KR20190042958A - Nanoaggregate for drug delivery and electromagnetic actuation - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 약물전달 및 자기 구동을 위한 나노복합체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 병을 치료할 수 있는 약물, 자장에 반응하는 자성입자 혹은 약물방출용 물질 등을 이용하여 제작한 나노입자들을 결합시켜 원하는 부위에 약물을 투여할 수 있는 나노복합체를 제조하는 것이다.The present invention relates to a nanocomposite for drug delivery and magnetic drive, and more particularly, to a nanocomposite for drug delivery and magnetic drive, which comprises nanoparticles prepared by using drugs capable of treating diseases, magnetic particles or drug- To prepare nanocomposites that can be administered with drugs.
나노입자를 이용한 약물전달은 나노의학의 핵심이 되는 기술 중 하나로서, 기존의 약물투여방식과 수술을 통한 종양 제거 방식의 단점을 보완하기 위해 제안된 기술이다. 이 기술은 기존 약물 투여방식에 더 높은 치료효율을 보이며 혈액 내 잔류하는 약물로 인한 부작용을 낮춰줄 것으로 기대되고 있다. 이 기술은 종양과 같이 지속적인 혈관생성을 동반하는 병의 치료에 유효한데, 이는 EPR(Enhanced Permeability and retention)효과라고 불리는 나노입자의 종양세포 주변 누적 특성 때문이다. 그러나 이 효과는 체내를 순환하는 나노입자들 중 일부만이 암세포에 도달하게 하며, 나머지는 여전히 부작용을 야기시킨다.Drug delivery using nanoparticles is one of the key technologies in nanomedicine and is a proposed technique to overcome the disadvantages of conventional drug administration and surgical removal of tumors. The technology is expected to give higher therapeutic efficiency to existing drug delivery regimens and lower side effects from residual drugs in the blood. This technique is effective in the treatment of diseases with persistent angiogenesis, such as tumors, due to the accumulation of tumor cells around the nanoparticles called EPR (Enhanced Permeability and Retention) effects. However, this effect causes only some of the circulating nanoparticles to reach the cancer cells, the rest still causing side effects.
이를 해결하기 위하여 연구자들은 표적화 리간드를 나노입자의 표면에 부착시키는 방법을 도입하였지만 여전히 입자들은 혈류의 흐름에 매우 의존적이며, 긴 시간 동안의 혈액순환이 이루어져야만 암세포에 도달한 입자수가 늘어나는 단점이 남아있다. 따라서 이러한 약물전달방식들 역시 부작용 문제를 해결하지 못한다.To solve this problem, the researchers introduced a method of attaching the targeting ligand to the surface of the nanoparticles, but the particles are still highly dependent on the flow of the blood stream, and the blood circulation for a long period of time must be performed to increase the number of particles reaching cancer cells have. Therefore, these drug delivery methods do not address side effects.
한편, 2009년에는 화학색전술의 한 방법으로 자성입자를 외부 전자기장으로 구동시키는 방법이 제안되었다. (Pierre Pouponneau et al. Biomaterials, Vol. 30, Issue. 31, 6327-6332, 2009) 이 방법을 위해 자성입자를 혼합한 50미크론 크기의 입자가 사용되었으며, 체내 자성입자 제어의 가능성을 보여주었다. 이 방법은 입자들의 혈류 내 잔류를 최소화하고 원하는 목표지점으로의 도달 효율이 뛰어나나 이는 입자의 크기에 크게 의존하는 제어방식으로서, 작은 크기의 입자는 실질적으로 체내 제어가 어려우며 이러한 제한적인 크기는 수백 나노미터의 직경을 가진 종양 주변 미세혈관으로의 이동을 불가능하게 하여 약물전달체로의 실효성을 낮춘다.Meanwhile, in 2009, a method of driving magnetic particles to an external electromagnetic field was proposed as a method of chemical embolization. (Pierre Pouponneau et al., Biomaterials, Vol. 30, Issue 31, 6327-6332, 2009). For this method, 50 micron particles mixed with magnetic particles were used and demonstrated the possibility of magnetic particle control in the body. This method minimizes the residuals of the particles in the blood stream and has an excellent reaching efficiency to the desired target point. This is a control method largely dependent on the size of the particles. Small size particles are practically difficult to control in the body, Making it impossible to transfer nanotubes to microvessels around the tumor with a diameter, thereby reducing the effectiveness of the drug delivery system.
본 발명의 목적은, 병을 치료할 수 있는 약물 혹은 자장에 반응하는 자성입자 등을 이용하여 제작한 나노입자들을 결합시켜 혈관 내에서 자기 제어가 가능한 사이즈의 나노복합체를 제조함으로써, 환부 치료에 필요한 약물을 혈류 및 체내 생체반응에 의존하지 않고 외부자기구동에 의해 종양과 같은 환부 주위로 이동시킴에 있다.It is an object of the present invention to provide a nanocomposite having a size capable of self-controlling in a blood vessel by binding nanoparticles prepared by using a drug capable of treating a disease or magnetic particles reacting with a magnetic field, To move around the affected part such as the tumor by external magnetic drive without depending on the blood flow and the body bioreactor.
본 발명의 또다른 목적은 환부에 도달해서 나노복합체의 크기가 변형되어 종양 주변의 미세혈관 내부로 침투를 가능하게 하고 침투 후 약물의 방출을 유도 가능한 나노복합체 제공에 있다.It is still another object of the present invention to provide a nanocomposite capable of reaching the lesion and deforming the size of the nanocomposite to enable penetration into the microvessel around the tumor and induction of drug release after penetration.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 약물을 포함하는 약물 나노입자와 자성입자를 포함하는 자성 나노입자가 이온 결합된 자기 구동에 의한 약물 표적용 나노복합체를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a drug-coated nanocomposite by drug-induced drug nanoparticles and magnetic nanoparticles including magnetic particles ion-bonded thereto.
상기 약물은 DTX(Docetaxel), PTX(Paclitaxel), DOX(Doxorubicin), Sorafenib, 코엔자임큐텐, 우로소데 옥시콜린산, 일라프라졸 및 이마티닙 메실레이트 중 적어도 하나 이상인 것을 특징일 수 있다.The drug may be characterized by being at least one or more of DTX (Docetaxel), PTX (Paclitaxel), DOX (Doxorubicin), Sorafenib, Coenzyme Q10, Urosodeoxycholic acid, Ilaprazole and Imatinib mesylate.
상기 자성입자는 Fe2O3, Fe3O4, FeCo, PEI(Polyethylenimine) 및 산화철 자성 나노입자(SPION) 중 적어도 하나 이상일 수 있다.The magnetic particles may be at least one of Fe 2 O 3 , Fe 3 O 4 , FeCo, PEI (polyethylenimine), and iron oxide magnetic nanoparticles (SPION).
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약물 나노입자는 DTX가 담지된 HA-C16 마이셀일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the drug nanoparticle may be HA-C 16 micelle carrying DTX.
본 발명의 다른 일실시예에 따르면 상기 자성 나노입자는 PEI가 코팅된 Fe3O4 나노입자일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the magnetic nanoparticles may be Fe 3 O 4 nanoparticles coated with PEI.
본 발명의 상기 나노복합체는 근적외선, 초음파 및 자기장 중 적어도 하나 이상의 자극에 의해 약물 나노입자와 자성 나노입자로 해체될 수 있다.The nanocomposite of the present invention can be disassembled into drug nanoparticles and magnetic nanoparticles by at least one stimulation of near-infrared, ultrasonic, and magnetic fields.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 나노복합체는 약물방출용 물질을 더 포함할 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the nanocomposite may further include a drug releasing substance.
