KR20190082265A - 피부 병태를 치료하기 위한 티아졸 및 세코스테로이드를 포함하는 조합 치료 - Google Patents

피부 병태를 치료하기 위한 티아졸 및 세코스테로이드를 포함하는 조합 치료 Download PDF

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KR20190082265A
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베리트 요한센
아스트리드 율룸스트뢰 페우어헤름
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아벡신 에이에스
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Abstract

본 발명은 티아졸 및 세코스테로이드를 포함하는 동시적, 평행적, 순차적 또는 개별적 사용에 적합한 상승작용적 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 피부 질환의 치료 및 예방에 효용을 갖는다.

Description

피부 병태를 치료하기 위한 티아졸 및 세코스테로이드를 포함하는 조합 치료
본 발명은 특정 티아졸 유도체를 특정 세코스테로이드, 예컨대 칼시포트라이올, 타칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물과의 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 피부 병태, 예컨대 피부염 및 건선의 치료 또는 예방을 위한 상기 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특정 피부 병태, 예컨대 건선 및 피부염 치리용 조합 치료에 관한 것이다. 광의적으로, 상기 피부염은 피부의 염증이다. 이는 신속하고 효율적인 치료를 요하는 흔한 외관 손상성 피부 병태이다. 그러나, 피부염의 증상은 병태의 상이한 형태로 다양하다. 상기 증상은 피부 발진 내지는 울퉁불퉁한 발진으로부터 박리성 피부 및 물집에 이르기까지 다양하다. 상이한 유형의 피부염은 다양한 증상을 갖지만, 이들 모두에 공통인 특정 증상, 예컨대 피부 발적, 부기, 가려움, 피부 병반, 및 종종 삼출 및 흉터 형성이 존재한다.
또한, 상기 증상이 나타나는 피부 영역은 피부염의 모든 유형마다 상이한 경향이 있다. 피부염의 유형은 병태의 원인에 따라 분류된다. 접촉성 피부염은 알러지 항원 또는 자극 물질에 의해 야기된다. 자극 접촉성 피부염은 모든 유형의 접촉성 피부염 중 80%를 차지한다.
아토피성 피부염은 세계적으로 매우 흔하고 유행성으로 증가하고 있다. 아토피 피부염은 습진의 한 유형이고, 염증성, 만성 재발성, 비감염성 및 피부 가려움 질환이다.
피부염의 흔하지 않은 다른 형태는 헤르페스형 피부염을 포함한다. 이는 통상적으로 폄근(extensor) 표면, 예컨대 목의 후면, 두피, 팔꿈치, 무릎, 등, 모발선, 샅굴 부위 또는 안면에 대칭적으로 분포되는 심한 가려움, 만성 구진 물집(papulovesicular) 발진으로 특징지어 진다.
지루성 피부염은 피지선 근처에서 나타나는 피부염이고 피지 과잉 생산에 의해 야기된다. 상기 병태는 비늘질, 박리성 피부 병태를 생성하는 경향이 있다.
정체성(stasis) 피부염은 혈액 및 유체의 축적에 의해 야기되는 하지의 염증이고, 정맥류성 정맥을 갖는 사람들에게 나타날 확률이 높다.
다른 흔한 피부 질환은 건선을 포함한다. 이는 적색의 가렵고 비늘성의 피부반(skin patch)에 의해 특징지어지는 자가면역으로 유도되는 만성 피부 질환이다. 일반적으로는 피부 질환, 및 피부염 및 건선은 특히 외관 손상성이고, 환자가 사람들에게 상기 환자의 병태를 드러내는데 대한 꺼림직함을 야기할 수 있다. 따라서, 이러한 피부 질환의 성공적인 치료가 추구된다.
피부 질환에 대한 통상적인 치료는 하나 이상의 국소 세코스테로이드의 투여이다. 본 발명자들은 특정 티아졸 유도체 및 특정 세코스테로이드, 예컨대 칼시포트라이올 및 타카시톨, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 성능에 있어서 상승작용적 향상을 야기함을 발견하였다.
따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은
(A) 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(B) 칼시포트라이올, 알파칼시돌, 칼시페다이올, 칼시트라이올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 다이하이드로타키스테롤, 24,25-다이하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트라이올, 파리칼시톨, 전구비타민 D3, 타칼시톨, 22-다이하이드로칼시페롤, 시토칼시페롤 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 특히 칼시포트라이올, 타칼시톨 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 특히 칼시포트라이올, 타칼시톨 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 세코스테로이드 파트너(partner)
를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 O 또는 S, 바람직하게는 O이고;
R6은 H, C1- 6알킬, -(CH2)pCOOH, -(CH2)pCOOC1 - 6알킬, -(CH2)pCONH2, -(CH2)pCONHC1-6알킬 또는 -(CH2)pCON(C1-6알킬)2이고;
R11은 H 또는 C1- 6알킬이고;
R5는 각각 -OC1- 10알킬, -SC1- 10알킬, -C1- 12알킬 또는 OAr2이되, Ar2는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
p는 각각 0 내지 3이고;
z는 각각 1 내지 2이다.
