KR20190040764A - Pharmaceutical formulation comprising Ticagrelor and preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 티카그렐러를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게 본 발명은 활성 성분으로서 티카그렐러 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하고, pH 4.0 내지 pH 7.0의 완충용액에서 용출시험 시 시험 개시 후 30분 내지 90분 시점에 상기 활성 성분 총 중량의 90% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising tikageler, and more particularly to a pharmaceutical composition comprising a tikagreler as an active ingredient and at least one pharmaceutical excipient, Wherein at least 90% of the total weight of the active ingredient is eluted at the time of 30 minutes to 90 minutes from the start of the test in the dissolution test.
티카그렐러(Ticagrelor; 상표명 Brilinta®)는 하기 화학식으로 표시되고, 화학명이 (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올인 화합물로서, 항혈전제 용도로 사용되고 있는 약물이다.(1S, 2S, 3R, 5S) -3- [7 - [[(1R, 2S) -2- (3,4- di (4-fluorophenyl) cyclopropyl] amino] -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5- d] pyrimidin- Propoxy) cyclopentane-1,2-diol, which is used as an antithrombotic agent.
[화학식][Chemical Formula]
미국 식품의약국의 생물약제학적 분류체계(BCS, Biopharmaceutics Classification System)에 따르면, 티카그렐러는 Class IV(낮은 투과성, 낮은 용해도)에 속하는 난용성 약물이다.According to the US Food and Drug Administration's Biopharmaceutical Classification System (BCS), ticagrella is an insoluble drug in Class IV (low permeability, low solubility).
의약품동등성시험기준에 대한 식품의약품안정청 고시 제200-26호(2000.6.27 제정)에 따르면 난용성 제제를 용출시험할 때 가용화제를 사용하게 되어 있다. 이에 따라 시판 중인 브릴린타정(Brilinta Tab. 90 mg)을 폴리소르베이트80 1%를 적가한 용출액으로 평가하였고, pH가 서로 다른 용출액(pH 6.8, 4.0 및 물)에서 용출률이 90%이상 나오지 않았다.According to the Korean Food and Drug Administration Notification No. 200-26 (enacted on June 27, 2000) regarding the drug equivalence test standard, a solubilizing agent is to be used in the elution test of a poorly soluble preparation. Thus, commercially available Brilinta Tab. (90 mg) was evaluated by eluting with 1% polysorbate 80%, and the dissolution rate was not more than 90% in eluates having different pH (pH 6.8, 4.0 and water) .
또한, 종래기술로서 한국등록특허 제10-1539467호에서 티카그렐러를 포함하는 약제학적 조성물을 개시하고 있으나, 실질적인 용출률이 90% 이상 도출되지 않았는 바, 여전히 티카그렐러를 활성 성분으로 하는 경구 투여용 제형의 용해소 개선이 시급한 실정이다.Korean Patent No. 10-1539467 discloses a pharmaceutical composition containing ticagrella as a prior art. However, since the dissolution rate is not more than 90%, the oral administration of ticagrella as an active ingredient It is urgent to improve the solubilization of drag formulation.
본 발명자들은 용해 보조제를 사용하지 않고 용해도를 개선할 수 있는 약제학적 조성물을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 부형제의 종류, 혼합 비율 및 제형의 제조 공정을 변화시킴으로써 용출률을 현저히 개선시킬 수 있는 조성물을 확인하고 본 발명을 완성하였다.As a result of intensive efforts to develop a pharmaceutical composition capable of improving solubility without using a solubilizing agent, the present inventors have found a composition capable of remarkably improving the dissolution rate by changing the type of excipient, the mixing ratio, and the manufacturing process of the formulation And completed the present invention.