상기 약물방출용 물질은 자성입자, Au, TiO2 , lipid, Dopamine, chitosan, hyaluronic acid, dextran, Alginate 및 Di-sulfide bonding 중 적어도 하나 이상인 것이 특징일 수 있다.The drug releasing substance may be at least one of magnetic particles, Au, TiO 2 , lipid, Dopamine, chitosan, hyaluronic acid, dextran, Alginate and Di-sulfide bonding.
본 발명의 또다른 일실시예에 따르면 상기 나노복합체의 직경은 10μm 내지 100μm인 것이 특징일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the diameter of the nanocomposite may be 10 μm to 100 μm.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 병을 치료할 수 있는 약물 혹은 자장에 반응하는 자성입자 등을 이용하여 제작한 나노입자들을 결합시켜 혈관 내에서 자기 제어가 가능한 사이즈의 나노복합체를 제조함으로써, 환부 치료에 필요한 약물을 혈류 및 체내 생체반응에 의존하지 않고도 자장으로 병변주변의 미세혈관으로 나노복합체를 정확하게 위치시킬 수 있다.According to the present invention as described above, nanoparticles prepared by using magnetic nanoparticles or the like capable of treating diseases or magnetic particles that react with magnetic fields can be combined to produce a nanocomposite having a size capable of self- The required drug can be precisely positioned in the microvasculature around the lesion with the magnetic field, without relying on the blood flow and in vivo reactions in the body.
또한 도달 시 생체 내 환경 또는 외부자극으로 각각 나노입자로 해체시켜 수백 나노미터 직경의 종양 주변 미세혈관 내부로 침투가 가능한 나노복합체의 구성요소 및 제조방법을 제공하는 효과가 있다.Also, it is possible to provide a component and a manufacturing method of a nanocomposite which can be disintegrated into nanoparticles by in vivo environment or external stimulation upon arrival to penetrate into the microvessels around the tumor of several hundred nanometer diameter.
도 1은 나노복합체를 형성하고 해체하는 과정을 도시한다.
도 2의 (a)는 표면의 전하가 (+)를 띄는 나노입자, (b)는 표면의 전하가 (-)를 띄는 나노입자를 도시한다.
도 3은 나노입자의 혼합비율에 따른 나노복합체의 크기에 관한 그래프이다.
도 4는 금/산화철 나노입자 수용액에 첨가된 히알루론산 농도별 나노복합체의 형태를 도시한다.
도 5는 금/산화철 나노입자 수용액에 첨가된 히알루론산 농도별 나노복합체의 평균 입자 크기와 입자 표면 전하를 입도 분석 및 제타전위 (zeta potential)로 각각 분석한 그래프이다.
도 6은 산화철 나노입자 수용액에 첨가된 글리콜키토산 농도별 나노복합체의 형태를 도시한다.
도 7은 산화철 나노입자 수용액에 첨가된 글리콜키토산 농도별 나노복합체의 평균 입자 크기와 입자 표면 전하를 입도 분석 및 제타전위 (zeta potential)로 각각 분석한 그래프이다.Figure 1 shows the process of forming and disassembling nanocomposites.
2 (a) shows a nanoparticle having a surface charge (+), and (b) shows a nanoparticle having a surface charge (-).
3 is a graph showing the size of the nanocomposite according to the mixing ratio of the nanoparticles.
4 shows the shape of the nanocomposite according to the concentration of hyaluronic acid added to the gold / iron oxide nanoparticle aqueous solution.
FIG. 5 is a graph showing the average particle size and particle surface charge of the nanocomposite according to the concentration of hyaluronic acid added to the gold / iron oxide nanoparticle aqueous solution by particle size analysis and zeta potential, respectively.
FIG. 6 shows the shape of the nanocomposite according to the concentration of glycol chitosan added to the aqueous solution of iron oxide nanoparticles.
FIG. 7 is a graph showing the average particle size and particle surface charge of the nanocomposite according to the concentration of glycol chitosan added to the aqueous solution of iron oxide nanoparticles, which are analyzed by particle size analysis and zeta potential, respectively.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 (a) 나노입자와 약물이 혼합된 약물 나노입자를 준비하는 단계; (b) 나노입자와 자성입자가 혼합된 자성 나노입자를 준비하는 단계; (c) 상기 약물 나노입자와 자성 나노입자들을 혼합시키는 단계를 포함하는 나노복합체의 제조방법을 통해 제조된 약물을 포함하는 약물 나노입자와 자성입자를 포함하는 자성 나노입자가 이온 결합된 자기 구동에 의한 약물 표적용 나노복합체를 제공한다.(A) preparing drug nanoparticles in which nanoparticles and a drug are mixed; (b) preparing magnetic nanoparticles in which nanoparticles and magnetic particles are mixed; (c) mixing the drug nanoparticles with the magnetic nanoparticles to prepare drug nanoparticles and magnetic nanoparticles comprising the drug nanoparticles, wherein the drug nanoparticles are prepared by ion- To provide a drug labeling nanocomposite.
본 발명에서 나노입자는 다양한 방법과 재료로 만들어질 수 있다. 그 중에서 주로 PLGA(poly{lactic-co-glycolic acid)), PEG(poly(ethylene glycol)), PLA(poly(lactic acid)), PGA(poly(glycolic acid)), PCL(poly(caprolactone)), HA(hyaluronic acid), 알지네이트 및 그 유도체, 키토산 및 그 유도체, 글리콜 키토산 및 그 유도체, 젤라틴 및 그 유도체, 지질 및 그 유도체, 실리카 및 그 유도체, 그래핀 및 그 유도체, Fe2O3, Fe3O4, FeCo, Au, Ag 으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.In the present invention, nanoparticles can be made from a variety of methods and materials. Poly (lactic acid), PGA (poly (glycolic acid)), PCL (poly (caprolactone)), PLA , Hyaluronic acid (HA), alginate and its derivatives, chitosan and its derivatives, glycol chitosan and its derivatives, gelatin and its derivatives, lipid and its derivatives, silica and its derivatives, graphene and its derivatives, Fe 2 O 3 , Fe 3 O 4 , FeCo, Au, and Ag.
제작방법으로는 에멀전 또는 더블 에멀전 방법, 고체 분산법(solid dispersion), 용매 증발법(solvent evaporation), 투석막법(dialysis), 열분해법, 공침법, 졸-겔 방법, 수열합성법, 화염 분무 열분해법, 분무건조법 등이 있으며 제작 시 약물, 자성입자, 형광표지, 핵산, 조영물질 등을 함께 섞어 이를 혼합하거나 제작 후 약물, 자성입자, 형광표지, 핵산, 조영물질, 표적화 리간드, 표면개질물질, 약물방출용 캡핑/트리거 물질을 화학적 방법으로 부착 또는 코팅할 수 있다.Examples of the production method include an emulsion or double emulsion method, a solid dispersion method, a solvent evaporation method, a dialysis method, a pyrolysis method, a coprecipitation method, a sol-gel method, a hydrothermal synthesis method, a flame spray pyrolysis method , Spray drying method, etc., and a drug, a magnetic particle, a fluorescent marker, a nucleic acid, a contrast material, etc. are mixed together or mixed with the drug, magnetic particle, fluorescent marker, nucleic acid, contrast agent, target ligand, surface modifying agent, drug The release capping / trigger material can be attached or coated chemically.