바람직한 양태에서, 칼시포트라이올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 상기 세코스테로이드 파트너이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물; 및 본원에 정의된 세코스테로이드 파트너로서 하나 이상의 화합물 B, 예컨대 칼시포트라이올, 타칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 본원에 상기 정의된 약학 조성물 또는 키트에 관한 것이다.
Figure pct00002
특히, 세코스테로이드 파트너 B는 칼시포트라이올, 타칼시톨 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물이다.
하나 이상의 다른 세코스테로이드 파트너, 예를 들어 1 또는 2개의 상기 화합물이 의도되는 결과를 성취하기 위해 칼시포트라이올과 조합될 수 있다. 다르게는, 칼시포트라이올(이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 포함)이 하나 이상의 다른 세코스테로이드 파트너, 예컨대 1 또는 2개의 다른 상기 화합물(상기 화합물의 염, 수화물 및 용매화물 포함)로 치환될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 피부 질환, 예컨대 건선 또는 피부염의 치료 또는 예방에 사용되는 본원에 상기 정의된 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 환자 또는 동물 대상, 예를 들어 포유동물, 예컨대 설치류(마우스, 랫, 토끼), 원숭이(또는 기타 비인간 영장류), 돼지 또는 피부 질환 연구에 모델로 사용되는 기타 실험 동물의 피부 질환, 예컨대 건선 또는 피부염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 적합한 포유동물 대상은 이를 필요로 하는 대상이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 상기 환자(예를 들어 인간 환자)에게 본원에 상기 정의된 효과량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에 정의된 효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 환자, 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계와 동시적, 평행적, 개별적 또는 순차적으로 효과량의 하나 이상의 화합물 B(예를 들어 1, 2 또는 3개의 상기 화합물)를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 환자의 피부 질환, 예컨대 건선 또는 피부염을 치료, 예컨대 이의 증상을 경감하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은
(i) 화학식 I의 화합물 또는 화합물 B를 투여받은 환자를 확인하는 단계; 및
(ii) 상기 환자가 화학식 I의 화합물 및 화합물 B 둘 다로 투여되도록 본원에 상기 정의된 효과량의 하나 이상의 화합물 B 또는 본원에 상기 정의된 효과량의 화학식 I의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 환자의 피부 질환, 예컨대 건선 또는 피부염을 치료, 예컨대 이의 증상을 경감하거나 예방하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 1, 2 또는 3개의 화합물 B가 본 발명에 사용하기에 적합할 것이되, 1 또는 2개의 화합물 B가 본 발명의 다수의 적용례에 바람직하다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에 상기 정의된 약학 조성물의 피부 질환, 예컨대 건선 또는 피부염 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매; 및 하나 이상의 화학식 B의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 용매를 하나 이상의 약학적 부형제의 존재 하에 배합하는 단계를 포함하는 본원에 상기 정의된 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
정의
알킬 기는 선형 또는 분지형, 바람직하게는 선형이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 세코스테로이드 파트너(예를 들어 1, 2 또는 3개의 상기 화합물)이 단일 조성물로 한데 배합되는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 활성 화합물이 개별 조성물로 제공되되 동시적, 평행적, 개별적 또는 순차적 투여로 설계되는 키트 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에 정의된 피부 질환을 치료 또는 예방하는 임의의 방법은 동시적, 평행적, 개별적 또는 순차적인 활성 성분의 투여 또는 본 발명의 조성물의 투여를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 "조합"이고, 이는 하나의 투여량 형태의 고정 조합 또는 비고정 조합, 예컨대 조합된 투여를 위한 부분들의 키트일 수 있고, 여기서 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 세코스테로이드 파트너(예를 들어 1, 2 또는 3개의 상기 화합물)가 동시적(예를 들어 평행적으로) 또는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여될 수 있되, 상기 시간 간격은 조합 파트너가 협력적이고, 바람직하게는 상승작용적 효과를 나타내도록 한다.
따라서, 본원에 사용된 "약학 조성물"은 1개 초과의 활성 성분을 혼합, 혼화 또는 조합함으로써 야기되고 활성 성분의 고정 및 비고정 조합을 둘 다 포함하는 약학적 용도에 적합한 생성물을 의미한다. 용어 "고정 조합" 또는 "고정 투여량"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 세코스테로이드 파트너, 예컨대 칼시포트라이올이 둘 다 환자에게 동시에 단일 실체 또는 투여량 형태로 투여됨을 의미한다. 또한, 약학 조성물은 "비고정 조합"일 수 있고, 이는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 세코스테로이드 파트너 둘 다가 개별적 실체로서 동시적, 평행적, 공동적 또는 순차적으로 특정 시간 제한 없이 투여됨을 의미하고, 여기서 상기 투여는 치료적 효과 수준의 2개의 화합물을 이를 필요로 하는 동물의 신체에 제공한다.
본원에 사용된 세코스테로이드 파트너는 일반적으로 본 발명의 목표에 적합한 합성 또는 반합성(semi-synthetic) 세코스테로이드를 의미한다. 바람직한 세코스테로이드 파트너는 하기를 포함한다: 칼시포트라이올, 알파칼시돌, 칼시페다이올, 칼시트라이올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 다이하이드로타키스테롤, 24,25-다이하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트라이올, 파리칼시톨, 전구비타민 D3, 타칼시톨, 22-다이하이드로칼시페롤, 시토칼시페롤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물. 칼시포트라이올, 타칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물. 칼시포트라이올, 타칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직한 세코스테로이드 파트너이다.
