KR20190059496A - Method for comparative quantitative analysis of polymers using maldi mass spectrometry - Google Patents

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Abstract

The present invention provides a relative quantification method of a polymer by using MALDI mass spectrometry, in which a calibration curve can be established using intensities of single polymer peaks having the same number of repeating units in MALDI sepctra of a polymer specimen per every concentration, the polymer specimen having polydispersity and a uniform thickness thereacross.

Description

MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법{METHOD FOR COMPARATIVE QUANTITATIVE ANALYSIS OF POLYMERS USING MALDI MASS SPECTROMETRY}METHOD FOR COMPARATIVE QUANTITATIVE ANALYSIS OF POLYMERS USING MALDI MASS SPECTROMETRY BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention [0001]

본 발명은 MALDI 스펙트럼을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 두께가 균일한 농도별 고분자 시편을 이용하여 재현성있는 MALDI 스펙트럼을 얻음으로써 상용 MALDI-TOF MS 장치를 사용하여 고분자를 상대 정량분석하는 방법을 제공한다.The present invention relates to a relative quantitative analysis method of a polymer using a MALDI spectrum, and more particularly, to a method of analyzing a polymer by using a commercially available MALDI-TOF MS device by obtaining a reproducible MALDI spectrum using a polymer sample of uniform concentration, Relative quantitative analysis is provided.

질량 스펙트럼을 통하여 정량적 정보를 얻기 위해서는 동일한 시료에 대하여 재현성있는 스펙트럼을 얻고 시료의 농도에 따른 선형 검정곡선(calibration curve)을 작성할 수 있어야 한다.In order to obtain quantitative information through mass spectra, it is necessary to obtain a reproducible spectrum for the same sample and to prepare a linear calibration curve according to the concentration of the sample.

MALDI(matrix-assisted laser desorption ionization)는 스펙트럼의 재현성이 결여되어 정량분석에는 사용하기 어려운 기술로 알려져 있다. 최근 펩타이드 및 생물 단분자 물질에 대하여 MALDI 플룸(plume)의 온도를 일정하게 유지하여 스펙트럼을 얻게 되면 스펙트럼의 재현성을 확보할 수 있고 선형 검정곡선 작성을 통한 정량분석이 가능한 것으로 보고되었다. 그러나, 합성 고분자의 정량법은 표준화되어 있지 않으며 상용 MALDI-TOF MS 장비에는 이러한 기술이 적용되어 있지 않아 활용이 어렵다는 단점이 있다.Matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI) is known to be difficult to quantify because of lack of spectral reproducibility. Recently, it has been reported that the spectra can be obtained by maintaining the temperature of the MALDI plume constant for the peptide and the biomolecule material, and it is possible to obtain the reproducibility of spectra and to perform the quantitative analysis by making a linear calibration curve. However, the quantitative method for synthesized polymers is not standardized, and commercial MALDI-TOF MS equipment has a disadvantage in that it is difficult to utilize such techniques because such techniques are not applied.

본 발명자들은 두께 편차가 작아 두께가 균일한 고분자 시편에 대하여 MALDI 스펙트럼을 얻으면 MALDI 스펙트럼의 재현성이 향상됨을 발견하고 전기분무(electrospray)를 통해 이러한 시편을 자체 제조하였다(대한민국 출원 제10-2017-0130010호, 출원일: 2017.10.11, 출원인: 주식회사 엘지화학). 본 발명에서는 이러한 고분자 시편의 제조방법을 이용하여 다양한 농도별로 제조한 고분자 시편에 대하여 MALDI 스펙트럼을 수득하고 선형 검정곡선을 얻을 수 있음을 보임으로써 상용 MALDI-TOF MS 장치를 활용한 고분자의 상대 정량법을 개발하였다.The present inventors have found that the reproducibility of the MALDI spectrum is improved when a MALDI spectrum is obtained for a polymer sample having a small thickness deviation and a uniform thickness, and the sample is manufactured by electrospray (Korean Patent Application No. 10-2017-0130010 Filed on May 10, 201, Applicant: LG Chemical Co., Ltd.). In the present invention, the MALDI spectrum is obtained for polymer samples prepared at various concentrations by using the method of preparing the polymer sample, and the linear calibration curve can be obtained. As a result, the relative quantitation method of the polymer using the commercial MALDI-TOF MS device Respectively.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 다양한 농도의 고분자 화합물로 제조된 두께가 균일한 고분자 시편에 대해 재현성있는 MALDI 스펙트럼을 얻음으로써, MALDI 질량분석을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법을 제공하고자 하는 것이다.The present invention aims to provide a method for the relative quantitative analysis of polymers using MALDI mass spectrometry by obtaining reproducible MALDI spectra of uniformly thick polymer samples prepared from various concentrations of polymer compounds.

본 발명에 따른 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 고분자 화합물, 매트릭스 및 솔벤트의 혼합액인 고분자 시료를 메인 노즐(main nozzle)로 샘플 플레이트(sample plate) 상의 마스크(mask)를 통해 전기분무(electrospray)하여 제조된 시편을 사용한, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법을 제공한다. In order to solve the problems of the present invention, the present invention provides a polymer sample, which is a mixture of a polymer compound, a matrix and a solvent, is electrosprayed with a main nozzle through a mask on a sample plate, The present invention provides a method for the relative quantitative analysis of a polymer using MALDI mass spectrometry.