상기 나노입자는 약물, 자성입자, 표적화 리간드, 형광표지, 핵산, 조영물질, 표면개질물질, 약물방출용 캡핑/트리거 물질 등 기능성 물질을 혼합하거나 외부에 부착시켜 운반할 수 있는 ‘운반체’, 혹은 ‘벡터’를 말하며, 그 종류는 마이셀, 리포좀, 덴드리머, 고리형 화합물, 바이러스, 금속/비금속의 나노 구조체 (스피어, 큐브, 로드, 튜브, 코어-쉘 구조, 다공성 구조 등), 퀀텀 닷 등이 있다.The nanoparticles may be a 'carrier' that can mix functional materials such as drugs, magnetic particles, targeted ligands, fluorescent labels, nucleic acids, contrast agents, surface modification materials, drug release capsules / (Sphere, cube, rod, tube, core-shell structure, porous structure, etc.), quantum dot, and the like. have.
본 발명에서는 나노입자들이 각각 함유하는 성분에 따라 약물 또는 자성 나노입자로 분류할 수 있고 나노입자의 표면에 형성되는 전하의 극성에 따라 나노입자를 양전하 나노입자, 음전하 나노입자로 분류할 수 있다.In the present invention, nanoparticles can be classified into drugs or magnetic nanoparticles depending on the components contained in the nanoparticles, and nanoparticles can be classified into positively charged nanoparticles and negatively charged nanoparticles according to the polarity of charges formed on the surface of the nanoparticles.
도 2의 (a)는 표면의 전하가 (+)를 띄는 나노입자, (b)는 표면의 전하가 (-)를 띄는 나노입자를 도시한다. 양전하 나노입자(11)와 음전하 나노입자(12)는 각각 도 2a와 2b에 도시된 바와 같이 내부에 약물이나 자성입자를 함유할 수 있다. 함유 물질(130)은 약물 성분일 수도 있고 자성 성분일 수도 있다. 그리고 도 2a 및 도 2b에 도시된 바와 같이 각 나노입자의 내부 함유 물질(130)인 자성 성분 또는 약물은 미세한 복수개의 입자 형태로 나노입자에 함유될 수도 있고 또는 나노입자 표면에 표면코팅 층(140)의 형태로 형성될 수도 있다.2 (a) shows a nanoparticle having a surface charge (+), and (b) shows a nanoparticle having a surface charge (-). The positive
상기 약물은 화학적 또는 생물학적 성분에 상관없이 환부 치료에 참여하는 약물성분 모두 다 해당된다. 약물 나노입자는 환부 중에서도 특히 종양세포에 침투하여 종양세포를 약화 및 제거시킬 수 있는 약물 성분을 함유하는 나노입자이다. 약물은 치료목적으로 사용되는 화학적 또는 생물학적 치료제를 통칭하는 바 고체상일 수도 있고 또는 액체상일 수도 있다. 구체적으로는 PTX(Paclitaxel), Doxorubicin, DTX(Docetaxel), Sorafenib 등과 이를 기반으로 한 화학적 치료제와 DNA/RNA 등 화학적 생물학적 치료제나 카티스템, 큐피스템, 하티셀그램, 뉴로나타알주의 줄기세포, 코엔자임큐텐, 우로소데 옥시콜린산, 일라프라졸, 이마티닙 메실레이트 등이 있다.The drug may be any drug component that participates in the treatment of the lesion, regardless of the chemical or biological component. Drug nanoparticles are nanoparticles containing a drug component that can penetrate tumor cells and attenuate and eliminate tumor cells, especially in the affected area. The drug is collectively referred to as a chemical or biological therapeutic agent used for therapeutic purposes, and may be a solid or liquid. Specific examples of the therapeutic agent include PTX (Paclitaxel), Doxorubicin, DTX (Docetaxel), Sorafenib, and a chemical therapeutic agent based thereon and a chemical biological treatment agent such as DNA / RNA, a cardiestem, a cupistem, a Hartselgram, Xylose, ureodecoxycholic acid, ilaprazole, imatinib mesylate, and the like.
일실시예로서, 약물나노입자는 마이셀로 이루어질 수 있는데, 마이셀은 양친매성으로서 친수성부분과 소수성부분이 한 물질내에 존재한다. 나노입자가 HA와 같이 친수성일 경우 C16을 결합시켜 소수성을 가지게 하거나 소수성약물인 DTX(Docetaxel)를 마이셀 안쪽에 위치시켜 소수성을 가지게 할 수 있다.In one embodiment, the drug nanoparticles may be comprised of micelles, wherein the micelles are amphipathic, with the hydrophilic moieties and the hydrophobic moieties being present in one material. When the nanoparticles are hydrophilic such as HA, they can bind C16 to make them hydrophobic, or hydrophobic drug DTX (Docetaxel) can be placed inside the micelle to have hydrophobicity.
상기 자성입자는 인체 외부에서 원격으로 전파되는 자기장에 반응하는 물질이다. 자성 나노입자는 Fe2O3, Fe3O4, FeCo, PEI(Polyethylenimine)혹은 산화철 자성 나노입자(SPION) 등 자성성분을 적어도 하나 이상을 포함하여 외부자기장에 반응하는 나노입자로서 (c)단계에서 약물 나노입자와 서로 결합된다. 여기서 자성 나노입자는 수성환경에서의 분산성 증가를 위해, 혹은 생체적합성을 위해 다양한 물질로 코팅될 수 있다.The magnetic particles are substances which react to a magnetic field propagating remotely from outside the human body. The magnetic nanoparticles include at least one magnetic component such as Fe 2 O 3 , Fe 3 O 4 , FeCo, PEI (polyethylenimine), or iron oxide magnetic nanoparticles (SPION) Lt; RTI ID = 0.0 > nanoparticles < / RTI > Here, magnetic nanoparticles can be coated with various materials for increased dispersibility in an aqueous environment or for biocompatibility.
일실시예로서 자기장 구동을 위해 기본이 되는 산화철 자성 나노입자는 양이온성을 띄는 나노입자 (SPION)와 음이온성을 띄는 나노입자 (Au/SPION)를 정전기적 인력 결합을 통해 각각의 나노복합체를 제조할 수 있으며, 나노복합체를 구성하는 물질로는 양이온성의 글리콜 키토산 (glycol chitosan)과 음이온성 성격을 갖는 히알루론산 (hyaluronic acid)을 사용할 수 있다.In one embodiment, the iron oxide magnetic nanoparticles, which are the basis for magnetic field driving, are prepared by combining electroactive attraction forces between cationic nanoparticles (SPION) and anionic nanoparticles (Au / SPION) As the material composing the nanocomposite, a cationic glycol chitosan and an anionic hyaluronic acid may be used.
자성 성분의 특징에 따라 인체 외부에서 발생되는 자기장이 자성 나노입자의 방향과 위치를 변화시키면서 종양세포 조직이 형성된 부위까지 이동시킬 수 있다. 따라서 자성 나노입자와 약물 나노입자가 결합된 나노복합체는 혈류의 속도나 또는 환부에서 발생되는 특이 생체 반응에 의존하지 않고서도 독립적으로 종양세포 조직까지 도달될 수 있어 약물 성분의 종양세포 도달 효율을 비약적으로 향상시킬 수 있다.Depending on the characteristics of the magnetic component, the magnetic field generated from the outside of the human body can be moved to the site where the tumor tissue is formed while changing the direction and position of the magnetic nanoparticles. Therefore, the nanocomposite, in which the magnetic nanoparticles and the drug nanoparticles are combined, can reach the tumor cell tissue independently without depending on the velocity of the blood flow or the specific biological reaction generated in the lesion, .
(c)단계에서 나노입자를 혼합시켜 나노복합체(10)를 제조한다. 양전하 나노입자(11)와 음전하 나노입자(12)들 상호간에 이온 결합이 가능하게 되어 복수개의 양전하 또는 음전하 나노입자(11,12)가 서로 결합하여 나노복합체(10)가 제조된다. 도 1은 이와 같이 표면이 양전하를 띠는 양전하 나노입자(11)와 표면이 음전하를 띠는 음전하 나노입자(12)가 결합하여 나노복합체(10)를 형성한 후 외부자극을 받아 다시 분리되는 모습을 도시한다. 상기 양전하 나노입자와 음전하 나노입자는 각각 약물 나노입자 혹은 자성 나노입자일 수 있다.the
도 3은 나노입자의 혼합비율에 따른 나노복합체의 크기에 관한 그래프인데 이에 따르면 양전하 나노입자(11) 또는 음전하 나노입자(12) 중 적어도 어느 하나 이상의 농도나 표면 전하 세기를 조절함으로써 최종적으로 생성되는 나노복합체(10)의 크기를 원하는 정도로 조절할 수 있다. 도 3에서는 물질 A와 물질 B를 서로 결합시킴에 있어 물질 B의 농도를 고정한 상태에서 물질 A의 농도를 15 마이크로 리터에서 1 밀리 리터 까지 변화시킬 경우 두 물질이 결합되어 생성되는 입자 크기가 150 nm부터 4000 nm 까지 변화할 수 있음이 나타난다.FIG. 3 is a graph showing the size of the nanocomposite according to the mixing ratio of the nanoparticles. FIG. 3 is a graph showing the relationship between the concentration of the nanocomposite and the surface charge intensity of the positive
나노복합체(10)의 구동능력은 복합체 내 자성입자의 부피에 비례하기 때문에 체내에서 혈액의 점성을 이겨내고 정확한 제어가 가능하게 하려면 복합체 내 100um3 이상의 충분한 자성입자 양이 필요하다. 다만 종양에 분포하는 내피세포의 경우 그 간격이 100 내지 600nm이므로 상기의 경우 복합체가 통과하기 어렵다. 따라서 상기 나노복합체의 크기는 바람직하게는 혈관 내에서 외부자기구동에 의해 유연하게 조향가능한 10미크론에서 100미크론 사이이며, 이 크기의 조절은 상기 양전하 나노입자와 음전하 나노입자의 표면 전하 크기 또는 농도로 조절된다.Since the driving ability of the
나노복합체의 사이즈는 도 3에서 도시한 바와 같이 서로 다른 표면전하를 갖는 나노입자들의 농도나 표면전하의 크기에 따라 다양하게 결정된다. 일실시예로서 도 3의 A는 PEI(PolyEthyleneimine)이 코팅된 자성입자이며, B는 DTX(Docetaxel)가 로딩된 히아루론산(Hyaluronic acid) 마이셀이며 사이즈는 두 입자 모두 각각 약 200nm에 해당한다. 또한, 나노입자 표면전하의 크기와 종류는 나노입자 제작 시 혹은 제작 후 표면에 물질을 부착하거나 코팅할 시에 특정 표면전하가 발현되도록 유도하는 물질을 넣는 과정을 통해 조절할 수 있다.The size of the nanocomposite is variously determined according to the concentration of the nanoparticles having different surface charges or the surface charge as shown in FIG. In one embodiment, A in FIG. 3 is a magnetic particle coated with PEI (PolyEthyleneimine), and B is a Hyaluronic acid micelle loaded with DTX (Docetaxel), and each of the particles corresponds to about 200 nm in size. In addition, the size and type of nanoparticle surface charge can be controlled by adding a substance that induces a specific surface charge to be generated when nanoparticles are attached or coated on the surface of the nanoparticles or after fabrication.
결국 자기구동을 위해서 입자크기를 필요에 따라 수미크론 이상의 크기로 형성시키면서도 종양 혈관 내피세포의 통과를 가능하게 함이 필요하다. 이를 위해 본 발명에서는 약물을 함유한 입자가 미세한 나노 입자들이 결합된 덩어리 형태의 나노복합체(10)를 제작한다. 나노복합체(10)의 크기를 표면 전하가 서로 다른 미세한 나노입자의 농도에 따라 얼마든지 조절 가능하면서도 환부에 도달되었을 때에는 외부 자극으로 나노복합체를 해체시켜 미세한 나노입자로 분리시킴으로써 종양 혈관 내피세포를 극히 용이하게 통과할 수 있음으로써, 부작용은 최소화 하면서도 치료 효율은 극대화 될 수 있는 나노복합체(10)를 제공하고자 하는 것이다.As a result, it is necessary to enable the passage of tumor vascular endothelial cells while forming a particle size of several microns or more as necessary for magnetic driving. To this end, the nanocomposite (10) in the form of a lump in which particles containing a drug are combined with fine nanoparticles is prepared. The size of the nanocomposite (10) can be controlled as much as the concentration of fine nanoparticles having different surface charges, and when the nanocomposite reaches the lesion, the nanocomposite is disassembled into fine nanoparticles by external stimulation, The
나노복합체 구성 물질은 생체 적합성 (biocompatibility)을 갖고 있으며 글리콜 키토산 (glycol chitosan)의 경우 라이소자임 (lysozyme)에 의해, 히알루론산 (hyaluronic acid)은 히알루로니다아제 (hyaluronidase) 라는 체내 분해 효소에 의해 각각 분해가 가능하다.The nanocomposite components have biocompatibility, and glycol chitosan is degraded by lysozyme and hyaluronic acid is decomposed by hyaluronidase, an internal cleavage enzyme. Is possible.
상기 나노복합체는 약물방출용 물질을 더 포함할 수 있다. 나노복합체(10)를 이루는 각각의 나노입자 중에는 약물방출용 물질이 함유될 수 있다. 약물방출용 물질이란 병변 주변에서 나노복합체의 해체를 가속화시키기 위해 생체 내 환경에서 분해 내지는 붕해가 용이한 화학적 조성물이나 근적외선, 초음파, 자기장과 같은 외부 원격 자극에 민감하게 반응하는 물질이다. 구체적으로는 근적외선에 반응하는 자성입자, Au, TiO2, 초음파에 반응하는 자성입자, lipid, 자기장에 반응하는 자성입자가 있다. 이와 더불어 생체내에서 pH에 의해 조절가능한 Dopamine, chitosan, hyaluronic acid, dextran, Redox에 의해 조절가능한 Alginate, Di-sulfide bonding 등이 존재한다.The nanocomposite may further comprise a drug releasing substance. Each of the nanoparticles constituting the
본 발명의 목적을 달성하기 위하여 (a)자기장에 의해 상기 나노복합체를 환부로 이송시키는 단계; 및 (b)상기 환부로 이송된 상기 나노복합체를 생체반응 혹은 외부 자극으로 해체시켜 약물을 전달하는 단계를 포함하는 자기 구동에 의한 약물 표적용 나노복합체 이용방법을 제공한다.In order to accomplish the object of the present invention, there is provided a nanocomposite comprising: (a) transporting the nanocomposite to a lesion by a magnetic field; And (b) disassembling the nanocomposite transferred to the lesion part by a bioreaction or an external stimulus to deliver the drug. The present invention also provides a method of using the nanocomposite by magnetic driving.
상기 나노복합체(10)가 종양세포 조직에 도달한 경우에 외부에서 인위적으로 발생시킨 외부 원격 자극을 받아 나노복합체(10)가 진동함으로써 나노복합체(10)를 이루는 나노입자간의 이온결합을 해체시키는 작용을 한다. 이렇게 나노입자 간의 이온결합이 해체되면 각각의 나노입자는 극히 용이하게 종양 조직의 혈관 내피세포를 통과하여 종양 조직 속으로 침투될 수 있다.When the nanocomposite (10) reaches the tumor cell tissue, the nanocomposite (10) vibrates due to external disturbance generated artificially from the outside, thereby dissolving the ionic bond between the nanocomposite (10) . When the ionic bonds between the nanoparticles are disintegrated, each nanoparticle can penetrate into the tumor tissue through the vascular endothelial cells of the tumor tissue very easily.
상기 외부 원격 자극은 자기장일 수 있다. 이 경우 자기장의 세기와 방향을 급격하게 빠른 속도로 변화를 줄 경우 나노복합체(10)에 함유된 자극 반응 물질이 자기장의 빠른 변화에 반응하면서 빠르게 진동하게 되면 나노복합체(10)를 이루는 나노입자 간의 이온 결합이 해체될 수 있다. 그 밖의 외부 자극이나 생체 내 환경에 민감한 물질을 나노입자에 혼합 또는 부착시키면 위와 같은 원리를 이용해 다양한 자극 혹은 강도로 나노복합체를 분리시킬 수 있다. 이 외부 자극은 또한 나노입자 내의 약물을 능동적으로 방출시키거나 침투시키기 위한 방법으로도 사용될 수 있다. 외부자극에 의해 입자들이 움직여 내포하는 약물 등을 원하는 부위의 모세혈관에 침투시킬 수 있기 때문이다.The external remote stimulus may be a magnetic field. In this case, if the intensity and direction of the magnetic field are rapidly and rapidly changed, the stimulus reactant contained in the
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It is to be understood by those skilled in the art that these examples are for illustrative purposes only and that the scope of the present invention is not construed as being limited by these examples.
일 실시예로서, 표면전하가 (+)이며 자성입자를 포함하는 입자로서 PEI(Polyethylenimine)이 코팅된 Fe3O4 나노입자와 표면전하가 (-)이며 약물을 포함하는 입자로서 DTX(Docetaxel)가 로딩된 HA(Hyaluronic acid)-C16(Hexadecyl) 마이셀이 있다.In one embodiment, Fe 3 O 4 nanoparticles coated with PEI (polyethylenimine) as a particle having a surface charge (+) and containing magnetic particles and DTX (Docetaxel) as a particle having a surface charge (- HA (Hyaluronic acid) -C 16 (Hexadecyl) micelles.
실시예Example 1. One. PEI가PEI 코팅된 Coated Fe3O4Fe3O4 나노입자가 제조방법 Manufacturing method of nanoparticles
10mM(1.62g)의 FeCl3와 5mM(0.634g)의 FeCl2, 1몰의 HCl 8.3mL을 01.7mL의 3차 증류수에 넣어 염화철 수용액을 제조한다. 이 수용액을 50mL의 1몰 NaOH에 붓고 60~80도의 일정한 고온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 때, 다음과 같은 반응을 통해 Fe3O4 나노입자가 제조된다.10 mM (1.62 g) of FeCl 3 , 5 mM (0.634 g) of FeCl 2 , and 1 mol of HCl (8.3 mL) are added to 01.7 mL of tertiary distilled water to prepare an aqueous solution of iron chloride. The aqueous solution is poured into 50 mL of 1 molar NaOH and stirred at a constant high temperature of 60 to 80 DEG C for 2 hours. At this time, Fe3O4 nanoparticles are produced through the following reaction.
Fe2+ + 2Fe3+ + 8OH- ==> Fe3O4 + 4H2OFe 2 + + 2Fe 3 + + 8OH- ==> Fe 3 O 4 + 4H 2 O
입자의 균질한 제조를 위하여 교반용액을 외부 공기와 차단시키고 10sccm 이하의 낮은 속도로 고순도 질소 혹은 아르곤 가스를 흘려보내줄 수 있다. 나노입자 제조 후 이 용액에 10g의 PEI를 첨가하고 80~100도에서 1시간동안 더 교반시켜서 PEI를 Fe3O4 자성입자의 표면에 코팅시켜 입자의 표면이 +전하를 띄게 한다. 이때 PEI의 점성 때문에 용액에 잘 녹지 않으므로 branched PEI를 이용하거나 미리 40도의 물에서 희석시킨 후 첨가할 수 있다.For the homogeneous preparation of the particles, the stirring solution can be shut off from the outside air and high purity nitrogen or argon gas can be flowed at a low rate of 10 sccm or less. After the preparation of the nanoparticles, 10 g of PEI is added to this solution, and the mixture is further stirred at 80 to 100 ° C for 1 hour, so that the surface of the Fe 3 O 4 magnetic particles is coated with the PEI to make the surface of the particles + charged. Since the viscosity of PEI is insoluble in solution, it can be added by using branched PEI or diluted with water at 40 ° C beforehand.
이와같이 형성된 입자는 PEI 코팅두께에 따라 대게 50nm에서 1000nm 수준의 입도를 보이며, 제타전위는 +30mV ~ +50mV 수준으로 측정된다. 위 과정에서 PEI를 코팅하지 않거나 Oleic acid, Citric acid 등을 코팅하면 제타전위는 음의 값을 가지며, 일반적으로 입자의 크기도 더 작은 수준을 보인다. The particles thus formed show a particle size of 50 nm to 1000 nm generally according to the thickness of the PEI coating and the zeta potential is measured at the level of +30 mV to +50 mV. In the above process, when the PEI is not coated or coated with Oleic acid, Citric acid, etc., the zeta potential has a negative value, and generally the particle size is smaller.
실시예2Example 2 . . DTX가DTX 로딩된Loaded HA-C HA-C 1616 마이셀의Michelle's 제조방법 Manufacturing method
(( 1)HA1) HA -C16 제조-C16 manufacture
HA의 COOH 그룹을 Hexadecylamine과 결합시키기 위하여 1mM의 HA를 10ml의 DMF에 녹인 뒤 3mM의 EDC와 NHS를 넣고 1~2시간 동안 교반시킨 후 10mL의 DMF에 녹인 3mM의 Hexadecylamine을 붓고 4~8시간 동안 교반시킨다. 그 결과 HA와 C16(Hexadecyl)이 공유결합을 형성하며, 남은 잔여물은 투석(dialysis)방법을 이용하여 제거될 수 있다. 이 때 투석을 위한 용매는 물과 에탄올이 1대 1의 부피비로 섞인 용액을 사용하며, 투석시간은 하루이상, 혹은 이틀이나 사흘이 될 수 있다. 투석이후 HA-C16은 동결건조하여 가루형태로 만든 뒤 마이셀을 제작하기 위해 사용한다.To bind the COOH group of HA to hexadecylamine, 1 mM HA was dissolved in 10 ml of DMF, 3 mM EDC and NHS were added, and the mixture was stirred for 1 to 2 hours. 3 ml of hexadecylamine dissolved in 10 ml of DMF was poured into the mixture for 4 to 8 hours Lt; / RTI > As a result, HA and C 16 (hexadecyl) form a covalent bond, and the remainder can be removed using a dialysis method. At this time, the solvent for dialysis is a mixture of water and ethanol in a volume ratio of 1: 1, and the dialysis time can be one day or more, or two days or three days. After dialysis, HA-C16 is lyophilized to powder and used to make micelles.
(( 2)DTX2) DTX 로딩 loading
제작된 HA-C16을 1mg/mL의 농도로 물에 분산시킨 뒤, 10mg/mL의 농도로 메탄올에 용해시킨 DTX를 혼합시킨다. 이 때 비율은 원하는 DTX의 비율에 따라 달라지며, 이 비율은 1 내지 2 : 5 내지 10 바람직하게는, 1:10, 1:5, 2:5 등이 될 수 있다. 혼합시킨 분산액을 원하는 사이즈에 따라 적당한 강도로 1분 내지 100분간 볼텍싱하여 자가조립을 유도한다. 이 때 HA는 친수성이며, C16과 DTX는 소수성이므로, DTX를 중심으로 C16 부분이 먼저 둘러싸고 외부로는 HA 부분이 구를 이루는 형태의 마이셀이 제작된다.The prepared HA-C 16 was dispersed in water at a concentration of 1 mg / mL, and then DTX dissolved in methanol at a concentration of 10 mg / mL was mixed. The ratio here depends on the ratio of the desired DTX, which may range from 1 to 2: 5 to 10, preferably 1:10, 1: 5, 2: 5, and so on. The mixed dispersion is vortexed for 1 minute to 100 minutes at an appropriate strength according to a desired size to induce self-assembly. Since HA is hydrophilic and C 16 and DTX are hydrophobic, micelles are formed in which the C 16 portion is first surrounded by DTX and the HA portion is formed outside.
실험예Experimental Example
이와 같이 형성된 마이셀 입자는 DTX 농도와 볼텍싱 시간에 따라 대게 100nm에서 500nm 수준의 입도를 보이며, 제타전위는 20mV ~ -40mV 수준으로 측정된다. 이에 APS(Aminopropyltriethoxysilane)과 같은 물질을 추가로 코팅하고 다시 볼텍싱하는 경우 제타전위는 양의 값을 가지며, 입자의 크기는 더 커지게 된다. The micelles thus formed have particle sizes ranging from 100 nm to 500 nm depending on the DTX concentration and vortexing time, and the zeta potential is measured at a level of 20 mV to -40 mV. When an additional material such as APS (Aminopropyltriethoxysilane) is additionally coated and vortexed again, the zeta potential has a positive value and the particle size becomes larger.
실시예3Example 3 . 나노복합체의 제작. Fabrication of nanocomposites
나노복합체의 제작을 위해 위에서 제작한 PEI가 코팅된 Fe3O4 입자와 DTX가 로딩된 HA-C16 마이셀을 1 내지 100 대 100 내지 1등의 다양한 부피비로 혼합할 수 있다. 혼합된 입자는 부피비가 1 내지 10 대 1 내지 10일 때 가장 큰 나노복합체를 만들며, 입도는 평균적으로 1μm 내지 50μm이다. 이는 (+) 전하를 띄는 나노입자와 (-) 전하를 띄는 나노입자 수천 혹은 수만 개가 모여서 하나의 나노복합체를 만드는 것으로 이해할 수 있다.For the preparation of the nanocomposite, the PEI-coated Fe 3 O 4 particles prepared above and the HA-C 16 micelles loaded with DTX can be mixed in various volume ratios of 1 to 100 to 100 to 1. The mixed particles make the largest nanocomposite when the volume ratio is 1 to 10 to 1 to 10, and the average particle size is 1 to 50 μm. It can be understood that the nanoparticles having (+) charged and the nanoparticles having (-) charged are gathered together to form a nanocomposite.
나노복합체를 이루기 전 나노입자는 수십 mT/m의 자기구배에서 물의 점성을 잘 이기지 못하므로 자기장을 이용한 이동이 쉽지 않으나, 해당 나노복합체는 수십 mT/m의 자기구배에서 수 μm/s 혹은 수십 μm/s의 속도로 이동 제어가 가능하다. 또한 일 예로서, 이 나노복합체는 초음파발생장치로 수백 kPa 이상의 강한 자극을 주었을 때 수백 nm 수준의 기존 나노입자 개개, 혹은 수개의 입자가 결합된 형태로 분리가 가능하다.Before nanocomposites, the nanocomposite is not easy to move due to the magnetic field because it does not overcome the viscosity of water at a magnetic gradient of tens of mT / m. However, the nanocomposite has several μm / s or tens of μm / s. < / RTI > As an example, this nanocomposite can be separated into individual nanoparticles of several hundreds of nm in size, or a combination of several particles when a strong stimulus of several hundred kPa or more is applied to an ultrasonic generator.
실시예4Example 4 . 자기장 감응을 위한 . For magnetic field sensing 양이온성Cationic 산화철 나노입자 ( Iron oxide nanoparticles ( SPIONSPION ) 제조) Produce
증류수 450 ㎖ 를 반응 용기에 넣고, 80 ℃가 되도록 가열한 후 증류수 25 ㎖ 에 녹아있는 FeCl2·4H2O 0.235g (1.18 mmol)을 첨가하였다. 상기 온도에서 20분 동안 유지한 후, FeCl2·4H2O 와 FeCl3·6H2O 의 몰 비가 1:2 비율이 되도록 증류수 25 ㎖ 에 녹아 있는 FeCl3·6H2O 0.639g (2.36 mmol)을 첨가하고 다시 상기 온도에서 20분 동안 유지하였다. 그 다음 상기 혼합 용액에 7 % (v/v) NH4OH 2.6 ㎖ 를 주사기를 사용하여 천천히 첨가하였다. 반응이 시작되면 처음 갈색의 혼합용액이 진한 갈색의 콜로이드가 형성되면서 침전물이 발생함을 확인하였다. 반응이 끝난 후 실온으로 냉각시켜 반응을 종결시키고 수용액에서 다시 분산시키기 위해 형성된 산화철 콜로이드를 25k Hz, 80W 조건의 초음파 분쇄기로 분산시켰다. 분산되지 않고 응집된 산화철 나노입자를 제거하기 위하여, 4,000 rpm 으로 30 분간 원심 분리하고 최종적으로 상층액의 수용액에서 안정하게 분산된 산화철 나노입자 (SPION)를 제조하였다.450 ml of distilled water was placed in a reaction vessel, heated to 80 ° C, and 0.235 g (1.18 mmol) of FeCl 2 .4H 2 O dissolved in 25 ml of distilled water was added. After maintaining at the above temperature for 20 minutes, 0.639 g (2.36 mmol) of FeCl 3 .6H 2 O dissolved in 25 ml of distilled water was added so that the molar ratio of FeCl 2 .4H 2 O and FeCl 3 .6H 2 O was 1: Was added and maintained at this temperature for 20 minutes. Then 2.6 ml of 7% (v / v) NH 4 OH was slowly added to the mixed solution using a syringe. When the reaction started, it was confirmed that the first brown precipitate formed as a dark brown colloid. After the reaction was completed, the solution was cooled to room temperature to terminate the reaction, and the iron oxide colloid, which was then dispersed again in the aqueous solution, was dispersed in an ultrasonic grinder under the conditions of 25 kHz, 80 W. The iron oxide nanoparticles (SPION) were prepared by centrifugation at 4,000 rpm for 30 minutes in order to remove the iron oxide nanoparticles that were not dispersed and dispersed finally in an aqueous solution of the supernatant.