본 발명의 목적은 활성 성분으로서 티카그렐러 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하고, pH 4.0 내지 pH 7.0의 완충용액에서 용출시험 시 시험 개시 후 30분 내지 90분 시점에 상기 활성 성분 총 중량의 90% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing tikagreler or a salt thereof and at least one pharmaceutical excipient as an active ingredient and having a pH of 4.0 to pH 7.0 at 30 to 90 minutes from the start of the dissolution test in the buffer solution, Wherein at least 90% of the weight of the composition is eluted.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분으로서 티카그렐러 20 내지 45중량%, D-만니톨 20 내지 45중량%, 미결정셀룰로오스 10 내지 30 중량%, 크로스카르멜로오스 나트륨 2 내지 6 중량% 및 히드록시프로필 셀룰로오스 0.5 내지 3 중량%를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising 20 to 45% by weight of ticagrella as active ingredient, 20 to 45% by weight of D-mannitol, 10 to 30% by weight of microcrystalline cellulose, 2 to 6% by weight of croscarmellose sodium, And 0.5 to 3% by weight of cellulose.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분으로서 티카그렐러, 부형제 및 붕해제를 혼합하고 체과하는 단계, 상기 체과한 혼합물에 결합제를 혼합한 후 제립하는 단계, 상기 제립물을 건조시킨 후 정립하는 단계, 상기 정립물에 활택제를 혼합하는 단계 및 상기 활택 과정을 거친 과립물을 성형하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.It is still another object of the present invention to provide a method for preparing a mixture of a tikageler, an excipient and a disintegrant as an active ingredient, mixing and sieving the mixture, mixing the binder with the binder, granulating, Mixing the sizing product with a lubricant, and molding the granulated product through the lubricating process.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 활성 성분으로서 티카그렐러 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하고, pH 4.0 내지 pH 7.0의 완충용액에서 용출시험 시 시험 개시 후 30분 내지 90분 시점에 상기 활성 성분 총 중량의 90% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.Disclosure of the Invention The present invention has been made in order to solve the above-mentioned problems, and has as its object to provide a pharmaceutical composition containing tikagreler or a salt thereof and at least one pharmaceutical excipient as an active ingredient in a buffer solution of pH 4.0 to pH 7.0, Wherein at least 90% of the total weight of the active ingredient is eluted at the time of the elution.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 적합하다. 경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물에 있어서 생체 이용률이 중요하다. 생체 이용률은 약물이 투여된 용량에 대해 변화되지 않는 형태로 전신 순환에 도달하는 상대량으로서, 작용 부위에서 치료적으로 활성이 있는 농도를 결정하는 데 중요하다. 제형으로부터 약물 방출과 제형의 안정성 모두 생체 이용률에 영향을 주게 되므로, 실질적으로 약물 제형이 모든 활성 약물을 방출하는 것이 중요하다. The pharmaceutical composition of the present invention is suitable for oral administration. Bioavailability is important in pharmaceutical compositions suitable for oral administration. Bioavailability is the relative amount at which the drug reaches the systemic circulation in a form that is unaltered relative to the dose administered, and is important in determining the therapeutically active concentration at the site of action. Since both the drug release from the formulation and the stability of the formulation affect bioavailability, it is important that the drug formulation substantially releases all active drug.
본 발명에 있어서, 상기 용출시험은 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 37±0.5℃, 1% 폴리소르베이트80 용액, 50 rpm에서 수행되는 것일 수 있다.In the present invention, the dissolution test may be performed at 37 占 0.5 占 폚, 1% polysorbate 80 solution, 50 rpm according to Korean Pharmacopoeia dissolution assay method No. 2 (paddle method).
본 발명의 약제학적 조성물은 용출시험 시 The pharmaceutical composition of the present invention can be used for the dissolution test
(a) 완충용액의 pH가 4.0일 때 시험 개시 후 45분에 티카그렐러 총 중량의 90% 이상이 용출되거나;(a) 90% or more of the total weight of tikageler is eluted at 45 minutes after the start of the test when the pH of the buffer solution is 4.0;
(b) 완충용액의 pH가 6.8일 때 시험 개시 후 90분에 티카그렐러 총 중량의 90% 이상이 용출되거나; 또한(b) 90% or more of the total weight of tikageler is eluted 90 minutes after the start of the test when the pH of the buffer solution is 6.8; Also
(c) 완충용액의 pH가 7.0일 때 시험 개시 후 30분에 티카그렐러 총 중량의 90% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타낼 수 있다.(c) A pH of the buffer solution of 7.0 may exhibit a dissolution profile in which at least 90% of the total weight of tikagelerel is eluted at 30 minutes after the initiation of the test.
본 발명의 일실시예에서 상기 용출시험 시 폴리소르베이트 용액에 pH 4.0의 완충용액으로 초산완충용액을 사용하였으며, 상기 pH 6.8의 완충용액으로 인산완충용액을 사용하였다. pH 7.0 조건을 위해서는 정제수를 혼합하였다.In one embodiment of the present invention, the acetic acid buffer solution was used as the buffer solution having pH 4.0 in the polysorbate solution during the dissolution test, and the phosphate buffer solution was used as the buffer solution having the pH of 6.8. Purified water was mixed for pH 7.0 conditions.
본 발명에서 상기 약제학적 부형제는 D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.In the present invention, the pharmaceutical excipient may be at least one selected from the group consisting of D-mannitol, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, and glidant, but is not limited thereto.
본 발명에서 상기 D-만니톨과 미결정셀룰로오스의 혼합물은 조성물 총 중량 중 30 내지 70중량% 포함될 수 있다.In the present invention, the mixture of D-mannitol and microcrystalline cellulose may be contained in an amount of 30 to 70% by weight based on the total weight of the composition.
