KR20190065030A - 신규 퀴놀론 유도체 및 이를 이용한 항알러지용 조성물 - Google Patents

신규 퀴놀론 유도체 및 이를 이용한 항알러지용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글리코스미스 펜타필라(Glycosmis pentaphylla) 추출물에서 분리·동정한 신규 퀴놀론 유도체 및 이를 이용한 항알러지용 조성물을 개시한다. 이 신규 퀴놀론 유도체는 IgE 및 항원(DNP-BSA)으로 활성화된 비만세포주 RBL-2H3(rat basophilic leukemia)에 처리될 때 탈과립을 농도 의존적으로 억제하는 활성을 가진다.

Description

신규 퀴놀론 유도체 및 이를 이용한 항알러지용 조성물{Novel Quinolone Derivatives and Anti-Allergic Composition Using the Same}
본 발명은 글리코스미스 펜타필라(Glycosmis pentaphylla) 추출물에서 분리·동정한 신규 퀴놀론 유도체 및 이를 이용한 항알러지용 조성물에 관한 것이다.
최근 들어 알러지 질환이 급증하고 있다. 국내 알러지 환자 수는 6백만 명 이상이며 서구화된 생활환경, 공해, 각종 화학물질 사용의 증가로 인해 환자는 계속 증가 추세이다. 2012년 알러지 치료제 세계시장 규모는 약 20조원, 2012년 알러지 개선 기능성식품 세계시장 규모는 5조원 가량으로 알려졌다(Nutrition Business Journal 'U.S. Market Overview' Vol.XVII, No.5/6(2012)).
알러지는 외부에서 침입한 이물질 또는 외부 환경 자극에 의해 체내 면역계가 지나치게 이상반응하여 화분증, 두드러기, 비염, 천식, 아토피 등을 일으키는 것을 말한다. 다른 사람에게는 문제없는 물질이 특정인에게 알러지를 일으킬수 있다. 또한 외부 자극에 의해 일어나므로 환경성 질환으로 분류되기도 한다.
알러지 반응은 Ⅰ형 anaphylaxis형, Ⅱ형 세포용해형, Ⅲ형 면역복합체형, Ⅳ형 세포중개형, Ⅴ형 자극성 과민반응형의 5가지 유형으로 분류되는데, 대부분은 제Ⅰ형에 속하며, 일반적으로 알러지 반응이라 하면 제Ⅰ형과 동일한 의미로 사용된다(Roitt I et al. Immunology 6th eds. U.S.A.. Mosby. 323-383 (2001)).
비만세포(mast cell)나 호염기구(basophil)는 항원 자극에 의한 알러지 유발 염증성 매개체들의 분비를 통해 알러지 질환을 일으키는 주요한 세포로 알려져 있다(Blank, U. et al., Allergy 68(9):1093-101(2013); Schroeder JT. Adv Immunol 101:123-61(2009); Galli, S. J. New Eng. J. Med. 328:257-265(1993)). 제Ⅰ형 알러지는 음식, 집먼지, 진드기, 꽃가루 등의 특정한 항원에 의해 유도되는데, 항원에 인체가 노출되면 T-조력세포(T-helper cell)와 B 세포가 순차적으로 활성화되어 IgE가 생성된다. 구체적으로 생체에 침입한 알러지원은 항원제시세포에 의해 인지되며, 이 항원제시세포는 알러지원 제시를 통해 Th0 세포(T helper cell type 0)를 Th2 세포(T-helper cell type 2)로 분화시킨다. 이렇게 분화된 Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, TNF-α과 같은 사이토카인을 분비하며, 이들은 골수에서의 산성백혈구 발달을 촉진시켜 염증이 발생한 조직으로 산성백혈구를 유도할 뿐만 아니라, B세포에 작용하여 IgE 항체의 생성을 유도한다.