본 발명의 바람직한 화합물에 관한 하기 논의 모두는 본 발명의 상기 양상 둘 다에 동등하게 적용가능하다.
상세한 설명
본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 세코스테로이드 파트너, 특히 1, 2 또는 3개의 상기 화합물의 조합 치료에 관한 것이되, 1 또는 2개의 상기 화합물이 본 발명의 다수의 적용례에 바람직하다. 바람직한 양태에서, 칼시포트라이올, 타칼시톨 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물은 세코스테로이드 파트너이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 상기 조합이 상승작용을 야기함을 발견하였다. 본 발명자들의 결과는 HaCaT 세포의 증식 및 생존성의 감소를 입증하고, 상기 약학 조성물은 화합물을 별개로 사용할 때 기대되는 것보다 큰 상기 감소를 제공하는데, 즉 화합물의 조합이 별개의 요소(효과)의 단순합보다 큰 총체적 효과를 생성한다.
본 발명의 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물과 하나 이상의 세코스테로이드 파트너, 예컨대 칼시포트라이올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매의 치료 조합에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 O 또는 S, 바람직하게는 O이고;
R6은 H, C1- 6알킬, -(CH2)pCOOH, -(CH2)pCOOC1 - 6알킬, -(CH2)pCONH2, -(CH2)pCONHC1-6알킬 또는 -(CH2)pCON(C1-6알킬)2이고;
R11은 H 또는 C1- 6알킬이고;
R5는 각각 -OC1- 10알킬, -SC1- 10알킬, -C1- 12알킬 또는 OAr2이되, Ar2는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
p는 각각 0 내지 3이고;
z는 각각 1 내지 2이다.
X가 O인 경우가 바람직하다.
R6이 -COOC1 - 6알킬 또는 -CONHC1 - 6알킬, 예를 들어 -COOC1 - 2알킬 또는 -CONHC1 - 2알킬인 경우가 바람직하다.
R11이 H 또는 메틸, 바람직하게는 H인 경우가 바람직하다.
z가 1인 경우가 바람직하다. p가 0인 경우가 바람직하다.
R5 기가 고리에서 파라(para) 위치인 경우가 바람직하다.
R5가 -OC4- 10알킬, -SC4- 10알킬, -C4- 10알킬 또는 OAr2인 경우가 바람직하되, Ar2는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이다. 할로겐은 바람직하게는 Cl 또는 F, 특히 F이다.
보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
[화학식 II]
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R6은 H, C1- 6알킬, -(CH2)pCOOH, -(CH2)pCOOC1 - 6알킬, -(CH2)pCONH2, -(CH2)pCONHC1-6알킬 또는 -(CH2)pCON(C1-6알킬)2이고;
R11은 H 또는 C1- 6알킬이고;
R5는 -OC1- 10알킬, -SC1- 10알킬, -C1- 12알킬 또는 OAr2이고;
Ar2는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
p는 각각 0 내지 3이다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
[화학식 III]
상기 식에서,
R6은 -(CH2)pCOOC1 - 6알킬 또는 -(CH2)pCONHC1 - 6알킬이고;
R11은 H 또는 메틸이고;
R5는 -OC1- 10알킬, -SC1- 10알킬, -C1- 12알킬 또는 OAr2이고;
Ar2는 하나의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
p는 각각 0 내지 3이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
[화학식 IV]
Figure pct00006
상기 식에서,
R6은 -COOC1 - 6알킬 또는 CONHC1 - 6알킬이고;
R11은 H 또는 메틸이고;
R5는 -OC1- 10알킬, -SC1- 10알킬, -C1- 12알킬 또는 OAr2이고;
Ar2는 하나의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이다.
바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00007
Figure pct00008
특히 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00009
본 발명의 약학 조성물이 본원에 상기 정의된 1개 초과의 화학식 I의 화합물, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 상기 화합물을 포함할 수 있되, 1 또는 2개의 상기 화합물이 본 발명의 대부분의 적용례에 바람직함이 이해될 것이다. 임의의 상기 화합물의 염, 수화물 또는 용매화물도 사용될 수 있다.
가능한 경우, 본 발명의 화합물은 염, 수화물 또는 용매화물 형태, 특히 염 형태로 투여될 수 있다.
전형적으로, 약학적으로 허용되는 염은 목적하는 산을 사용함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 채집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를 들어, 산, 예컨대 염산의 수용액이 화학식 I의 화합물의 수성 현탁액에 첨가되고 생성된 혼합물이 증발 건조(동결 건조)되어 산 부가 염이 고체로서 수득될 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 알콜, 예컨대 이소프로판올에 용해될 수 있고, 산은 동시에 용매 또는 또 다른 적합한 용매에 첨가될 수 있다. 이어서, 생성되는 산 부가 염은 곧바로, 또는 극성이 작은 용매, 예컨대 다이이소프로필 에터 또는 헥산의 첨가에 의해 침전되거고 여과에 의해 단리될 수 있다.
