KR20190097948A - Manufacturing method of soft contact lenses for drug delivery - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a manufacturing method of soft contact lenses for drug delivery, capable of maximizing therapeutic efficacy by adding nanoparticle sized drug carriers into soft contact lenses to deliver a drug to an eyeball which is a target site so as to induce proper release depending on various types of diseases in the effective blood concentration for a long period of time. To this end, the contact lenses of the present invention are manufactured by comprising: a pulverizing step of pulverizing low water content resin composition of a solid substrate obtained by adding the drug carriers to a resin composition as a lens raw material and polymerizing the same in the nanoparticle size of 1 to 900 nm; and a forming and processing step of adding the pulverized nanoparticles in a high water content contact lens composition and polymerizing the same.

Description

약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법{Manufacturing method of soft contact lenses for drug delivery}Manufacturing method of soft contact lenses for drug delivery

본 발명은 소프트 콘택트렌즈 내에 나노입자 크기의 약물전달체를 첨가하고, 표적부위인 안구에 약물을 전달하여 장시간 동안 유효 혈중농도를 각종 질환에 따라 적정하게 방출함으로써, 치료 효능을 극대화시킬 수 있도록 한 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법에 관한 것이다.The present invention adds a nanoparticle-sized drug carrier in a soft contact lens and delivers the drug to a target eye, thereby releasing the effective blood concentration appropriately for various diseases for a long time, thereby maximizing therapeutic efficacy. A method of manufacturing a soft contact lens for delivery.

안질환 또는 각종 치료에 사용되는 약물에는 점안액(또는 안약)과 안연고 등이 있다. 이러한 기존 약물의 경우 점안액은 약 7% 정도만 효과적으로 사용되고, 나머지는 눈물순환에 의해 약 2분 정도만 잔류하다가 비강(nasal cavity)으로 배출되게 된다.Drugs used for eye diseases or various treatments include eye drops (or eye drops) and eye ointments. In the case of these conventional drugs, eye drops are used effectively only about 7%, and the remainder is left for about 2 minutes by the tear circulation and then discharged into the nasal cavity.

또한, 안연고는 점안액 보다는 잔류시간이 길지만, 눈을 자극하고 시력에 방해를 주는 문제점을 안고 있다.In addition, the ophthalmic ointment has a longer residence time than eye drops, but has problems that irritate the eyes and interfere with vision.

이에 따라, 생체에 적합하면서 약물잔류시간이 길며 관리가 편리한 약물전달용 콘택트렌즈에 대한 개발이 요구되었으며, 이러한 요구에 기인한 기술로서, 하이드로겔 콘택트렌즈의 약물전달체(Drug delivery vehicle)가 개발되었다.Accordingly, the development of a drug delivery contact lens suitable for living beings, long drug retention time, and easy management is required. As a technology based on such a demand, a drug delivery vehicle of a hydrogel contact lens has been developed. .

하이드로겔 콘택트렌즈의 하이드로겔은 안에 약물을 탑재할 수 있고, 약물의 확산계수(diffusion coefficient)에 의존하여 약물이 서서히 용출되게 한다. 약물전달 분야에서 하이드로겔로부터 얻을 수 있는 주된 이점은 주변 조직에 특정 약물 농도를 장시간에 걸쳐 지속적으로 유지시켜 줄 수 있다는 것이다.The hydrogel of the hydrogel contact lens can contain the drug therein, and slowly dissolve the drug depending on the diffusion coefficient of the drug. The main advantage that can be obtained from hydrogels in the field of drug delivery is the ability to maintain a certain concentration of drug in surrounding tissues over time.

그런데, 이 같은 이점에도 불구하고 하이드로겔이 약물전달에 실질적으로 응용되지 못하는 이유는, 낮은 인장강도와 높은 함수율 그리고 다공성 때문에 소수성(hydrophonic property) 약물 탑재의 어려움과 상대적으로 초기에 용출되는 특성이 있기 때문이다.However, in spite of these advantages, the reason why the hydrogel is not practically applied to drug delivery is because of the low tensile strength, high water content and porosity, the difficulty of loading the hydrophobic drug and the relatively early dissolution characteristics. Because.

따라서, 본 발명의 발명자들은 위와 같은 종래의 문제점들을 해결하기 위한 연구의 일환으로, 낮은 함수율을 가진 수지 조성물에 약물전달체를 첨가하여 중합 후 고체기질로 만들고, 이를 나노크기의 입자로 분쇄하여 높은 함수율을 가진 콘택트렌즈 내에 첨가함에 따라, 종래의 문제점들을 해결할 수 있음은 물론 표적부위인 안구에 약물을 선택적으로 전달하여 장시간 동안 유효 혈중농도를 각종 질환에 따라 최적화 할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.Therefore, the inventors of the present invention, as part of the research to solve the above conventional problems, by adding a drug carrier to the resin composition having a low water content to make a solid substrate after polymerization, it is pulverized into nano-sized particles to a high water content By adding in the contact lens having a conventional solution, it is possible to solve the conventional problems as well as to selectively deliver the drug to the target eyeballs to find the effective blood concentration for a long time according to various diseases and completed the present invention It was.

한국 공개특허 제10-2004-0076324호(2004.10.30.)Korea Patent Publication No. 10-2004-0076324 (2004.10.30.) 한국 공개특허 제10-2005-0047300호(2005.06.29.)Korean Patent Publication No. 10-2005-0047300 (2005.06.29.) 한국 등록특허 제10-0557679호(2006.02.27.)Korea Patent Registration No. 10-0557679 (2006.02.27.)

본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은 표적부위인 안구에 약물을 선택적으로 전달하여 장시간 동안 유효 혈중농도를 각종 질환에 따라 최적화함으로써 치료 효능 및 효과를 극대화시키고, 약물 부작용의 극소화를 실현할 수 있도록 하는 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법을 제공함에 있다.The present invention is to solve the problems of the prior art as described above, an object of the present invention is to selectively deliver the drug to the target eye to the drug for a long time by optimizing the effective blood concentration according to various diseases to improve the treatment efficacy and effect It is to provide a method for producing a soft contact lens for drug delivery that can be maximized, minimizing drug side effects.

또한, 본 발명은 각종 질환에 따른 치료 효능 및 효과의 극대화뿐만 아니라, 미용적인 측면에서 긍정적인 효과가 발휘될 수 있도록 렌즈의 인쇄 대상 영역에 약물전달체가 첨가된 바인더 조성물을 인쇄 및 분사하여 다양한 컬러패턴이 형성된 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법을 제공함에 또 다른 목적이 있다.In addition, the present invention prints and sprays a binder composition to which the drug carrier is added to the printing target area of the lens to maximize the therapeutic effect and effect according to various diseases, as well as to achieve a positive effect on the cosmetic side, various colors Another object of the present invention is to provide a method of manufacturing a patterned soft contact lens for drug delivery.

상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 과제 해결 수단 구성은, 렌즈의 원료가 되는 수지 조성물에 약물전달체를 첨가 및 중합한 고체기질의 저함수 수지 조성물을 1 - 900㎚의 나노입자 크기로 분쇄한 후; 상기 분쇄된 나노입자를 고함수 콘택트렌즈 조성물에 첨가하고 중합하여 성형공정과 가공공정을 거쳐 콘택트렌즈를 제조하는 것을 특징으로 한다.In order to achieve the above object, a constitution for solving the problems of the present invention is obtained by pulverizing a low-substrate resin composition of a solid substrate obtained by adding a drug carrier to a resin composition which is a raw material of a lens and polymerizing it to a nanoparticle size of 1-900 nm. after; The pulverized nanoparticles are added to the high-function contact lens composition and polymerized to form a contact lens through a molding process and a processing process.

또한, 상기 콘택트렌즈는 원하고자 하는 인쇄 대상 영역에 바인더 조성물을 인쇄 및 분사하여 컬러패턴을 형성하고, 상기 바인더 조성물은 안료와, 약물전달체 및 유성용제 베이스의 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아크릴(polyacryl), 우레탄 아크릴레이트(urethane acrylate) 계열 또는 수성용제 베이스의 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아크릴(polyacryl), 우레탄 아크릴레이트(urethane acrylate) 계열 중 어느 하나이거나 둘 이상의 혼합물로 구성된 바인더가 배합 조성되는 것을 특징으로 한다.In addition, the contact lens to form a color pattern by printing and spraying the binder composition to the desired printing target area, the binder composition is a pigment, a drug carrier and a solvent-based polyurethane (polyurethane), polyacryl (polyacryl) ), A urethane acrylate-based or an aqueous solvent-based polyurethane, a polyacryl, a urethane acrylate-based binder or a binder composed of a mixture of two or more It features.

