화학요법에 비교적 둔감하다. 가능한 경우, 상기는 주로 치유 의도로 수술적 절제에 의해 치료되지만, 화학요법이 수술-전(선행 화학요법) 및 수술-후(보조 화학요법) 모두에 점점 더 사용되고 있다.
NSCLC의 가장 통상적인 유형은 편평세포 암종, 대세포 암종, 및 선암종이나, 덜 흔하지만 다수의 다른 유형들도 존재하며, 모든 유형은 특이한 조직학적 변체로, 혼합된 세포-유형의 조합으로서 발생할 수 있다. 때때로 "비-소세포 폐암"("달리 명시되지 않으면", 또는 NOS)이란 어구는 대개 보다 특정한 진단을 수행할 수 없는 경우, 유전학적으로 사용된다. 이는 가장 흔히, 병리학자가 세포학 또는 생검 시편 중 소량의 악성 세포 또는 조직을 검사하는 경우이다.
흡연-미경험자의 폐암은 거의 보편적으로 NSCLC이며, 상당수가 선암종이다. 비교적 드믄 경우에, 악성 폐 종양이 SCLC 및 NSCLC 모두의 요소를 함유하는 것으로 발견된다. 이들 사례에서, 상기 종양은 복합 소세포 폐암종(c-SCLC)으로서 분류되어야 하며, (대개는) "순수한" SCLC처럼 치료된다.
폐의 선암종은 현재 "흡연-미경험자"(생애 비-흡연자) 폐암의 가장 통상적인 유형이다. 선암종은 폐암의 대략 40%를 차지한다. 역사적으로, 선암종이 보다 종종 소세포 폐암 및 편평세포 폐암(이 둘은 모두 보다 중심에 위치하는 성향이 있다)보다 폐에서 말초적으로 발견되었다. 그러나, 흥미롭게도, 최근의 연구는 "중심 대 말초 출현 병변의 비"가 선암종 및 편평세포 암종 모두에 대해 일치되게 수렴될 수 있음을 제시한다.
폐의 편평세포 암종(SCC)은 여성에서보다 남성에서 더 흔하다. 이는 대부분의 다른 유형의 폐암보다 더 담배 흡연의 역사와 밀접하게 상관된다. 간호사 건강연구에 따르면, SCC의 상대적인 위험은 흡연-미경험자에 비해, 1 내지 20년의 선행 흡연 기간을 갖는 경우와 20 내지 30년의 경우 모두에서 대략 5.5이다. 상기 상대적인 위험은 30 내지 40년의 선행 흡연 기간의 경우 대략 16, 및 40년을 초과하는 경우 대략 22까지 증가한다.
대세포 폐암종(LCLC)은 폐에서 형질전환된 상피세포로부터 기원하는 미분화된 악성 신생물의 이종 그룹이다. LCLC는 전형적으로 과거에는 모든 NSCLC의 대략 10%를 차지하였지만, 보다 새로운 진단 기법은 "전형적인" LCLC의 진단 발생률을, 보다 불충분하게 분화된 편평세포 암종 및 선암종쪽으로 감소시키는 것으로 보인다. LCLC는 사실상 종양 세포가 상기 신생물을 소세포 암종, 편평세포 암종, 선암종, 또는 다른 보다 특정한 조직학적 유형의 폐암으로 분류하는 광학 현미경적 특징이 없다는 점에서 "제외의 진단"이다. LCLC는 주로 보다 큰 크기의 역형성 세포, 보다 높은 세포질 대 핵 크기비, 및 "소금과 후추" 크로마틴의 결여에 의해 소세포 폐암종(SCLC)과 구별된다.
암의 병기, 개인의 전체적인 건강, 연령, 화학요법에 대한 반응, 및 치료 부작용과 같은 다른 인자에 따라 하나보다 많은 종류의 치료가 종종 사용된다. NSCLC는 대개 화학요법 및/또는 방사선에 그다지 민감하지 않으며, 따라서 초기에 진단되는 경우, 종종 시스플라틴을 수반하는 보조(부수) 화학요법과 함께 수술 치료가 선택된다.
방사선 치료를 제공하는 신규의 방법은 의사로 하여금 폐암 치료를 보다 정확하게 할 수 있게 한다. 이는 건강한 조직 가까이에 방사선이 덜 침범하게 한다는 의미이다. 신규의 방법은 사이버나이프 및 정위적 방사선술(SRS)을 포함한다. 다른 치료는 고주파절제 화학색전술이다.
광범위하게 다양한 화학요법이 진행된(전이성) NSCLC에 사용된다. EGFR 유전자의 특정한 돌연변이를 갖는 일부 환자는 EGFR 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 제피티니브에 반응한다. NSCLC의 약 7%는 EML4-ALK 전좌를 가지며; 상기는 임상 시험 중인 ALK 억제제가 이로울 수 있다. 크리조티니브는 2011년 8월에 FDA 승인을 받았다.
6. 위암
위장암 또는 위암은 위의 내층으로부터 발생하는 암이다. 초기 증상은 속쓰림, 상복부 통증, 오심 및 식욕상실을 포함할 수 있다. 말기 징후 및 증상은 특히 체중감소, 황색피부, 구토, 연하곤란, 및 혈변을 포함할 수 있다. 상기 암은 위에서부터 신체의 다른 부분, 특히 간, 폐, 뼈, 복부 내층 및 림프절까지 확산될 수 있다. 위암의 예후는 상기 종양이 발견시기까지 종종 전이되었다는 점과 상기 병이 있는 대부분의 사람이 표출시 노령이라는 점(중간 나이가 70 내지 75세이다)에서 일반적으로 불량하다. 위암의 5년 생존률은 10% 미만인 것으로 보고되고 있다.
가장 통상적인 원인은 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 세균에 의한 감염으로, 이는 사례의 60% 이상을 차지한다. 몇몇 유형의 에이치 파이로리는 다른 것들보다 더 위험하다. 다른 통상적인 원인은 절인 야채를 먹는 것과 흡연을 포함한다. 사례의 약 10%는 가족성이고 사례의 1% 내지 3%는 유전성 미만성 위암과 같이 부모로부터 유전된 유전적 증후군에 기인한다. 위암의 대부분의 사례는 위암종이다. 상기 유형은 다수의 하위유형들로 세분될 수 있다. 림프종 및 중간엽종양이 또한 위 내에서 발생할 수 있다. 대체로, 위암은 수년에 걸쳐 다수의 병기를 통해 발달한다. 진단은 대개 내시경 중 수행된 생검에 의한다. 이어서 의학적 영상화로 상기 질병이 신체의 다른 부분으로 확산되었는지를 결정한다. 높은 질병률을 갖는 일본과 대한민국 두 나라는 위암검사를 실시한다.
지중해식 식사가 금연처럼 암의 위험을 낮춘다. 에이치 파이로리의 치료가 미래의 위험을 감소시킨다는 잠정적인 증거가 존재한다. 암이 초기에 치료되면 많은 경우 치유될 수 있다. 치료는 수술, 화학요법, 방사선요법, 및 표적 요법의 일부 조합을 포함할 수 있다. 늦게 치료되는 경우, 완화 치유가 권해질 수 있다. 결과는 종종 세계적으로 10% 미만의 5년 생존률로 불량하다. 이는 주로 상기 병이 있는 대부분의 사람들이 진행된 질병을 나타내기 때문이다. 미국에서 5년 생존은 28%인 반면 대한민국에서는 부분적으로 검사의 노력으로 인해 65%를 넘는다.
세계적으로 위암은 사례의 7% 및 사망의 9%를 구성하는 암의 다섯 번째 선도 원인이고 암 사망의 세 번째 선도 원인이다. 2012년에, 상기는 950,000명에서 발생하였고 723,000명이 사망하였다. 1930년대 이전에 미국과 영국을 포함한 세계 여러나라에서, 상기는 암 사망의 가장 통상적인 원인이었다. 사망률은 그때 이후로 세계 여러지역에서 감소하여 왔다. 이는 음식을 신선하게 보관하는 방법으로서 냉장 발달의 결과로 염장 식품을 적게 먹게된 것에 기인하는 것으로 여겨진다. 위암은 동아시아와 동유럽에서 가장 흔하게 발생하며 종종 여성에서보다 남성에서 2배로 발생한다.
위암은 초기 단계에서 종종 무증상성(뚜렷한 증상을 생성시키지 않음)이거나 또는 단지 특정하지 않은 증상(위암뿐만 아니라 다른 관련된 또는 관련되지 않은 질환에 대해 특정한 증상)만을 일으킬 수 있다. 증상이 발생할 때까지, 상기 암은 종종 진행된 단계(하기를 참조하시오)에 도달했고 또한 전이(다른, 아마도 먼 신체 부분까지 확산)되었을 수도 있으며, 이는 그의 비교적 불량한 예후의 주요 이유 중 하나이다. 초기 암은 소화불량 또는 작열감(속쓰림)과 관련될 수 있다. 그러나, 소화불량으로 인해 내시경을 받은 사람 50명마다 1명 미만이 암을 갖는다. 복부 불편감 및 식욕상실, 특히 고기에 대한 식욕상실이 발생할 수 있다.
확대되고 정상 조직을 침범한 위암은 허약, 피로, 식후 위의 팽만, 상복부 통증, 오심 및 때때로 구토, 설사 또는 변비를 야기할 수 있다. 더욱이 확대는 체중 감소 또는 토혈 또는 대변 중 혈액이 있는 출혈을 야기할 수 있으며, 후자는 검은색 변색(혈변)으로서 나타나고 때때로 빈혈을 야기한다. 연하곤란은 분문 중 종양 또는 위종양의 식도로의 연장을 암시한다.
위암은 다인성 질병이다. 헬리코박터 파이로리 감염은 위암의 65 내지 80%에서 필수적인 위험 인자이나, 상기와 같은 감염은 단지 2%뿐이다. 에이치 파이로리가 위암을 유발하는 기전은 잠재적으로 만성 염증, 또는 CagA와 같은 에이치 파이로리 독성 인자의 작용을 수반한다. 흡연은 위암 발생 위험을 현저하게 증가시키며, 현재 흡연자의 경우 40% 증가된 위험에서부터 골초의 경우 82%까지 증가시킨다. 흡연으로 인한 위암은 대개 식도에 가까운 위의 상부에서 발생한다. 일부 연구는 또한 알콜 소비에 따라 증가된 위험을 보인다.
음식물 인자는 입증된 원인은 아니나, 훈제 식품, 소금 및 소금-풍부 식품, 붉은 고기, 가공육, 절인 야채, 및 고사리를 포함한 일부 식품이 보다 높은 위암 위험과 관련있다. 절인 고기 중 질산염 및 아질산염은 에이치 파이로리를 포함한 몇몇 세균에 의해, 동물에서 위암을 야기하는 것으로 밝혀진 화합물로 전환될 수 있다. 다른 한편으로, 신선한 과일과 야채의 섭취, 감귤류의 섭취, 및 산화방지제의 섭취는 위암의 위험을 낮추는 것과 관련있다. 지중해식 식사가 또한 규칙적인 아스피린 사용처럼 위암의 보다 낮은 발생률과 관련있다.
요오드 결핍과 위암간에 상관성이 있다. 위암은 2명 이하의 남성이 모든 여성이 걸리는 것만큼 남성 발병률이 우세하다. 에스트로겐이 상기 암 형태의 발생에 대해 여성을 보호할 수 있다. 사례의 대략 10%는 유전적 요소를 나타낸다.
사람들은 위암에 대한 그들의 민감성을 변경시킬 수 있는 몇몇 위험 인자, 예를 들어 신체적 또는 유전적인 인자를 가질 수 있다. 비만이 위식도 역류성 질병(GERD)의 발생에 기여함으로써 위 선암종의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀진 상기와 같은 신체적 위험 인자 중 하나이다. 비만이 GERD를 야기하는 정확한 기전은 완벽하게 알려지지 않았다. 연구는 과도한 지방조직으로 인해 위 및 하부 식도 괄약근에 증가된 압박을 유도하는 증가된 식이성 지방이 한 역할을 할 수 있음을 가정하였으나, 통계학적 유의수준의 데이터는 수집되지 않았다. 그러나, GERD가 존재하는 위분문 선암종의 위험은 비만인의 경우 2배 넘게 증가하는 것으로 밝혀졌다. 위암에 대한 유전적 위험 인자는 유전성 미만성 위암(HDGC)으로서 공지된 CDH1 유전자의 유전적 결함이다. E-카데린을 암호화하는 상기 CDH1 유전자는 16번째 염색체상에 있다. 상기 유전자가 특정한 돌연변이를 경험하면, 위암이 충분히 이해되지는 않은 기전을 통해 발생한다. 상기 돌연변이는 상염색체 우성으로 간주되며, 이는 보균자의 아동의 절반이 동일한 돌연변이를 경험할 듯함을 의미한다. 유전적 미만성 위암의 진단은 대개 가족 구성원, 예를 들어 부모 또는 조부모를 포함하여 적어도 2건의 사례가 진단될 때 발생하며, 이때 적어도 한 명은 50세 이전에 진단된다. 상기 진단은 또한 가족 중 적어도 3건의 사례(상기 사례에서 연령은 고려되지 않는다)가 존재하는 경우 이루어질 수 있다.
국제 암 게놈 컨소시움은 위암과 관련된 게놈 변화를 확인하고자 하는 노력을 선도하고 있다. 미만성 유형의 위암(하기 조직병리학 참조)의 매우 작은 백분율은 유전된 이상 CDH1 유전자로부터 발생한다. 위험이 있는 가족의 경우 유전자 검사 및 치료 선택권을 이용할 수 있다.
증가된 위험과 관련된 다른 인자는 AIDS, 당뇨병, 악성 빈혈, 만성 위축성 위염, 메네트리에르병(과증식성, 과다분비 위병증), 및 장 화생이다.
증상의 원인을 찾기 위해서, 의사는 환자의 병력에 대해 묻고, 신체 검사를 수행하며, 실험실 연구를 지시할 수 있다. 위내시경 검사가 선택되는 진단 방법이다. 이는 위 내에 섬유 광학 카메라를 삽입하여 위를 시각화함을 수반한다. 상부 위장관 조영술(바륨 뢴트겐조영사진이라 칭할 수 있다), 복부의 컴퓨터 단층촬영 또는 CT 스캐닝이 위암을 밝힐 수 있으나, 인접 조직 침범, 또는 국소 림프절로의 확산의 존재를 측정하는 것이 보다 유용하다. 중심에 있고, 구심성이며 증대된 1 ㎝를 초과하는 벽 두께는 악성을 뒷받침한다.
위내시경 검사에서 나타난 이상 조직은 외과의나 위내시경사에 의해 생검될 것이다. 이어서 상기 조직은 암성 세포의 존재를 조사하기 위해 현미경하에서 조직 검사를 위해 병리학자에게 보내진다. 생검은 후속적인 조직분석과 함께 암세포의 존재를 입증하는 유일한 확실한 방법이다.
다양한 위내시경 양상이, 세포 구조를 두드러지게 하고 이형성 영역을 식별할 수 있는 염료와 함께, 검출된 점막의 수율을 증가시키기 위해 개발되었다. 세포 내시경은 이형성 영역을 보다 잘 측정하기 위해 세포 구조를 시각화하는 초고 배율을 수반한다. 다른 위내시경 양상, 예를 들어 광 간섭 단층촬영이 또한 유사한 용도를 위해 시험 연구 중에 있다.
다수의 피부 상태가 위암과 관련된다. 흑색가시세포종으로서 공지된, 흔히 액와 및 서혜부 피부의 어두워진 과형성 상태가 위암과 같은 복강내 암과 관련된다. 위암의 다른 피부 발현은 트라잎 손바닥(손바닥 피부의 유사한 어두워진 과형성) 및 레스 트렐라 징후(지루 각화증으로서 공지된 피부 병변의 빠른 발생이다)를 포함한다. 완전혈구측정(CBC)을 포함한 다양한 혈액 검사를 수행하여, 빈혈을 조사하고, 대변반응잠혈검사를 수행하여 대변 중 혈액을 조사할 수 있다.
감염된 환자에서 에이치 파이로리의 제거는, 적어도 아시아인 환자에서 위암의 위험을 감소시킨다. 특히 건강한 식사로부터의 저용량 비타민은 위암의 위험을 감소시킨다. 선행의 보충자료 검토는 지지 증거 및 가능하게는 악화된 결과를 발견하지 못하였다.
위암은 초기 단계(확산이 시작되기 전)에 발견되지 못하는 경우 치유하기 어렵다. 불행하게도, 초기 위암은 증상을 거의 야기하지 않으므로, 상기 질병은 진단되면 대개는 진행된 것이다. 위암의 치료는 수술, 화학요법, 및/또는 방사선 요법을 포함할 수 있다. 신규의 치료 접근법, 예를 들어 생물학적 치료법 및 현행 방법들의 개선된 사용 방법이 임상 연구에서 연구 중에 있다.
수술은 여전히 위암에 유일한 치유적 치료법으로 남아있다. 상이한 수술 기법들 중에서, 내시경 점막 절제술(EMR)은 일본에서 개척된 초기 위암(종양이 단지 점막과 관련된다)에 대한 치료이나, 미국의 일부 센터에서 또한 이용 가능하다. 상기 과정에서, 종양은 위(점막)의 내층을 내시경을 통해 전선 고리를 사용하여 위벽으로부터 제거된다. 장점은 위를 절제하는 것보다 훨씬 작은 수술이라는 것이다. 내시경 점막하 절제(ESD)는 큰 부위의 점막을 하나의 조각으로 절제하는데 사용되는, 일본에서 개척된 유사한 기법이다. 상기 절제된 시편의 병리학적 검사가 불완전한 절제 또는 종양에 의한 심부 침범을 나타내는 경우, 환자는 정규적인 위절제를 필요로 할 것이다.
표출시 전이성 질병을 갖는 환자들은 완화 수술을 받을 수 있으며, 상기 수술은 수술 자체로부터 합병증의 가능성 및 상기가 화학요법을 지연시킬 수 있다는 사실로 인해 여전히 논란이 되고 있지만, 지금까지의 데이터는 대개는 긍정적이며, 상기 접근법에 의해 치료된 환자들에서 개선된 생존률이 나타나고 있다.
위암을 치료하기 위한 화학요법의 사용은 단단히 확립된 치유의 표준은 아니다. 불행하게도, 위암은 상기 약물에 그다지 민감하지 않았고, 화학요법(사용되는 경우)이 대개 종양 크기를 완화적으로 감소시키고, 상기 질병의 증상을 경감시키며, 생존 시간을 증가시키기 위해 제공되었다. 위암 치료에 사용되는 일부 약물은 5-FU(플루오로우라실) 또는 그의 유사체 카페시타빈, BCNU(카머스틴), 메틸-CCNU(세머스틴) 및 독소루비신(아드리아마이신)뿐만 아니라 미토마이신 C, 및 보다 최근에 시스플라틴 및 탁소테레를 포함하였으며, 종종 다양한 조합의 약물이 사용되었다. 이들 상이한 약물의 단독 및 조합의 상대적인 이득은 불분명하다. 임상 연구자는 종양을 수축시키기 위해 수술 전에, 또는 남아있는 암세포를 파괴하기 위해 수술후 보조 요법으로서 화학요법을 제공하는 이득을 연구하였다. 최근에, 트라스투주맵이라 칭하는 표적 치료를, 종양 세포에서 HER2 유전자를 과발현하는 경우의 치료를 위해 화학요법과 함께 이용할 수 있게 되었다.
방사선 치료법(또한 방사선요법이라 칭한다)을 또한, 종종 화학요법 및/또는 수술에 대한 보조로서 위암 치료에 사용할 수 있다.
7. 항체의 투여
일부 실시태양에서, 본 개시는 대상체에게 치료 유효량의 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 LAIR1 관련된 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시태양에서, 본 개시는 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 LAIR1 관련된 상태가 의심되거나 또는 상기 상태를 갖거나 또는 상기의 위험이 있는 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플과 접촉시키고, 상기 생물학적 샘플 중의 LAIR1에 결합하는 LAIR1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 수준을 측정함을 포함하는, LAIR1 관련된 상태의 예방, 검출 또는 진단 방법을 제공한다.
본 명세서에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 치료 유효량(단독으로 또는 다른 작용제, 예를 들어 화학요법제와 함께 사용시)은 당해 분야에 공지된 다양한 인자들, 예를 들어 치료되는 질병의 유형, 항체의 유형, 체중, 연령, 과거 병력, 존재하는 투약, 대상체의 건강상태, 면역 조건 및 교차-반응의 가능성, 알러지, 민감성 및 부작용뿐만 아니라 투여 경로 및 유형, 질병의 중증도 및 발생, 및 주치의 또는 수의학자의 재량에 따라 변할 것이다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 하루에 1회 이상 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏(예를 들어, 하루에 1회 이상 약 0.001 ㎎/㎏, 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏, 약 3 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏, 약 15 ㎎/㎏, 약 20 ㎎/㎏, 약 25 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏, 약 35 ㎎/㎏, 약 40 ㎎/㎏, 약 45 ㎎/㎏, 약 50 ㎎/㎏, 약 55 ㎎/㎏, 약 60 ㎎/㎏, 약 65 ㎎/㎏, 약 70 ㎎/㎏, 약 75 ㎎/㎏, 약 80 ㎎/㎏, 약 85 ㎎/㎏, 약 90 ㎎/㎏, 약 95 ㎎/㎏, 또는 약 100 ㎎/㎏)의 치료 유효 투여량으로 투여할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 50 ㎎/㎏ 이하의 투여량으로 투여하고, 몇몇 실시태양에서, 상기 투여량은 20 ㎎/㎏ 이하, 10 ㎎/㎏ 이하, 3 ㎎/㎏ 이하, 1 ㎎/㎏ 이하, 0.3 ㎎/㎏ 이하, 0.1 ㎎/㎏ 이하, 또는 0.01 ㎎/㎏ 이하, 또는 0.001 ㎎/㎏ 이하이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 투여량을 치료 과정에 걸쳐 변화시킬 수도 있다. 예를 들어, 몇몇 실시태양에서, 초기 투여량이 후속 투여량보다 더 높을 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 투여량을 대상체의 반응에 따라 치료 과정에 걸쳐 변화시킬 수 있다.