적합한 부가 염은 비독성 염을 형성하는 무기 또는 유기 산으로부터 형성되고 이의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 말리에이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르타레이트, 시트레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 피루베이트, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 사카레이트, 벤조에이트, 알킬 또는 아릴 설포네이트(예를 들어 메탄설포네이트, 에틴설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트) 및 이세티오네이트이다. 대표적인 예는 트라이플루오로아세테이트 및 포르메이트 염, 예를 들어 비스 또는 트리스 트라이플루오로아세테이 염 및 모노 또는 다이포르메이트 염, 특히 트리스 또는 비스 트라이플루오로아세테이트 염 및 모노포르메이트 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 기지의 화학적 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 합성법은 WO2014/118195, WO2011/039563 및 본원에 인용된 참조들에 정리되어 있다.
세코스테로이드
본 발명의 조성물의 제2 성분(화합물 B, 즉 세코스테로이드 파트너)은 세코스테로이드, 바람직하게는 합성 또는 반합성 세코스테로이드, 예컨대 천연 발생 스테로이드, 특히 칼시포트라이올, 타칼시톨 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
칼시포트라이올은 하기 화학식 1의 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pct00010
타칼시톨은 하기 화학식 2의 화합물이다.
[화학식 2]
Figure pct00011
본 발명의 임의의 조성물에서, 세코스테로이드는 염 또는 염이 아닌 형태로 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 임의의 조성물에서, 칼시포트라이올 또는 타칼시톨은 염 또는 염이 아닌 형태로 존재할 수 있다. 염 형태가 사용되는 경우, 임의의 통상적인 염 형태가 가능하다. 염은 상기 염이 형성될 수 있는 다수의 하이드록시 기의 존재 하에 일염, 이염 또는 삼염 형태일 수 있다.
칼시포트라이올은 기지의 시판되는 제품이고, 임의의 기지의 시판되는 형태의 칼시포트라이올, 예컨대 칼시포트라이올 수화물이 사용될 수 있다.
타칼시톨은 기지의 시판되는 제품이고, 임의의 기지의 시판되는 형태의 타칼시톨, 예컨대 타칼시톨 일수화물이 사용될 수 있다.
본 발명은 우선적으로 칼시포트라이올 및 타칼시톨을 기준으로 하여 기재되지만, 상승작용적 조합을 형성하기 위해 다른 세코스테로이드도 화학식 I의 화합물과 조합될 수 있음이 직시된다.
비타민 D 화합물은 세코스테로이드이고, 이에 따라 성분 B가 비타민 D1, D2. D3, D4 및 D5 및 이의 유도체 및 유사체로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있음이 직시된다. 특히, 비타민 D의 합성 유사체, 예컨대 칼시포트라이올이 바람직하다.
가능한 추가의 세코스테로이드는 알파칼시돌, 칼시페다이올, 칼시트라이올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 다이하이드로타키스테롤, 24,25-다이하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트라이올, 파리칼시톨, 전구비타민 D3, 타칼시톨/칼시포트라이올, 22-다이하이드로에르고칼시페롤, 시토칼시페롤 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
바람직한 선택은 칼시포트라이올, 칼시트라이올, 팔레칼시트라이올 및 타칼시톨, 특히 칼시포트라이올 및 타칼시톨을 포함한다. 특정 세코스테로이드 화합물은 칼시포트라이올 수화물 및 타칼시톨 일수화물을 포함하되, 이의 약학적으로 허용되는 임의의 염, 수화물 또는 용매화물이 사용될 수 있다.
칼시포트라이올을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
(A) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염; 및
(B) 칼시포트라이올, 알파칼시돌, 칼시페다이올, 칼시트라이올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 다이하이드로타키스테롤, 24,25-다이하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트라이올, 파리칼시톨, 전구비타민 D3, 타칼시톨, 22-다이하이드로칼시페롤, 시토칼시페롤 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 특히 타칼시톨, 칼시포트라이올 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 가장 특히 칼시포트라이올 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 세코스테로이드 파트너.
Figure pct00012
다르게는, 상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 칼시포트라이올 또는 타칼시톨을 포함할 수 있고, 본 발명의 조성물의 특성들을 향상시키기 위한 하나 이상의 추가의 세코스테로이드(예를 들어 1, 2 또는 3개의 상기 화합물)를 추가적으로 포함할 수 있다. 적합한 추가적인 세코스테로이드는 알파칼시돌, 칼시페다이올, 칼시트라이올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 다이하이드로타키스테롤, 24,25-다이하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트라이올, 파리칼시톨, 전구비타민 D3, 타칼시톨/칼시포트라이올, 22-다이하이드로칼시페롤, 시토칼시페롤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 칼시트라이올 및 타칼시톨, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 조합이 특히 바람직하다. 다르게는, 하나 이상의 전술된 세코스테로이드는 본 발명의 결과가 성취되도록 의도되는 한 타칼시톨/칼시포트라이올(이의 염 및 용매화물 포함)을 대체할 수 있다.
본 발명의 조성물을 약학에서 세코스테로이드, 예컨대 칼시포트라이올과 함께 통상적으로 사용되는 다른 화합물과 조합하는 것도 본 발명의 범주에 속한다. 칼시포트라이올과 베타메타손의 조합도 기지의 건선 치료법이고, 이에 따라 본 발명의 조성물에 베타메타손이 포함되는 것이 직시된다.