이때, 상기 약물전달체는, 고분자가 용해될 수 있는 유기용매상에 상기 고분자를 용해시킨 후, 상기 고분자가 용해된 용액을 유화제가 첨가된 수용액상에 분산시킴으로써, 유화제와 고분자가 코아세르베이션(coacervation) 및 응고(solidification) 반응을 일으켜 구형의 나노입자로 형성되는 것을 특징으로 한다.In this case, the drug carrier, after dissolving the polymer in an organic solvent that can dissolve the polymer, by dispersing the solution in which the polymer is dissolved in an aqueous solution to which the emulsifier is added, the emulsifier and the polymer is coacervation (coacervation) And solidification reaction to form spherical nanoparticles.

또한, 상기 약물전달체는, 친수성과 소수성을 갖는 양친성 블록 공중합 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하고, 또 상기 약물전달체는, 비바이러스성 유전자 전달체인 DNA를 50 - 200㎚의 크기로 응집시킨 양이온성 고분자임을 특징으로 한다.The drug carrier may include an amphiphilic block copolymer polymer having hydrophilicity and hydrophobicity, and the drug carrier may be cationic, in which DNA, which is a non-viral gene carrier, is aggregated to a size of 50 to 200 nm. Characterized in that the polymer.

상술한 바와 같은 약물전달체는, 약물전달시스템(DDS, drug delivery system)의 기작으로 약물을 전달하는 것을 특징으로 한다.The drug delivery system as described above is characterized in that the drug delivery by the mechanism of the drug delivery system (DDS, drug delivery system).

또한, 상기 약물전달체는, Bromo-deoxyuridine, F-Fluoro-uraci, Lododeoxyuridir, Dopamine nor-epinephrine, Retinoic acid, Paclitaxel, Substance P, Carmustine, Hormone agonist, Carboplatin, Isoniazid, Estradiol, Dopamine, Levodopa, Adenosine, Timolol maleate, Bunazosin, Levobunolol HCl, Betaxolol HCl, Dorzolamide hydrochloride, Brinzolamide, Acetazolamide, Methazolamide, Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, Tafluprost, Isopropyl unoprostone, Brimonidine 및 Pilocarpine 중에서 선택된 어느 하나 이상의 약물전달 고분자를 포함하는 것을 특징으로 한다.In addition, the drug carrier, Bromo-deoxyuridine, F-Fluoro-uraci, Lododeoxyuridir, Dopamine nor-epinephrine, Retinoic acid, Paclitaxel, Substance P, Carmustine, Hormone agonist, Carboplatin, Isoniazid, Estradiol, Dopamine, Levodopa, Adenosine It comprises a drug delivery polymer selected from maleate, Bunazosin, Levobunolol HCl, Betaxolol HCl, Dorzolamide hydrochloride, Brinzolamide, Acetazolamide, Methazolamide, Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, Tafluprost, Isopropyl unoprostone, Brimonidine and Pilocarpine.

한편, 상기 중합은, 약물전달체가 첨가된 수지 조성물을 여과한 후, 벌크 중합방식을 도입하여 콘택트렌즈 몰드에 여과된 수지 조성물을 60 - 100℃의 온도로 15 - 300분간 라디칼 중합하는 것을 특징으로 한다.On the other hand, the polymerization, after filtering the resin composition to which the drug carrier is added, by introducing a bulk polymerization method, the resin composition filtered in the contact lens mold is radically polymerized for 15 to 300 minutes at a temperature of 60-100 ℃ do.

본 발명의 방법으로 제조된 약물전달용 소프트 콘택트렌즈는,The soft contact lens for drug delivery produced by the method of the present invention,

첫째, 표적부위인 안구에 약물을 선택적으로 전달하여 장시간 동안 유효 혈중농도를 각종 질환에 따라 최적화함으로써, 치료 효능 및 효과를 극대화시킬 수 있고,First, by selectively delivering the drug to the target eye, by optimizing the effective blood concentration for various diseases for a long time, it is possible to maximize the treatment efficacy and effect,

둘째, 약물 투여과정에서 생길 수 있는 약물 오남용을 개선하여 환자의 처방수준도의 향상을 도모하며,Second, to improve the prescription level of patients by improving the drug abuse that can occur during drug administration,

셋째, 치료 수준의 적절한 약물을 용출하여 안질환의 예방 및 치료 효율성이 증대되고,Third, by eluting the appropriate drug at the therapeutic level, the prevention and treatment efficiency of eye diseases is increased,

넷째, 약물이 오랜 시간 동안 각막과 렌즈 사이의 엷은 막에 머물러 약물을 효율적으로 각막에 흡수시킬 수 있으며,Fourth, the drug can stay in the thin film between the cornea and the lens for a long time, effectively absorbing the drug into the cornea,

다섯째, 콘택트렌즈의 인쇄 대상 영역에 약물전달체가 첨가된 바인더 조성물을 인쇄 및 분사하여 다양한 컬러패턴을 형성함으로써, 미용적인 측면에서 긍정적인 효과를 기대할 수 있다.Fifth, by printing and spraying the binder composition to which the drug carrier is added to the print object region of the contact lens to form a variety of color patterns, it can be expected a positive effect in terms of beauty.

도 1은 본 발명의 바람직한 일 실시예에 따른 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법을 나타낸 블록도,
도 2는 본 발명의 추가 실시예에 따른 약물전달용 컬러소프트 콘택트렌즈의 제조방법을 나타낸 블록도,
도 3은 본 발명의 또 다른 추가 실시예에 따른 약물전달용 컬러소프트 콘택트렌즈의 제조방법을 나타낸 블록도이다.
1 is a block diagram showing a manufacturing method of a soft contact lens for drug delivery according to an embodiment of the present invention;
2 is a block diagram showing a method for manufacturing a color soft contact lens for drug delivery according to a further embodiment of the present invention;
Figure 3 is a block diagram showing a method of manufacturing a color soft contact lens for drug delivery according to another embodiment of the present invention.

본 발명에서 사용된 '콘택트렌즈(Contact lens)'는 개체의 눈과 각막 상에 위치될 수 있는 구조체를 지칭한다.As used herein, the term 'contact lens' refers to a structure that can be located on the eye and cornea of an individual.

상기 콘택트렌즈는 상처 치유, 약물 또는 트랜스퍼슈티컬(Transferceutical)의 전달, 진단 평가 또는 모니터링, 또는 UV 차단 및 가시광 또는 눈부심(glare) 감소, 또는 이들의 조합을 포함하는 교정적, 미용적, 치료적 이점을 제공할 수 있는 인체보조기구로, 콘택트렌즈는 본 기술분야에 공지된 임의의 적절한 재료의 것일 수 있고, 소프트 콘택트렌즈, 하드 콘택트렌즈 또는 하이브리드 콘택트렌즈 일 수 있으며, 바람직하게는 유연성과 착용감이 우수한 소프트 콘택트렌즈 일 수 있다.The contact lens may be orthodontic, cosmetic, or therapeutic, including wound healing, delivery of drugs or Transferceutical, diagnostic assessment or monitoring, or UV blocking and reduction of visible or glare, or a combination thereof. As an ergonomic device that can provide advantages, the contact lens can be of any suitable material known in the art, and can be a soft contact lens, a hard contact lens or a hybrid contact lens, preferably with flexibility and fit It can be an excellent soft contact lens.

본 발명의 약물전달용 소프트 콘택트렌즈는, 도 1에 나타낸 바와 같이, 렌즈의 원료가 되는 수지 조성물에 약물전달체를 첨가 및 중합하여 고체기질의 저함수 수지 조성물을 형성한 후, 상기 저함수 수지 조성물을 1 내지 900㎚ 크기의 넓은 표면적을 가진 콜로이드(colloid) 상의 불균일 분산입자인 나노입자로 분쇄하고, 그 분쇄된 나노입자를 고함수 콘택트렌즈 조성물에 첨가하고 중합하여 성형공정과 가공공정을 거쳐 제조된다.In the soft contact lens for drug delivery of the present invention, as shown in Fig. 1, after adding and polymerizing a drug carrier to a resin composition which is a raw material of a lens, a low water content resin composition of a solid substrate is formed. Was prepared by grinding into nanoparticles, which are non-uniform dispersed particles of colloids having a large surface area of 1 to 900 nm in size, and adding the pulverized nanoparticles to a high-function contact lens composition and polymerizing them through a molding process and a processing process. do.