투여량 섭생을 최적의 목적하는 반응(예를 들어 치료 반응)을 제공하도록 조절할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에게 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 투여한다. 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에게 질병의 유형 및 중증도에 따라 1회 이상의 별도 투여에 의해 또는 연속적인 주입에 의해 투여한다. 예를 들어 미국특허 제 4,657,760; 5,206,344; 5,225,212 호에서 지침을 발견할 수 있다.
본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 당해 분야에 공지된 임의의 경로, 예를 들어 비경구(예를 들어 정맥내 주입, 근육내, 또는 피내 주사를 포함하여, 피하, 복강내, 정맥내) 또는 비-비경구(예를 들어 경구, 비내, 안내, 설하, 직장 또는 국소) 경로에 의해 투여할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 조절된-방출 방식으로 투여할 수 있다. 조절된-방출 비경구 제제를 임플란트, 유성 주사 또는 미립자 시스템(예를 들어 미소구, 미세입자, 미세캡슐, 나노캡슐, 나노구 및 나노입자)으로서 제조할 수 있다(하기 문헌들을 참조하시오: Banga, A. J., Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems, Technomic Publishing Company, Inc., Lancaster, Pa., (1995); Kreuter, J., Colloidal Drug Delivery Systems, J. Kreuter, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., pp. 219-342 (1994); Tice & Tabibi, Treatise on Controlled Drug Delivery, A. Kydonieus, ed., Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y., pp. 315-339, (1992)). 몇몇 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 분해성 또는 비분해성 중합체성 기질 중에서 투여할 수도 있다(문헌[Langer, Accounts Chem. Res. 26:537-542, 1993]을 참조하시오).
LAIR1과 관련된 상태는 면역 관련된 질병 또는 질환, 감염, 및 암일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 상태는 고형 종양, 혈액 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병 또는 섬유증성 질병이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 고형 종양은 예를 들어 비-소세포 폐암(편평/비편평), 소세포 폐암, 신세포암(renal cell cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 결장암(colon cancer), 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer)(기저 유방암종(basal breast carcinoma), 도관암종(ductal carcinoma) 및 소엽 유방암종(lobular breast carcinoma) 포함), 췌장암(pancreatic cancer), 위암종(gastric carcinoma), 방광암(bladder cancer), 식도암(esophageal cancer), 중피종(mesothelioma), 흑색종(melanoma), 두경부암(head and neck cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 육종, 전립선암(prostate cancer), 교모세포종(glioblastoma), 경부암(cervical cancer), 흉선암종(thymic carcinoma), 흑색종(melanoma), 골수종, 균상 식육종(mycoses fungoids), 메르켈세포암(merkel cell cancer), 간세포암종(hepatocellular carcinoma)(HCC), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골원성육종(osteogenic sarcoma), 및 다른 육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 림프암, 기저세포암종(basal cell carcinoma), 선암종, 땀샘암종(sweat gland carcinoma), 수질 갑상선암종(medullary thyroid carcinoma), 유두 갑상선암종(papillary thyroid carcinoma), 크롬친화성세포종(pheochromocytomas) 피지선암종(sebaceous gland carcinoma), 유두암종(papillary carcinoma), 유두 선암종(papillary adenocarcinomas), 수질암종(medullary carcinoma), 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 간종양(hepatoma), 담관암종(bile duct carcinoma), 융모암종(choriocarcinoma), 윌름종양(Wilms' tumor), 경부암, 고환 종양, 정상피종(seminoma)을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 혈액 질환은 예를 들어 전형적인 호지킨 림프종(classical Hodgkin lymphoma)(CHL), 1차 종격동 큰 B-세포 림프종(primary mediastinal large B-cell lymphoma), T-세포/조직구-풍부 B-세포 림프종(T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 골수모세포, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성 백혈병 및 적백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 진성 적혈구증가증(polycythemia vera), 비만세포 유래된 종양(mast cell derived tumors), EBV-양성 및 -음성 PTLD, 및 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 형질모세포 림프종(plasmablastic lymphoma), 결절외 NK/T-세포 림프종, 비인두 암종, 및 HHV8-관련된 1차 미만성 림프종(HHV8-associated primary effusion lymphoma), 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 중쇄 질병(heavy chain disease), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 털세포 백혈병(hairy cell leukemia) 및 골수이형성증(myelodysplasia), 중추신경계(CNS)의 신생물, 예를 들어 1차 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간 교종(brain stem glioma), 성상세포종(astrocytoma), 수질모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyogioma), 상의세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경종양(acoustic neuroma), 핍지교종(oligodendroglioma), 혈관종(menangioma), 흑색종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma) 및 망막모세포종(retinoblastoma)을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병(AML)이다.
일부 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 수단과 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 2차 치료법, 예를 들어 방사선요법, 화학요법, 표적 요법, 유전자 요법, 면역요법, 호르몬 요법, 혈관형성 억제, 완화 치료, 암치료용 수술(예를 들어 종양절제술), 하나 이상의 구토방지제 또는 화학요법으로부터 발생하는 합병증에 대한 다른 치료, 또는 LAIR1에 의해 매개되는 암 또는 임의의 의학적 질환의 치료에 사용하기 위한 2차 치료제, 예를 들어 또 다른 항체, 치료학적 폴리뉴클레오티드, 화학요법제(들), 혈관형성방지제, 사이토킨, 다른 세포독성제(들), 성장 억제제(들)와 함께 투여할 수 있다. 이들 실시태양 중 몇몇에서, 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 하나 이상의 추가적인 치료제와 동시에 투여할 수 있으며, 이들 실시태양 중 몇몇에서, 상기 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 추가적인 치료제(들)를 동일한 약학 조성물의 부분으로서 투여할 수 있다. 그러나, 또 다른 치료제와 "병용" 투여되는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 상기 작용제와 동시에 또는 동일한 조성물 중에서 투여할 필요는 없다. 또 다른 작용제에 앞서 또는 그 뒤에 투여되는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은, 상기 항체 또는 항원-결합 단편 및 2차 항체가 상이한 경로를 통해 투여된다 하더라도, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구처럼 상기 작용제와 "병용" 투여되는 것으로 간주된다. 가능한 경우, 본 명세서에 제공된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 병용 투여되는 추가적인 치료제를 추가적인 치료제의 제품 정보 시트에 나열된 스케줄에 따라, 또는 문헌[the Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed; Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002))] 또는 당해 분야에 주지된 프로토콜에 따라 투여한다.
H. 병용 요법
본 개시의 항체를 추가적인 항암 요법과 함께 사용하는 병용 치료를 제공하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 상기 치료법은 하나 이상의 치료 매개변수의 감소를 성취하기에 유효한 총량으로 제공될 것이다. 상기 과정은 상기 세포/대상체를 작용제/치료제와 동시에, 예를 들어 상기 두 작용제를 모두 포함하는 단일 조성물 또는 약물학적 제형을 사용하여, 또는 상기 세포/대상체를 2개의 별도의 조성물 또는 제형(여기에서 하나의 조성물은 상기 항체를 포함하고 다른 조성물은 다른 작용제를 포함한다)과 동시에 접촉시킴으로써 접촉시킴을 수반할 수 있다.
한편으로, 상기 항체는 수분 내지 수주 범위의 간격으로 다른 치료에 선행하거나 이어질 수 있다. 일반적으로 치료법들이 여전히 세포/대상체에 대해 복합 효과를 유리하게 발휘할 수 있도록 각 전달 시간 사이에 상당한 시간이 만료되지 않게 확실히 해야 할 것이다. 상기와 같은 경우에, 상기 세포를 상기 두 양상과 서로 약 12 내지 24시간이내, 서로 약 6 내지 12시간 이내, 또는 단지 약 12시간의 지연 시간으로 접촉시킬 것을 고려한다. 일부 상황에서, 치료 기간을 현저하게 연장시키는 것이 바람직할 수 있지만; 수십일(2, 3, 4, 5, 6 또는 7) 내지 수주일(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)이 각 투여간에 경과하는 경우가 바람직할 수 있다.
상기 항체 또는 다른 치료법 중 어느 하나의 1회 초과 투여가 바람직할 것임을 또한 상상할 수 있다. 다양한 조합들이 사용될 수 있으며, 이때 하기에 예시되는 바와 같이 항체는 "A"이고, 다른 치료법은 "B"이다:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B
A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A
A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
다른 조합들도 고려된다. 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 세포를 사멸시키거나, 세포 성장을 억제하거나, 전이를 억제하거나, 혈관형성을 억제하거나 또는 달리 종양세포의 악성 표현형을 역전시키거나 감소시키기 위해서, 표적 세포 또는 부위를 항체 및 적어도 하나의 다른 치료법과 접촉시킬 수 있다. 이들 치료법은 암세포를 사멸시키고 그의 증식을 억제시키기에 유효한 총량으로 제공될 것이다. 상기 과정은 상기 세포/부위/대상체를 상기 작용제/치료법과 동시에 접촉시킴을 수반할 수 있다.
본 개시의 항체와의 병용 요법에 고려되는 특정한 작용제는 화학요법 및 조혈모세포 이식을 포함한다. 화학요법은 시타라빈(ara-C) 및 안트라사이클린(가장 종종 다우노루비신), 고용량 시타라빈 단독, 유도 화학요법외에 모든-트랜스-레티노산(ATRA), 대개는 강화 요법의 종료 후에 안트라사이클린, 히스타민 디하이드로클로라이드(세플렌) 및 인터류킨 2(프로류킨), 고용량 화학요법의 후보가 아닌 재발된 AML이 있는 60세 초과 환자의 경우 젬투주맵 오조가미신(마일로탈그), 클로파라빈뿐만 아니라, 표적 요법, 예를 들어 키나제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 데시타빈, 및 MDR1(다중약물-내성 단백질)의 억제제, 또는 삼산화 비소 또는 재발된 급성 전골수구성 백혈병(APL)을 포함할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 병용 요법을 위한 작용제는 안트라사이클린 국소이성화효소 억제제, 다우노루비신, 뉴클레오시드 대사 억제제, 시타라빈, 다우노루비신과 시타라빈의 조합, 주사용 다우노루비신과 시타라빈 리포솜, 빅세오스(Vyxeos), 모든 트랜스-레티노산(ATRA), 비소, 삼산화 비소, 히스타민 디하이드로클로라이드, 세플렌, 인터류킨-2, 프로류킨, 젬투주맵 오조가미신, 마일로탈그, 클로파라빈, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 데시타빈, IDH1 억제제, IDH2 억제제, 에나시데니브, 이드히파, IDO 억제제, 에파카도스태트, 백금 착체 유도체, 옥살리플라틴, 키나제 억제제, 티로신 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, BTK 억제제, 이브루티니브, PD-1 항체, PD-L1 항체, CTLA-4 항체, LAG3 항체, ICOS 항체, TIGIT 항체, TIM3 항체, 종양 항원에 결합하는 항체, T-세포 표면 마커에 결합하는 항체, 골수세포 또는 NK 세포 표면 마커에 결합하는 항체, 알킬화제, 니트로소우레아제, 대사길항물질, 항종양 항생제, 식물로부터 유래된 알칼로이드, 국소이성화효소 억제제, 호르몬 요법 약물, 호르몬 길항물질, 아로마타제 억제제, 및 P-당단백질 억제제로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
I. 면역 질환의 치료
또 다른 태양에서, 본 개시는 비제한적으로 염증, 자가면역 질병 및 이식 거부를 포함한 면역 질환을 치료하기 위한 본 명세서에 개시된 바와 같은 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 사용 방법을 제공한다.
1. 염증 및 자가면역 질병
본 명세서에 사용되는 바와 같은 자가면역 질병은 정상 신체 부분에 대한 이상 면역 반응으로부터 발생하는 상태를 지칭한다. 자가면역 질병에 의해 야기되는 80개를 초과하는 병이 존재한다. 거의 모든 신체 부분이 관련될 수 있다. 자가면역 질병은 광범위하게 다양한 상이한 영향, 예를 들어 조직에 대한 손상 또는 조직의 파괴, 변경된 기관 성장 및 변경된 기관 기능을 갖는다. 미국에서 대략 2천4백만(7%)명이 자가면역 질병에 걸려있다.
사실상, 자가면역 질병 또는 염증으로서 간주되는 일부 통상적인 질병은 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 원형탈모증(alopecia areata), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome), 자가면역 애디슨병(autoimmune Addison's disease), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 내이병(autoimmune inner ear disease), 자가면역 림프증식성 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome)(ALPS), 자가면역 혈소판감소성 자반(autoimmune thrombocytopenic purpura)(ATP), 베체트병(Behcet's disease), 수포성 유사천포창(bullous pemphigoid), 심근병증(cardiomyopathy), 셀리악병(celiac disease), 셀리악 스프루-피부염(celiac sprue-dermatitis), 만성 피로 면역결핍증후군(chronic fatigue immune deficiency syndrome)(CFIDS), 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 흉터 유사천포창(cicatricial pemphigoid), 한냉 응집질병(cold agglutinin disease), 크레스트 증후군(Crest syndrome), 크론병(Crohn's disease), 데고병(Dego's disease), 피부근염(dermatomyositis), 소아 피부근염(dermatomyositis-juvenile), 원반형 루푸스(discoid lupus), 본태성 혼합 한냉글로불린혈증(essential mixed cryoglobulinemia), 피부근통-피부근염(fibromyalgia-fibromyositis), 그레이브스병(grave's disease), 길랑-바레(Guillain-Barre), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 특발성 혈소판감소성 자반(idiopathic thrombocytopenia purpura)(ITP), IgA 신장병증(nephropathy), 염증성 장 질병(inflammatory bowel disease), 인슐린 의존성 당뇨병(insulin dependent diabetes)(또는 I형 당뇨병), 소아 관절염(juvenile arthritis), 메니에르병(Meniere's disease), 혼합 결합조직 질병(mixed connective tissue disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 악성 빈혈(pernicious anemia), 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 다발연골염(polychondritis), 다선성 증후군(polyglancular syndromes), 류머티스성 다발근통(polymyalgia rheumatic), 다발근염 및 피부근염(polymyositis and dermatomyositis), 원발성 담즙성 간경화(primary biliary cirrhosis), 건선(psoriasis), 레이몬드 현상(Raymond's phenomenon), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 류머티스열(rheumatic fever), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 사르코이드증(sarcoidosis), 피부경화증(scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 강직인간 증후군(stiff-man syndrome), 전신홍반성루푸스(systemic lupus erythematosus), 타카야수 동맥염(Takayasu arteritis), 측두 동맥염/거대세포 동맥염(temporal arteritis/giant cell arteritis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 포도막염(uveitis), 백반증(vitiligo), 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)을 포함한다.
류머티스성 관절염은 주로 관절에 영향을 미쳐, 열이나고 팽창되고 통증이 있는 관절을 생성시키는 장기적인 자가면역 질병이다. 다른 증상은 낮은 적혈구수, 폐 및 심장 주위의 염증, 발열 및 낮은 에너지를 포함한다. 류머티스성 관절염의 원인은 불분명하기 때문에, 유전적 및 환경적 인자의 조합을 수반하는 것으로 여겨진다. 근원하는 기전은 신체의 면역계가 잘못해서 관절을 공격하여, 상기 관절낭의 염증을 생성시키고 두껍게 하며 또한 하부의 뼈와 연골에 영향을 미치는 것을 수반한다.
전신 홍반성 루푸스(또한 루푸스로서 공지됨)는 신체의 면역계가 잘못해서 신체의 많은 부분에서 건강한 조직을 공격하는 질병이다. 통상적인 증상은 통증이 있고 팽창된 관절, 발열, 흉통, 탈모, 구강 궤양, 팽창된 림프절, 피로감, 및 가장 흔하게는 안면 발적을 포함한다. 루푸스의 원인은 여전히 알려지지 않고 있지만, 유전적 및 환경적 인자를 모두 수반할 수 있다. 루푸스의 기전은 인간 자신의 조직에 대한 자가항체(가장 흔하게는 염증을 생성시키는 항-핵 항체이다)에 의한 면역 반응을 수반한다.
1형 당뇨병은 충분한 인슐린이 생성되지 않아 신체 중에 높은 혈당 수준을 생성시키는 당뇨병의 한 형태이다. 1형 당뇨병의 증상은 빈뇨, 증가된 갈증, 증가된 배고픔, 체중 손실, 흐려보임, 피로감 및 불량한 치유를 포함한다. 1형 당뇨병의 원인은 알려지지 않고 있지만, 근원하는 기전은 췌장 중 인슐린-생성 베타 세포의 자가면역 파괴를 수반한다.
다발성 경화증은 뇌 및 척수 중 신경세포의 절연 커버가 사람 자신의 면역계에 의해 손상되는 자가면역 질병이다. 상기 손상은 신경계의 연통 능력을 붕괴시켜, 복시, 한쪽 눈의 실명, 근육 허약, 감각 문제, 또는 조화 문제를 포함한 일련의 증상을 야기한다. 상기 원인은 불분명하지만, 다발성 경화증의 근원하는 기전은 면역계에 의한 파괴인 것으로 여겨진다. 제안된 원인은 유전적 및 환경적 인자를 포함한다.
자가면역 질병은 만연해 있지만, 그 원인은 일반적으로 불분명하다. T 세포 및 B 세포 모두를 포함한 인간 적응 면역계는 자기-항원과 반응할 수 있다. 그러나 이들 자기-반응성 T 세포 및 B 세포는 대개 아네르기 상태에 놓인 면역계 내에서 활성으로 되기 전에 사멸되거나, 또는 조절 세포에 의해 면역계 내에서의 그의 역할로부터 제거된다. 이들 기전 중 어느 하나가 실패하는 경우, 일부 자기-반응성 세포는 상기 면역계 내에서 기능성으로 되고 자가면역 질병을 야기할 수 있다.
2. 이식 거부
이식 거부는 접목된 조직이 수용자의 면역계에 의해 거부되는 경우(상기 접목된 조직을 파괴한다) 발생한다. 거부의 근원하는 기전은 킬러 T 세포에 의해 매개되는 세포 면역성 및 활성화된 B 세포에 의해 매개되는 체액 면역성을 통한 적응 면역 반응의 조합을 수반한다. 선천적인 면역 반응의 일부 요소, 예를 들어 식세포 및 용해성 면역 단백질이 또한 관련될 수 있다.
급성 이식 거부는 면역억제 요법으로 치료될 수 있다. 면역억제성 약물은 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니솔론 및 하이드로코르티손, 칼시뉴린 억제제 및 mTOR 억제제를 포함한다. 면역 성분 선택에 특이적인 항체를 또한 면역억제 요법에 사용할 수 있다.
J. 면역검출 방법
더욱 추가의 실시태양에서, 본 개시는 LAIR-관련된 암의 결합, 정제, 제거, 정량분석 및 달리 일반적으로 검출을 위한 면역검출 방법에 관한 것이다. 상기와 같은 방법은 전통적인 의미로 적용될 수 있지만, 또 다른 용도는 백신 및 다른 바이러스 스톡의 품질 조절 및 모니터링에 있을 것이며, 이때 본 개시에 따른 항체를 사용하여 바이러스 중 H1 항원의 양 또는 완전성(즉 장기간 안정성)을 평가할 수 있다. 한편으로, 상기 방법을 사용하여 적합한/목적하는 반응성 프로파일을 위한 다양한 항체를 선별할 수 있다.
일부 면역검출 방법은 몇가지 언급하자면 효소 결합된 면역흡수 분석(ELISA), 방사성면역분석(RIA), 면역방사성측정분석, 형광면역분석, 화학발광분석, 생물발광분석, 및 웨스턴 블럿을 포함한다. 특히, LAIR1의 검출 및 정량분석을 위한 경쟁 분석을 또한 제공한다. 다양한 유용한 면역검출 방법의 단계들이 과학 문헌, 예를 들어 문헌[Doolittle and Ben-Zeev (1999)], [Gulbis and Galand (1993)], [De Jager et al. (1993)], 및 [Nakamura et al. (1987)]에 기재되었다. 일반적으로, 면역결합 방법은 LAIR1-관련된 암이 있는 것으로 의심이 되는 샘플을 수득하고, 상기 샘플을, 경우에 따라, 면역복합체의 형성을 허용하기에 유효한 조건하에서 본 개시에 따라 1차 항체와 접촉시킴을 포함한다.
상기 방법은 샘플로부터 LAIR1 또는 LAIR1-관련된 암세포의 검출 또는 정제 방법을 포함한다. 상기 항체를 바람직하게는, 예를 들어 컬럼 기질의 형태의 고체 지지체에 결합시킬 것이며, LAIR1-관련된 암세포를 함유하는 것으로 의심이 가는 샘플을 상기 고정화된 항체에 적용시킬 것이다. 불필요한 성분을 상기 컬럼으로부터 세척하여, 상기 고정화된 항체에 면역복합체화된 LAIR1-발현 세포를 남기고, 이어서 이를 상기 컬럼으로부터 상기 유기체 또는 항원을 제거함으로써 수집한다.