따라서, 또 다른 양상에서, 본 발명은 베타메타손 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 추가로 포함하는 전술된 약학 조성물 키트를 제공한다.
본 발명의 조성물에 존재하는 각각의 화합물의 양은 몰을 기준으로 측정되고, 각각의 비는 바람직하게는 세코스테로이드 대 화학식 I의 화합물 10:1 내지 1:10, 예컨대 5:1 내지 1:5, 예컨대 3:1 내지 1:3이다.
조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 빈번하게는 필요 투여량에 따라 주치의에 의해 결정될 것이다.
피부 질환
전술한 바와 같이, 본 발명은 피부 질환, 특히 건선 및 피부염을 표적으로 한다. 특히, 본 발명의 조성물이 논의 중인 피부 병태와 연관된 염증 및/또는 가려움을 감소시킬 수 있음이 직시된다.
본 발명의 조합 치료는 다양하고 상이한 형태의 피부염, 예컨대 아토피성 피부염 또는 접촉성 피부염을 치료함에 있어서 효용을 갖질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 접촉성 피부염, 예컨대 알러지 접촉성 피부염 또는 자극 접촉성 피부염을 치료하는데 사용될 수 있다.
접촉성 피부염을 야기하는 알러지 항원 또는 자극제의 성질은 매우 다양하고, 다수의 사람들이 상이한 알러지 항원/자극제에 대해 상이한 반응을 갖는다.
알러지 접촉성 피부염의 가장 통상적인 원인 중 하나는 하기 옻나무(Toxicodendron) 속의 식물(예컨대 포이즌 아이비(poison ivy), 포이즌 오크(poison oak) 및 포이즌 수마크(poison sumac))이다. 특정 알킬 레조르신올, 예컨대 징코 빌로바(Gingko biloba) 열매에서 발견되는 바이로볼은 강한 피부 자극제이다. 다른 알러지 항체는 니켈, 금, 페루 발삼(미록실론 페레이래(Myroxylon pereirae)) 및 크로뮴이다.
자극 접촉성 피부염의 통상적인 원인은 거친(harsh)(알칼리성이 큼) 비누, 세제 및 세척 제품이다. 자극 접촉성 피부염은 화학적 자극제에 의해 야기되는 형태와 물리적 자극제에 의해 야기되는 형태로 나뉠 수 있다. 관련된 통상적인 화학적 자극제는 용매(알콜, 자일렌, 테레빈, 에터스, 아세톤 및 케톤 등); 금속 세공용 유체(순수(neat) 오일, 계면활성제를 갖는 금속 세공용 물-기제 유체); 라텍스; 케로센; 에틸렌 옥사이드; 국소 약제 및 화장품의 계면활성제(나트륨 라우릴 설페이트); 및 알칼리(배수구 세척제, 잿물 잔사(lye residue)를 갖는 강력 비누)를 포함한다. 물리적 자극 접촉성 피부염은 가장 흔하게는 공기 조절(air conditioning)로부터의 낮은 습도에 의해 야기된다. 또한, 다수의 식물이 피부를 직접적으로 자극한다.
접촉성 피부염의 추가의 형태는 광-접촉성 피부염이다. 상기 피부 병태는 자외선 광(320 내지 400 nm 자외선 A)에 대한 노출에 의해 야기된다.
또한, 본 발명은 아토피성 피부염의 치료를 야기할 수 있다. 아토피성 피부염은 습진의 한 유형이고 염증성, 만성 재발성, 비전염성 및 피부 가려움 질환이다.
치료되는 피부염의 다른 덜 흔한 형태는 헤르페스형 피부염, 지루성 피부염 및 정체성 피부염을 포함한다.
"치료하는" 또는 "치료"는, 이에 의해
(i) 질병을 억제, 즉 상기 질병의 발달, 이의 재발 또는 이의 하나 이상의 임상적 또는 아임상적(subclinical) 증상을 정지, 경감 또는 지연시키는 것; 및
(ii) 상기 질병의 하나 이상의 임상적 또는 아임상적 증상을 완화 또는 약화시키는 것
중 적어도 하나를 의미한다.
"예방"은, 이에 의해 포유동물에서 발달하는 질병의 임상적 증상의 발생을 예방하거나 지연시키는 것을 의미한다.
치료되는 대상에 대한 유익함은 통계적으로 유의하거나 환자 또는 주치의에게 인지가능한 것이다. 일반적으로, 당업자는 치료가 수행되는 시점을 판단할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 예방적으로 보다는 치료적으로, 즉 확진된 병태를 치료하는데 사용되는 경우가 특히 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물이 예방적으로 보다는 치료적으로 사용될 때가 더 효과적이다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 동물 대상, 특히 포유동물, 보다 특히 인간 또는 질병의 모델로서 사용되는 동물(예를 들어 랫, 마우스, 돼지, 원숭이 등)에 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 용도에서, 본 발명의 약학 조성물은 동물 대상에서 활성 및/또는 부작용에 대한 다른 화합물을 시험하기 위해 양성 대조군으로서 사용된다.
