KR20190081825A - 질량 분석 및 기계 학습을 활용하는 암 결정기 및 암 결정기가 수행하는 방법 - Google Patents

Abstract

일실시예에 따른 암 결정기는 기계 학습에 기반하여 테스트 사용자의 암 발병 여부를 결정할 수 있다. 또한, 암 결정기는 복수의 훈련 데이터를 이용하여 학습 모델을 훈련하므로, 통계적 유효성 검증에 따른 유의미한 진단 효과를 얻을 수 있다. 예를 들어, 병리 전문가는 암 결정기를 활용함으로써, 보다 정확하게 암 발병 여부를 결정할 수 있다. 더 나아가서, 암 결정기는 암 발병 여부를 결정하는데 유의미한 질량 지표를 식별할 수 있다.

Description

질량 분석 및 기계 학습을 활용하는 암 결정기 및 암 결정기가 수행하는 방법{A CANCER DETERMINER UTILIZING MACHINE LEARNING AND MASS ANALYSIS AND A METHOD PERFORMING BY THE CANCER DETERMINER}

본 발명은 암 발병 여부를 결정하는 암 결정기에 관한 것이다.

대장암의 진단 방법은 대장 내시경을 이용하는 진단 방법 및 대변 잠혈 검사를 이용하는 진단 방법으로 구분된다. 대장 내시경을 이용하여 대장암을 진단하는 경우, 환자가 대장을 청결하게 만들어야 하는 불편함이 있다. 또한, 조직 검사를 통해 암세포를 발견해야만 암을 확진할 수 있다. 조직 검사는, 조직 염색을 통해 관찰되는 세포의 모양과 핵의 크기 및 진하기 등의 정보를 식별한 다음, 병리 전문가가 식별된 정보로부터 직관적으로 암세포의 증식 여부를 판단하는 진단 방법이다. 경미한 세포의 변화는 임상의의 소견에 따라 누락될 수 있다. 이러한 누락은 오진 또는 조기 진단의 어려움을 초래할 수 있다.

암은 초기 발견이 중요하다. 대장암의 경우, 암 진행 이전에 양성 폴립(polyp, 용종)이 생성될 수 있다. 조직 검사를 통해 대장암을 얼마나 정확하게 진단하는지가 환자의 생명에 영향을 줄 수 있다. 대장 내시경을 이용하는 진단 방법 및 대변 잠혈 검사를 이용하는 진단 방법은 환자의 불편함, 조직 검사 과정 또는 병리 전문가 판단에서 발생될 수 있는 오진 가능성등으로 인해 초기 진단이 어려울 수 있다.

본 발명은 대사 물질 분석을 통해 암 발병 여부를 결정하는 암 결정기를 제안한다.

본 발명은 기계 학습을 이용하여 암 발병 여부를 보다 정확하게 결정하는 암 결정기를 제안한다.

본 발명은 암 발병 여부를 결정하는데 중요한 지표로 활용되는 대사 물질을 식별하는 암 결정기를 제안한다.

일실시예에 따르면, 암 결정기가 수행하는 학습 모델 훈련 방법에 있어서, 암 환자의 암 조직 및 정상 조직으로부터 추출한 샘플별 질량 스펙트럼을 식별하는 단계, 상기 식별된 질량 스펙트럼을 전처리하는 단계 및 상기 전처리된 질량 스펙트럼으로부터 결정된 피쳐를 이용하여, 테스트 사용자의 암 발병 여부를 판단하기 위한 학습 모델을 훈련하는 단계를 포함하는 학습 모델 훈련 방법이 제공된다.

일실시예에 따르면, 상기 식별하는 단계는, 상기 암 환자의 암 조직 및 정상 조직에 포함된 분자 물질의 농도(intensity) 및 분자 물질의 질량 지표(mass)로 구성된 질량 스펙트럼을 식별하는 학습 모델 훈련 방법이 제공된다.

일실시예에 따르면, 상기 전처리하는 단계는, 상기 질량 스펙트럼을 구성하는 분자 물질의 농도의 분포를 정규 분포로 변형하는 단계, 상기 샘플간에 측정된 질량 스펙트럼을 정규화하는 단계, 상기 정규화된 질량 스펙트럼에서, SNR(Signal to Noise Ratio)에 기초하여 상기 분자 물질의 농도의 분포에 포함된 노이즈를 제거하는 단계, 상기 정규화된 질량 스펙트럼에서, 미리 설정된 허용 범위(tolerance) 이내의 분자 물질의 질량 지표를 동일한 피크로 설정하는 단계 및 상기 샘플간 질량 지표의 정렬을 수행하는 단계를 포함하는 학습 모델 훈련 방법이 제공된다.

일실시예에 따르면, 상기 전처리하는 단계는, 상기 질량 지표의 정렬이 수행된 질량 스펙트럼에서, 미리 설정된 사이즈를 가지는 윈도우 내의 극대 값을 피크로 탐지하는 단계, 상기 허용 범위 이내의 질량 지표를 동일한 피크로 처리하는 단계 및 상기 탐지된 피크 중에서, 미리 설정된 비율 이하로 존재하는 질량 지표를 제거하는 단계를 더 포함하는 학습 모델 훈련 방법이 제공된다.