상기 면역결합 방법은 또한 샘플 중의 LAIR1-관련된 암세포 또는 관련된 성분의 양을 검출 및 정량분석하는 방법 및 상기 결합 과정 동안 형성된 임의의 면역 복합체의 검출 및 정량분석을 포함한다. 여기에서, LAIR1-관련된 암세포를 함유하는 것으로 의심이 가는 샘플을 수득하고, 상기 샘플을 LAIR1 또는 그의 성분에 결합하는 항체와 접촉시킨 다음, 특정한 조건하에서 형성된 면역 복합체의 양을 검출 및 정량분석할 것이다. 항원 검출에 관하여, 분석되는 생물학적 샘플은 LAIR1-관련된 암을 함유하는 것으로 의심이 가는 임의의 샘플, 예를 들어 조직 섹션 또는 시편, 균질화된 조직 추출물, 혈액 및 혈청을 포함한 생물학적 유체, 또는 분비물, 예를 들어 변 또는 뇨일 수 있다.
상기 선택된 생물학적 샘플을 면역 복합체(1차 면역 복합체)의 형성을 허용하기에 유효한 조건하에서 상기에 충분한 시간 동안 항체와 접촉시키는 것은, 상기 항체 조성물을 상기 샘플에 간단히 첨가하고 상기 항체가 면역복합체를 형성하기에, 즉 LAIR1에 결합하기에 충분히 긴 시간 동안 상기 혼합물을 배양하는 문제이다. 상기 시간 후에, 샘플-항체 조성물, 예를 들어 조직 섹션, ELISA 플레이트, 도트 블럿 또는 웨스턴 블럿을 일반적으로 세척하여 임의의 비특이적으로 결합된 항체 종을 제거하여, 오직 상기 1차 면역 복합체 내에 특이적으로 결합된 항체만이 검출되게 할 것이다.
일반적으로, 면역복합체 형성의 검출은 당해 분야에 주지되어 있으며 다수의 접근법들의 적용을 통해 성취될 수 있다. 이들 방법은 일반적으로 표지 또는 마커, 예를 들어 방사성, 형광, 생물학적 및 효소 태그 중 어느 하나의 검출을 기본으로 한다. 상기와 같은 표지의 사용에 관한 특허는 미국특허 제 3,817,837, 3,850,752, 3,939,350, 3,996,345, 4,277,437, 4,275,149 및 4,366,241 호를 포함한다. 물론, 당해 분야에 공지된 바와 같이, 2차 항체 및/또는 비오틴/아비딘 리간드 결합 배열과 같은 2차 결합 리간드의 사용을 통한 추가적인 장점들을 찾을 수 있다.
상기 검출에 사용된 항체 자체를 검출 가능한 표지에 연결시킬 수 있으며, 여기에서 상기 표지를 간단히 검출하여, 상기 조성물 중의 1차 면역 복합체의 양을 측정할 수 있게 한다. 한편으로, 상기 1차 면역 복합체 내에 결합되는 1차 항체를 상기 항체에 대해 결합 친화성을 갖는 2차 결합 리간드에 의해 검출할 수 있다. 상기의 경우에, 상기 2차 결합 리간드를 검출 가능한 표지에 결합시킬 수 있다. 상기 2차 결합 리간드 자체는 종종 항체이며, 따라서 이를 "2차" 항체라 칭할 수 있다. 상기 1차 면역 복합체를 상기 표지된 2차 결합 리간드 또는 항체와, 상기 2차 면역 복합체의 형성을 허용하기에 유효한 조건하에서 및 상기에 충분한 기간 동안 접촉시킨다. 이어서 상기 2차 면역 복합체를 일반적으로 세척하여 임의의 비특이적으로 결합된 표지된 2차 항체 또는 리간드를 제거하고, 이어서 상기 2차 면역 복합체 중에 남아있는 표지를 검출한다.
추가의 방법은 2-단계 접근법에 의한 1차 면역 복합체의 검출을 포함한다. 2차 결합 리간드, 예를 들어 상기 항체에 대해 결합 친화성을 갖는 항체를 상술한 바와 같이 사용하여 2차 면역 복합체를 형성시킨다. 세척 후에, 상기 2차 면역 복합체를 다시, 면역 복합체(3차 면역 복합체)의 형성을 허용하기에 유효한 조건하에서 및 상기에 충분한 기간 동안 상기 2차 항체에 대해 결합 친화성을 갖는 3차 결합 리간드 또는 항체와 접촉시킨다. 상기 3차 리간드 또는 항체를 검출 가능한 표지에 연결시켜, 상기와 같이 형성된 3차 면역 복합체의 검출을 허용한다. 상기 시스템은 경우에 따라 신호 증폭을 제공할 수 있다.
한 가지 면역검출 방법은 2개의 상이한 항체를 사용한다. 1차 비오틴화된 항체를 사용하여 표적 항원을 검출하고, 이어서 2차 항체를 사용하여 복합체화된 비오틴에 부착된 비오틴을 검출한다. 상기 방법에서, 시험하고자 하는 샘플을 먼저 상기 첫 번째 단계 항체를 함유하는 용액 중에서 배양한다. 상기 표적 항원이 존재하는 경우, 상기 항체의 일부가 항원에 결합하여 비오틴화된 항체/항원 복합체를 형성한다. 이어서 상기 항체/항원 복합체를 연속적인 스트렙트아비딘(또는 아비딘), 비오틴화된 DNA, 및/또는 상보성 비오틴화된 DNA의 용액 중에서의 배양에 의해 증폭시키고, 이때 각각의 단계는 상기 항체/항원 복합체에 추가적인 비오틴 부위를 가한다. 상기 증폭 단계를 적합한 수준의 증폭이 성취될 때까지 반복하며, 상기 시점에서 샘플을 상기 비오틴에 대한 두 번째 단계 항체를 함유하는 용액 중에서 배양한다. 상기 두 번째 단계 항체를, 예를 들어 발색성 기질을 사용하는 조직효소학에 의해 상기 항체/항원 복합체의 존재를 검출하는데 사용될 수 있는 효소에 의해서와 같이 표지한다. 적합한 증폭과 함께, 거시적으로 볼 수 있는 접합체를 생성시킬 수 있다.
면역검출의 또 다른 공지된 방법은 면역-PCR(폴리머라제 쇄 반응) 방법을 사용한다. 상기 PCR 방법은 비오틴화된 DNA와의 배양에 관한 칸토르(Cantor) 방법과 유사하나, 수회 라운드의 스트렙트아비딘 및 비오틴화된 DNA 배양 대신에, 상기 DNA/비오틴/스트렙트아비딘/항체 복합체를, 상기 항체를 방출시키는 고염 완충제 또는 낮은 pH로 세척한다. 이어서 생성되는 세척액을 사용하여 적합한 대조용과 함께 적합한 프라이머로 PCR 반응을 수행한다. 적어도 이론상, PCR의 막대한 증폭 능력 및 특이성을 사용하여 단일 항원 분자를 검출할 수 있다.
1. ELISA
면역분석은 그의 가장 간단하고 직접적인 의미로 결합 분석이다. 몇몇 바람직한 면역분석은 다양한 유형의 당해 분야에 공지된 효소 결합된 면역흡수 분석(ELISA) 및 방사성면역분석(RIA)이다. 조직 섹션을 사용하는 면역조직화학 검출이 또한 특히 유용하다. 그러나, 검출이 상기와 같은 기법으로 제한되지 않으며, 웨스턴 블럿팅, 도트 블럿팅, FACS 분석 등이 또한 사용될 수 있음을 쉽게 알 것이다.
일례로 ELISA에서, 본 개시의 항체를 단백질 친화성을 나타내는 선택된 표면, 예를 들어 폴리스티렌 미세적정 플레이트 중의 웰상에 고정화시킨다. 이어서, 상기 LAIR1-관련된 암세포를 함유하는 것으로 의심이 가는 시험 조성물을 상기 웰에 가한다. 결합 및 비특이적으로 결합된 면역 복합체의 제거를 위한 세척 후에, 결합된 항원을 검출할 수 있다. 검출을 검출 가능한 표지에 연결된 또 다른 항-LAIR1 항체의 첨가에 의해 성취할 수 있다. 상기 유형의 ELISA는 간단한 "샌드위치 ELISA"이다. 검출을 또한 2차 항-LAIR1 항체의 첨가에 이어서 상기 2차 항체에 대해 결합 친화성을 갖는 3차 항체의 첨가에 의해 성취할 수 있으며, 이때 상기 3차 항체는 검출 가능한 표지에 연결된다.
또 다른 예시적인 ELISA에서, 상기 LAIR1-관련된 암세포를 함유하는 것으로 의심이 가는 샘플을 상기 웰 표면상에 고정화시키고 이어서 상기 개시의 항-LAIR1 항체와 접촉시킨다. 결합 및 비특이적으로 결합된 면역 복합체를 제거하기 위한 세척 후에, 결합된 항-LAIR1 항체를 검출한다. 상기 초기 항-LAIR1 항체가 검출 가능한 표지에 연결되는 경우, 상기 면역 복합체를 직접 검출할 수 있다. 다시, 상기 면역 복합체를 상기 1차 항-LAIR1 항체에 대해 결합 친화성을 갖는 2차 항체를 사용하여 검출할 수 있으며, 이때 상기 2차 항체는 검출 가능한 표지에 연결된다.
사용된 포맷에 상관 없이, ELISA는 공통으로 몇몇 특징, 예를 들어 코팅, 배양 및 결합, 비특이적으로 결합된 종의 제거를 위한 세척, 및 결합된 면역 복합체의 검출을 갖는다. 이를 하기에 기재한다.
플레이트를 항원이나 항체 중 어느 하나로 코팅함에 있어서, 일반적으로 상기 항원 또는 항체의 용액을 갖는 상기 플레이트의 웰을 밤새 또는 명시된 기간 동안 배양할 것이다. 이어서 상기 플레이트의 웰을 세척하여 불완전하게 흡착된 물질을 제거할 것이다. 이어서 상기 웰의 임의의 남아있는 이용 가능한 표면을 시험 항혈청에 관하여 항원과 관련하여 중성인 비특이적인 단백질로 "코팅한다". 상기는 소 혈청 알부민(BSA), 카제인 또는 분유 용액을 포함한다. 상기 코팅은 고정화 표면상의 비특이적인 흡착 부위의 차단을 허용하고 따라서 상기 표면상의 항혈청의 비특이적인 결합에 의해 야기되는 배경을 감소시킨다.
ELISA에서, 추정상 직접적인 과정보다는 2차 또는 3차 검출 수단을 사용하는 것이 보다 통상적이다. 따라서, 단백질 또는 항체의 상기 웰에의 결합, 배경을 감소시키기 위한 비-반응성 물질에 의한 코팅, 및 결합되지 않은 물질의 제거를 위한 세척 후에, 상기 고정화 표면을 면역 복합체(항원/항체) 형성을 허용하기에 유효한 조건하에서 시험하고자 하는 생물학적 샘플과 접촉시킨다. 이어서 상기 면역 복합체의 검출은 표지된 3차 항체 또는 3차 결합 리간드와 함께 표지된 2차 결합 리간드 또는 항체, 및 2차 결합 리간드 또는 항체를 요한다.
"면역 복합체(항원/항체) 형성을 허용하기에 유효한 조건하에서"는 상기 조건이 바람직하게는 상기 항원 및/또는 항체를 BSA, 소 감마 글로불린(BGG) 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS)/트윈과 같은 용액에 의해 희석함을 포함함을 의미한다. 이들 첨가된 작용제는 또한 비특이적인 배경의 감소를 지원하고자 한다.
상기 "적합한" 조건은 또한 배양이 유효 결합을 허용하기에 충분한 온도에서 또는 상기에 충분한 시간 동안임을 의미한다. 배양 단계는 전형적으로, 바람직하게는 25 ℃ 내지 27 ℃ 정도의 온도에서 약 1 내지 2 내지 4 시간 정도이거나, 또는 약 4 ℃ 정도에서 밤새일 수 있다.
ELISA에서 모든 배양 단계에 이어서, 상기 접촉된 표면을 복합체화되지 않은 물질의 제거를 위해 세척한다. 바람직한 세척 과정은 PBS/트윈, 또는 보레이트 완충제와 같은 용액에 의한 세척을 포함한다. 시험 샘플과 원래 결합된 물질간의 특정한 면역 복합체의 형성 및 후속적인 세척에 이어서, 훨씬 미미한 양의 면역 복합체의 존재를 측정할 수 있다.
검출 수단을 제공하기 위해서, 상기 2차 또는 3차 항체는 검출을 허용하는 결합된 표지를 가질 것이다. 바람직하게, 상기는 적합한 발색성 기질과 배양시 발색을 생성시키는 효소일 것이다. 따라서, 예를 들어 상기 1차 및 2차 면역 복합체를 우레아제, 글루코스 옥시다제, 알칼리성 포스파타제 또는 수소 페록시다제-접합된 항체와, 추가의 면역 복합체 형성의 발생에 유리한 조건하에서 및 상기에 유리한 시간 동안 접촉시키거나 또는 배양하는 것이 바람직할 것이다(예를 들어 PBS-트윈과 같은 PBS-함유 용액 중에서 실온에서 2시간 동안 배양).
상기 표지된 항체와의 배양, 및 후속적으로 결합되지 않은 물질의 제거를 위한 세척 후에, 표지의 양을, 예를 들어 발색성 기질, 예를 들어 우레아, 또는 브로모크레졸 퍼플, 또는 2,2'-아지노-디-(3-에틸-벤즈티아졸린-6-설폰산(ABTS), 또는 H2O2(효소 표지로서 페록시다제의 경우에)와의 배양에 의해 정량분석한다. 이어서 정량분석을 예를 들어 가시 스펙트럼 분광광도계를 사용하여, 발생한 색상의 정도를 측정함으로써 성취한다.
2. 웨스턴 블럿
웨스턴 블럿(한편으로, 단백질 면역분석)은 조직 균질물 또는 추출물의 주어진 샘플 중에서 특정 단백질을 검출하는데 사용되는 분석 기법이다. 상기는 폴리펩티드의 길이에 의해(변성 조건) 또는 단백질의 3-D 구조에 의해(고유/비-변성 조건) 겔 전기영동을 사용하여 고유 또는 변성된 단백질을 분리시킨다. 이어서 상기 단백질을 멤브레인(전형적으로는 니트로셀룰로스 또는 PVDF)으로 옮기고, 여기에서 표적 단백질에 특이적인 항체를 사용하여 탐침 조사한다(검출한다).
샘플을 전체 조직 또는 세포 배양물로부터 채집할 수 있다. 대부분의 경우에, 고체 조직을 먼저 블렌더(보다 큰 샘플 부피용), 균질화기(보다 작은 부피)를 사용하여 또는 초음파 처리에 의해 기계적으로 분쇄한다. 세포를 또한 상기 기계적 방법 중 하나에 의해 개방시킬 수 있다. 그러나, 세균, 바이러스 또는 환경 샘플은 단백질원일 수 있으며 따라서 웨스턴 블럿팅이 단지 세포 연구로만 제한되지 않음에 유의해야 한다. 여러가지 세제, 염, 및 완충제를 사용하여 세포의 용해를 촉진하고 단백질을 용해시킬 수 있다. 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 종종, 자신의 효소에 의한 샘플의 절단을 방지하기 위해 가한다. 조직 제조를 종종 단백질 변성을 피하기 위해서 저온에서 수행한다.
상기 샘플의 단백질을 겔 전기영동을 사용하여 분리시킨다. 단백질의 분리는 등전점(pI), 분자량, 전기 전하, 또는 이들 인자의 조합에 의할 수 있다. 상기 분리의 성질은 상기 샘플의 처리 및 겔의 성질에 따라 변한다. 상기는 단백질을 측정하는데 매우 유용한 방식이다. 단일 샘플로부터의 단백질을 2차원으로 펼치는 2-차원(2-D) 겔을 사용하는 것도 또한 가능하다. 단백질을 첫 번째 차원에서 등전점(중성 순 전하를 갖는 pH)에 따라, 및 두 번째 차원에서 분자량에 따라 분리한다.
항체 검출에 이용할 수 있는 단백질을 제조하기 위해서, 상기를 상기 겔 내에서부터 니트로셀룰로스 또는 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF)로 제조된 멤브레인상으로 이동시킨다. 상기 멤브레인을 상기 겔의 상부에 놓고, 여과지의 단을 상기의 상부에 놓는다. 전체 단을 모세관 작용에 의해 상기 여과지를 이동시키는 완충액 중에 놓으며, 단백질이 상기 여과지와 함께 옮겨진다. 상기 단백질을 이동시키는 또 다른 방법은 전기블럿팅이라 지칭되며 전류를 사용하여 단백질을 상기 겔로부터 PVDF 또는 니트로셀룰로스 멤브레인내로 잡아당긴다. 상기 단백질은 상기가 상기 겔 내에서 갖는 유기화를 유지하면서 상기 겔로부터 상기 멤브레인상으로 이동한다. 이러한 블럿팅 과정의 결과로서, 상기 단백질은 검출을 위한 얇은 표면층상에 노출된다(하기를 참조하시오). 상기 다양한 2개의 멤브레인은 모두 그들의 비특이적인 단백질 결합 성질(즉 모든 단백질에 균등하게 잘 결합한다)로 인해 선택된다. 단백질 결합은 소수성 상호작용뿐만 아니라, 상기 멤브레인과 단백질간의 하전된 상호작용에 기반한다. 니트로셀룰로스 멤브레인이 PVDF보다 저렴하지만, 훨씬 더 취약하고 반복된 탐침에 충분히 견디지 못한다. 상기 겔로부터 멤브레인으로의 단백질의 이동에 대한 균일성 및 전체적인 유효성을, 쿠마씨 브릴리언트 블루 또는 폰소 S 염료로 상기 멤브레인을 염색함으로써 검사할 수 있다. 단백질이 일단 옮겨졌으면, 표지된 1차 항체, 또는 표지되지 않은 1차 항체를 사용하여 검출한 다음 상기 1차 항체의 Fc 영역에 결합하는 표지된 단백질 A 또는 2차 표지된 항체를 사용하여 간접적으로 검출한다.
3. 면역조직화학
본 개시의 항체를 또한 면역조직화학(IHC)에 의한 연구를 위해 제조된 급속-동결된 및/또는 포르말린-고정된, 파라핀-포매된 조직 블록과 함께 사용할 수 있다. 이들 미립자 시편으로부터 조직 블록을 제조하는 방법은 다양한 예후 인자의 선행 IHC 연구에 성공적으로 사용되었으며 당해 분야의 숙련가들에게 주지되어 있다(Brown et al., 1990; Abbondanzo et al., 1990; Allred et al., 1990).
간단히, 작은 플라스틱 캡슐 중의 포스페이트 완충된 염수(PBS) 중에 실온에서 50 ng의 동결된 "분쇄된" 조직을 재수화시키고; 상기 입자를 원심분리에 의해 펠릿화하고; 상기를 점성 삽입 배지(OCT)에 재현탁시키고; 상기 캡슐을 뒤집고/뒤집거나 원심분리에 의해 다시 펠릿화하고; -70 ℃ 이소펜탄 중에서 급속-동결시키고; 상기 플라스틱 캡슐을 절단하고/하거나 동결된 조직 실린더를 제거하고; 상기 조직 실린더를 크라이오스탯 마이크로톰 척상에 고정시키고; 및/또는 상기 캡슐로부터 20 내지 50개의 일련의 섹션을 절단함으로써 동결된-섹션을 제조할 수 있다. 한편으로, 전체 동결된 조직 샘플을 일련의 섹션 절단에 사용할 수도 있다.
플라스틱 미세원심분리 튜브 중에서 50 ㎎ 샘플을 재수화시키고; 펠릿화하고; 4시간 고정을 위해 10% 포르말린 중에 재현탁시키고; 세척/펠릿화하고; 따뜻한 2.5% 아가에 재현탁시키고; 펠릿화하고; 빙수 중에서 냉각시켜 상기 아가를 굳히고; 상기 튜브로부터 조직/아가 블록을 제거하고; 상기 블록을 파라핀 중에 침투 및/또는 포매시키고; 및/또는 50개 이하의 일련의 영구적인 섹션을 절단함을 수반하는 유사한 방법에 의해 영구적인 섹션을 제조할 수 있다. 다시, 전체 조직 샘플을 대용할 수도 있다.
4. 면역검출 키트
더욱 추가의 실시태양에서, 본 개시는 상술한 면역검츨 방법과 함께 사용하기 위한 면역검출 키트에 관한 것이다. 항체를 LAIR1-관련된 암세포의 검출에 사용할 수 있으므로, 상기 항체를 상기 키트에 포함시킬 수 있다. 따라서 상기 면역검출 키트는 적합한 용기 수단 중에 LAIR1에 결합하는 1차 항체, 및 임의로 면역검출 시약을 포함할 것이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 항체를 고체 지지체, 예를 들어 컬럼 기질 및/또는 미세적정 플레이트의 웰에 미리-결합시킬 수 있다. 상기 키트의 면역검출 시약은 주어진 항체와 결합하거나 상기에 연결되는 검출 가능한 표지를 포함하여, 다양한 형태 중 어느 한 형태를 취할 수 있다. 2차 결합 리간드와 결합하거나 상기에 부착되는 검출 가능한 표지가 또한 고려된다. 예시적인 2차 리간드는 상기 1차 항체에 대해 결합 친화성을 갖는 2차 항체이다.