상술한 바와 같이, 약물전달체가 첨가된 저함수 수지 조성물을 나노입자 크기로 분쇄한 후, 분쇄된 나노입자를 재차 고함수 콘택트렌즈 조성물에 첨가하여 소프트 콘택트렌즈를 제조하는 것은 약물 지속가능 시간을 연장하고, 함수율 조절을 용이하게 하도록 함으로써, 치료 효능 및 효과를 상승시키고 약물 부작용의 극소화를 실현할 수 있도록 하기 위함이다.As described above, preparing a soft contact lens by pulverizing the low-functional resin composition to which the drug carrier is added to the nanoparticle size, and then adding the crushed nanoparticles to the high-function contact lens composition again extends the drug sustain time. In order to facilitate the water content control, it is possible to increase the therapeutic efficacy and effect and to minimize the side effects of the drug.

본 발명의 추가 실시예에 있어서, 상기 콘택트렌즈는 시력보정의 목적뿐만 아니라, 미용적인 측면에서 긍정적인 효과가 발휘될 수 있도록 하기 위해 상기 콘택트렌즈를 원하고자 하는 인쇄 대상 영역에 바인더(binder) 조성물을 인쇄 및 분사하여 컬러패턴을 형성함으로써 약물전달용 컬러소프트 콘택트렌즈를 제조할 수 있다.In a further embodiment of the present invention, the contact lens is a binder composition in a region to be printed that wants the contact lens in order to be able to exert a positive effect in terms of cosmetic as well as the purpose of vision correction. Color soft contact lenses for drug delivery can be manufactured by printing and spraying to form a color pattern.

상기 컬러소프트 콘택트렌즈는 도 2에 나타낸 바와 같이, 렌즈의 원료가 되는 수지 조성물에 약물전달체를 첨가 및 중합하여 고체기질의 저함수 수지 조성물을 형성한 후, 상기 저함수 수지 조성물을 1 내지 900㎚ 크기로 분쇄하고, 그 분쇄된 나노입자를 고함수 콘택트렌즈 조성물에 첨가하고 중합하여 성형과 가공으로서 소프트 콘택트렌즈를 제조한 다음, 상기 소프트 콘택트렌즈의 인쇄 대상 영역에 바인더 조성물을 인쇄 및 분사하여 컬러패턴을 형성함으로써 제조되거나,In the color soft contact lens, as shown in FIG. 2, a drug carrier is added and polymerized to a resin composition which is a raw material of a lens to form a low-performance resin composition of a solid substrate, and then the low-function resin composition is 1 to 900 nm. After crushing to size, the pulverized nanoparticles were added to the high-function contact lens composition and polymerized to produce a soft contact lens by molding and processing, followed by printing and spraying a binder composition on the printing target area of the soft contact lens to produce color. Manufactured by forming a pattern, or

도 3에 나타낸 바와 같이, 상기 컬러소프트 콘택트렌즈는 렌즈의 원료가 되는 수지 조성물에 약물전달체를 첨가 및 중합하여 고체기질의 저함수 수지 조성물을 형성한 후, 상기 저함수 수지 조성물을 1 - 900㎚의 나노입자 크기로 분쇄하고, 그 분쇄된 나노입자를 바인더 조성물에 혼합하여 인쇄 및 분사한 다음 소프트 콘택트렌즈를 중합하여 제조될 수 있다.As shown in FIG. 3, the color soft contact lens is formed by adding a drug carrier to a resin composition that is a raw material of a lens and polymerizing the same to form a low-performance resin composition of a solid substrate, and then, the low-function resin composition is 1 to 900 nm. It can be prepared by pulverizing to the nanoparticle size of, the pulverized nanoparticles are mixed with the binder composition, printed and sprayed, and then polymerized soft contact lenses.

여기서, 상기 바인더 조성물은 통상의 컬러 콘택트렌즈의 제조에서 사용되는 조성물로 구성될 수 있으며, 본 발명은 바인더 조성물에 약물전달체를 첨가 및 중합하여 저함수 수지 조성물을 형성한 후, 상기 저함수 수지 조성물을 나노입자 크기로 분쇄하고, 그 분쇄된 나노입자를 고함수 콘택트렌즈 조성물에 첨가 및 중합하여 컬러소프트 콘택트렌즈를 제조하는 것을 특징으로 한다.Here, the binder composition may be composed of a composition used in the manufacture of a conventional color contact lens, the present invention after adding and polymerizing a drug carrier to the binder composition to form a low-function resin composition, the low-function resin composition Is pulverized to a nanoparticle size, and the pulverized nanoparticles are added and polymerized to a high-function contact lens composition to produce color soft contact lenses.

일례로, 상기 바인더 조성물은 각각의 색상이 부여된 안료와, 약물전달체 및 유성용제 베이스의 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아크릴(polyacryl), 우레탄 아크릴레이트(urethane acrylate) 계열 또는 수성용제 베이스의 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아크릴(polyacryl), 우레탄 아크릴레이트(urethane acrylate) 계열 중 어느 하나이거나 둘 이상의 혼합물로 구성된 바인더가 배합 조성된 것일 수 있다. 이때, 상기 안료는 형성하고자 하는 패턴 등에 따라 배합유무의 선택이 가능하다.For example, the binder composition may be a pigment to which each color is given, and a polyurethane, a polyacryl, a urethane acrylate-based, or an aqueous solvent-based polyurethane based on a drug carrier and an oil-based solvent. (polyurethane), polyacryl (polyacryl), urethane acrylate (urethane acrylate) any one or a binder composed of a mixture of two or more may be a compounded composition. In this case, the pigment may be selected depending on the pattern to be formed or the like.

한편, 상기 약물전달체가 첨가 및 중합된 고체기질의 저함수 수지 조성물은 1 내지 900㎚의 나노입자 크기로 분쇄하여 형성하는데, 이 같은 나노입자는 특정적인 입자의 크기 때문에 혈관이 매우 약하며 느슨한 구조를 갖는 염증 등의 부위의 조직에서 쉽게 혈관 내로 통과할 수 있는 이점이 있다(EPR effect: Enhanced Permeability and Retention effect). 나노입자의 크기적인 특성 외에도 특정 항원에 대한 수용체를 상기 나노입자에 부착하여 선택적 전달 효율을 높일 수도 있다.On the other hand, the drug carrier is added and polymerized solid substrate low-function resin composition is formed by pulverizing to a nanoparticle size of 1 to 900nm, such nanoparticles are very weak because of the specific particle size of the blood vessels and loose structure There is an advantage that can easily pass through the blood vessels in the tissues such as inflammation (EPR effect: Enhanced Permeability and Retention effect). In addition to the size characteristics of the nanoparticles, a receptor for a specific antigen may be attached to the nanoparticles to increase selective delivery efficiency.

또한, 본 발명은 표적부위인 안구에 약물을 선택적으로 전달하여 장시간 동안 유효 혈중농도를, 예컨대 다래끼, 건성안, 결막염, 각막 혼탁, 공막염, 백내장, 포도막염, 녹내장 등에 최적화함으로써, 치료 효능 및 효과를 극대화함은 물론 약물 부작용의 극소화를 위해 약물전달시스템(DDS, drug delivery system)의 기작으로 약물을 전달하는 것을 특징으로 한다.In addition, the present invention selectively delivers the drug to the target eye, optimizing the effective blood concentration for a long time, for example, stye, dry eye, conjunctivitis, corneal haze, scleritis, cataracts, uveitis, glaucoma, etc., thereby maximizing therapeutic efficacy and effect Of course, the drug delivery system (DDS, drug delivery system) to minimize the side effects of the drug is characterized in that the delivery of the drug.

