KR20190048999A

KR20190048999A - A water-in-oil type emulsion composition for improving impotence

Info

Publication number: KR20190048999A
Application number: KR1020170144365A
Authority: KR
Inventors: 허윤정; 남은렬
Original assignee: 경희대학교 산학협력단
Priority date: 2017-11-01
Filing date: 2017-11-01
Publication date: 2019-05-09
Also published as: KR102003876B1

Abstract

The present invention relates to a pharmaceutical composition for alleviating erectile dysfunction, which provides a water-in-oil type emulsion composition for alleviating erectile dysfunction containing a surfactant having a hydrophile-lipophile balance (HLB) value of 6.0 to 7.0, water, oil, and nitrite.

Description

TECHNICAL FIELD [0001] The present invention relates to a water-in-oil type erectile dysfunction emulsion composition,

본 발명은 사용성이 우수한 에멀젼 타입의 유중수형 발기부전 개선용 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for improving water-based erectile dysfunction of an emulsion type having excellent usability.

발기부전은 성 행위를 위한 충분한 발기가 진행되지 않거나 발기 상태가 충분히 유지 되지 못하는 경우로서, 전체 성 횟수 중 약 25% 이상 성기능 장애가 일어날 경우를 의미한다.Erectile dysfunction is a condition in which sufficient erection for sexual activity does not proceed or the erectile state is not maintained sufficiently, which means that sexual dysfunction occurs in about 25% of the total sexual frequency.

발기부전증은 성인 남성의 약 10%에서 일어나는 흔한 질병으로 현재 전 세계적으로 약 1억 5천만 명에 이르며, 국내에서도 250 내지 300만 명에 이르는 것으로 보고된 바 있다. 발기부전은 생명을 좌우하는 질환은 아니나 '삶의 질'을 결정하는데 영향력이 큰 요소이다.Erectile dysfunction is a common disease that affects about 10% of men in the world, and it has been reported that there are about 150 million people worldwide and about 250 to 3 million people in Korea. Erectile dysfunction is not a disease that affects life, but it has a great influence on the quality of life.

발기 반응은 신경의 작용에 의해서 개시되고 혈관과 신경의 작용 사이의 복잡한 상호작용에 의해서 유지되는 혈관의 작용이다.The erectile response is the action of the blood vessels initiated by the action of the nerve and maintained by the complex interactions between the action of the blood vessels and the nerves.

발기는 음경해면체(cavernous corpus)가 확장되고 혈액이 차면서 음경이 단단해지는 현상이다. 성적인 자극이 해면체 신경에 전달되면, 신경 말단에서 일산화질소가(NO)가 생성된다. 일산화질소는 평활근(smooth muscle)으로 이루어진 혈관의 확장에 관여해서 해면체 내로의 혈액의 유입을 촉진시킨다.The erection is a phenomenon in which the cavernous corpus expands and the blood fills and the penis tightens. When sexual stimuli are transmitted to the cavernosal nerve, NO is produced at the nerve endings. Nitric oxide is involved in the expansion of blood vessels composed of smooth muscle and promotes the inflow of blood into the cavernosomes.

일산화질소는 sGC(soluble guanylate cyclase)를 활성화시켜 세포 내 신호전달 물질인 cGMP의 농도를 증가시키고, 세포 내 Ca² ⁺ 이온의 농도를 감소시켜 평활근의 이완을 유도한다. 세포 내 증가한 cGMP는 PDE(phosphodiesterase)에 의해 분해되므로, 발기부전 치료제의 주요 타겟으로 인식되고 있다.Nitric oxide activates sGC (soluble guanylate cyclase) to increase intracellular signaling cGMP concentration and decrease intracellular Ca ² ⁺ ion concentration, leading to smooth muscle relaxation. Increased intracellular cGMP is degraded by PDE (phosphodiesterase) and is recognized as a major target of erectile dysfunction drugs.

발기부전의 1차 치료는 먹는 발기부전 치료제를 이용한다. 비아그라, 레비트라, 시알리스 등이 이에 속하며, PDE 저해제로서 작용한다. 그러나, PDE 저해제는 일산화질소를 충분히 생성하지 못하는 형태의 발기부전에는 큰 효과를 나타내지 못하며, 시각 장애나 안면 홍조와 같은 부작용을 초래하기도 한다.The first treatment of erectile dysfunction uses an erectile dysfunction treatment. Viagra, Levitra, Cialis, and the like, and act as PDE inhibitors. However, PDE inhibitors do not have a significant effect on erectile dysfunction that does not produce enough nitrogen monoxide, and they also cause side effects such as blurred vision and facial flushing.

발기부전의 2차 치료는 음경해면체에 직접 약물을 주입하는 방식(ICI)으로 이루어진다.The second treatment for erectile dysfunction consists of injecting drugs directly into the corpus cavernosum (ICI).