본 발명에서 상기 D-만니톨은 조성물 총 중량 중 20 내지 45 중량% 포함될 수 있다.In the present invention, the D-mannitol may be contained in an amount of 20 to 45 wt% of the total weight of the composition.
본 발명에서 상기 미결정셀룰로오스는 조성물 총 중량 중 10 내지 30 중량% 포함될 수 있다.In the present invention, the microcrystalline cellulose may include 10 to 30% by weight of the total weight of the composition.
본 발명에서 상기 크로스카르멜로오스 나트륨은 조성물 총 중량 중 1 내지 6 중량% 포함될 수 있다.In the present invention, the croscarmellose sodium may be contained in an amount of 1 to 6% by weight based on the total weight of the composition.
본 발명에서 상기 상기 히드록시프로필 셀룰로오스는 조성물 총 중량 중 0.5 내지 3 중량% 포함될 수 있다.In the present invention, the hydroxypropyl cellulose may be contained in an amount of 0.5 to 3% by weight based on the total weight of the composition.
본 발명에서 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 탈크, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘스테아레이트, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성유, 광유, 폴리에틸렌글리콜 및 이산화규소로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘이 선택될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.In the present invention, the lubricant may be one selected from the group consisting of magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, carnauba wax, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol, May be selected, and magnesium stearate is preferably selected, but not limited thereto.
본 발명에서 상기 활택제는 조성물 총 중량 중 0.5 내지 3 중량% 포함될 수 있다.In the present invention, the lubricant may be contained in an amount of 0.5 to 3% by weight based on the total weight of the composition.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상의 부형제로서 보존제, 안정화제, 산화 방지제, 실리카 흐름 조건화제, 부착 방지제 또는 유동화제를 더 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may further contain preservatives, stabilizers, antioxidants, silica flow conditioning agents, anti-adhesion agents or fluidizers as conventional excipients.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 티카그렐러 20 내지 45중량%, D-만니톨 20 내지 45중량%, 미결정셀룰로오스 10 내지 30 중량%, 크로스카르멜로오스 나트륨 2 내지 6 중량% 및 히드록시프로필 셀룰로오스 0.5 내지 3 중량%를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising 20 to 45% by weight of tikagelere as active ingredient, 20 to 45% by weight of D-mannitol, 10 to 30% by weight of microcrystalline cellulose, 2 to 6% by weight of croscarmellose sodium, 3% < / RTI > by weight of the composition.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 0.5 내지 3 중량%의 활택제를 더 포함할 수 있다. 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 탈크, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘스테아레이트, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성유, 광유, 폴리에틸렌글리콜 및 이산화규소로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘이 선택될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.The pharmaceutical composition of the present invention may further comprise 0.5 to 3% by weight of a lubricant. The lubricant may be at least one selected from the group consisting of magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, carnauba wax, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol and silicon dioxide And magnesium stearate is preferably selected, but not limited thereto.
본 발명에서 상기 약제학적 조성물은 pH 4.0 내지 pH 7.0의 완충용액에서 용출시험 시 시험 개시 후 30분 내지 90분 시점에 상기 활성 성분 총 중량의 90% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타낼 수 있다.In the present invention, the pharmaceutical composition may exhibit a dissolution profile in which at least 90% of the total weight of the active ingredient is eluted at 30 to 90 minutes after the initiation of the dissolution test in a buffer solution of pH 4.0 to pH 7.0.
본 발명에서 상기 용출시험은 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 37±0.5℃, 1% 폴리소르베이트80 용액, 50 rpm에서 수행되는 것일 수 있다.In the present invention, the dissolution test may be carried out at 37 ± 0.5 ° C., 1% polysorbate 80 solution, 50 rpm according to Korean Pharmacopoeia dissolution assay method No. 2 (paddle method).
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 용출시험 시 The pharmaceutical composition of the present invention can be used for the dissolution test
(a) 완충용액의 pH가 4.0일 때 시험 개시 후 45분에 티카그렐러 총 중량의 90% 이상이 용출되거나;(a) 90% or more of the total weight of tikageler is eluted at 45 minutes after the start of the test when the pH of the buffer solution is 4.0;
(b) 완충용액의 pH가 6.8일 때 시험 개시 후 90분에 티카그렐러 총 중량의 90% 이상이 용출되거나; 또한(b) 90% or more of the total weight of tikageler is eluted 90 minutes after the start of the test when the pH of the buffer solution is 6.8; Also
(c) 완충용액의 pH가 7.0일 때 시험 개시 후 30분에 티카그렐러 총 중량의 90% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타낼 수 있다.(c) A pH of the buffer solution of 7.0 may exhibit a dissolution profile in which at least 90% of the total weight of tikagelerel is eluted at 30 minutes after the initiation of the test.