본 키트에 사용하기에 추가로 적합한 면역검출 시약은 상기 2차 항체에 대해 결합 친화성을 갖는 3차 항체와 함께, 상기 1차 항체에 대해 결합 친화성을 갖는 2차 항체를 포함하는 2-성분 시약을 포함한다. 상기에 나타낸 바와 같이, 다수의 예시적인 표지들이 당해 분야에 공지되어 있으며 모든 상기와 같은 표지를 본 개시와 관련하여 사용할 수 있다.
상기 키트는 LAIR1의 적합하게 분액된 조성물을, 표지되거나 표지되지 않았거나 간에, 검출 분석을 위한 표준 곡선의 제조에 사용할 수 있으므로 추가로 포함할 수 있다. 상기 키트는 완전히 접합된 형태, 중간 형태, 또는 상기 키트의 사용자에 의해 접합되는 분리된 부분으로서 항체-표지 접합체를 함유할 수 있다. 상기 키트의 성분들을 수성 매질 중에 또는 동결건조된 형태로 패키징할 수 있다.
상기 키트의 용기 수단은 일반적으로 상기 항체를 놓을 수 있거나 또는 바람직하게는 적합하게 분액할 수 있는 적어도 하나의 바이알, 시험 튜브, 플라스크, 병, 주사기 또는 다른 용기 수단을 포함할 것이다. 본 개시의 키트는 또한 전형적으로 상업적인 판매를 위해 상기 항체, 항원, 및 임의의 다른 시약 용기를 가둬 함유하는 수단을 포함할 것이다. 상기와 같은 용기는 목적하는 바이알을 유지하는 사출 또는 취입-성형된 플라스틱 용기를 포함할 수 있다.
K. 실시예
하기의 실시예들은 바람직한 실시태양들을 설명하기 위해 포함된다. 당해 분야의 숙련가들은 하기의 실시예들에 개시된 기법이 실시태양의 실시에서 잘 기능하는 본 발명자들에 의해 발견된 기법을 나타내고, 따라서 그의 실시에 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 이해할 것이다. 그러나, 당해 분야의 숙련가들은 본 개시에 비추어 상기 개시의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 개시된 특정한 실시태양에서 다수의 변화를 수행할 수 있고 여전히 같거나 유사한 결과를 획득할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1
본 실시예는 인간 LAIR1 세포외 도메인(ECD)에 결합하는 LAIR1 단클론 항체(mAb)를 예시한다.
발명자들은 항원으로서 인간 LAIR1 ECD를 사용하여 단클론 항체 그룹을 생성시켰다. 상기 단클론 항체 서열에 대한 세부사항을 표 1 내지 5에 나열한다.
이어서 발명자들은 ELISA에 의한 농도 적정(0 내지 10 ㎍/㎖)을 사용하여 인간 LAIR1 ECD에 결합하는 LAIR1 단클론 항체(mAb)를 측정하였다. 상기 ELISA 분석의 결과를 도 2 내지 39 및 표 7에 나타낸다. 도 2 내지 39에 대해서, X축은 항체 농도를 가리키고 Y축은 OD(450 ㎚)로서 측정된 결합 신호이다. 상기 ELISA 분석을 수행하기 위해서, LAIR1 ECD 재조합 단백질을 고 흡수 96-웰 플레이트상에 코팅하였다. 일련의 희석된(3배) LAIR1 mAb를 상기 코팅된/차단된 플레이트에 가하고 2차 항체로서 염소 항-토끼 F(ab')2 접합된 HRP를 사용하여 검출하였다. 모든 분석을 3회 반복하였으며 적정 곡선을 EC50 산정을 위해 그래프패드 소프트웨어를 사용하여 4-매개변수 정합 곡선을 사용하여 정합시켰다.
본 출원의 목적을 위해서, ELISA 값을 하기와 같이 측정할 수 있다: LAIR1 세포외 도메인(ECD) 단백질(C-말단에 6 HIS 태그를 갖는다)을 HEK293 세포에서 재조합적으로 생성시키고 고 결합 96-웰 투명 플레이트(코닝 코스타(Corning-Costar), 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))상에 1 ㎍/㎖ 농도(100 ㎕/웰)로 코팅하고 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 플레이트를 세정하고 이어서 37 ℃에서 2시간 동안 PBS 중의 5% 무지방 우유 200 ㎕/웰로 차단하였다.
10 ㎎/㎖로 출발하여 12 단계 동안 3배 적정된 LAIR1 단클론 항체(IgG 또는 scFv 단편)의 일련의 희석물을 분석 플레이트 상에서 커버와 함께 37 ℃에서 45분 배양시킴으로써 결합을 위해 96-웰 플레이트에 가하였다. 이어서 상기 플레이트를 트윈 20(0.05% 농도)을 함유하는 PBS로 3회 세척하고 PBS로 1회 세척하였다. 항-인간 또는 항-토끼의 2차 항체, 또는 HRP 접합체를 갖는 다른 종의 IgG 특이적 항체(잭슨 임뮤노리써치(Jackson ImmunoResearch))를 제조사의 제시된 희석에 따라 실온에서 1시간 동안 배양을 위해 가하였다. HRP 기질, TMB(써모피셔)를 10분 동안 가하여 검출을 수행하고, 50 ㎕/웰의 2N H2SO4를 가하여 중지시켰다. 상기 플레이트를 플레이트 판독기(스펙트라맥스(SpectraMax) M4, 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices))를 사용하여 450 ㎚에서 흡광도에 대해 판독하였다. 데이터를 수집하고 EC50 계산을 위해 그래프패드 프리즘 7 소프트웨어를 사용하여 4-매개변수 정합 곡선을 사용하여 그래프화하였다.
실시예 2
본 실시예는 LAIR1 ECD에 결합하는 콜라겐 I에 대한 LAIR1 항체의 효과를 예시한다.
콜라겐 I는 LAIR1의 리간드로서 제안되었다(Lebbink, R. J., de Ruiter, T., Adelmeijer, J. et al. 2006. Collagens are functional, high affinity ligands for the inhibitory immune receptor LAIR-1. J. Exp. Med. 203:1419).
LAIR1 ECD에 대한 LAIR1 항체 그룹의 결합을 특성화한 후에, 발명자들은 LAIR1 ECD에 결합하는 콜라겐 I에 대한 LAIR1 항체의 효과를 평가하였다. 상기 분석을 수행하기 위해서, 콜라겐 I를 고 결합 96-웰 투명 플레이트(코닝 코스타, 피셔 사이언티픽)상에 2 ㎍/㎖ 농도(100 ㎕/웰)로 코팅하고 4 ℃에서 밤새 배양하였다. C-말단에 6XHIS 태그를 함유하는 LAIR1 세포외 도메인(ECD) 단백질(10 ㎍/㎖)을 LAIR1 단클론 항체(10 ㎍/㎖)와 함께 30 내지 60분간 예비-배양하였다. 이어서 상기 LAIR1-his/LAIR1 항체 혼합물을 상기 콜라겐 I 코팅된 플레이트에 가한 다음 PBS, pH 7.4로 간단히 세척하였다.
상기 콜라겐 I에 대한 LAIR1의 결합을 상기 플레이트상의 콜라겐 I에 결합된 HIS 태그된 LAIR1에 결합하는 HRP 접합된 항-HIS 태그 항체의 능력을 사용하여 확인하였다. 상기 결합을 TMB 기질을 사용하여 입증하였으며 상기 플레이트를 플레이트 판독기를 사용하여 450 ㎚에서 판독하였다.
도 40에 도시된 바와 같이, 대조용 토끼 IgG 또는 PBS는 LAIR1의 콜라겐 I 코팅된 플레이트에의 결합을 억제하지 않았다. LAIR1 단클론 항체 LA-94와의 예비-배양은 상기 콜라겐에 대한 LAIR1의 결합을 증대시켰고 LAIR1 단클론 항체 LA-235와의 예비-배양은 상기 콜라겐 플레이트에 대한 LAIR1의 결합을 억제하였다.
실시예 3
본 실시예는 옥텟 RED96에서 수행된 전형적인 샌드위치 에피토프 비닝 분석을 사용하는 38 항-LAIR1 토끼 mAb의 BLI 분석을 예시한다(도 41).
LAIR1 mAb의 에피토프 비닝에 사용된 과정을 도 42에 도시한다. 1차 항체(40 ㎍/㎖)를 옥텟 8-채널 Red96에 대한 단백질 A 센서상에 로딩하고 상기 센서를 대조용 토끼 항체(200 ㎍/㎖)로 차단한 다음 상기 센서를 동역학적 완충제 중에서 10초 동안 함침시켰다. 이어서 상기 센서를 4분 동안 재조합 LAIR1(25 ㎍/㎖)에 노출시켰다. 최종적으로, 상기 센서를 4분 동안 경쟁자/2차 항체(40 ㎍/㎖)에 노출시켜 상기 결합을 조사하였다. 수집된 동역학 데이터를 포르테바이오(ForteBio)의 데이터 분석 소프트웨어 7.0을 사용하여 처리하고, 항체 쌍을 경쟁 결합에 대해 평가하였다. 상기 2차 항체에 의한 센서 칩상의 임의의 추가적인 결합의 검출은 빈 에피토프(비-경쟁자 "-")를 가리키는 반면, 상기 칩상의 2차 항체의 비결합은 차단된 에피토프(경쟁자 "+")를 가리킨다.
도 45에 예시된 바와 같이, 비닝 그룹의 첫 번째 세트(세트 1)는 14개의 토끼 mAb에 대해 5개의 에피토프 빈을 측정하였다.
도 46에 예시된 바와 같이, 비닝 그룹의 두 번째 세트(세트 2)는 7개의 토끼 mAb에 대해 2개의 에피토프 빈을 측정하였다.
도 47에 예시된 바와 같이, 비닝 그룹의 세 번째 세트(세트 3)는 7개의 토끼 mAb에 대해 2개의 에피토프 빈을 측정하였다.
도 48에 예시된 바와 같이, 비닝 그룹의 네 번째 세트(세트 4)는 7개의 토끼 mAb에 대해 2개의 에피토프 빈을 측정하였다.
실시예 4
본 실시예는 상기 옥텟을 사용하여 측정된 선택된 LAIR1 항체에 대한 동역학적 결합 센서그램을 예시한다.
상기 분석을 수행하기 위해서, 항체(30 ㎍/㎖)를 4분 동안 단백질 A 센서에 로딩한 다음 짧게 완충시켜 동역학적 완충제 중에서 기준선을 확립시켰다. 이어서 상기 로딩된 센서를 동역학적 결합 검출을 위해서 일련의 재조합 LAIR1 농도(0.1 내지 200 nM)에 노출시켰다. 배경 공제를 사용하여 상기 센서 드리프팅을 보정하였다. 모든 실험을 1,000 rpm에서 진탕하면서 수행하였다. 배경 파장 이동을 오직 항체만이 로딩된 참조 센서로부터 측정하였다. 포르테바이오의 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 상기 데이터를 1:1 결합 모델에 정합시켜 결합도 및 해리도를 추출하였다. KD를 포르테바이오의 데이터 분석 소프트웨어 7.0을 사용하여 koff/koff 비를 사용하여 계산하였다.
옥텟을 사용하는 mAb LA-121에 대한 동역학적 결합 센서그램을 도 49에 도시한다.
옥텟을 사용하는 mAb LA-258-3에 대한 동역학적 결합 센서그램을 도 50에 도시한다.
옥텟을 사용하는 mAb LA-258-2에 대한 동역학적 결합 센서그램을 도 51에 도시한다.
옥텟을 사용하는 mAb LA-259-2에 대한 동역학적 결합 센서그램을 도 52에 도시한다.
상기 항-LAIR1 항체에 대한 동역학적 결합 분석의 결과를 표 8에 도시한다.
실시예 5
본 실시예는 항-LAIR1 작용물질 및 길항물질 항체의 선별을 예시한다.
단클론 항체 생산 토끼 형질세포의 순화배지 중의 항-LAIR1 항체를 단백질 A 코팅된 웰상에서 배양하였다. GFP+ LAIR1 리포터 세포의 백분율(문헌[Kang et al Nat Cell Biol 2015, 17(5):665-677]에 기재된 바와 같이, LAIR1의 기능적 결합을 가리킨다)을 24시간 후에 검출하였다(도 53A).
LAIR1 리간드 콜라겐 I를 상기 웰의 표면상에 코팅하고, 이어서 용해성 Ab를 가하고, GFP+ LAIR1 리포터 세포의 백분율을 24시간 후에 검출하였다(도 53B).
LAIR1 리간드 콜라겐 I를 상기 웰의 표면상에 코팅하고, 이어서 용해성 Ab 및 Fc 리포터 양성 세포주 K562를 가하고, GFP+ LAIR1 리포터 세포의 백분율을 24시간 후에 검출하였다(도 53C).
2개의 잠재적인 작용물질 항체(LA-94 및 LA-192) 및 LA-94의 N297A Fc 돌연변이체 버전(N297A94), 4개의 잠재적인 길항물질 항체(LA-235, LA-219, LA-252, LA-259) 및 LA-235의 N297A Fc 돌연변이 버전(N297A235)을 상기 리포터 세포 시스템을 사용하여 확인하였다(도 53D). 모든 상기 GFP 발현 정보를 표에 요약하였다(도 53D의 하부 패널).
상기 길항물질 항-LAIR1 LA-235는 상기 LAIR1 리포터 세포의 콜라겐-유도된 상향조절을 차단하는 용량-의존적인 활성을 나타내었다(도 53E). 대조적으로, 상기 작용물질 Ab LA-94는 상기 LAIR1 리포터 세포의 콜라겐-유도된 상향조절을 증대시키는 능력을 나타내었다.
실시예 6
본 실시예는 NSG 이종이식편 모델에서 항-LAIR1 항체가 백혈병 발생을 차단함을 예시한다.
1x106 루시페라제를 안정하게 발현하는 THP-1 세포를 0일째에 꼬리 정맥 주사를 통해 NSG 마우스에 이식하고, 30분 후에, 항-LAIR1 항체를 안 정맥 주사를 통해 투여하였다. 종양 발생을 BLI 영상화에 의해 모니터하였다(도 54A).
도 54B에 도시된 바와 같이, 항-LAIR1 항체 LA-94, LA-235, 및 LA-94의 N297A 돌연변이체 버전은 상기 마우스의 수명을 현저하게 연장시켰다.
5x106 GFP+ MV4-11 세포를 0일째에 꼬리 정맥 주사를 통해 NSG 마우스에 이식하고, 30분 후에, 10 ㎎/㎏ 항-LAIR1 항체를 안 정맥 주사를 통해 투여하였다. 기관을 24시간 후에 수확하고 GFP+ MV4-11 세포를 유식 세포측정을 통해 검출하였다. 도 54C에 도시된 바와 같이, 항-LAIR1 항체 LA-94 및 LA-235는 상기 마우스에서 GFP+ MV4-11의 수를 현저하게 감소시켰다.
1x105/웰 인간 내피 세포를 -7일째에 24-웰 트랜스웰 플레이트의 상부 공간상에 도말하였다. 1x105 MV4-11 세포를 0일째에 가하고, 하부 공간 중의 MV4-11 세포의 세포수를 1일째에(18시간 후에) 유식 세포측정을 사용하여 카운트하였다.
도 54D에 도시된 바와 같이, 항-LAIR1 길항물질 항체 LA-235 및 N297A235는 MV4-11 세포의 이동을 현저하게 감소시켰다.
실시예 7
본 실시예는 인간 LAIR1 발현된 MLL-AF9 마우스 모델에서 항-LAIR1 항체가 백혈병 발생을 차단함을 예시한다.
도 55A는 인간 LAIR1 발현된 MLL-AF9 마우스 모델의 개략도를 도시한다.
도 55B에 도시된 바와 같이, A에서 이식에 사용된 GFP+ 세포는 100% 인간 LAIR1 양성에 가깝지만 마우스 LAIR1을 발현하지 않는다.
도 55C에 도시된 바와 같이, 마우스 골수 세포에서 발현된 인간 LAIR1은 인산화된 SHP1을 상향조절하였고(좌측), 콜로니 형성 단위(CFU)의 수를 증가시켰다(우측).
도 55D에 도시된 바와 같이, 마우스당 100 ㎍ 항-LAIR1 항체를 이식후 5, 7 및 9일째에 상기 인간 LAIR1 발현된 마우스 모델에 주사하였다. 말초 혈액 샘플을 15일째에 수집하고, GFP+ 세포의 백분율을 유식 세포측정을 사용하여 검출하였다.
실시예 8
본 실시예는 항-LAIR1이 인간 대식세포의 식세포작용을 증대시키는 Fc-의존적인 능력을 나타냄을 예시한다. CFSE-염색된 THP-1 세포를 빙상에서 15분 동안 대조용 또는 항-LAIR1 항체와 배양한 다음 PBS 세척하였다. 이어서 상기 세포를 30분 동안 인간 PBMC-유래된 대식세포와 배양하였다. 인간 대식세포에 의한 THP-1 세포의 식세포작용을 측정하였다. 도 56에 도시된 바와 같이, 항-LAIR1 항체 LA-94 및 LA-235는 THP-1 세포의 식세포작용을 현저하게 증가시킨 반면 상기 항체의 N297A 변형은 상기 식세포작용을 증대시키는 항체의 능력을 실질적으로 없앴으며, 이는 상기 식세포작용을 증대시키는 항체의 능력이 Fc-의존적임을 가리킨다.
실시예 9
본 실시예는 항-LAIR1 작용물질 항체가 T 세포 활성을 억제함을 예시한다.
지시된 농도의 항-CD3 항체를 96-웰 편평-바닥 플레이트의 웰의 표면상에 코팅하고, 이어서 대조용 또는 항-LAIR1 항체(최종 농도 50 ㎍/㎖)와 혼합된 1x105 PBMC를 배양하였다. CD3+ T 세포의 백분율을 5일째에 유식 세포측정에 의해 검출하였다. 도 57A에 도시된 바와 같이, 항-LAIR1 작용물질 항체 LA-192는 PBMC에서 T 세포의 백분율을 현저하게 감소시켰다.
인간 T 세포/GFP+ THP-1 세포 혼합물을 지시된 대조용 또는 항-LAIR1 항체에 의해 처리하였다. GFP+ THP-1 세포의 세포사멸을 4시간 후에 측정하였다. 도 57B에 도시된 바와 같이, 항-LAIR1 작용물질 항체 LA-94는 T 세포에 의해 유도된 THP-1 세포의 세포사멸을 현저하게 감소시켰으며, 이는 T 세포 활성에 대한 그의 억제 효과를 보여준다.