이렇게 생성된 IgE는 비만세포 수용체(FcRIα)와 결합하여 복합체를 형성하는데, 동일한 항원에 재감작되어 IgE가 교차결합 하였을 때 비만세포가 활성화되어, 세포질 내의 칼슘이온(Ca++) 농도가 상승한다. 칼슘이온 농도의 상승은 세포막의 콜레스테롤이나 세포 골격계 등 여러 종류의 세포 내 조절인자에 작용하여 과립을 세포막에 이동시킴과 동시에 과립의 공포화, 과립 상호의 융합 및 과립과 세포막의 융합 등을 거쳐 탈과립을 일으킨다. 탈과립이 되면 히스타민, 프로스타글란딘(prostaglandin), 류코트리엔(leukotriene), 세로토닌(serotonin), Th2 사이토카인 IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-16, TNF-α이 분비되어 혈관확장, 혈관투과성 항진, 기관지 평활근의 수축 등의 알러지 반응이 일어나게 되고, Th2, 호산구, 호중구, 단핵구 등의 염증세포들이 활성화되어 염증반응이 일어나게 된다(Chang TW and Shiung YY. J Allergy Clin Immunol 117(6):1203-12 (2006); Abul K. et al., 세포분자면역학. 제6판. 서울:이퍼블릭. 191-217, 451-71 (2008);Schwartz LB et al., J Immunol. 126(4):1290-4 (1981); Toru H, et al., J Allergy Clin Immunol. 102(3):491-502(1998)).
현재 항알러지 약물로서는 항히스타민제(alkylamines, desloratadine 등), 비만세포 안정화제(cromoglycate 등), 류코트리엔 차단제(montelukast 등), 항-IgE 항체(Omalizumab) 등이 사용되고 있으나, 이러한 약물은 그 효과가 일시적인 경우가 대부분이고 부작용이 심한 경우도 많다. 따라서 알러지 질환의 예방 및 개선효과를 가지면서 부작용이 적고 효과가 지속적인 새로운 물질의 개발이 여전히 필요하다고 할 수 있으며, 독성이 적은 천연물을 활용한 기술개발이 이루어지고 있다.
한편 글리코스미스 펜타필라는 중국, 인도, 스리랑카, 태국, 캄보디아, 필리핀 등의 동아시아 지역에서 자생하는 식물로 항균 작용, 지사 작용, 식용 증진 작용 등이 보고되어 있지만(http://proseanet.org/), 아직 항알러지 활성은 보고된 바 없다.
본 발명은 글리코스미스 펜타필라 추출물에서 분리·동정한 신규 퀴놀론 유도체 및 이를 이용한 항알러지용 조성물을 개시한다.
본 발명의 목적은 신규 퀴놀론 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 퀴놀론 유도체를 이용한 항알러지용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
본 발명은 아래의 실시예 및 실험예에서 확인되는 바와 같이, 글리코스미스 펜타필라 추출물에서 분리한 활성성분인 아래의 <화학식 1>과 <화학식 2>의 신규 퀴놀론 유도체가 IgE 및 항원(DNP-BSA)으로 활성화된 비만세포주 RBL-2H3(rat basophilic leukemia)에 처리될 때 탈과립을 억제함을 확인함으로써 완성된 것이다. 비만세포의 과립 중에는 히스타민 외에 베타-헥소사미니다제(β-hexosaminidase)도 같이 저장되어 있어 비만세포가 탈과립을 일으키면 베타-헥소사미니다제가 히스타민 등과 함께 방출되므로, 베타-헥소사미니다제는 비만세포의 탈과립 억제 활성, 항히스타민 활성 등의 항알러지 활성을 평가하기 위한 지표물질로 알려져 있다(Immunol., 123:1445-1450 (1970); J Korean Soc Appl Biol Chem. 48(4):315-321 (2005)). 상기 신규 퀴놀론 유도체들은 글리코스미스 펜타필라 70% 에탄올 추출물을 증류수에 현탁시킨 후 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 부탄올(n-butanol)로 순차적으로 분획하였을 때 얻어지는 순차적 분획물 중 항알러지 활성이 가장 뛰어난 헥산 분획물에서 분리·동정된 것이다.
전술한 바를 고려할 때, 본 발명은 일 측면에 있어서 일 측면에 있어서, 아래의 <화학식 1> 또는 <화학식 2>로 표현되는 신규 퀴놀론 유도체, 이의 이성질체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물에 관한 것이고, 다른 측면에 있어서는 (i) 글리코스미스 펜타필라 추출물의 헥산 분획물 또는 (ii) 아래의 <화학식 1> 또는 <화학식 2>로 표현되는 신규 퀴놀론 유도체, 이의 이성질체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 항알러지용 조성물에 관한 것이며, 또 다른 측면에 있어서는 (i) 글리코스미스 펜타필라 추출물의 헥산 분획물 또는 (ii) 아래의 <화학식 1> 또는 <화학식 2>로 표현되는 신규 퀴놀론 유도체, 이의 이성질체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 항히스타민 조성물에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure pat00001
<화학식 2>
Figure pat00002
본 명세서에서, 이성질체는 광학 이성질체(optical isomers)를 포함한 입체 이성질체(essentially pure diastereomers)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함하는 의미이다.