일실시예에 따르면, 상기 학습 모델의 훈련 결과는, 상기 암 발병 여부에 따라 변경되는 주요 질량 지표로써, (1) 상기 학습 모델의 변수의 중요도에 기초하여 결정된 질량 지표, (2) 질량 지표의 그룹별로 결정된 유의 확률(p-value)에 대하여, 미리 설정된 임계치 이하의 유의 확률을 가지는 질량 지표 및 (3) 상기 피쳐를 PCA(Principal Component Analysis) 변환한 결과에 기초하여, PCA 차원(dimension)에 기여하는 변수의 기여도에 기초하여 결정된 질량 지표 중 적어도 하나를 추출한 결과를 포함하는 학습 모델 훈련 방법이 제공된다.

일실시예에 따르면, 암 결정기가 수행하는 학습 모델 적용 방법에 있어서, 테스트 사용자의 암 발병 여부를 판단하기 위한 학습 모델을 획득하는 단계 및 상기 테스트 사용자의 신체 조직으로부터 추출된 질량 스펙트럼을 상기 학습 모델에 적용함으로써, 상기 테스트 사용자의 암 발병 여부를 판단하는 단계를 포함하고, 상기 학습 모델은, 암 환자의 암 조직과 정상 조직으로부터 추출한 샘플별 질량 스펙트럼에 기초하여 훈련되는 학습 모델 훈련 방법이 제공된다.

일실시예에 따르면, 상기 테스트 사용자의 신체 조직으로부터 추출된 질량 스펙트럼은, 상기 테스트 사용자의 신체 조직에 포함된 분자 물질의 농도 및 분자 물질의 질량 지표를 대응한 데이터인 학습 모델 훈련 방법이 제공된다.

일실시예에 따르면, 대사 물질 분석을 통해 암 발병 여부를 결정할 수 있다.

일실시예에 따르면, 기계 학습을 이용하여 암 발병 여부를 보다 정확하게 결정할 수 있다.

일실시예에 따르면, 암 발병 여부를 결정하는데 중요한 지표로 활용되는 대사 물질을 식별할 수 있다.

도 1은 일실시예에 따른 암 결정기의 구조를 도시한 도면이다.
도 2는 일실시예에 따른 암 결정기의 전처리기에서 질량 스펙트럼을 전처리하는 동작을 설명하기 위한 블록도이다.
도 3은 일실시예에 따른 암 결정기가 학습 모델을 훈련하는 동작 및 학습 모델을 이용하여 암 발병 여부를 결정하는 동작을 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 일실시예에 따른 암 결정기가 학습 모델을 이용하여 식별한 질량 지표로써, 암 발병 여부를 결정하는데 상대적으로 중요한 질량 지표를 설명하기 위한 그래프이다.

본 명세서에 개시되어 있는 본 발명의 개념에 따른 실시예들에 대해서 특정한 구조적 또는 기능적 설명들은 단지 본 발명의 개념에 따른 실시예들을 설명하기 위한 목적으로 예시된 것으로서, 본 발명의 개념에 따른 실시예들은 다양한 형태로 실시될 수 있으며 본 명세서에 설명된 실시예들에 한정되지 않는다.

본 발명의 개념에 따른 실시예들은 다양한 변경들을 가할 수 있고 여러 가지 형태들을 가질 수 있으므로 실시예들을 도면에 예시하고 본 명세서에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명의 개념에 따른 실시예들을 특정한 개시형태들에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 변경, 균등물, 또는 대체물을 포함한다.

제1 또는 제2 등의 용어를 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만, 예를 들어 본 발명의 개념에 따른 권리 범위로부터 이탈되지 않은 채, 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소는 제1 구성요소로도 명명될 수 있다.

어떤 구성요소가 다른 구성요소에 “연결되어” 있다거나 “접속되어” 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 “직접 연결되어” 있다거나 “직접 접속되어” 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다. 구성요소들 간의 관계를 설명하는 표현들, 예를 들어 “~사이에”와 “바로~사이에” 또는 “~에 직접 이웃하는” 등도 마찬가지로 해석되어야 한다.

본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, “포함하다” 또는 “가지다” 등의 용어는 설시된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함으로 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 명세서에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

이하, 실시예들을 첨부된 도면을 참조하여 상세하게 설명한다. 그러나, 특허출원의 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 각 도면에 제시된 동일한 참조 부호는 동일한 부재를 나타낸다.

도 1은 일실시예에 따른 암 결정기(110)의 구조를 도시한 도면이다.

암 결정기(110)는 대장암을 초기 진단하는 것뿐만 아니라, 암의 종류 및 진행 정도를 정확하게 진단하기 위하여, 이차 이온 질량 분석 기술(Secondary ion mass spectrometry, SIMS)을 이용하여 조직 절편의 대사 물질을 분석할 수 있다. 더 나아가서, 암 결정기(110)는 기계 학습을 활용하여 대장암을 진단하고 예측할 수 있다.

도 1을 참고하면, 암 결정기(110)는 대사 물질을 분석하여 암(예를 들어, 대장암)을 진단하기 위하여, 질량 스펙트럼(120)을 획득할 수 있다. 질량 스펙트럼(120)은 조직 표면의 고분자 정보를 포함할 수 있다. 예를 들어, 질량 스펙트럼(120)은 한국 인체 자원 은행으로부터 분양 받은 암 환자(예를 들어, 대장암 환자)의 암 조직(예를 들어, 대장암 조직) 및 정상인의 정상 조직(예를 들어, 대장암 조직과 비교를 위한 대장 조직)으로 만든 슬라이드에 SIMS를 수행함으로써, 조직 표면의 고분자 정보를 포함하는 질량 스펙트럼(120)을 획득할 수 있다.