다른 한편, 본 발명에서 렌즈의 원료가 되는 수지 조성물은 통상적으로 소프트 콘택트렌즈를 제조하는데 사용되는 수지 조성물이라면 특별히 제한하지 않으며, 예를 들면 수지와 중합개시제, 첨가제 등이 포함된 수지 조성물이 사용될 수 있다.On the other hand, the resin composition that is the raw material of the lens in the present invention is not particularly limited as long as it is a resin composition that is usually used to manufacture a soft contact lens, for example, a resin composition containing a resin, a polymerization initiator, an additive, and the like may be used. have.

본 발명의 저함수 수지 조성물 및 고함수 콘택트렌즈 조성물의 제조에 사용되는 수지는 일 구현예로서, 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(2-hydroxyethyl methacrylate), 폴리비닐리돈(polyvinyl pyrroridone), 글리세린 메타아크릴레이트(glyceryl methacrylate), 디아세톤 아크릴아마이드(diacetone acrylamide), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA) 등이 사용 가능하나, 이들에 반드시 제한되는 것은 아니다.The resin used in the preparation of the low-function resin composition and the high-function contact lens composition of the present invention is, as an embodiment, 2-hydroxyethyl methacrylate, polyvinyl pyrroridone, glycerin meta Acrylate (glyceryl methacrylate), diacetone acrylamide, polyvinyl alcohol (polyvinyl alcohol, PVA) and the like can be used, but are not necessarily limited thereto.

본 발명의 추가 실시예에 있어서, 상기 저함수 수지 조성물 및 고함수 콘택트렌즈 조성물의 제조에 사용되는 수지로서, 폴리메틸메타크릴레이트(polymethyl methacrylate), 폴리스티렌(polystyrene), 폴리카보네이트(polycarbonate) 등 이들의 조합을 포함하는 경성(rigid) 물질로부터 제조될 수 있다. 또한, 하이드로겔(hydrogel), 실리콘(silicon), 아크릴(acrylic), 플루오로탄소(fluorocarbons) 등 이들의 조합을 포함하는 가요성 물질이 사용될 수도 있다.In a further embodiment of the present invention, the resin used in the preparation of the low-function resin composition and high-function contact lens composition, such as polymethyl methacrylate, polystyrene, polycarbonate, and the like It can be prepared from a rigid material, including a combination of In addition, a flexible material including a combination of these may be used, such as hydrogel, silicon, acrylic, fluorocarbons, and the like.

한편, 상기 수지 조성물은 약물전달체 외에도 물 분자를 포함할 수 있으며, 상기 물 분자가 포함된 수지 조성물과 약물전달체가 혼합 및 중합된 고체기질의 저함수 수지 조성물은 나노입자 크기로 분쇄한 다음, 분쇄된 나노입자를 고함수 콘택트렌즈 조성물에 첨가하여 콘택트렌즈의 형상에 준하는 오목면 및 볼록면을 갖는 주형에 주입한 후, 40 내지 60℃에서 서서히 온도를 올려 60 내지 100℃의 온도하에서 15 내지 300분간 중합한다.Meanwhile, the resin composition may include water molecules in addition to the drug carrier, and the resin composition containing the water molecule and the low molecular weight resin composition in which the drug carrier is mixed and polymerized are pulverized to nanoparticle size and then pulverized. The prepared nanoparticles were added to the high-function contact lens composition and injected into a mold having concave and convex surfaces corresponding to the shape of the contact lens, and then gradually heated up at 40 to 60 ° C and 15 to 300 at a temperature of 60 to 100 ° C. Polymerize for a minute.

상기 중합과정에서 온도를 서서히 올리는 이유는, 처음부터 너무 높은 온도에서 중합할 경우 콘택트렌즈에 기포가 발생하여 불량 제품을 초래하므로, 이를 방지하고자 온도를 서서히 순차적으로 올리는 것이다.The reason for gradually raising the temperature in the polymerization process, since the bubble is generated in the contact lens when the polymerization at too high temperature from the beginning, causing a defective product, to gradually increase the temperature in order to prevent this.

상술한 바에서 60℃ 미만이거나 100℃ 초과 온도에서는 중합이 문제될 수 있으므로, 바람직하게는 70℃에서부터 온도를 점차 상승시켜 90℃에서 15 내지 300분간 유지하며 중합과정을 거쳐 렌즈형상으로 성형하는 성형공정과 가공공정을 거쳐 본 발명에 따른 렌즈를 수득한다. 상기 가공공정은 예컨대 광학부분(optical zone)을 제외한 나머지 부분을 매끄럽게 절삭함으로써 이루어질 수 있다.As described above, polymerization may be a problem at temperatures below 60 ° C. or above 100 ° C., so that the temperature is gradually increased from 70 ° C. and maintained at 90 ° C. for 15 to 300 minutes, followed by polymerization to form a lens. Through the process and processing to obtain a lens according to the invention. The machining process can be achieved, for example, by smoothly cutting the remaining portions except the optical zone.

여기서, 상기 중합은 약물전달체가 첨가된 수지 조성물을 여과한 후, 용매를 사용하지 않는 이른바 '벌크 중합방식(bulk polymerization)'을 도입하여 콘택트렌즈 몰드에 여과된 수지 조성물을 60 내지 100℃의 온도하에서 15 내지 300분간 라디칼 중합하는 기작으로 이루어질 수 있다. 일례로, 라디칼 개시제인 아조비스이소부티로니트릴(azobisisobutyronitrile, AIBN)을 이용하여 라디칼 중합을 할 수 있다.Herein, the polymerization is performed by filtering the resin composition to which the drug carrier is added, and then introducing the so-called 'bulk polymerization' without using a solvent, and then filtering the resin composition filtered into the contact lens mold at a temperature of 60 to 100 ° C. It may consist of a mechanism for radical polymerization under 15 to 300 minutes. For example, radical polymerization may be performed using azobisisobutyronitrile (AIBN), which is a radical initiator.

한편, 본 발명의 바람직한 일 실시예에 따른 약물전달체와 수지 조성물을 혼합하고 중합하여 형성된 고체기질의 저함수 수지 조성물을 나노입자로 제조하기 위한 일 구현예로서, 자발적 유화용매 확산 방법(spontaneous emulsion solvent diffusion), 공중합체를 통한 나노입자 형성 방법 및 이온성 고분자의 복합체 반응을 이용한 나노입자 형성 방법을 적용할 수 있다. 이때, 상기 나노입자의 크기가 900㎚를 초과할 경우 표적 위치에 용이하게 도달할 수 없어 본 발명의 목적을 달성하기 어렵고, 1㎚ 미만일 경우 치료 효율이 급격히 저하되는 문제점이 발생함으로, 나노입자의 크기는 1 - 900㎚가 바람직하다.On the other hand, as an embodiment for producing a low molecular weight resin composition of the solid substrate formed by mixing and polymerizing the drug carrier and the resin composition according to an embodiment of the present invention, the spontaneous emulsion solvent method (spontaneous emulsion solvent) diffusion), a method for forming nanoparticles through a copolymer, and a method for forming nanoparticles using a complex reaction of an ionic polymer. At this time, when the size of the nanoparticles exceeds 900nm it is difficult to achieve the object of the present invention can not easily reach the target position, if less than 1nm problem occurs that the treatment efficiency is sharply lowered, The size is preferably 1-900 nm.

상기 자발적 유화용매 확산 방법은 고분자가 용해될 수 있는 유기용매상에 고분자를 용해시킨 후, 이를 일정량의 유화제가 첨가된 수용액상에 분산시켜 나노입자를 얻는 것으로, 단계별로 구분하여 구체적으로 설명하면, 첫 번째 단계에서는 고분자 용액을 유화 수용액 안에서 분산시킬 때 고분자 용액 1 내지 5 micron 크기의 에멀젼(emulsion) 방울이 계면에서 자발적으로 형성된다.The spontaneous emulsion solvent diffusion method is to dissolve the polymer in an organic solvent in which the polymer can be dissolved, and then to disperse it in an aqueous solution to which a certain amount of emulsifier is added to obtain nanoparticles. In the first step, when the polymer solution is dispersed in an emulsion solution, an emulsion droplet of 1 to 5 micron size of the polymer solution spontaneously forms at the interface.

두 번째 단계에서는 고분자에 대한 친화도가 낮은 수용액 상에서 에멀젼이 확산되고, 계면에서는 유기용매 농도가 증가함에 따라 유화제와 함께 고분자의 코아세르베이션(coacervative)이 일어나고,In the second step, the emulsion diffuses in an aqueous solution having low affinity for the polymer, and coacervative of the polymer occurs with the emulsifier as the concentration of the organic solvent increases at the interface.