본 발명의 또한 활성 성분으로서 티카그렐러, 부형제 및 붕해제를 혼합하고 체과하는 단계, 상기 체과한 혼합물에 결합제를 혼합한 후 제립하는 단계, 상기 제립물을 건조시킨 후 정립하는 단계, 상기 정립물에 활택제를 혼합하는 단계 및 상기 활택 과정을 거친 과립물을 성형하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.Mixing and sieving the tikageler, the excipient and the disintegrant as the active ingredient of the present invention, mixing the binder with the binder, granulating the granules, drying and granulating the granules, Mixing the lubricant with the lubricant, and shaping the granulated product through the lubricating process.
본 발명에서 상기 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 티카그렐러 20 내지 45중량%; 가용성 부형제로서 D-만니톨 20 내지 45중량%; 불용성 부형제로서 미결정셀룰로오스 10 내지 30 중량%; 붕해제로서 크로스카르멜로오스 나트륨 2 내지 6 중량%; 및 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로오스 0.5 내지 3 중량%를 포함할 수 있다.In the present invention, the pharmaceutical composition comprises 20 to 45% by weight of ticagrella as an active ingredient; 20 to 45% by weight of D-mannitol as a soluble excipient; 10 to 30% by weight of microcrystalline cellulose as an insoluble excipient; 2 to 6% by weight of croscarmellose sodium as a disintegrant; And 0.5 to 3% by weight of hydroxypropylcellulose as a binder.
본 발명의 제조 방법에서 상기 건조 단계는 50 내지 70℃에서 건조시키는 것일 수 있다.In the production process of the present invention, the drying step may be a drying at 50 to 70 ° C.
본 발명의 제조 방법에서 상기 건조 단계는 건조감량법(LOD, Loss on Dry)에 의한 수분함량 측정치가 2% 이하를 나타내도록 건조시키는 것일 수 있다.In the manufacturing method of the present invention, the drying may be performed so that the water content measured by LOD (Loss on Dry) is less than 2%.
본 발명의 티카그렐러를 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물은 난용성 약물로 알려진 티카그렐러의 용해도를 개선한 제형으로서, 특히 활성 성분이 30분 내지 90분 이내에 90% 이상 방출되며, 목표하는 약동학적 결과를 얻을 수 있어 환자의 복용 순응도를 높일 수 있는 제형 개발이 가능하다.The pharmaceutical composition comprising the ticagrella of the present invention as an active ingredient is a preparation for improving the solubility of ticagrella known as a poorly soluble drug, in which the active ingredient is released in an amount of 90% or more within 30 minutes to 90 minutes, The pharmacokinetic results can be obtained and the formulation can be developed to increase the compliance of patients.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 약물들의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 약물의 pH 4.0에서의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 약물의 pH 6.8에서의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 약물의 pH 7.0(정제수)에서의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.FIG. 1 shows a dissolution test result of drugs according to an embodiment of the present invention.
2 shows a dissolution test result of a drug at pH 4.0 according to an embodiment of the present invention.
Figure 3 shows the dissolution profile of the drug at pH 6.8 according to one embodiment of the present invention.
Fig. 4 shows the dissolution test results of the drug at pH 7.0 (purified water) according to one embodiment of the present invention.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Below, The present invention will be described in more detail by way of examples. It is to be understood by those skilled in the art that these embodiments are merely illustrative of the present invention and that the scope of the present invention is not construed as being limited by these embodiments.
비교예1Comparative Example 1
주성분 티카그렐러 90 mg가 함유된 브릴린타정 90 mg(아스트라제네카, Lot No. HACC) 정제를 구입하였다.90 mg of brilliant tablets (AstraZeneca, Lot No. HACC) containing 90 mg of the main component ticagrella were purchased.
비교예 2 및 실시예 1 ~ 3Comparative Example 2 and Examples 1 to 3
하기 [표 1]의 성분 및 분량에 따라 비교예 2 및 실시예 1 내지 3을 하기와 같은 순서에 따라 제조하였다. 비교예 2의 성분 조성은 한국등록특허 제10-1539467호의 실시예 1을 따랐다.Comparative Example 2 and Examples 1 to 3 were produced according to the following procedure according to the components and amounts of the following [Table 1]. The composition of Comparative Example 2 was the same as that of Example 1 of Korean Patent No. 10-1539467.