직접 주사에 사용되는 가장 유효하고 잘 연구된 제제는 파파베린(papaverine) 하이드로클로라이드, 펜톨아민(Phentolamine) 및 알프로스타딜(alprostadil) 또는 프로스타글란딘 E-1(PGE-1)가 있다.The most effective and well-studied preparations used for direct injection are papaverine hydrochloride, Phentolamine and alprostadil or prostaglandin E-1 (PGE-1).

직접 주사는 효과적이지만, 높은 환자의 중도 탈락 비율로 나타나는 것과 같이 종종 심리적 불안, 통증, 상해 또는 불편함을 야기하며, 감염, 섬유증, 섬유성 결절, 저혈압 및 강직 현상 등을 유발하기도 한다.Direct injection is effective, but often leads to psychological anxiety, pain, injury or discomfort as manifested by high dropout rates in patients, and may lead to infections, fibrosis, fibrotic nodules, hypotension and stiffness.

펜톨아민(Phentolamine)은 항상 발기부전을 유발하지 않는 교감신경지배에 영향을 미치고, PGE-1은 선택적으로 해면체(corpora cavernosa)의 혈관 충혈을 포함하는 동맥 또는 신경의 확장을 야기할 수 있다.Phentolamine always affects sympathetic nervous control that does not cause erectile dysfunction, and PGE-1 may selectively cause arterial or nerve enlargement, including vascular congestion of the corpora cavernosa.

프로스타글란딘 E-1(PGE-1)은 단일제제로서 가장 효과가 우수한 것으로 알려져 있으나, 주요 부작용으로 통증을 유발하기도 하므로 사용량을 감소시키기 위해 BIMIX, TRIMIX의 형태로 처방된다.Although prostaglandin E-1 (PGE-1) is known to be the most effective single agent, it is prescribed in the form of BIMIX and TRIMIX to reduce the amount of use because it causes pain as a major side effect.

그 외에 진공펌프를 이용하거나, 풍선으로 음경을 재건하는 방법도 있으나 물리적인 손상 가능성 및 높은 비용으로 인해 흔히 사용되지 않는다.Other methods include using a vacuum pump or rebuilding the penis with a balloon, but are not commonly used due to physical damage and high cost.

한편, 일산화질소를 서서히 방출하는 약물(Nitroglycerin, SNP 등)을 피부를 통해 주사하거나 음경에 주입하는 방식의 치료 방법이 시도된 바 있으나, 약물이 전신으로 전달되어 혈관확장을 유도해 저혈압 등 치명적인 부작용을 유발할 수 있으며, 일산화질소의 지속적인 방출에 대한 제어가 용이하지 않아 널리 사용되지 않고 있다.On the other hand, there has been attempted a method of injecting a drug (Nitroglycerin, SNP, etc.) slowly releasing nitrogen monoxide through the skin or injecting it into the penis. However, since the drug is delivered to the whole body and induces vasodilation, And it is not easy to control the continuous release of nitrogen monoxide and thus it is not widely used.

본 발명자들은 부작용이 최소화된 발기부전 치료제를 개발하고자 예의 노력한 결과 음경에 직접 도포가 가능한 에멀젼 타입의 발기부전 개선용 조성물을 개발하고, 본 조성물의 도포에 의해 음경의 혈관이 효과적으로 확장될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.The inventors of the present invention have developed an emulsion-type erectile dysfunction improving composition capable of directly applying to the penis as a result of efforts to develop an erectile dysfunction treatment with minimal side effects, and it has been found that the application of this composition can effectively expand the blood vessels of the penis The present invention has been completed.

본 발명의 목적은 사용이 편리하고 혈관 확장 효과가 우수한 발기부전 개선용 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a composition for improving erectile dysfunction which is easy to use and has an excellent vasodilating effect.

본 발명의 일 측면에 따르면, HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값이 6.0 내지 7.0인 계면활성제, 물, 오일, 및 아질산염을 포함하는 에멀젼 타입의 유중수형 발기부전 개선용 조성물이 제공된다.According to an aspect of the present invention, there is provided a composition for improving erectile dysfunction of an emulsion type comprising a surfactant having a Hydrophile-Lipophile Balance (HLB) value of 6.0 to 7.0, water, oil, and nitrite.

일 실시예에 있어서, 상기 아질산염은 아질산나트륨, 아질산칼륨 또는 아질산칼슘일 수 있다.In one embodiment, the nitrite may be sodium nitrite, potassium nitrite, or calcium nitrite.

일 실시예에 있어서, 상기 아질산염의 농도가 200 내지 800mM일 수 있다.In one embodiment, the concentration of nitrite may be between 200 and 800 mM.

일 실시예에 있어서, 상기 오일은 천연 오일(natural oil), 미네랄 오일(mineral oil), 화이트 미네랄 오일(white mineral oil), 및 합성 오일(synthetic oil)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있다.In one embodiment, the oil may be selected from the group consisting of natural oil, mineral oil, white mineral oil, and synthetic oil.

일 실시예에 있어서, 상기 물 및 오일이 35:65 내지 45:55의 중량비로 포함될 수 있다.In one embodiment, the water and oil may be included in a weight ratio of 35:65 to 45:55.

일 실시예에 있어서, 상기 계면활성제가 조성물 총 부피에 대하여 1.0 내지 2.0 부피% 포함될 수 있다.In one embodiment, the surfactant may be included in an amount of 1.0 to 2.0% by volume based on the total volume of the composition.

일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 경피 침투 강화제를 더 포함할 수 있다.In one embodiment, the composition may further comprise a transdermal penetration enhancer.

일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 희석제, 부형제, 완충제, 항균성 보존제, 산화방지제, 긴장성 조정제, 방부제, 증점제 및 점도개질제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 보조제를 더 포함할 수 있다.In one embodiment, the composition may further comprise one or more adjuvants selected from the group consisting of diluents, excipients, buffers, antimicrobial preservatives, antioxidants, tonicity modifiers, preservatives, thickeners and viscosity modifiers.

일 실시예에 있어서, 상기 조성물의 유화입자 평균직경이 1000 nm미만일 수 있다.In one embodiment, the emulsion particles of the composition may have an average diameter less than 1000 nm.

본 발명의 발기부전 개선용 조성물은 사용에 따른 고통이나 불편함을 야기하지 않고, 효과적으로 음경의 혈관을 확장시킬 수 있다.The composition for improving erectile dysfunction of the present invention can effectively expand the blood vessel of the penis without causing pain or inconvenience depending on use.

본 발명의 발기부전 개선용 조성물은 적용에 따라 전신적인 현상을 유발하지 않고, 국소적인 발기 현상만을 결과할 수 있다.The composition for improving erectile dysfunction of the present invention does not cause a systemic phenomenon depending on its application, and can only result in a local erection phenomenon.

본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.It should be understood that the effects of the present invention are not limited to the effects described above, but include all effects that can be deduced from the description of the invention or the composition of the invention set forth in the claims.

도 1은 아질산염의 농도에 따른 일산화질소의 발생량을 측정한 것이다.
도 2는 계면활성제의 HBL 값에 따른 유화입자 직경의 변화를 측정한 것이다.
도 3은 계면활성제, 물, 오일 조성비에 따른 유화입자 직경의 변화를 측정한 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예의 조성물을 개의 음경에 도포하고 외형적 변화를 관찰한 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예의 조성물을 개의 음경에 도포하고 혈중 산화질소 농도를 확인한 것이다.FIG. 1 shows the measurement of the amount of nitrogen monoxide generated according to the concentration of nitrite.
FIG. 2 is a graph showing the change in emulsion particle diameter according to the HBL value of the surfactant.
FIG. 3 is a graph showing changes in emulsion particle diameters depending on surfactant, water, and oil composition ratio.
Figure 4 shows the composition of one embodiment of the present invention applied to the penis and observing the external changes.
FIG. 5 shows the composition of one embodiment of the present invention applied to a penis of a dog and confirming the blood nitric oxide concentration. FIG.

본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.As used herein, the terminology used herein is intended to encompass all commonly used generic terms that may be considered while considering the functionality of the present invention, but this may vary depending upon the intent or circumstance of the skilled artisan, the emergence of new technology, and the like. Also, in certain cases, there may be a term selected arbitrarily by the applicant, in which case the meaning thereof will be described in detail in the description of the corresponding invention. Therefore, the term used in the present invention should be defined based on the meaning of the term, not on the name of a simple term, but on the entire contents of the present invention.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.Unless defined otherwise, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Terms such as those defined in commonly used dictionaries are to be interpreted as having a meaning consistent with the contextual meaning of the related art and are to be interpreted as either ideal or overly formal in the sense of the present application Do not.

수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.The numerical range includes numerical values defined in the above range. All numerical limitations of all the maximum numerical values given throughout this specification include all lower numerical limitations as the lower numerical limitations are explicitly stated. All the minimum numerical limitations given throughout this specification include all higher numerical limitations as the higher numerical limitations are explicitly stated. All numerical limitations given throughout this specification will include any better numerical range within a broader numerical range, as narrower numerical limitations are explicitly stated.

이하, 본 발명의 실시예를 상세히 기술하나, 하기 실시예에 의해 본 발명이 한정되지 아니함은 자명하다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail, but it should be apparent that the present invention is not limited by the following examples.

음경 발기는 음경해면체의 혈관 평활근이 이완되어 혈액의 유입이 증가되어 나타나는 현상으로, 성적 반응이 일어나면 혈관 내피 세포에서 분비되는 내피 이완인자인 일산화질소(NO)에 의해 이완 반응이 야기될 수 있다.Penile erection is a phenomenon in which vascular smooth muscle of the penile cavernosum relaxes and blood flow is increased. When a sexual reaction occurs, relaxation reaction may be caused by nitric oxide (NO), an endothelial relaxant secreted from vascular endothelial cells.

상기 일산화질소는 중추 및 말초신경계에서 비아드레날린성 비콜린성(NANC; nonadenergic noncholinergic) 신경의 강력한 신경전달물질로 NOS(nitric oxide synthase)에 의해 생합성될 수 있다.The nitrogen monoxide can be biosynthesized by nitric oxide synthase (NOS) as a potent neurotransmitter of nonadrenergic noncholinergic nerves in the central and peripheral nervous system.

상기 일산화질소는 음경해면체에서 구아닐산 고리화효소(guanylate cyclase) 활성화를 통해 혈관 확장 인자인 c-GMP(cyclic-GMP)의 생합성을 촉진시키며 c-GMP를 통한 혈관 평활근의 확장 및 음경 내 혈액 유입의 증가는 발기를 가능하게 한다.The nitrogen monoxide promotes the biosynthesis of the vasodilator c-GMP (cyclic-GMP) through the activation of guanylate cyclase in the corpus cavernosum, and the expansion of vascular smooth muscle through c-GMP and the inflow of intracerebral blood An increase makes erection possible.

상기 조성물은 유화입자 내에 아질산염을 함유하므로, 국소 적용시 피부 내에 효과적으로 침투하여 일산화질소를 발생시키며 NO-cGMP 경로를 통하여 음경해면체 평활근을 이완시킬 수 있다.Since the composition contains nitrite in emulsified particles, it can penetrate effectively into the skin during topical application to generate nitrogen monoxide and relax the smooth muscle of the penile cavernosum through the NO-cGMP pathway.

특히, 상기 조성물은 물과 오일의 비율, 및 계면활성제의 특성이 적절히 제어되어 있으므로 나노-사이즈의 유화입자를 생성하고, 상기 유화입자는 피부 조직에 효과적으로 침투할 수 있다. 상기 유화입자 평균직경은 1000 nm미만일 수 있으며, 작은 사이즈로 인해 아질산염을 효율적으로 전달할 수 있다.Particularly, since the composition of the present invention is suitably controlled in the ratio of water to oil and the characteristics of the surfactant, nano-sized emulsified particles are produced, and the emulsified particles can effectively penetrate the skin tissue. The average diameter of the emulsified particles may be less than 1000 nm and the nitrite can be efficiently delivered due to its small size.

상기 아질산염은 아질산나트륨, 아질산칼륨 또는 아질산칼슘일 수 있고, 이들 중 1종을 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있으나, 바람직하게는 아질산나트륨일 수 있다.The nitrite may be sodium nitrite, potassium nitrite, or calcium nitrite, and one or more of these may be used alone, but sodium nitrite is preferable.

상기 아질산나트륨은 질산나트륨을 납과 함께 녹여서 만든 무색의 결정으로 염료의 제조, 식품 첨가물, 의약품 등으로 쓰이며, 화학식 NaNO₂, 분자량 69.0, 녹는점 271℃이며, 320℃ 이상에서 분해되는 특징을 가진다. 상기 아질산나트륨은 생체 독성이 낮으므로 국소 도포되거나 투여되더라도 별도의 부작용 등을 유발하지 않고 효과적으로 일산화질소를 생성할 수 있다.The sodium nitrite is a colorless crystal formed by dissolving sodium nitrate together with lead. It is used as a dye, a food additive, a medicine, etc. NaNO _{2 having a} formula of 69.0, a melting point of 271 ° C., . Since sodium nitrite is low in bio-toxicity, nitrogen monoxide can be effectively produced without causing side effects or the like even when topically applied or administered.

상기 아질산염의 농도는 200 내지 800mM일 수 있다. 상기 아질산염의 농도가 200mM 미만이면 혈관 확장 효과가 적절히 구현되지 않을 수 있고, 상기 아질산염의 농도가 800mM 초과이면 일산화질소의 발생량이 더 이상 증가하지 않아 비효율적이고 고농도로 인하여 세포 조직에 대한 부담을 야기할 수 있다.The concentration of the nitrite may be 200 to 800 mM. If the concentration of the nitrite is less than 200 mM, the vasodilating effect may not be properly realized. If the concentration of the nitrite is more than 800 mM, the amount of nitrogen monoxide is not further increased, which is inefficient and causes a burden on the cell tissue due to its high concentration .

상기 오일은 천연 오일(natural oil), 미네랄 오일(mineral oil), 화이트 미네랄 오일(white mineral oil), 및 합성 오일(synthetic oil)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The oil may be selected from the group consisting of natural oil, mineral oil, white mineral oil, and synthetic oil, but is not limited thereto.

상기 오일은 탄소수 C8 내지 C16 의 이소파라핀(isoparaffin), 이소헥사데칸(isohexadecane) 또는 이소도데칸(isododecane)을 포함하는 미네랄 오일(mineral oil), 화이트 미네랄 오일(white mineral oil)(Marcol 52/82 등), 폴리이소부텐(polyisobutene) 또는 폴리이소데켄(polyisodecene)을 포함하는 합성 오일(synthetic oil), 디옥틸에테르(dioctyl ether) 또는 디데실에테르(didecyl ether) 등의 지방성 알코올 에테르(fatty alcohol ether)을 포함하는 천연 오일(natural oil), 옥틸팔미테이트(octylpalmitate), 트리글리세라이드(triglyceride), 코코카프릴레이트 카프로에이트(cococaprylate caproate), 헥실스테아레이트(hexyl stearate) 등의 지방성 에스테르(fatty ester)를 포함하는 천연 오일(natural oil) 및 스쿠알란(Squalane)으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상 일 수 있으나, 제품의 특성을 고려하여 적절히 변경할 수 있다.The oil may be mineral oil, white mineral oil (Marcol 52/82) containing isoparaffin, isohexadecane or isododecane of C8 to C16 carbon atoms, Synthetic oils such as polyisobutene or polyisodecene, fatty alcohol ethers such as dioctyl ether or didecyl ether, and the like, Fatty esters such as natural oil, octyl palmitate, triglyceride, cococaprylate caproate, hexyl stearate and the like, which contain the above- Natural oil including squalane, and natural oil including squalane. However, it may be suitably changed in consideration of the characteristics of the product. .

물과 오일의 중량비에 의해 유화입자의 크기가 현저히 변화될 수 있으며, 상기 물 및 오일은 상기 조성물에 35:65 내지 45:55의 중량비로 포함될 수 있다. 상기 물의 중량비가 오일 대비 35:65 미만이면 유화입자의 직경이 과도하게 증가할 수 있고, 상기 물의 중량비가 오일 대비 45:55 초과이면 유중수형 에멀젼이 형성되지 않을 수 있다.The size of emulsified particles can be significantly changed by the weight ratio of water to oil, and the water and oil can be contained in the composition at a weight ratio of 35:65 to 45:55. If the weight ratio of the water to the oil is less than 35:65, the diameter of the emulsified particles may be excessively increased. If the weight ratio of the water to the oil is more than 45:55, the water-in-oil type emulsion may not be formed.

상기 계면활성제의 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값이 6.0 내지 7.0일 수 있고, 조성물 총 부피에 대하여 1.0 내지 2.0 부피% 포함될 수 있다.The surfactant may have a Hydrophile-Lipophile Balance (HLB) value of 6.0 to 7.0, and may be contained in an amount of 1.0 to 2.0% by volume based on the total volume of the composition.

상기 계면활성제의 HLB 값은 유화입자의 직경을 최소화 수 있도록 적절히 제어되는 것이 바람직하다. 상기 계면활성제는 양쪽 친매성인 물질이면 특별히 제한되지 않으나, 계면활성제의 HLB 값이 6.0 미만이면 유화입자의 직경이 과도하게 증가되어 아질산염의 피부 침투능이 감소할 수 있고, 7.0 초과이면 유중수형 에멀젼이 적절히 형성되지 않으므로, HLB 값과 제품 특성을 고려하여 계면활성제를 적절히 선택할 수 있다.The HLB value of the surfactant is preferably controlled so as to minimize the diameter of the emulsified particles. If the HLB value of the surfactant is less than 6.0, the diameter of emulsified particles may be excessively increased to decrease the penetration ability of the nitrite. If the surfactant has an HLB value of more than 7.0, a water-in-oil type emulsion may be suitably used Therefore, the surfactant can be appropriately selected in consideration of the HLB value and the product characteristics.

또한, 상기 계면활성제의 함량이 1.0 부피% 미만이면 유화입자의 직경이 증가하여 발기부전 개선 효과가 적절히 구현되지 않을 수 있고, 2.0 부피% 초과이면 경제성이 저하되고, 제품 본연의 품질이 저하될 수 있다.If the content of the surfactant is less than 1.0 vol%, the diameter of the emulsified particles may increase and the effect of improving erectile dysfunction may not be properly realized. If the content is more than 2.0 vol%, the economical efficiency may deteriorate, have.

상기 조성물은 경피 침투 강화제를 더 포함할 수 있다. 상기 경피 침투 강화제는 피부의 혈관 세포 내로 특정 성분의 흡수를 촉진하는 물질로서, 피부 내에서, 특히 하층 표피 및 진피에서 특정 성분을 더 높은 수준으로 침투할 수 있게 하며 피부를 통한 투과 증가를 야기할 수도 있다.The composition may further comprise a transdermal penetration enhancer. The percutaneous penetration enhancer is a substance that promotes the absorption of a specific component into the vascular cells of the skin. It allows penetration of certain components in the skin, especially the lower epidermis and dermis, to a higher level, It is possible.

일반적으로, 약물 또는 외용제의 경피 흡수를 촉진시키는데 적합한 침투 강화제가 공지되어 있다. 상기 침투 강화제는 작용 기작에 따라 분류될 수 있으며[참조: Sinha VR, Kaur MP, "Permeation Enhancers for Transdermal Drug Delivery", Drug Dev Ind Pharm. 2000 Nov; 26(11): 1131-40], 바람직하게는 레시틴 화장품에 사용되는 인지질 성분, 리포좀 성분 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.In general, penetration enhancers suitable for promoting transdermal absorption of drugs or external agents are known. The penetration enhancer can be classified according to the mechanism of action (Sinha VR, Kaur MP, " Permeation Enhancers for Transdermal Drug Delivery ", Drug Dev Ind Pharm. 2000 Nov; 26 (11): 1131-40), preferably phospholipids components, liposome components and the like, which are used in lecithin cosmetics.

상기 조성물은 적절한 투여 형태를 제공하도록 적합한 양의 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체와 함께 제형화될 수 있다.The composition may be formulated with a suitable amount of a pharmaceutically acceptable vehicle or carrier to provide a suitable dosage form.

상기 조성물은 사용형태에 따라 크림, 마이크로 니들 등으로 제형화될 수 있으며, 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 제형화될 수 있다.The composition may be formulated into creams, micro needles, and the like, depending on the mode of use, and may be formulated using any suitable method known in the art or as described in Remington ' s Pharmaceutical Science (recent edition), Mack Publishing Company, . &Lt; / RTI >

상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 완충제, 항균성 보존제, 산화방지제, 긴장성 조정제, 방부제, 증점제 및 점도개질제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 보조제를 더 포함할 수 있다.The composition may further comprise one or more adjuvants selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable carriers, diluents, excipients, buffers, antimicrobial preservatives, antioxidants, tonicity adjusting agents, preservatives, thickeners and viscosity modifiers.

상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.Examples of the carrier, excipient and diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, But are not limited to, cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil.

상기 조성물은 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 제형, 외용제 형태로 제제화 하여 사용할 수 있다.The composition may be formulated in the form of a suspension, an emulsion, a syrup, an aerosol or the like, or an external preparation.

상기 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제가 사용될 수 있다. 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르가 사용될 수 있다. A sterilized aqueous solution, a non-aqueous solvent, a suspending agent, an emulsion, and a freeze-dried preparation may be used for the above preparation. Examples of the non-aqueous solvent and suspensions may include injectable esters such as propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil and ethyl oleate.

상기 조성물은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 약학적으로 유효한 양이 적용될 수 있으며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.The composition may be applied in a pharmaceutically effective amount sufficient to treat the disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to the medical treatment, and the effective dose level may be selected depending on the species and severity, age, sex, disease type, , Sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including co-administered drugs, and other factors well known in the medical arts.

상기 조성물은 개별 치료제로서 도포되거나 다른 치료제와 병용하여 적용될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 적용될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 적용하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. The composition may be applied as an individual therapeutic agent or may be applied in combination with other therapeutic agents and may be applied sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. It is important to take into account all of the above factors and to apply an amount that can achieve the maximum effect in a minimal amount without side effects, and can be easily determined by those skilled in the art.

상기 조성물의 바람직한 도포량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 및 기간에 따라 상이해질 수 있으며, 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다.The desired amount of application of the composition may vary depending on the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the type of drug, and the period of time, and the appropriate total daily dose may be determined by treatment within the proper medical judgment range.

이하, 첨부된 도면을 참고하여 본 발명의 실시예에 관하여 상세히 서술하나, 하기 실시예에 의해 본 발명이 제한되지 아니함은 자명하다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings, but it should be apparent that the present invention is not limited by the following embodiments.

실험준비Preparation for experiment

모든 실험과정은 건국대학교 동물실험 윤리 위원회의 실험동물 윤리방침에 따라 실시하였다. 일산화질소를 포함하지 않는 나노에멀젼을 음성대조군으로 하였다.All experimental procedures were conducted according to the experimental animal ethics policy of the Animal Experiment Ethics Committee of Konkuk University. A nanoemulsion containing no nitrogen monoxide was used as a negative control.

계면활성제로서 Tween 80 및 Span 80의 혼합물을 사용하였으며, 아질산나트륨 용액, 비타민 E 바디 오일을 혼합한 유중수형 조성물을 실험군으로 사용하였다.A mixture of Tween 80 and Span 80 was used as a surfactant, and a water-in-oil type composition containing sodium nitrite solution and vitamin E body oil was used as an experimental group.

실험예 1 : 아질산염 농도에 따른 일산화질소 발생량 측정Experimental Example 1: Measurement of nitrogen monoxide production according to nitrite concentration

도 1은 아질산염의 농도를 달리한 용액에서 일산화질소의 발생량 변화를 측정한 것이다.FIG. 1 is a graph showing changes in the amount of nitrogen monoxide produced in a solution having different concentrations of nitrite.

도 1을 참조하면, 아질산나트륨의 농도가 100 mM 이상일 때, 용액의 일산화질소의 발생량은 급격히 증가하였으나, 아질산나트륨의 농도가 800 mM를 초과하면 일산화질소의 발생량은 더 이상 증가하지 않았으며, 오히려 감소하였다. Referring to FIG. 1, when the concentration of sodium nitrite was over 100 mM, the amount of nitrogen monoxide produced in the solution increased sharply. However, when the concentration of sodium nitrite exceeded 800 mM, the amount of nitrogen monoxide did not increase any more, Respectively.

즉, 아질산나트륨의 농도를 일정 범위 내로 조정함으로써 상기 발기부전 개선용 조성물의 발기 부전 개선 효과를 적절히 제어할 수 있다.That is, by adjusting the concentration of sodium nitrite within a certain range, it is possible to appropriately control the erectile dysfunction improving effect of the erectile dysfunction improving composition.

실험예 2 : HLB 값에 따른 입자크기 측정Experimental Example 2: Measurement of particle size according to HLB value

도 2는 계면활성제의 HBL 값을 달리하고, 유화입자 직경의 변화를 측정한 것이다.FIG. 2 shows changes in emulsion particle diameters with different HBL values of the surfactant.

에멀젼 타입의 유중수형 조성물의 제조에 있어서, 계면활성제의 HBL 값이 7이하이면 유중수형 에멀젼이 형성되고, 9 이상이면 수중유형 에멀젼이 형성된다.In the preparation of emulsion type water-in-oil type compositions, a water-in-oil type emulsion is formed when the surfactant has an HBL value of 7 or less, and an aqueous type emulsion is formed when the HBL value is 9 or more.

아질산나트륨은 물에 용해되므로, 수중유형 에멀젼을 형성하기 위해 HBL 값을 7이하로 조정하여 유화입자의 직경을 측정하였다.Since sodium nitrite dissolves in water, the diameter of the emulsified particles was measured by adjusting the HBL value to 7 or less in order to form an underwater type emulsion.

도 2를 참조하면, HLB 값이 6.0 이상일 때 유화입자의 평균직경이 1000nm 미만이었으며 7.0에서 가장 작은 크기의 유화입자가 형성되었다.Referring to FIG. 2, when the HLB value was 6.0 or more, the average diameter of the emulsion particles was less than 1000 nm, and the smallest emulsion particle was formed at 7.0.

실험예 3 : 계면활성제/물/오일 비율에 따른 입자크기 측정Experimental Example 3: Measurement of Particle Size According to Surfactant / Water / Oil Ratio

도 3은 계면활성제, 물, 오일 조성비를 달리하고, 유화입자 직경의 변화를 측정한 것이다.FIG. 3 is a graph showing changes in emulsion particle diameters with different composition ratios of surfactant, water and oil.

계면활성제, 물, 오일의 조성비에 의해 유화입자의 크기는 현저한 차이가 날 수 있으므로, 계면활성제의 함량, 물/오일의 비율을 달리하며 유화입자의 직경 변화를 측정하였다.The size of the emulsified particles varies depending on the composition ratio of the surfactant, water, and oil. Therefore, the change in diameter of the emulsified particles was measured by varying the surfactant content and water / oil ratio.

도 3을 참조하면, 계면활성제가 1.0% 미만이면 작은 크기의 유화입자가 형성되지 않았으며, 계면활성제가 1.5 부피%이고 물과 오일의 중량비가 4:6 일 때 가장 작은 크기의 유화입자가 형성되었다.Referring to FIG. 3, when the surfactant is less than 1.0%, small sized emulsion particles are not formed. When the surfactant is 1.5% by volume and the weight ratio of water to oil is 4: 6, the smallest emulsion particles are formed .

물의 함량이 오일보다 많으면 유중수형 에멀젼이 적절히 형성되지 않으며, 물의 비율이 오일 대비 3:7 미만이면 에멀젼 내 유화입자의 직경이 과도하게 커지므로 물과 오일의 중량비를 35:65 내지 45:55의 범위로 제어하는 것이 바람직하다. When the content of water is higher than that of oil, water-in-oil type emulsion is not properly formed. If the ratio of water to oil is less than 3: 7, the diameter of emulsified particles in emulsion becomes excessively large. Therefore, the weight ratio of water to oil is 35:65 to 45:55 It is preferable to control it in the range.

실험예 4 : 육안 평가Experimental Example 4: Visual Evaluation

실험동물로서 개를 대상으로 음경의 발기 정도를 육안으로 평가하였다. 개의 음경을 표피로부터 노출 시킨 후 실시예의 조성물을 음경에 도포하고 음경 표면의 변화를 관찰하였다.As a test animal, the degree of erection of the penis was evaluated visually. After exposing the penis from the epidermis, the compositions of the examples were applied to the penis and the changes in the surface of the penis were observed.

육안으로 확인할 때, 발기 음성반응은 음경의 크기 및 색에 변화가 없고 피몰림 현상이 관찰되지 않는다. 반면, 발기 양성반응은 음경의 크기가 증가하고, 피몰림 현상이 관찰된다.In visual confirmation, the erectile response does not change the size and color of the penis and does not cause smearing. On the other hand, the erection positive reaction increases the size of the penis, and the smearing phenomenon is observed.

도 4를 참조하면, 조성물 도포에 따른 개의 음경의 외형적 변화를 관찰한 결과, 실시예 1의 조성물을 도포한 실험군의 경우 양성반응이 명확히 관찰된 반면, 아질산나트륨을 제외시킨 조성물을 도포한 대조군의 경우 음경의 크기에 변화가 없고 피몰림 현상이 관찰되지 않았다.As shown in FIG. 4, the appearance of the penis of the dogs according to the application of the composition was observed. As a result, the positive reaction was clearly observed in the test group coated with the composition of Example 1, while the positive control was observed in the control group coated with the composition excluding sodium nitrite , There was no change in the size of the penis and no blotting phenomenon was observed.

아질산나트륨을 제외시킨 조성물을 도포한 경우에도 일부 발적이 확인되었으나, 실험 과정에서 음경에 가해진 물리적 자극에 의한 것으로 판단되며, 실시예의 조성물을 도포한 경우 대조군 대비 발적 현상이 현저히 증대되었다.When the composition except for sodium nitrite was applied, some redness was confirmed, but it was judged to be due to physical stimulation applied to the penis during the experiment. When the composition of Example was applied, the redness phenomenon was remarkably increased compared to the control.

실험예 5 : 혈중 산화 질소 농도 평가Experimental Example 5: Evaluation of blood nitric oxide concentration

실험동물로서 개를 대상으로 혈중 산화 질소 농도를 측정하였다. As a laboratory animal, blood nitric oxide concentration was measured in dogs.

개의 음경을 표피로부터 노출 시킨 후 본 발명의 조성물(아질산나트륨 600mM, 물/오일 중량비 40:60, 계면활성제 함량 1.5부피%, 계면활성제 HLB 7.0)을 음경에 도포하고 음경해면체에서 혈액을 채취하였다.After the penis was exposed from the epidermis, the composition of the present invention (sodium nitrite 600mM, water / oil weight ratio 40:60, surfactant content 1.5 volume%, surfactant HLB 7.0) was applied to the penis and blood was collected from the penile cavernosum.

아질산나트륨을 제외시킨 조성물을 도포한 대조군의 경우 음경에서 충분한 혈액을 채취할 수 없었으므로 경정맥에서 채취하였다.In the case of the control group coated with the composition excluding the sodium nitrite, it was not possible to collect enough blood from the penis, so it was collected from the jugular vein.

도 5를 참조하면, 아질산나트륨을 제외시킨 조성물을 도포한 대조군의 혈중 농도는 20 μm로 평상시와 큰 차이가 나지 않았으나, 본 발명의 조성물을 도포한 후 혈중 산화 질소 농도는 60 μm 로 대조군과 비교하여 약3배이상 증가하였다.5, the blood concentration of the control group coated with the composition excluding sodium nitrite was 20 .mu.m, which was not significantly different from the normal range. However, after application of the composition of the present invention, the blood nitric oxide concentration was 60 .mu.m, Which was about three times higher than that of the control group.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.It will be understood by those skilled in the art that the foregoing description of the present invention is for illustrative purposes only and that those of ordinary skill in the art can readily understand that various changes and modifications may be made without departing from the spirit or essential characteristics of the present invention. will be. It is therefore to be understood that the above-described embodiments are illustrative in all aspects and not restrictive. For example, each component described as a single entity may be distributed and implemented, and components described as being distributed may also be implemented in a combined form.

본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.The scope of the present invention is defined by the appended claims, and all changes or modifications derived from the meaning and scope of the claims and their equivalents should be construed as being included within the scope of the present invention.

Claims

A water-in-oil type erectile dysfunction improvement composition for an emulsion type comprising a surfactant, water, oil, and nitrite having a Hydrophile-Lipophile Balance (HLB) value of 6.0 to 7.0.

The method according to claim 1,
Wherein the nitrite is sodium nitrite, potassium nitrite or calcium nitrite.

The method according to claim 1,
Wherein the concentration of said nitrite is from 200 to 800 mM.

The method according to claim 1,
Wherein the oil is at least one selected from the group consisting of natural oil, mineral oil, white mineral oil, and synthetic oil.

The method according to claim 1,
Wherein the water and oil are included in a weight ratio of 35:65 to 45:55.

The method according to claim 1,
Wherein the surfactant is included in an amount of 1.0 to 2.0% by volume based on the total volume of the composition.

The method according to claim 1,
&Lt; / RTI > further comprising a transdermal penetration enhancer.

The method according to claim 1,
The composition further comprising at least one adjuvant selected from the group consisting of diluents, excipients, buffering agents, antimicrobial preservatives, antioxidants, tonicity adjusting agents, preservatives, thickeners and viscosity modifiers.

The method according to claim 1,
Wherein the average diameter of the emulsion particles is less than 1000 nm.