또 본 명세서에서, "프로드럭(prodrug)"은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리적, 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있는 약물을 의미한다.
또 본 명세서에서 "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 의미이다.
또 본 명세서에서 "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 화합물을 의미한다.
또 본 명세서에서, "글리코스미스 펜타필라 추출물"이란 추출 대상인 글리코스미스 펜타필라의 줄기, 잎, 열매, 꽃, 뿌리 등을 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜(메탄올, 에탄올, 부탄올 등), 메틸렌클로라이드, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 침출하여 얻어진 추출물, 이산화탄소, 펜탄 등 초임계 추출 용매를 사용하여 얻어진 추출물 또는 그 추출물을 분획하여 얻어진 분획물을 의미하며, 추출 방법은 활성물질의 극성, 추출 정도, 보존 정도를 고려하여 냉침, 환류, 가온, 초음파 방사, 초임계 추출 등 임의의 방법을 적용할 수 있다. 분획된 추출물의 경우 추출물을 특정 용매에 현탁시킨 후 극성이 다른 용매와 혼합·정치시켜 얻은 분획물, 상기 조추출물을 실리카겔 등이 충진된 칼럼에 흡착시킨 후 소수성 용매, 친수성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 이동상으로 하여 얻은 분획물을 포함하는 의미이다. 또한 상기 추출물의 의미에는 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조 등의 방식으로 추출 용매가 제거된 농축된 액상의 추출물 또는 고형상의 추출물이 포함된다. 바람직하게는 추출용매로서 물, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매, 특히 60% 내지 90%의 에탄올 수용액으로 추출(침지 또는 증류)하여 얻어진 것을 의미한다. 더 바람직하게는 상기 60% 내지 90%의 에탄올 수용액 추출물을 물(증류수)에 현탁시키고 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 부탄올로 순차적으로 분획하여 얻어지는 어느 한 분획 용매층의 분획물을 의미한다. 가장 바람직하게는 상기 순차적 분획물 중 아래의 실험예에서 높은 항알러지 활성을 보이는 것으로 확인된 헥산층의 분획물을 의미한다. 여기서 "순차적 분획한다"의 의미는 분획 후의 잔여 물층을 계속 사용하여 상기 열거된 순서의 용매로 분획한다는 것이다.
또 본 명세서에서 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
또 본 명세서에서, "항알러지"는 아래에서 정의되는 알러지 질환의 개선(증상의 경감), 치료, 그러한 질환의 예방(발병 억제 또는 지연)을 포함하는 의미이다.
또 본 명세서에서, "알러지 질환"은 비만세포의 탈과립 등 비만세포의 활성화가 매개된 알러지 반응으로 인하여 초래되는 병리적 증상을 의미하며, 이러한 알러지 질환에는 아토피 피부염(atopic dermatitis), 천식(asthma), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 알러지성 결막염(allergic conjunctivitis), 알러지성 피부염(allergic dermatitis), 알러지성 접촉성 피부염(allergic contact dermatitis) 등이 포함된다.
또 본 명세서에서, "항히스타민"은 과잉의 히스타민의 분비에 의한 생리적 변화 또는 기능 이상에 의한 질환의 개선을 의미한다. 여기서 히스타민의 분비에 의한 생리적 변화 또는 기능 이상에 의한 질환으로서는 전술한 바의 알러지성 질환을 포함하여 코막힘, 어지러움증, 구토, 과다 위산 분비, 위 식도 역류 질환, 염증, 아나팔락시스와 연관된 저혈압 등이 포함된다.