SEQUENCE LISTING
<110> The Board of Regents of The University of Texas System
<120> ANTI-LAIR1 ANTIBODIES AND THEIR USES
<130> IPA190795-US
<150> US 62/441,551
<151> 2017-01-02
<150> US 62/445,673
<151> 2017-01-12
<160> 535
<170> PatentIn version 3.5
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<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Ser Ser Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr
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Trp Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
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Gly Phe Val Asp Val Asp Ile Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Arg Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Ile Leu Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Met Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Met Ser
85 90 95
Tyr Asn Ala Met Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser
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Ser
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Ala Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Glu Ser Val Tyr Lys Asp
20 25 30
Asn Phe Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val
65 70 75 80
Val Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Gly Tyr Arg Asn Ser
85 90 95
His Asp Gly Leu Pro Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
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<211> 8
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 5
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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1 5
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<211> 10
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Leu Gly Glu Tyr Thr Gly Asn Ile Tyr Thr
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<220>
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acctgcacag tctctggatt ctccctcagt gcctactggg tgggctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggaata catcggattc gttgatgtcg atatatacta cgcgagttgg 180
gcgagaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgtcgacca cggtggatct gatattgacc 240
agtccgacaa tggaggacac ggccacctat ttctgtgtta gaatgtctta caatgcaatg 300
gacctctggg gcccagggac cctcgtcacc atctcctca 339
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gagctcgatc tgacccagac tgcatcgtcc gtgtctgcag ctgtgggaga cacagtcacc 60
atcaattgcc agtccagtga gagtgtttat aaggacaact tcttatcctg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tacagggcat ccactctggc atctggggtc 180
ccttcgcggt tcaaaggcag tggatctggg tcacagttca ctctcaccat cagtgatgtg 240
gtgtgtgacg atgctgccac ttattactgt tcagggtaca gaaatagtca tgatggtctt 300
cctttcggcg gagggaccga ggtggaaatc aaa 333
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ggattctccc tcagtgccta ctgg 24
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
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caaagtgttt ataataagaa ccaa 24
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ctaggagaat atactggtaa tatatatact 30
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<213> Artificial sequence
<220>
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Gln Ser Val Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn Ala
20 25 30
Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Tyr Ile Tyr Gly Asp Gly Arg Thr Phe Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ile Lys Ser Leu
85 90 95
His Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Lys
20 25 30
Asn Gln Leu Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Tyr
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Tyr Thr Gly
85 90 95
Asn Ile Tyr Thr Phe Gly Glu Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Gln Ser Ile Tyr Ser Asn
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 240
agtctgacgt ccgaggacac ggccacctat ttctgtatca aatcactgca cttgtggggc 300
ccaggcaccc tggtcaccat ctcttca 327
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gagctcgata tgacccagac tgcatccccc gtgtctgcgg ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc agtccagtca aagtgtttat aataagaacc aattattctg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcctaa gctcctgatc tacgatgcat ccactctggc atctggggtc 180
ccatcgcggt acaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcggcgtg 240
cagtgtgacg atgctgccac ttactattgt ctaggagaat atactggtaa tatatatact 300
ttcggcgaag ggaccgaggt ggtggtcaaa 330
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ggattctccc tcagtagcaa tgca 24
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 27
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 28
caatgtactt atgatggtat tagttatgtc cccagttct 39
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<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 29
Ser Ser Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Arg
20 25 30
Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Tyr Asn Gly Asp Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Asp Gly Ile Ser
85 90 95
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<223> Synthetic peptide
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Ile Tyr Asn Gly Asp Gly Ser
1 5
<210> 33
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Val Arg Asp Arg His Thr Ala Phe Val Asp Tyr Gly Asp Asp Asn Leu
1 5 10 15
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His Ser Val Tyr Asn Ala Asn Gln
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agcagttcgg tggaggagtc cgggggaggc ctggtccagc ctgagggatc cctgacactc 60
acctgcacag cttctggatt ctccttcagt agcagatact acatgtgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtggatcgca tgcatttata atggtgatgg cagcagatac 180
tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaaa cctcgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgt gagagatcgc 300
catactgctt ttgttgatta tggtgatgat aacttgtggg gcccaggcac cctggtcacc 360
gtctcttca 369
<210> 37
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 37
agcagttcgg tggaggagtc cgggggaggc ctggtccagc ctgagggatc cctgacactc 60
acctgcacag cttctggatt ctccttcagt agcagatact acatgtgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtggatcgca tgcatttata atggtgatgg cagcagatac 180
tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaaa cctcgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgt gagagatcgc 300
catactgctt ttgttgatta tggtgatgat aacttgtggg gcccaggcac cctggtcacc 360
gtctcttca 369
<210> 38
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 38
ggattctcct tcagtagcag atactac 27
<210> 39
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 39
atttataatg gtgatggcag c 21
<210> 40
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 40
gtgagagatc gccatactgc ttttgttgat tatggtgatg ataacttg 48
<210> 41
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 41
cacagtgttt ataatgccaa ccaa 24
<210> 42
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 42
ctaggagaat atagtggtaa tatctatgtt 30
<210> 43
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 43
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Lys Pro Asp Glu Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn Ala
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Tyr Ile Tyr Gly Asp Gly Arg Thr Phe Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Ile Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Lys Ser Leu
85 90 95
Ile Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
100 105
<210> 44
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 44
Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser His Ser Val Tyr Asn Ala
20 25 30
Asn Gln Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Tyr Ser Gly
85 90 95
Asn Ile Tyr Val Phe Gly Glu Gly Thr Glu Val Glu Ile Asn
100 105 110
<210> 45
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 45
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn Ala
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 46
Ile Tyr Gly Asp Gly Arg Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 47
Val Lys Ser Leu Ile Leu
1 5
<210> 48
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 48
Gln Ser Ile Gly Ser Asn
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 49
Gln Cys Thr Tyr Gly Ser Ser Asn Asn Asn Asn Tyr Gly Asp Pro
1 5 10 15
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<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 50
cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtaaagcctg acgaatccct gacactcacc 60
tgcaccgtct ctggattctc cctcagtagc aatgcaatga gctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggagtggat cggatacatt tatggtgatg gtcgcacatt ctacgcgaac 180
tgggcaaaag gccgaatcac catctccaga acctcaacca cggtggatct gaaaatgacc 240
agtctgagaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgtca aatcacttat cttgtggggc 300
ccaggcaccc tggtcaccat ctcttca 327
<210> 51
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 51
gagctcgata tgacccagac tccatccccc gtgtctgcgg ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc agtccagtca cagtgtttat aatgccaacc aattatactg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tatgatgcat ccactctggc atctggggtc 180
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagtggcgtg 240
cagtgtgacg atgctgccac ttactactgt ctaggagaat atagtggtaa tatctatgtt 300
ttcggcgaag ggaccgaggt ggaaatcaac 330
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 52
ggattctccc tcagtagcaa tgca 24
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 53
atttatggtg atggtcgcac a 21
<210> 54
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 54
gtcaaatcac ttatcttg 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 55
cagagcattg gtagtaat 18
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 56
caatgcactt atggtagtag taataataat aattatggtg atcct 45
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<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 57
Ser Ser Ser Val Glu Glu Ser Glu Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Thr Ser Asn Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Met
65 70 75 80
Met Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg
85 90 95
Gly Thr Asn Ile Arg Ser Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile
100 105 110
Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 58
Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Ala Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Gly Ser Ser Asn
85 90 95
Asn Asn Asn Tyr Gly Asp Pro Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 59
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 59
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Thr
1 5
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<211> 7
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 60
Thr Ser Asn Asp Gly Ser Thr
1 5
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<211> 9
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 61
Val Arg Gly Thr Asn Ile Arg Ser Leu
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 62
Pro Ser Val Tyr Thr Asn Asn
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 63
Ala Gly Ala Tyr Leu Ser Asp Ser Asp Thr Thr
1 5 10
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 64
agcagttcgg tggaggagtc cgagggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag tctctggatt ctccctcagt agctacacca tgggctgggt ccgccaggct 120
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<210> 65
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 65
gagctcgtga tgacccagac accagcctcc gtggaggcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcattggt agtaatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctatctg gcatctgctc tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggtcagat ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaatgc acttatggta gtagtaataa taataattat 300
ggtgatcctt tcggcggagg gaccgaggtg gaaatcaaa 339
<210> 66
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 66
ggattctccc tcagtagcta cacc 24
<210> 67
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 67
actagtaatg atggtagtac a 21
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 68
gtcagaggta cgaatattag aagcttg 27
<210> 69
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 69
ccgagtgttt atactaacaa c 21
<210> 70
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 70
gcaggcgctt acctcagtga tagtgatact act 33
<210> 71
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 71
Glu Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Met His Thr Gly Gly Gly Val Val Tyr Ala Ser Trp Ala Thr
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Ser
85 90 95
His Ala Gly Tyr Ser Thr Ile Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly Val Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 72
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser Pro Ser Val Tyr Thr Asn
20 25 30
Asn Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Ala Ser Lys Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln
65 70 75 80
Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Ala Tyr Leu Ser Asp
85 90 95
Ser Asp Thr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 73
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 73
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 74
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 74
Met His Thr Gly Gly Gly Val
1 5
<210> 75
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 75
Ala Arg Ser His Ala Gly Tyr Ser Thr Ile Asn Arg Leu Asp Leu
1 5 10 15
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 76
Gln Ser Ile Ser Val Tyr
1 5
<210> 77
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 77
Gln Ser Tyr Asp Gly Thr Pro Thr Ala Ala
1 5 10
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 78
gagcagtcgt tggaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccctcagt agctactaca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggagtg gatcggatac atgcatacgg gtggtggcgt agtctacgcg 180
agttgggcga caggccggtt caccatctcc agaacctcga ccacggtgga tctgaaaatc 240
accagtccga caactgagga cacggccact tatttctgtg ccagaagtca tgctggttat 300
agtactataa atcggttgga tctctggggc gtgggcaccc tggtcaccat ctcctca 357
<210> 79
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 79
gagctcgatc tgacccagac tccatcctcc gtgtctgccg ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcagttgcc agtccagtcc gagtgtttat actaacaact tatcctggtt tcagcagaaa 120
ccagggcagc ctcccaagct cctgatctat gatgcatcca aactggaatc aggggtccca 180
tcgcggttca gaggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cgacgtgcag 240
tgtgacgatg ctgccactta ttattgtgca ggcgcttacc tcagtgatag tgatactact 300
ttcggcggag ggaccgagct ggaaatcaaa 330
<210> 80
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 80
ggattctccc tcagtagcta ctac 24
<210> 81
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 81
atgcatacgg gtggtggcgt a 21
<210> 82
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 82
gccagaagtc atgctggtta tagtactata aatcggttgg atctc 45
<210> 83
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 83
cagagtatta gtgtctac 18
<210> 84
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 84
caaagttatg atggtactcc tactgcggct 30
<210> 85
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 85
Gly Glu Gln Leu Met Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asp Val Asn Ala
20 25 30
Tyr His Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Gly Gly Thr Ile Phe Tyr Ala Asn Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys
65 70 75 80
Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg
85 90 95
Gly Gly Tyr Asp Asn Tyr Asn Ile Leu Tyr Asp Leu Trp Gly Pro Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115
<210> 86
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 86
Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Val Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly Thr Pro Thr
85 90 95
Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105
<210> 87
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 87
Gly Phe Asp Val Asn Ala Tyr His
1 5
<210> 88
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 88
Ile Tyr Ser Gly Gly Thr Ile
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 89
Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Asn Tyr Asn Ile Leu Tyr Asp Leu
1 5 10
<210> 90
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 90
Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Tyr
1 5
<210> 91
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 91
Ala Gly Phe Val Ser Arg Ser Thr Asp Gly Ala Ala
1 5 10
<210> 92
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 92
gagcagctga tggaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt cgacgtcaat gcctaccaca tgggctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaatg gatcggatac atttatagcg gtggtaccat attctacgcg 180
aactgggcaa aaggccgatt caccctctcc agaacctcga ccacggtgga tctgaagatc 240
accagtccga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagaggggg ttatgataat 300
tacaacattc tatatgactt gtggggccca ggcaccctgg tcaccatctc ttcag 355
<210> 93
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 93
gagctcgata tgacccagac tccagcctcc gtgtctgaac ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagtattagt gtctacttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct aatctatgat gcatccactc tgacatctgg ggtcccatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccgcttacta ctgtcaaagt tatgatggta ctcctactgc ggctttcggc 300
ggagggaccg aggtggtggt caaa 324
<210> 94
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 94
ggattcgacg tcaatgccta ccac 24
<210> 95
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 95
atttatagcg gtggtaccat a 21
<210> 96
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 96
gccagagggg gttatgataa ttacaacatt ctatatgact tg 42
<210> 97
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 97
cagagtgttt ataataacaa ctac 24
<210> 98
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 98
gcaggatttg tgagtagaag tactgatggt gctgct 36
<210> 99
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 99
Ser Ser Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Ser Ile Arg Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile
65 70 75 80
Thr Ser Pro Ile Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly
85 90 95
Ala Gly Asn Val Tyr Tyr Ser Asp Tyr Tyr Phe Ser Leu Trp Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115 120
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 100
Glu Leu Val Met Thr Gln Pro Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Tyr Asn Met Met Asp
85 90 95
Asp Gly Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 101
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Val
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 102
Ile Ser Ile Arg Ser Asn Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 103
Ala Arg Gly Ala Gly Asn Val Tyr Tyr Ser Asp Tyr Tyr Phe Ser Leu
1 5 10 15
<210> 104
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 104
Gln Asn Ile Tyr Ser Asn
1 5
<210> 105
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 105
Gln Thr Tyr Tyr Asn Met Met Asp Asp Gly Ala Ala
1 5 10
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<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 106
agcagttcgg tggaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag tctctggatt ctccctcagt agctatgtaa tgggctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactagagtg gatcgggact attagtattc gaagtaatac atactacgcg 180
agctgggcga aaggccgatt caccatctcc aaaacctcga ccacggtgga tctcaaaatc 240
accagtccga taaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagaggtgc tggtaatgtt 300
tattatagcg actactactt ttccttgtgg ggcccaggca ccctggtcac catctcttca 360
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<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 107
gagctcgtga tgacccagcc tccagcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc aggccagtca gaacatttac agtaatttag cctggtatca gcagagacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatttataag gcatcgactc tggcatctgg ggtcccatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagac tacactctca ccatcaccga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ttgtcaaacc tattataata tgatggatga tggtgctgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggaaatcaaa 330
<210> 108
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 108
ggattctccc tcagtagcta tgta 24
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 109
attagtattc gaagtaatac a 21
<210> 110
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 110
gccagaggtg ctggtaatgt ttattatagc gactactact tttccttg 48
<210> 111
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 111
cagaacattt acagtaat 18
<210> 112
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 112
caaacctatt ataatatgat ggatgatggt gctgct 36
<210> 113
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 113
Glu Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Ala Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Thr His Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met
65 70 75 80
Thr Arg Leu Thr Thr Gly Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly
85 90 95
Gly Tyr Ala Asp Tyr Asn Ile Leu Tyr Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Ile Ser Ser
115
<210> 114
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 114
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Glu Phe Thr Phe Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Asp Ser Ser Thr Thr
85 90 95
Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 115
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr His
1 5
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<220>
<223> Synthetic peptide
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Ile Tyr Thr His Gly Thr Thr
1 5
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<211> 14
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 117
Ala Arg Gly Gly Tyr Ala Asp Tyr Asn Ile Leu Tyr Asn Leu
1 5 10
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<211> 6
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 118
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 119
Gln Thr Tyr Asp Ser Ser Thr Thr Ala Ala
1 5 10
<210> 120
<211> 354
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 120
gagcagtcgg tggaggagtc cggaggaggc ctggtagcgc ctggaggatc cctgacactc 60
acctgcacag tctctggatt ctccctcagt aactaccaca tgggctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatcggatac atttatactc atggtaccac attctacgct 180
agctgggcga aaggccgatt caccatctcc aaaacctcga ccacggtgga tctgaaaatg 240
accaggctga caaccgggga cacggccacc tatttctgtg ccagaggggg ttatgctgat 300
tataatattt tatataattt gtggggccca ggcaccctgg tcaccatctc ttca 354
<210> 121
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 121
gagctcgtgc tgacccagac accagcctcc gtggaggcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc aggccagtca gagtattagt agttacctag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctatgat gcatccgatc tggcatctgg ggtcccatcg 180
cggttcaaag gcagtagatc tgggacagag ttcactttca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcagact tatgatagta gtactacagc ggctttcggc 300
ggagggaccg aggtggaaat caaa 324
<210> 122
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 122
ggattctccc tcagtaacta ccac 24
<210> 123
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 123
atttatactc atggtaccac a 21
<210> 124
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 124
gccagagggg gttatgctga ttataatatt ttatataatt tg 42
<210> 125
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 125
cagagtatta gtagttac 18
<210> 126
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 126
cagacttatg atagtagtac tacagcggct 30
<210> 127
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 127
Gln Ser Leu Gln Glu Ser Arg Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr His
20 25 30
Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Tyr Ile His Thr Asn Arg Asn Thr Trp Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asn Leu Arg Met
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly
85 90 95
Ser Tyr Gly Asp Tyr Asn Phe Leu Phe Asp Val Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 128
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 128
Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Ser Ile Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Thr Asp Thr
85 90 95
Asn Asn Leu Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 129
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 129
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr His
1 5
<210> 130
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 130
Ile His Thr Asn Arg Asn Thr
1 5
<210> 131
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 131
Ala Arg Gly Ser Tyr Gly Asp Tyr Asn Phe Leu Phe Asp Val
1 5 10
<210> 132
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 132
Glu Asp Ile Ser Ile Tyr
1 5
<210> 133
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 133
Gln Gln Tyr Ser Thr Thr Asp Thr Asn Asn Leu
1 5 10
<210> 134
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 134
cagtcgttgc aggagtccag gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagcct ctggattctc cctcagtagc taccacatgg gctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatggat cggatacatt catactaatc gtaatacatg gtacgcgaac 180
tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgtcga ccacggtgaa tctgaggatg 240
accagtccga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ctagaggctc ttatggtgat 300
tataattttc tttttgacgt gtggggccca ggcaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 135
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 135
gagctcgtga tgacccagac tccagcctcc gtgtctgaac ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc aggccagtga ggatattagt atctacttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctatgat gcatccactc tggaatctgg ggtcccatcg 180
cggttcagcg gcagtggatc taggacacaa ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacaa tatagtacta cagatactaa taatcttttc 300
ggcggaggga ccgaggtgga aatcaaa 327
<210> 136
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 136
ggattctccc tcagtagcta ccac 24
<210> 137
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 137
attcatacta atcgtaatac a 21
<210> 138
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 138
gctagaggct cttatggtga ttataatttt ctttttgacg tg 42
<210> 139
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 139
gaggatatta gtatctac 18
<210> 140
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 140
caacaatata gtactacaga tactaataat ctt 33
<210> 141
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 141
Glu Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asn Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Leu Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Asn
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly
85 90 95
Ala Gly Ser Leu Tyr Tyr Gly Asp Tyr Tyr Phe Thr Leu Trp Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115 120
<210> 142
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 142
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Tyr Tyr Gly Ile Asn Asp
85 90 95
Tyr Gly Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 143
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 143
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asn
1 5
<210> 144
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 144
Ile Ser Leu Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 145
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 145
Ala Arg Gly Ala Gly Ser Leu Tyr Tyr Gly Asp Tyr Tyr Phe Thr Leu
1 5 10 15
<210> 146
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 146
Gln Ser Ile Tyr Ser Asn
1 5
<210> 147
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 147
Gln Asn Tyr Tyr Gly Ile Asn Asp Tyr Gly Ala Ala
1 5 10
<210> 148
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 148
gagcagtcgg tggaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctggaggatc cctgacactc 60
acctgcacag tctctggatt ctccctcagt agctacaaca tgggctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaata catcggatgg attagtcttg gtggtaacac atattacgcg 180
agctgggtga atggtcgatt caccatctcc aaaacctcga ccacggtgga gctgaaaatc 240
agcagcccga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagaggggc tggtagtctt 300
tattatgggg attactactt taccttgtgg ggcccaggca ccctggtcac catctcctca 360
<210> 149
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 149
gagctcgtgc tgacccagac tccatcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcatttac agcaatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctacaag gcatccaatc tggcatctgg ggtcccatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag tacactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaaaac tactatggta ttaatgatta tggtgctgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa 330
<210> 150
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 150
ggattctccc tcagtagcta caac 24
<210> 151
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 151
attagtcttg gtggtaacac a 21
<210> 152
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 152
gccagagggg ctggtagtct ttattatggg gattactact ttaccttg 48