질병 치료를 위해, 효과량의 활성 약학 조성물이 환자에게 투여될 필요가 있다. "치료 효과량"은 상태, 질환 또는 병태의 치료를 위해 동물에게 투여될 때, 약학 조성물의 양이 상기 치료에 효과를 주기에 충분함을 의미한다. "치료 효과량"은 약학 조성물, 질명 및 이의 중증도, 및 치료되는 대상의 연령, 체중, 신체적 조건 및 반응성에 따라 달라질 것이고 궁극적으로는 주치의의 재량에 따를 것이다.
본 발명에 따른 피부 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 약학 조성물이 특정 간격으로 재투여되어야 할 수 있다. 적합한 투여량 체계가 주치의에 의해 처방될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 약한 조성물은 활성 성분을 투여의 의도되는 경로 및 표준적인 약학적 실시와 관련하여 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 포함할 수 있다.
용어 "담체"는 이에 의해 활성 화합물이 투여되는 희석제, 부형제 및/또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 약학 조성물은 1개 초과의 담체의 조합을 함유할 수 있다. 이러한 약학 조성물은 당업계에 주지되어 있다. 약학 조성물은 임의의 적합한 결합제, 활택제, 현탁제, 코팅제 및/또는 가용화제 등을 포함할 수 있다. 또한, 약학 조성물은 기타 활성 성분, 예를 들어 피부 질환의 치료를 위한 기타 약물을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 약학 조성물이 경구, 비경구, 경피, 설하, 국소, 이식, 코 또는 장관으로 투여되는(또는 다른 점막으로 투여되는) 현탁액, 캡슐 또는 정제로 투여될 수 있고, 이는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 나노입자 제형으로 제형화될 수 있다.
그러나, 피부 질환의 치료를 위해, 본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 국소 투여될 것이다. 따라서, 약학 조성물은 크림, 젤, 폼, 고약 또는 연고 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 단위 체적당 0.01 내지 99중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 치료 투여량은 일반적으로 약 10 내지 2000 mg/일, 바람직하게는 30 내지 1500 mg/일의 조합된 활성 성분일 것이다. 다른 범위, 예컨대 50 내지 500 mg/일, 50 내지 300 mg/일, 100 내지 200 mg/일의 조합된 활성 성분이 사용될 수 있다.
투여는 1일 1회, 1일 2회 또는 더 번번하게 있을 수 있고, 질병 또는 질환의 유지기(maintenance phase) 동안에는, 예를 들어 1일 1회 또는 2회 대신에 2일 또는 3일 1회로 감소될 수 있다. 투여량 및 투여 빈도는 당업자에게 공지되어 있는 급성기(accute phase)의 경감 또는 부재에 의해 관해기(remission phase)의 유지를 확증하는 임상적 징후에 따를 것이다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예 및 도면을 참조로 하여 추가로 후술된다.
도 1a 내지 1c는 불멸화된 각질세포주 HaCat 세포의 생존성에 대한 A1, A2 및 칼시포트라이올의 투여량 반응을 도시한 것이다. 나타낸 데이터는 하나의 치료당 8개의 기술적 반복의 시리즈로 수행된 3개의 독립 실험의 평균 및 표준 편차이다. 별표(*)는 대조군(100%)과 비교한 유의성 차이를 나타낸다(*P= 0.05; **P≤ 0.01; ***P≤ 0.001; ****P≤ 0.0001).
도 2는 cPLA2α 억제제 A1 및 A2, 및 비타민 D 유사체 칼시포트라이올에 의한 조합 치료가 각각의 억제제 단독과 비교하여 인간 각질 세포의 생존성에 대해 상승작용적 효과를 나타냄을 도시한 것이다. 나타낸 데이터는 8개의 기술적 반복의 시리즈로 수행된 3개의 독립 실험의 평균 및 표준 편차이다. 별표(*)는 대조군(100%)과 비교한 유의성 차이를 나타낸다(*P= 0.05; **P≤ 0.01; ***P≤ 0.001; ****P≤ 0.0001).
방법: 세포 배양
자발적으로 불멸화된 비종양형성성(nontumorigenic) 피부 각질세포주 HaCat를 37℃에서 가습된 대기 중 5% CO2로 5 %(부피/부피) FBS, 0.3 mg/mL 글루타민 및 0.1 mg/mL 겐타마이신으로 보충된 DMEM에서 유지하였다. 트립신-EDTA를 사용하여 계대배양을 3 내지 4일마다 1:3 내지 1:4의 분리 비(split ratio)로 수행하여 능등적으로 증식하는 세포를 확보하였다.
레자주린 분석
세포를 96 웰 플레이트에 완전히 보충된 배지에서 웰당 3000개의 세포로 파종하였다. 72시간의 배양 후, 세포에 0.25% FBS/DMEM 중 혈장 공급을 밤새 중단하여 증식을 정지시키고 세포를 동기화시키고 치료에 대한 세포의 감수성을 증가시켰다. 다음날, 세포를 cPLA2α 억제제 화합물 B, 화합물 A, 비타민 D 유사체 칼시포트라이올, 및 베타메타손 다이프로피오네이트에 대한 코르티코스테로이드 호르몬 수용체로 24시간 동안 처리하였다. 다음날, 레자주린을 제조자(영국의 알앤디 시스템즈(RnD Systems))의 지침에 따라 첨가하고 2시간 동안 인큐베이터에서 37℃로 가습된 대기 중 5% CO2로 항온처리한 후, 544 nm에서 여기 및 590 nm에서 방출 파장을 판독하였다. 세포를 현미경으로 관찰하여 가능한 형태적 변화 및 스트레스의 징후를 평가한 후, 레자주린을 첨가하였다. 실험을 하나의 치료당 8 웰의 시리즈로 수행하고 3회 반복하였다.
하기 화합물을 사용하였다.
Figure pct00013
결과
실시예 1: cPLA2α 억제제 화합물 A2, A1 및 비타민 D 유사체 칼시포트라이올은 불멸화된 세포주 HaCat 세포의 생존성에 대한 투여량 반응을 나타냈다.
앞서, 칼시포트라이올이 HaCat 각질세포의 증식을 효과적으로 정지시킴이 나타난 바 있다. 상기 결과를 근거로 하여, 베타메타손과 칼시포트라이올의 조합적 효과를 건선 치료에 사용하는 것이 제안된 바 있다. 본 연구에서는, 종래의 결과를 재확인하기 위해, 실험을 수행하여 칼시포트라이올의 투여량 반응을 측정하였다. 또한, cPLA2α의 억제제인 신규 치료 분자(화합물 A2 및 A1)의 투여량 반응성을 HaCat 각질세포 증식 연구에서 최초로 시험하였다. 본 실험의 결과에 따라, 억제제 화합물 A2 및 비타민 D 유사체 칼시포트라이올이 15 μM에서, 화합물 A1이 20 μM에서 세포 생존성을 동일하게 감소시킴을 발견하였다(도 1).
실시예 2: cPLA2α 억제제 화합물 A2 및 비타민 D 유사체 칼시포트라이올에 의한 조합 치료는 각각의 억제제 단독과 비교하여 불멸화된 각질세포주 HaCat 세포의 생존성에 상승작용적 효과를 나타냈다.
초기 실험을 수행하여 화합물 A2 및 칼시포트라이올 단독의 투여량 반응을 측정하였다(도 1). 이들 둘 다는 15 μM에서 세포 생존성을 감소시켰고, 10 μM에서는 세포 생존성 감소의 징후가 발견되지 않았다(도 1). 이를 근거로 하여, 조합 치료를 설계하였고, 여기서 억제제 화합물 A2(10 μM) 및 비타민 D 유사체 칼시포트라이올(10 μM)의 부분-최적 투여량을 조합하였다. 화합물 A2와 칼시포트라이올의 조합을 베타메타손과 칼시포트라이올의 이미 정립된 조합과 비교하였다. 24시간의 처리 후, 칼시포트라이올(10 μM) 및 베타메타손(50 μM)은 45%의 세포 생존성 감소를 나타냈고, 이는 동일한 농도의 칼시포트라이올이 10 μM의 화합물 A2와 함께 제공될 때에는 약 70%까지 증가하였다(도 2). 세포 생존성에 대한 상승작용적 효과의 상기 관찰된 경향은 피부 질환에 대해 베타메타손 다이프로피오네이트보다 칼시포트라이올과 화합물 A2와의 조합의 더 나은 유익한 효과를 제시한다.
실시예 3: cPLA2α 억제제 화합물 A1 및 비타민 D 유사체 칼시포트라이올의 조합 치료는 각각의 억제제 단독과 비교하여 불멸화된 각질세포주 HaCat 세포의 생존성에 상승작용적 효과를 나타낸다.
초기 실험을 수행하여 화합물 A1 및 칼시포트라이올 단독의 투여량 반응을 측정하였다(도 1). 화합물 A1 및 칼시포트라이올은 10 μM에서 세포에 독성을 나타내지 않았다(도 1). 이를 근거로 하여, 조합 치료를 설계하였고, 여기서 억제제 화합물 A1(10 μM) 및 비타민 D 유사체 칼시포트라이올(10 μM)의 부분-독성 투여량을 조합하였다. 또한, 화합물 A1과 칼시포트라이올의 조합을 베타메타손과 칼시포트라이올의 이미 정립된 조합과 비교하였다. 24시간의 치료 후, 칼시포트라이올(10 μM) 및 베타메타손(50 μM)는 45%의 세포 생존성 감소를 나타냈고, 화합물 A1은 동일한 농도의 칼시포트라이올이 10 μM의 화합물 A1과의 조합으로 제공될 때 약 40%를 나타냈다(도 2). 베타메타손과 칼시포트라이올의 조합과 화합물 A1과 칼시포트라이올(10 μM)의 조합간의 상당한 차이는 없었다. 세포 생존성에 대한 상승작용적 효과의 상기 관찰된 경향은 스테로이드의 해로운 효과 없이도 피부 질환에 대한 칼시포트라이올과 화합물 A1과의 조합 치료의 베타메타손 다이프로피오네이트만큼 우수한 유익한 효과를 제시한다.