1) 티카그렐러(활성 성분)를 30 mesh 스크린으로 체과하였다.1) Tikageler (active ingredient) was sieved through a 30 mesh screen.
2) 상기 1) 단계의 체과물과 D-만니톨(가용성 부형제), 크로스카르멜로오스(붕해제)를 순서대로 혼합한 후 혼합물을 20 mesh 스크린으로 체과하였다.2) Sieve of step 1), D-mannitol (soluble excipient) and croscarmellose (disintegrant) were mixed in this order, and the mixture was sieved with a 20 mesh screen.
3) 상기 2) 단계에서 체과한 과립물에 미결정셀룰로오스(불용성 부형제)를 투입하고 혼합하였다.3) Microcrystalline cellulose (insoluble excipient) was added to the granules obtained in the step 2) and mixed.
4) 약 30 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스(결합제)를 천천히 적가하면서 녹여 결합액을 제조하였다.4) Hydroxypropylcellulose (binder) was slowly added dropwise to about 30 purified water while dissolving to prepare a binding solution.
5) 상기 3) 단계의 혼합물에 상기 4) 단계의 결합액을 적가하고 Speed mixer로 연합한 후 연합물을 제립하였다.5) The coupling solution of step 4) was added dropwise to the mixture of step 3), and fed to a speed mixer.
6) 상기 5) 단계의 제립물을 60 이상에서 건조시키고, 건조물을 쿼드로코밀 050G 스크린으로 정립하였다.6) The granules of step 5) were dried at 60 or more, and the dried material was dried with a Quadro Comil 050G screen.
7) 상기 6) 단계의 정립물에 스테아르산마그네슘(활택제)을 혼합하여 활택 과정을 거쳤다.7) Magnesium stearate (lubricant) was mixed with the sizing product of the step 6) to perform a lubrication process.
8) 상기 활택 과정을 거친 과립물을 타정 및 코팅하여 경구용 제형을 완성하였다. 8) Granulation obtained through the above-mentioned sliding process was tableted and coated to complete an oral dosage form.
실험예 1. 실시예 및 비교예 용출 평가EXPERIMENTAL EXAMPLE 1. EXAMPLES AND COMPARATIVE EXAMPLES Evaluation
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1, 2를 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법(패들법)에 따라 정제수와 폴리소르베이트80 1%를 혼합한 용출시험액 900 mL에서 패들 회전속도 50 rpm으로 용출을 진행한 후, 티카그렐러의 용출 결과를 확인하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.According to the second method (paddle method) of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 and 2 of the general dissolution test described in the Pharmacopoeia General Test Methods, 900 mL of a dissolution test liquid prepared by mixing purified water and 80% of polysorbate 80% After elution at 50 rpm, the elution results of the tikageler were confirmed, and the results are shown in Fig.
구체적으로, 상용화된 티카그렐러 제품인 비교예 1의 경우 5분 용출률이 62.3%, 30분 용출률이 91.2%로 비교적 높게 나타났고, 비교예 2의 경우 5분 용출률이 27.1%, 30분 용출률이 65.4%로 5분, 30분 용출률 모두 낮게 나타났다.Specifically, in Comparative Example 1 which is a commercially available ticagrella product, the 5-minute dissolution rate was 62.3% and the 30-minute dissolution rate was 91.2%, and in Comparative Example 2, the 5-minute dissolution rate was 27.1% and the 30-minute dissolution rate was 65.4 %, 5 minutes, and 30 minutes, respectively.
최적 붕해제를 선택하기 위해 스크린한 결과 해당 제제에서 붕해 효과가 가장 좋았던 크로스카르멜로오스 나트륨을 사용하여 실시예 1 내지 3을 제조하였다. Examples 1 to 3 were prepared using croscarmellose sodium, which had the best disintegration effect on the formulation as a result of screening to select the optimal disintegrant.
실시예 3의 경우, 상기 비교예 2의 조성에서 붕해제만 전분글리콜산 나트륨 대신 크로스카르멜로오스 나트륨으로 변경하여 제조하였고, 용출 평가 결과 5분 용출률은 42.6%로 비교예 2보다 향상되었으나, 30분 용출률은 64.7%로 비교예 2와 차이가 없었다.In the case of Example 3, only the disintegrant was changed to croscarmellose sodium instead of sodium starch glycolate in the composition of Comparative Example 2. As a result of the dissolution test, the 5-minute dissolution rate was 42.6% Minute dissolution rate was 64.7%, which was not different from Comparative Example 2.