예를 들어, 질량 스펙트럼(120)을 획득하기 위해 ToF-SIMS 5(ION-TOF, M

nster, Germany)를 수행한 경우, 시료는 (1) Liquid Bi ion source (LMIG)를 이용한 Analysis Beam, (2) 30keV, Bi3+ Positive, Spectrometry mode의 Analysis Energy, (3) 0.45 pA (cycle time: 130 us)의 Beam Current, (4) 100 scan의 Analysis time, (5) 1-1551 u의 Mass range 및 (6) 300X300 um, 64X64 pixels의 Analysis area에서 측정될 수 있다.

도 1을 참고하면, 일실시예에 따른 암 결정기(110)는 획득된 질량 스펙트럼(120)을 전처리하는 전처리기(111)를 포함할 수 있다. 전처리기(111)는 질량 스펙트럼(120)의 피쳐를 결정할 수 있다. 피쳐는 질량 스펙트럼(120)을 획득하는데 사용된 암 조직 또는 정상 조직에 포함된 분자 물질의 농도(intensity) 및 분자 물질의 질량 지표(mass)를 포함할 수 있다. 복수의 질량 스펙트럼(120)이 전처리기(111)로 입력되는 경우, 전처리기(111)는 복수의 질량 스펙트럼(120) 각각의 피쳐 벡터를 결합한 피쳐 매트릭스를 출력할 수 있다.

도 1을 참고하면, 일실시예에 따른 암 결정기(110)는 전처리기(111)에서 출력된 질량 스펙트럼(120)의 피쳐를 학습 모델(113)에 입력하는 학습 모델 제어기(112)를 포함할 수 있다. 학습 모델(113)은 특정한 입력 데이터에 대하여 특정한 출력 데이터를 생성하도록 학습되거나 또는 트레이닝된 모델로써, 예를 들어, 뉴럴 네트워크(neural network)를 포함할 수 있다. 뉴럴 네트워크는 연결선에 의해 연결된 복수의 인공 뉴런들을 이용하여 생물학적인 시스템의 계산 능력을 모방하는 인식 모델이다. 뉴럴 네트워크는 생물학적인 뉴런의 기능을 단순화시킨 인공 뉴런들을 이용하고, 인공 뉴런들은 연결 가중치(connection weight)를 가지는 연결선을 통해 상호 연결될 수 있다. 뉴럴 네트워크의 파라미터인 연결 가중치는 연결선이 가지는 값으로써, 연결 강도를 나타낼 수 있다. 뉴럴 네트워크는 인공 뉴런들을 통해 인간의 인지 작용 또는 학습 과정을 수행할 수 있다. 뉴럴 네트워크의 인공 뉴런은 노드(node)라 지칭될 수 있다.

뉴럴 네트워크는 복수의 레이어를 포함할 수 있다. 예를 들어, 뉴럴 네트워크는 입력 레이어, 하나 이상의 히든 레이어 및 출력 레이어를 포함할 수 있다. 입력 레이어는 뉴럴 네트워크의 트레이닝을 위한 입력 데이터를 수신하여 히든 레이어로 전달할 수 있고, 출력 레이어는 히든 레이어의 노드들로부터 수신된 신호에 기초하여 뉴럴 네트워크의 출력 데이터를 생성할 수 있다. 하나 이상의 히든 레이어가 입력 레이어 및 출력 레이어 사이에 위치할 수 있고, 입력 레이어를 통해 전달된 입력 데이터를 예측하기 쉬운 값으로 변환할 수 있다. 입력 레이어 및 하나 이상의 히든 레이어에 포함된 노드들은 연결 가중치를 가지는 연결선을 통해 서로 연결될 수 있고, 히든 레이어 및 출력 레이어에 포함된 노드들도 연결 가중치를 가지는 연결선을 통해 서로 연결될 수 있다. 입력 레이어, 하나 이상의 히든 레이어 및 출력 레이어는 복수의 노드들을 포함할 수 있다. 히든 레이어는 CNN(convolutional neural network)에서의 콘볼루션 필터(convolution filter) 또는 완전 연결 레이어(fully connected layer)이거나, 특별한 기능이나 특징을 기준으로 묶인 다양한 종류의 필터 또는 레이어를 나타낼 수 있다.

뉴럴 네트워크 중에서 복수의 히든 레이어를 포함하는 뉴럴 네트워크를 딥 뉴럴 네트워크(deep neural network)라 한다. 딥 뉴럴 네트워크를 학습 시키는 것을 딥 러닝(deep learning)이라 한다. 뉴럴 네트워크의 노드 중에서, 히든 레이어에 포함된 노드를 가리켜 히든 노드라 한다.

뉴럴 네트워크는 감독 학습(supervised learning)을 통해 학습될 수 있다. 감독 학습이란 입력 데이터를 뉴럴 네트워크에 입력하여 입력 데이터에 대응하는 출력 데이터를 획득하였을 때에, 출력 데이터가 입력 데이터로부터 획득하고자 하는 진리 데이터와 일치하도록 연결선들의 연결 가중치를 업데이트함으로써, 뉴럴 네트워크의 출력 데이터를 진리 데이터에 수렴하게 만드는 방법이다.

학습 모델 제어기(112)는 하나 이상의 질량 스펙트럼(120)을 이용하여 학습 모델(113)을 훈련할 수 있다. 보다 구체적으로, 학습 모델 제어기(112)는 질량 스펙트럼(120) 및 질량 스펙트럼(120)에 대응하는 조직이 암 조직(예를 들어, 대장암 조직)인지 여부를 학습 모델(113)에 입력함으로써, 학습 모델(113)이 질량 스펙트럼(120)으로부터 암 발병 여부를 판단하도록 학습 모델(113)을 훈련할 수 있다. 학습 모델 제어기(112)는 학습 모델(113)을, 델타 규칙(delta rule) 및 오류 역전파 학습(back propagation learning) 등을 이용하여 훈련할 수 있다. 보다 구체적으로, 학습 모델 제어기(112)는 학습 모델(113)에 포함된 노드들 사이의 연결 가중치를 업데이트함으로써, 학습 모델(113)을 트레이닝할 수 있다. 이하 뉴럴 네트워크를 훈련하거나 또는 학습시킨다는 것은 뉴럴 네트워크의 파라미터를 학습시키는 것으로 이해될 수 있다. 또한, 학습된 뉴럴 네트워크는 학습된 파라미터가 적용된 뉴럴 네트워크로 이해될 수 있다.

학습 모델(113)의 훈련이 완료된 경우, 학습 모델 제어기(112)는 새롭게 입력되는 질량 스펙트럼(120)(테스트 사용자의 신체 조직으로부터 생성된 것으로, 학습 모델(113)이 대장암 조직을 학습한 경우, 조직 검사를 통해 획득된 테스트 사용자의 대장 조직으로부터 생성됨)으로부터 획득된 질량 스펙트럼)을 학습 모델(113)에 입력할 수 있다. 학습 모델 제어기(112)는 학습 모델(113)의 출력 데이터에 기초하여, 질량 스펙트럼(120)에 대응하는 조직이 암 조직인지 여부를 결정할 수 있다. 바꾸어 말하면, 학습 모델 제어기(112)는 질량 스펙트럼(120)에 대응하는 테스트 사용자의 암 발병 여부를 진단하거나 결정할 수 있다. 학습 모델 제어기(112)는 테스트 사용자의 암 발병 여부를 진단하거나 결정한 결과를 라벨(130)로 출력할 수 있다.

도 2는 일실시예에 따른 암 결정기의 전처리기(예를 들어, 도 1의 전처리기(111))에서 질량 스펙트럼(210)을 전처리하는 동작을 설명하기 위한 블록도이다. 암 결정기는 질량 스펙트럼 분석을 수행하기 위하여 질량 스펙트럼(210)을 전처리할 수 있다.

암 결정기는 SIMS 장비로부터 질량 스펙트럼(210)을 획득할 수 있다. 질량 스펙트럼(210)은 mass(분자 물질의 질량 지표) 및 intensity(해당 분자 물질의 농도)의 쌍을 포함할 수 있다. 상기 분자 물질은 질량 스펙트럼(210)을 획득하는데 사용된 신체 조직(암 환자의 암 조직 또는 정상인의 정상 조직)에 포함된 분자 물질을 의미한다.

도 2를 참고하면, 전처리기의 질량 지표/농도 변환기는 질량 스펙트럼(210)의 분석을 위하여, intensity의 분포를 정규 분포로 변형할 수 있다. 질량 지표/농도 변환기는 질량 스펙트럼(210)에 포함된 노이즈 성분을 multiplicative에서 additive 형태로 변경하기 위하여, intensity 성분을 log 또는 square root로 변환할 수 있다.

도 2를 참고하면, 전처리기의 질량 지표/농도 교정기는 복수의 샘플들(예를 들어, 복수의 암 환자 및 정상인)간에 측정된 질량 스펙트럼(210)을 정규화하기 위하여, 질량 스펙트럼(210)에 LOESS(Local weight scatter plot smoothing) 기법을 수행할 수 있다. 질량 지표/농도 교정기가 LOESS 기법을 수행함으로써, intensity의 RSD(Relative Standard Deviation) 값이 일정 수준 이하로 감소될 수 있다.

도 2를 참고하면, 전처리기의 스펙트럼 정렬기, 노이즈 제거기 및 와핑기는 SNR(Signal to Noise Ratio) 값에 기초하여, 질량 스펙트럼(210)의 노이즈를 제거할 수 있다. 질량 스펙트럼(210)의 노이즈는 Median Absolute Deviation에 의해 계산될 수 있다. 스펙트럼 정렬기, 노이즈 제거기 및 와핑기는 허용 범위(tolerance 값) 내의 질량 지표들을 동일한 피크(peak)로 설정할 수 있다. 스펙트럼 정렬기, 노이즈 제거기 및 와핑기는 샘플간의 질량 스펙트럼(210)의 질량 지표 정렬을 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 SNR은 5로, 상기 허용 범위(tolerance 값)는 0.02로 결정될 수 있다.

도 2를 참고하면, 전처리기의 피크 탐지기는 sliding window 방식을 이용하여, 미리 설정된 윈도우 내에 존재하는 극대값을 피크로 결정할 수 있다. 예를 들어, 상기 윈도우의 사이즈는 40일 수 있다. 전처리기의 피크 비닝기는 tolerance 만큼의 차이 내의 질량 지표들을 동일한 피크로 처리함으로써, 질량 스펙트럼(210)에서 발생될 수 있는 mass shift 문제를 해결할 수 있다. 전처리기의 피크 필터는 추출된 피크들 중에서, 전체 샘플에서 특정 비율 이하의 질량 지표를 삭제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 filtering 값을 25%로 결정할 수 있다.

전처리기가 최종적으로 출력하는 것은 질량 스펙트럼(210)에 대응하는 피쳐로써, 피쳐는 질량 지표(mass) 및 농도(intensity) 값을 포함할 수 있다. 암 결정기는 전처리기를 이용하여 질량 스펙트럼(210)으로부터 추출된 피쳐(mass, intensity) 값을 이용하여, 대장암 진단을 위한 학습 모델을 훈련할 수 있다.

도 3은 일실시예에 따른 암 결정기가 학습 모델(320)을 훈련하는 동작 및 학습 모델(320)을 이용하여 암 발병 여부를 결정하는 동작을 설명하기 위한 도면이다.

도 3을 참고하면, 암 결정기는 훈련 데이터(310)를 수신할 수 있다. 훈련 데이터(310)는 복수의 샘플들(복수의 암 환자 각각의 암 조직 및 정상인의 정상 조직)에 SIMS를 수행하여 획득한 질량 스펙트럼 및 질량 스펙트럼에 학습 모델(320)을 적용하여 얻고자 하는 결과(암 발병 여부를 표시하는 라벨, 도 3을 참고하면, 정상인인 경우 'N', 암 환자인 경우 'T'로 표시)를 매칭한 데이터일 수 있다.

암 결정기는 훈련 데이터(310)에 도 2에서 설명한 전처리를 수행할 수 있다. 상술한 바와 같이, 암 결정기에 포함된 전처리기를 이용하여, 암 결정기는 훈련 데이터(310)에 포함된 질량 스펙트럼의 피쳐(mass, intensity)를 획득할 수 있다. 획득된 피쳐는 학습 모델(320)에 입력되는 입력 데이터가 될 수 있다. 복수의 질량 스펙트럼을 전처리하여 복수의 피쳐를 획득하는 경우, 학습 모델(320)에 입력되는 입력 데이터는 획득된 복수의 피쳐의 결합인 피쳐 매트릭스일 수 있다.

암 결정기는 훈련 데이터(310)에 기초하여 학습 모델(320)을 감독 학습(supervised learning)할 수 있다. 학습 모델(320)은 RF(Random Forest), SVM(Support Vector Machine) 등의 적용 분류 알고리즘을 이용하여 입력된 피쳐로부터 암 발병 여부를 표시한 라벨을 출력할 수 있다. 암 결정기는 학습 모델(320)로부터 출력되는 라벨을 이용하여 학습 모델(320)을 평가할 수 있다. 암 결정기가 학습 모델(320)로부터 출력되는 라벨 및 훈련 데이터(310)에 포함된 라벨을 비교한 결과에 기초하여, 학습 모델(320)을 평가할 수 있다. 암 결정기는 학습 모델(320)을 평가한 결과에 기초하여, 전처리 동작 또는 학습 모델(320)을 훈련하는 동작을 조절할 수 있다.

훈련 데이터(310)를 이용하여 학습 모델(320)을 훈련한 다음, 일실시예에 따른 암 결정기는 대응하는 라벨이 존재하지 않는 테스트 데이터(330)를 훈련된 학습 모델(320)에 적용할 수 있다. 테스트 데이터(330)는 훈련 데이터(310)처럼 테스트 사용자의 신체 조직(즉, 암 조직인지 정상 조직인지 분류되지 않은 신체 조직)에 SIMS를 수행하여 획득한 질량 스펙트럼을 포함할 수 있다. 암 결정기는 전처리기를 이용하여, 훈련 데이터(310)에 수행한 것과 유사한 전처리 동작을 테스트 데이터(330)에 수행할 수 있다. 따라서, 암 결정기는 테스트 데이터(330)에 포함된 질량 스펙트럼의 피쳐(mass, intensity)를 획득할 수 있다. 획득된 피쳐는 학습 모델(320)에 입력되는 입력 데이터가 될 수 있다.

훈련 데이터(310)를 이용하여 훈련된 학습 모델(320)은 테스트 데이터(330)로부터 생성된 입력 데이터에 대응하여, 테스트 사용자의 암 발병 여부를 표시한 라벨(340)을 출력할 수 있다. 라벨(340)은 테스트 데이터(330)를 획득하는데 사용된 신체 조직이 암 조직인지 여부를, 확률 또는 미리 설정된 표시자(예를 들어, 정상인인 경우 'N', 암 환자인 경우 'T'로 표시)로 나타낸 데이터일 수 있다.

요약하면, 일실시예에 따른 암 결정기는 기계 학습에 기반하여 테스트 사용자의 암 발병 여부를 결정할 수 있다. 또한, 암 결정기는 복수의 훈련 데이터(310)를 이용하여 학습 모델(320)을 훈련하므로, 통계적 유효성 검증에 따른 유의미한 진단 효과를 얻을 수 있다. 예를 들어, 병리 전문가는 암 결정기를 활용함으로써, 보다 정확하게 암 발병 여부를 결정할 수 있다.

더 나아가서, 암 결정기는 암 발병 여부를 결정하는데 유의미한 질량 지표를 식별할 수 있다. 암 결정기가 식별한 질량 지표는 암 발병 여부에 따라 유의미한 농도 차이가 발생하는 질량 지표로써, 식별된 질량 지표에 대응하는 물질을 검출하는 물질 또는 시료를 암 결정기에 적용함으로써, 추가적인 암 결정 기법을 개발할 수 있다.

도 4는 일실시예에 따른 암 결정기가 학습 모델을 이용하여 식별한 질량 지표로써, 암 발병 여부를 결정하는데 상대적으로 중요한 질량 지표를 설명하기 위한 그래프(400)이다.

그래프(400)를 획득하기 위해 사용된 암 결정기는 한국 인체자원은행에서 분양 받은 92개의 대장암 조직 시료 및 정상 조직 시료로부터 획득된 질량 스펙트럼에 기초하여 훈련되었다. 분양 받은 대장암 조직 시료 및 정상 조직 시료는 동결 상태에서 해빙되는 즉시, OCT(optimum cutting temperature) 용액에 담그어 -20℃에서 24시간 이상 방치된 다음, 동결조직절편기를 이용하여 4 um 두께의 조직 절편으로 변환되었다.

질량 스펙트럼은 변환된 조직 절편을 ToF-SIMS 5 (ION-TOF, M

nster, Germany)에 적용하여 획득되었다. 질량 스펙트럼은 (1) Liquid Bi ion source (LMIG)를 이용한 Analysis Beam, (2) 30keV, Bi3+ Positive, Spectrometry mode의 Analysis Energy, (3) 0.45 pA (cycle time: 130 us)의 Beam Current, (4) 100 scan의 Analysis time, (5) 1-1551 u의 Mass range 및 (6) 300X300 um, 64X64 pixels의 Analysis area에서 작동하는 ToF-SIMS 5에 의해 획득되었다.

암 결정기는 상술한 전처리를 획득된 질량 스펙트럼에 적용하였다. 보다 구체적으로, 암 결정기는 획득된 질량 스펙트럼의 농도를 정규 분포로 변경한 다음, LOESS 기법을 수행하였다. 암 결정기가 LOESS 기법을 수행함으로써, 정규 분포로 변경된 질량 스펙트럼의 농도의 RSD 값이 일정 수준 이하로 감소될 수 있다. 암 결정기는 SNR = 5를 만족시키는 값에 기초하여, 질량 스펙트럼의 노이즈를 제거할 수 있다. 암 결정기는 허용 범위(tolerance) = 0.2 이내의 질량 스펙트럼들에 대해서 동일한 피크로 인식하도록 설정함으로써, 서로 다른 샘플간의 mass shift를 최소화하는 질량 지표 정렬(mass alignment)를 수행하였다. 암 결정기는 추출된 피크들에 대하여 전체 시료에서 25% 이하의 필터링 값을 적용함으로써, 해당 비율 이하로 존재하는 질량 지표를 제거하였다.

암 결정기는 RF model 또는 SVM 모델에 기초한 학습 모델을 이용하여 전처리된 질량 스펙트럼을 학습하였다. 학습된 암 결정기가 질량 스펙트럼을 분류(즉, 암 조직 또는 정상 조직 중 어느 하나로 분류)한 정확도 및 정밀도는 표 1과 같았다.

	Sensitivity	Specificity	Accuracy
RF	0.87	0.83	0.85
SVM	0.91	0.93	0.92

표 1을 참고하면, 암 결정기는 SVM 모델에 기초한 학습 모델을 이용할 때에 0.92의 정확도로 암 발병 여부를 결정할 수 있다.

상술한 바와 같이, 일실시예에 따른 암 결정기는 암 발병 여부를 결정하는데 상대적으로 중요한 질량 지표를 추출함으로써, 암 발병 여부를 결정하기 위한 주요 대사 물질을 식별할 수 있다. 질량 스펙트럼에 전처리를 수행하여 추출된 피쳐는 질량 지표(mass) 및 질량 지표에 대응하는 농도(intensity)를 포함할 수 있다. 암 결정기는 피쳐로부터 암 발병 여부에 따라 상대적으로 크게 변경되는 질량 지표를 추출할 수 있다. 암 결정기는 추출된 질량 지표에 대응하는 대사 물질을 암 발병 여부의 결정에 영향을 주는 주요 대사 물질로 결정할 수 있다.

예를 들어, 암 결정기는 분류 알고리즘을 통해 생성된 학습 모델에서, 학습 모델의 변수의 중요도를 계산한 다음, 중요도가 높은 상위 질량 지표를 추출할 수 있다. 암 결정기는 모든 질량 지표에 대하여, 질량 지표의 그룹별로 유의 확률(p-value)을 계산한 다음, 미리 설정된 임계치 이하의 유의 확률을 가지는 질량 지표를 선택할 수 있다. 암 결정기는 전처리를 수행하여 추출된 피쳐를 PCA(Principal Component Analysis) 변환한 다음, PCA dimension에 기여하는 변수의 기여도가 높은 순위에 따라 질량 지표를 선택할 수 있다. 암 결정기는 상술한 (1) 학습 모델의 변수의 중요도를 계산하여 추출된 상위 질량 지표, (2) 유의 확률을 이용하여 선택된 질량 지표 및 (3) PCA 변환에 기초하여 선택된 질량 지표에 모두 해당되는 질량 지표를, 암 발병 여부를 결정하는데 상대적으로 중요한 질량 지표로 결정할 수 있다.

상술한 92개의 대장암 조직 시료 및 정상 조직 시료로부터 획득된 질량 스펙트럼에 기초하여 훈련된 경우에서, 암 결정기는 표 2와 같이 주요 20개의 질량 지표를 암 발병 여부를 결정하는데 상대적으로 중요한 질량 지표로 결정하였다.

⒜ 224.104052 ⒝ 150.062722 ⒞ 102.084564 ⒟ 226.078157 ⒠ 168.069877 ⒡ 225.106927 ⒢ 166.064566 ⒣ 125.007156 ⒤ 117.059758 ⒥ 104.105424 ⒦ 109.096777 ⒧ 119.078589 ⒨ 107.078907 ⒩ 198.117766 ⒪ 133.094952 ⒫ 108.080511 ⒬ 121.093907 ⒭ 106.066591 ⒮ 198.103025

테스트 사용자의 신체 조직에 SIMS를 수행하여 획득된 질량 스펙트럼에 포함된 질량 지표는 대략 80만개이고, 암 결정기의 전처리를 이용해 질량 스펙트럼으로부터 획득된 피쳐의 질량 지표는 3000개 정도이다. 표 2를 참고하면, 암 결정기는 암 발병 여부를 결정하는데 상대적으로 큰 영향을 미치는 19개 정도의 질량 지표를 식별할 수 있다.

도 4의 그래프(400)는 상기 질량 지표에서 정상 조직 대비 대장암 조직의 농도의 변화량을 도시한 것이다. 도 4를 참고하면, 결정된 질량 지표에서, 정상 조직의 농도 및 대장암 조직의 농도가 유의한 차이(p-value : 1e-5 이하)를 나타냄을 알 수 있다.

암 결정기가 식별한 암 발병 여부를 결정하는데 상대적으로 중요한 질량 지표들은, 학습 모델을 이용하여 암 발병 여부를 결정하는 경우 외에도, 식별된 질량 지표에 해당하는 물질의 존재 유무 또는 식별된 질량 지표에 해당하는 물질의 양을 검출하는 장비나 시료를 통해 직접적으로 암 발병 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다.

이상에서 설명된 장치는 하드웨어 구성요소, 소프트웨어 구성요소, 및/또는 하드웨어 구성요소 및 소프트웨어 구성요소의 조합으로 구현될 수 있다. 예를 들어, 실시예들에서 설명된 장치 및 구성요소는, 예를 들어, 프로세서, 콘트롤러, ALU(arithmetic logic unit), 디지털 신호 프로세서(digital signal processor), 마이크로컴퓨터, FPGA(field programmable gate array), PLU(programmable logic unit), 마이크로프로세서, 또는 명령(instruction)을 실행하고 응답할 수 있는 다른 어떠한 장치와 같이, 하나 이상의 범용 컴퓨터 또는 특수 목적 컴퓨터를 이용하여 구현될 수 있다. 처리 장치는 운영 체제(OS) 및 상기 운영 체제 상에서 수행되는 하나 이상의 소프트웨어 애플리케이션을 수행할 수 있다. 또한, 처리 장치는 소프트웨어의 실행에 응답하여, 데이터를 접근, 저장, 조작, 처리 및 생성할 수도 있다. 이해의 편의를 위하여, 처리 장치는 하나가 사용되는 것으로 설명된 경우도 있지만, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는, 처리 장치가 복수 개의 처리 요소(processing element) 및/또는 복수 유형의 처리 요소를 포함할 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어, 처리 장치는 복수 개의 프로세서 또는 하나의 프로세서 및 하나의 콘트롤러를 포함할 수 있다. 또한, 병렬 프로세서(parallel processor)와 같은, 다른 처리 구성(processing configuration)도 가능하다.

소프트웨어는 컴퓨터 프로그램(computer program), 코드(code), 명령(instruction), 또는 이들 중 하나 이상의 조합을 포함할 수 있으며, 원하는 대로 동작하도록 처리 장치를 구성하거나 독립적으로 또는 결합적으로(collectively) 처리 장치를 명령할 수 있다. 소프트웨어 및/또는 데이터는, 처리 장치에 의하여 해석되거나 처리 장치에 명령 또는 데이터를 제공하기 위하여, 어떤 유형의 기계, 구성요소(component), 물리적 장치, 가상 장치(virtual equipment), 컴퓨터 저장 매체 또는 장치, 또는 전송되는 신호 파(signal wave)에 영구적으로, 또는 일시적으로 구체화(embody)될 수 있다. 소프트웨어는 네트워크로 연결된 컴퓨터 시스템 상에 분산되어서, 분산된 방법으로 저장되거나 실행될 수도 있다. 소프트웨어 및 데이터는 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 기록 매체에 저장될 수 있다.

실시예에 따른 방법은 다양한 컴퓨터 수단을 통하여 수행될 수 있는 프로그램 명령 형태로 구현되어 컴퓨터 판독 가능 매체에 기록될 수 있다. 상기 컴퓨터 판독 가능 매체는 프로그램 명령, 데이터 파일, 데이터 구조 등을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다. 상기 매체에 기록되는 프로그램 명령은 실시예를 위하여 특별히 설계되고 구성된 것들이거나 컴퓨터 소프트웨어 당업자에게 공지되어 사용 가능한 것일 수도 있다. 컴퓨터 판독 가능 기록 매체의 예에는 하드 디스크, 플로피 디스크 및 자기 테이프와 같은 자기 매체(magnetic media), CD-ROM, DVD와 같은 광기록 매체(optical media), 플롭티컬 디스크(floptical disk)와 같은 자기-광 매체(magneto-optical media), 및 롬(ROM), 램(RAM), 플래시 메모리 등과 같은 프로그램 명령을 저장하고 수행하도록 특별히 구성된 하드웨어 장치가 포함된다. 프로그램 명령의 예에는 컴파일러에 의해 만들어지는 것과 같은 기계어 코드뿐만 아니라 인터프리터 등을 사용해서 컴퓨터에 의해서 실행될 수 있는 고급 언어 코드를 포함한다. 상기된 하드웨어 장치는 실시예의 동작을 수행하기 위해 하나 이상의 소프트웨어 모듈로서 작동하도록 구성될 수 있으며, 그 역도 마찬가지이다.

이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기의 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.

그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 특허청구범위의 범위에 속한다.

110: 암 결정기
111: 전처리기
112: 학습 모델 제어기
113: 학습 모델
120: 질량 스펙트럼
130: 라벨

Claims (7)

1. 암 결정기가 수행하는 학습 모델 훈련 방법에 있어서,
   암 환자의 암 조직 및 정상 조직으로부터 추출한 샘플별 질량 스펙트럼을 식별하는 단계;
   상기 식별된 질량 스펙트럼을 전처리하는 단계; 및
   상기 전처리된 질량 스펙트럼으로부터 결정된 피쳐를 이용하여, 테스트 사용자의 암 발병 여부를 판단하기 위한 학습 모델을 훈련하는 단계
   를 포함하는 학습 모델 훈련 방법.
2. 제1항에 있어서,
   상기 식별하는 단계는,
   상기 암 환자의 암 조직 및 정상 조직에 포함된 분자 물질의 농도(intensity) 및 분자 물질의 질량 지표(mass)로 구성된 질량 스펙트럼을 식별하는 학습 모델 훈련 방법.
3. 제1항에 있어서,
   상기 전처리하는 단계는,
   상기 질량 스펙트럼을 구성하는 분자 물질의 농도의 분포를 정규 분포로 변형하는 단계;
   상기 샘플간에 측정된 질량 스펙트럼을 정규화하는 단계;
   상기 정규화된 질량 스펙트럼에서, SNR(Signal to Noise Ratio)에 기초하여 상기 분자 물질의 농도의 분포에 포함된 노이즈를 제거하는 단계;
   상기 정규화된 질량 스펙트럼에서, 미리 설정된 허용 범위(tolerance) 이내의 분자 물질의 질량 지표를 동일한 피크로 설정하는 단계; 및
   상기 샘플간 질량 지표의 정렬을 수행하는 단계
   를 포함하는 학습 모델 훈련 방법.
4. 제3항에 있어서,
   상기 전처리하는 단계는,
   상기 질량 지표의 정렬이 수행된 질량 스펙트럼에서, 미리 설정된 사이즈를 가지는 윈도우 내의 극대 값을 피크로 탐지하는 단계;
   상기 허용 범위 이내의 질량 지표를 동일한 피크로 처리하는 단계; 및
   상기 탐지된 피크 중에서, 미리 설정된 비율 이하로 존재하는 질량 지표를 제거하는 단계
   를 더 포함하는 학습 모델 훈련 방법.
5. 제1항에 있어서,
   상기 학습 모델의 훈련 결과는,
   상기 암 발병 여부에 따라 변경되는 주요 질량 지표로써, (1) 상기 학습 모델의 변수의 중요도에 기초하여 결정된 질량 지표, (2) 질량 지표의 그룹별로 결정된 유의 확률(p-value)에 대하여, 미리 설정된 임계치 이하의 유의 확률을 가지는 질량 지표 및 (3) 상기 피쳐를 PCA(Principal Component Analysis) 변환한 결과에 기초하여, PCA 차원(dimension)에 기여하는 변수의 기여도에 기초하여 결정된 질량 지표 중 적어도 하나를 추출한 결과를 포함하는 학습 모델 훈련 방법.
6. 암 결정기가 수행하는 학습 모델 적용 방법에 있어서,
   테스트 사용자의 암 발병 여부를 판단하기 위한 학습 모델을 획득하는 단계; 및
   상기 테스트 사용자의 신체 조직으로부터 추출된 질량 스펙트럼을 상기 학습 모델에 적용함으로써, 상기 테스트 사용자의 암 발병 여부를 판단하는 단계
   를 포함하고,
   상기 학습 모델은,
   암 환자의 암 조직과 정상 조직으로부터 추출한 샘플별 질량 스펙트럼에 기초하여 훈련되는 학습 모델 적용 방법.
7. 제6항에 있어서,
   상기 테스트 사용자의 신체 조직으로부터 추출된 질량 스펙트럼은,
   상기 테스트 사용자의 신체 조직에 포함된 분자 물질의 농도 및 분자 물질의 질량 지표를 대응한 데이터인 학습 모델 적용 방법.

Images