일 실시양태에서, 상기 마스크는 전기분무되는 상기 고분자 시료가 상기 샘플 플레이트로 통과될 수 있는 홀(hole)을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 홀의 직경은 1㎛ 내지 2㎛이다. 일 실시양태에서, 상기 전기분무의 분사 범위는 80mm2 이하이다.In one embodiment, the mask comprises a hole through which the polymer sample to be atomized can be passed to the sample plate. In one embodiment, the diameter of the hole is from 1 占 퐉 to 2 占 퐉. In one embodiment, the spray range of the electrospray is 80 mm 2 or less.

일 실시양태에서, 상기 고분자 시료는 다양한 농도의 고분자 화합물을 일정량의 내부 표준물질과 혼합하여 준비하며, 준비된 고분자 시료를 전기분무를 통해 두께가 균일한 시편으로 제조하고, 각 시편의 다수의 지점(spot)에서 MALDI 스펙트럼을 획득하여 평균값을 구한 다음, (고분자 시료/내부 표준물질) 농도 비율 대 시그널 강도(signal intensity) 비율로 검정 곡선을 작성하는 것을 포함한다.In one embodiment, the polymer sample is prepared by mixing polymeric compounds of various concentrations with a certain amount of internal standard material, preparing a polymer sample by electrospraying into a uniform thickness specimen, spot) to obtain a mean value, and then creating a calibration curve at a (polymer sample / internal standard) concentration ratio versus signal intensity ratio.

일 실시양태에 따르면, 상기 고분자 시료는 다분산성(polydispersity)을 갖는다. 본원 명세서에서, 고분자 화합물은 반복단위는 동일하나 분자량 등에 있어 동일하지 않고 상이한 분자종의 혼합물이며, 이처럼 다양한 분자량 분포를 나타내는 것을 다분산성(polydipersity)으로 정의한다. 또한, 고분자 시료의 다분산성이 동일하다는 의미는, 다분산성을 갖는 2종 이상의 고분자 시료에 있어서 그 분자량 분포 양상이 서로 동일한 것을 의미한다.According to one embodiment, the polymer sample has polydispersity. In the present specification, the polymer compound is a mixture of different molecular species which are the same in the repeating unit but not the same in the molecular weight and the like. The polymer having such a wide molecular weight distribution is defined as polydipersity. In addition, the same polydispersity of a polymer sample means that the molecular weight distribution patterns of two or more polymer samples having a polydispersity are the same.

일 실시양태에 따르면, 상기한 조건을 갖는 각 농도별 고분자 시편에서 측정된 MALDI 스펙트럼 결과의 RSD(상대표준편차, relative standard deviation)는 13% 이내일 수 있다.According to one embodiment, the RSD (relative standard deviation) of the MALDI spectral results measured at the polymer specimens of each concentration with the above conditions may be within 13%.

일 실시양태에 따르면, 좋은 S/N 비(signal-to-noise ratio)를 갖는 스펙트럼을 얻기 위해, 동일 시편에서 지점당, 예를 들어, 50 내지 200샷(shot) 씩 여러 지점에서, 예를 들어, 30 내지 80개의 지점에서 MALDI 스펙트럼을 얻은 후 평균값을 구할 수 있다.According to one embodiment, in order to obtain a spectrum having a good signal-to-noise ratio, at several points per point in the same specimen, for example, 50 to 200 shots, For example, the average value can be obtained after obtaining the MALDI spectrum at 30 to 80 points.

일 실시양태에 따르면, 상기 상대 정량분석방법은 분자량 1000Da 이상의 고분자를 측정하기 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 고분자는 2,2-비스(하이드록시메틸)부티르산(2,2-bis(hydroxymethyl)butyric acid)-폴리(프로필렌 글리콜)(poly(propylene glycol))(BHB-PPG) 등일 수 있다.According to one embodiment, the relative quantitative analysis method may be for measuring a polymer having a molecular weight of 1000 Da or more. For example, the polymer may be selected from the group consisting of 2,2-bis (hydroxymethyl) butyric acid-poly (propylene glycol) (BHB-PPG) have.

일 실시양태에 따르면, 상기 내부 표준물질은 특별히 한정되지 않으나, 분석하고자 하는 고분자와 같은 주쇄를 갖는 것을 사용할 수 있고, 예를 들어, 폴리(프로필렌 글리콜)(PPG)를 사용할 수 있다.According to one embodiment, the internal standard material is not particularly limited, but a polymer having a main chain such as a polymer to be analyzed may be used. For example, poly (propylene glycol) (PPG) may be used.

일 실시양태에 따르면, 상기 고분자 시료는 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran, THF) 중 고분자 0.1 내지 5mg/mL의 범위 중에서 5개의 농도를 선택하여 준비할 수 있다. 선택되는 고분자의 농도값 또는 농도 개수는 특별히 한정되지 않는다.According to one embodiment, the polymer sample may be prepared by selecting five concentrations in the range of 0.1 to 5 mg / mL of polymer in tetrahydrofuran (THF). The concentration value or concentration number of the selected polymer is not particularly limited.

일 실시양태에 따르면, 상기 내부 표준물질은 테트라하이드로푸란(THF) 중 폴리(프로필렌 글리콜)(PPG) 0.5mg/mL의 용액일 수 있다. 선택되는 내부 표준물질의 농도는 특별히 한정되지 않는다.According to one embodiment, the internal standard may be a solution of 0.5 mg / mL poly (propylene glycol) (PPG) in tetrahydrofuran (THF). The concentration of the internal standard substance to be selected is not particularly limited.

일 실시양태에 따르면, 상기 고분자 시료의 MALDI 스펙트럼에서 어느 한 종의 반복단위를 갖는 고분자 피크 하나의 세기를 이용하여 검정곡선을 작성한다.According to one embodiment, a calibration curve is created using one intensity of a polymer peak having one repeating unit in the MALDI spectrum of the polymer sample.

본 발명은 다분산성(polydispersity)을 갖는 고분자의 두께가 균일한 농도별 시편의 MALDI 스펙트럼에서 반복단위 개수가 같은 고분자 피크 하나의 세기를 이용하여 검정곡선을 작성할 수 있어 다양한 농도의 고분자 시료에 대한 상대 정량분석이 가능하다.The present invention can prepare a calibration curve by using one intensity of a polymer peak having the same number of repeating units in a MALDI spectrum of a uniformly thick polymer having a polydispersity, Quantitative analysis is possible.

도 1은 본 발명의 일 실시양태에 따른 전기분무를 통한 시편의 제조장치를 나타낸 것이다.
도 2a 내지 도 2d는 본 발명의 일 실시양태에 따른 전기분무장치의 노즐(nozzel) 파트 디자인의 일례이다. 2nd flow를 통해 노즐 끝에 있는 매트릭스가 석출되는 현상을 방지하여 전기분무의 재현성을 향상시킬 수 있으며(도 2a), 시스 가스(sheath gas)를 사용하는 경우 샘플이 일정한 위치에 로딩(loading)됨을 확인하였으며 2cm 간격으로 10회 반복하여 전기분무함으로써 시편 제작의 재현성이 향상됨을 확인할 수 있다(도 2b). 도 2c 및 도 2d는 각각 본 발명의 일 실시양태에 따른 전자분무장치의 개략도 및 실제로 설치된 전자분무장치 사진이다.
도 3은 종래 기술의 전기분무를 이용한 분사공정에서 노즐의 끝에서 매트릭스가 석출되는 현상을 나타낸 것이다. 도 3에서 2nd flow를 사용하지 않는 경우 노즐 끝에서 매트릭스가 석출되며 전기분무의 재현성이 떨어진다.
도 4a 내지 도 4c는 본 발명의 일 실시양태에 따른 두께 편차가 작은 시편의 제조장치를 나타낸 것이다. 상기 제조장치는 넓게 분사되는 영역 중 두께 편차가 작은 부분을 선택하기 위한 마스크 시스템(mask system)을 제작하여, 전기분무의 재현성이 확보되면 마스크를 항상 일정한 위치에 세팅하여 두께가 균일한 시편을 제작할 수 있다. 마스크의 위치는 눈금자를 이용하여 맞출 수 있으며, 샘플 플레이트와 마스크 사이의 거리도 스페이서(spacer)로 조절할 수 있고, 마스크의 교체 및 세정이 용이하다.
도 5는 본 발명의 일 실시양태에 따라 마스크 시스템을 이용하여 제작한 전기분무된 시편의 두께 평가를 나타내는 결과이다. 마스크 시스템을 이용하여 넓게 분사되는 영역 중 시편의 중심 부분을 선택하였으며, 아래의 실험 조건하에 두께가 약 1μm 인 시편을 제작하였다:
실험 조건 - 유량(flow rate): 0.5㎕/min (1st flow), 15㎕/h (2nd flow), 시스 가스 유량(sheath gas flow): 1000cc/min, 전압: 7kV, 노즐과 마스크 사이의 거리: 2.5cm, 마스크 노즐 사이즈: 2mm, 10분간 전기분무.
도 6은 본 발명의 일 실시양태에 따른 MALDI 상대 정량을 위한 데이터 획득 과정(data acquisition process)을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시양태에 따른 다양한 농도의 고분자 시료에 대해 MALDI-TOF 스펙트럼으로부터 얻은 검정곡선이다(n은 모노머의 반복단위를 나타낸다).BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 shows an apparatus for manufacturing a specimen through an electric spray according to an embodiment of the present invention.
2A to 2D are an example of nozzle nozzle part design of an electrospray apparatus according to an embodiment of the present invention. The reproducibility of electrospray can be improved by preventing the precipitation of the matrix at the tip of the nozzle through the 2 nd flow (Fig. 2a), and when the sheath gas is used, the sample is loaded at a certain position It was confirmed that repetition of specimen fabrication was improved by repeating 10 times repeatedly at intervals of 2 cm by electrospray (FIG. 2B). Figures 2c and 2d are schematic views of an electronic atomizing device according to one embodiment of the present invention and photographs of an actually installed electronic atomizing device.
FIG. 3 shows a phenomenon in which a matrix is deposited at the end of a nozzle in a conventional spraying process using an electric spray. In Fig. 3, when the 2 nd flow is not used, the matrix is deposited at the end of the nozzle, and the reproducibility of the electric spray is deteriorated.
4A to 4C show an apparatus for manufacturing a specimen having a small thickness deviation according to an embodiment of the present invention. The manufacturing apparatus manufactures a mask system for selecting a portion having a small thickness deviation among wide sprayed regions and sets the mask to a constant position when the reproducibility of the electric spray is ensured to produce a uniform thickness specimen . The position of the mask can be adjusted using a ruler, the distance between the sample plate and the mask can be adjusted by a spacer, and the mask can be easily replaced and cleaned.
5 is a graph showing the thickness evaluation of an electrosprayed specimen made using a mask system according to an embodiment of the present invention. A specimen with a thickness of about 1 μm was fabricated under the following experimental conditions:
Experimental conditions-Flow rate: 0.5 / / min (1 st flow), 15 / / h (2 nd flow), sheath gas flow: 1000 cc / min, Voltage: 7 kV, Distance: 2.5 cm, mask nozzle size: 2 mm, electric spraying for 10 minutes.
6 illustrates a data acquisition process for MALDI relative quantification according to an embodiment of the present invention.
Figure 7 is a calibration curve from a MALDI-TOF spectrum for various concentrations of polymer samples according to one embodiment of the present invention, where n represents the repeat unit of the monomer.

본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에서 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시형태로 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The present invention is capable of various modifications and various embodiments, and particular embodiments are illustrated by way of example in the drawings and will herein be described in detail. It should be understood, however, that the present invention is not intended to be limited to any particular embodiment, but is intended to cover all modifications, equivalents, and alternatives falling within the spirit and scope of the present invention. DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.

이하, 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

본 발명은, 고분자 화합물, 매트릭스 및 솔벤트의 혼합액인 고분자 시료를 메인 노즐(main nozzle)로 샘플 플레이트(sample plate) 상의 마스크(mask)를 통해 전기분무(electrospray)하여 제조된 시편을 사용한 MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법으로서, 상기 고분자 시료는 다양한 농도의 고분자 화합물을 동일한 양의 내부 표준물질과 혼합하여 준비하며, 준비된 고분자 시료를 전기분무를 통해 두께가 균일한 시편으로 제조하고, 각 시편의 다수의 지점(spot)에서 MALDI 스펙트럼을 획득하여 평균값을 구한 다음, (고분자 시료/내부 표준물질) 농도 비율 대 시그널 강도(signal intensity) 비율로 검정 곡선을 작성하는 것을 포함하는, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법을 제공한다.The present invention relates to a method for preparing a polymer sample, which is a mixture of a polymer compound, a matrix and a solvent, by MALDI mass spectrometry using a sample prepared by electrospraying a polymer sample through a mask on a sample plate with a main nozzle , Wherein the polymer sample is prepared by mixing polymeric compounds having various concentrations in the same amount of an internal standard material, preparing a polymer sample having uniform thickness through electrospray, MALDI mass spectrometry (MALDI), which involves obtaining MALDI spectra at multiple points of a specimen to obtain averages and then creating calibration curves at a (polymer sample / internal standard) concentration ratio versus signal intensity ratio To provide a method for relative quantitative analysis of polymers.

본 발명자들은 시편의 두께가 고분자 MALDI 스펙트럼의 패턴에 영향을 주는 인자임을 인지하고 시편의 두께를 일정하게 제어하며 두께가 균일한 시편을 제작할 수 있는 전기분무장치를 개발하였고, 이를 통하여 상용 MALDI-TOF MS 장비로 재현성있는 고분자 MALDI 스펙트럼을 획득할 수 있는 기술을 개발하였다(대한민국 출원 제10-2017-0130010호, 출원일: 2017.10.11, 출원인: 주식회사 엘지화학). 종래 기술에 따른 전기분무를 이용한 분사공정의 경우 노즐의 끝에서 매트릭스가 석출되는 현상(도 3 참조)이 발생하여, 이러한 노즐 끝에 석출된 매트릭스로 인하여 시료의 전기분무의 재현성이 떨어지는 문제점이 있었으나, 본 발명자들이 개발한 전기분무장치는 매트릭스의 석출없이 전기분무가 가능하여 시편 제작의 재현성이 확보됨으로써 두께가 균일한 시편이 제작할 수 있었다(도 1, 2a 내지 2d, 4a 내지 4c 및 5 참조).The present inventors have recognized that the thickness of the specimen is a factor affecting the pattern of the polymer MALDI spectrum and developed an electrospray device capable of uniformly controlling the thickness of the specimen and uniform thickness, MS instrument to obtain a reproducible polymer MALDI spectrum (Korean Patent Application No. 10-2017-0130010 filed on Apr. 10, 2017, Applicant: LG Chemical Co., Ltd.). (See FIG. 3) occurs at the tip of the nozzle in the case of the spraying process using the electrospray according to the prior art, and the reproducibility of the electrospray of the sample is deteriorated due to the matrix deposited at the tip of the nozzle. The electrospray apparatus developed by the present inventors can produce electrospray without deposition of a matrix, thereby ensuring reproducibility of specimen production, thereby making it possible to produce specimens having uniform thickness (see FIGS. 1, 2a to 2d, 4a to 4c and 5).

본 발명에서는 이러한 시편 제작 기술을 이용하여 다음과 같이 합성 고분자의 MALDI-MS 상대 정량법을 개발하게 되었다. In the present invention, the MALDI-MS relative quantitation method of the synthetic polymer was developed as follows using the technique of preparing the sample.

1. 고분자 화합물을 농도별로 준비하고 일정량의 내부 표준물질을 혼합하여 고분자 시료를 준비하였다.1. A polymer sample was prepared by concentration and a certain amount of internal standard material was mixed to prepare a polymer sample.

2. 위에 개시한 전기분무장치를 이용하여 각 고분자 시료에 대해 두께 편차가 작고 두께가 균일한 고분자 시편을 제작하였다. 2. Polymer specimens with uniform thickness and small thickness deviation were prepared for each polymer sample using the above-mentioned electrospray device.

3. 좋은 S/N 비(signal-to-noise ratio)를 갖는 스펙트럼을 얻기 위해서는 시편의 많은 지점(spot)에서 스펙트럼을 얻어 평균값을 구해야 한다. 본 발명에서는 이를 간편하게 하기 위해 상용 imaging S/W(Fleximaging, Bruker Daltonics, Germany)를 이용하여 MALDI 상대 정량을 위한 데이터 획득 과정(data acquisition process)을 자동화하였다(도 6 참조). 3. In order to obtain a spectrum with a good signal-to-noise ratio, the spectrum should be obtained at many points of the specimen and the average value obtained. In order to simplify the present invention, the data acquisition process for MALDI relative quantification is automated using commercial imaging S / W (Fleximaging, Bruker Daltonics, Germany) (see FIG. 6).

4. (고분자 시료/내부 표준물질) 농도 비율 대 시그널 강도(signal intensity) 비율로 검정곡선을 작성하였다. 동일한 반복단위(repeating unit) 개수를 갖는 고분자의 MALDI 스펙트럼 피크를 이용하여 작성한 검정곡선은 모두 선형을 나타냈다(R2 = 0.99 이상).4. A calibration curve was created with the (polymer sample / internal standard) concentration ratio versus signal intensity ratio. All of the calibration curves prepared using the MALDI spectral peak of the polymer having the same number of repeating units showed linearity (R 2 = 0.99 or more).

따라서, 일 실시양태로 본 발명은 고분자 화합물, 매트릭스 및 솔벤트의 혼합액인 고분자 시료를 메인 노즐(main nozzle)로 샘플 플레이트(sample plate) 상의 마스크(mask)를 통해 전기분무(electrospray)하여 제조된 시편을 사용한, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법을 제공한다. Accordingly, in one embodiment, the present invention provides a method for preparing a polymer sample, which is a mixture of a polymer compound, a matrix and a solvent, by electrospraying a polymer sample through a mask on a sample plate with a main nozzle To provide a method for relative quantitative analysis of polymers using MALDI mass spectrometry.

일 실시양태에서, 상기 마스크는 전기분무되는 상기 고분자 시료가 상기 샘플 플레이트로 통과될 수 있는 홀(hole)을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 홀의 직경은 1㎛ 내지 2㎛이다. 일 실시양태에서, 상기 전기분무의 분사 범위는 80mm2 이하이다.In one embodiment, the mask comprises a hole through which the polymer sample to be atomized can be passed to the sample plate. In one embodiment, the diameter of the hole is from 1 占 퐉 to 2 占 퐉. In one embodiment, the spray range of the electrospray is 80 mm 2 or less.

일 실시양태에서, 상기 고분자 시료는 다양한 농도의 고분자 화합물을 일정량의 내부 표준물질과 혼합하여 준비하며, 준비된 고분자 시료를 전기분무를 통해 두께가 균일한 시편으로 제조하고, 각 시편의 다수의 지점(spot)에서 MALDI 스펙트럼을 획득하여 평균값을 구한 다음, (고분자 시료/내부 표준물질) 농도 비율 대 시그널 강도(signal intensity) 비율로 검정 곡선을 작성하는 것을 포함한다.In one embodiment, the polymer sample is prepared by mixing polymeric compounds of various concentrations with a certain amount of internal standard material, preparing a polymer sample by electrospraying into a uniform thickness specimen, spot) to obtain a mean value, and then creating a calibration curve at a (polymer sample / internal standard) concentration ratio versus signal intensity ratio.

일 실시양태에 따르면, 상기 고분자 시료는 다분산성(polydispersity)을 갖는다. 본원 명세서에서, 고분자 화합물은 반복단위는 동일하나 분자량 등에 있어 동일하지 않고 상이한 분자종의 혼합물이며, 이처럼 다양한 분자량 분포를 나타내는 것을 다분산성(polydipersity)으로 정의한다. 또한, 고분자 시료의 다분산성이 동일하다는 의미는, 다분산성을 갖는 2종 이상의 고분자 시료에 있어서 그 분자량 분포 양상이 서로 동일한 것을 의미한다.According to one embodiment, the polymer sample has polydispersity. In the present specification, the polymer compound is a mixture of different molecular species which are the same in the repeating unit but not the same in the molecular weight and the like. The polymer having such a wide molecular weight distribution is defined as polydipersity. In addition, the same polydispersity of a polymer sample means that the molecular weight distribution patterns of two or more polymer samples having a polydispersity are the same.

일 실시양태에 따르면, 상기한 조건을 갖는 농도별 고분자 시편에서 측정된 MALDI 스펙트럼 결과의 RSD(상대표준편차, relative standard deviation)는 13% 이내일 수 있다.According to one embodiment, the relative standard deviation (RSD) of the MALDI spectral results measured on the polymer specimens according to the concentration having the above conditions may be within 13%.

일 실시양태에 따르면, 좋은 S/N 비(signal-to-noise ratio)를 갖는 스펙트럼을 얻기 위해, 시편에서 지점당, 예를 들어, 50 내지 200샷(shot) 씩 여러 지점에서, 예를 들어, 30 내지 80개의 지점에서 MALDI 스펙트럼을 얻은 후 평균값을 구할 수 있다.According to one embodiment, in order to obtain a spectrum having a good signal-to-noise ratio, at several points per point in the specimen, for example, 50 to 200 shots, , The average value can be obtained after obtaining the MALDI spectrum at 30 to 80 points.

일 실시양태에 따르면, 상기 상대 정량분석방법은 분자량 1000Da 이상의 고분자를 측정하기 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 고분자는 2,2-비스(하이드록시메틸)부티르산(2,2-bis(hydroxymethyl)butyric acid)-폴리(프로필렌 글리콜)(poly(propylene glycol))(BHB-PPG) 등일 수 있다.According to one embodiment, the relative quantitative analysis method may be for measuring a polymer having a molecular weight of 1000 Da or more. For example, the polymer may be selected from the group consisting of 2,2-bis (hydroxymethyl) butyric acid-poly (propylene glycol) (BHB-PPG) have.

일 실시양태에 따르면, 상기 내부 표준물질은 특별히 한정되지 않으나, 분석하고자 하는 고분자와 같은 주쇄를 갖는 것을 사용할 수 있고, 예를 들어, 폴리(프로필렌 글리콜)(PPG)를 사용할 수 있다.According to one embodiment, the internal standard material is not particularly limited, but a polymer having a main chain such as a polymer to be analyzed may be used. For example, poly (propylene glycol) (PPG) may be used.

일 실시양태에 따르면, 상기 고분자 시료는 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran, THF) 중 0.1 내지 5mg/mL 범위 중에서 5개의 농도를 선택하여 준비할 수 있다. 선택되는 고분자의 농도값 또는 농도 개수는 특별히 한정되지 않는다.According to one embodiment, the polymer sample may be prepared by selecting five concentrations in the range of 0.1 to 5 mg / mL in tetrahydrofuran (THF). The concentration value or concentration number of the selected polymer is not particularly limited.

일 실시양태에 따르면, 상기 내부 표준물질은 테트라하이드로푸란(THF) 중 폴리(프로필렌 글리콜)(PPG) 0.5mg/mL의 용액일 수 있다. 선택되는 내부 표준물질의 농도는 특별히 한정되지 않는다.According to one embodiment, the internal standard may be a solution of 0.5 mg / mL poly (propylene glycol) (PPG) in tetrahydrofuran (THF). The concentration of the internal standard substance to be selected is not particularly limited.

일 실시양태에 따르면, 상기 고분자 시료의 MALDI 스펙트럼에서 어느 한 종의 반복단위를 갖는 고분자 피크 하나의 세기를 이용하여 검정곡선을 작성한다.According to one embodiment, a calibration curve is created using one intensity of a polymer peak having one repeating unit in the MALDI spectrum of the polymer sample.

이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail so that those skilled in the art can easily carry out the present invention. The present invention may, however, be embodied in many different forms and should not be construed as limited to the embodiments set forth herein.

제조예Manufacturing example

1) BHB-PPG 고분자 화합물을 테트라하이드로푸란(THF)에 각각 0.1mg/mL, 0.5mg/mL, 1mg/mL, 3mg/mL 및 5mg/mL의 농도로 녹인 용액과 PPG를 테트라하이드로푸란(THF)에 0.5mg/mL의 농도로 녹인 용액을 동량의 부피비(50/50(v/v))로 혼합하여 시료 용액을 준비하고, 이를 매트릭스(DCTB, trans-2-[3-(4-tert-butylphenyl)-2-methyl-2-propenylidene]malononitrile) 용액(10mg/mL THF) 및 NaTFA(sodium trifluoroacetate) 용액(THF 중 0.02M)과 부피비 9:1:1로 혼합하여 고분자 시료를 제조하였다.1) A solution of BHB-PPG polymer compound dissolved in tetrahydrofuran (THF) at a concentration of 0.1 mg / mL, 0.5 mg / mL, 1 mg / mL, 3 mg / mL and 5 mg / mL, respectively, and PPG were dissolved in tetrahydrofuran ) At a concentration of 0.5 mg / mL was mixed with the same volume ratio (50/50 (v / v)) to prepare a sample solution, (10 mg / mL THF) and NaTFA (sodium trifluoroacetate) solution (0.02 M in THF) and a solution of sodium dodecylbenzenesulfonate (DCTB, trans-2- [3- (4- tert- butylphenyl) And a volume ratio of 9: 1: 1 to prepare a polymer sample.

Figure pat00001
Figure pat00001

2) 위에서 제조된 고분자 시료에 대해 도 1의 전기분무장치와 도 4c의 마스크를 이용하여 두께 편차가 작고 두께가 균일한 고분자 시편을 제작하였다(도 5 참조).2) Using the electrospray apparatus of FIG. 1 and the mask of FIG. 4C, a polymer sample having a small thickness deviation and uniform thickness was prepared for the polymer sample prepared above (see FIG. 5).

실시예: MALDI 스펙트럼의 재현성 평가Example: Evaluation of reproducibility of MALDI spectrum

상기 제조예에서 제조된 두께가 균일한 5가지 농도의 고분자(THF 1mL 중 BHB-PPG 0.1mg, 0.5mg, 1mg, 3mg 및 5mg)/PPG(THF 1mL 중 0.5mg) 시편을 지점(spot)당 50샷(shot)씩 40개의 지점에서 MALDI 스펙트럼을 얻은 후 평균값을 구하였다. 각 농도별로 3회씩 실험하였다. A sample of 5 concentrations of uniform thickness (0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg and 5 mg of BHB-PPG in 1 mL of THF) / PPG (0.5 mg in THF) MALDI spectra were obtained at 40 points in 50 shots, and the mean values were obtained. Experiments were performed three times for each concentration.

본 실시예에서는 MALDI 스펙트럼을 얻기 위해 Imaging S/W(Fleximaging, Bruker Daltonics, Germany)를 이용하였다. 이와 관련된 데이터 획득 과정(data acquisition process)을 도 6에 나타냈다. 도 6을 보면, 마스크를 통해 고분자 시료를 전기분무하여 두께가 균일한 고분자 시편을 제작한 다음, 동일 시편의 다수의 지점에서 Imaging S/W를 이용하여 스펙트럼 데이터를 수집하고 평균값을 구한 결과, 모든 지점에서 재현성있는 스펙트럼을 확보할 수 있음을 알 수 있다.In this embodiment, Imaging S / W (Fleximaging, Bruker Daltonics, Germany) was used to obtain the MALDI spectrum. The related data acquisition process is shown in Fig. 6, a polymer sample having a uniform thickness was produced by electrospinning a polymer sample through a mask. Spectral data were collected using Imaging S / W at a plurality of points of the same specimen, It can be seen that a reproducible spectrum can be obtained at the point.

이어서, 위에서 얻은 고분자 시편에 대해 3회씩 실험하여 수득한 MALDI 스펙트럼을 토대로 동일한 반복단위(repeating unit) 개수를 갖는 BHB-PPG/PPG의 농도 비율과 시그널 강도를 이용하여 검정곡선을 작성하였다. 작성된 검정곡선을 도 7에 나타냈다.Subsequently, a calibration curve was prepared using the concentration ratio and signal intensity of BHB-PPG / PPG having the same repeating unit number based on the MALDI spectrum obtained by experimenting three times with respect to the polymer sample obtained above. The plotted calibration curve is shown in Fig.

도 7에 따르면, BHB-PPG/PPG 농도별로 얻은 MALDI 스펙트럼에서 동일한 반복단위 개수를 갖는 고분자 피크를 이용하여 선형의 검정곡선을 얻을 수 있으며 어떠한 반복단위 개수를 갖는 피크를 선정하든 선형의 검정곡선을 얻을 수 있음을 확인할 수 있다. 또한 BHB-PPG/PPG의 MALDI 스펙트럼 평균값의 RSD(상대표준편차, relative standard deviation)는 13% 이내로 매우 높은 재현성을 갖는다는 것도 확인할 수 있다. 7, a linear calibration curve can be obtained using a polymer peak having the same number of repeating units in the MALDI spectrum obtained for each BHB-PPG / PPG concentration, and a linear calibration curve can be obtained regardless of the number of peaks having any number of repeating units . In addition, RSD (relative standard deviation) of the mean value of the MALDI spectrum of BHB-PPG / PPG is within 13% and is very reproducible.

결과적으로, 본 발명에 따르면, 동일한 다분산성(polydispersity)을 갖는 고분자 시료의 경우에 농도가 다르더라도 MALDI 스펙트럼에 나타나는 고분자 피크의 상대적인 세기는 동일하게 나타난다. 따라서, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량시 스펙트럼에 나타나는 모든 피크의 세기를 고려할 필요 없이 반복단위 개수가 같은 고분자 피크 하나에 대한 세기를 이용하여 검정곡선을 작성하는 것이 가능하다. 또한 어떠한 반복단위 개수를 갖는 고분자의 피크를 선정하든 선형의 검정곡선을 얻을 수 있어 MALDI 질량분석법을 이용한 합성 고분자의 상대 정량분석을 간편하게 수행할 수 있다는 것을 확인할 수 있다.As a result, according to the present invention, the relative intensities of the polymer peaks appearing in the MALDI spectrum are the same even in the case of the polymer samples having the same polydispersity, even if the concentrations are different. Therefore, it is possible to prepare a calibration curve using the intensity of one polymer peak having the same number of repeating units without considering the intensity of all peaks appearing in the spectrum when the relative quantitation of the polymer is performed using MALDI mass spectrometry. In addition, a linear curve can be obtained regardless of the peak of the polymer having any number of repeating units, and it can be confirmed that the relative quantitative analysis of the synthetic polymer using MALDI mass spectrometry can be performed easily.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to specific embodiments thereof, those skilled in the art will appreciate that such specific embodiments are merely preferred embodiments and that the scope of the present invention is not limited thereby. something to do. Accordingly, the actual scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.

Claims (9)

MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법으로서,
상기 방법은 두께가 균일한 농도별 고분자 시편에 대해 각 시편의 다수의 지점(spot)에서 MALDI 스펙트럼을 획득하여 평균값을 구한 다음, (고분자 시료/내부 표준물질) 농도 비율 대 시그널 강도(signal intensity) 비율로 검정 곡선을 작성하는 것을 포함하고,
상기 고분자 시편은 농도별 고분자 화합물을 내부 표준물질과 혼합하여 준비된 고분자 시료를 메인 노즐(main nozzle)로 샘플 플레이트(sample plate) 상의 마스크(mask)를 통해 전기분무(electrospray)하여 제조된 것인, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법.As a relative quantitative analysis method of a polymer using MALDI mass spectrometry,
In this method, a MALDI spectrum is obtained at a plurality of spots of each sample on a uniformly thickened polymer sample, and the average value is obtained. Then, the (polymer sample / internal standard) concentration ratio versus signal intensity And generating a calibration curve at a ratio,
Wherein the polymer sample is prepared by mixing a polymer compound according to concentration with an internal standard material and electrospraying the polymer sample prepared as a main nozzle through a mask on a sample plate. Relative Quantitative Analysis of Polymers by MALDI Mass Spectrometry. 제1항에 있어서, 상기 각 고분자 시편에서 측정된 MALDI 스펙트럼 결과의 RSD(상대표준편차, relative standard deviation)가 13% 이내인 것인, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법.The method according to claim 1, wherein the RSD (Relative Standard Deviation) of the MALDI spectral results measured in each polymer sample is within 13% by MALDI mass spectrometry. 제1항에 있어서, 상기 고분자가 분자량 1000Da 이상의 고분자인 것인, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법.The method for relative quantitative analysis of a polymer according to claim 1, wherein the polymer is a polymer having a molecular weight of 1000 Da or more. 제3항에 있어서, 상기 고분자가 2,2-비스(하이드록시메틸)부티르산(2,2-bis(hydroxymethyl)butyric acid)-폴리(프로필렌 글리콜)(poly(propylene glycol))(BHB-PPG)인 것인, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법.The method of claim 3, wherein the polymer is selected from the group consisting of 2,2-bis (hydroxymethyl) butyric acid-poly (propylene glycol) (BHB-PPG) Wherein the relative quantitative analysis of the polymer is performed using MALDI mass spectrometry. 제1항에 있어서, 상기 고분자 시료는 다분산성(polydispersity)을 갖는 것인, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법.The method according to claim 1, wherein the polymer sample has polydispersity. A method for relative quantitative analysis of a polymer using MALDI mass spectrometry. 제5항에 있어서, 상기 고분자 시료의 MALDI 스펙트럼에서 어느 한 종의 반복단위를 갖는 고분자 피크 하나의 세기를 이용하여 검정곡선을 작성하는 것인, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법.6. The method according to claim 5, wherein a calibration curve is created using one intensity of the polymer peak having one of the repeating units in the MALDI spectrum of the polymer sample, using MALDI mass spectrometry. 제1항에 있어서, 상기 마스크는 전기분무되는 상기 고분자 시료가 상기 샘플 플레이트로 통과될 수 있는 홀(hole)을 포함하는 것인, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법.The method of claim 1, wherein the mask comprises a hole through which the polymer sample to be atomized can be passed to the sample plate. 제7항에 있어서, 상기 홀의 직경은 1㎛ 내지 2㎛인, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법.The method according to claim 7, wherein the diameter of the hole is 1 탆 to 2 탆, using MALDI mass spectrometry. 제1항에 있어서, 상기 전기분무의 분사 범위가 80mm2 이하인, MALDI 질량분석법을 이용한 고분자의 상대 정량분석방법.The method according to claim 1, wherein the spraying range of the electrospray is 80 mm 2 or less, using MALDI mass spectrometry.
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