KR20190057268A - 탄성 및 기계적 물성이 우수한 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름 및 이의 제조방법 - Google Patents

탄성 및 기계적 물성이 우수한 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 고분자-세라믹 하이브리드 소재는 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름으로서, 우수한 탄성과 기계적 물성을 동시에 구현하면서도 장시간 동안 필름 형태를 유지할 수 있으므로, 의료용 소재로서 적용될 수 있다. 또한, 상기 필름의 제조 공정에서 사용되는 하이드로겔은 3D 프린팅용 소재로도 매우 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 고분자-세라믹 하이브리드 필름은 상기 하이브리드 용액을 가공공정을 달리하여 하이브리드 소재내의 세라믹 입자의 배열을 달리하여 기계적 강도를 향상시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조방법은 간단하면서도 용이한 제조과정만을 포함하고 상온에서도 고분자-세라믹 소재를 제조할 수 있다.

Description

탄성 및 기계적 물성이 우수한 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름 및 이의 제조방법{ELASTIC POLYMER-CERAMIC HYBRID FILM HAVING EXCELLENT FLEXIBILITY AND MECHANICAL PROPERTY AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 탄성 및 기계적 물성이 우수한 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
현재 전통적인 소재로 분류되었던 세라믹(무기물), 금속 및 고분자 소재에 대한 하이브리드화한 소재를 창출하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 소재에서의 하이브리드(hybrid)란, 무기, 금속, 고분자 등 서로 이질적이라고 여겨지는 2가지 이상의 소재가 하나의 시스템 내에서 구현되어 각자의 성능을 유지하면서 새로운 성능을 위한 시너지 효과를 갖게 되는 것을 의미한다.
하이브리드 소재 중 가장 관심이 큰 분야는 고분자와 세라믹의 하이브리드 소재에 대한 것이다. 고분자는 주로 탄소의 사슬화 반응으로 이루어진 물질들을 의미하며, 일종의 유기물 소재로 분류될 수 있고, 세라믹 소재는 이산화 티타늄(TiO2) 및 이산화 규소(SiO2) 등과 같이 금속 이온의 산화물, 수산화물, 탄산염, 인산염 등의 일종의 무기물을 지칭한다. 유기물과 무기물은 결합 특성, 물성 등 다양한 면에서 이질적인 면들을 갖고 있기 때문에, 서로 잘 섞이지 않을 것으로 여겨질 수 있으나, 사실 고분자와 무기물이 서로 혼합되어 있는 이른바 "고분자-세라믹 하이브리드 소재"는 자연계에서도 많이 발견된다. 인체의 골격을 유지하고 있는 뼈대는 하이드록시 아파타이트(hydroxyapatite, HAP)의 무기 소재이며, 근조직, 연조직 등은 콜라겐과 다당류의 유기 소재로 구성되어 있으므로, 인체는 유기물과 무기물의 거대한 하이브리드라고 볼 수 있다. 또한, 조류의 알 껍데기를 형성하고 있는 물질은 대부분 탄산 칼슘(calcium carbonate, calcite)으로서 내부의 표면에 고분자 막이 부착되어 있는 하이브리드 소재이다.
하이브리드 소재로 사용될 수 있는 고분자 물질과 세라믹은 매우 다양하다. 그러나, 분야적 측면에서 의료용 소재라는 점에 초점을 맞출 경우 고분자와 세라믹 모두 생체 안전성과 적합성을 지녀야 하는데, 이를 위해서 고분자는 생인성(生因性) 고분자나 쉽게 분해될 수 있는 고분자들이 적합하며, 세라믹 물질 역시 생인성 무기물이나 생체 내에서 쉽게 분해되고 분해산물이 생체에 독성을 지니지 않는 것이 바람직하다. 대표적인 의료용 천연고분자 물질로는 아가로스(agarose), 펙틴(pectin), 카라기난(carrageenan), 키토산(chitosan), 알지네이트(alginate), 젤라틴(gelatin), 콜라겐(colagen) 및 콘드로이틴설페이트(chondroitin sulfate) 등이 대표적이다. 또한, 세라믹 소재는 그 자체로서도 의료용 소재나 생물학적 응용으로서의 가능성이 많은 화합물들인데, 하이드록시 아파타이트는 인체의 골격을 이루는 중요한 성분으로서 조직공학, 인공 생체 재료 등의 연구에 있어서 중요하게 다뤄지는 물질이며, 점토나 층상형 금속 수산화물은 최근 약물 전달체에 대한 연구가 활발히 진행되는 물질이다.
한편, 고분자-세라믹 하이브리드 소재의 경우 전술한 바와 같이 의료용으로 사용될 경우 일정기간 동안 일정한 하중이 요구되는 손상 부위에 적용되거나 성형 후 일정한 형태를 유지해야 하는 3D 바이오 프린팅 등과 같은 분야에 적용되기 위해서는 적층이 가능한 기계적 물성이 요구된다. 환자의 복잡한 조직과 장기를 덮을 수 있도록 적용 가능한 유연성(예를 들어, 탄성 등)을 가진 필름이 필요하며, 고분자-세라믹 하이브리드 소재의 경우, 일반적으로 젤(gel) 형태 또는 입자 형태로 제조되고 있으다. 그러나, 전술한 의료용 또는 복잡한 형태의 조직과 장기 등의 분야에 두루 적용될 수 있기 위해서는 다른 형태, 예를 들어 유연성과 강도를 가진 하이드로젤, 필름 및 다양한 형태가 요구된다.
또한, 고분자-세라믹 하이브리드 소재를 제조할 경우, 화학 반응 유도 등의 과정이 포함되므로 높은 온도, 고압 혹은 가교제 및 개시제 등을 가하여야 하는 것과 같이 제조방법의 측면에서도 불편함이 있었다.
따라서, 고분자-세라믹 하이브리드 소재의 다양한 물성 및 형태를 위한 연구 및 제조방법에 대한 연구가 활발하게 진행되었으며(비특허문헌 1), 특허문헌 1 및 2는 이와 관련된 기술을 제안한 바 있다.
특허문헌 1은, (a) 생체적합성 고분자 지주 (strut) 둘 이상을 플레이트 위에 나란히 분배하여 지주층을 형성하는 단계; (b) 상기 분배된 생체적합성 고분자 지주층 위에, 분배된 생체적합성 고분자 지주의 방향과 엇갈리는 방향으로 생체적합성 고분자 지주들을 간격을 두어 나란히 분배하는 단계; (c) 세포가 담지된 젤라틴, 푸코이단, 콜라겐, 알지네이트, 키토산 및 히알루론산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1종 이상의 천연 생체적합성 재료로 이루어진 지주를 상기 (b) 단계에서 분배된 생체적합성 고분자 지주 사이에 분배하되, 생체적합성 고분자 지주와 맞닿지 않도록 분배하면서, 분배되는 생체적합성 천연재료에 가교를 형성하는 단계; 및 (d) 상기 (b) 단계와 (c) 단계를 순차적으로 반복하여 하이브리드 구조체를 형성하는 단계;를 포함하는, 세포가 담지된 생체적합성 고분자-생체적합성 천연재료 하이브리드 구조체 제조방법을 제안하였다.
