KR20190017981A - 항균성 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

항균성 화합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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힌 청 빌 얌
펑 가오
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Abstract

미생물 감염의 치료를 위한 화합물, 약학 조성물 및 방법이 제공된다. 상기 화합물은 동시 투여되는 경우에 하나 이상의 항미생물제의 치료 효과를 강화시킬 수 있다. 상기 화합물은 항병독성 특징을 갖는다. 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 상기 약학 조성물은 겐타마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 스펙티노마이신, 네아민 또는 임의의 이들 조합과 같은 적어도 하나의 항생제를 더 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 조성물은 미생물 감염을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.

Description

항균성 화합물 및 이의 사용 방법
본 발명은 일반적으로 미생물 감염을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
전염병은 인간 개체군이 존재해온 이래로 주요 사망 원인이었으며, 박테리아 감염은 의학적 과제에 있어서 중요한 역할을 한다. 병원 내 감염 및 항생제-내성 박테리아 관련 감염은 지난 수십 년 동안 의료 분야에서 주요 과제이었다. ESKAPE 병원균(엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 크렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii), 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 엔테로박터(Enterobacter) 종에 대한 두문자어)에 대해 많은 관심이 집중되었으며, 감염의 경우 병독성(virulence) 또는 치료 저항의 경우 다중 약물 내성에서의 이들의 빠른 적응으로 인해 치료 선택이 매우 제한적으로 되었다(문헌[Khan et al., Front Microbiol., 7:174 (2016)]). 내성 기작의 신속한 전개로 인해 사용 후 짧은 기간 이내에 새로운 약물의 효능이 저하된다. 낮은 이윤으로 인해 약학적 항생제 파이프라인(pipeline)의 수축은 이러한 상황을 더욱 어렵게 만들고 있다(문헌[Butler et al., The Journal of antibiotics, 66(10):571-591 (2013)]). 다가올 미래에 내성이 더욱 강한 박테리아가 나타날 것이며, 박테리아에 대한 강력한 항미생물제의 결여가 주요 위협이 될 것이라는 것이 예측 가능하다(문헌[Tommasi et al., Nat Rev Drug Discov., 14(8): 529-42 (2015)]). 따라서 상기 박테리아에 대한 새로운 항미생물제/치료 방법이 필요한 실정이다.
항생제 내성은 박테리아 감염에 있어서 주요 문제점이다. 박테리아 성장의 억제를 위한 새로운 화합물의 개발에 많은 노력을 기울여 왔다. 그러나 지난 수십 년 동안 중요한 성과는 없었다. 항생제 내성 박테리아에 대한 현재의 치료 선택은 여전히 몇몇 2차 또는 3차 선택 항생제의 복합 효과에 의존한다. 여전히 보다 양호한 치료 선택이 요구되는 실정이다.
따라서 본 발명의 목적은 항균 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 기존의 항생제의 항균 효과를 강화시키는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 박테리아 감염을 치료하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 미생물에 감염된 개체를 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 항균 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것으로, 상기 화합물은 약물 내성 박테리아 감염과 싸우기 위해 사용될 수 있다.
예를 들어, 미생물 감염을 치료하고, 표면을 소독하고, 항생제의 효능을 증가시키고, 박테리아의 병독성을 감소시키기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 일부 형태는 항균 특성을 갖는 화합물을 제공하며, 이때 상기 화합물로는 하기에 추가로 개시된 바와 같은 화합물 2 내지 화합물 4, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 10, 화합물 13, 화합물 15, 화합물 17 내지 화합물 20, 화합물 22, 화합물 24, 화합물 25, 화합물 27 내지 화합물 31, 화합물 34 내지 화합물 37, 화합물 42, 화합물 44, 화합물 48 내지 화합물 50, 화합물 52, 화합물 53, 화합물 56, 화합물 60, 화합물 62, 화합물 63, 화합물 69, 화합물 80 내지 화합물 82 및 화합물 87을들 수 있다. 일부 형태에서, 상기 화합물은 동시 투여되는 경우에 하나 이상의 항미생물제의 치료 효과를 강화시킨다. 기타 형태에서, 상기 화합물은 hla 프로모터 lux 리포터 검정에서의 억제 및 안료 생산의 억제로서 측정되는 항병독성 특징을 갖는다.
약학적으로 허용 가능한 담체 내에 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 바람직한 화합물로는 화합물 2 내지 화합물 4, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 10, 화합물 13, 화합물 15, 화합물 17 내지 화합물 20, 화합물 22, 화합물 24, 화합물 25, 화합물 27 내지 화합물 31, 화합물 34 내지 화합물 37, 화합물 42, 화합물 44, 화합물 48 내지 화합물 50, 화합물 52, 화합물 53, 화합물 56, 화합물 60, 화합물 62, 화합물 63, 화합물 69, 화합물 80 내지 화합물 82 및 화합물 87을 들 수 있다. 이러한 형태에서, 상기 약학 조성물은 겐타마이신(gentamicin), 아미카신(amikacin), 카나마이신(kanamycin), 네오마이신(neomycin), 스펙티노마이신(spectinomycin), 네아민(neamine) 또는 이들의 임의의 조합과 같은 적어도 하나의 항생제를 더 포함할 수 있다.
상기 화합물은 세정용 제형으로 제형화될 수 있다. 상기 세정용 제형은 가정용 세정 응용(예를 들어, 바닥, 조리대, 배관, 식기류와 같은 경질 표면, 및 의류, 스펀지, 종이 수건과 같은 보다 연질의 직물 재료 등), 개인 관리 응용(예를 들어, 로션, 샤워젤, 비누, 샴푸, 물수건) 및 산업 및 병원용 응용(예를 들어, 기구, 의료 장치, 장갑의 멸균)에 매우 효과적이다.
또한 스타필로코쿠스 아우레우스, 슈도모나스 애루지노사, 리스테리아 모노사이토게네스, 부르크홀데리아 세파시아, 대장균, 엔테로코쿠스 페칼리스, 스트렙토코쿠스 뉴모니에와 같은 미생물로부터 야기되는 미생물 감염을 치료 또는 예방 하는 방법 또는 미생물로 오염된 표면을 살균하는 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 개체에 화학식 2 내지 화학식 4, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 10, 화학식 13, 화학식 15, 화학식 17 내지 화학식 20, 화학식 22, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 27 내지 화학식 31, 화학식 34 내지 화학식 37, 화학식 42, 화학식 44, 화학식 48 내지 화학식 50, 화학식 52, 화학식 53, 화학식 56, 화학식 60, 화학식 62, 화학식 63, 화학식 69, 화학식 80 내지 화학식 82 및 화학식 87에 따른 하나 이상의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 형태에서, 상기 방법은, 예를 들어 겐타마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 스펙티노마이신, 네아민 또는 이들의 임의의 조합과 같은 적어도 하나의 항생제를 유효량으로 투여하는 단계를 더 포함한다.
상기 항생제는 별도로, 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 바람직한 형태에서, 별도로, 동시에 또는 연속적으로 투여된 하나 이상의 항미생물제(하나 이상의 항생제를 포함함)의 양은 상기 개시된 화합물을 투여 받지 않은 환자 또는 동물에 투여되는 경우에 상기 하나 이상의 항미생물제(하나 이상의 항생제를 포함함)의 치료학적 유효량 또는 치료학적 최적 투여량보다 적을 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물이 개시되어 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 NR10이고;
Z는 O, S, CR11R12 또는 NR13이고;
R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, -C(O)R18, -C(W)NR19R20, 또는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르옥시(aroxy), 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴, 할로겐, 알킬헤테로아릴, -NR16R17(여기서 R16 및 R17은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴임)이고;
R18은 수소, 하이드록실, 또는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 아르옥시, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
W는 O, S, 또는 NR21이고;
R19, R20 및 R21은 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
A는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
R15는 A가 이중 결합인 경우에 존재하지 않는다.
일부 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물일 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서, R1은 -O-R4, -NR5R8 또는 -CH2-R5이고;
R2는 할로겐(또는 존재하지 않거나), -O-CH3 또는 -O-CH2-CH3이고;
R9는 -COOH, -CH2-COOH, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3이고;
여기서 R4는 -CH2-R5 또는 -CO-R5이고;
R5는
Figure pct00003
이고;
R6은 할로겐이거나 존재하지 않고;
R7은 할로겐이거나 존재하지 않는다.
상기 화합물의 일부 형태에서, R1은 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 있다. 일부 형태에서, R6은 위치 4에 있다. 일부 형태에서, R7은 위치 2 또는 6에 있다. 일부 형태에서, R2는 위치 3, 4 또는 5에 있다. 일부 형태에서, R6은 위치 4에 있고, R7은 위치 2 또는 6에 있고, R2는 위치 3 또는 5에 있다.
일부 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIA의 화합물이다:
[화학식 IIA]
Figure pct00004
상기 식에서, R1은 -O-R4, -NR5R8 또는 -CH2-R5이고;
R2는 할로겐(또는 존재하지 않거나), -O-CH3 또는 -O-CH2-CH3이고;
R3은 -COOH 또는 -CH2-COOH이고;
여기서 R4는 -CH2-R5 또는 -CO-R5이고;
R5는
Figure pct00005
이고;
R6은 할로겐이거나 존재하지 않고;
R7은 할로겐이거나 존재하지 않는다.
일부 형태에서, R1은 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 있다. 일부 형태에서, R6은 위치 4에 있다. 일부 형태에서, R7은 위치 2 또는 6에 있다. 일부 형태에서, R2는 위치 3, 4 또는 5에 있다. 일부 형태에서, R6은 위치 4에 있고, R7은 위치 2 또는 6에 있고, R2는 위치 3 또는 5에 있다.
일부 형태에서, 상기 화합물은 화합물 2 내지 화합물 4, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 10, 화합물 13, 화합물 15, 화합물 17 내지 화합물 20, 화합물 22, 화합물 24, 화합물 25, 화합물 27 내지 화합물 31, 화합물 34 내지 화합물 37, 화합물 42, 화합물 44, 화합물 48 내지 화합물 50, 화합물 52, 화합물 53, 화합물 56, 화합물 60, 화합물 62, 화합물 63, 화합물 69, 화합물 80 내지 화합물 82 및 화합물 87로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 유효량의 하나 이상의 상기 개시된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 이 같은 조성물은, 예를 들어 개체에서 미생물 감염을 치료하는데 유용하다. 일부 형태에서, 상기 유효량의 화합물은 미생물에서 디하이드로폴레이트 환원효소(dihydrofolate reductase)를 억제하는데 효과적이다.