<210> 153
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 153
cagagcattt acagcaat 18
<210> 154
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 154
caaaactact atggtattaa tgattatggt gctgct 36
<210> 155
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 155
Glu Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Ala Gly Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys
65 70 75 80
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115
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Thr Met Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Arg Ser Asn
85 90 95
Val Asp Asn Ile Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 157
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 157
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 158
Ile Tyr Ala Gly Gly Gly Ala Thr
1 5
<210> 159
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 159
Ala Arg Ala Tyr Gly Ser Gly Tyr Asp Leu
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 160
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 161
Gln Gln Gly Asp Ser Arg Ser Asn Val Asp Asn Ile
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 162
gagcagtcgg tggaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccctcagt agctatgcaa tgatctgggt ccgccaggct 120
ccaggggagg ggctggagtg gatcggagac atttatgctg gtggtggtgc cacatactac 180
gcgagctggg cgaaaggccg attcaccatc tccaaaacct cgaccacggt ggatctgaaa 240
atcaccagtc cgacaaccga ggacacggcc acctatttct gtgccagagc atatggtagt 300
ggttatgact tgtggggccc aggcaccctg gtcaccgtct cttca 345
<210> 163
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 163
gagctcgatc tgacccagac tccagcctct gtggaggtag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcattagt agttatttat cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaaactcct gatctattat gcatccacta tggcatctgg ggtcccatcg 180
cggttcagcg gcagtggatc tgggacacag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacag ggtgatagta ggagtaatgt tgataatatt 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa 330
<210> 164
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 164
ggattctccc tcagtagcta tgca 24
<210> 165
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 165
atttatgctg gtggtggtgc caca 24
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 166
gccagagcat atggtagtgg ttatgacttg 30
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 167
cagagcatta gtagttat 18
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 168
caacagggtg atagtaggag taatgttgat aatatt 36
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 169
Glu Gln Ser Leu Glu Glu Ser Glu Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Gly Tyr
20 25 30
His Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Glu Arg Gly Thr Ser Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Ser Ser Ser Ser Thr Val Val Leu Ser
65 70 75 80
Ile Ile Ser Pro Thr Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg
85 90 95
Tyr Gly Gly Gly Asp Ser Ala Phe Ile Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Ile Ser Ser
115
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<211> 109
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 170
Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Gly Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser His Asn Ile Asp Asn Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gly Thr Ile Gly Leu Asn Ser
85 90 95
Gly Cys Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 171
Gly Phe Ser Leu Ser Gly Tyr His
1 5
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<223> Synthetic peptide
<400> 172
Ile Ser Glu Arg Gly Thr Ser
1 5
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<211> 12
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 173
Ala Arg Tyr Gly Gly Gly Asp Ser Ala Phe Ile Leu
1 5 10
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<211> 6
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 174
His Asn Ile Asp Asn Ser
1 5
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 175
Gln Gly Thr Ile Gly Leu Asn Ser Gly Cys Ala
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 176
gagcagtcgt tggaggagtc cgagggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccctcagt ggctatcata tgtcttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaata catcggctat attagtgagc gtggtacctc atattacgcg 180
aactgggcga aaggccgatt caccgtctcc aaatcctcgt cgtccacggt ggttctatca 240
atcatcagtc cgacagccga ggacacggcc acctatttct gtgccagata tggtggtggt 300
gattcggctt ttatcttgtg gggcccaggc accctggtca ccatctcttc a 351
<210> 177
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 177
gagctcgtga tgacccagac tccagcctcc gtgtctggac ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca caacattgat aatagtttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct catctacaag gcatccactc tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag tacactctca ccatcagcga ccttgagtgt 240
gccgatgctg ccacttactt ctgtcaaggc actattggtc ttaatagtgg gtgtgctttc 300
ggcggaggga ccgaggtgga aatcaaa 327
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 178
ggattctccc tcagtggcta tcat 24
<210> 179
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 179
attagtgagc gtggtacctc a 21
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 180
gccagatatg gtggtggtga ttcggctttt atcttg 36
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 181
cacaacattg ataatagt 18
<210> 182
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 182
caaggcacta ttggtcttaa tagtgggtgt gct 33
<210> 183
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 183
Gly Glu Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu
1 5 10 15
Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser
20 25 30
Gly Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Cys Ile His Ser Ser Ser Gly Asn Ile Tyr Tyr Ala Ser
50 55 60
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val
65 70 75 80
Asp Leu Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Glu Val Tyr Gly Trp Asn Pro Asn Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 184
Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Ser Tyr Tyr Gly Asn Ser
85 90 95
Tyr Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 185
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 186
Ile His Ser Ser Ser Gly Asn
1 5
<210> 187
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 187
Ala Arg Asp Ser Glu Val Tyr Gly Trp Asn Pro Asn Asp Leu
1 5 10
<210> 188
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 188
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 189
Gln Cys Ser Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Val Gly Gly Ala
1 5 10
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<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 190
gagcagtcgg tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctgagggatc cctgacactc 60
acctgcacag cttctggatt ctccttcagt agcggctact acatgtgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtggatcgga tgcatccata gtagtagtgg taatatttac 180
tacgcgagct gggcaaaagg ccgattcacc atctccaaaa cctcgtcgac cacggtggat 240
ctgcaattga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagggattcg 300
gaagtttatg gttggaatcc taacgacttg tggggcccag gcaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
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<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 191
gagctcgata tgacccagac tccagcctcc gtgtctgaac ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcattagt agctacttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcgtc ccaagctcct gatctatggt gcatccaatc tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcaaag gcagtagatc tgggacacag ttcactctca ccatcaccga cctggagtgt 240
gacgatgctg ccacttacta ctgtcaatgt agttattatg gtaatagtta tgttgggggg 300
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 192
ggattctcct tcagtagcgg ctactac 27
<210> 193
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 193
atccatagta gtagtggtaa t 21
<210> 194
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 194
gcgagggatt cggaagttta tggttggaat cctaacgact tg 42
<210> 195
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 195
cagagcatta gtagctac 18
<210> 196
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 196
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<210> 197
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 197
Glu Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Tyr Lys Tyr
20 25 30
Asn Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Ala Ser Thr Tyr Ala Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Ile
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg His
85 90 95
Ile Asp Gly Asp Tyr Ser Gly Tyr Ala Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Ile Ser Ser
115
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<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 198
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asp Thr Trp
20 25 30
Phe Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Thr Tyr Tyr Gly Val Arg
85 90 95
Tyr Leu Gly Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 199
Gly Phe Ser Leu Tyr Lys Tyr Asn
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 200
Ser Thr Tyr Ala Gly Tyr Thr
1 5
<210> 201
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 201
Ala Arg His Ile Asp Gly Asp Tyr Ser Gly Tyr Ala Leu
1 5 10
<210> 202
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 202
Gln Ser Ile Asp Thr Trp
1 5
<210> 203
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 203
Gln Asn Thr Tyr Tyr Gly Val Arg Tyr Leu Gly Gly Ala
1 5 10
<210> 204
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 204
gagcagtcgg tggaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccctctat aagtacaaca ttcaatgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaata catcggagcc agtacttatg ctggttacac atactacgcg 180
agctgggcga taggccgagt caccatctcc agaacctcga ccacggtgga tctgaaaatg 240
accagtccga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagacatat tgatggtgat 300
tatagtggat acgccttgtg gggcccaggc accctggtca ccatctcttc a 351
<210> 205
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 205
gagctcgatc tgacccagac accagcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcattgat acttggttcg gctggtatca gcagaaacca 120
gggcagtctc ccaagctcct gatctatggt gcatccaaac tggcatctgg ggtcccaccg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaaaac acttattatg gtgttcgtta tcttggaggt 300
gctttcggcg gagggaccga ggtggaaatc aaa 333
<210> 206
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 206
ggattctccc tctataagta caac 24
<210> 207
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 207
agtacttatg ctggttacac a 21
<210> 208
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 208
gccagacata ttgatggtga ttatagtgga tacgccttg 39
<210> 209
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 209
cagagcattg atacttgg 18
<210> 210
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 210
caaaacactt attatggtgt tcgttatctt ggaggtgct 39
<210> 211
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 211
Ala Ala Val Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Tyr Lys Tyr Asn
20 25 30
Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly
35 40 45
Ala Ser Thr Tyr Ala Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg His Ile
85 90 95
Asp Gly Asp Tyr Ser Gly Tyr Ala Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 212
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 212
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Trp
20 25 30
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35 40 45
Tyr Gly Pro Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Lys Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Phe Gly Val Asp
85 90 95
Tyr Leu Gly Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 213
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 213
Gly Phe Ser Leu Tyr Lys Tyr Asn
1 5
<210> 214
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 214
Ser Thr Tyr Ala Gly Tyr Thr
1 5
<210> 215
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 215
Ala Arg His Ile Asp Gly Asp Tyr Ser Gly Tyr Ala Leu
1 5 10
<210> 216
<211> 6
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 216
Gln Ser Ile Gly Thr Trp
1 5
<210> 217
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 217
Gln Ser Thr Tyr Phe Gly Val Asp Tyr Leu Gly Gly Thr
1 5 10
<210> 218
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 218
gcagcggtga aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagcct ctggattctc cctctataag tacaatatac aatgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatacat cggagccagt acttatgctg gttacacata ctacgcgagc 180
tgggcaaaag gccgagtcac catctccaga acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 240
agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gacatattga tggtgattat 300
agtggatacg ccttgtgggg cccaggcacc ctggtcaccg tctcctca 348
<210> 219
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 219
gagctcgtgc tgacccagac accagcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcattggt acttggttcg cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagtctc ccaagctcct gatctatggt ccatccaaac tggcatctgg ggtcccaccg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaaagc acttatttcg gtgttgatta tcttggaggt 300
actttcggcg gagggaccga ggtggaaatc aaa 333
<210> 220
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 220
ggattctccc tctataagta caat 24
<210> 221
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 221
agtacttatg ctggttacac a 21
<210> 222
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 222
gccagacata ttgatggtga ttatagtgga tacgccttg 39
<210> 223
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 223
cagagcattg gtacttgg 18
<210> 224
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 224
caaagcactt atttcggtgt tgattatctt ggaggtact 39
<210> 225
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 225
Ala Ala Val Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Tyr Lys Tyr Asn
20 25 30
Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly
35 40 45
Ala Ser Thr Tyr Ala Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg His Ile
85 90 95
Asp Gly Asp Tyr Ser Gly Tyr Ala Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 226
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 226
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ile Arg Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Ser Asp Val Gly Asn Thr
85 90 95
Tyr Gly Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Asn
100 105 110
<210> 227
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 227
Gly Phe Ser Leu Tyr Lys Tyr Asn
1 5
<210> 228
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 228
Ser Thr Tyr Ala Gly Tyr Thr
1 5
<210> 229
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 229
Ala Arg His Ile Asp Gly Asp Tyr Ser Gly Tyr Ala Leu
1 5 10
<210> 230
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 230
Gln Ser Ile Gly Thr Trp
1 5
<210> 231
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 231
Gln Cys Ser Asp Val Gly Asn Thr Tyr Gly Ala Ala
1 5 10
<210> 232
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 232
gcagcggtga aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagcct ctggattctc cctctataag tacaatatac aatgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatacat cggagccagt acttatgctg gttacacata ctacgcgagc 180
tgggcaaaag gccgagtcac catctccaga acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 240
agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gacatattga tggtgattat 300
agtggatacg ccttgtgggg cccaggcacc ctggtcaccg tctcctca 348
<210> 233
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 233
gagctcgtgc tgacccagac accagcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcattggt acttggttcg cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagtctc ccaagctcct gatctatggt gcatccaatc tggcatctgg ggtctcatcg 180
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 234
ggattctccc tctataagta caat 24
<210> 235
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 235
agtacttatg ctggttacac a 21
<210> 236
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 236
gccagacata ttgatggtga ttatagtgga tacgccttg 39
<210> 237
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 237
cagagcattg gtacttgg 18
<210> 238
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 238
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<210> 239
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 239
Gln Ser Val Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
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Thr Ile Ser Ser
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 240
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Phe Gly Val Asp
85 90 95
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100 105 110
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 241
Gly Phe Ser Leu Tyr Lys Tyr Asn
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 242
Ser Thr Tyr Ala Gly Tyr Thr
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 243
Ala Arg His Ile Asp Gly Asp Tyr Ser Gly Tyr Ala Leu
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 244
Gln Ser Ile Gly Thr Trp
1 5
<210> 245
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 245
Gln Ser Thr Tyr Phe Gly Val Asp Tyr Leu Gly Gly Thr
1 5 10
<210> 246
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 246
cagtcggtga aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagcct ctggattctc cctctataag tacaatatac aatgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatacat cggagccagt acttatgctg gttacacata ctacgcgagc 180
tgggcaaaag gccgagtcac catctccaga acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 240
agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gacatattga tggtgattat 300
agtggatacg ccttgtgggg cccaggcacc ctggtcacca tctcctca 348
<210> 247
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 247
gagctcgtgc tgacccagac accagcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
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gccgatgctg ccacttacta ctgtcaaagc acttatttcg gtgttgatta tcttggaggt 300
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<210> 248
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 248
ggattctccc tctataagta caat 24
<210> 249
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 249
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<210> 250
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 250
gccagacata ttgatggtga ttatagtgga tacgccttg 39
<210> 251
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 251
cagagcattg gtacttgg 18
<210> 252
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 252
caaagcactt atttcggtgt tgattatctt ggaggtact 39
<210> 253
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 253
Gln Ser Val Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Tyr Lys Tyr Asn
20 25 30
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35 40 45
Ala Ser Thr Tyr Ala Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Ile Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 254
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1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Trp
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Asn Gly Gly Ser Ile Ser
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 255
Gly Phe Ser Leu Tyr Lys Tyr Asn
1 5
<210> 256
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 256
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1 5
<210> 257
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 257
Ala Arg His Ile Asp Gly Asp Tyr Ser Gly Tyr Ala Leu
1 5 10
<210> 258
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 258
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1 5
<210> 259
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 259
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1 5 10
<210> 260
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 260
cagtcggtga aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
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agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gacatattga tggtgattat 300
agtggatacg ccttgtgggg cccaggcacc ctggtcacca tctcctca 348
<210> 261
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 261
gagctcgtga tgacccagac accagcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
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cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
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agtttcggcg gagggaccga ggtggtggtc aaa 333
<210> 262
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 262
ggattctccc tctataagta caat 24
<210> 263
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 263
agtacttatg ctggttacac a 21
<210> 264
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 264
gccagacata ttgatggtga ttatagtgga tacgccttg 39
<210> 265
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 265
cagagcattg gtacttgg 18
<210> 266
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 266
caaagcaatg gtggtagtat tagtaatggt tggggtagt 39
<210> 267
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 267
Gln Ser Val Lys Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly Ser
1 5 10 15
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35 40 45
Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Thr Ser Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Val Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 268
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1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Leu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 269
Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 270
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 270
Ile Tyr Thr Gly Ser Thr Ser Gly Thr
1 5
<210> 271
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 271
Ser Arg Lys Leu Thr Asn Phe Asn Gly Ala Tyr Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 272
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 272
Gln Ser Ile Ser Asn Leu
1 5
<210> 273
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 273
Gln Gln Gly Tyr Thr Ser Asn Asn Val Asp Asn Ala
1 5 10
<210> 274
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 274
cagtcggtga aggagtccgg gggagacctg gtcaagcctg agggatccct gacactcacc 60
tgcaaagcct ctggattctc cttcagtaat agttattaca tgtgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatcgcatgc atttatactg gtagtactag tggcacttac 180
tacgcgagct gggtgaatgg ccgattcacc atctccaaaa ccccgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agtcgcggac acggccacct atttctgttc gagaaagctt 300
accaatttca atggtgctta tttagatttg tggggcccag gcaccctggt caccatctcc 360
tca 363
<210> 275
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 275
gagctcgtgc tgacccagac accagcctcc gtggaggcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc aggccagtca gagcattagc aacctcttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcgtc ccaagctcct gatctacagg gcatccactc tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag tacactctca ccatcagcgg cgtgcagtgt 240
gacgatgctg ccacttacta ctgtcaacag ggttatacta gtaataatgt cgataatgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggaaatcaaa 330
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<211> 27
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ggattctcct tcagtaatag ttattac 27
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 277
atttatactg gtagtactag tggcact 27
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tcgagaaagc ttaccaattt caatggtgct tatttagatt tg 42
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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caacagggtt atactagtaa taatgtcgat aatgct 36
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<223> Synthetic peptide
<400> 281
Gln Ser Val Lys Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Thr Ser Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Val Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Pro Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Val Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Ser Arg Lys Leu Thr Asn Phe Asn Gly Ala Tyr Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
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<223> Synthetic peptide
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Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ala Asn Asn Gly Gly Ser Asp
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105
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Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr Tyr
1 5
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Ile Tyr Thr Gly Ser Thr Ser Gly Thr
1 5
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<223> Synthetic peptide
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Ser Arg Lys Leu Thr Asn Phe Asn Gly Ala Tyr Leu Asp Leu
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<223> Synthetic peptide
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Gln Ser Ile Tyr Ser Tyr
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<211> 10
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<400> 287
Gln Ala Asn Asn Gly Gly Ser Asp Asn Asn
1 5 10
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<223> Synthetic oligonucleotide
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cagtcggtga aggagtccgg gggagacctg gtcaagcctg agggatccct gacactcacc 60
tgcaaagcct ctggattctc cttcagtaat agttattaca tgtgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatcgcatgc atttatactg gtagtactag tggcacttac 180
tacgcgagct gggtgaatgg ccgattcacc atctccaaaa ccccgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agtcgcggac acggccacct atttctgttc gagaaagctt 300
accaatttca atggtgctta tttagatttg tggggcccag gcaccctggt caccatctcc 360
tca 363
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gagctcgtga tgacccagac tccatcctcc gtggaggcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcatttac agctacttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaaggtcct gatctacaag gcttccactc tggcatctgg ggtcccatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccattagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaagct aataatggtg gtagtgataa taatttcggc 300
ggagggaccg aggtggaaat caaa 324
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<212> DNA
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ggattctcct tcagtaatag ttattac 27
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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atttatactg gtagtactag tggcact 27
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tcgagaaagc ttaccaattt caatggtgct tatttagatt tg 42
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cagagcattt acagctac 18
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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caagctaata atggtggtag tgataataat 30
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 295
Gln Ser Val Lys Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Thr Ser Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Val Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Pro Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Val Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Ser Arg Lys Leu Thr Asn Phe Asn Gly Ala Tyr Leu Asp Leu Trp Gly
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Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
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Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Leu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ala Asn Asn Gly Gly Ser Asp
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Ala
100 105
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Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr Tyr
1 5
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Ile Tyr Thr Gly Ser Thr Ser Gly Thr
1 5
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<223> Synthetic peptide
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Ser Arg Lys Leu Thr Asn Phe Asn Gly Ala Tyr Leu Asp Leu
1 5 10
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Gln Ser Ile Ser Asn Leu
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<223> Synthetic peptide
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Gln Ala Asn Asn Gly Gly Ser Asp Asn Asn
1 5 10
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<223> Synthetic oligonucleotide
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cagtcggtga aggagtccgg gggagacctg gtcaagcctg agggatccct gacactcacc 60
tgcaaagcct ctggattctc cttcagtaat agttattaca tgtgctgggt ccgccaggct 120
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accaatttca atggtgctta tttagatttg tggggcccag gcaccctggt caccatctcc 360
tca 363
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 303
gagctcgtgc tgacccagac accagcctcc gtggaggcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
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ggagggaccg aggtggtggt caaa 324