특허문헌 2는, a) 서로 다른 두 종류의 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 각각의 용액을 제조하는 단계; b) 상기 제조된 각 용액을 전기방사법을 이용하여 양 방향에서, 각 생분해성 고분자의 나노섬유와 마이크로섬유를 동시에 방사하여 나노/마이크로 하이브리드섬유 시트를 제조하는 단계; c) 상기 제조된 하이브리드섬유 시트의 잔류용매를 제거하여 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 나노/마이크로 하이브리드섬유 부직포의 제조방법을 제안하였다.
그러나, 상기 제안된 특허문헌 1 및 2 각각에 의해 제조된 고분자-세라믹 하이브리드 소재에 필요한 물성은 어느 정도 달성하였으나, 제조과정이 상온에서 이루어질 수 없다는 점 및 특히 유연성과 기계적 물성이 조절된 필름 형태 등으로 제조될 수 없다는 점 등의 문제점이 있었다.
따라서, 고분자-세라믹 하이브리드 소재의 물성을 만족시키면서도 필름 형태로도 간단한 제조방법에 의해 제조될 수 있는 기술과 상온에서 가교제나 개시제를 사용하지 않고 필름을 제조할 수 있는 기술 개발이 필요하다.
특허문헌 1: 한국등록특허공보 제10-1360942호 특허문헌 2: 한국등록특허공보 제10-1328645호
1. Syntheses and Characterizations of Polymer-Ceramic Composites Having Increased Hydrophilicity, Air-Permeability, and Anti-Fungal Property (Journal of the Korean Chemical Society, 2010)
본 발명자들은 상기 언급한 종래 기술의 문제점 해결을 위해 새로운 고분자-세라믹 하이브리드 소재를 개발하고자 하였으며, 이러한 연구 노력의 결과로서, 고분자 및 세라믹의 혼합 비율을 특정 범위에서 조절할 경우 상기 고분자-세라믹 하이브리드 소재에 요구되는 물성인 유연성(flexibility) 및 기계적 물성(mechanical property)의 조절이 가능하다는 점을 데이터를 통해 확인하였고, 특히 상기 고분자-세라믹 하이브리드 소재를 제조함에 있어, 세라믹 입자의 배열을 유도한 뒤 특정 이온이 포함된 수용액에서 경화할 경우 탄성을 지닌 필름 형태가 장시간 유지된다는 점을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 탄성 및 기계적 물성이 우수한 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 카르복시기(carboxyl group)와 하이드록시기(hydroxyl group)를 포함하는 생체적합성 고분자인 알지네이트(alginate); 인산칼슘(calcium phosphate); 및 2가 금속 이온을 포함하고, 상기 알지네이트의 하이드록시기(hydroxyl group)와 상기 인산칼슘 간의 가교결합 및 상기 알지네이트의 카르복시기(carboxyl group)와 상기 2가 금속 이온간의 가교결합을 포함하는 이중 가교결합을 포함하고, 상기 알지네이트 및 인산칼슘은 5:1 내지 2:1 의 중량비로 혼합된 탄성 고분자-세라믹 하이브리브 필름으로, 상기 하이브리드 필름은 240 내지 270MPa의 인장강도, 10 내지 12%의 연신 율, 13 내지 15의 불투명도 및 2 내지 3의 투과율을 동시에 가지며, 상기 불투명도는 하기 식에 의하여 계산되고, 상기 필름은 pH 의존적 약물방출성을 갖는, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름이 제공된다.
[식]
불투명도(%) = (600㎚에서의 흡광도/ 필름의 두께) × 100(%)
일 측에 따르면, 상기 하이브리드 필름은, 산성 조건에서 서방성 약물방출성을 갖고, 염기성 조건에서 속방성 악물방출성을 가질 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 하이브리드 필름은 pH 4.0 이하의 환경에서 96시간 내 약물방출량이 40% 이하일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 하이브리드 필름은 pH 7.4 이상의 환경에서 24시간 내 약물방출량이 70% 이상일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 인산칼슘은 삼인산칼슘(TCP, tricalcium phosphate)일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 2가 금속 이온은 칼슘이온(Ca2+)일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, (a) 카르복시기(carboxyl group)와 하이드록시기(hydroxyl group)를 포함하는 생체적합성 고분자인 알지네이트 및 인산칼슘(calcium phosphate)이 5:1 내지 2:1의 중량비로 혼합된 하이브리드 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 하이브리드 용액 내 입자의 배열을 유도하는 단계; 및 (c) 상기 하이브리드 용액을 2가 금속 이온 용액과 혼합하는 단계를 포함하는 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조방법으로, 상기 (a) 단계 내지 (c) 단계는,
상기 알지네이트의 하이드록시기(hydroxyl group)와 인산칼슘 간의 가교결합 및 상기 알지네이트의 카르복시기(carboxyl group)와 2가 금속 이온 간의 가교결합을 포함하는 이중 가교결합을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 하이브리드 필름 내의 세라믹 입자의 배열을 달리하여 기계적 강도를 향상시키는 특징을 가지며, 상기 제조방법으로 240 내지 270MPa의 인장강도, 10 내지 12%의 연신율, 13 내지 15의 불투명도 및 2 내지 3의 투과율을 동시에 갖는 필름이 제조되고, 상기 불투명도는 하기 식에 의하여 계산되는, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조방법이 제공된다.
[식]
불투명도(%) = (600㎚에서의 흡광도/ 필름의 두께) × 100(%)이 제공된다.
일 측에 따르면, 상기 (b) 단계는 상기 하이브리드 용액을 지지체 상에서 스크리딩(screeding)하는 것이고, 상기 (b) 단계로 인산칼슘과 결합된 알지네이트 사슬에 공간이 형성되어 상기 2가 금속이온이 상기 공간에 침투하여 가교결합을 형성할 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 인산칼슘은 삼인산칼슘(TCP, tricalcium phosphate)일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 2가 금속 이온은 칼슘이온(Ca2+)일 수 있다.
본 발명에 따른 고분자-세라믹 하이브리드 소재는 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름으로서, 우수한 탄성과 기계적 물성을 동시에 구현하면서도 장시간 동안 필름 형태를 유지할 수 있으므로, 의료용 소재로서 적용될 수 있다. 또한, 상기 필름의 제조 공정에서 사용되는 하이드로겔은 3D 프린팅용 소재로도 매우 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 고분자-세라믹 하이브리드 필름은 상기 하이브리드 용액을 가공공정을 달리하여 하이브리드 소재내의 세라믹 입자의 배열을 달리하여 기계적 강도를 향상시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조방법은 간단하면서도 용이한 제조과정만을 포함하고 상온에서도 고분자-세라믹 소재를 제조할 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 실시예에서 탄성 평가를 위한 방법을 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예에서 기계적 물성 평가를 하기 위한 방법을 나타낸 사진이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 하이브리드 필름을 나타내는 사진이다(왼쪽 사진이 실시예 1 및 오른쪽 사진이 실시예 2).
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 하이브리드 필름을 나타내는 사진이다(왼쪽 사진이 실시예 3 및 오른쪽 사진이 실시예 4).
도 5는 본 발명의 비교예에 따른 하이브리드 필름을 나타내는 사진이다(왼쪽 사진부터 오른쪽 사진으로 차례로 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3).
도 6은 본 발명의 비교예에 따른 하이브리드 필름을 나타내는 사진이다(왼쪽 사진이 비교예 4 및 오른쪽 사진이 비교예 5).
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름이 12일이 경과된 후에도 필름 형태를 유지하고 있음을 보여주는 사진이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조 과정 및 필름 내부 입자 배열을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 ATR-FTIR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 13C NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 XRD 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 TGA 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 SEM 이미지 및 FESEM 이미지를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 인장강도와 연신율 간의 상관관계를 나타낸 그래프이다.
도 15는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 수분함량, 팽윤도 및 내수성을 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 UV-Vis 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 실시예 및 비교예의 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 pH 조건에 따른 팽윤도를 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명의 실시예 및 비교예의 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 pH 조건에 따른 BSA(bovine serum albumin) 약물방출성을 나타낸 그래프이다.
도 19는 본 발명의 실시예 및 비교예의 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 pH 조건에 따른 TCN(tetracycline) 약물방출성을 나타낸 그래프이다.
도 20은 본 발명의 실시예 및 비교예의 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 pH 조건에 따른 DMOG(dimethyloxaloylglycine) 약물방출성을 나타낸 그래프이다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다.
아래 설명하는 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있다. 아래 설명하는 실시예들은 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 이들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 실시예를 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한, 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명의 일 실시예는 카르복시기(carboxyl group)와 하이드록시기(hydroxyl group)를 포함하는 생체적합성 고분자; 인산칼슘(calcium phosphate); 및 2가 금속 이온;을 포함하고, 상기 생체적합성 고분자 및 인산칼슘은 5:1 내지 1:1의 중량비로 혼합된, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름을 제공한다.
상기 생체적합성 고분자는 알지네이트(alginate), 히알루론산(hyaluronic acid), 콘드로이틴설페이트(chondroitin sulfate), 카르복시셀룰로오스(carboxycellulose) 및 콜라겐(collagen)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 알지네이트일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 알지네이트의 하이드록시기와 가교결합을 형성하기 위해 세라믹이 사용될 수 있다. 상기 세라믹은 무기물이라면 특별히 제한되지 않고 사용될 수 있고, 예를 들어 인산칼슘(calcium phosphate)일 수 있으며, 상기 인산칼슘의 경우 일인산칼슘(monocalcium phosphate), 이인산칼슘(dicalcium phosphate), 삼인산칼슘(tricalcium phosphate), 사인산칼슘(tetracalcium phosphate) 또는 하이드록시아파타이트일 수 있으나, 바람직하게는 삼인산칼슘(TCP, tricalcium phosphate)일 수 있다. 이 때, 상기 알지네이트의 하이드록시기와 인산칼슘 간의 가교결합은 수소결합일 수 있다.
또한, 상기 세라믹은 티타늄 산화물 또는 실리콘 산화물일 수 있으며, 특별히 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 티타늄 산화물은 이산화 티타늄(TiO2)이 바람직하고, 실리콘 산화물은 이산화 규소(SiO2)인 것이 바람직할 수 있다.
상기 하이브리드 필름은 전술한 생체적합성 고분자와 인산칼슘을 동시에 포함할 수 있으며, 이 경우 상기 생체적합성 고분자의 중량비가 상기 세라믹의 그것에 비해 많거나 같도록 혼합된 것이 바람직할 수 있다.
구체적으로, 상기 생체적합성 고분자와 세라믹은 5:1 내지 1:1의 중량비로 혼합된 것이 바람직할 수 있다. 상기 생체적합성 고분자와 세라믹이 상기 범위의 혼합 비율로 혼합될 경우, 이를 포함하는 고분자-세라믹 하이브리드 필름은 우수한 탄성과 기계적 물성을 동시에 나타내면서도 필름 형태를 유지할 수 있으며, 이러한 필름 형태는 장기간 동안 유지될 수 있다.
한편, 상기 알지네이트의 카르복시기(carboxyl group)가 상기 2가 금속 이온과 가교결합될 수 있다. 이 때, 상기 2가 금속 이온은 Ca2 +, Be2 +, Mg2 +, Sr2 +, Ba2 +, Ra2+ 또는 이들의 조합일 수 있으나, 바람직하게는 칼슘 이온(Ca2 +)일 수 있다. 상기 알지네이트의 카르복시기와 2가 금속 이온 간의 가교결합은 이온결합일 수 있다.
즉, 상기 알지네이트의 하이드록시기와 인산칼슘 간 가교결합, 및 상기 알지네이트의 카르복시기와 2가 금속 이온 간 형성된 가교결합의 이중 가교결합이 형성될 수 있다.
상기 하이브리드 필름은 내부에 약물을 담지하여 생체 내 약물 전달 기능을 수행할 수 있다. 이 때, 상기 하이브리드 필름은 pH 의존적 약물방출성을 나타낼 수 있다.
구체적으로, 상기 하이브리드 필름은 pH가 낮은 산성 조건에서는 서방성 약물방출을 나타낼 수 있는 반면, pH가 높은 염기성 조건에서는 속방성 약물방출을 나타낼 수 있다. 즉, 상기 하이브리드 필름이 적용되는 pH 환경에 따라 약물방출성을 달리 조절할 수 있으므로 적용 부위의 pH에 따라 하이브리드 필름을 선택하여 적용할 수 있다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조 과정 및 필름 내부 입자 배열을 나타낸 것이다.
도 8을 참고하면, 본 발명의 다른 일 실시예는 (a) 카르복시기(carboxyl group)와 하이드록시기(hydroxyl group)를 포함하는 생체적합성 고분자 및 인산칼슘(calcium phosphate)이 5:1 내지 1:1의 중량비로 혼합된 하이브리드 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 하이브리드 용액 내 입자의 배열을 유도하는 단계; 및 (c) 상기 하이브리드 용액을 2가 금속 이온 용액과 혼합하는 단계;를 포함하는, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조방법을 제공한다.
상기 (a) 단계에서 상기 생체적합성 고분자의 중량비가 상기 세라믹의 그것에 비해 많거나 같도록 혼합할 수 있으며, 구체적인 혼합비 및 이에 따른 효과에 관해서는 전술한 것과 같다.
상기 (a) 단계에서 상기 생체적합성 고분자는 알지네이트(alginate), 히알루론산(hyaluronic acid), 콘드로이틴설페이트(chondroitin sulfate), 카르복시셀룰로오스(carboxycellulose) 및 콜라겐(collagen)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 알지네이트일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (a) 단계에서 상기 알지네이트는 용액 상태로 혼합될 수 있으며, 이 때 상기 알지네이트의 농도는 예를 들어 1% 내지 10%, 2.5% 내지 8.5% 또는 5% 내지 7%일 수 있고, 바람직하게는 약 6%의 농도를 가질 수 있으며, 분자량은 탄성을 높이기 위해 고분자량의 알지네이트를 사용하는 것이 바람직할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 생체적합성 고분자 및 세라믹은 각각 용액 형태로 먼저 제조된 후 양 용액을 혼합하는 방식에 의해 혼합될 수 있으며, 이러한 혼합에 의한 현탁액으로 제조될 수 있다.
상기 (a) 단계에서 제조된 하이브리드 용액 내에서 상기 알지네이트의 하이드록시기(hydroxyl group)가 상기 인산칼슘과 가교결합될 수 있다. 이 때, 상기 인산칼슘은 삼인산칼슘(TCP, tricalcium phosphate)일 수 있다. 인산칼슘 외에 사용될 수 있는 세라믹의 종류에 관해서는 전술한 것과 같다.
또한, 상기 (a) 단계에서 혼합되는 상기 인산칼슘은 나노 크기에서 마이크로 크기에 이르는 다양한 입경을 갖는 것을 적용할 수 있으며, 구체적으로 0.5㎛ 내지 10㎛일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (b) 단계에서 상기 하이브리드 용액 내에 존재하는 입자, 구체적으로 생체적합성 고분자와 인산칼슘 입자의 배열을 유도하여 결정성을 향상시킬 수 있다. 이 때, 상기 하이브리드 용액을 지지체 상에서 스크리딩(screeding)함으로써 내부 입자의 배열을 유도할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "스크리딩(screeding)"은 세라믹 입자의 배열을 유도하고 표면을 매끄럽게 하기 위한 공정으로, 슬라이드글라스와 같은 지지체 상에 상기 하이브리드 용액을 도포한 뒤 커버글라스와 같은 덮개를 이용하여 물리적으로 밀어주는 공정을 의미한다.
상기 스크리딩 공정을 통해 입자의 배열을 유도하면, 인산칼슘과 결합을 형성하는 생체적합성 고분자 사슬에 일정한 공간이 확보되어, 후술할 2가 금속 이온의 침투 및 이를 통한 추가의 가교결합이 용이하게 진행될 수 있다.
이 때, 상기 스크리딩 속도는 5㎠/s 내지 10㎠/s 일 수 있다. 상기 스크리딩 속도는 덮개를 이용하여 밀어주는 속도를 의미하며, 그 속도가 5㎠/s 미만이면 입자 배열 유도가 충분히 이루어지지 않을 수 있고, 10㎠/s 초과이면 생체적합성 고분자와 인산칼슘 간 가교결합이 파괴될 수 있다.
상기 (c) 단계에서 상기 2가 금속 이온 용액의 농도가 0.05M 내지 5M일 수 있고, 바람직하게는 0.075M 내지 1M, 더 바람직하게는 0.1M일 수 있다. 상기 칼슘 이온은 생체적합성 고분자-세라믹 하이브리드 용액을 경화시켜 겔화할 수 있으며, 전술한 범위의 농도를 갖는 경우 보다 신속하게 충분한 겔화 과정을 통해 필름 형태의 생체적합성 고분자-세라믹 하이브리드 필름을 제조할 수 있다.
상기 (c) 단계에서 제조된 겔 내에서 상기 알지네이트의 카르복시기(carboxyl group)가 상기 2가 금속 이온과 가교결합될 수 있다. 이 때, 상기 2가 금속 이온은 Ca2 +, Be2 +, Mg2 +, Sr2 +, Ba2 +, Ra2 + 또는 이들의 조합일 수 있으나, 바람직하게는 칼슘 이온(Ca2 +)일 수 있다. 상기 알지네이트의 카르복시기와 2가 금속 이온 간 가교결합은 이온결합일 수 있으며, 이를 통해 하이브리드 용액을 겔화할 수 있다.
상기 (c) 단계의 겔화 공정은 0.1분 내지 30분, 1분 내지 25분 또는 3분 내지 15분 동안 수행될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게는 5분 내지 10분 동안 수행될 수 있다.
상기 (c) 단계 이후, 상기 겔을 건조시킨 후 지지체로부터 분리함으로써 최종적으로 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름을 수득할 수 있다. 구체적으로 상기 건조는 진공 오븐에서 약 48시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 카르복시기(carboxyl group)와 하이드록시기(hydroxyl group)를 포함하는 생체적합성 고분자인 알지네이트(alginate); 인산칼슘(calcium phosphate); 및 2가 금속 이온을 포함하고, 상기 알지네이트의 하이드록시기(hydroxyl group)와 상기 인산칼슘 간의 가교결합 및 상기 알지네이트의 카르복시기(carboxyl group)와 상기 2가 금속 이온간의 가교결합을 포함하는 이중 가교결합을 포함하고, 상기 알지네이트 및 인산칼슘은 5:1 내지 2:1 의 중량비로 혼합된 탄성 고분자-세라믹 하이브리브 필름으로, 상기 하이브리드 필름은 240 내지 270MPa의 인장강도, 10 내지 12%의 연신 율, 13 내지 15의 불투명도 및 2 내지 3의 투과율을 동시에 가지며, 상기 불투명도는 하기 식에 의하여 계산되고, 상기 필름은 pH 의존적 약물방출성을 갖는, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름이 제공된다.
[식]
불투명도(%) = (600㎚에서의 흡광도/ 필름의 두께) × 100(%)
일 측에 따르면, 상기 하이브리드 필름은, 산성 조건에서 서방성 약물방출성을 갖고, 염기성 조건에서 속방성 악물방출성을 가질 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 하이브리드 필름은 pH 4.0 이하의 환경에서 96시간 내 약물방출량이 40% 이하일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 하이브리드 필름은 pH 7.4 이상의 환경에서 24시간 내 약물방출량이 70% 이상일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 인산칼슘은 삼인산칼슘(TCP, tricalcium phosphate)일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 2가 금속 이온은 칼슘이온(Ca2+)일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, (a) 카르복시기(carboxyl group)와 하이드록시기(hydroxyl group)를 포함하는 생체적합성 고분자인 알지네이트 및 인산칼슘(calcium phosphate)이 5:1 내지 2:1의 중량비로 혼합된 하이브리드 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 하이브리드 용액 내 입자의 배열을 유도하는 단계; 및 (c) 상기 하이브리드 용액을 2가 금속 이온 용액과 혼합하는 단계를 포함하는 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조방법으로, 상기 (a) 단계 내지 (c) 단계는,
상기 알지네이트의 하이드록시기(hydroxyl group)와 인산칼슘 간의 가교결합 및 상기 알지네이트의 카르복시기(carboxyl group)와 2가 금속 이온 간의 가교결합을 포함하는 이중 가교결합을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 하이브리드 필름 내의 세라믹 입자의 배열을 달리하여 기계적 강도를 향상시키는 특징을 가지며, 상기 제조방법으로 240 내지 270MPa의 인장강도, 10 내지 12%의 연신율, 13 내지 15의 불투명도 및 2 내지 3의 투과율을 동시에 갖는 필름이 제조되고, 상기 불투명도는 하기 식에 의하여 계산되는, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조방법이 제공된다.
[식]
불투명도(%) = (600㎚에서의 흡광도/ 필름의 두께) × 100(%)이 제공된다.
일 측에 따르면, 상기 (b) 단계는 상기 하이브리드 용액을 지지체 상에서 스크리딩(screeding)하는 것이고, 상기 (b) 단계로 인산칼슘과 결합된 알지네이트 사슬에 공간이 형성되어 상기 2가 금속이온이 상기 공간에 침투하여 가교결합을 형성할 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 인산칼슘은 삼인산칼슘(TCP, tricalcium phosphate)일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 2가 금속 이온은 칼슘이온(Ca2+)일 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 기술된 것으로서, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 생체적합성 고분자-세라믹 혼합 현탁액(A1)의 제조
α-삼인산칼슘(α-TCP) 분말은 공지된 방법에 따라 제조하였다(Kim HW. et al., J Mater Sci Mater Med, 2010, 21, 3019-27). 먼저, 상업용 탄산 칼슘(Sigma Aldrich)과 무수 제2인산 칼슘(Sigma Aldrich)을 혼합한 후, 약 3시간 동안 약 1400℃에서 가열하여 반응시킨 다음, 공기 중에서 급냉시켜 α-TCP상을 분말 형태로 형성시켰다. 상기 형성된 α-TCP 분말을 볼(ball)에 의해 밀링한 다음 약 150㎛ 체에 내린 다음, 진공 상태에서 별도로 보관하였다.
또한, 0.3g의 소듐 알지네이트를 5㎖의 2차 증류수(distilled deionized water, D.D.W)에 용해시켜 6% 소듐 알지네이트 용액을 제조하였다.
제조된 알지네이트 용액에 별도로 보관된 인산칼슘 분말을 5:1의 중량비로 혼합한 뒤 초음파를 인가(Sonics, Vibra Cell)하여 고분자-세라믹 혼합 현탁액(A1)을 제조하였다.
제조예 2: 생체적합성 고분자-세라믹 혼합 현탁액(A2)의 제조
알지네이트 용액 및 인산칼슘 분말을 3:1의 중량비로 혼합한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일하게 고분자-세라믹 혼합 현탁액(A2)을 제조하였다.
제조예 3: 생체적합성 고분자-세라믹 혼합 현탁액(A3)의 제조
알지네이트 용액 및 인산칼슘 분말을 2:1의 중량비로 혼합한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일하게 고분자-세라믹 혼합 현탁액(A3)을 제조하였다.
제조예 4: 생체적합성 고분자-세라믹 혼합 현탁액(A4)의 제조
알지네이트 용액 및 인산칼슘 분말을 1:1의 중량비로 혼합한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일하게 고분자-세라믹 혼합 현탁액(A4)을 제조하였다.
제조예 5: 생체적합성 고분자-세라믹 혼합 현탁액(B1)의 제조
알지네이트 용액 및 인산칼슘 분말을 10:1의 중량비로 혼합한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일하게 고분자-세라믹 혼합 현탁액(B1)을 제조하였다.
제조예 6: 생체적합성 고분자-세라믹 혼합 현탁액(B2)의 제조
알지네이트 용액 및 인산칼슘 분말을 8:1의 중량비로 혼합한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일하게 고분자-세라믹 혼합 현탁액(B2)을 제조하였다.
제조예 7: 생체적합성 고분자-세라믹 혼합 현탁액(B3)의 제조
알지네이트 용액 및 인산칼슘 분말을 6:1의 중량비로 혼합한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일하게 고분자-세라믹 혼합 현탁액(B3)을 제조하였다.
제조예 8: 생체적합성 고분자-세라믹 혼합 현탁액(B4)의 제조
알지네이트 용액 및 인산칼슘 분말을 1:2의 중량비로 혼합한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일하게 고분자-세라믹 혼합 현탁액(B4)을 제조하였다.
제조예 9: 생체적합성 고분자-세라믹 혼합 현탁액(B5)의 제조
알지네이트 용액 및 인산칼슘 분말을 1:3의 중량비로 혼합한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일하게 고분자-세라믹 혼합 현탁액(B5)을 제조하였다.
제조예 10: 생체적합성 고분자 현탁액(B6)의 제조
알지네이트 용액 및 인산칼슘 분말을 1:10의 중량비로 혼합한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일하게 고분자-세라믹 혼합 현탁액(B5)을 제조하였다.
실시예 1: 생체적합성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조
먼저, 상기 제조예 1에서 제조된 고분자-세라믹 혼합 현탁액(A1)을 슬라이드글라스(7.5×2.5㎠)에 도포한 뒤, 7.4±0.5㎠/s의 속도로 스크리딩 공정을 수행하여 입자의 배열을 유도하였다. 이후, 상기 슬라이드글라스를 0.1M의 염화칼슘(CaCl2) 수용액에 30분 동안 침지하여 이온 가교결합을 형성시킴으로써 하이드로겔을 제조하였다. 이후, 상기 하이드로겔을 슬라이드글라스로부터 분리하고 증류수로 3회 세척한 뒤, 별도의 슬라이드글라스 상에서 48시간 동안 진공 오븐 건조시킴으로써 생체적합성 고분자-세라믹 하이브리드 필름을 제조하였다.
실시예 2 내지 4 및 비교예 1 내지 6: 생체적합성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조
상기 제조예들에서 제조된 고분자-세라믹 혼합 현탁액의 종류를 하기 표 1과 같이 조절한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 생체적합성 고분자-세라믹 하이브리드 필름을 제조하였다.
구분 실시예 비교예
1 2 3 4 1 2 3 4 5 6
고분자-세라믹 혼합 현탁액 종류 A1 A2 A3 A4 B1 B2 B3 B4 B5 B6
실험예 1: 하이브리드 필름의 외형 관찰 및 간이 평가
상기 실시예 1~5 및 비교예 1~6에서 제조된 생체적합성 고분자-세라믹 하이브리드 필름을 육안으로 관찰하고 탄성 평가의 경우 도 1에서 확인할 수 있는 방법으로 간이적인 실험을 통하여 진행하였고, 기계적 물성 평가의 경우 도 2에서 확인할 수 있는 방식으로 간이적인 실험을 통하여 하기 기준으로 평가하였다.
상기 각 실시예 및 비교예에 대한 탄성 물성 및 필름 형태 유지에 대한 평가 기준은 하기와 같다.
<탄성 평가 기준>
O: 탄성 물성을 나타내는 것으로 관찰됨
X: 탄성 물성을 나타내지 않는 것으로 관찰됨
<기계적 물성 평가 기준>
O: 기계적 물성을 나타내는 것으로 관찰됨(즉, 간이 실험에서 필름이 찢어지지 않고 견뎌냄)
X: 기계적 물성을 나타내지 않는 것으로 관찰됨(즉, 간이 실험에서 필름이 찢어짐)
<필름 형태 유지 평가 기준>
O: 필름 형태가 유지하는 것으로 관찰됨
X: 필름 형태가 유지되지 않고, 갈라지거나 찢어짐
실제 관찰한 사진은 도 3 내지 도 6에 나타내었다.
보다 구체적으로, 도 3은 상기 실시예 1 및 2에 대한 결과를 나타내는 사진이다(왼쪽 사진이 실시예 1 및 오른쪽 사진이 실시예 2). 도 4는 상기 실시예 3 및 4에 대한 결과를 나타내는 사진이다(왼쪽 사진이 실시예 3 및 오른쪽 사진이 실시예 4). 도 5는 상기 비교예 1 내지 3에 대한 결과를 나타내는 사진이다(왼쪽 사진부터 오른쪽 사진으로 차례로 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3). 도 6은 상기 비교예 4 및 5에 대한 결과를 나타내는 사진이다(왼쪽 사진이 비교예 4 및 오른쪽 사진이 비교예 5).
또한, 상기 평가 기준에 따라 평가한 결과는 하기 표 2와 같다.
구분 실시예 비교예
1 2 3 4 1 2 3 4 5
탄성 유지 O O O O O O O X X
기계적 물성 O O O O X X X O O
필름 형태 유지 O O O O O O O X X
또한, 도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름이 12일이 경과된 후에도 필름 형태를 유지하고 있음을 보여주는 사진이다.
상기 표 2 및 도 3 내지 도 7에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름은 우수한 탄성 및 기계적 물성을 동시에 구현하면서도 필름 형태를 유지할 수 있으므로 의료용 소재, 특히 치과용 인상재나 임플란트 소재 등에 적용될 수 있다. 또한, 상기 하이브리드 필름은 약물전달체, 인공연골 등에도 적용이 가능할 뿐만 아니라, 화장품 용기, 농업용 생분해성 소재, 식품포장용기 등 다양한 분야에 적용이 가능하다. 나아가, 상기 하이드로겔은 3D 프린팅용 소재로서 매우 유용하게 활용될 수 있다.
실험예 2: 하이브리드 필름의 분자 구조 특성 확인
상기 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 6에 따른 하이브리드 필름의 분자 구조 특성을 확인하기 위해, ATR-FTIR, 13C NMR, XRD 및 TGA 분석을 수행하였다. 소듐 알지네이트, 삼인산칼슘 및 각 하이브리드 필름의 ATR-FTIR 스펙트라는 ATR-FTIR 분광기(Travel IR, Smiths Detection)를 이용하여 650㎝-1 내지 4000㎝-1 파장 영역에서 측정하였다. 소듐 알지네이트 및 각 하이브리드 필름의 13C NMR 분석은 NMR 분광기(DD2 700, Agilent technologies)를 이용하여 수행하였고, 이들의 XRD 분석은 X-선회절분석기(Bruker DE/D8 Advance, Bruker)를 이용하여 수행하였다. 또한, 소듐 알지네이트 및 각 하이브리드 필름의 TGA 분석은 열중량분석기(DTG-60, Shimadzu)를 이용하여 수행하였다. 모든 분석은 질소 분위기 하에서 5℃/min의 스캔 속도로 수행하였다. 상기 ATR-FTIR, 13C NMR, XRD 및 TGA 분석 결과는 각각 도 9 내지 도 12에 나타내었다.
도 9의 ATR-FTIR 결과를 참고하면, 소듐 알지네이트에 비해 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 6의 하이브리드 필름에서 1600㎝-1 및 1405㎝-1의 카르복시산 신호 강도가 급격하게 감소하는 것을 확인할 수 있으며, 이는 칼슘 이온이 알지네이트의 카르복시기와 가교결합(이온결합)을 형성하였기 때문인 것으로 분석된다. 또한, 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 6에서 하이드록시기를 나타내는 3245㎝-1 주변의 넓은 신호 강도는 알지네이트의 하이드록시기와 삼인산칼슘이 가교결합(수소결합)을 형성하였음을 나타낸다.
도 10의 13C NMR 결과를 참고하면, 소듐 알지네이트의 카보닐 탄소의 존재를 나타내는 176.4 ppm 신호의 경우, 삼인산칼슘과 혼합 시 그 강도가 감소하는 것을 확인할 수 있으며, 이로부터 알지네이트의 카르복시기와 칼슘 이온 간에 가교결합(이온결합)을 형성하였음을 알 수 있다.
도 11의 XRD 결과를 참고하면, 알지네이트의 존재를 나타내는 2θ=13.7°에서의 신호의 경우, 삼인산칼슘과 혼합 및 농도 증가에 따라 그 강도가 점차 감소하여 알지네이트의 결정성이 감소하는 것을 확인할 수 있다. 이러한 결과는 알지네이트와 삼인산칼슘 간에 우수한 혼화성이 있음을 암시한다. 또한, 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 6의 결과를 살펴보면, 삼인산칼슘의 농도가 증가할수록 그 신호 강도 또한 증가하는 것을 확인할 수 있고, 이러한 결과는 삼인산칼슘은 결정성이 유지되어 하이브리드 필름의 기계적 물성에 영향을 미칠 것으로 분석된다.
도 12의 TGA 결과를 참고하면, 알지네이트의 중량 손실 영역 중 사슬의 결합이 끊어지는 2번째 영역(186℃ 내지 377℃)이 열 안정성과 연관성이 있으며, 하이브리드 필름의 경우 해당 영역이 182℃ 내지 407℃에서 형성되고 삼인산칼슘의 함량이 증가할수록 중량손실율 또한 감소하는 것을 확인하였다. 이를 통해, 삼인산칼슘이 알지네이트의 열 안정성을 향상시킴을 알 수 있다.
한편, 상기 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 6의 하이브리드 필름의 표면 특성을 관찰하기 위해 SEM(TESCAN VEGA3, Tescan)을 이용하여 각 필름의 표면을 관찰하였고, FESEM(JSM-6700F, JEOL)을 이용하여 단면적을 관찰하였으며, 그 결과를 도 13에 나타내었다. (a) 내지 (c)는 각각 비교예 1, 실시예 3 및 비교예 6의 SEM 이미지를 나타낸 것이고, (d) 내지 (f)는 각각 이들의 FESEM 이미지를 나타낸 것이다.
도 13을 참고하면, 삼인산칼슘의 함량이 증가는 알지네이트와의 가교결합을 증가시켜 상기 알지네이트 표면에 삼인산칼슘 입자가 뚜렷하게 나타나는 것을 확인할 수 있다.
실험예 3: 하이브리드 필름의 기계적 물성 평가
상기 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 6에 따른 하이브리드 필름의 기계적 물성을 평가하기 위해 25℃, 60-65%의 습도 조건 하에서 ASTM 규격에 따라 피로시험기(E3000LT, INSTRON)를 이용하여 인장강도와 연신율을 측정하였다. 구체적으로, 각각의 하이브리드 필름을 스트립(5×1㎠) 형태로 절삭하고, 이에 그립을 형성하여 테스트 시편을 제작하였다. 시편의 표점간거리(gage length)와 그립 간의 거리를 15㎜ 및 20㎜로 설정하고, 크로스헤드 속도를 1㎜/s로 설정하였다. 측정 결과는 하기 표 3에 나타내었고, 인장강도와 연신율 간의 관계를 도 14에 나타내었다.
구분 시편 두께(㎜) 연신율(%) 인장강도(MPa)
비교예 1 0.10±0.01 13.23 254.51
실시예 3 0.10±0.01 10.50 257.52
비교예 6 0.10±0.01 4.44 38.48
상기 표 3 및 도 14를 참고하면, 실시예 3의 하이브리드 필름은 비교예 6의 그것에 비해 연신율과 인장강도 모두 우수한 것으로 나타났으며, 비교예 1의 하이브리드 필름과는 유사한 값을 나타내었다. 비교예 6의 하이브리드 필름은 과도한 삼인산칼슘 함량으로 인해 입자 간 응집현상이 발생하고, 이에 따라 낮은 하중에도 시편이 쉽게 끊어진 것으로 분석된다. 이와 같은 결과는 실시예 3의 하이브리드 필름이 우수한 탄성을 나타내어 치과용 탄성 인상재 등의 의료용 소재, 식품포장용기 등 전술한 것과 같이 다양한 분야에서 활용될 수 있음을 암시한다.
실험예 4: 하이브리드 필름의 수분함량, 팽윤도 및 내수성 평가
상기 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 6에 따른 하이브리드 필름의 수분에 대한 특성을 확인하기 위해 수분함량(moisture content), 팽윤도(swelling) 및 내수성(water resistance)을 평가하였다. 하이브리드 필름의 수분함량, 팽윤도 및 내수성 특성에 따라 필름의 내부에 담지된 물질, 예를 들어 약물의 방출 특성이 달라질 수 있으므로 이에 대한 간접적 지표로 활용할 수 있다.
먼저, 각 하이브리드 필름을 절삭하여 건조시킨 시편(4×2㎠)을 칭량한 뒤 25℃, 60-65%의 상대습도 조건 하에서 7일 동안 공기 중에 방치하였다. 24시간 후 각각의 시편을 칭량하고, 하기 수학식 1을 통해 수분 함량(%)을 계산하였으며, 그 결과를 도 15(a)에 나타내었다.
[수학식 1]
수분함량(%) = (방치 전 시편의 중량 / 방치 후 시편의 중량)×100(%)
도 15(a)를 참고하면, 삼인산칼슘의 함량이 증가할수록 하이브리드 필름의 수분함량은 감소하는 것을 알 수 있다. 이는 삼인산칼슘의 함량이 증가함에 따라 알지네이트의 사슬 내 수분을 수용할 수 있는 공간이 감소할 뿐만 아니라, 친수성 하이드록시기의 함량 또한 감소하기 때문인 것으로 분석된다.
또한, 상기 각각의 건조 시편(4×2㎠)을 50㎖ 증류수에 침지시킨 후 25℃에서 24시간 동안 보관하였다. 1시간 경과 후 침지된 각 시편을 꺼낸 뒤 수분을 제거하고, 중량이 평형상태에 이를 때까지 칭량하였다. 팽윤도(%)는 하기 수학식 2를 통해 계산하였으며, 그 결과를 도 15(b)에 나타내었다.
[수학식 2]
팽윤도(%) = [(침지 후 시편의 중량 - 침지 전 시편의 중량) / 침지 전 시편의 중량] × 100(%)
도 15(b)를 참고하면, 삼인산칼슘의 함량이 증가할수록 팽윤도는 감소하는 것을 확인할 수 있다. 이는 삼인산칼슘이 친수성 작용기인 하이드록시기와 결합하여 분자의 친수성을 저하시키고, 알지네이트 사슬의 내부 공간을 감소시키기 때문인 것으로 분석된다.
마지막으로, 사전 칭량된 각각의 건조 시편(4×2㎠)을 50㎖ 증류수에 침지시킨 후 25℃에서 100rpm의 회전속도로 7일 동안 교반하였다. 24시간, 72시간 및 268시간 후, 각각의 시편을 증류수로부터 꺼내고 40℃에서 48시간 동안 건조시킨 후 칭량하였다. 내수성은 하기 수학식 3을 통해 계산되는 중량감소율(%)을 통해 측정하였으며, 그 결과를 도 15(c)에 나타내었다.
[수학식 3]
중량감소율(%) = [(최초 건조 시편 중량 - 최종 건조 시편 중량) / 최초 건조 시편 중량] × 100(%)
도 15(c)를 참고하면, 삼인산칼슘의 함량이 증가할수록 중량감소율이 낮아져 내수성이 향상됨을 알 수 있다. 이는 알지네이트 표면에 존재하는 삼인산칼슘이 수분의 투과를 효과적으로 차단하기 때문인 것으로 분석된다.
위와 같은 결과는 필름 내 삼인산칼슘 함량을 조절함으로써 물질의 출입 속도, 구체적으로 약물방출성을 조절할 수 있음을 암시한다.
실험예 5: 하이브리드 필름의 광학 특성 평가
상기 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 6에 따른 하이브리드 필름의 광학 특성을 평가하기 위해 불투명도(opacity) 및 광투과율(light transmittance)을 측정하였다. 구체적으로, 각각의 하이브리드 필름을 절삭하여 정사각형의 시편(2×1㎠)을 제작하였고, 공기 분위기 하 200㎚ 내지 800㎚ 파장 영역에서 UV-Vis 분광광도계를 이용하여 각 시편의 흡광도 및 투과율(%)을 측정하였다.
불투명도는 하기 수학식 4를 통해 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 4 및 도 16에 나타내었다. 도 16(a)는 투과율(%)과 파장 간의 관계를 나타낸 것이며, 도 16(b)는 흡광도와 파장 간의 관계를 나타낸 것이다.
[수학식 4]
불투명도(%) = (600㎚에서의 흡광도 / 필름의 두께) × 100(%)
구분 시편 두께(㎜) 불투명도
(%, at 600㎚)		 투과율
(%, at 254㎚)
6% alginate 0.10±0.01 1.96±0.12 48.58±0.73
비교예 1 0.10±0.01 6.61±0.27 16.72±0.59
실시예 3 0.10±0.01 14.01±0.33 2.23±0.06
비교예 6 0.10±0.01 28.90±1.72 0.40±0.11
상기 표 4 및 도 16을 참고하면, 실시예 3의 하이브리드 필름은 비교예 6과 유사한 수준의 광투과율을 나타내었으며, 알지네이트만을 포함하는 필름이나 비교예 1의 하이브리드 필름에 비해 높은 불투명도, 낮은 광투과율을 나타냄을 확인하였다.
이에 따라, 상기 실시예 3의 하이브리드 필름이 식품포장용기로 적용되는 경우, 빛을 차단하여 자외선으로부터 지방 등의 영양소가 파괴되는 것을 효과적으로 방지할 수 있음을 알 수 있다.
실험예 6: pH 조건에 따른 하이브리드 필름의 팽윤도 평가
상기 하이브리드 필름의 팽윤도가 pH 조건에 따라 달라지는지 확인하기 위해, 상기 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 6의 하이브리드 필름에 대해 pH 조건을 달리하면서 상기 실험예 4와 동일한 방법으로 팽윤도(%)를 산출하였으며, 그 결과를 도 17에 나타내었다.
도 17을 참고하면, 모든 하이브리드 필름에서 pH에 의존적으로 팽윤도가 증가하는 것을 확인할 수 있다. 이는 pH 증가에 따른 칼슘 이온-염기 간 결합 증가가 칼슘 이온-카르복시산 간의 가교결합을 파괴하여 필름 내부 공간이 증가할 뿐만 아니라, 해리된 친수성 카르복시산 음이온이 물 분자와 결합을 형성하기 때문인 것으로 분석된다.
이와 같은 결과를 통해 pH가 높은 조건에서 하이브리드 필름의 약물 방출속도가 증가하고 pH가 낮은 환경에서는 약물 방출속도가 감소할 것으로 예상할 수 있고, 이러한 특성을 고려하여 하이브리드 필름의 선택적 적용 가능성을 기대할 수 있다.
실험예 7: 하이브리드 필름의 약물방출성 평가
상기 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 6의 하이브리드 필름의 약물 방출성을 평가하기 위해, 각각의 하이브리드 필름 제조 과정에서 하이드로겔을 수득하여 BSA(bovine serum albumin), TCN(tetracycline) 및 DMOG(dimethyloxalyglycine)과 혼합하여 겔 비드(gel bead)를 제조하였다.
구체적으로, 각각의 하이드로겔과 각각의 약물(BSA, TCN 및 DMOG)을 증류수에 투입하고 25℃에서 초음파를 인가하여 혼합하였다. 상기 BSA, TCN 및 DMOG는 각각 4.9×10-6mol 농도로 0.165g의 하이드로겔과 혼합하였으며, 0.1M의 염화칼슘(CaCl2)을 포함하는 바이알에 투입한 뒤 30분 동안 초음파를 인가하여 가교결합시켰다. 이후, 각 바이알의 내용물을 48시간 동안 동결건조시켜 약물의 종류 및 알지네이트와 삼인산칼슘의 함량이 상이한 겔 비드를 수득하였다.
BSA, TCN 및 DMOG에 대한 겔 비드의 약물방출성을 평가하기 위해 pH를 달리하면서 37℃에서 UV-Vis 분광광도계(BioMate 3S, Thermo Scientific)를 이용하여 분석하였다. 구체적으로, 각각의 겔 비드를 10㎖ 증류수에 용해시킨 후, 용액의 UV-Vis 스펙트라를 기록하고 분광학적으로 계산하여 약물방출성(%)을 도출하였고, BSA, TCN 및 DMOG에 대한 결과를 각각 도 18 내지 도 20에 나타내었다.
도 18 내지 도 20을 참고하면, BSA, TCN, DMOG 모두 pH가 증가할수록 약물방출 속도가 증가하고, 삼인산칼슘 함량이 증가할수록 약물방출 속도가 감소되는 것을 확인하였다. 이러한 점에 비추어 볼 때, 상기 실시예 3의 탄성 하이브리드 필름은 pH가 중성인 조건에서 적정 속도의 약물방출이 요구되는 환경에서 효과적임을 알 수 있다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기의 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (10)

  1. 카르복시기(carboxyl group)와 하이드록시기(hydroxyl group)를 포함하는 생체적합성 고분자인 알지네이트(alginate);
    인산칼슘(calcium phosphate); 및
    2가 금속 이온;
    을 포함하고,
    상기 알지네이트의 하이드록시기(hydroxyl group)와 상기 인산칼슘 간의 가교결합 및 상기 알지네이트의 카르복시기(carboxyl group)와 상기 2가 금속 이온간의 가교결합을 포함하는 이중 가교결합을 포함하고,
    상기 알지네이트 및 인산칼슘은 5:1 내지 2:1의 중량비로 혼합된 탄성 고분자-세라믹 하이브리브 필름으로,
    상기 하이브리드 필름은 240 내지 270MPa의 인장강도, 10 내지 12%의 연신율, 13 내지 15의 불투명도 및 2 내지 3의 투과율을 동시에 가지며,
    상기 불투명도는 하기 식에 의하여 계산되고,
    [식]
    불투명도(%) = (600㎚에서의 흡광도/ 필름의 두께) × 100(%)
    상기 필름은 pH 의존적 약물방출성을 갖는, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름.
  2. 1항에 있어서,
    상기 하이브리드 필름은,
    산성 조건에서 서방성 약물방출성을 갖고, 염기성 조건에서 속방성 악물방출성을 갖는, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 하이브리드 필름은,
    pH 4.0 이하의 환경에서 96시간 내 약물방출량이 40% 이하인, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 하이브리드 필름은,
    pH 7.4 이상의 환경에서 24시간 내 약물방출량이 70% 이상인, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 인산칼슘은 삼인산칼슘(TCP, tricalcium phosphate)인, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 2가 금속 이온은 칼슘이온(Ca2+)인, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름.
  7. (a) 카르복시기(carboxyl group)와 하이드록시기(hydroxyl group)를 포함하는 생체적합성 고분자인 알지네이트 및 인산칼슘(calcium phosphate)이 5:1 내지 2:1의 중량비로 혼합된 하이브리드 용액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 하이브리드 용액 내 입자의 배열을 유도하는 단계; 및
    (c) 상기 하이브리드 용액을 2가 금속 이온 용액과 혼합하는 단계;를 포함하는 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조방법으로,
    상기 (a) 단계 내지 (c) 단계는,
    상기 알지네이트의 하이드록시기(hydroxyl group)와 인산칼슘 간의 가교결합 및 상기 알지네이트의 카르복시기(carboxyl group)와 2가 금속 이온 간의 가교결합을 포함하는 이중 가교결합을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 하이브리드 필름 내의 세라믹 입자의 배열을 달리하여 기계적 강도를 향상시키는 특징을 가지며,
    상기 제조방법으로 240 내지 270MPa의 인장강도, 10 내지 12%의 연신율, 13 내지 15의 불투명도 및 2 내지 3의 투과율을 동시에 갖는 필름이 제조되고,
    상기 불투명도는 하기 식에 의하여 계산되는, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조방법.
    [식]
    불투명도(%) = (600㎚에서의 흡광도/ 필름의 두께) × 100(%)
  8. 제7항에 있어서,
    상기 (b) 단계는 상기 하이브리드 용액을 지지체 상에서 스크리딩(screeding)하는 것이고,
    상기 (b) 단계로 인산칼슘과 결합된 알지네이트 사슬에 공간이 형성되어 상기 2가 금속이온이 상기 공간에 침투하여 가교결합을 형성하는, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 인산칼슘은 삼인산칼슘(TCP, tricalcium phosphate)인, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 2가 금속 이온은 칼슘이온(Ca2+)인, 탄성 고분자-세라믹 하이브리드 필름의 제조방법.
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