일부 형태에서, 상기 조성물은 치료학적 유효량의 항생제를 더 포함한다. 일부 형태에서, 상기 항생제는 겐타마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 스펙티노마이신, 네아민 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 형태에서, 상기 항생제의 치료학적 유효량은 상기 조성물의 부재 하에 개체에 투여되는 경우에 상기 항생제의 치료학적 유효량 또는 치료학적 최적 투여량 보다 적다.
또한 개체에서 미생물 감염을 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 개체에 상기 하나 이상의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 형태에서, 상기 미생물 감염은 하나 이상의 미생물에 의해 야기되고, 상기 조성물은 상기 감염을 야기하는 미생물들 중 적어도 하나에서 디하이드로폴레이트 환원효소를 억제하는데 효과적이다.
일부 형태에서, 상기 감염을 야기하는 미생물들 중 적어도 하나는 메티실린(methicillin)-민감성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 대장균(Escherichia coli), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아이다.
일부 형태에서, 상기 감염을 야기하는 미생물들 중 적어도 하나는 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 캄필로박터(Campylobacter), 나이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae), 살모넬라(Salmonella), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA), 시겔라(Shigella), 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(Vancomycin-resistant Enterococcus; VRE), 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(VRSA), 에리트로마이신(erythromycin)-내성 그룹 A 스트렙토코쿠스, 클린다마이신(clindamycin)-내성 그룹 B 스트렙토코쿠스, 카르바페넴-내성 엔테로박테리아세아에(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae; CRE), 약물-내성 결핵, 확장 스펙트럼 엔테로박테리아세아에(ESBL), 다중 약물-내성 아시네토박터(multidrug-resistant Acinetobacter; MRAB를 포함함), 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile), 장병원성 대장균(EPEC), 슈도모나스 애루지노사, 헬리코박터 파일로리(H. pylori), 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus) 및 요로 병원성 대장균(UPEC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항생제-내성 미생물이다.
일부 형태에서, 상기 감염을 야기하는 미생물들 중 적어도 하나는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)이다.
일부 형태에서, 상기 감염을 야기하는 미생물은 리스테리아 모노사이토게네스, 슈도모나스 애루지노사, 부르크홀데리아 세파시아, 엔테로코쿠스 페칼리스 및 스트렙토코쿠스 뉴모니에의 다중 약물-내성 균주이다.
일부 형태에서, 상기 감염은 농가진(impetigo), 종기(boils), 농양(abscess), 모낭염(folliculitis), 봉와직염(cellulitis), 뇌사성 근막염(necrotizing fasciitis), 고름근육염(pyomyositis), 외과/외상성 상처(감염, 감염형 궤양 및 화상), 골수염(osteomyelitis), 장치 관련 골관절 감염, 농가진, 2차 감염형 피부 병변, 수막염(meningitis), 뇌농양(brain abscess), 경막하 축농(subdural empyema), 척수 경막외 농양(spinal epidural abscess)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 형태에서, 상기 감염은 요로 감염이다. 일부 형태에서, 상기 조성물은 비경구 또는 경구 투여된다. 일부 형태에서, 상기 개체는 입원하거나 면역 약화되어 있다.
또한 소독을 필요로 하는 표면을 소독하는 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 상기 표면을 상기 하나 이상의 개시된 화합물 또는 상기 하나 이상의 개시된 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 형태에서, 상기 화합물은 상기 표면 상에 스프레이, 에어로졸 또는 발포체의 형태로 도포된다. 일부 형태에서, 상기 화합물은 소독이 될 표면을 닦아 내기에 적합한 직물 내로 흡수된다. 일부 형태에서, 상기 표면은 외과용 기구, 심장 및 요로 카테터(catheter), 임플란트(implant), 및 멸균 체강에서 사용되는 초음파 탐침으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기구의 표면이다.
일부 형태에서, 상기 기구는 내시경(endoscope), 후두경 블레이드(laryngoscope blade), 식도 내압검사(esophageal manometry)용 탐침, 방광경(cystoscope), 항문 내압검사(anorectal manometry)용 카테터, 횡격막 피팅 고리(diaphragm fitting ring), 위내시경(gastroscope), 십이지장경(duodenoscope), S상결장경(sigmoidoscope), 직장경(proctoscope), 결장경(colonoscope), 기관지경(bronchoscope) 및 후두경(laryngoscope)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 항생제의 효능을 증가시키는 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 상기 항생제 및 상기 하나 이상의 개시된 화합물 또는 하나 이상의 개시된 조성물을 상기 항생제의 효능을 증가시키는데 효과적인 양으로 동시 투여하는 단계를 포함한다.
일부 형태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 상기 항생제와는 별도로, 동시에 또는 연속적으로 투여된다. 일부 형태에서, 상기 항생제의 효능은, 시험관 내 검정에서 상기 항생제와 상기 화합물 또는 조성물의 조합에 반응하는 미생물의 성장 억제와 비교하여 상기 항생제 단독에 반응하는 미생물의 성장 억제로서 측정된 바의 적어도 2배 정도 증가된다.
개체에서 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 슈도모나스 애루지노사, 리스테리아 모노사이토게네스, 부르크홀데리아 세파시아, 대장균, 엔테로코쿠스 페칼리스, 스트렙토코쿠스 뉴모니에 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아의 병독성을 감소시키는 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 방법은 상기 개체에 상기 하나 이상의 개시된 화합물 또는 하나 이상의 개시된 조성물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 형태에서, 상기 화합물은 화합물 3, 화합물 48, 화합물 49 및 화합물 87로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1은 겐타마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석(microdilution checkerboard analysis)을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯(heat plot)에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 2는 아미카신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3 균주의 성장을 억제하는데 있어서 아미카신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 3은 카나마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3 균주의 성장을 억제하는데 있어서 카나마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 4는 네오마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3 균주의 성장을 억제하는데 있어서 네오마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 5는 스펙티노마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3 균주의 성장을 억제하는데 있어서 스펙티노마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 6은 네아민과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3 균주의 성장을 억제하는데 있어서 네아민과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 7은 겐타마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 8은 겐타마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 열지도 플롯에는 뉴먼(Newman)에 대한 겐타마이신과 화합물 13의 체커보드 검정에 대한 정규화 성장이 나타나 있다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 뉴먼 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 9는 겐타마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 열지도 플롯에는 RN4220에 대한 겐타마이신과 화합물 13의 체커보드 검정에 대한 정규화 성장이 나타나 있다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 RN4220 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 10은 겐타마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 열지도 플롯에는 USA300에 대한 겐타마이신과 화합물 13의 체커보드 검정에 대한 정규화 성장이 나타나 있다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 USA300 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 11은 겐타마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 열지도 플롯에는 COL에 대한 겐타마이신과 화합물 13의 체커보드 검정에 대한 정규화 성장이 나타나 있다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 COL 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 12는 겐타마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 열지도 플롯에는 RN6390에 대한 겐타마이신과 화합물 13의 체커보드 검정에 대한 정규화 성장이 나타나 있다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 RN6390 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 13은 겐타마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 ST45-502 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 14는 겐타마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 AE-052 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 15는 겐타마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 ST239-III-AH-504 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 16은 겐타마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 ST239-IIIA-503 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 17은 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3에 대한 다양한 농도의 겐타마이신과 함께 50μM의 화합물 13 유사체에 대한 2차 스크리닝을 보여준다. 상기 분석에 따르면 일부 구조적 유사체는 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3에 대해 복합적인 억제 효과를 나타내는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 18은 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3에 대한 다양한 농도의 겐타마이신과 함께 20μM의 화합물 13 유사체에 대한 2차 스크리닝을 보여준다. 상기 분석에 따르면 일부 구조적 유사체는 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3에 대해 복합적인 억제 효과를 나타내는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 19는 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3에 대한 다양한 농도의 겐타마이신과 함께 5μM의 화합물 13 유사체에 대한 2차 스크리닝을 보여준다. 상기 분석에 따르면 일부 구조적 유사체는 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3에 대해 복합적인 억제 효과를 나타내는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 20은 겐타마이신과 화합물 13의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 21은 겐타마이신과 화합물 17의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 17은 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 22는 겐타마이신과 화합물 19의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 19는 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 23은 겐타마이신과 화합물 20의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 20은 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 24는 겐타마이신과 화합물 36의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 36은 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 25는 겐타마이신과 화합물 82의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 82는 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 26은 화합물 3의 처리는 Mu3 감염 이후에 BALB/c 마우스에서의 신장의 박테리아 부하(bacterial load)를 감소시킨다는 것을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 3은 그 자체가 박테리아 감염을 감소시킬 수 있는 것으로 나타나 있다.
도 27은 화합물 3의 처리는 Mu3 감염 이후에 BALB/c 마우스에서의 비장의 박테리아 부하를 감소시킨다는 것을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 3은 그 자체가 박테리아 감염을 감소시킬 수 있는 것으로 나타나 있다.
도 28은 화합물 3의 처리는 Mu3 감염 이후에 BALB/c 마우스에서의 간의 박테리아 부하를 감소시킨다는 것을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 3은 그 자체가 박테리아 감염을 감소시킬 수 있는 것으로 나타나 있다.
도 29는 화합물 3의 처리는 USA300 감염 이후에 BALB/c 마우스에서의 비장의 박테리아 부하를 감소시킨다는 것을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 3은 그 자체가 박테리아 감염을 감소시킬 수 있는 것으로 나타나 있다.
도 30은 화합물 3의 처리는 USA300 감염 이후에 BALB/c 마우스에서의 간의 박테리아 부하를 감소시킨다는 것을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 3은 그 자체가 박테리아 감염을 감소시킬 수 있는 것으로 나타나 있다.