실시예 2의 경우, 상기 실시예3의 조성에서 불용성 부형제로서 인산수소칼슘이수화물을 미결정셀룰로오스로 변경하여 제조하였으며, 용출률의 변화를 확인한 결과, 5분 용출률은 44.6%로 실시예 3과 유사하지만, 30분 용출률은 96.6%로 비교예 1 및 2에 비해 크게 개선된 것을 알 수 있었다.In the case of Example 2, the calcium phosphate dihydrate was changed to microcrystalline cellulose as an insoluble excipient in the composition of Example 3, and the change of the dissolution rate was confirmed. As a result, the dissolution rate at 5 minutes was 44.6% , And the dissolution rate at 30 minutes was 96.6%, which was significantly improved as compared with Comparative Examples 1 and 2.
실시예1의 경우, 상기 실시예2의 조성에서 결합제(하이드록시프로필셀룰로오스)의 비율을 줄여 제조하였으며, 용출 평가 결과 5분 용출률은 62.3%로 비교예1과 유사하고, 동시에 30분 용출률은 97.2%로 비교예1에 비해 크게 개선된 것을 확인함으로써 최적의 조성을 알 수 있었다.In the case of Example 1, the ratio of the binder (hydroxypropylcellulose) in the composition of Example 2 was reduced. As a result of the dissolution test, the 5-minute dissolution rate was 62.3%, similar to Comparative Example 1, %, Which was significantly improved as compared with Comparative Example 1, and the optimum composition was found.
실험예 2. pH 4.0에서 용출 평가Experimental Example 2. Evaluation of elution at pH 4.0
상기 실험에서 용출 효과가 가장 좋았던 실시예 1과 비교예 1의 pH 4.0에서의 용출률을 확인하였다. 구체적으로, 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 pH 4.0의 초산완충용액과 폴리소르베이트80 1%를 혼합한 용출시험액 900 mL에서 패들 회전속도 50 rpm으로 용출을 진행한 후, 티카그렐러의 용출 결과를 확인하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.The dissolution rates at pH 4.0 of Example 1 and Comparative Example 1 in which the elution effect was the best in the above experiment were confirmed. Specifically, the elution was carried out at a paddle rotation rate of 50 rpm in 900 mL of a dissolution test solution containing 1% of polysorbate 80% and acetic acid buffer solution of pH 4.0 according to Method 2 of the General Test Methods dissolution assay described in Korean Pharmacopoeia, The results of elution of ticagrella were confirmed, and the results are shown in Fig.
실험 결과, 5분 시점의 용출률은 비교예1과 실시예 1이 각각 63.1%와 65.3%로 유사하게 나타났으나, 45분 시점의 용출률이 비교예1은 86%인 반면, 실시예1은 94.1%로 비교예1 보다 크게 향상된 것을 알 수 있었다.As a result of the experiment, the dissolution rate at 5 minutes was similar to that of Comparative Example 1 and Example 1 at 63.1% and 65.3%, respectively, whereas the dissolution rate at 45 minutes was 86% in Comparative Example 1, %, Which is significantly higher than that of Comparative Example 1.
실험예 3. pH 6.8에서 용출 평가Experimental Example 3. Evaluation of elution at pH 6.8
상기 실시예 1과 비교예 1의 pH 6.8에서의 용출률을 확인하였다. 구체적으로, 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 pH 6.8의 인산완충용액과 폴리소르베이트80 1%를 혼합한 용출시험액 900 mL에서 패들 회전속도 50 rpm으로 용출을 진행한 후, 티카그렐러의 용출 결과를 확인하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.The dissolution rate at pH 6.8 of Example 1 and Comparative Example 1 was confirmed. Specifically, the elution was carried out in 900 mL of a dissolution test solution containing 1% of polysorbate 80 and phosphoric acid buffer solution of pH 6.8 according to Method 2 of the General Test Methods dissolution test described in Korean Pharmacopoeia General Test Methods at a rotation speed of 50 rpm, The results of elution of ticagrella were confirmed, and the results are shown in Fig.
실험 결과, 5분 시점의 용출률은 비교예1과 실시예 1이 각각 56%와 56.3%로 유사하게 나타났으나, 90분 시점의 용출률이 비교예1은 75.9%인 반면, 실시예1은 94.2%로 비교예1 보다 크게 향상된 것을 알 수 있었다.As a result, the dissolution rate at 5 minutes was 56% and 56.3% in Comparative Example 1 and Example 1, respectively, but the dissolution rate at 90 minutes was 75.9% in Comparative Example 1, whereas 94.2 %, Which is significantly higher than that of Comparative Example 1.