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ggattctcct tcagtaatag ttattac 27
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 305
atttatactg gtagtactag tggcact 27
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 307
cagagcatta gcaacctc 18
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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caagctaata atggtggtag tgataataat 30
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 309
Glu Gln Ser Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Glu Gly Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Asn Ala
20 25 30
Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Ile Ala
35 40 45
Cys Tyr Ser Phe Ser Ser Ser Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu Gln
65 70 75 80
Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg
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Val Asp Ile Tyr Gly Gly Ser Arg Tyr Trp Gly Met Trp Gly Pro Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 310
Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Gly Gly Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asp Thr Asp Ile Gly Ser Gly
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys
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<223> Synthetic peptide
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Gly Phe Asp Phe Ser Arg Asn Ala
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic peptide
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Tyr Ser Phe Ser Ser Ser Ala
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Ala Arg Val Asp Ile Tyr Gly Gly Ser Arg Tyr Trp Gly Met
1 5 10
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<223> Synthetic peptide
<400> 314
Gln Asn Ile Gly Gly Asp
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<223> Synthetic peptide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gagcagtcgg tggagtccgg gggaggcctg gtccagcctg agggatccct gacactcacc 60
tgcaaagcct ctggattcga cttcagtaga aatgcaatct gctgggtccg ccaggctcca 120
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agctgggcga agagccgatt caccatctcc aaaacctcgt cgaccacggt gactctgcaa 240
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ggtggtagcc gttattgggg catgtggggc ccaggcaccc tggtcaccat ctcctca 357
<210> 317
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 317
gagctcgtga tgacccagac accagcctcc gtggaggcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gaacattggt ggcgacttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctacagg gcatccactc tggaatctgg ggtcccatcg 180
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gccgatgctg ccacttatta ctgtcaagat actgatattg gtagtggtgc tttcggcgga 300
gggaccgagc tggaaatcaa a 321
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ggattcgact tcagtagaaa tgca 24
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<212> DNA
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<220>
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tatagtttta gtagtagtgc c 21
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gcgagagttg atatttatgg tggtagccgt tattggggca tg 42
<210> 321
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 321
cagaacattg gtggcgac 18
<210> 322
<211> 27
<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 322
caagatactg atattggtag tggtgct 27
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 323
Glu Gln Ser Val Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Tyr Tyr
20 25 30
Ser Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Ser Ser Ser Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ala Gly Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Val
85 90 95
Leu Ala Asn Ser Tyr Asn Ala Phe Asn Leu Trp Gly Pro Gly Ser Leu
100 105 110
Val Thr Ile Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 324
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Arg
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Met Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Asn Ile Ser Ser Ala
85 90 95
Tyr Leu Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 325
Gly Ile Asp Leu Ser Tyr Tyr Ser
1 5
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic peptide
<400> 326
Ile Ser Ser Ser Asp Ser Thr
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 327
Ala Arg Val Leu Ala Asn Ser Tyr Asn Ala Phe Asn Leu
1 5 10
<210> 328
<211> 6
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<220>
<223> Synthetic peptide
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Gln Ser Val Gly Ser Arg
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 329
Gln Cys Thr Asn Ile Ser Ser Ala Tyr Leu Gly Ala
1 5 10
<210> 330
<211> 351
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 330
gagcagtcgg tgaaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag tctctggaat cgacctcagt tactattcaa tgggctggtt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaatg gatcggagtc attagtagta gtgatagcac atactacgcg 180
aactgggcaa aaggccggtt caccatctcc aaaacctcga ccacagtgga tctgaaaatc 240
gccggtccga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagggtatt ggctaatagt 300
tataatgcct ttaacttgtg gggcccaggc tccctggtca ccatctcttc a 351
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<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 331
gagctcgatc tgacccagac accagcctcc gtgtctgaac ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcgttggt agtaggttag cctggtatca gcagaaacca 120
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cggttcaaag gcagtggatc tgggacacag ttcactctca ccatgagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaatgt actaatatta gtagtgctta tctaggggct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggaaatcaaa 330
<210> 332
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 332
ggaatcgacc tcagttacta ttca 24
<210> 333
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 333
attagtagta gtgatagcac a 21
<210> 334
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 334
gccagggtat tggctaatag ttataatgcc tttaacttg 39
<210> 335
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 335
cagagcgttg gtagtagg 18
<210> 336
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 336
caatgtacta atattagtag tgcttatcta ggggct 36
<210> 337
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 337
Glu Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Glu Phe Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Tyr Gly Gly Leu Ser Asp Asp Thr Tyr Phe Ala Ser
50 55 60
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Ile Thr Val
65 70 75 80
Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Cys Asp Val Asn Tyr Tyr Gly Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115 120
<210> 338
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 338
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Asn Lys Gly Thr Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ser Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Ser Thr Tyr Tyr Gly Ser Asn
85 90 95
Gly Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 339
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 339
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser Glu Phe
1 5
<210> 340
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 340
Ile Tyr Gly Gly Leu Ser Asp Asp Thr
1 5
<210> 341
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 341
Ala Arg Ser Cys Asp Val Asn Tyr Tyr Gly Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 342
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 342
Gln Asn Lys Gly Thr Asn
1 5
<210> 343
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 343
Gln Ser Thr Tyr Tyr Gly Ser Asn Gly Leu Thr
1 5 10
<210> 344
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 344
gagcagtcgt tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctggggcatc cctgacactc 60
acctgcaaag cctctggatt ctccttcagt agcagtgaat tcatgtgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aagggctgga gtggatcgca tgcatttatg gtgggcttag tgacgacacc 180
tatttcgcga gctgggcgaa aggccgattc accatctcca aaacctcgtc gatcacggtg 240
actctgcaaa tgaccagtct gacagccgcg gacacggcca cctatttctg tgcgagatcc 300
tgtgatgtta attattatgg ttttgatccc tggggcccag gcaccctggt caccatctct 360
tca 363
<210> 345
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 345
gagctcgtgc tgacccagac accagccccc gtgtctgcag ctgtgggaga cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gaataagggt actaatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctatctg tcatccactc tggcatctgg ggtcccaccg 180
cggttcaaag gcagtagatc tgggacagag tacactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttactt ttgtcaatct acttattatg gtagtaatgg tctgactttc 300
ggcggaggga ccgaggtgga aatcaaa 327
<210> 346
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 346
ggattctcct tcagtagcag tgaattc 27
<210> 347
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 347
atttatggtg ggcttagtga cgacacc 27
<210> 348
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 348
gcgagatcct gtgatgttaa ttattatggt tttgatccc 39
<210> 349
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 349
cagaataagg gtactaat 18
<210> 350
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 350
caatctactt attatggtag taatggtctg act 33
<210> 351
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 351
Glu Gln Ser Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Glu Gly Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Ser Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Pro Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Lys Leu Thr Asn Phe Asn Gly Ala Tyr Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 352
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Asn Asn Gly Gly Ser Asp
85 90 95
Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 353
Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 354
Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Ser Gly Thr
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 355
Ser Arg Lys Leu Thr Asn Phe Asn Gly Ala Tyr Leu Asp Leu
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 356
Gln Ser Ile Tyr Ser Tyr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 357
Gln Asn Asn Asn Gly Gly Ser Asp Asn Thr
1 5 10
<210> 358
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 358
gagcagtcgt tggagtccgg gggaggcctg gtccagcctg agggatccct gacactcacc 60
tgcacagctt ctggattctc cttcagtaat agttattata tgtgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatcggatgc atttatactg gtagtagtag tggcacttac 180
tacgcgagct gggcggaagg ccgattcacc atctccaaaa ccccgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgttc gagaaagctt 300
accaatttca atggtgctta tttagatttg tggggcccag gcaccctggt caccgtctct 360
tca 363
<210> 359
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 359
gagctcgtgc tgacccagac accagcctcc gtggaggcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcatttac agctacttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaaggtcct gatctacaag gcttccactc tggcatctgg ggtcccatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaaaat aataatggtg gtagtgataa tactttcggc 300
ggagggaccg aggtggtggt caaa 324
<210> 360
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 360
ggattctcct tcagtaatag ttattat 27
<210> 361
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 361
atttatactg gtagtagtag tggcact 27
<210> 362
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 362
tcgagaaagc ttaccaattt caatggtgct tatttagatt tg 42
<210> 363
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 363
cagagcattt acagctac 18
<210> 364
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 364
caaaataata atggtggtag tgataatact 30
<210> 365
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 365
Glu Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Ala Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Met Tyr Asn Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Val
65 70 75 80
Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Gly Arg Gly
85 90 95
Gly Ser Asn Ser Ala Trp Gly Asp Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 111
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 366
Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ile Arg
20 25 30
Tyr Phe Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu
65 70 75 80
Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asp Ser Asn Tyr Asn Ser
85 90 95
Asn Tyr Phe Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 367
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 367
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 368
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 368
Met Tyr Asn Ser Gly Ser Ala
1 5
<210> 369
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 369
Gly Arg Gly Gly Ser Asn Ser Ala Trp Gly Asp Asp Leu
1 5 10
<210> 370
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 370
Gln Ser Ile Ser Ile Arg Tyr
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 371
Gln Asp Ser Asn Tyr Asn Ser Asn Tyr Phe Gly Ala
1 5 10
<210> 372
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 372
gagcagtcgg tggaggagtc cgggggtcgc ctggtagcgc ctggaggatc cctgacactc 60
acctgcacag tctctggatt ctccctcagt agctatgcaa tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctagaatg gatcggagtc atgtataata gtggtagcgc atactacgcg 180
agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agaacctcga ccacggtgga tctgaaagtg 240
accagtctga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg gcagaggggg atccaatagt 300
gcctggggtg atgacttgtg gggcccaggc accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 373
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 373
gagctcgata tgacccagac accagcctcc gtgtctgaac ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagtattagt attaggtact tttcttggta tcagcagaaa 120
ccagggcagc ctcccaagct cctgatctat ggtgcatcca ctctggcatc tggggtccca 180
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tgtgccgatg ctgccactta ctactgtcaa gatagtaatt ataatagtaa ttattttgga 300
gctttcggcg gagggaccga ggtggtggtc aaa 333
<210> 374
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 374
ggattctccc tcagtagcta tgca 24
<210> 375
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 375
atgtataata gtggtagcgc a 21
<210> 376
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 376
ggcagagggg gatccaatag tgcctggggt gatgacttg 39
<210> 377
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 377
cagagtatta gtattaggta c 21
<210> 378
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 378
caagatagta attataatag taattatttt ggagct 36
<210> 379
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 379
Glu Gln Ser Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Thr Pro Gly Gly Thr
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Val Thr Arg Tyr Tyr
20 25 30
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Tyr Ile Tyr Ala Ser Ser Lys Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly
85 90 95
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100 105 110
Val Thr Ile Ser Ser
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 380
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Gly Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Glu Tyr Ser Gly Asp
85 90 95
Val Glu Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 381
Gly Phe Thr Val Thr Arg Tyr Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 382
Ile Tyr Ala Ser Ser Lys Thr
1 5
<210> 383
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 383
Ala Arg Gly Gly Val Gly Asn Ser Gly Leu Asn Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 384
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 384
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1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 385
Gln Gln Ala Glu Tyr Ser Gly Asp Val Glu Asn Thr
1 5 10
<210> 386
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 386
gagcagtcgt tggagtccgg aggaggcctg ataacgcctg gaggaaccct gacactcacc 60
tgcacagcct ctggattcac cgtcactagg tattatatga actgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatggat cggatacatt tatgctagta gtaagacata ctacgcgaac 180
tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaagatgacc 240
agtctgacag ccgaggacac gggcacctat ttctgtgcca gagggggtgt tggtaatagt 300
ggcttgaacc ttgacttgtg gggcccaggc accctggtca ccatctcttc a 351
<210> 387
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 387
gagctcgtgc tgacccagac accagcctcc gtgtctgaac ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgtc aggccagtca gagcattggc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctaccag gcatccagac tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcggag gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacag gctgagtata gtggtgatgt tgagaatact 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa 330
<210> 388
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 388
ggattcaccg tcactaggta ttat 24
<210> 389
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 389
atttatgcta gtagtaagac a 21
<210> 390
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 390
gccagagggg gtgttggtaa tagtggcttg aaccttgact tg 42
<210> 391
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 391
cagagcattg gcagttgg 18
<210> 392
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 392
caacaggctg agtatagtgg tgatgttgag aatact 36
<210> 393
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 393
Glu Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ala Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Gly
20 25 30
Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Cys Ile His Ser Ser Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Met Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Glu Ser Tyr Gly Tyr Asn Pro Cys Glu Leu Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115 120
<210> 394
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 394
Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Ala Val Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
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85 90 95
Tyr Ile Gly Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 395
Gly Phe Ser Phe Ser Asp Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 396
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 396
Ile His Ser Ser Ser Gly Ser
1 5
<210> 397
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 397
Ala Arg Asp Ser Glu Ser Tyr Gly Tyr Asn Pro Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 398
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 398
Gln Thr Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 399
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 399
Gln Cys Thr Tyr Tyr Gly Thr Thr Tyr Ile Gly Gly Ala
1 5 10
<210> 400
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 400
gagcagtcgt tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctggggcatc cctgacactc 60
gcctgcacag cttctggatt ctccttcagt gacggctact atatgtgctg ggtccggcag 120
gctccaggga aggggctgga gtggatcgga tgcattcatt ctagtagtgg tagtatttat 180
tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaaa cctcgtcgac catggtgact 240
ctgcaaatga gcagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagagattcg 300
gagagttatg gttataatcc ttgtgagttg tggggcccag gcaccctggt caccatctct 360
tca 363
<210> 401
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 401
gagctcgtga tgacccagac accagcctcc gtgtctgaag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gaccattagt aactacttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcgtc ccaagctcct gatctatgct gcatccagtc tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcagag gcagtagatc tgggacagaa tacactctca ccatcaccga cctggagtgt 240
gacgatgctg ccacttacta ctgtcaatgt acttattatg gtaccactta tattgggggg 300
gctttcggcg gagggaccga ggtggaaatc aaa 333
<210> 402
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 402
ggattctcct tcagtgacgg ctactat 27
<210> 403
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 403
attcattcta gtagtggtag t 21
<210> 404
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 404
gcgagagatt cggagagtta tggttataat ccttgtgagt tg 42
<210> 405
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 405
cagaccatta gtaactac 18
<210> 406
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 406
caatgtactt attatggtac cacttatatt gggggggct 39
<210> 407
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 407
Gln Ser Val Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Gly Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Asn
20 25 30
Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Phe Ile Ser Pro Ala Gly Asn Gly Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ala Ser Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Met
65 70 75 80
Thr Ser Leu Thr Ala Ser Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg His
85 90 95
Trp Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
100 105 110
<210> 408
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 408
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Glu Leu
35 40 45
Val Tyr Trp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu
65 70 75 80
Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Ser Gly Trp
85 90 95
Phe Tyr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105
<210> 409
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 409
Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Asn
1 5
<210> 410
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 410
Ile Ser Pro Ala Gly Asn Gly
1 5
<210> 411
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 411
Ala Arg His Trp Asp Leu
1 5
<210> 412
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 412
Gln Ser Val Tyr Ser Asn Tyr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 413
Leu Gly Gly Tyr Ser Gly Trp Phe Tyr Ala
1 5 10
<210> 414
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 414
cagtcggtga aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg gaggatccct gacactcacc 60
tgcacagtct ctggattctc cctcagtaac tacaacatac aatgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatggat cggcttcatt agtccagctg gtaacggata ctacgcgagc 180
tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa gcctcgtcga ccacggtgga gctgaaaatg 240
accagtctga cggcttcaga cacggccacc tatttctgtg ccagacattg ggacttgtgg 300
ggcccaggca ccctggtcac catctcctca 330
<210> 415
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 415
gagctcgtgc tgacccagac tgcatcgtcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcagttgcc agtccagtca gagtgtttat agtaactact tatcctggtt tcagcagaaa 120
ccaggacagc ctcccaagga actagtctat tggacatcca ctctgcaatc tggggtccca 180
tcgcggttca gcggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cgacctggag 240
tgtgacgatg ctgccactta ttattgtcta ggcggttata gtggttggtt ttatgctttc 300
ggcggaggga ccgaggtggt ggtcaaa 327
<210> 416
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 416
ggattctccc tcagtaacta caac 24
<210> 417
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 417
attagtccag ctggtaacgg a 21
<210> 418
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 418
gccagacatt gggacttg 18
<210> 419
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 419
cagagtgttt atagtaacta c 21
<210> 420
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 420
ctaggcggtt atagtggttg gttttatgct 30
<210> 421
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 421
Glu Gln Ser Leu Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asp Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Asn Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Phe Ile Ser Pro Ala Gly Asn Glu Tyr Ser Ala Thr Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Tyr Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys
65 70 75 80
Met Thr Ser Leu Thr Ala Ser Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg
85 90 95
His Trp Asp Ser Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
100 105 110
<210> 422
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 422
Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Glu Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn
20 25 30
Arg Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Glu Leu
35 40 45
Val Tyr Trp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu
65 70 75 80
Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Ser Gly Asn
85 90 95
Ile Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 423
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 423
Gly Phe Asp Ile Asn Asn Tyr Asn
1 5
<210> 424
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 424
Ile Ser Pro Ala Gly Asn Glu
1 5
<210> 425
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 425
Ala Arg His Trp Asp Ser
1 5
<210> 426
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 426
Gln Ser Val Tyr Ser Asn Arg
1 5
<210> 427
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 427
Leu Gly Gly Tyr Ser Gly Asn Ile Tyr Val
1 5 10
<210> 428
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 428
gagcagtcgt tgaaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctggaggatc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt cgacatcaat aactacaaca tacaatgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatcggattc attagtccag ctggtaacga atactcagcg 180
acctgggcga aaggccgatt caccatttac aaaacctcgt cgaccacggt ggagctgaaa 240
atgaccagtc tgacggcttc agacacggcc acctatttct gtgccagaca ttgggactcg 300
tggggcccag gcaccctggt caccatctcc tca 333
<210> 429
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 429
gagctcgtga tgacccagac tgaatcgccc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcagttgcc agtccagtca gagtgtttat agtaaccgct tatcctggtt tcagcagaaa 120
ccagggcagc ctcccaagga actagtctat tggacatcca ctctgcaatc tggggtccca 180
tcgcggttca gcggcagtgg atctgggaca caattcactc tcaccatcag cgacctggag 240
tgtgacgatg ctgccactta ttattgtcta ggcggttata gtggcaatat ttatgttttc 300
ggcggaggga ccgaggtgga aatcaaa 327
<210> 430
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 430
ggattcgaca tcaataacta caac 24
<210> 431
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 431
attagtccag ctggtaacga a 21
<210> 432
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 432
gccagacatt gggactcg 18
<210> 433
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 433
cagagtgttt atagtaaccg c 21
<210> 434
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 434
ctaggcggtt atagtggcaa tatttatgtt 30
<210> 435
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 435
Glu Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Phe
20 25 30
His Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Ala Ser Asn Thr Val Asp Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Val
85 90 95
Asn Tyr Gly Asp Trp Ile Asn Gly Met Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Ile Ser Ser
115
<210> 436
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 436
Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Trp Ser Gly Asn
85 90 95
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 437
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 437
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Phe His
1 5
<210> 438
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 438
Ile Tyr Pro Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 439
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 439
Ala Arg Val Asn Tyr Gly Asp Trp Ile Asn Gly Met Asp Leu
1 5 10
<210> 440
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 440
Gln Ser Ile Gly Ser Asn
1 5
<210> 441
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 441
Gln Gln Ala Tyr Trp Ser Gly Asn Val Asp Asn Val
1 5 10
<210> 442
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 442
gagcagtcgg tggaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag tctctggatt ctccctcagt agctttcaca tgtgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaata catcggaatc atttatcctg gtggtagcac aggctacgcg 180
aactgggcga aaggccgatt caccgtctcc aaggcctcga atacggtgga tctgaaaatc 240
agcagtccga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagagttaa ttatggtgat 300
tggatcaatg gtatggactt gtggggccca ggcacactgg tcaccatctc ctca 354
<210> 443
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 443
gagctcgata tgacccagac accagcctcc gtgtctgaac ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcattggt agtaatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcaacgtc ccaagctcct aatctacaag gcttccactc tggcatctgg ggtcccatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccagttacta ctgtcaacag gcttattgga gtggtaatgt tgataatgtt 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggaaatcaaa 330
<210> 444
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 444
ggattctccc tcagtagctt tcac 24
<210> 445
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 445
atttatcctg gtggtagcac a 21
<210> 446
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 446
gccagagtta attatggtga ttggatcaat ggtatggact tg 42
<210> 447
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 447
cagagcattg gtagtaat 18
<210> 448
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 448
caacaggctt attggagtgg taatgttgat aatgtt 36
<210> 449
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 449