본 발명의 항알러지용 조성물 등에서 그 유효성분은 항알러지 활성 등을 나타낼 수 있는 한, 용도, 제형 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량 % 내지 20.0 중량 % 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 그 적용 대상인 포유동물 바람직하게는 사람에게 의료 전문가 등의 제언에 의한 투여 기간 동안 본 발명의 조성물이 투여될 때, 알러지성 질환 개선 효과 등 의도한 의료적·약리학적 효과를 나타낼 수 있는, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 항알러지용 조성물은 유효성분 이외에, 항알러지 활성의 상승·보강을 위하여 또는 항염증 활성, 피부 보호 활성(자외선에 의한 피부 손상 억제, 피부 보습 등) 등 유사활성의 부가를 통한 복용이나 섭취의 편리성을 증진시키기 위하여, 당업계에서 이미 안전성이 검증되고 해당 활성을 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
이러한 화합물 또는 추출물에는 각국 약전(한국에서는 "대한민국약전"), 각국 건강기능식품공전(한국에서는 식약처 고시인 "건강기능식품 기준 및 규격"임) 등의 공정서에 실려 있는 화합물 또는 추출물, 의약품의 제조·판매를 규율하는 각국의 법률(한국에서는 "약사법"임)에 따라 품목 허가를 받은 화합물 또는 추출물, 건강기능식품의 제조·판매를 규율하는 각국 법률(한국에서는 "건강기능식품에관한법률"임)에 따라 개별적으로 기능성을 인정받은 화합물 또는 추출물이 포함된다. 예컨대 한국 건강기능식품공전 상의 '자외선에 의한 피부 손상 억제' 기능성을 가진 포스파티딜세린, '피부 보습' 기능성을 가진 N-아세틸글루코사민, '피부 보습' 기능성을 가진 히아루론산 등과, 한국 "건강기능식품에관한법률"에 따라 '과민 면역반응 완화' 기능성으로 개별적으로 인정받은 Enterococcus faecalis 가열 처리 건조 분말, 구아바 잎 추출물 등의 복합물, 다래 추출물, 소엽 추출물, 피카오프레토 분말 등의 복합물, PLAG(1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetyl-rac-glycerol)와, '과민 피부상태 개선' 기능성으로 개별인정을 받은 L. sakei Probio 65, 감마리놀렌산 함유 유지, 과채 유래 유산균(L. plantarum CJLP133), 프로바이오틱스 ATP 등이 이러한 화합물 또는 추출물에 해당할 것이다.
이러한 화합물 또는 천연 추출물은 본 발명의 항알러지용 조성물에 그 유효성분과 함께 하나 이상 포함될 수 있다.
본 발명의 항알러지용 조성물은 구체적인 양태에 있어서, 식품 조성물로서 파악할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류, 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 한국 "건강기능식품에관한법률"에 따른 건강기능식품이거나, 한국 "식품위생법"의 식품공전(식약처 고시, 식품의 기준 및 규격)상 각 식품유형에 따른 과자류, 두류, 다류, 음료류, 특수용도식품 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해될 수 있는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 섭취되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품의 제조·유통을 규율하는 각국 법률(한국에서는 "식품위생법"임)에 따른 식품첨가물공전에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 성분 면에서 또는 기능 면에서 한정적으로 규정되어 있다. 한국 식품첨가물공전(식약처 고시 "식품첨가물 기준 및 규격)에서는 식품첨가물이 성분 면에서 화학적 합성품, 천연 첨가물 및 혼합 제제류로 구분되어 규정되어 있는데, 이러한 식품첨가물은 기능 면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분된다.
감미제는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것 모두 본 발명의 식품 조성물에 사용할 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위하여 사용될 수 있는데, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제로서는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
보존제로서는 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등이 사용될 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다.
점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충, 보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다.
그러한 생리활성 물질로서는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 적량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 식품위생법에 따른 식품공전이나 식품첨가물 공전을 참조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다른 구체적인 양태에 있어서는 약제학적 조성물로 파악될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약제학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화할 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화할 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 구체적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.001mg/kg ~ 10g/kg 범위, 바람직하게는 0.001mg/kg ~ 1g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
본 발명의 항알러지용 조성물은 구체적인 양태에 있어서, 화장료 조성물로 파악할 수 있다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물로 파악될 경우에도 그 화장료 조성물은 그 용도상, 법률상 임의의 제품 구분을 띨 수 있으며, 구체적으로 피부 트러블 개선, 아토피 피부염 개선 등의 용도를 가진 기능성 화장품, 비기능성 일반 화장품 등일 수 있다. 제품 형태에 있어서도 임의의 제품 형태를 띨 수 있는데, 구체적으로 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 젤, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 스프레이 등의 제품 형태를 띨 수 있다. 구체적인 제품 형태에 있어서는 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형 등일 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 그 유효성분 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들, 예컨대, 안정화제, 용해화제, 계면활성제, 비타민, 색소 및 항료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되는데, 구체적으로 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 항알러지 활성을 나타내는 그 유효성분을 포함하는 것을 제외하고는 당업계에 통상적으로 행하여지는 화장료 조성물의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 알러지성 피부 자극, 알러지성 피부 트러블, 아토피성 피부염 등의 알러지성 피부 질환 등에 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 글리코스미스 펜타필라(Glycosmis pentaphylla) 추출물에서 분리·동정한 신규 퀴놀론 유도체 및 이를 이용한 항알러지용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 항알러지용 조성물은 알러지 질환의 개선 등의 용도로 식품, 화장품, 약품 등으로 제품화될 수 있다.