마지막 단계에서는 고분자의 응고(solidification)가 일어나 구형의 나노입자를 형성하며, 이러한 과정들은 순간적이며 자발적으로 진행된다. 이때, 상기 나노입자의 크기는 안정화제, 고분자의 종류 및 분산 방법 등에 따라 달라지고, 나노입자에 봉입(mounting)할려고 하는 약물제제는 고분자와 함께 유기용매에 용해되는 것이 바람직하다.In the final stage, solidification of the polymer takes place to form spherical nanoparticles, which are instantaneous and spontaneous. In this case, the size of the nanoparticles varies depending on the stabilizer, the type of polymer and the dispersion method, and the like, and the drug agent to be mounted in the nanoparticles is preferably dissolved in an organic solvent together with the polymer.

상기 자발적 유기용매 확산 방법을 적용하고자 하는 경우 안과용 소재의 나노입자를 분사 후, 그에 따른 유화용매(solvent)를 사용하여 녹인 후, 이를 공정상의 수화(Hydration)에 접목, 물의 분사와 같이 소프트 콘택트렌즈 속에 함유되게 한다. 이는 함수율을 변화시키면서 수화되는 시간에 따라 변화를 주기 위함이다.In case of applying the spontaneous organic solvent diffusion method, nanoparticles of ophthalmic material are sprayed, and then melted using an emulsified solvent, and then grafted to hydration in the process and soft contact such as water spraying. It is contained in the lens. This is to change depending on the time of hydration while changing the moisture content.

상기 공중합체를 통한 나노입자의 형성 방법은, 소프트 콘택트렌즈 제조 시 또는 설계 시에 소프트 콘택트렌즈의 공중합체에 나노입자를 같이 공중합하여 그에 따른 나노입자를 투입함에 따라 약물이 일정시간 유지 전달되게 만드는 시스템, 즉 약물이 서서히 용출되는 서방형(slow release)으로 일정한 혈중농도를 유지할 수 있도록 제조 또는 설계할 수 있다.In the method of forming nanoparticles through the copolymer, the nanoparticles are copolymerized together in the copolymer of the soft contact lens at the time of manufacturing or designing the soft contact lens so that the drug is maintained for a certain time as the nanoparticles are added thereto. The system can be manufactured or designed to maintain a constant blood concentration in a slow release where the drug is slowly eluted.

상술한 바와 같이 제조된 본 발명의 소프트 콘택트렌즈는 안구에 착용 시 약재성분을 전달하는 매개물질, 즉 약물전달시스템(DDS)에 의해 나노입자 크기의 약물이 일정한 혈중농도를 유지하면서 안질환의 치료효과를 상승시킬 수 있는 것이다.The soft contact lens of the present invention prepared as described above is used in the treatment of eye diseases while maintaining a constant blood concentration of nanoparticle-sized drugs by a mediator, ie, a drug delivery system (DDS), that delivers a medicinal component to the eye. You can increase the effect.

상기 공중합체를 통한 나노입자의 형성 방법에 있어서, 상기 약물전달체는 수용성 고분자 중 양친성 고분자, 즉 친수성 성질을 가지는 입자와 소수성 성질을 가지는 입자를 단일 분자 내에 동시에 가지고 있는 양친성 블록 공중합 고분자(또는 양친성 고분자)를 포함한다.In the method of forming nanoparticles through the copolymer, the drug carrier is an amphiphilic block copolymer polymer (or an amphiphilic polymer, ie, particles having hydrophilic properties and particles having hydrophobic properties simultaneously in a single molecule of the water-soluble polymer (or Amphiphilic polymer).

상기 양친성 고분자는 수용액 내에서 소수성 고분자 블록이 자기 집합체를 이루지만 여전히 물에 용해되는 성질을 갖는 특성이 있다.The amphiphilic polymer has a property that the hydrophobic polymer block forms a self-assembly in an aqueous solution but still dissolves in water.

한편, 상기 공중합체(amphiphilic block copolymer)는 수용액상에서 회합하여 내부의 소수성 영역과 외부의 친수성 영역으로 구성되는 미셀(micelle)을 형성하는데, 상기 미셀은 소수성 약물을 봉입하고, 친수성 블록이 바깥쪽을 감싸면서 세망내피계(RES: reticuloendothelial system)나 다른 기관들에 의해 빠르게 흡수되어지는 것을 막을 수 있는 기능을 한다. 이로써, 고분자 미셀이 오랫동안 순환의 잠재력을 갖게 되는 것이다.On the other hand, the copolymer (amphiphilic block copolymer) is combined in an aqueous solution to form a micelle (micelle) consisting of an internal hydrophobic region and an external hydrophilic region, the micelle encloses a hydrophobic drug, the hydrophilic block is the outer It wraps around and prevents it from being rapidly absorbed by the reticuloendothelial system (RES) or other organs. As a result, the polymer micelles have a long cycle potential.

공중합체를 주로 이용하는 고분자 미셀은 단량체의 종류와 그 조성비율 등의 변경을 통하여 다양한 물성을 얻을 수 있으며, 일반적으로 그 물리적 안정성과 동적평형상수 등이 저분자 미셀에 비하여 우위를 나타내는 장점을 제공한다.Polymer micelles mainly using copolymers can obtain various physical properties by changing the type and composition ratio of monomers, and in general, the physical stability and the dynamic equilibrium constant provide advantages over low molecular micelles.

따라서, 다양한 단량체들과 이들의 비율을 조절하여 제조할 수 있는 공중합체들을 응용하여 난용성 약물의 가용화를 증진시키고, 기존의 미셀에 비하여 그 안정성과 효율성을 향상시킬 수 있으며, 상기한 바와 같은 특성을 지닌 고분자 미셀을 본 발명에 적용함으로써, 자체적으로 소수성 약물 및 유전자 전달을 위한 전달체 뿐만 아니라, 외부자극에 감응성을 갖는 첨가 물질로 사용될 수 있는 것이다.Therefore, by applying various monomers and copolymers prepared by adjusting the ratio thereof, it is possible to enhance the solubilization of poorly soluble drugs and to improve the stability and efficiency of the conventional micelles, as described above. By applying the polymer micelle with the present invention, it can be used as an additive material having a sensitivity to external stimuli, as well as a hydrophobic drug and a carrier for gene delivery.

상기 이온성 고분자의 복합체 반응을 이용한 나노입자 형성 방법에 있어서, 양이온성 고분자는 비바이러스성 유전자 전달체로 DNA를 50 내지 200㎚로 응집시킬 수 있다. 이는 DNA의 인산 음이온과 NON-바이러스 백터 양이온이 정전기적 상호 작용을 통해 DNA의 응집이 발생되도록 하기 위함이다.In the method of forming nanoparticles using a complex reaction of the ionic polymer, the cationic polymer may aggregate DNA at 50 to 200 nm as a non-viral gene carrier. This is to cause the aggregation of the DNA through the electrostatic interaction of the phosphate anion and the NON-virus vector cation of the DNA.

이때, 매개체(medium)의 이온강도와 대응이온의 양이온 강도는 DNA 응집을 유발한다. DNA 응집에서 다가 양이온은 일정한 혼합에서 쿨롱 인력(coulomb attraction)이 무질서도(entropic) 인력보다 우세하게 되므로 DNA는 구형, 토로이드(toroid) 또는 막대형으로 응집하게 된다. 이 경우, DNA 응집체의 크기는 DNA의 topology와 양이온 특성에 의존하며, 대체적으로 200㎚ 이하의 나노입자를 형성하게 된다.At this time, the ionic strength of the medium and the cation strength of the corresponding ion cause DNA aggregation. In DNA aggregation, polyvalent cations cause coulomb attraction to prevail over entropic attraction in constant mixing so that the DNA aggregates into spherical, toroid or rod-like. In this case, the size of the DNA aggregate depends on the topology and cationic properties of the DNA, and generally forms nanoparticles of 200 nm or less.

상기 DNA 응집체의 형성에는 약 400 내지 500개의 염기쌍이 관여하고, 양이온과 DNA 사이의 응집이 정전기적 중화를 통한 자유에너지 변화에 주로 기인하지만, 입체적 그리고 화학적 변화, 즉 DNA의 벤딩, 수화, 혼합 등과 같은 요인 또한 DNA 응집에 있어 중요하게 작용한다.About 400 to 500 base pairs are involved in the formation of the DNA aggregate, and the aggregation between the cation and the DNA is mainly due to the change of free energy through electrostatic neutralization, but the steric and chemical changes such as bending, hydration, mixing, etc. The same factor also plays an important role in DNA aggregation.

상기 이온성 고분자의 복합체 반응을 이용한 나노입자 형성 방법에서, 상기 나노입자는 높은 발현을 위한 엔도좀 탈출(예시: 유전자 전달) 시 표면에 결합하여 온도자극을 주는 방법을 활용할 수 있다. 해당부분에 따른 렌즈를 제조 후 표면에 플루로닉(pluronic, (poly(ethylene oxide)[PEO]-poly(propylene oxide)[PPO]-[PEO]))을 결합하여 낮은 온도의 자극(cold-shock)을 주어 엔도좀의 탈출을 야기시킬 수 있다. 또한, 플루오닉으로 인하여 나노겔을 제조하여 생성된 렌즈의 표면에 전이, 낮은 온도로 자극을 주어 결합을 유도시킨다.In the method of forming nanoparticles using the complex reaction of the ionic polymer, the nanoparticles may utilize a method of binding to a surface during endosomal escape (for example, gene transfer) for high expression to give a temperature stimulus. After manufacturing the lens according to the relevant part, it is combined with pluronic (poly (ethylene oxide) [PEO] -poly (propylene oxide) [PPO]-[PEO])) on the surface shock) can cause endosomes to escape. In addition, due to the fluoric nanoparticles are produced by the transition to the surface of the resulting lens, the stimulation at a low temperature to induce bonding.

한편, 본 발명에서의 약물전달체는, Bromo-deoxyuridine, F-Fluoro-uraci, Lododeoxyuridir, Dopamine nor-epinephrine, Retinoic acid, Paclitaxel, Substance P, Carmustine, Hormone agonist, Carboplatin, Isoniazid, Estradiol, Dopamine, Levodopa, Adenosine, Timolol maleate, Bunazosin, Levobunolol HCl, Betaxolol HCl, Dorzolamide hydrochloride, Brinzolamide, Acetazolamide, Methazolamide, Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, Tafluprost, Isopropyl unoprostone, Brimonidine 및 Pilocarpine 중에서 선택된 어느 하나 이상의 약물전달 고분자를 포함할 수 있다.On the other hand, the drug carrier in the present invention, Bromo-deoxyuridine, F-Fluoro-uraci, Lododeoxyuridir, Dopamine nor-epinephrine, Retinoic acid, Paclitaxel, Substance P, Carmustine, Hormone agonist, Carboplatin, Isoniazid, Estradiol, Dopamine, Levodopa, It is possible to deliver any one or more drugs selected from Adenosine, Timolol maleate, Bunazosin, Levobunolol HCl, Betaxolol HCl, Dorzolamide hydrochloride, Brinzolamide, Acetazolamide, Methazolamide, Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, Tafluprost, Isopropyl unoprostone, Brimonidine and Pilocarpine.

상기 열거한 약물전달 고분자 외에도 치료대상체 또는 질환의 종류 등에 따라 공지된 다양한 약물전달 고분자를 적용할 수 있음은 물론이다.In addition to the drug delivery polymers listed above, it is of course possible to apply a variety of known drug delivery polymers according to the type of treatment target or disease.

하기 표 1에는 상기 약물전달 고분자들에 대한 작용 등을 나타내었다.Table 1 shows the action of the drug delivery polymers.

약물전달 고분자Drug delivery polymer 관찰된 활동Observed activity 작 용Action Bromo-deoxyuridineBromo-deoxyuridine in-vivo 세포 라벨in-vivo cell label 피질상처 레벨Cortical wound level F-Fluoro-uraciF-Fluoro-uraci in vitro 방출in vitro release 21일간 방출21 days release IododeoxyuridirIododeoxyuridir in vitro 방출in vitro release 7 - 35일간 방출7-35 day release Dopamine nor-epinephrineDopamine nor-epinephrine 파킨슨 rat 모델Parkinson rat model 8주간 rotational behavior
감소
Rotational behavior for 8 weeks
decrease
Retinoic acidRetinoic acid vitreoretinpathy 모델
in-vivo 치료
vitreoretinpathy model
in-vivo treatment
40일간 방출 및
망막분리 감소
40 days of release and
Reduced retinal detachment
PaclitaxelPaclitaxel in vitro 방출
in-vivo iv 방출
in vitro release
in-vivo iv release
60일간 방출 직접주사 보다
높은 조직 내 레벨
Than 60 days release direct injection
High organizational level
Substance PSubstance P 촉진성 독성 rat 모델Promoting Toxicity rat model QA 투여 후 striatal
도파민성 신경손실감소
Striatal after QA administration
Dopaminergic Nerve Loss Reduction
CarmustineCarmustine 뇌 실질조직 내 방출Release into the brain parenchyma 종위 직접 주사 후
약물 존속증가
After longitudinal direct injection
Increased drug survival
Hormone agonistHormone agonist in vivo 피하방출subcutaneous release in vivo 20 - 50일간 방출20-50 day release CarboplatinCarboplatin in vitro 방출
in vivo 뇌 방출
in vitro release
brain release in vivo
22일간 방출,
30일간 lincar 방출
Release for 22 days,
Lincar release for 30 days
IsoniazidIsoniazid in vitro 방출in vitro release 49일간 방출49 day release EstradiolEstradiol in vitro 방출in vitro release 40 - 60일간 방출40-60 day release DopamineDopamine in vitro 방출in vitro release 15 - 30일간 방출15-30 day release LevodopaLevodopa in vitro 방출in vitro release 2년간 방출2-year release AdenosineAdenosine 간질 rat 모델Tickling rat model 2주간 경련감소Reduced spasm for two weeks Timolol maleateTimolol maleate 녹내장 질환의
방수 생성 저하
Of glaucoma disease
Waterproof produce degradation
교감신경 억제Sympathetic suppression
BunazosinBunazosin Levobunolol HClLevobunolol HCl Betaxolol HClBetaxolol HCl Dorzolamide hydrochlorideDorzolamide hydrochloride 탄산탈수효소 억제Carbonic anhydrase Inhibition BrinzolamideBrinzolamide AcetazolamideAcetazolamide MethazolamideMethazolamide LatanoprostLatanoprost 녹내장 질환의
방수 유출 증가
Of glaucoma disease
Waterproof spill increase
안압 저하Lowering intraocular pressure
TravoprostTravoprost BimatoprostBimatoprost TafluprostTafluprost Isopropyl unoprostoneIsopropyl unoprostone BrimonidineBrimonidine 교감신경 흥분Sympathetic excitement PilocarpinePilocarpine 부교감신경 작동Parasympathetic operation

상기한 바와 같은 약물전달 고분자는 기계적, 열역학적, 생물학적 특성을 향상시키고, 특히 PLA(polylactic acid)와 PLGA(polylactic-glycolic acid)의 microsperes는 생체적합성을 향상시키며, 약물방출의 지속력을 유지하는 기능이 탁월한 제제로서, 저분자 치료 약물들, 즉 cisplatin, prostaglandin E2, progesterone, mitomycin C, 그리고 인간골 형태발생 단백질, beta-lactoglobulin, 신경전달 인자 등의 단백질, 최근에는 플라스미드 단백질에 이용되어 왔으나, 이 전달 시스템은 치료용 단백질의 전달에 가장 적합하다. 단백질 약물을 이들 약물전달 고분자에 첨가하여 약물전달시스템(DDS)에 사용하는 이유는,The drug delivery polymer as described above improves the mechanical, thermodynamic, and biological properties, and in particular, the microsperes of PLA (polylactic acid) and PLGA (polylactic-glycolic acid) improve biocompatibility and maintain the sustained release of drug. As an excellent agent, it has been used in small molecule therapeutic drugs such as cisplatin, prostaglandin E2, progesterone, mitomycin C, and proteins such as human bone morphogenesis proteins, beta-lactoglobulin, neurotransmitter, and recently plasmid proteins, but this delivery system Is best suited for delivery of therapeutic proteins. The reason why protein drugs are added to these drug delivery polymers and used in drug delivery systems (DDS) is that

1) 단백질 약물은 소량 투여하면서도 높은 약효를 보이고,1) Protein drug shows high efficacy even in small doses,

2) 분자량이 큰 이유로 경구 투여 시 흡수와 생 적합성이 낮고 GI 환경에서 빨리 분해되며,2) The absorption and biocompatibility are low when taken orally due to the large molecular weight and decomposes quickly in the GI environment.

3) 효소(peptidases)와 화학적으로 분해가 용이하여 체액 내에서 짧은 반감기를 갖고,3) It has a short half-life in body fluids due to its easy chemical decomposition with peptidases,

4) 소량의 약물을 계속적으로 장시간 요하는 단백질 약물 특유의 약리 작용과,4) pharmacological action peculiar to protein drugs that require a small amount of drugs continuously for a long time,

5) 캡슐화 공정 중 물리적 스트레스, 즉 기계적 소모, 유기용매에 노출 그리고 온도변화에 잘 견디기 때문이다.5) It can withstand physical stress during the encapsulation process, ie mechanical consumption, exposure to organic solvents and temperature changes.

본 발명은 결과적으로, 소프트 콘택트렌즈의 약물 loading 능력을 향상시키는 것으로, 염증성 눈 상태, 건성안 및 각종 질환에 대항(combat)을 필요로 하는 개체에서 대항할 수 있도록 한다.The present invention consequently improves the drug loading ability of soft contact lenses, allowing them to combat inflammatory eye conditions, dry eye and individuals in need of combat.

이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Experimental Examples.

[실시예]EXAMPLE

본 발명에 따른 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조는 하기와 같은 방법으로 실시하였다.Preparation of the soft contact lens for drug delivery according to the present invention was carried out in the following manner.

저함수 수지 조성물을 제조하기 위해 원자재 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(2-hydroxyethyl methacrylate) 100% 원액을 전체 중합액의 99% 함량이 되게 정제하여 필요 조성물과, 약물전달체인 Bromo-deoxyuridine, F-Fluoro-uraci, Lododeoxyuridir, Dopamine nor-epinephrine, Retinoic acid, Paclitaxel, Substance P, Carmustine, Hormone agonist, Carboplatin, Isoniazid, Estradiol, Dopamine, Levodopa 및 Adenosine을 순차적으로 넣고 혼합하여 저함수의 수지 조성물을 제조하였다.In order to prepare a low water content resin composition, the raw material 2-hydroxyethyl methacrylate 100% stock solution was purified to 99% content of the total polymerization solution, and the necessary composition and the drug carrier Bromo-deoxyuridine, F -Fluoro-uraci, Lododeoxyuridir, Dopamine nor-epinephrine, Retinoic acid, Paclitaxel, Substance P, Carmustine, Hormone agonist, Carboplatin, Isoniazid, Estradiol, Dopamine, Levodopa and Adenosine were added sequentially and mixed to prepare a low-content resin composition. .

제조된 저함수의 수지 조성물은 500㎚의 나노입자 크기로 분쇄하였고, 분쇄된 나노입자를 고함수 콘택트렌즈 조성물에 첨가 및 중합하였다.The prepared low-function resin composition was pulverized to a nanoparticle size of 500 nm, and the pulverized nanoparticles were added and polymerized to the high-function contact lens composition.

한편, 상기 중합에서 라디칼 개시제인 아조비스이소부티로니트릴(azobisisobutyronitrile, AIBN)을 이용한 라디칼 중합을 하였으며, 용매를 사용하지 않은 벌크 중합방식을 이용해 콘택트렌즈 몰드에 혼합액을 넣고 100℃ 이하의 오븐 내에서 5시간 동안 중합을 거친 후, 몰드판에서 중앙부 두께 약 1㎜ 렌즈를 분리하여 성형품을 제조하였다.Meanwhile, in the polymerization, radical polymerization was carried out using azobisisobutyronitrile (AIBN), which is a radical initiator, and the mixed solution was added to a contact lens mold using a bulk polymerization method without using a solvent, and then in an oven at 100 ° C. or lower. After the polymerization for 5 hours, a molded article was prepared by removing a lens having a thickness of about 1 mm from the center portion of the mold plate.

[실험예 1] 항균성 테스트(Solid medium test)Experimental Example 1 Antimicrobial Test (Solid medium test)

본 발명에 따른 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 항균능력을 확인하기 위해, 포도상구균(S.A: staphylococcus aureus)과 대장균(E. coli : eschericchia coli)을 이용한 항균성 테스트를 수행하였다. 균주들은 각각 5㎖의 증류수에 희석된 용액을 1㎖씩 채취하였고, 상기와 같은 방법으로 3회 반복하여 희석하였다.To verify the ability of the antimicrobial drug soft contact lens transfer according to the present invention, Staphylococcus aureus (SA: staphylococcus aureus), and Escherichia coli (E. coli: eschericchia coli ) was used for antimicrobial testing. The strains were each collected 1 ml of the solution diluted in 5 ml of distilled water, and diluted repeatedly three times in the same manner as described above.

대조군으로는 현재 시판되고 있는 소프트 콘택트렌즈(A사 제품 및 B사 제품)를 사용하였다. 그리고 실험군으로는 실시예에서 제조된 약물전달체가 함유된 소프트 콘택트렌즈를 사용하였다. 대조군과 실험군 모두 건조와 분쇄과정을 거쳐 얻어진 분말 상태의 시료(각각 0.2g)을 멸균하여 사용하였고, 40 내지 45℃로 냉각시킨 액체상태의 Nutrient Agar 배지에 두 가지 균 부유액 1㎖를 첨가하고 37℃로 유지되는 incubator에서 24시간 배양시켜, 고체배지에 형성된 균주들의 CFU(colony forming unit)를 측정하였다.As a control, commercially available soft contact lenses (manufactured by A company and B company) were used. In the experimental group, a soft contact lens containing the drug carrier prepared in Example was used. Both control and experimental groups were sterilized using powdered samples (0.2 g each) obtained through drying and grinding, and 1 ml of two bacterial suspensions were added to the liquid Nutrient Agar medium cooled to 40 to 45 ° C. Incubated for 24 hours in an incubator maintained at ℃, CFU (colony forming unit) of the strains formed on the solid medium was measured.

실험 결과, 시판중인 콘택트렌즈(A, B사 제품)와 비교하였을 때, 본 발명의 실시예에 따른 소프트 콘택트렌즈는 E. coli(대장균)와 S.A(포도상구균)에 대해 약 80 내지 90% 이상의 균주들이 사멸한 것을 확인할 수 있었다. 이는 약물전달체가 도입된 소프트 콘택트렌즈가 타 대조군의 소프트 콘택트렌즈 보다 월등하게 우수한 항균성을 발현하고 있음을 시사한다. 즉, 약물전달체를 콘택트렌즈에 첨가 및 중합시킴으로 인해 표면에 존재하는 양이온성 관능기들이 우수한 항균 특성의 발현에 기여함을 알 수 있다.As a result of the experiment, when compared with commercially available contact lenses (manufactured by A and B company), the soft contact lens according to the embodiment of the present invention has about 80-90% or more of E. coli (E. coli) and SA (S. aureus). The strains were confirmed to have died. This suggests that the soft contact lens into which the drug carrier is introduced exhibits superior antimicrobial activity than the soft contact lenses of other controls. That is, by adding and polymerizing the drug carrier to the contact lens, it can be seen that the cationic functional groups present on the surface contribute to the expression of excellent antibacterial properties.

[실험예 2] 세포독성 실험(Cytotoxicity test)Experimental Example 2 Cytotoxicity Test

본 발명에 따른 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 생체적합성을 알아보기 위해, 세포독성을 평가하는 실험을 수행하였다. 생물학적 안정성 실험의 일환인 세포독성(in vitro) 실험은 변성(가역적)으로부터 괴사(비가역적)에 이르는 세포와 조직 손상의 단계에 대응되는 실험으로서, 세포배양 기술을 이용하여 생체재료의 용출액(실험액)에 의한 세포의 용해 또는 성장저해 및 기타 세포에 미치는 영향을 평가하는 실험이다.In order to determine the biocompatibility of the soft contact lens for drug delivery according to the present invention, an experiment for evaluating cytotoxicity was performed. Cytotoxicity (in vitro) as part of the biological stability test corresponds to the stage of cell and tissue damage ranging from denaturation (reversible) to necrosis (non-reversible). It is an experiment to evaluate the effect on the cell lysis or growth inhibition and other cells by the liquid).

먼저, PBS(phosphate buffer saline) 용액에 본 발명의 소프트 콘택트렌즈를 넣고, 24시간 동안 유지하여 삼출몰용액(약물전달물질)을 만든 후, 대조군(medium + PBS solution)과 2개의 실험군으로 나누어 비교 실험하였다.First, put the soft contact lens of the present invention in a PBS (phosphate buffer saline) solution, and maintained for 24 hours to make an exudation solution (drug delivery material), and then divided into a control group (medium + PBS solution) and two experimental groups Experiment.

각 군에는 mouse fibroblast L929 cell line 세포를 1×105/well 농도로 seeding 하고 37℃, 5% CO2 조건으로 유지되는 배양기 안에서 24시간 동안 배양한 후, 삼출몰을 배양액의 3%, 10%씩 첨가하여 추가로 48시간 동안 배양한 후, 세포의 부착모양 및 세포 생존율을 조사하였다. 테스트 전, 각 SAMPLE 들은 70% 에탄올에 넣고 24시간 동안 자외선(254㎚) 하에서 멸균하였고, PBS 용액으로 3 내지 4회 세척하였다. 이의 흡광도를 ELISA(SpectraMax M5, Molecular Devices, Arlington, USA)를 통하여 측정하였다.In each group, seeding mouse fibroblast L929 cell line cells at a concentration of 1 × 10 5 / well and incubating for 24 hours in an incubator maintained at 37 ° C. and 5% CO 2 conditions. After addition and incubation for an additional 48 hours, cell adhesion and cell viability were examined. Prior to testing, each SAMPLE was placed in 70% ethanol and sterilized under UV (254 nm) for 24 hours and washed 3-4 times with PBS solution. Its absorbance was measured by ELISA (SpectraMax M5, Molecular Devices, Arlington, USA).

실험 결과, 대조군(Control)과 비교해 보았을 때, 시료 모두에서 90% 이상의 생존율을 나타내었다. 이를 통해 각각의 비율에 따라 제조된 본 발명의 소프트 콘택트렌즈는 세포 독성이 없음을 확인할 수 있으며, 이는 곧 생체 적합성을 갖는다는 것을 의미한다.As a result of the experiment, compared to the control (Control), showed a survival rate of more than 90% in all samples. Through this, the soft contact lens of the present invention prepared according to each ratio can be confirmed that there is no cytotoxicity, which means that it is biocompatible.

Claims (8)

렌즈의 원료가 되는 수지 조성물에 약물전달체를 첨가 및 중합한 고체기질의 저함수 수지 조성물을 1 - 900㎚의 나노입자 크기로 분쇄한 후;
상기 분쇄된 나노입자를 고함수 콘택트렌즈 조성물에 첨가하고 중합하여 성형공정과 가공공정을 거쳐 콘택트렌즈를 제조하는 것을 특징으로 하는 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법.
After the drug carrier is added to the resin composition to be the raw material of the lens and the polymerized low-molecular resin composition of the solid substrate is ground to a nanoparticle size of 1-900nm;
Method for producing a soft contact lens for drug delivery, characterized in that for adding the pulverized nanoparticles to a high function contact lens composition and polymerized to produce a contact lens through a molding process and a processing process.
제1 항에 있어서,
상기 콘택트렌즈는 원하고자 하는 인쇄 대상 영역에 바인더 조성물을 인쇄 및 분사하여 컬러패턴을 형성하고,
상기 바인더 조성물은 안료와, 약물전달체 및 유성용제 베이스의 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아크릴(polyacryl), 우레탄 아크릴레이트(urethane acrylate) 계열 또는 수성용제 베이스의 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아크릴(polyacryl), 우레탄 아크릴레이트(urethane acrylate) 계열 중 어느 하나이거나 둘 이상의 혼합물로 구성된 바인더가 배합 조성되는 것을 특징으로 하는 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법.
According to claim 1,
The contact lens forms a color pattern by printing and spraying a binder composition on a desired print target area,
The binder composition may include a pigment, a drug carrier and an oily solvent-based polyurethane, a polyacryl, a urethane acrylate-based or an aqueous solvent-based polyurethane, and a polyacryl. , A method of manufacturing a soft contact lens for drug delivery, characterized in that the binder composition of any one or a mixture of two or more of the urethane acrylate series.
제1 항에 있어서,
상기 약물전달체는,
고분자가 용해될 수 있는 유기용매상에 상기 고분자를 용해시킨 후,
상기 고분자가 용해된 용액을 유화제가 첨가된 수용액상에 분산시킴으로써, 유화제와 고분자가 코아세르베이션(coacervation) 및 응고(solidification) 반응을 일으켜 구형의 나노입자로 형성되는 것을 특징으로 하는 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법.
According to claim 1,
The drug carrier,
After dissolving the polymer in an organic solvent that can dissolve the polymer,
By dispersing the solution in which the polymer is dissolved in an aqueous solution to which an emulsifier is added, the emulsifier and the polymer are coacervation and solidification reactions to form spherical nanoparticles. Method for manufacturing a contact lens.
제1 항에 있어서,
상기 약물전달체는,
친수성과 소수성을 갖는 양친성 블록 공중합 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법.
According to claim 1,
The drug carrier,
A method for producing a soft contact lens for drug delivery, comprising an amphiphilic block copolymer polymer having hydrophilicity and hydrophobicity.
제1 항에 있어서,
상기 약물전달체는,
비바이러스성 유전자 전달체인 DNA를 50 - 200㎚의 크기로 응집시킨 양이온성 고분자임을 특징으로 하는 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법.
According to claim 1,
The drug carrier,
A method for producing a soft contact lens for drug delivery, characterized in that it is a cationic polymer in which DNA, which is a non-viral gene carrier, is aggregated in a size of 50-200 nm.
제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물전달체는,
Bromo-deoxyuridine, F-Fluoro-uraci, Lododeoxyuridir, Dopamine nor-epinephrine, Retinoic acid, Paclitaxel, Substance P, Carmustine, Hormone agonist, Carboplatin, Isoniazid, Estradiol, Dopamine, Levodopa, Adenosine, Timolol maleate, Bunazosin, Levobunolol HCl, Betaxolol HCl, Dorzolamide hydrochloride, Brinzolamide, Acetazolamide, Methazolamide, Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, Tafluprost, Isopropyl unoprostone, Brimonidine 및 Pilocarpine 중에서 선택된 어느 하나 이상의 약물전달 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법.
The method according to any one of claims 1 to 5,
The drug carrier,
Bromo-deoxyuridine, F-Fluoro-uraci, Lododeoxyuridir, Dopamine nor-epinephrine, Retinoic acid, Paclitaxel, Substance P, Carmustine, Hormone agonist, Carboplatin, Isoniazid, Estradiol, Dopamine, Levodopa, Adenosine, Timolol maleate, Bunbunol H, Bunbunos Method for producing a soft contact lens for drug delivery characterized in that it comprises any one or more drug delivery polymers selected from betaxolol HCl, Dorzolamide hydrochloride, Brinzolamide, Acetazolamide, Methazolamide, Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, Tafluprost, Isopropyl unoprostone, Brimonidine and Pilocarpine .
제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물전달체는, 약물전달시스템(DDS, drug delivery system)의 기작으로 약물을 전달하는 것을 특징으로 하는 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법.
The method according to any one of claims 1 to 5,
The drug delivery system, a method of manufacturing a soft contact lens for drug delivery, characterized in that for delivering the drug by the mechanism of drug delivery system (DDS, drug delivery system).
제1 항에 있어서,
상기 중합은, 약물전달체가 첨가된 수지 조성물을 여과한 후, 벌크 중합방식을 도입하여 콘택트렌즈 몰드에 여과된 수지 조성물을 60 - 100℃의 온도로 15 - 300분간 라디칼 중합하는 것을 특징으로 하는 약물전달용 소프트 콘택트렌즈의 제조방법.
According to claim 1,
The polymerization is a drug, characterized in that by filtering the resin composition to which the drug carrier is added, by introducing a bulk polymerization method and radical polymerization of the resin composition filtered in the contact lens mold at a temperature of 60-100 ℃ for 15-300 minutes. Method for manufacturing a soft contact lens for transmission.
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