Gln Ser Val Lys Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Ala Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Cys Ile His Ser Ser Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Met Val Thr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Ser Glu Ser Tyr Gly Tyr Asn Pro Cys Glu Leu Trp Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115 120
<210> 450
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 450
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Tyr Gly Thr Thr
85 90 95
Tyr Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 451
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 451
Gly Phe Ser Phe Ser Asp Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 452
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 452
Ile His Ser Ser Ser Gly Ser Ile
1 5
<210> 453
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 453
Arg Asp Ser Glu Ser Tyr Gly Tyr Asn Pro Cys Glu Leu
1 5 10
<210> 454
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 454
Gln Thr Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 455
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 455
Gln Cys Thr Tyr Tyr Gly Thr Thr Tyr Val Gly Gly Ala
1 5 10
<210> 456
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 456
cagtcggtga aggagtccgg gggagacctg gtcaagcctg gggcatccct gacactcgcc 60
tgcacagcct ctggattctc cttcagtgac ggctactata tgtgctgggt ccggcaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatcggatgc attcattcta gtagtggtag catttattac 180
gcgagctggg cgaaaggccg attcaccatc tccaaaacct cgtcgaccat ggtgactctg 240
caaatgagca gtctgacagc cgcggacacg gccacctatt tctgtgcgag agattcggag 300
agttatggtt ataatccttg tgagttgtgg ggcccaggca ccctggtcac catctcttca 360
<210> 457
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 457
gagctcgatc tgacccagac accagcctcc gtgtctgaag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gaccattagt aactacttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcgtc ccaagctcct gatctatgct gcatccagtc tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcagag gcagtagatc tgggacagaa tacactctca ccatcaccga cctggagtgt 240
gacgatgctg ccacttacta ctgtcaatgt acttattatg gtaccactta tgttgggggg 300
gctttcggcg gagggaccga gctggaaatc aaa 333
<210> 458
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 458
ggattctcct tcagtgacgg ctactat 27
<210> 459
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 459
attcattcta gtagtggtag catt 24
<210> 460
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 460
agagattcgg agagttatgg ttataatcct tgtgagttg 39
<210> 461
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 461
cagaccatta gtaactac 18
<210> 462
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 462
caatgtactt attatggtac cacttatgtt gggggggct 39
<210> 463
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 463
Ser Ser Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Gly Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Val Tyr Gly Thr Thr Gly Tyr Ile Tyr Phe Ala Thr Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys
65 70 75 80
Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg
85 90 95
Gly Tyr Leu Thr Asp Ser Ile Ala Asn Gly Phe Gly Val Trp Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 464
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Thr Ile Thr Asn Arg
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gln Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu
65 70 75 80
Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Asp Tyr Gly Ser
85 90 95
Thr Tyr Leu Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 465
Gly Phe Ser Leu Gly Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 466
Val Tyr Gly Thr Thr Gly Tyr Ile
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 467
Ala Arg Gly Tyr Leu Thr Asp Ser Ile Ala Asn Gly Phe Gly Val
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 468
Gln Thr Ile Thr Asn Arg Tyr
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 469
Gln Cys Thr Asp Tyr Gly Ser Thr Tyr Leu Gly Thr
1 5 10
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<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 470
agcagttcgg tggaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag tctctggatt ctccctcggt agctatgcaa tgggctgggt ccgccagggt 120
ccagggaagg ggctggaatg gatcggagcc gtatatggta ctactggtta tatatacttc 180
gcgacttggg caaaaggccg attcaccatc tccaaaacct cgaccacggt ggatctgaaa 240
atcaccagtc cgacaaccga ggacacggcc acctatttct gtgccagagg atatcttact 300
gatagtattg ctaacggctt tggcgtctgg ggcccaggca ccctggtcac cgtctcctca 360
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<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 471
gagctcgatc tgacccagac accagcctcc gtgtctgaac ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gactattact aataggtact tagcctggta tcagcagaaa 120
ccagggcagc ctcccaagct cctgatctac cagtcatcca aactggcatc tggggtctca 180
tcgcggttca aaggcagtgg atctgggaca gacttcactc tcaccatcag cgacctggag 240
tgtgccgatg ctgccactta ctactgtcaa tgtactgatt atggtagtac ttatttgggt 300
actttcggcg gagggaccga ggtggaaatc aaa 333
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 472
ggattctccc tcggtagcta tgca 24
<210> 473
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 473
gtatatggta ctactggtta tata 24
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 474
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 475
cagactatta ctaataggta c 21
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 476
caatgtactg attatggtag tacttatttg ggtact 36
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 477
Glu Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Asn
20 25 30
Tyr Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Cys Ile Tyr Ser Gly Ser Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Ser
50 55 60
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val
65 70 75 80
Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Ala Asp Tyr Val Tyr Trp Ser Tyr Gly Leu Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 478
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Leu Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Thr Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Asp Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr His Phe Gly Asn Gly
85 90 95
His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 479
Gly Phe Ser Phe Asn Ser Asn Tyr Trp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 480
Ile Tyr Ser Gly Ser Ser Gly Asp Thr
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 481
Ala Arg Gly Ala Asp Tyr Val Tyr Trp Ser Tyr Gly Leu
1 5 10
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 482
Glu Thr Ile Gly Thr Asn
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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Gln Ser Thr His Phe Gly Asn Gly His Thr
1 5 10
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tca 363
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 485
gagctcgtgc tgacccagac accagcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacactcacc 60
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ggagggaccg aggtggtggt caaa 324
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 486
ggattctcct tcaatagcaa ctactgg 27
<210> 487
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 487
atttatagtg gtagtagtgg tgacact 27
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 488
gcgcgggggg ctgattatgt ttattggagt tatggcttg 39
<210> 489
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 489
gagaccattg gcacgaat 18
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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caaagcactc attttggtaa tggtcatact 30
<210> 491
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 491
Glu Gln Ser Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Thr Pro Gly Gly Thr
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Val Thr Arg Tyr Tyr
20 25 30
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Tyr Ile Tyr Ala Ser Ser Lys Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly
85 90 95
Val Gly Asn Ser Gly Leu Asn Leu Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Ile Ser Ser
115
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 492
Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Gly Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Glu Tyr Ser Gly Asp
85 90 95
Val Glu Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 493
Gly Phe Thr Val Thr Arg Tyr Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 494
Ile Tyr Ala Ser Ser Lys Thr
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 495
Ala Arg Gly Gly Val Gly Asn Ser Gly Leu Asn Leu Asp Leu
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 496
Gln Ser Ile Gly Ser Trp
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 497
Gln Gln Ala Glu Tyr Ser Gly Asp Val Glu Asn Thr
1 5 10
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<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 498
gagcagtcgg tggagtccgg aggaggcctg ataacgcctg gaggaaccct gacactcacc 60
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ggcttgaacc ttgacttgtg gggcccaggc accctggtca ccatctcctc a 351
<210> 499
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 499
gagctcgata tgacccagac accagcctcc gtgtctgaac ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgtc aggccagtca gagcattggc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120
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cggttcggag gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacag gctgagtata gtggtgatgt tgagaatact 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa 330
<210> 500
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 500
ggattcaccg tcactaggta ttat 24
<210> 501
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 501
atttatgcta gtagtaagac a 21
<210> 502
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 502
gccagagggg gtgttggtaa tagtggcttg aaccttgact tg 42
<210> 503
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 503
cagagcattg gcagttgg 18
<210> 504
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 504
caacaggctg agtatagtgg tgatgttgag aatact 36
<210> 505
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 505
Glu Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Thr Tyr Trp
20 25 30
Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala
35 40 45
Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu
65 70 75 80
Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Pro Asp Tyr Val Ala Trp Gly Tyr Asp Leu Trp Gly Pro Gly
100 105 110
Thr Arg Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 506
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 506
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Phe
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Ile Tyr Tyr Gly Gly Asn
85 90 95
Tyr Gly His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 507
Ala Ser Gly Phe Ser Phe Thr Tyr Trp
1 5
<210> 508
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 508
Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 509
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 509
Ala Arg Ser Pro Asp Tyr Val Ala Trp Gly Tyr Asp Leu
1 5 10
<210> 510
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 510
Gln Ser Ile Gly Thr Asn
1 5
<210> 511
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 511
Gln Cys Ile Tyr Tyr Gly Gly Asn Tyr Gly His Thr
1 5 10
<210> 512
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 512
gagcagtcgg tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctggggcatc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccttcacc tactggatat gctgggtccg ccaggctcca 120
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caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacctatt tctgtgcgag atcccccgat 300
tatgttgctt ggggatatga cttgtggggc ccaggcaccc gggtcaccgt ctcttca 357
<210> 513
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 513
gagctcgtgc tgacccagac accagcctcc gtgtctgcgg ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc aggccagtca gagtattggt actaatttag tctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct cttctattat gcatccactc tggcatctgg ggtcccatcg 180
cggttcagag gcagtagatc tgggacagag tacactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttatta ttgtcaatgt atttattatg gtggtaatta tggtcatact 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa 330
<210> 514
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 514
gcctctggat tctccttcac ctactgg 27
<210> 515
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 515
atttatgctg gtagtagtgg tgacact 27
<210> 516
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 516
gcgagatccc ccgattatgt tgcttgggga tatgacttg 39
<210> 517
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 517
cagagtattg gtactaat 18
<210> 518
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 518
caatgtattt attatggtgg taattatggt catact 36
<210> 519
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 519
Glu Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
His Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Arg Ala Ser His Ser Thr Ala Tyr Ala Ser Trp Ala Asn
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Tyr
85 90 95
Gly Gly Ser Gly Ile Gly Cys Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Ile Ser Ser
115
<210> 520
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 520
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asp Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Val Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Ser Tyr Tyr Cys Glu Cys Thr Tyr Tyr Gly Asn Ser
85 90 95
Tyr Val Gly Gly Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 521
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 521
Gly Phe Thr Ile Ser Asp Tyr His
1 5
<210> 522
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 522
Ile Arg Ala Ser His Ser Thr
1 5
<210> 523
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 523
Ala Arg Tyr Gly Gly Ser Gly Ile Gly Cys Asn Leu
1 5 10
<210> 524
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 524
Gln Ser Ile Asp Ser Asn
1 5
<210> 525
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 525
Glu Cys Thr Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Val Gly Gly
1 5 10
<210> 526
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 526
gagcagtcgg tggaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt caccatcagt gactaccaca tgtgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatcggactc attcgggcta gtcattccac agcctacgcg 180
agctgggcga atggccgatt caccatctcc agaacctcga ccacggtgga tctgaagatc 240
accagtccga caagtgagga cacggccacc tatttctgtg ccagatatgg tggtagtggt 300
attggttgta atttgtgggg cccaggcacc ctggtcacca tctcctca 348
<210> 527
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 527
gagctcgtgc tgacccagac accagcctcc gtgtctgaac ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcattgat agtaatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagcaact gatctatgct gtatccaatt tggcatctgg ggtcccatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgccg ccagttatta ttgtgaatgt acttattatg gtaatagtta tgttggtggt 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggaaatcaaa 330
<210> 528
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 528
ggattcacca tcagtgacta ccac 24
<210> 529
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 529
attcgggcta gtcattccac a 21
<210> 530
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 530
gccagatatg gtggtagtgg tattggttgt aatttg 36
<210> 531
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 531
cagagcattg atagtaat 18
<210> 532
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 532
gaatgtactt attatggtaa tagttatgtt ggtggt 36
<210> 533
<211> 287
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 533
Met Ser Pro His Pro Thr Ala Leu Leu Gly Leu Val Leu Cys Leu Ala
1 5 10 15
Gln Thr Ile His Thr Gln Glu Glu Asp Leu Pro Arg Pro Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Glu Pro Gly Thr Val Ile Pro Leu Gly Ser His Val Thr Phe Val
35 40 45
Cys Arg Gly Pro Val Gly Val Gln Thr Phe Arg Leu Glu Arg Glu Ser
50 55 60
Arg Ser Thr Tyr Asn Asp Thr Glu Asp Val Ser Gln Ala Ser Pro Ser
65 70 75 80
Glu Ser Glu Ala Arg Phe Arg Ile Asp Ser Val Ser Glu Gly Asn Ala
85 90 95
Gly Pro Tyr Arg Cys Ile Tyr Tyr Lys Pro Pro Lys Trp Ser Glu Gln
100 105 110
Ser Asp Tyr Leu Glu Leu Leu Val Lys Glu Thr Ser Gly Gly Pro Asp
115 120 125
Ser Pro Asp Thr Glu Pro Gly Ser Ser Ala Gly Pro Thr Gln Arg Pro
130 135 140
Ser Asp Asn Ser His Asn Glu His Ala Pro Ala Ser Gln Gly Leu Lys
145 150 155 160
Ala Glu His Leu Tyr Ile Leu Ile Gly Val Ser Val Val Phe Leu Phe
165 170 175
Cys Leu Leu Leu Leu Val Leu Phe Cys Leu His Arg Gln Asn Gln Ile
180 185 190
Lys Gln Gly Pro Pro Arg Ser Lys Asp Glu Glu Gln Lys Pro Gln Gln
195 200 205
Arg Pro Asp Leu Ala Val Asp Val Leu Glu Arg Thr Ala Asp Lys Ala
210 215 220
Thr Val Asn Gly Leu Pro Glu Lys Asp Arg Glu Thr Asp Thr Ser Ala
225 230 235 240
Leu Ala Ala Gly Ser Ser Gln Glu Val Thr Tyr Ala Gln Leu Asp His
245 250 255
Trp Ala Leu Thr Gln Arg Thr Ala Arg Ala Val Ser Pro Gln Ser Thr
260 265 270
Lys Pro Met Ala Glu Ser Ile Thr Tyr Ala Ala Val Ala Arg His
275 280 285
<210> 534
<211> 861
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 534
atgtctcccc accccaccgc cctcctgggc ctagtgctct gcctggccca gaccatccac 60
acgcaggagg aagatctgcc cagaccctcc atctcggctg agccaggcac cgtgatcccc 120
ctggggagcc atgtgacttt cgtgtgccgg ggcccggttg gggttcaaac attccgcctg 180
gagagggaga gtagatccac atacaatgat actgaagatg tgtctcaagc tagtccatct 240
gagtcagagg ccagattccg cattgactca gtaagtgaag gaaatgccgg gccttatcgc 300
tgcatctatt ataagccccc taaatggtct gagcagagtg actacctgga gctgctggtg 360
aaagaaacct ctggaggccc ggactccccg gacacagagc ccggctcctc agctggaccc 420
acgcagaggc cgtcggacaa cagtcacaat gagcatgcac ctgcttccca aggcctgaaa 480
gctgagcatc tgtatattct catcggggtc tcagtggtct tcctcttctg tctcctcctc 540
ctggtcctct tctgcctcca tcgccagaat cagataaagc aggggccccc cagaagcaag 600
gacgaggagc agaagccaca gcagaggcct gacctggctg ttgatgttct agagaggaca 660
gcagacaagg ccacagtcaa tggacttcct gagaaggaca gagagacgga cacctcggcc 720
ctggctgcag ggagttccca ggaggtgacg tatgctcagc tggaccactg ggccctcaca 780
cagaggacag cccgggctgt gtccccacag tccacaaagc ccatggccga gtccatcacg 840
tatgcagccg ttgccagaca c 861
<210> 535
<211> 78
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 535
Asp Ser Ile Ser Ala Glu Pro Gly Thr Val Ile Pro Leu Gly Ser His
1 5 10 15
Val Thr Phe Val Gly Val Gln Thr Phe Arg Glu Arg Glu Ser Arg Ser
20 25 30
Thr Tyr Asn Asp Thr Glu Asp Val Ser Gln Ala Ser Pro Ser Glu Ile
35 40 45
Asp Ser Val Ser Glu Gly Asn Ala Gly Pro Tyr Arg Ile Tyr Tyr Lys
50 55 60
Pro Pro Lys Trp Ser Glu Gln Ser Asp Tyr Leu Glu Leu Leu
65 70 75
Claims (63)
- LAIR1에 결합시, 상기 LAIR1의 활성을 조절하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서,
LAIR1을 활성화하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서,
LAIR1의 활성화를 억제하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서,
콜라겐 I의 LAIR1에의 결합을 특이적으로 차단하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서,
LAIR1의 Ig 도메인(아미노산 잔기 25-121) 내에 함유된 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 25-47, 53-81, 88-96 및/또는 102-119 내에 함유된 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 30-34, 45-47 및/또는 88-89 내에 함유된 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 37-41, 116-119, 98-105, 59-63 및/또는 66-71 내에 함유된 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 30-34, 37-41, 45-47, 59-63, 66-71, 88-89, 98-105, 108-110 또는 116-119를 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 35-36, 44, 53-56, 64-65, 73-81, 89-96, 106-107 또는 111-115를 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 25, 35, 56, 65-68, 73, 75-77, 80, 89, 93, 106, 107 또는 109를 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 59-69 및/또는 100-112 내에 함유된 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 59, 61, 65, 67, 68, 69, 100, 102, 109, 111 또는 112를 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 59, 61 및 109를 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 61 또는 62를 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 68 또는 69를 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 61 또는 62, 65 또는 66, 및 111 또는 112를 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서,
에피토프가 LAIR1의 아미노산 잔기 111 또는 112를 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - (a) 하기의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 중쇄 가변 영역:
서열번호 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183, 197, 211, 225, 239, 253, 267, 281, 295, 309, 323, 337, 351, 365, 379, 393, 407, 421, 435, 449, 463, 477, 491, 505 또는 519의 CDR1인 중쇄 CDR1,
서열번호 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183, 197, 211, 225, 239, 253, 267, 281, 295, 309, 323, 337, 351, 365, 379, 393, 407, 421, 435, 449, 463, 477, 491, 505 또는 519의 CDR2인 중쇄 CDR2, 및
서열번호 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183, 197, 211, 225, 239, 253, 267, 281, 295, 309, 323, 337, 351, 365, 379, 393, 407, 421, 435, 449, 463, 477, 491, 505 또는 519의 CDR3인 중쇄 CDR3; 및
(b) 하기의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역:
서열번호 2, 16, 30, 44, 58, 72, 86, 100, 114, 128, 142, 156, 170, 184, 198, 212, 226, 240, 254, 268, 282, 296, 310, 324, 338, 352, 366, 380, 394, 408, 422, 436, 450, 464, 478, 492, 506 또는 520의 CDR1인 경쇄 CDR1,
서열번호 2, 16, 30, 44, 58, 72, 86, 100, 114, 128, 142, 156, 170, 184, 198, 212, 226, 240, 254, 268, 282, 296, 310, 324, 338, 352, 366, 380, 394, 408, 422, 436, 450, 464, 478, 492, 506 또는 520의 CDR2인 경쇄 CDR2, 및
서열번호 2, 16, 30, 44, 58, 72, 86, 100, 114, 128, 142, 156, 170, 184, 198, 212, 226, 240, 254, 268, 282, 296, 310, 324, 338, 352, 366, 380, 394, 408, 422, 436, 450, 464, 478, 492, 506 또는 520의 CDR3인 경쇄 CDR3
을 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서,
중쇄 가변 영역이 서열번호 3, 17, 31, 45, 59, 73, 87, 101, 115, 129, 143, 157, 171, 185, 199, 213, 227, 241, 255, 269, 283, 297, 311, 325, 339, 353, 367, 381, 395, 409, 423, 437, 451, 465, 479, 493, 507 또는 521을 포함하는 CDR1, 서열번호 4, 18, 32, 46, 60, 74, 88, 102, 116, 130, 144, 158, 172, 186, 200, 214, 228, 242, 256, 270, 284, 298, 312, 326, 340, 354, 368, 382, 396, 410, 424, 438, 452, 466, 480, 494, 508 또는 522를 포함하는 CDR2, 및 서열번호 5, 19, 33, 47, 61, 75, 89, 103, 117, 131, 145, 159, 173, 187, 201, 215, 229, 243, 257, 271, 285, 299, 313, 327, 341, 355, 369, 383, 397, 411, 425, 439, 453, 467, 481, 495, 509 또는 523을 포함하는 CDR3을 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서,
경쇄 가변 영역이 서열번호 6, 20, 34, 48, 62, 76, 90, 104, 118, 132, 146, 160, 174, 188, 202, 216, 230, 244, 258, 272, 286, 300, 314, 328, 342, 356, 370, 384, 398, 412, 426, 440, 454, 468, 482, 496, 510 또는 524를 포함하는 CDR1, 아미노산 서열 DAS, RAS, LAS, KAS, YAS, GAS, GPS, LSS, QAS, AAS, WTS, QSS, 또는 AVS를 포함하는 CDR2, 및 서열번호 7, 21, 35, 49, 63, 77, 91, 105, 119, 133, 147, 161, 175, 189, 203, 217, 231, 245, 259, 273, 287, 301, 315, 329, 343, 357, 371, 385, 399, 413, 427, 441, 455, 469, 483, 497, 511 또는 525를 포함하는 CDR3을 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - (a) 서열번호 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183, 197, 211, 225, 239, 253, 267, 281, 295, 309, 323, 337, 351, 365, 379, 393, 407, 421, 435, 449, 463, 477, 491, 505 또는 519에 적어도 약 90% 일치하는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 서열번호 2, 16, 30, 44, 58, 72, 86, 100, 114, 128, 142, 156, 170, 184, 198, 212, 226, 240, 254, 268, 282, 296, 310, 324, 338, 352, 366, 380, 394, 408, 422, 436, 450, 464, 478, 492, 506 또는 520에 적어도 약 90% 일치하는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제24항에 있어서,
중쇄 가변 영역이 서열번호 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169, 183, 197, 211, 225, 239, 253, 267, 281, 295, 309, 323, 337, 351, 365, 379, 393, 407, 421, 435, 449, 463, 477, 491, 505 또는 519의 아미노산 서열을 갖고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 2, 16, 30, 44, 58, 72, 86, 100, 114, 128, 142, 156, 170, 184, 198, 212, 226, 240, 254, 268, 282, 296, 310, 324, 338, 352, 366, 380, 394, 408, 422, 436, 450, 464, 478, 492, 506 또는 520의 아미노산 서열을 갖는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편과, 동일한 에피토프에 대해 경쟁하는 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
F(ab)'2, Fab, Fv, 또는 단쇄 Fv 단편인 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
쥐, 토끼, 키메릭(chimeric), 인간화된, 또는 인간 항체인 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 단리된 단클론 항체를 암호화하는 단리된 핵산.
- 제28항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
- 제29항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제30항에 있어서,
포유동물 세포인 숙주 세포. - 제30항에 있어서,
CHO 세포인 숙주 세포. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 단리된 단클론 항체를 암호화하거나 생성시키는 하이브리도마 또는 조작된 세포(engineered cell).
- 제30항의 숙주 세포를 항체의 발현에 적합한 조건하에서 배양하고, 상기 항체를 회수함을 포함하는, 항체의 생산 방법.
- 암의 영향을 치료하거나 개선시킬 필요가 있는 대상체(subject)에게 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 영향을 치료하거나 개선시키는 방법.
- 제35항에 있어서,
암이 고형 종양인 방법. - 제36항에 있어서,
고형 종양이 폐암, 뇌암, 두경부암, 유방암, 피부암, 간암, 췌장암, 위암, 결장암, 직장암, 자궁암, 경부암, 난소암, 고환암, 피부암 세포, 또는 식도암인 방법. - 제35항에 있어서,
암이 백혈병, 림프종, 또는 골수종인 방법. - 제38항에 있어서,
백혈병, 림프종 또는 골수종이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 또는 다발성 골수종인 방법. - 제35항에 있어서,
암이 전이암, 다중약물내성암 또는 재발암인 방법. - 제35항에 있어서,
대상체에게 치료 유효량의 제2 항암제 또는 치료를 투여함을 추가로 포함하는 방법. - 제40항에 있어서,
제2 항암제 또는 치료가 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 호르몬요법 또는 독소요법인 방법. - 제35항에 있어서,
제2 항암제 또는 치료가 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 동시에 제공되는 방법. - 제35항에 있어서,
제2 항암제 또는 치료가 항체 또는 그의 항원 결합 단편 전에 및/또는 후에 제공되는 방법. - 제35항에 있어서,
항체 또는 그의 항원-결합 단편이 정맥내, 동맥내, 종양내 또는 피하로 투여되는 방법. - 제35항에 있어서,
단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 F(ab)'2, Fab, Fv, 또는 단쇄 Fv 단편인 방법. - 제35항에 있어서,
단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 쥐, 토끼, 키메릭, 인간화된 또는 인간 항체인 방법. - 제35항에 있어서,
단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 상기에 연결된 항종양 약물을 추가로 포함하는 방법. - 제48항에 있어서,
항종양 약물이 광-불안정성 링커를 통해 항체에 연결되는 방법. - 제48항에 있어서,
항종양 약물이 효소에 의해-절단된 링커를 통해 항체에 연결되는 방법. - 제48항에 있어서,
항종양 약물이 독소, 방사성동위원소, 사이토킨 또는 효소인 방법. - 제35항에 있어서,
단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 표지를 추가로 포함하는 방법. - 제52항에 있어서,
표지가 펩티드 태그, 효소, 자기 입자, 발색단, 형광 분자, 화학발광 분자, 또는 염료인 방법. - 제35항에 있어서,
단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 리포솜 또는 나노입자에 접합되는 방법. - 제35항에 있어서,
단리된 단클론 항체 또는 그의 항원 결합 단편이, 예를 들어 항체-의존적인 세포 세포독성 또는 보체-매개된 세포독성에 의해서 세포사를 유도하는 방법. - 면역질환의 영향을 치료하거나 개선시킬 필요가 있는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 영향을 치료하거나 개선시키는 방법.
- 제56항에 있어서,
면역질환이 자가면역 질병 또는 염증인 방법. - 제56항에 있어서,
면역질환이 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 원형탈모증(alopecia areata), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome), 자가면역 애디슨병(autoimmune Addison's disease), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 내이병(autoimmune inner ear disease), 자가면역 림프증식성 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome)(ALPS), 자가면역 혈소판감소성 자반(autoimmune thrombocytopenic purpura)(ATP), 베체트병(Behcet's disease), 수포성 유사천포창(bullous pemphigoid), 심근병증(cardiomyopathy), 셀리악병(celiac disease), 셀리악 스프루-피부염(celiac sprue-dermatitis), 만성 피로 면역결핍증후군(chronic fatigue immune deficiency syndrome)(CFIDS), 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 흉터 유사천포창(cicatricial pemphigoid), 한냉 응집질병(cold agglutinin disease), 크레스트 증후군(Crest syndrome), 크론병(Crohn's disease), 데고병(Dego's disease), 피부근염(dermatomyositis), 소아 피부근염(dermatomyositis-juvenile), 원반형 루푸스(discoid lupus), 본태성 혼합 한냉글로불린혈증(essential mixed cryoglobulinemia), 피부근통-피부근염(fibromyalgia-fibromyositis), 그레이브스병(grave's disease), 길랑-바레(Guillain-Barre), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 특발성 혈소판감소성 자반(idiopathic thrombocytopenia purpura)(ITP), IgA 신장병증(nephropathy), 인슐린 의존성 당뇨병(insulin dependent diabetes)(또는 I형 당뇨병), 소아 관절염(juvenile arthritis), 메니에르병(Meniere's disease), 혼합 결합조직 질병(mixed connective tissue disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 악성 빈혈(pernicious anemia), 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 다발연골염(polychondritis), 다선성 증후군(polyglancular syndromes), 류머티스성 다발근통(polymyalgia rheumatic), 다발근염 및 피부근염(polymyositis and dermatomyositis), 원발성 담즙성 간경화(primary biliary cirrhosis), 건선(psoriasis), 레이몬드 현상(Raymond's phenomenon), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 류머티스열(rheumatic fever), 사르코이드증(sarcoidosis), 피부경화증(scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 강직인간 증후군(stiff-man syndrome), 타카야수 동맥염(Takayasu arteritis), 측두 동맥염/거대세포 동맥염(temporal arteritis/giant cell arteritis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 포도막염(uveitis), 백반증(vitiligo), 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 방법. - 제56항에 있어서,
면역질환이 이식 거부인 방법. - 샘플 또는 대상체에서 암세포, 암 줄기세포, 염증 또는 면역 세포를 검출하는 방법으로,
(a) 대상체 또는 상기 대상체로부터의 샘플을 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키고;
(b) 상기 대상체 또는 샘플 중의 암세포, 암 줄기세포, 염증 또는 면역 세포에 대한 상기 항체의 결합을 검출함
을 포함하는 방법. - 제60항에 있어서,
샘플이 체액 또는 생검인 방법. - 제60항에 있어서,
샘플이 혈액, 객담, 눈물, 타액, 점액, 혈청, 뇨 또는 변인 방법. - 제60항에 있어서,
검출이 면역조직화학, ELISA, RIA 또는 웨스턴 블럿을 포함하는 방법.
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