실험예 4. pH 7.0에서 용출 평가Experimental Example 4. Evaluation of elution at pH 7.0
상기 실시예 1과 비교예 1의 pH 7.0에서의 용출률을 확인하였다. 구체적으로, 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 정제수와 폴리소르베이트80 1%를 혼합한 용출시험액 900 mL에서 패들 회전속도 50 rpm으로 용출을 진행한 후, 티카그렐러의 용출 결과를 확인하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.The dissolution rates of the above Example 1 and Comparative Example 1 at pH 7.0 were confirmed. Specifically, according to Method 2 of the General Test Methods dissolution test described in the Korean Pharmacopoeia, the elution was carried out at a paddle rotation speed of 50 rpm in 900 mL of a dissolution test liquid obtained by mixing purified water and 80% of polysorbate 80%, and elution of tikageler The results were confirmed, and the results are shown in FIG.
실험 결과, 5분 시점의 용출률은 비교예1과 실시예 1이 각각 61.3%와 62.3%로 유사하게 나타났으나, 30분 시점의 용출률이 비교예1은 88.2%인 반면, 실시예1은 97.2%로 비교예1 보다 크게 향상된 것을 알 수 있었다.As a result, the dissolution rate at 5 minutes was similar to that of Comparative Example 1 and Example 1 at 61.3% and 62.3%, respectively. The dissolution rate at 30 minutes was 88.2% for Comparative Example 1, whereas 97.2% %, Which is significantly higher than that of Comparative Example 1.
Claims (21)
pH 4.0 내지 pH 7.0의 완충용액에서 용출시험 시 시험 개시 후 30분 내지 90분 시점에 상기 활성 성분 총 중량의 90% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
Comprising as an active ingredient tikageler or a salt thereof and one or more pharmaceutical excipients,
wherein the elution profile shows that at least 90% of the total weight of the active ingredient elutes at 30 minutes to 90 minutes after the start of the test in the buffer solution of pH 4.0 to pH 7.0.
상기 용출시험은 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 37±0.5℃, 1% 폴리소르베이트80 용액, 50 rpm에서 수행되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein the dissolution test is carried out at 37 占 0.5 占 폚, 1% polysorbate 80 solution, 50 rpm according to Korean Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method).
상기 약제학적 조성물은 용출시험 시
(a) 완충용액의 pH가 4.0일 때 시험 개시 후 45분에 티카그렐러 총 중량의 90% 이상이 용출되거나;
(b) 완충용액의 pH가 6.8일 때 시험 개시 후 90분에 티카그렐러 총 중량의 90% 이상이 용출되거나; 또한
(c) 완충용액의 pH가 7.0일 때 시험 개시 후 30분에 티카그렐러 총 중량의 90% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
The method according to claim 1,
The pharmaceutical composition can be used for the dissolution test
(a) 90% or more of the total weight of tikageler is eluted at 45 minutes after the start of the test when the pH of the buffer solution is 4.0;
(b) 90% or more of the total weight of tikageler is eluted 90 minutes after the start of the test when the pH of the buffer solution is 6.8; Also
(c) a pH of the buffer solution is 7.0, and at least 90% of the total weight of the ticagrella is eluted at 30 minutes after the initiation of the test.
상기 약제학적 부형제는 D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein the pharmaceutical excipient is at least one selected from the group consisting of D-mannitol, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, and glidant.
상기 D-만니톨과 미결정셀룰로오스의 혼합물은 조성물 총 중량 중 30 내지 70 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. The method of claim 4,
Wherein the mixture of D-mannitol and microcrystalline cellulose is comprised between 30 and 70 wt% of the total weight of the composition.
상기 D-만니톨은 조성물 총 중량 중 20 내지 45 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. The method of claim 4,
Wherein the D-mannitol comprises 20 to 45 wt% of the total weight of the composition.
상기 미결정셀룰로오스는 조성물 총 중량 중 10 내지 30 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. The method of claim 4,
Wherein the microcrystalline cellulose is comprised between 10 and 30 wt% of the total weight of the composition.
상기 크로스카르멜로오스 나트륨은 조성물 총 중량 중 1 내지 6 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. The method of claim 4,
Wherein said croscarmellose sodium is comprised between 1 and 6% by weight of the total weight of the composition.
상기 히드록시프로필 셀룰로오스는 조성물 총 중량 중 0.5 내지 3 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. The method of claim 4,
Wherein the hydroxypropylcellulose comprises 0.5 to 3% by weight of the total weight of the composition.
상기 활택제는 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 탈크, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘스테아레이트, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성유, 광유, 폴리에틸렌글리콜 및 이산화규소로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. The method of claim 4,
Wherein the lubricant is selected from the group consisting of magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, carnauba wax, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol and silicon dioxide Lt; RTI ID = 0.0 > 1, < / RTI >
상기 활택제는 조성물 총 중량 중 0.5 내지 3 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. The method of claim 4,
Wherein the lubricant comprises 0.5 to 3 wt% of the total weight of the composition.