실시예5Example 5 . 자기장 감응을 위한 . For magnetic field sensing 음이온성Anionic 금이 코팅된 산화철 나노입자 (Au/ Gold-coated iron oxide nanoparticles (Au / SPIONSPION ) 제조) Produce
실시예 4에서 제조된 수용액 상에서 안정하게 분산되어 있는 산화철 나노입자 50㎖ 를 반응 용기에 넣고 80℃가 되도록 가열하였다. 그 다음 3㎖ 의 1mM 금염 (HAuCl4)을 첨가한 후 상기 온도에서 30분 정도 유지하였다. 상기 금염과 산화철 나노입자가 혼합된 용액에 환원제로 1%(w/v)의 구연산나트륨 (Na3C6H5O7)을 금염과 동일한 부피로 첨가하였다. 시간이 지남에 따라 산화철 나노입자에 금이 증착되어 밝은 갈색을 띄며, 응집물을 제거하기 위해 4,000 rpm 으로 30분간 원심분리하고 최종적으로 상층액의 수용액에 안정하게 분산된 금이 코팅된 산화철 나노입자 (Au/SPION)를 제조하였다.50 ml of the iron oxide nanoparticles stably dispersed in the aqueous solution prepared in Example 4 was placed in a reaction vessel and heated to 80 ° C. Then, 3 ml of 1 mM gold salt (HAuCl 4 ) was added, and then maintained at the above temperature for 30 minutes. 1% (w / v) sodium citrate (Na 3 C 6 H 5 O 7 ) was added as a reducing agent in the same volume as the gold salt to the mixture of the gold salt and the iron oxide nanoparticles. Over time, gold was deposited on the iron oxide nanoparticles and light brown. To remove the aggregates, centrifugation was carried out at 4,000 rpm for 30 minutes. Finally, gold-coated iron oxide nanoparticles dispersed stably in the aqueous solution of the supernatant Au / SPION).
실시예Example 6.산화철6. Iron oxide 나노입자 ( Nanoparticles ( SPIONSPION )과 히알루론산이 ) And hyaluronic acid 결합된Combined 나노복합체 Nanocomposite
실시예 4에서 제조된 수용액 상에서 안정하게 분산되어 있는 산화철 나노입자 5 ㎖ 를 교반 상태에서 다양한 농도 (0.1, 0.25, 0.5, 1.0 % (w/v))를 갖는 히알루론산 수용액 (분자량= 500,000~1,300,000 g/mol)을 0.5, 1.0, 2.5 ㎖ 을 첨가하고 교반 후 원심 분리 (4,000 rpm, 15 분)하여 상층의 안정화된 나노복합체와 하층의 응집체와 분리하였으며, 상층의 안정화된 나노 복합체만을 취하여 최종 생성물을 수득하였다. 이는 도 4에서 확인할 수 있는데, 도 4는 금/산화철 나노입자 수용액에 첨가된 히알루론산 농도 별 나노복합체의 형태를 도시한다. 본 발명에서 사용된 히알루론산은 400,000의 분자량을 갖는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.5 ml of the iron oxide nanoparticles stably dispersed in the aqueous solution prepared in Example 4 was dispersed in a hyaluronic acid aqueous solution (molecular weight = 500,000-1,300,000 (w / v)) having various concentrations (0.1, 0.25, 0.5, 1.0% g / mol), 0.5, 1.0 and 2.5 ml were added, and the mixture was stirred and centrifuged (4,000 rpm, 15 minutes) to separate the upper layer stabilized nanocomposite and the lower layer aggregates. Only the upper layer stabilized nanocomposite ≪ / RTI > FIG. 4 shows the shape of the nanocomposite according to the concentration of hyaluronic acid added to the gold / iron oxide nanoparticle aqueous solution. The hyaluronic acid used in the present invention preferably has a molecular weight of 400,000, but is not limited thereto.
실험예Experimental Example
산화철 나노입자 수용액 5 ㎖ 에 히알루론산 농도 변화와 첨가량에 따른 나노복합체의 입자 분포도 및 표면 전하를 입도 분석기와 제타전위로 각각 분석하였으며, 결과는 도 5에 나타내었다. 도 5는 금/산화철 나노입자 수용액에 첨가된 히알루론산 농도별 나노복합체의 평균 입자 크기와 입자 표면 전하를 입도 분석 및 제타전위 (zeta potential)로 각각 분석한 그래프이다.The particle distribution and the surface charge of the nanocomposite according to the change in hyaluronic acid concentration and the addition amount were analyzed with a particle size analyzer and a zeta potential, respectively, in 5 ml of the iron oxide nanoparticle aqueous solution. The results are shown in FIG. FIG. 5 is a graph showing the average particle size and particle surface charge of the nanocomposite according to the concentration of hyaluronic acid added to the gold / iron oxide nanoparticle aqueous solution by particle size analysis and zeta potential, respectively.
도 4 및 도 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 나노복합체는 히알루론산 수용액의 농도가 증가함에 따라 수용액에서 안정하게 분산된 나노복합체가 형성되며 표면 전하는 음이온성을 가짐을 확인되었고, 히알루론산을 많이 첨가하게 되면 입자 크기도 점차 증가함을 확인하였다.As shown in FIG. 4 and FIG. 5, the nanocomposite according to the present invention showed that the nanocomposite was stably dispersed in the aqueous solution as the concentration of the aqueous solution of hyaluronic acid was increased, the surface charge had anionic property, and hyaluronic acid It was confirmed that the particle size gradually increased when added in large amounts.
실시예Example 7.금7. Gold /산화철 나노입자 (Au// Iron oxide nanoparticles (Au / SPIONSPION )과 글리콜 키토산이 ) And glycol chitosan 결합된Combined 나노복합체 Nanocomposite
실시예 5에서 제조된 수용액 상에서 안정하게 분산되어 있는 골드/산화철 나노입자 5 ㎖를 도 6과 같이 다양한 농도 (0.1, 0.25, 0.5, 1.0 % (w/v))를 갖는 글리콜 키토산 수용액 (분자량=2,500,000 g/mol)을 0.5, 1.0, 2.5 ㎖ 을 첨가하고 교반 후 원심 분리 (4000 rpm, 15 분)하여 상층의 안정화된 나노복합체와 하층의 응집체와 분리하였으며, 상층의 안정화된 나노 복합체만을 취하여 최종 생성물을 수득하였다. 이는 도 6에서 확인할 수 있는데, 도 6은 산화철 나노입자 수용액에 첨가된 글리콜키토산 농도 별 나노복합체의 형태를 도시한다. 본 발명에서 사용된 글리콜키토산은 2,500,000 g/mol 의 분자량을 갖는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.5 ml of the gold / iron oxide nanoparticles stably dispersed in the aqueous solution prepared in Example 5 was added to a glycol chitosan aqueous solution (molecular weight = 20,000) having various concentrations (0.1, 0.25, 0.5, 1.0% 2.5, 000, 2.5, and 2.5 ml) were added, and the mixture was stirred and centrifuged (4000 rpm, 15 minutes) to separate the stabilized nanocomposite and the lower aggregate from the upper layer. Only the stabilized nanocomposite The product was obtained. FIG. 6 shows the shape of the nanocomposite according to the concentration of glycol chitosan added to the aqueous solution of iron oxide nanoparticles. The glycol chitosan used in the present invention preferably has a molecular weight of 2,500,000 g / mol, but is not limited thereto.
상기 금/산화철 나노입자 대 글리콜 키토산의 혼합 비율은 99:1 내지 10:90 의 부피비, 바람직하게는 95:5 내지 50:50 의 부피비이다. 만일 금이 증착된 금속 나노입자 대 글리콜 키토산의 비율이 상기 범주를 벗어나면 복합체 제조시 수득율이 저하되거나 복합체의 크기가 급격히 증가하는 단점이 있다.The mixing ratio of the gold / iron oxide nanoparticles to the glycol chitosan is in a volume ratio of 99: 1 to 10: 90, preferably 95: 5 to 50:50. If the ratio of metal nanoparticles to glycol chitosan deposited with gold exceeds the above range, there is a disadvantage in that the yield of the composite is lowered or the size of the composite increases sharply.
실험예Experimental Example
금/산화철 나노입자 수용액 10㎖ 에 글리콜 키토산 농도 변화 및 첨가량에 따른 나노복합체의 입자 분포도 및 표면 전하를 입도 분석기와 제타전위로 각각 분석하였으며, 결과는 도 7에 나타내었다. 도 7은 산화철 나노입자 수용액에 첨가된 글리콜키토산 농도 별 나노복합체의 평균 입자 크기와 입자 표면 전하를 입도 분석 및 제타전위 (zeta potential)로 각각 분석한 그래프이다.The particle distribution and the surface charge of the nanocomposite according to the concentration and amount of glycol chitosan in 10 ml of the gold / iron oxide nanoparticle aqueous solution were analyzed by particle size analyzer and zeta potential, respectively, and the results are shown in FIG. FIG. 7 is a graph showing the average particle size and particle surface charge of the nanocomposite according to the concentration of glycol chitosan added to the aqueous solution of iron oxide nanoparticles, which are analyzed by particle size analysis and zeta potential, respectively.
도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 나노복합체는 글리콜키토산을 많이 첨가하게 되면 입자 크기도 함께 증가함을 확인하였다. 도 7에서는 글리콜키토산 수용액의 농도가 증가함에 따라 수용액에서 안정하게 분산된 나노복합체가 형성되며 표면 전하는 약한 양이온성을 가짐이 확인되었다.As shown in FIG. 6, the nanocomposite according to the present invention has increased particle size when a large amount of glycol chitosan is added. In FIG. 7, as the concentration of the glycol chitosan aqueous solution increased, the nanocomposite was found to be stably dispersed in the aqueous solution and the surface charge had a weak cationic property.
실시예Example 8. 8. 음이온성Anionic 산화철 나노입자/히알루론산 나노복합체와 Iron oxide nanoparticles / hyaluronic acid nanocomposite 양이온성 금Cationic gold /산화철 나노입자/글리콜 키토산 나노복합체의 융합구조체/ Fusion Structure of Iron Oxide Nanoparticles / Glycol Chitosan Nanocomposite
실시예 6에서 제조된 음이온성을 띄는 산화철 나노입자/히알루론산 나노복합체와 실시예 7에서 제조된 양이온성을 띄는 금/산화철 나노입자/글리콜 키토산 나노복합체를 수용액 상에서 서로 섞어주면 정전기적 결합을 통해 외부 자기장 구동이 가능한 마이크로 크기를 갖는 융합구조체가 형성된다.When the anionic iron oxide nanoparticles / hyaluronic acid nanocomposite prepared in Example 6 and the cationic gold / iron oxide nanoparticles / glycol chitosan nanocomposite prepared in Example 7 are mixed with each other in an aqueous solution, electrostatic bonding A fusion structure having a micro size capable of driving an external magnetic field is formed.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.Having described specific portions of the present invention in detail, those skilled in the art will appreciate that these specific embodiments are merely preferred embodiments and that the scope of the present invention is not limited thereby. something to do. Accordingly, the actual scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
10 : 나노복합체 11 : 양전하 나노입자
12 : 음전하 나노입자 130 : 내부 함유 물질
140 : 표면 코팅 층10: nanocomposite 11: positive charge nanoparticle
12: Negatively charged nanoparticles 130: Internally contained material
140: Surface coating layer
Claims (10)
Drug labeling nanocomposites by magnetically driving magnetic nanoparticles including drug nanoparticles and magnetic nanoparticles.
상기 약물은 DTX(Docetaxel), PTX(Paclitaxel), DOX(Doxorubicin), Sorafenib, 코엔자임큐텐, 우로소데 옥시콜린산, 일라프라졸 및 이마티닙 메실레이트 중 적어도 하나 이상인 것을 특징으로 하는 자기 구동에 의한 약물 표적용 나노복합체.
The method according to claim 1,
Wherein the drug is at least one or more of DTX (Docetaxel), PTX (Paclitaxel), DOX (Doxorubicin), Sorafenib, coenzyme Q10, ursodeoxycholic acid, ilaprazole and imatinib mesylate. Complex.
상기 자성입자는 Fe2O3, Fe3O4, FeCo, PEI(Polyethylenimine) 및 산화철 자성 나노입자(SPION) 중 적어도 하나 이상인 것을 특징으로 하는 자기 구동에 의한 약물 표적용 나노복합체.
The method according to claim 1,
Wherein the magnetic particles are at least one of Fe 2 O 3 , Fe 3 O 4 , FeCo, PEI (polyethylenimine), and iron oxide magnetic nanoparticles (SPION).
상기 약물 나노입자는 DTX가 담지된 HA-C16 마이셀인 것을 특징으로 하는 자기 구동에 의한 약물 표적용 나노복합체.
The method according to claim 1,
Wherein the drug nanoparticles are HA-C 16 micelles carrying DTX.
상기 자성 나노입자는 PEI가 코팅된 Fe3O4 나노입자인 것을 특징으로 하는 자기 구동에 의한 약물 표적용 나노복합체.
The method according to claim 1,
Wherein the magnetic nanoparticles are Fe 3 O 4 nanoparticles coated with PEI.
상기 나노복합체는 근적외선, 초음파 및 자기장 중 적어도 하나 이상의 자극에 의해 약물 나노입자와 자성 나노입자로 해체되는 것을 특징으로 하는 자기 구동에 의한 약물 표적용 나노복합체.
The method according to claim 1,
Wherein the nanocomposite is disassembled into drug nanoparticles and magnetic nanoparticles by at least one stimulation of near-infrared, ultrasonic, and magnetic fields.
상기 나노복합체는 약물방출용 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자기 구동에 의한 약물 표적용 나노복합체.
The method according to claim 1,
Wherein the nanocomposite further comprises a drug releasing substance. ≪ RTI ID = 0.0 > 15. < / RTI >
The method of claim 7, wherein the drug release materials for the magnetic particles, Au, TiO 2, lipid, Dopamine, chitosan, hyaluronic acid, dextran, Alginate and a drug by self-driving, characterized in that Di-sulfide bonding at least one or more of Applied nanocomposites.
상기 나노복합체의 직경은 10μm 내지 100μm인 것을 특징으로 하는 자기 구동에 의한 약물 표적용 나노복합체.
The method according to claim 1,
Wherein the nanocomposite has a diameter of 10 탆 to 100 탆.
(a)자기장에 의해 상기 나노복합체를 환부로 이송시키는 단계; 및
(b)상기 환부로 이송된 상기 나노복합체를 생체반응 혹은 외부 자극으로 해체시켜 약물을 전달하는 단계를 포함하는 자기 구동에 의한 약물 표적용 나노복합체 이용방법.A method of using the nanocomposite of claim 1,
(a) transferring the nanocomposite to the affected area by a magnetic field; And
(b) disassembling the nanocomposite transferred to the lesion portion by a biochemical reaction or an external stimulus to transfer the drug, the method comprising using the drug labeled nanocomposite by magnetic driving.
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