도 1은 퀴놀론 유도체의 분리 도식도이다.
도 2는 <화학식 1>의 퀴놀론 유도체의 1H NMR 데이터 및 13C NMR 데이터이다.
도 3은 <화학식 1>의 퀴놀론 유도체의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 4는 <화학식 1>의 퀴놀론 유도체의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 5는 <화학식 1>의 퀴놀론 유도체의 COSY 스펙트럼이다.
도 6는 <화학식 1>의 퀴놀론 유도체의 HMBC 스펙트럼이다.
도 7은 <화학식 1>의 퀴놀론 유도체의 HSQC 스펙트럼이다.
도 8은 <화학식 1>의 퀴놀론 유도체의 MS 결과이다.
도 9는 <화학식 2>의 퀴놀론 유도체의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 10은 <화학식 2>의 퀴놀론 유도체의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 11은 <화학식 2>의 퀴놀론 유도체의 COSY 스펙트럼이다.
도 12는 <화학식 2>의 퀴놀론 유도체의 HMBC 스펙트럼이다.
도 13은 <화학식 2>의 퀴놀론 유도체의 HSQC 스펙트럼이다.
도 14는 <화학식 2>의 퀴놀론 유도체의 MS 결과이다.
도 15는 <화학식 1>의 퀴놀론 유도체의 항알러지 실험 결과이다.
도 16은 <화학식 2>의 퀴놀론 유도체의 항알러지 실험 결과이다.
도 17은 글리코스미스 펜타필라 추출물의 헥산 분획물의 항알러지 실험 결과이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 참조하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 > 글리코스미스 펜타필라 추출물에서 활성성분인 신규 퀴놀론 유도체 분리·동정
<실시예 1> 글리코스미스 펜타필라 추출물에서 신규 퀴놀론 유도체 분리
건조된 글리코스미스 펜타필라(Glycosmis pentaphylla) 줄기 및 잎 100 g에 70% 에탄올 1 L를 가하여 실온에서 2회 반복 추출 하였다. 추출액을 여과한 후에 여액을 회전 감압 농축기를 이용하여 분말상의 에탄올 추출물을 얻었으며, 추출물을 증류수에 현탁시킨 후 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 수포화 부탄올로 용매 분획하였다. 이들 분획물 중에서 항알리지 활성이 뛰어난 헥산층(#189-18-1)을(도 17) 감압상태에서 회전증발시켜 헥산 분획물을 얻었고, 이에 대하여 헥산-디클로로메탄-메탄올 이동상으로 순차적 용리법(1:1:0, 1:10:0, 0:1:0, 0:90:1, 0:70:1, 0:50:1, 0:20:1, 0:20:1, 0:10:1, 0:5:1, v/v/v)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 16개의 소분획으로 나누었다(#189-16-1~16). 분획 #189-16-11에 대하여 헥산-아세톤으로 순차적 용리법(1:0, 10:1, 5:1, 3:1, v/v)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 10개의 소분획으로 나누었으며(#189-18-1~10), 소분획 #189-18-4에 대하여 역상 컬럼을 이용하여 MPLC (RediSep column C18 43g, 40mL/min, H2O(0.05%TFA)/acetonitrile)와 preparative HPLC(YMC ODS column 250 × 20 mm, 12mL/min, H2O(0.05%TFA)/acetonitrile)를 수행하여 화합물 1과 2을 분리하였다 (도 1).
<실시예 2> 신규 퀴놀론 유도체 동정
상기 실시예 1에서 분리 정제된 화합물 1과 2의 구조를 동정하기 위하여 핵자기공명기(NMR, Bruker Co., Ascend III 700 MHz), 질량분석(MS) 등을 수행하였다. 상기 화합물을 NMR 전용 Merck Co.에 DMSO-d 6 에 녹여 5mm의 NMR 튜브 내에 넣고, 수소 및 탄소 핵자기공명을 측정하였고, 각 용매의 피크를 내부 표준물질로 하거나 TMS(tetramethylsilane)의 피크를 기준으로 하여 측정하였다. 도 2 내지 도 8의 NMR 분석 결과 등을 근거로 분리 정제된 화합물 1을 상기 <화학식 1>의 화합물인 N-methyl-3-O-(2,6-dimethyl-2,6-nonadiene)-2-quinolone으로 동정하였고, 도 9 내지 도 14의 NMR 분석 결과 등을 근거로 분리 정제된 화합물 2을 상기 <화학식 2>의 화합물인 N-methyl-3-O-(2,6-dimethyl-2-hydroxy-3,6-nonadiene)-2-quinolone으로 동정하였으며, 이들 화합물은 아직까지 보고된 바 없는 천연에서 처음으로 분리된 신규한 화합물인 퀴놀론 유도체임을 확인하였다.
< 실험예 > 항알러지 활성 실험(β- hexosaminidase assay)
Rat basophilic leukemia 셀 라인인 RBL-2H3 세포주를 15% FBS, 100 unit/ml의 페니실린과 스트렙토마이신을 포함하는 MEM 배지와 37℃, 5% CO2 조건에서 24 well plate에 2×105/well로 분주한 후 24시간 배양하였다.
상등액을 제거 후 25 ng/ml anti-DNP IgE가 포함된 MEM 배지를 넣고 4시간 배양하였다. 배양 후 PIPES buffer (25mM PIPES, 119mM NaCl, 5mM KCl, 1mM CaCl2, 0.4mM MgCl2, 40mM NaOH, 5.6mM glucose, 0.1% BSA)로 두 번 세척하고 PIPES buffer를 넣고 10분 동안 배양하였다. 배양 후 상기 화합물 1 등의 시료를 농도별로 20분간 처리 후 DNP-BSA를 넣고 20분간 반응시켰다. Ice에 10분간 방치하여 반응을 종결시킨 후 상등액을 96 well plate에 넣고, 1mM P-니트로페닐-아세틸-β-D-글루코사미니드를 넣은 후 37℃에서 1시간 반응시켰다. stop solution(0.1M NaHCO3, O.1M Na2CO3)를 넣고 반응을 종결시킨 후 405nm 파장대에서 ELISA 리더로 흡광도를 측정하였다. 양성 대조군으로는 ketotifen(10 ㎍/ml)을 사용하였다.
결과를 도 15 및 도 16에 각 <화학식 1> 및 <화학식 2>의 신규 퀴놀론 유도체에 대해 나타내었는데, 2가지 신규 퀴놀론 유도체는 농도 의존적으로 탈과립을 억제함을 알 수 있다. <화학식 1>의 퀴놀론 유도체는 그 IC50이 4.28μM로 나타났으며 <화학식 2>의 퀴놀론 유도체는 그 IC50이 85.68μM로 나타났다. 양성 대조군인 ketotifen의 경우는 IC50이 37.87㎍/mL를 보였다. 양성 대조군으로 사용한 ketotifen은 항히스타민제로서 알러지성 비염, 아토피 피부염 등 알러지성 피부 질환, 알러지성 천식 등에 쓰이는 약물이다.

Claims (6)

  1. 글리코스미스 펜타필라 추출물의 헥산 분획물 또는 아래 <화학식 1> 또는 <화학식 2>의 퀴놀론 유도체를 유효성분으로 포함하는 항알러지용 조성물.
    <화학식 1>
    Figure pat00003

    <화학식 2>
    Figure pat00004
  2. 제1항에 있어서,
    상기 글리코스미스 펜타필라 추출물은 물, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 얻은 추출물인 것을 특징으로 하는 항알러지용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 항알러지는 알러지성 질환의 개선, 치료, 그러한 질환의 발병 억제 또는 지연을 의미하고,
    상기 알러지성 질환은 아토피 피부염, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염 및 알러지성 접촉성 피부염으로 구성된 군에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 항알러지용 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 항알러지용 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 항알러지용 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 화장품 조성물인 것을 특징으로 하는 항알러지용 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101855823B1 (ko) * 2016-11-10 2018-05-18 대한민국(환경부 국립생물자원관장) 글리코스미스 펜타필라 추출물을 이용한 항알러지용 조성물

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Pharmacological and phyto-chemical evaluation of wound healing activity in some less known ethno-medicinal plant drugs practiced by tribal(soliga) community of biligirirangana hills, India(2016.07.)* *

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