Claims (25)

  1. (A) 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    (B) 바람직하게는 칼시포트라이올, 알파칼시돌, 칼시페다이올, 칼시트라이올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 다이하이드로타키스테롤, 24,25-다이하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트라이올, 파리칼시톨, 전구비타민 D3, 타칼시톨, 22-다이하이드로칼시페롤, 시토칼시페롤 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 특히 칼시포트라이올, 타칼시톨 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 세코스테로이드 파트너(partner)
    를 포함하는 약학 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00014

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S, 바람직하게는 O이고;
    R6은 H, C1- 6알킬, -(CH2)pCOOH, -(CH2)pCOOC1 - 6알킬, -(CH2)pCONH2, -(CH2)pCONHC1-6알킬 또는 -(CH2)pCON(C1-6알킬)2이고;
    R11은 H 또는 C1- 6알킬이고;
    R5는 각각 -OC1- 10알킬, -SC1- 10알킬, -C1- 12알킬 또는 OAr2이되, Ar2는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
    p는 각각 0 내지 3이고;
    z는 각각 1 내지 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    고정 조합 또는 비고정 조합인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    제1항에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물; 및
    제1항에 정의된 하나 이상의 화합물 B 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물
    을 포함하는 키트를 포함하는 동시적, 평행적, 순차적 또는 개별적 사용을 위한 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 B가 칼시포트라이올, 타칼시톨, 칼시트라이올 또는 팔레칼시트라이올, 바람직하게는 칼시포트라이올, 탈카시톨 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인, 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 B가 칼시트라이올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인, 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 B가 칼시포트라이올 수화물인, 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인, 약학 조성물:
    [화학식 II]
    Figure pct00015

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R6은 H, C1- 6알킬, -(CH2)pCOOH, -(CH2)pCOOC1 - 6알킬, -(CH2)pCONH2, -(CH2)pCONHC1-6알킬 또는 -(CH2)pCON(C1-6알킬)2이고;
    R11은 H 또는 C1- 6알킬이고;
    R5는 -OC1- 10알킬, -SC1- 10알킬, -C1- 12알킬 또는 OAr2이고;
    Ar2는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
    p는 각각 0 내지 3이다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인, 약학 조성물:
    [화학식 III]
    Figure pct00016

    상기 식에서,
    R6은 -(CH2)pCOOC1 - 6알킬 또는 -(CH2)pCONHC1 - 6알킬이고;
    R11은 H 또는 메틸이고;
    R5는 -OC1- 10알킬, -SC1- 10알킬, -C1- 12알킬 또는 OAr2이고;
    Ar2는 하나의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
    p는 각각 0 내지 3이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인, 약학 조성물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00017

    상기 식에서,
    R6은 -COOC1 - 6알킬 또는 CONHC1 - 6알킬이고;
    R11은 H 또는 메틸이고;
    R5는 -OC1- 10알킬, -SC1- 10알킬, -C1- 12알킬 또는 OAr2이고;
    Ar2는 하나의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인, 약학 조성물.
    Figure pct00018

    Figure pct00019
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염인, 약학 조성물.
    Figure pct00020
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 A 대 B의 몰비가 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 1:5 내지 5:1, 보다 바람직하게는 3:1 내지 1:3인, 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    베타메타손 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    피부 질환, 예컨대 건선 또는 피부염의 치료 또는 예방에 사용되는 약학 조성물.
  15. 환자, 바람직하게는 인간에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 청구된 효과량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 환자의 피부 질환, 예컨대 건선 또는 피부염을 치료, 예컨대 이의 증상을 경감하거나 예방하는 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 청구된 효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 환자, 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계와 동시적, 평행적, 개별적 또는 순차적으로 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 B를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 환자의 피부 질환, 예컨대 건선 또는 피부염을 치료, 예컨대 이의 증상을 경감하거나 예방하는 방법.
  17. (i) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 화합물 B를 투여받은 환자를 확인하는 단계; 및
    (ii) 상기 환자가 화학식 I의 화합물 및 화합물 B 둘 다로 투여되도록 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 화합물 B를 상기 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 환자의 피부 질환, 예컨대 건선 또는 피부염을 치료, 예컨대 이의 증상을 경감하거나 예방하는 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 청구된 효과량의 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 동물 대상의 피부 질환, 예컨대 건선 또는 피부염을 치료, 예컨대 이의 증상을 경감하거나 예방하는 방법.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 동물에게 투여하는 단계와 동시적, 평행적, 개별적 또는 순차적으로 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 B를 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 동물 대상의 피부 질환, 예컨대 건선 또는 피부염을 치료, 예컨대 이의 증상을 경감하거나 예방하는 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    동물 대상이 설치류, 원숭이 또는 돼지인, 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    약학 조성물, 또는 효과량의 화학식 I의 화합물 및 화합물 B가 양성 대조군으로서 사용되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 청구된 약학 조성물의 피부 질환, 예컨대 건선 또는 피부염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 용도.
  23. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    칼시포트라이올, 탈카시톨 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 임의적으로 하나 이상의 추가적인 세코스테로이드와의 조합으로 포함하는 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    추가적인 세코스테로이드가 알파칼시돌, 칼시페다이올, 칼시트라이올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 다이하이드로타키스테롤, 24,25-다이하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트라이올, 파리칼시톨, 전구비타민 D3, 타칼시톨/칼시포트라이올, 22-다이하이드로에르고칼시페롤, 시토칼시페롤 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  25. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    국소 투여에 적합한 형태, 예를 들어 크림, 젤, 폼 또는 연고인, 약학 조성물.
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