D-만니톨 20 내지 45중량%;
미결정셀룰로오스 10 내지 30 중량%;
크로스카르멜로오스 나트륨 2 내지 6 중량%; 및
히드록시프로필 셀룰로오스 0.5 내지 3 중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
20 to 45% by weight of ticagrella as active ingredient;
20 to 45% by weight of D-mannitol;
10 to 30% by weight of microcrystalline cellulose;
2 to 6% by weight sodium croscarmellose sodium; And
0.5 to 3% by weight of hydroxypropyl cellulose.
상기 약제학적 조성물은 0.5 내지 3 중량%의 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
13. The method of claim 12,
Wherein said pharmaceutical composition further comprises 0.5 to 3% by weight of a lubricant.
상기 활택제는 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 탈크, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘스테아레이트, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성유, 광유, 폴리에틸렌글리콜 및 이산화규소로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
14. The method of claim 13,
Wherein the lubricant is selected from the group consisting of magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, carnauba wax, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol and silicon dioxide Lt; RTI ID = 0.0 > 1, < / RTI >
상기 약제학적 조성물은 pH 4.0 내지 pH 7.0의 완충용액에서 용출시험 시 시험 개시 후 30분 내지 90분 시점에 상기 활성 성분 총 중량의 90% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
13. The method of claim 12,
Wherein the pharmaceutical composition exhibits an elution profile in which at least 90% of the total weight of the active ingredient is eluted at 30 minutes to 90 minutes after the start of the test in the elution test in the buffer solution of pH 4.0 to pH 7.0. .
상기 용출시험은 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 37±0.5℃, 1% 폴리소르베이트80 용액, 50 rpm에서 수행되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
16. The method of claim 15,
Wherein the dissolution test is carried out at 37 占 0.5 占 폚, 1% polysorbate 80 solution, 50 rpm according to Korean Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method).
상기 약제학적 조성물은 용출시험 시
(a) 완충용액의 pH가 4.0일 때 시험 개시 후 45분에 티카그렐러 총 중량의 90% 이상이 용출되거나;
(b) 완충용액의 pH가 6.8일 때 시험 개시 후 90분에 티카그렐러 총 중량의 90% 이상이 용출되거나; 또한
(c) 완충용액의 pH가 7.0일 때 시험 개시 후 30분에 티카그렐러 총 중량의 90% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
17. The method according to any one of claims 12 to 16,
The pharmaceutical composition can be used for the dissolution test
(a) 90% or more of the total weight of tikageler is eluted at 45 minutes after the start of the test when the pH of the buffer solution is 4.0;
(b) 90% or more of the total weight of tikageler is eluted 90 minutes after the start of the test when the pH of the buffer solution is 6.8; Also
(c) a pH of the buffer solution is 7.0, and at least 90% of the total weight of the ticagrella is eluted at 30 minutes after the initiation of the test.
상기 체과한 혼합물에 결합제를 혼합한 후 제립하는 단계;
상기 제립물을 건조시킨 후 정립하는 단계;
상기 정립물에 활택제를 혼합하는 단계; 및
상기 활택 과정을 거친 과립물을 성형하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
Mixing and sieving the tikageler, the excipient and the disintegrant as active ingredients;
Mixing the sieved mixture with a binder, and granulating the mixture;
Drying and granulating the granules;
Mixing the sizing material with a lubricant; And
And shaping the granulated product through the gliding process.
상기 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 티카그렐러 20 내지 45중량%; 가용성 부형제로서 D-만니톨 20 내지 45중량%; 불용성 부형제로서 미결정셀룰로오스 10 내지 30 중량%; 붕해제로서 크로스카르멜로오스 나트륨 2 내지 6 중량%; 및 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로오스 0.5 내지 3 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
19. The method of claim 18,
The pharmaceutical composition comprises 20 to 45% by weight of ticagrella as an active ingredient; 20 to 45% by weight of D-mannitol as a soluble excipient; 10 to 30% by weight of microcrystalline cellulose as an insoluble excipient; 2 to 6% by weight of croscarmellose sodium as a disintegrant; And 0.5 to 3% by weight of hydroxypropylcellulose as a binder.
상기 건조 단계는 50 내지 70℃에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
19. The method of claim 18,
Wherein the drying step is performed at a temperature of 50 to 70 캜.
상기 건조 단계는 건조감량법(LOD, Loss on Dry)에 의한 수분함량 측정치가 2% 이하를 나타내도록 건조시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
19. The method of claim 18,
Wherein the drying step is performed so that the measured water content by LOD (Loss on Dry) is 2% or less.
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment |