KR20190096694A

KR20190096694A - Submucosal Injection Solution

Info

Publication number: KR20190096694A
Application number: KR1020180016428A
Authority: KR
Inventors: 김성남
Original assignee: (주)더스탠다드
Priority date: 2018-02-09
Filing date: 2018-02-09
Publication date: 2019-08-20

Abstract

The present invention relates to a submucosal injection solution. More specifically, the present invention relates to a submucosal injection solution, comprising water; hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 100,000 to 800,000 daltons; and physiological saline, wherein the concentration of hyaluronic acid or a salt thereof for the water is 0.2-0.6 w/v(%).

Description

Submucosal Injection Solution

본 발명은 점막하 주입액에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 위암, 식도암, 대장암 등의 가능성이 있는 병변의 점막하에 용액을 주입하여 병변을 융기시킴으로써 내시경 점막절제술(endoscopic mucosal resection, EMR), 내시경 점막하박리법(endoscopic submucosal dissection, ESD) 등의 내시경적 수술을 통한 병변의 절제에 사용되는 주입액에 관한 것이다.The present invention relates to a submucosal infusion solution, and more specifically, endoscopic mucosal resection (EMR), endoscopic submucosa by injecting a solution under the mucosa of a possible lesion such as gastric cancer, esophageal cancer, colon cancer, etc. to raise the lesion. The present invention relates to an infusion liquid used for resection of a lesion by endoscopic surgery such as endoscopic submucosal dissection (ESD).

최근 식도나 위, 십이지장, 소장, 대장 등과 같은 생체 체강의 점막상에서 폴립(Polyp)이나 암 등의 작은 병변부가 발견되면 대개는 개복수술대신 내시경을 이용하여 체강내로 튜브를 집어넣은 뒤 전기메스의 일종인 이른바 고주파나이프 등을 삽입하여 상기 병변부를 절제하는 내시경적 점막 하층 박리술(ESD:Endoscopic Submucosal Dissection)이 임상적으로 실시되고 있다. 이 ESD처치는 통상, 다음과 같이 해서 행해진다. 우선, 절제하려고 하는 점막 부위를 마킹하고, 국소 주사에 의해 병변 점막부위를 팽윤시킨다. 이 상태에서, 고주파 처치 기구를 사용하여 마킹에 따라서 점막을 절개하고, 점막 하층을 구성하는 섬유를 절단해서 점막을 근육층으로부터 박리한다. Recently, when small lesions such as polyps or cancers are found on the mucosal membranes of living body cavities such as the esophagus, stomach, duodenum, small intestine, and large intestine, the tube is inserted into the body cavity using an endoscope instead of an open surgery. Endoscopic submucosal dissection (ESD) is performed clinically to remove the lesion by inserting a so-called high-frequency knife. This ESD treatment is normally performed as follows. First, the mucosal region to be resected is marked and the lesion mucosal region is swollen by topical injection. In this state, a mucosal membrane is cut in accordance with the marking using a radiofrequency treatment apparatus, the fibers constituting the mucosal underlayer are cut and the mucosa is separated from the muscle layer.

그런데, 이러한 병변부는 반드시 분명하게 돌출이나 융기되어 있는 것은 아니어서 그 명확한 구분을 짓기 어려울 뿐만 아니라, 점막 표면도 미끄러지기 쉬워 내시경으로 들여다보면서 원격조작으로 절제하기에는 어려움이 동반되어 병변의 잔존이나 수기(手技)에 의한 출혈, 천공 등의 합병증 위험이 발생할 수 있어왔다. However, these lesions are not necessarily protruding or raised, so it is difficult to make a clear distinction, and the mucosal surface is also slippery, and it is difficult to relieve remotely while looking into the endoscope. Risk of complications such as bleeding and perforation due to hand technology have occurred.

따라서, 종래부터 절제를 예정하는 부위의 점막하층에 다양한 주입재를 삽입하여 병변부를 융기 또는 돌출시킴으로서 본 점막 절제술의 절제효율, 조작성, 안전성을 개선시키기 위한 다양한 방법들이 시도되어 왔다. 그러한 예로, 생리식염수나 고장(高張)식염수, 50% 포도당액 등을 주입재로 사용하는 방법이 있는데 이들 방법은 융기 지속시간은 물론 융기의 정도 및 안전성 등에 문제가 있어 왔다. Therefore, various methods have been attempted to improve the excision efficiency, operability, and safety of the present mucosal resection by inserting various injection materials into the submucosal layer of a site to be resected to raise or protrude the lesion. For example, there is a method using physiological saline, high saline, 50% glucose solution, etc. as an injection material, these methods have a problem such as the duration of the bumps and the degree and safety of the bumps.

구체적으로, 점막하 주입액으로 주로 사용되는 생리식염수는 간편하고 값이 싸다는 장점이 있지만 수술 시 융기 지속력이 떨어짐으로 수술을 진행하는 동안 수술 부위에 여러번 주사하여 수술 시간이 길어진다는 단점이 있다. 또한 병변의 융기 높이가 충분히 유지되지 않아 병변의 일괄적 제거(en-bloc resection)가 어려워짐으로 잔류 병변의 재발 가능성이 있다.Specifically, physiological saline, which is mainly used as a submucosal infusion, has the advantage of being simple and inexpensive, but has a disadvantage in that the duration of surgery is increased by several injections into the surgical site during the operation due to the decrease in the sustained uplift during surgery. There is also a possibility of recurrence of residual lesions because the elevation of the lesions is not maintained sufficiently, making en-bloc resection difficult.

이를 해결하기 위해 완충작용을 해주는 쿠션 물질을 첨가한 기존에 상용화된 점막하 주입액은 내시경 주사기로 주입할 경우 주입압이 높아 수술자들의 실제 사용시 불편함이 있다. In order to solve this problem, the conventionally commercialized submucosal infusion solution containing the cushioning material that provides a buffering effect is inconvenient when the surgeon injects the endoscopic syringe due to the high injection pressure.

이와 관련된 선행문헌으로는 대한민국 등록특허 제10-0799143호(공개일: 2003.08.21)에 개시되어 있는 "내시경용 주사제"가 있다.Related prior arts include "endoscopic injections" disclosed in Korean Patent Registration No. 10-0799143 (published date: Aug. 21, 2003).

따라서, 본 발명의 목적은 수술시 융기 지속력이 우수하고, 주사 주입압이 높지 않아 수술자들이 이용하기에 적합한 점막하 주입액을 제공하는데 있다. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a submucosal infusion solution that is excellent in sustaining uplift during surgery and that injection pressure is not high and suitable for use by surgeons.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제(들)로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제(들)는 이하의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.The problem to be solved by the present invention is not limited to the problem (s) mentioned above, and other object (s) not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the following description.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 물; 평균분자량이 10만 내지 80만 달톤인 히알루론산 또는 그의 염; 및 생리 식염수;를 포함하고, 상기 물에 대해 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.2 - 0.6 w/v(%)인 것을 특징으로 하는 점막하 주입액을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention is water; Hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 100,000 to 800,000 daltons; And physiological saline, wherein the concentration of hyaluronic acid or a salt thereof is 0.2-0.6 w / v (%) with respect to the water.

본 발명에 따르면, 내시경적 수술(EMR, ESD)시, 충분한 융기 높이와 지속력을 가짐으로 수술 시간의 단축과 병변의 일괄적 제거가 가능하다.According to the present invention, in endoscopic surgery (EMR, ESD), it is possible to shorten the operation time and remove the lesion collectively by having a sufficient elevation height and persistence.

또한, 본 발명에 따른 점막하 주입액은 주사 주입압이 수술자들이 이용하기에 적합하여 따로 희석할 필요 없이, 멸균된 상태의 제품을 내시경 주사바늘과 바로 연결하여 쓸 수 있도록 함으로써 기존 희석 과정에서 발생할 수 있는 오염으로 인한 합병증을 막을 수 있다.In addition, the submucosal infusion solution according to the present invention can be used in the existing dilution process by allowing the injectable pressure to be directly connected to the endoscope needle without the need for dilution, so that the injection injection pressure is suitable for use by the operator Complications from contamination can be prevented.

나아가, 본 발명에 따른 점막하 주입액에 출혈을 예방하거나 치료할 수 있는 인자를 추가로 첨가함으로써 따로 지혈 시술을 하지 않고도 이를 해결할 수 있는 효과가 있다.Furthermore, by additionally adding a factor capable of preventing or treating bleeding in the submucosal infusion solution according to the present invention, there is an effect that can be solved without a separate hemostatic procedure.

도 1은 본 발명에 따른 점막하 주입액이 주입된 점막층의 융기 높이를 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른 점막하 주입액의 융기 지속력을 나타낸 그래프이다. 1 is a photograph showing the elevation of the mucosa layer is injected submucosal injection solution according to the present invention.
Figure 2 is a graph showing the sustained elevation of the submucosal injection solution according to the present invention.

전술한 목적, 특징 및 장점은 첨부된 도면을 참조하여 상세하게 후술되며, 이에 따라 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명의 기술적 사상을 용이하게 실시할 수 있을 것이다. 본 발명을 설명함에 있어서 본 발명과 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 상세한 설명을 생략한다. 이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. The above objects, features, and advantages will be described in detail with reference to the accompanying drawings, whereby those skilled in the art to which the present invention pertains may easily implement the technical idea of the present invention. In describing the present invention, when it is determined that the detailed description of the known technology related to the present invention may unnecessarily obscure the gist of the present invention, the detailed description will be omitted. Hereinafter, exemplary embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.

본 발명은 물;The present invention is water;

평균분자량이 10만 내지 80만 달톤인 히알루론산 또는 그의 염; 및Hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 100,000 to 800,000 daltons; And

생리 식염수;를 포함하고,Saline solution;

상기 물에 대해 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.2 - 0.6 w/v(%)인 것을 특징으로 하는 점막하 주입액을 제공한다.It provides a submucosal infusion solution, characterized in that the concentration of hyaluronic acid or a salt thereof in the water is 0.2-0.6 w / v (%).

종래 내시경적 수술(EMR, ESD)시, 병변부의 융기 높이와 지속력이 낮아 수술 시간이 장시간 소요되고, 주사 주입압이 높아 수술자들이 사용하기 곤란한 문제가 있으나, 본 발명에 따른 점막하 주입액을 사용함으로써 전술한 문제를 해결할 수 있다. In conventional endoscopic surgery (EMR, ESD), the elevation of the lesion is low and the duration is long, the operation takes a long time, there is a problem that is difficult for the operator to use the injection pressure is high, but by using the submucosal infusion solution according to the present invention One problem can be solved.

또한, 전술한 바와 같이 본 발명에 따른 점막하 주입액은 주사 주입압이 수술자들이 이용하기에 적합하므로, 따로 희석할 필요 없이, 멸균된 상태의 제품을 내시경 주사바늘과 바로 연결하여 쓸 수 있도록 함으로써 기존 희석 과정에서 발생할 수 있는 오염으로 인한 합병증을 막을 수 있다.In addition, as described above, the submucosal infusion solution according to the present invention is suitable for use by the operator because the injection pressure is suitable for use by the surgeon, so that it is possible to use the sterilized product directly by connecting the endoscope needle without dilution. To prevent complications from contamination that may occur during the process.

추가로, 본 발명에 따른 점막하 주입액에 출혈을 예방하거나 치료할 수 있는 인자를 추가로 첨가함으로써 따로 지혈 시술을 하지 않고도 이를 해결할 수 있는 효과가 있다.In addition, by adding an additional factor capable of preventing or treating bleeding to the submucosal infusion solution according to the present invention there is an effect that can be solved without performing a separate hemostatic procedure.

본 발명에 따른 점막하 주입액에 대해 하기에서 더욱 구체적으로 설명한다.The submucosal injection solution according to the present invention will be described in more detail below.

본 발명에 따른 점막하 주입액은 물; 히알루론산 또는 그의 염; 및 생리 식염수를 포함한다.Submucosal injection solution according to the present invention is water; Hyaluronic acid or a salt thereof; And physiological saline.

본 발명에 따른 점막하 주입액에서 히알루론산 또는 그의 염은 β-D-N-아세틸글루코사민과 β-D-글루쿠론산이 번갈아 결합한 직쇄상의 고분자 다당류로, 종(種) 및 장기 특이성을 가지지 않으며, 생체에 이식 또는 주입한 경우에도 우수한 생체적합성과 매우 높은 점탄성을 가지므로, 의학적인 응용이 용이한 장점을 지니고 있다.Hyaluronic acid or a salt thereof in the submucosal infusion solution according to the present invention is a linear polymer polysaccharide in which β-DN-acetylglucosamine and β-D-glucuronic acid are alternately bonded, and do not have species and organ specificity. In the case of implantation or injection into the body, it has excellent biocompatibility and very high viscoelasticity, and thus has the advantage of easy medical application.

이러한 점막하 주입액을 점막하에 주입하면 주입액이 체류하여 점막층과 근육층과의 사이를 크게 해리시켜 벌어지게 한다. 그 결과, 병변부를 융기돌출시켜 정상부와의 구분을 명확히 해줄 뿐만 아니라, 근육층과의 분리를 통해 수술시 병변부만을 안전하고 용이하게 제거할 수 있다. When the submucosal injection is injected under the mucosa, the injection stays, causing large dissociation between the mucosal layer and the muscle layer. As a result, not only the bulge projected to clarify the distinction from the top, but also the separation from the muscle layer can be safely and easily removed only the lesion during surgery.

본 발명에 따른 점막하 주입액에서 히알루론산 또는 그의 염의 평균분자량은 10만 내지 80만인 것이 바람직하다. 상기 평균분자량이 10만 미만인 경우에는 히알루론산 또는 그의 염의 농도를 높이기 위해 히알루론산의 농도를 높여야 하는 문제가 있고, 80만을 초과하는 경우에는 주사 주입압이 높아지는 문제가 있다. In the submucosal infusion solution according to the present invention, the average molecular weight of hyaluronic acid or a salt thereof is preferably 100,000 to 800,000. If the average molecular weight is less than 100,000, there is a problem in that the concentration of hyaluronic acid should be increased in order to increase the concentration of hyaluronic acid or salts thereof, and if the average molecular weight exceeds 800,000, the injection injection pressure is high.

또한, 본 발명에 따른 점막하 주입액에서 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.2 - 0.6 w/v(%)의 농도인 것이 바람직하다. 상기 농도가 0.2 w/v(%) 미만인 경우에는 병변부의 융기 지속력이 크게 저하되고 낮은 용기 지속력으로 인해 수술 시간이 길어지는 문제가 있고, 0.6 w/v(%)를 초과하는 경우에는 전술한 평균분자량 범위와의 조합으로 인해 필요로 하는 융기 지속력과 융기 높이가 더 이상 향상되지 않으므로 공정 효율의 측면에서 0.6 w/v(%)의 이하인 것이 바람직하다.In addition, it is preferable that the concentration of hyaluronic acid or a salt thereof in the submucosal infusion solution according to the present invention is 0.2-0.6 w / v (%). If the concentration is less than 0.2 w / v (%), there is a problem that the ridge persistence of the lesion is greatly decreased and the operation time is long due to low container persistence, and when the concentration is more than 0.6 w / v (%), the average Combination with the molecular weight range no longer improves the required sustainability and the height of the elevation, so it is preferred to be less than 0.6 w / v (%) in terms of process efficiency.

특히, 전술한 히알루론산 또는 이의 염과 관련하여, 히알루론산 또는 이의 염의 농도는 0.35 - 0.45 w/v(%)인 것이 더욱 바람직하다. 이와 관련해서는 하기 실험예 1에서 더욱 상세히 설명하겠지만, 전술한 농도 범위에서 병변부의 융기 높이 및 융기 지속력이 크게 향상된다. In particular, with respect to the hyaluronic acid or salts thereof described above, the concentration of hyaluronic acid or salts thereof is more preferably 0.35-0.45 w / v (%). In this regard will be described in more detail in Experimental Example 1, the elevation of the lesion and the elevation of the lesion in the above-described concentration range is greatly improved.

실시예 1: 점막하 주입액의 제조 1Example 1 Preparation of Submucosal Injections 1

물 100g, 물 부피 대비 0.9 w/v(%)의 염화나트륨 및 분자량 30만 달톤의 히알루론산 나트륨염 0.2 w/v(%)로 첨가하여 점막하 주입액을 제조하였다. Submucosal infusion was prepared by adding 100 g of water, 0.9 w / v (%) of sodium chloride and 0.2 w / v (%) of sodium hyaluronate salt having a molecular weight of 300,000 Daltons.

실시예 2: 점막하 주입액의 제조 2Example 2 Preparation of Submucosal Infusion Solution 2

분자량 30만 달톤의 히알루론산 나트륨염을 0.35 w/v(%)의 농도로 첨가한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 점막하 주입액을 제조하였다. A submucosal infusion was prepared in the same manner as in Example 1 except that sodium hyaluronate salt having a molecular weight of 300,000 Daltons was added at a concentration of 0.35 w / v (%).

실시예 3: 점막하 주입액의 제조 3Example 3 Preparation of Submucosal Injections 3

분자량 30만 달톤의 히알루론산 나트륨염을 0.4 w/v(%)의 농도로 첨가한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 점막하 주입액을 제조하였다.A submucosal infusion was prepared in the same manner as in Example 1 except that sodium hyaluronic acid salt having a molecular weight of 300,000 Daltons was added at a concentration of 0.4 w / v (%).

실시예 4: 점막하 주입액의 제조 4Example 4 Preparation of Submucosal Injections 4

분자량 30만 달톤의 히알루론산 나트륨염을 0.45 w/v(%)의 농도로 첨가한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 점막하 주입액을 제조하였다.A submucosal infusion was prepared in the same manner as in Example 1 except that a sodium hyaluronate salt having a molecular weight of 300,000 Daltons was added at a concentration of 0.45 w / v (%).

실시예 5: 점막하 주입액의 제조 5Example 5 Preparation of Submucosal Infusions 5

분자량 30만 달톤의 히알루론산 나트륨염을 0.6 w/v(%)의 농도로 첨가한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 점막하 주입액을 제조하였다.A submucosal infusion was prepared in the same manner as in Example 1 except that sodium hyaluronate salt having a molecular weight of 300,000 Daltons was added at a concentration of 0.6 w / v (%).

실험예 1: 점막하 주입액의 융기 높이 및 융기 지속력 분석Experimental Example 1: Analysis of ridge height and ridge persistence of submucosal injection

본 발명에 따른 점막하 주입액의 히알루론산 나트륨염의 농도에 따른 융기 지속력을 분석하고, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다. Analysis of the ridge persistence according to the concentration of sodium hyaluronate salt of the submucosal injection solution according to the present invention, the results are shown in Figures 1 and 2.

구체적으로, 분석을 위해 돼지 위를 구매하여 융기지속력 실험을 진행하였다. 주사기에 23G 바늘을 조립한 후, 농도별 용액을 각 5 ml씩 담았다. 그리고 돼지 위 조직 중 두께가 비교적 일정한 부위들을 4×4 cm²의 크기로 절개 후, 킴테크(대형) 위에 점막 층이 위로 보이도록 평평히 편 후 30분 가량 건조 하였다. Specifically, for the analysis, the pig stomach was purchased and the sustainability test was conducted. After assembling a 23G needle into a syringe, each 5 ml of concentration solution was contained. And after cutting the relatively constant thickness of the pig stomach tissue to the size of 4 × 4 cm ² , flattened so that the mucosa layer is visible on the Kim Tech (large), and dried for about 30 minutes.

그리고 주사기의 주사바늘을 점막 표면 기준으로 약 20도 정도의 각도로 점막하층이 뚫리지 않게 바늘을 꽂은 후, 점막층 주변부로 새어나오지 않도록 용액을 천천히 주입하였다. 주입 직후 높이를 측정하고, 1시간 후에 높이를 측정하여 융기지속력을 하기 수학식 1로 계산하였다.After inserting the needle of the syringe at an angle of about 20 degrees with respect to the mucosal surface, the needle was inserted so that the submucosal layer did not penetrate, and the solution was slowly injected so as not to leak around the mucosa layer. The height was measured immediately after the injection, and the height was measured after 1 hour, and the sustaining force was calculated by the following Equation 1.

[수학식 1][Equation 1]

융기 지속력 = (1시간 후 융기된 높이/주입 직후 융기된 높이)×100Bump Sustainability = (Height raised after 1 hour / height immediately after injection) × 100

도 1은 본 발명에 따른 점막하 주입액이 주입된 점막층의 융기 높이를 나타낸 사진으로, 도 1의 (a)는 점막하 주입액의 주입전 점막층을 나타내고, 도 1의 (b)는 점막하 주입액의 주입 직후의 점막층을 나타내며, 도 1의 (c)는 점막하 주입액의 주입 1 시간 후의 점막층을 나타낸다. 1 is a photograph showing the elevation of the mucosal layer injected with the submucosal injection solution according to the present invention, Figure 1 (a) shows the mucosal layer before injection of the submucosal injection, Figure 1 (b) of the submucosal injection The mucosa layer immediately after the injection is shown, and FIG. 1 (c) shows the mucosa layer 1 hour after the injection of the submucosal injection solution.

도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 5의 점막하 주입액을 점막층에 주입하면, 약 10 cm로 융기되는 것을 알 수 있으므로, 우수한 융기 높이를 나타내는 것을 알 수 있다. As shown in FIG. 1, when the submucosal injection solution of Examples 1 to 5 according to the present invention is injected into the mucosal layer, it can be seen that it is raised to about 10 cm, and thus, it is understood that it exhibits an excellent elevation height.

또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 점막하 주입액에서 히알루론산 나트륨염의 농도가 0.35%(실시예 2), 0.4%(실시예 3), 0.45%(실시예4)로 포함된 점막하 주입액은 생리식염수(NS, Normal Saline)에 비해 더 높은 융기지속력을 보여주었다. 특히 0.4% 농도의 히알루론산 나트륨염의 경우 가장 높은 융기지속력을 보여주었다. In addition, as shown in Figure 2, the submucosal mucosa in the submucosal injection solution according to the present invention contained a concentration of 0.35% (Example 2), 0.4% (Example 3), 0.45% (Example 4) The infusion showed a higher ridge duration compared to normal saline (NS). In particular, sodium hyaluronate salt of 0.4% showed the highest uptime.

이상에서는 본 발명의 실시예를 중심으로 설명하였지만, 통상의 기술자의 수준에서 다양한 변경이나 변형을 가할 수 있다. 따라서, 이러한 변경과 변형이 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해될 수 있을 것이다.In the above description, the embodiment of the present invention has been described, but various changes and modifications can be made at the level of ordinary skill in the art. Therefore, it will be understood that such changes and modifications are included within the scope of the present invention without departing from the scope of the present invention.

Claims

water;
Hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 100,000 to 800,000 daltons; And
Saline solution;
Submucosal infusion solution, characterized in that the concentration of hyaluronic acid or a salt thereof in the water is 0.2-0.6 w / v (%).

The method of claim 1,
Submucosal infusion solution, characterized in that the concentration of hyaluronic acid or a salt thereof in the water is 0.35-0.45 w / v (%).