도 31은 리스테리아 모노사이토게네스에 대한 겐타마이신과 화합물 82의 체커보드 검정에 대한 정규화 성장을 나타내는 열지도 플롯을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 82는 리스테리아 모노사이토게네스 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 32는 엔테로코쿠스 페칼리스에 대한 겐타마이신과 화합물 82의 체커보드 검정에 대한 정규화 성장을 나타내는 열지도 플롯을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 82는 엔테로코쿠스 페칼리스 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 33은 대장균에 대한 겐타마이신과 화합물 82의 체커보드 검정에 대한 정규화 성장을 나타내는 열지도 플롯을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 82는 대장균 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 34는 스트렙토코쿠스 뉴모니에에 대한 겐타마이신과 화합물 82의 체커보드 검정에 대한 정규화 성장을 나타내는 열지도 플롯을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 82는 스트렙토코쿠스 뉴모니에 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
도 35는 네아민과 화합물 82의 병용 효과를 나타내는 미량 희석 체커보드 분석을 보여준다. 상기 분석에 따르면 화합물 82는 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3 균주의 성장을 억제하는데 있어서 겐타마이신과의 강화 효과를 갖는 것으로 나타나 있다. 열 플롯에는 반복 실험으로부터의 평균 성장이 나타나 있다.
I. 정의
본원에서 수치 범위의 언급은, 본원에서 달리 표시되어 있지 않은 한, 단지 상기 범위 내에 있는 각각의 별개의 수치를 개별적으로 언급하는 축약 방식(shorthand method)으로서 역할을 하는 것을 의도하며, 각각의 별개의 수치는 마치 이들 값이 본 원에 개별적으로 언급되어 있는 바와 같이 본 명세서에 인용된다.
"약"이란 용어의 사용은 대략 +/- 10%의 범위 내의 소정의 값보다 크거나 작은 값을 설명하기 위해 의도되며; 기타 형태에서 상기 수치는 대략 +/- 5%의 범위 내의 소정의 값보다 크거나 작은 값의 범위일 수 있고; 기타 형태에서 상기 수치는 대략 +/- 2%의 범위 내의 소정의 값보다 크거나 작은 값의 범위일 수 있고; 기타 형태에서 상기 수치는 대략 +/- 1%의 범위 내의 소정의 값보다 크거나 작은 값의 범위일 수 있다. 상술한 범위는 문맥 상 명확하게 되도록 의도되며, 어떠한 추가적인 제한도 내포하지 않는다. 본원에 개시된 모든 방법은 본원에서 달리 표시되지 않거나 달리 문맥 상 명확하게 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 모든 실시예 또는 예시적인 표현(예를 들어, "~ 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더욱 상세하게 설명하도록 의도된 것이며, 달리 요구하지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서에서 어떠한 표현도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시예 필수적인 것으로 나타내는 것으로 이해되어는 안 된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "에어로졸"은 입자의 미세한 연무를 포함하는 임의의 제제를 지칭하며, 이는 추진제를 이용하여 생성되는 지와는 무관하게 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다.
"알킬"이란 용어는 포화 지방족 기의 라디칼(즉, 1개의 수소 원자가 제거된 알칸)을 지칭하며, 이들로는 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 사이클로알킬기(지환족 기), 알킬 치환 사이클로알킬기 및 사이클로알킬 치환 알킬기를 들 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "양친매성(amphiphilic)"은 친수성과 친유성(소수성) 특징이 조합된 문자를 지칭한다.
"담체"란 용어는 상기 화합물 및/또는 항생제가 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 및/또는 비히클을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "세정용 제형"은 먼지, 오일 등을 제거하거나, 이들을 소독하거나, 또는 이들의 조합을 수행하기 위해 표면에 도표하기에 적합한 조성물을 지칭한다. 세정용 조성물은 항박테리아성, 항미생물성 또는 둘 모두일 수 있다. 세정용 조성물은 인간 피부에 사용하기에 적합할 수 있으며, 이는 상기 조성물의 모든 성분이 인간 피부에 도포되는 경우에 어떠한 유의한 자극 징후도 야기하지 않는 농도로 존재한다는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "유의한 자극 징후"로는 도포 부위에 있는 주사 부위에서의 홍반, 발적(redness) 및/또는 부기(swelling), 도포 부위에서의 괴사, 도포 부위에서의 박리성 피부염, 및 일과를 방해하고/하거나 치료 또는 입원을 요하는 심각한 고통을 들 수 있다.
"연속상"은 고체가 현탁되어 있거나 다른 액체의 액적(droplet)이 분산되어 있는 액체를 지칭하며, 종종 외상(external phase)으로도 지칭된다. 이는 또한 고체 또는 유체 입자가 분포하고 있는 콜로이드의 유체상을 지칭한다. 상기 연속상이 물(또는 다른 친수성 용매)인 경우, 수용성 또는 친수성 약물은 연속상으로 용해될 것이다(분산되는 것과는 상반됨). 다상 제형(예를 들어, 유화액)에서, 별개의 상은 연속상 내에 현탁 또는 분산되어 있다.
"크림"은 "수중유" 또는 "유중수 유형"의 점성 액체 또는 반고체 유화액이다.
"유화액"은 함께 균질하게 혼합되어 있는 비혼화성 성분의 혼합물을 함유하는 조성물이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "겔"은 분산상이 연속상과 조합하여 젤리와 같은 반고체 재료를 생성하는 콜로이드이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "친수성"은 물과 용이하게 상호작용하는 강한 극성기를 갖는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "소수성"은 물에 대한 친화도가 없는 물질을 지칭하며; 이는 물에 용해되지 않거나 물과 혼합되지 않을 뿐만 아니라 물에 대해 반발하고 물을 흡수하지 않는 경향이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "친유성"은 지질에 대해 친화도를 갖는 화합물을 지칭한다.
"로션"은 저점도 내지 중간 점도의 액체 제형이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "오일"은 적어도 95중량%의 친유성 물질을 함유하는 조성물을 지칭한다. 친유성 물질의 예로는 자연적으로 발생하는 오일 및 합성 오일, 지방, 지방산, 레시틴, 트리글리세리드 및 이들의 조합을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
"연고"는 연고 베이스 및 임의적으로 하나 이상의 활성제를 함유하는 반고체 제제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비경구 투여"는 소화관 또는 비침습성의 국소 또는 국부 경로를 통한 투여가 아닌 임의의 방법에 의한 투여를 의미한다.
약학 조성물과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한"이란 용어는 연반 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 U.S. 약전, 또는 동물 및/또는 인간에서 사용하기 위한 기타 일반적으로 알려진 약전에 나열되어 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 본원에 정의된 화합물의 유도체를 지칭하며, 이때 상기 모 화합물(parent compound)은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하기"는 감염을 저지 또는 억제하거나 상기 감염의 발생 또는 진행을 저지 또는 억제하려고 하는 것을 지칭하고/하거나, 감염 및/또는 이의 증상의 감소, 억제, 퇴행 또는 완화를 야기하거나 이를 야기하려고 하는 것을 지칭한다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 다양한 임상적 및 과학적 방법 및 검정은 감염의 발생 또는 진행을 평가하기 위해 사용될 수 있으며, 유사하게는 다양한 임상적 및 과학적 방법 및 검정은 감염 또는 이의 증상의 감소, 퇴행 또는 완화를 평가하기 위해 사용될 수 있다. "치료"는 치료적 치료 및 예방 조치 또는 예방책 둘 모두를 지칭한다. 치료를 필요로 하는 이들로는 감염에 잘 걸리는 이들 또는 상기 감염이 예방되어야 하는 이들뿐만 아니라 이미 감염을 앓고 있는 이들을 들 수 있다. 적어도 일부 형태에서, 치료될 감염은 스타필로코쿠스 아우레우스, 슈도모나스 애루지노사, 리스테리아 모노사이토게네스, 부르크홀데리아 세파시아, 대장균, 엔테로코쿠스 페칼리스, 스트렙토코쿠스 뉴모니에 감염이다. 기타 형태에서, 치료될 감염은 미생물 감염이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "개체"란 용어는 동물을 지칭한다. 전형적으로, "개체" 및 "환자"란 용어는 개체와 관련하여 본원에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 이와 같이, "개체"는 환자로서 미생물 감염에 대해 치료 중인 인간을 포함한다.
"동물"이란 용어는 마우스, 래트, 개, 고양이, 토기, 돼지, 원숭이, 침팬지 및 인간을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 화합물, 항생제 및 약학 조성물에 적용할 때 상호 교환 가능하게 사용되는 "유효량" 및 "치료학적 유효량"이란 용어는 목적하는 치료 결과를 제공하는데 필요한 양을 의미한다. 예를 들어, 유효량은 상기 조성물 및/또는 항생제 또는 약학 조성물이 투여되는 감염의 증상을 치료, 치유 또는 안화시키는데 효과적인 수준이다. 특정 치료 목적을 달성하기 위한 유효량은 치료될 감염 및 이의 중증도 및/또는 발생/진행 단계; 사용된 특정 화합물 및/또는 항생제 또는 약학 조성물의 생체 이용률 및 활성; 개체에 대한 투여 경로 또는 방법 및 도입 부위; 특정 조성물의 제거 속도 및 기타 약동학적 특징; 치료 기간; 접종 양생법; 특정 조성물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 치료될 개체의 나이, 체중, 성, 식이, 생리상태 및 일반적인 건강 상태; 및 관련 과학 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 유사한 인자를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것이다. 치료될 개체의 상태에 따라 복용량에서의 일부 차이가 필연적으로 나타날 것이며, 의사 또는 기타 개인의 투여 치료에 의해 임의의 경우에 개인 환자에 대한 적절한 복용량이 결정될 것이다.
II. 조성물
고속 처리 스크리닝은 항박테리아제와 같은 새로운 소분자에 대한 양호한 발견 가능성을 제공한다.
순차적인 스크리닝 과정을 통해 항생제 강화제에 대한 추후의 화학적 최적화를 위한 납 화합물에 대한 화학적 화합물 라이브러리가 확인되었다. 하기에 나타나 있는 바와 같이, 화합물 13은 임상 환경에서 주로 사용되는 아미노글리코시드, 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신, 네오마이신, 스펙티노마이신 및 네아민과 함께 강화 효과를 증명하였다. 더욱이, 이들 화합물(약 50μM의 농도)은 상응하는 임상적 중단점 미만으로 상기 항생제의 MIC를 감소시키며, 따라서 MRSA 치료에 대해 비효과적인 항생제를 다시 이용하도록 하는 것으로 나타났다.
일부 형태에서, 상기 화합물은 이들이 동시 투여되는 경우에 하나 이상의 항미생물제의 치료 효과를 적어도 2배 정도 강화시킨다. 강화는 상기 항생제와 함께 투여되는 경우에 상기 개시된 화합물의 존재 하에 박테리아 성장 억제를 측정함으로써, 실시예에서 개시된 바와 같이 시험관 내에서 결정될 수 있다. 일부 형태에서, 상기 화합물은 겐타마이신 단독(겐타마이신 + DMSO 대조군)에 의해 수득된 억제와 비교하여 박테리아 성장을 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 60% 정도 억제하는데 효과적이다. 기타 형태에서, 상기 화합물은 겐타마이신 + DMSO 대조군과 비교할 때 hla 프로모터 lux 리포터 검정에서의 억제로서 측정되는 항병독성 특징을 갖는다. 또한 안료 생산의 억제는 상기 화합물의 존재 하에 일부 안료 생산 박테리아에서 관찰되었다.
이는, 당업자가 인간에서 사용하기 위한 복용 범위를 수립하기 위해 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터를 사용하는 능력 범위 내에 있다. 이 같은 화합물의 복용량은 바람직하게는 독성이 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 상기 복용량은 사용된 투약 형태 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 변경 가능하다. 상기 개시된 방법에 사용되는 임의의 화합물에 있어서, 치료학적 유효 투여량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정할 때 IC50(증상의 최대 억제 중간값(half-maximal inhibition)을 구현하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 플라즈마 농도 범위를 구현하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이 같은 정보는 인간에서 유용한 투여량을 보다 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다. 플라즈마 내 수준은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정될 수 있다. 일반적으로, 조절제의 투여 등가량은 전형적인 개체의 경우에 약 1ng/㎏ 내지 10㎎/㎏이다.
따라서 항균 활성을 갖는 화합물이 개시되어 있으며, 이때 상기 화합물은 미생물 감염에 의해 야기되는 증상을 예방, 치료 또는 완화시키기 위해 조성물에서 유효량으로 사용될 수 있다. 일부 형태에서, 상기 화합물은 항생제의 항균 효과를 강화시킨다. 다른 형태에서, 상기 화합물은 항병독성 특징을 갖는다.
본원에 개시된 화합물은 치료 도중에 기타 생물 활성제, 예를 들어 항생제와 함께 이용될 수 있다. 이 같은 복합 치료는 상기 개시된 화합물(들)에 의한 치료의 치료 효과를 추가로 향상시킬 수 있다. 상기 개시된 화합물은 항생제와 부가적 또는 상승적 항생제 강화 효과를 제공할 수 있다.
A. 화합물
상기 개시된 화합물은 하기 일반 화학식 I로 표시된다:
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 NR10이고;
Z는 O, S, CR11R12 또는 NR13이고;
R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, -C(O)R18, -C(W)NR19R20, 또는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르옥시, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴, 할로겐, 알킬헤테로아릴, -NR16R17(여기서 R16 및 R17은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴임)이고;
R18은 수소, 하이드록실, 또는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 아르옥시, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
W는 O, S, 또는 NR21이고;
R19, R20 및 R21은 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
A는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
R15는 A가 이중 결합인 경우에 존재하지 않는다.
일부 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물일 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00007
상기 식에서, R1은 -O-R4, -NR5R8 또는 -CH2-R5이고;
R2는 할로겐(또는 존재하지 않거나), -O-CH3 또는 -O-CH2-CH3이고;
R9는 -COOH, -CH2-COOH, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3이고;
여기서 R4는 -CH2-R5 또는 -CO-R5이고;
R5는
Figure pct00008
이고;
R6은 할로겐이거나 존재하지 않고;
R7은 할로겐이거나 존재하지 않는다.
상기 화합물의 일부 형태에서, R1은 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 있다. 일부 형태에서, R6은 위치 4에 있다. 일부 형태에서, R7은 위치 2 또는 6에 있다. 일부 형태에서, R2는 위치 3, 4 또는 5에 있다. 일부 형태에서, R6은 위치 4에 있고, R7은 위치 2 또는 6에 있고, R2는 위치 3 또는 5에 있다.
일부 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIA의 화합물이다:
[화학식 IIA]
Figure pct00009
상기 식에서, R1은 -O-R4, -NR5R8 또는 -CH2-R5이고;
R2는 할로겐(또는 존재하지 않거나), -O-CH3 또는 -O-CH2-CH3이고;
R3은 -COOH 또는 -CH2-COOH이고;
여기서 R4는 -CH2-R5 또는 -CO-R5이고;
R5는
Figure pct00010
이고;
R6은 할로겐이거나 존재하지 않고;
R7은 할로겐이거나 존재하지 않는다.
일부 형태에서, R1은 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 있다. 일부 형태에서, R6은 위치 4에 있다. 일부 형태에서, R7은 위치 2 또는 6에 있다. 일부 형태에서, R2는 위치 3, 4 또는 5에 있다. 일부 형태에서, R6은 위치 4에 있고, R7은 위치 2 또는 6에 있고, R2는 위치 3 또는 5에 있다.
일부 형태에서, R1은 -O-R4이며 위치 3에 있고; R2는 존재하지 않고; R3은 -COOH이며; 여기서 R4는 -CH2-R5이고; R5는
Figure pct00011
이고; R6은 -Cl이며 위치 4에 있고; 및 R7은 -Cl이며 위치 2에 있다.
일부 형태에서, R1은 -O-R4이며 위치 3에 있고; R2는 존재하지 않고; R3은 -COOH이며; 여기서 R4는 -CH2-R5이고; R5는
Figure pct00012
이고; R6은 -Cl이고; R7은 존재하지 않는다.
일부 형태에서, R1은 -O-R4이며 위치 4에 있고; R2는 존재하지 않고; R3은-COOH이며; 여기서 R4는 -CH2-R5이고; R5는
Figure pct00013
이고; R6은 -Cl이고; R7은 존재하지 않는다. 일부 형태에서, R1은 -O-R4이며 위치 4에 있고; R2는 -O-CH2-CH3이고; R3은 -COOH이며; 여기서 R4는 -CH2-R5이고; R5는
Figure pct00014
이고; R6은 -Cl이고; R7은 존재하지 않는다.
이들 및 기타 기는 표 8에 나열되어 있다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
상기에 개시된 R1 내지 R7의 모든 조합이 고려된다.
일부 형태에서, X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 NR10이고; Z는 O, S, CR11R12 또는 NR13이고; R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로는 존재하지 않거나, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르옥시, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴, 할로겐, 알킬헤테로아릴, -NR16R17(여기서 R16 및 R17은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴임), -C(O)R18 또는 -C(W)NR19R20이고; R18은 수소, 하이드록실, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 아르옥시, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고; W는 O, S, NR21이고; R19, R20 및 R21은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고; A는 이중 결합 또는 단일 결합이고; A가 이중 결합인 경우에 R15는 존재하지 않는다.
화학식 II의 일부 형태에서, R1은 -O-R4 또는 -NR5R8, -CH2-R5일 수 있고; R2는 할로겐일 수 있거나 존재하지 않거나, 또는 -O-CH3 또는 -O-CH2-CH3일 수 있고; R9는 -COOH 또는 -CH2-COOH 또는 -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3일 수 있고; R4는 -CH2-R5 또는 -CO-R5일 수 있고; R5는
Figure pct00027
일 수 있고; R6은 할로겐일 수 있거나 존재하지 않고; R7은 할로겐일 수 있거나 존재하지 않는다. 일부 형태에서, R1은 위치 3 또는 5에 있고; R1은 위치 4에 있고; R1은 위치 2 또는 6에 있으며; 일부 형태에서, R6은 위치 4에 있다. 일부 형태에서, R7은 위치 2 또는 6에 있다. 일부 형태에서, R2는 위치 3, 4 또는 5에 있다.
상기에 개시된 R1 내지 R7의 모든 조합이 고려된다.
일부 형태에서, 상기 화합물은 화학식 IIA로 표시된다:
[화학식 IIA]
Figure pct00028
이들 형태에서, R1은 -O-R4 또는 -NR5R8 또는 -CH2-R5일 수 있고; R2는 할로겐일 수 있거나 존재하지 않거나, 또는 이는 -O-CH3 또는 -O-CH2-CH3일 수 있고; R3은 -COOH 또는 -CH2-COOH일 수 있고; R4는 -CH2-R5 또는 -CO-R5일 수 있고; R5는
Figure pct00029
일 수 있다.
일부 형태에서, R6은 할로겐이거나 존재하지 않는다. 일부 형태에서, R7은 할로겐이거나 존재하지 않는다. 일부 형태에서, R1은 위치 3 또는 5에 있다. 일부 형태에서, R1은 위치 4에 있다. 일부 형태에서, R1은 위치 2 또는 6에 있다. 일부 형태에서, R6은 위치 4에 있다. 일부 형태에서, R7은 위치 2 또는 6에 있다. 일부 형태에서, R2는 위치 3, 4 또는 5에 있다.
상기에 개시된 R1 내지 R7의 모든 조합이 고려된다.
특히 바람직한 화합물의 구조 및 화학 명칭이 하기에 나타나 있다.
Figure pct00030
화합물 2: ((5-4-[(4-클로로벤조일)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00031
화합물 3: (5-[4-(벤질옥시)벤질리덴]-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일아세트산).
Figure pct00032
화합물 4: ((5-4-[(2,4-디클로로벤조일)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00033
화합물 6: ((5-4-[(4-클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00034
화합물 7: (5-[4-(1-나프틸메톡시)벤질리덴]-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일아세트산).
Figure pct00035
화합물 10: (5-[4-(벤조일옥시)벤질리덴]-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일아세트산).
Figure pct00036
화합물 13: ((5-3-[(4-클로로벤질)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00037
화합물 15: ((5-3-[(4-클로로벤질)옥시]-4-메톡시벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00038
화합물 17: ((5-3-[(2,4-디클로로벤질)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00039
화합물 18: ((5-3-[(2,4-디클로로벤질)옥시]-4-메톡시벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00040
화합물 19: ((5-3-[(2-클로로벤질)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00041
화합물 20: ((5-4-[(4-클로로벤질)옥시]-3-에톡시벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00042
화합물 22: (5-[4-(벤질옥시)-3-메톡시벤질리덴]-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일아세트산).
Figure pct00043
화합물 24: (5-[3-(벤질옥시)-4-메톡시벤질리덴]-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일아세트산).
Figure pct00044
화합물 25: ((5-4-[(2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00045
화합물 27: ((5-3-[(2-플루오로벤질)옥시]-4-메톡시벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00046
화합물 28: ((5-2-[(4-클로로벤질)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00047
화합물 29: ((5-4-[(3-메틸벤조일)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00048
화합물 30: (5-[3-플루오로-4-(1-피롤리딘일)벤질리덴]-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일아세트산).
Figure pct00049
화합물 31: ([5-(4-에톡시벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]아세트산).
Figure pct00050
화합물 34: ((5-4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-3-에톡시벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00051
화합물 35: ((5-4-[(4-플루오로벤조일)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00052
화합물 36: ((5-4-[(2-요오도벤조일)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00053
화합물 37: (2-[5-(4-메톡시벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]프로판산).
Figure pct00054
화합물 42: (5-[(4-메톡시-1-나프틸)메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일아세트산).
Figure pct00055
화합물 44: ((5-4-[(4-브로모벤질)옥시]-3-메톡시벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00056
화합물 48: ([4-옥소-5-(4-프로폭시벤질리덴)-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]아세트산).
Figure pct00057
화합물 49: ((5-4-[메틸(페닐)아미노]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산.)
Figure pct00058
화합물 50: ((5-4-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00059
화합물 52: (5-[2-(벤질옥시)벤질리덴]-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일아세트산).
Figure pct00060
화합물 53: (2-[5-(4-클로로벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]프로판산).
Figure pct00061
화합물 56: ((5-5-브로모-2-[(4-클로로벤질)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00062
화합물 60: (5-[3-(벤조일옥시)벤질리덴]-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일아세트산).
Figure pct00063
화합물 62: ((5-3-메톡시-4-[(3-메틸벤조일)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00064
화합물 63: ((5-3-[(2-플루오로벤질)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00065
화합물 69: (4-[(4-[3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴]메틸페녹시)메틸]벤조산).
Figure pct00066
화합물 80: ((5-5-브로모-2-[(2-클로로벤질)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00067
화합물 81: ((5-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]메틸렌-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00068
화합물 82: ((5-4-[(4-클로로벤질)옥시]벤질리덴-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산).
Figure pct00069
화합물 87: (3-[5-(4-메톡시벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일]프로판아미드).
1. 약학적으로 허용 가능한 염
또한 본원에는 화학식 I로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 유도체뿐만 아니라 DHFR과 결합하는 것으로 확인되는 기타 화합물이 개시되어 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기염 또는 유기산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기 염을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4급 암모늄 염을 들 수 있다. 이 같은 통상적인 무독성 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산에서 유래하는 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모인산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살시실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산 및 이세티온산 염과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 들 수 있다.
상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물로부터 합성될 수 있으며, 이때 상기 모 화합물은 염기성 또는 산성 모이어티(moiety)를 함유한다. 일반적으로, 이 같은 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물 중의 화학량적인 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로는 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704]; 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use," P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, Eds., Wiley- VCH, Weinheim, 2002]에 나타나 있다.
2. 중간체
가상 리간드 스크리닝을 이용하여 본원에서 확인된 화합물은 출발 화합물 또는 중간체 화합물로서 사용하여 최종 화합물을 생성할 수 있으며, 이때 상기 최종 화합물의 경우에는 출발 화합물 또는 중간체 화합물에 비해 효소, 예를 들어 DHFR에 대한 결합이 증가되거나, 효소, 예를 들어 DHFR의 억제가 증가된다. 본원에서 확인된 화합물은 통상적인 기법을 사용하여 생체 이용률을 증가시키거나, 혈류에서의 반감기를 증가시키거나, 용해성을 증가시키거나, 친수성을 증가시키거나, 소수성을 증가시키거나, 이들의 조합을 수행하기 위해 개질될 수 있다. 상기 화합물은 알코올, 아민, 아미드, 카르복실산, 설폰산 및 인산기와 같은 극성 작용기를 혼입하도록 개질 수 있어서 통상 수용성이 증가된 유사체를 생성하며, 이때 상기 극성 작용기는 이온화되거나, 물에 대해 상대적으로 강한 분자 내 인력(수소 결합)을 나타낼 수 있다. 산성기 및 염기성기가 최종 생성물에 대한 매우 다양한 투약 형태를 제공할 수 있는 염을 형성하기 위해 사용될 수 있기 때문에 이들 기는 특히 유용하다. 그러나 염기를 함유하는 구조 내로 산성기를 도입하거나 산성기를 함유하는 구조 내로 염기성기를 도입함으로써 양쪽성 이온(zwitterion)을 형성하면 수용성이 감소될 수 있다. 카르복실산 에스테르, 할로겐화아릴 및 할로겐화알킬과 같은 약한 극성기의 도입은 수용성을 유의하게 개선시키지 못할 것이며, 이는 지질 용해성의 향상을 초래할 수 있다.
상기 화합물 내로의 산성 잔기의 혼입은 활성 유형을 변경할 가능성이 낮지만, 이는 용혈 특징을 나타내는 유사체를 초래할 수 있다. 더욱이, 방향족 산성기의 도입은 흔히 항염증 활성을 초래하는 반면, 알파 작용기를 갖는 카르복실산은 착화제(chelating agent)로서 작용할 수 있다. 염기성 수용화기(water solubilizing group)는 작용 모드를 변경하려는 경향을 갖는데, 이는 염기가 종종 신경 전달 물질과 상호작용하고 아민과 연관된 생물학적 과정에 상호작용하기 때문이다. 그러나 이들의 혼입은 유사체가 매우 다양한 산성염으로서 제형화될 수 있다는 것을 의미하는 것은 아니다. 비이온화 기는 산성기 및 염기성기의 단점을 갖지 않는다.
반응성이 보다 낮은 C-C, C-O 및 C-N 결합에 의해 납 화합물의 탄소 골격에 직접 결합되는 기는 납 구조에 비가역적으로 부착될 가능성이 있다. 에스테르, 아미드, 포스페이트, 설페이트 및 글리코시드 결합에 의해 상기 화합물에 결합되는 기는 상기 얻어진 유사체가 이의 투여 지점에서 이의 작용 부위로 전달됨에 따라 상기 유사체로부터 대사작용을 하여 모 화합물을 다시 형성할 가능성이 보다 높다. 이러한 유형의 수용화기를 갖는 화합물은 프로드러그로서 작용하며, 따라서 이들 활성은 상기 모 화합물과 동일할 가능성이 보다 높다. 그러나 상기 수용화기의 손실률은 전달 경로의 특성에 의존할 것이며, 이는 약물의 활성에 영향을 미칠 수 있다.
상기 화합물이 발휘하는 활성 유형을 보존하기 위해, 수용화기는 약물-수용체 상호작용에 관여하지 않는 구조의 일부에 부착되어야 한다. 그 결과, 새로운 수용화기를 도입하기 위해 사용되는 경로 및 납 화합물 내에서의 이의 위치는 화합물 및 상기 분자의 나머지 부분의 상대적 반응성에 의존할 것이다. 수용화 구조 및 이들을 납 구조에 도입하기 위해 사용되는 경로의 예는 다음과 같다. O-알킬화, N-알킬화, O-아실화 및 N-아실화 반응은 산성기 및 염기성기 둘 모두를 도입하기 위해 사용된다. 아세틸화 방법에서는 적절한 산 염화물 및 무수물 둘 모두가 사용된다.
수용화 구조 및 이들을 납 화합물에 도입하기 위해 사용되는 경로의 예로는 인산기를 화합물 내로 도입하기 위한 포스페이트 산 할로겐화물을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 하이드록시기를 함유하는 구조는 상응하는 일염화 하이드린(monochlorinated hydrin)의 반응 및 적합한 에폭시화물의 사용에 의해 도입되었다. 설폰산기는 직접적인 설폰화 또는 반응성 C = C 결합에 대한 중아황산염의 부가에 의해 도입될 수 있다.
B. 기타 생물 활성제
본원에 개시된 화합물과 함께 사용될 수 있는 기타 생물 활성제로는 항미생물제, 특히 항생제, 소독제, 흉터 방지제 및 항염증제를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
천공형 콜라겐으로 코팅된 메시(mesh) 내로 혼입될 수 있는 항미생물제로는 항박테리아 약물, 항바이러스제, 항진균제 및 항기생충 약물을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 항미생물제로는 살균제 및 정균제(microbiostatic agent)와 같이 미생물을 살해하고 이의 성장을 억제하는 물질을 들 수 있다. 천공형 콜라겐으로 코팅된 메시 내로 혼입될 수 있는 항미생물제로는 리팜핀(rifampin); 미노사이클린(minocycline) 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염; 트라이클로산(triclosan); 클로르헥시딘(chlorhexidine); 반코마이신 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염; 테트라사이클린(tetracycline) 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염 및 유도체; 겐타마이신; 세팔로스포린(cephalosporin) 항미생물제; 아즈트레오남(aztreonam); 세포테탄(cefotetan) 및 이의 디소듐 염; 로라카르베프(loracarbef); 세폭시틴(cefoxitin) 및 이의 나트륨 염; 세파졸린(cefazolin) 및 이의 나트륨 염; 세파클로르(cefaclor); 세티부텐(ceftibuten) 및 이의 나트륨 염; 세프티족심(ceftizoxime); 세프티족심 나트륨 염; 세포페라존(cefoperazone) 및 이의 나트륨 염; 세프록심(cefuroxime) 및 이의 나트륨 염; 세프록심 악세틸(cefuroxime axetil); 세프로질; 세프타지딤(ceftazidime); 세포탁심(cefotaxime) 및 이의 나트륨 염; 세파드록실(cefadroxil); 세프타지딤 및 이의 나트륨 염; 세팔렉신(cephalexin); 세파만돌 나페이트(cefamandole nafate); 세페핌(cefepime) 및 이의 염산염, 설페이트 및 포스페이트 염; 세프디니르(cefdinir) 및 이의 나트륨 염; 세프트리악손(ceftriaxone) 및 이의 나트륨 염; 세픽심(cefixime) 및 이의 나트륨 염; 세프포독심 프록세틸(cefpodoxim eproxetil); 메로페넴(meropenem) 및 이의 나트륨 염; 이미페넴(imipenem) 및 이의 나트륨 염; 실라스타틴(cilastatin) 및 이의 나트륨 염; 아지트로마이신(azithromycin); 클라리트로마이신(clarithromycin); 디리트로마이신(dirithromycin); 에리트로마이신 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염, 에틸숙시네이트 및 스테라르산염 형태; 클린다마이신; 클린다마이신 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염; 린코마이신(lincomycin) 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염; 토브라마이신(tobramycin) 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염; 스트렙토마이신(streptomycin) 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염; 네오마이신 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염; 아세틸 설피속사졸(acetyl sulfisoxazole); 콜리스티메테이트(colistimethate) 및 이의 나트륨 염; 퀴누프리스틴(quinupristin); 달포프리스틴(dalfopristin); 아목시실린(amoxicillin); 암피실린(ampicillin) 및 이의 나트륨 염; 클라불란산(clavulanic acid) 및 이의 나트륨 또는 칼륨 염; 페니실린 G; 페니실린 G 벤자틴(benzathine) 또는 프로카인 염; 페니실린 G 나트륨 또는 칼륨 염; 카르베니실린(carbenicillin) 및 이의 디소듐 또는 인단일 디소듐 염; 피페라실린(piperacillin) 및 이의 나트륨 염; 티카실린(ticarcillin) 및 이의 디소듐 염; 설박탐(sulbactam) 및 이의 나트륨 염; 목시플록사신(moxifloxacin); 시프로플록사신(ciprofloxacin); 오플록사신(ofloxacin); 레보플록사신(levofloxacin); 노르플록사신(norfloxacin); 가티플록사신(gatifloxacin); 트로바플록사신 메실레이트(trovafloxacin mesylate); 알라트로플록사신 메실레이트(alatrofloxacin mesylate); 트리메토프림(trimethoprim); 설파메톡사졸(sulfamethoxazole); 데메클로사이클린(demeclocycline) 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염; 데옥시사이클린(doxycycline) 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염; 옥시테트라사이클린 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염; 클로르테트라사이클린(chlortetracycline) 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염; 메트로니다졸(metronidazole); 다프손(dapsone); 아토바쿠온(atovaquone); 리파부틴(rifabutin); 리네졸리드(linezolide); 폴리믹신 B(polymyxin B) 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염; 설프아세트아미드 및 이의 나트륨 염; 클라리트로마이신; 겐타마이신; 비구아니드(biguanide); 바시트라신(bacitracin); 은, 구리, 아연 및 금 이온, 염 및 복합체를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 형태에서, 상기 임플란트에 혼입되는 항미생물제로는 (i) 리팜핀 및 (ii) 미노사이클린 및 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염가 있다. 특히 바람직한 형태에서, 상기 천공형 콜라겐으로 코팅된 메시는 리팜핀 및 미노사이클린 또는 이의 염산염, 설페이트 또는 포스페이트 염을 포함한다.
C. 제형
본원에 기술된 화합물은 장관, 비경구, 국소 또는 폐 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 안전하고 효과적인 것으로 간주되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제와 조합될 수 있으며, 원하지 않는 생물학적 부작용 또는 불필요한 상호작용을 야기하지 않으면서 개인에게 투여될 수 있다. 상기 담체는 활성 성분 또는 성분들이 아닌 약학적 제형에 존재하는 전체 성분이다.
이 같은 약학적 담체는 물 및 오일과 같은 멸균 액체일 수 있으며, 이들 액체로는 땅콩 오일, 대두 오일, 광유, 참기름 등과 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원을 갖는 액체를 들 수 있다. 또한 식염수 및 덱스트로오스 및 글리세롤 수용액은 액체 담체로사 사용될 수 있으며, 특히 주사 용액용으로 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은, 예를 들어 병원 환경에서 소독제로서 사용하기 위해 제형화될 수도 있다.
이들 조성물은 용액, 현탁액, 유화액, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 서방형 제형 등의 형태를 취할 수 있다.
적합한 약학적 부형제로는 전분, 글루코오스, 수크로오스, 젤라틴, 락토오스, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악(chalk), 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 들 수 있다. 또한 상기 약학 조성물은 습윤제 또는 유화제 또는 현탁/희석제 또는 pH 완충제, 또는 상기 화합물/항생제의 방출 속도를 변경 또는 유지하기 위한 약제를 함유할 수 있으며, 이들 약제 모두는 본원에 추가로 개시되어 있다.
1. 비경구용 제형
본원에 기술된 화합물은 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여는 환자에 대한 정맥 내, 피부 내, 동맥 내, 복강 내, 병변 내, 두개 내, 관절 내, 전립선 내, 흉강 내, 기관 내, 유리체 내, 종양 내, 근육 내, 피하, 결막하, 방광 내, 심막 내, 배꼽 내 투여 및 주사 및 주입에 의한 투여를 포함할 수 있다.
비경구용 제형은 당해 기술분야에 공지된 기법을 이용하여 수성 조성물로서 제조될 수 있다. 전형적으로, 이 같은 조성물은 주사 제형, 예를 들어 용액 또는 현탁액; 주사 이전에 재구성 매질을 첨가할 때 용액 또는 현탁액을 제조하는데 사용하기 적합한 고체 형태; 유중수(w/o)형 유화액, 수중유(o/w)형 유화액 및 이의 미세 유화액, 리포솜(liposome) 또는 에멀솜(emulsome)과 같은 유화액으로서 제조될 수 있다.
정맥 투여용인 경우, 상기 조성물은 멸균된 등장성 수성 완충제의 용액 내에 포장된다. 필요한 경우, 상기 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 상기 조성물의 성분은 별도로 공급되거나, 단위 투약 형태로, 예를 들어 활성제의 양이 표시된 앰플 또는 봉지(sachet)와 같은 밀봉 용기 내의 동결 건조된 분말 또는 농축 용액으로서 함께 혼합된다. 상기 조성물이 주입에 의해 투여되어야 하는 경우, 이는 약학 등급의 멸균수 또는 염수를 함유하는 주입 병으로 분산될 수 있다. 상기 조성물이 수사에 의해 투여되는 경우, 성분들이 주사 이전에 혼합될 수 있도록 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 하나 이상의 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 액체 폴리에틸렌글리콜), 오일, 예를 들어 식물성 오일(예를 들어, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 참기름 등) 및 이들의 조합을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 분산액의 경우 목적하는 입자의 크기를 유지하고/하거나 계면 활성제를 사용함으로써 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 대개의 경우, 등장제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다.
유리산 또는 염기 또는 이의 약리학적으로 이용 가능한 염으로서 활성 화합물의 용액 및 분산액은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 적절히 혼합된 물 또는 다른 용매 또는 분산 매질에서 제조될 수 있으며, 이때 상기 부형제로는 계면 활성제, 분산제, 유화제, pH 개질제, 점도 개질제 및 이들의 조합을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 계면 활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 표면 활성제일 수 있다. 적합한 음이온성 계면 활성제로는 카르복실레이트, 설포네이트 및 설페이트 이온을 함유하는 계면 활성제를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 음이온성 계면 활성의 예로는 장쇄 알킬 설포네이트 및 알킬 아릴 설포네이트, 예를 들어 나트륨 도데실벤젠 설포네이트; 디알킬 나트륨 설포숙시네이트, 예를 들어 나트륨 도데실벤젠 설포네이트; 디알킬 나트륨 설포숙시네이트, 예를 들어 나트륨 비스-(2-에틸티옥실)-설포숙시네이트; 및 알킬 설페이트, 예를 들어 소듐라우릴설페이트의 나트륨, 칼륨, 암모늄을 들 수 있다. 양이온성 계면 활성제로는 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 브롬화세트리모늄, 스테아릴디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌 및 코코넛 아민과 같은 4급 암모늄 화합물을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 비이온성 계면 활성제의 예로는 에틸렌글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌글리콜 미리스테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴-4-올리에이트, 소르비탄아실레이트, 수크로오스 아실레이트, PEG-150 라우레이트, PEG-400 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌모노라우레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르, PEG-1000 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌트리데실 에테르, 폴리프로필렌글리콜 부틸 에테르, 폴록사머® 401(Poloxamer® 401), 스테아로일모노이소프로판올아미드, 및 폴리옥시에틸렌-수소화 탈로우 아미드를 들 수 있다. 양쪽성 계면 활성제의 예로는 나트륨 N-도데실-베타-알라닌, 나트륨 N-라우릴-베타-이미노디프로피오네이트, 미리스토암포아세테이트, 라우릴 베타인 및 라우릴 설포베타인을 들 수 있다.
상기 제형은 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제로는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살(thimerosal)을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 제형은 활성제(들)의 분해를 방지하기 위해 산화 방지제를 함유할 수 있다.
상기 제형은 전형적으로 재구성 시에 비경구 투여를 위해 pH 3 내지 8로 완충된다. 적합한 완충제로는 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제 및 시트레이트 완충제를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
수용성 중합체는 종종 비경구 투여용 제형에서 사용된다. 적합한 수용성 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란, 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
멸균 주사 용액은 상기에 나열된 하나 이상의 부형제와 적절한 용매 또는 분산 매질 중의 적절한 양의 활성 화합물을 혼입함으로써 제조될 수 있으며, 필요한 경우에 이어서 여과 멸균된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조되며, 이때 상기 멸균 비히클은 염기성 분산 매질, 및 상기에서 나열된 바와 같은 목적하는 기타 성분을 함유한다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기법으로서, 활성 성분의 분말뿐만 아니라 이의 이전에 멸균 여과된 용액에서 유래하는 임의의 부가적인 목적하는 성분이 수득된다. 상기 분말은 입자가 특성 상 다공성이 되는 방식으로 제조될 수 있으며, 이는 입자의 용해를 증가시킬 수 있다. 다공성 입자를 제조하는 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다.
(a) 제어 방출형 제형
본원에 기술된 비경구용 제형은 즉시 방출, 지연 방출, 연장 방출, 펄스식 방출(pulsatile release) 및 이들의 조합을 포함한 제어 방출용으로 제형화될 수 있다.
1. 나노입자 및 마이크로입자
비경구 투여에 있어서, 하나 이상의 화합물 및 선택적인 하나 이상의 부가적인 활성제는 마이크로입자, 나노입자 또는 이들의 조합에 혼입될 수 있으며, 이때 이는 화합물 및/또는 하나 이상의 부가적인 활성제의 제어 방출을 제공한다. 상기 제형이 2개 이상의 약물을 함유하는 형태인 경우, 상기 약물은 동일한 유형의 제어 방출(예를 들어, 지연, 연장, 즉시 또는 펄스식 방출)을 위해 제형화될 수 있거나, 상기 약물은 서로 다른 유형의 방출(예를 들어, 즉시 및 지연, 즉시 및 연장, 지연 및 연장, 지연 및 펄스식 방출 등)을 위해 독립적으로 제형화될 수 있다.
예를 들어, 상기 화합물 및/또는 하나 이상의 부가적인 활성제는 중합체성 마이크로입자 내로 혼입될 수 있으며, 이때 이는 상기 약물(들)의 제어 방출을 제공한다. 상기 약물(들)의 방출은 마이크로입자 밖으로의 상기 약물(들)의 확산 및/또는 가수분해 및/또는 효소적 분해에 의한 중합체성 입자의 분해에 의해 제어된다. 적합한 중합체로는 에틸셀룰로오스 및 기타 천연 또는 합성 셀룰로오스 유도체를 들 수 있다.
용해도가 낮으며 수성 환경에서 겔을 형성하는 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 폴리에틸렌옥사이드는 또한 마이크로입자를 함유하는 약물용 재료로서 적합할 수 있다. 기타 중합체로는 폴리무수물(polyanhydride), 폴리(에스테르 무수물), 폴리하이드록시산, 예를 들어 폴리락티드(PLA), 폴리글리콜리드(PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA), 폴리-3-하이드록시부티레이트(PHB) 및 이의 공중합체, 폴리-4-하이드록시부티레이트(P4HB) 및 이의 공중합체, 폴리카프로락톤 및 이의 공중합체 및 이들의 조합을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
대안적으로, 상기 약물(들)은 수성 용액에서 불용성이거나 수성 용액에서 수용성이 낮지만 효소적 분해, 담즙산의 계면 활성제 작용 및/또는 기계적 삭마(mechanical erosion)를 비롯한 수단에 의해 위장관 내에서 분해 가능한 재료를 이용하여 제조되는 마이크로입자 내로 혼입될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "수중에서의 낮은 용해성 물질"이란 용어는 물에서 30분의 기간 이내에 용해되지 않는 재료를 지칭한다. 바람직한 예로는 지방, 지방 물질, 왁스, 왁스 유사 물질 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 지방 및 지방 물질로는 지방 알코올(예를 들어, 라우릴, 미리스틸스테아릴, 세틸 또는 세토스테아릴 알코올), 지방산 및 유도체를 들 수 있으며, 이때 이 같은 유도체로는 지방산 에스테르, 지방산 글리세리드(모노-, 디- 및 트리-글리세리드) 및 경화 지방을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 특정한 예로는 경화 식물성 오일, 경화 면실 오일, 경화 피마자 오일, 스테로텍스®(Sterotex®)이란 상표명 하에 구입 가능한 경화 오일, 스테아르산, 코코아 버터 및 스테아릴 알코올을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 왁스 및 왁스 유사 재료로는 천연 또는 합성 왁스, 탄화수소, 및 노르말 왁스(normal wax)를 들 수 있다. 왁스의 특정한 예로는 밀랍, 글라이코왁스(glycowax), 피마자 왁스, 카르나우바(carnauba) 왁스, 파라핀 및 칸델리아(candelilla) 왁스를 들 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 왁스 유사 재료는 정상적으로는 실온에서 고체이며 약 30 내지 300℃의 용융점을 갖는 임의의 재료로서 정의된다.
일부 경우, 마이크로입자 내로의 물의 침투 속도를 변경하는 것이 바람직할 수 있다. 이를 위해, 속도 조절제(위킹제(wicking agent)는 상기에 나열한 지방 또는 왁스와 함께 제형화될 수 있다. 속도 조절 물질의 예로는 특정 전분 유도체(예를 들어, 왁스형 말토덱스트린 및 드럼 건조 옥수수 전분), 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스), 알긴산, 락토오스 및 활석을 들 수 있다. 게다가, 약학적으로 허용 가능한 계면 활성제(예를 들어, 레시틴)는 이 같은 마이크로입자의 분해를 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다.
제인(zein)과 같이 수용성인 단백질은 또한 마이크로입자를 함유하는 약물의 형성을 위한 재료로서 사용될 수 있다. 게다가, 수용성인 단백질, 다당류 및 이들의 조합은 약물과 함께 마이크로입자 내로 제형화될 수 있으며, 후속적으로 가교 결합되어 불용성 네트워크를 형성한다. 예를 들어, 사이클로덱스트린은 개개의 약물 분자와 복합체를 형성할 수 있으며, 후속적으로 가교 결합될 수 있다.
2. 나노입자 및 마이크로입자의 제조 방법
약물 함유 마이크로입자를 생성하기 위한 체 재료 내로의 약물의 캡슐화 또는 혼입은 공지된 약학적 제형 기법을 통해 구현될 수 있다. 지방, 왁스 또는 왁스 유사 재료 중의 제형의 경우, 담체 재료는 전형적으로 이의 용융 온도 초과로 가열되며, 상기 약물은 상기 담체 재료에 현탁되어 있는 약물 입자, 상기 담체 재료에 용해되어 있는 약물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 혼합물을 형성하기 위해 첨가된다. 마이크로입자는 몇몇 방법을 통해 후속적으로 제형화될 수 있으며, 이때 상기 방법으로는 응고(congealing), 압출, 스프레이 냉각 또는 수성 분산 과정을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 과정에서, 왁스는 이의 용융 온도 초과로 가열되고, 약물이 첨가되며, 용융된 왁스-약물 혼합물은 냉각됨에 따라 일정한 교반 하에 응고된다. 대안적으로, 상기 용융된 왁스-약물 혼합물은 압출되고 구형화되어 펠릿 또는 비드를 형성할 수 있다. 이들 과정을 당해 기술분야에 공지되어 있다.
일부 담체 재료에 있어서, 용매 증발 기법을 사용하여 약물 함유 마이크로입자를 생성하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 약물 및 담체 재료는 공통 용매(mutual solvent)에 동시 용해되고, 마이크로입자는 몇몇 기법에 의해 후속적으로 생성될 수 있으며, 이때 상기 기법으로는 물 또는 기타 적절한 매질에서의 유화액의 형성, 분무 건조 또는 벌크 용액으로부터 용매의 증발, 및 얻어진 재료의 분쇄를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 형태에서, 미립자 형태의 약물은 수불용성 또는 낮은 수용성 재료 중에 균질하게 분산된다. 상기 조성물 내의 약물 입자의 크기를 최소화하기 위해, 상기 약물 분말 자체는 분쇄되어 제형화 이전에 미세 입자를 생성할 수 있다. 약학 분야에 공지되어 있는 제트 분쇄 과정은 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 일부 형태에서, 미립자 형태의 약물은 왁스 또는 왁스 유사 물질을 이의 용융점 초과의 온도로 가열하고 혼합물을 교반하면서 상기 약물 입자를 첨가함으로써 왁스 또는 왁스 유사 물질 중에 균질하게 분산된다. 이러한 경우, 약학적으로 허용 가능한 계면 활성제는 상기 약물 입자의 분산을 용이하게 하기 위해 혼합물에 첨가될 수 있다.
상기 입자는 또한 하나 이상의 변형 방출형 코팅으로 코팅될 수 있다. 리파아제(lipase)에 의해 가수분해되는 지방산의 고체 에스테르는 마이크로입자 또는 약물 입자 상에 분무 코팅될 수 있다. 제인은 천연 수불용성 단백질의 일례이다. 이는 분무 코팅 또는 습식 과립화 기법에 의해 마이크로입자를 함유하는 약물 또는 약물 입자 상에 코팅될 수 있다. 천연 수불용성 재료 이외에도, 일부 소화 효소의 기질은 가교 결합 절차에 의해 처리될 수 있으며, 그 결과 불용성 네트워크의 형성을 초래한다. 화학적 및 물리적 수단 둘 모두에 의해 개시되는, 단백질을 가교 결합시키는 다수의 방법이 보고된 바 있다. 가교 결합을 구현하기 위한 가장 일반적인 방법들 중 하나는 화학적 가교 결합제를 사용하는 것이다. 화학적 가교 결합제의 예로는 알데히드(글루타르알데히드 및 포름알데히드), 에폭시 화합물, 카르보디이미드 및 게니핀(genipin)을 들 수 있다. 이들 가교 결합제 이외에도, 산화당 또는 순수 당은 젤라틴을 가교 결합시키기 위해 사용되어 왔다. 또한 가교 결합은 효소적 수단을 이용하여 달성될 수 있으며, 예를 들어 트랜스글루타미나아제(transglutaminase)는 해산물 제품을 가교 결합시키기 위한 GRAS 물질로서 입증되어 있다. 최종적으로, 가교 결합은 열처리, UV 조사 및 감마 조사와 같은 물리적 수단에 의해 개시될 수 있다.
마이크로입자 또는 약물 입자를 함유하는 약물을 둘러싸고 있는 가교 결합된 단백질의 코팅층을 생성하기 위해, 상기 마이크로입자 상에 수용성 단백질을 분무 코팅하고, 후속적으로 상술한 방법들 중 하나에 의해 가교 결합시킬 수 있다. 대안적으로, 약물 함유 마이크로입자는 코아세르베이션-상 분리(coacervation-phase separation)(예를 들어, 염의 첨가)에 의해 단백질 내에서 미세 캡슐화되고, 후속적으로 가교 결합될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 일부 단백질로는 젤라틴, 알부민, 카제인 및 글루텐을 들 수 있다.
또한 다당류는 가교 결합되어 수불용성 네트워크를 형성할 수 있다. 다수의 다당류에 있어서, 이는 주요 중합체 사슬을 가교 결합시키는 칼슘 염 또는 다가 양이온과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 펙틴, 알지네이트, 덱스트란, 아밀로오스 및 구아검에는 다가 양이온의 존재 하에 가교 결합이 가해진다. 반대로 하전된 다당류들 사이의 복합체가 또한 형성될 수 있으며; 예를 들어 펙틴 및 키토산은 정전기적 상호작용을 통해 복합체를 형성할 수 있다.
(b) 주사/임플란트용 제형
본원에 기술된 화합물은 중합체성 임플란트와 같은 주사/임플란트용 고체 또는 반고체 임플란트 내로 혼입될 수 있다. 일부 형태에서, 상기 화합물은 실온에서 액체 또는 페이스트인 중합체 내로 혼입되지만, 생리 유체와 같은 수성 매질과 접촉할 때 반고체 또는 고체 재료를 형성하기 위해 점도 증가를 나타낸다. 예시적인 중합체로는 하이드록시알칸산과 공중합된 적어도 하나의 불포화 하이드록시 지방산의 공중합에 의해 유래되는 하이드록시알칸산 폴리에스테르를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 중합체는 용융되고, 활성 물질과 혼합되고, 장치로 주조 또는 사출 성형될 수 있다. 이 같은 용융 제작은 전달될 물질 및 중합체가 분해되거나 반응성이 되는 온도보다 낮은 용융점을 갖는 중합체가 요구된다. 상기 장치는 또한 중합체가 용매에 용해되고 약물이 중합체 용액에 용해 또는 분산된 후 용매가 증발되는 용매 주조(solvent casting)에 의해 제조될 수 있다. 용매 과정에 따르면 상기 중합체가 유기 용매에서 가용성이라는 것이 요구된다. 다른 방법은 상기 활성제가 적재되어 있는 약물 또는 중합체 입자와 중합체의 혼합 분말의 압축 성형이다.
대안적으로, 상기 화합물은 중합체 매트릭스 내로 혼입되고, 장치로 성형, 압축 또는 압출될 수 있으며, 이때 상기 장치는 실온에서 고체이다. 예를 들어, 상기 화합물은 폴리무수물, 폴리하이드로알칸산(PHA), PLA, PGA, PLGA, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠(polyphosphazene), 단백질 및 다당류(예를 들어, 콜라겐, 히알루론산, 알부민 및 젤라틴) 및 이들의 조합과 같은 생분해성 중합체 내로 혼입되고, 디스크와 같은 고체 장치로 압축될 수 있거나, 로드(rod)와 같은 장치로 압출될 수 있다.
상기 임플란트로부터 하나 이상의 화합물의 방출은 중합체의 선택, 중합체 분자량의 선택 및/또는 분해를 증가시키는 중합체의 개질, 예를 들어 기공의 형성 및/또는 가수분해 결합의 혼입에 의해 변경될 수 있다. 상기 임플란트로부터 화합물의 방출 프로파일을 변경하기 위해 생분해성 중합체의 특징을 개질하는 방법이 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다.
2. 장관 제형
경구용 제형은 제약 등급의 만니톨, 락토오스, 사카린나트륨, 전분, 스테아린산마그네슘, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 이 같은 조성물은 사용될 투여 모드에 기초하여 환자에 적절한 형태를 제공하기 위해 적정량의 담체와 함께 화합물 및/또는 항생제를 치료학적 유효량으로 함유할 것이다. 적합한 경구 투약 형태로는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 시럽 및 로젠지(lozenge)를 들 수 있다. 정제는 당해 기술분야에 널리 공지된 압축 또는 성형 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 젤라틴 또는 비-젤라틴 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐 외피로서 제조될 수 있으며, 이때 이는 당해 기술분야에 널리 공지된 기법을 이용하여 액체, 고체 및 반고체 충전 재료를 캡슐화할 수 있다.
제형은 약학적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 본원에서 일반적으로 사용되는 바와 같이, "담체"로는 희석제, 방부제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 팽창제, 충전제, 안정제 및 이들의 조합을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 또한 담체는 코팅 조성물의 모든 성분을 포함하며, 이때 상기 코팅 조성물은 가소제, 안료, 착색제, 안정화제 및 활택제를 포함할 수 있다.
적합한 코팅 재료의 예로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트와 같은 셀룰로오스 중합체; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 중합체 및 공중합체 및 메타크릴 수지(유드라지트®(EUDRAGIT®; 독일 베스테르스타트 소재의 로트 파마(Roth Pharma))이란 상표명 하에 상업적으로 이용 가능함), 제인, 셀락(shellac) 및 다당류를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
게다가, 상기 코팅 재료는 가소제, 안료, 착색제, 활택제, 안정화제, 기공 형성제 및 계면 활성제와 같은 통상적인 담체를 함유할 수 있다.
"충전제"로도 지칭되는 "희석제"는 전형적으로 정제의 압축 또는 비드 및 과립의 형성을 위해 실재 크기가 제공되도록 고체 투약 형태의 벌크를 증가시킬 필요가 있다. 적합한 희석제로는 이인산칼슘 이수화물, 황산칼슘, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 미세 결정형 셀룰로오스, 카올린, 염화나트륨, 건식 전분, 가수분해 전분, 예비 젤라틴화 전분, 이산화규소, 산화티타늄, 마그네슘알루미늄실리케이트 및 분말당을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. "결합제"는 고체 투여 제형에 점착 품질을 부여하고, 그 결과 투약 형태의 형성 이후에 정제 또는 비드 또는 과립이 온전하게 유지된다는 것을 보장하기 위해 사용된다. 적합한 결합제 재료로는 전분, 예비 젤라틴화 전분, 젤라틴, 당(수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락토오스 및 소르비톨을 포함함), 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 천연 및 합성 고무(예를 들어, 아카시아, 트라가칸트(tragacanth), 알긴산나트륨, 셀룰로오스(하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 비굼(veegum)을 포함함) 및 합성 중합체(예를 들어, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산 및 폴리비닐피롤리돈)를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. "윤활제"는 정제의 제조를 용이하게 하기 위해 사용된다. 적합한 윤활제의 예로는 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아르산, 글리세롤 베헤네이트(glycerol behenate), 폴리에틸렌글리콜, 활석 및 광유를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
"붕해제"는 투여 이후에 투약 형태의 붕해 또는 "분해"를 용이하게 하기 위해 사용되며, 일반적으로는 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 예비 젤라틴화 전분, 점도, 셀룰로오스, 알기닌, 고무 또는 가교 결합형 중합체, 예를 들어 가교 결합된 PVP(GAF 케미컬 코포레이션(GAF Chemical Corp)사의 폴리플라스돈®(Polyplasdone®) XL)를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
"안정제"는 일례로서 산화 반응을 포함한 약물 분해 반응을 억제 또는 지연시키기 위해 사용된다. 적합한 안정제로는 산화 방지제, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT); 아스코르브산, 이의 염 및 에스테르; 비타민 E, 토코페롤 및 이의 염; 나트륨 메타비스설파이트와 같은 설파이트; 시스테인 및 이의 유도체; 시트르산; 프로필 갈레이트 및 부틸화 하이드록시아니솔(BHA)을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
(a) 제어 방출형 장관 제형
캡슐, 정제, 용액 및 현탁액과 같은 경구 투약 형태는 제어 방출용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 상기 하나 이상의 화합물 및 선택적인 하나 이상의 부가적인 활성제는 나노입자, 마이크로입자 및 이들의 조합 내로 제형화되고, 연질 또는 경질 젤라틴 또는 비-젤라틴 캡슐 내에 캡슐화되거나 분산 매질 내에 분산되어 경구용 현탁액 또는 시럽을 형성할 수 있다. 상기 입자는 약물 및 제어 방출형 중합체 또는 매트릭스로 형성될 수 있다. 대안적으로, 상기 약물 입자는 최종 투약 형태 내로의 혼입 이전에 하나 이상의 제어 방출형 코팅으로 코팅될 수 있다.
다른 형태에서, 상기 하나 이상의 화합물 및 선택적인 하나 이상의 부가적인 활성제는 생리 유체와 같은 수성 매질과 접촉하는 경우에 겔화 또는 유화되는 매트릭스 재료 중에 분산된다. 겔의 경우, 매트릭스는 팽창하여 활성제를 함입시키고, 이는 상기 매트릭스 재료의 확산 및/또는 분해에 의해 시간에 걸쳐 천천히 방출된다. 이 같은 매트릭스는 정제로서 제형화되거나 경질 및 연질 캡슐용 충전 재료로서 제형화될 수 있다.
또 다른 형태에서, 상기 하나 이상의 화합물 및 선택적인 하나 이상의 부가적인 활성제는 정제 또는 캡슐과 같이 판매되는 경구 투약 형태 내로 제형화되고, 상기 고체 투약 형태는 지연 방출 코팅 또는 연장 방출 코팅과 같은 하나 이상의 제어 방출형 코팅으로 코팅된다. 상기 코팅 또는 코팅들은 또한 상기 화합물 및/또는 부가적인 활성제를 함유할 수 있다.
(1) 연장 방출 투약 형태
연장 방출형 제형은 일반적으로 당해 기술분야에 공지된 확산 또는 삼투 시스템으로서 제조된다. 확산 시스템은 전형적으로 2개의 유형의 장치, 저장소 및 매트릭스로 이루어져 있고, 당해 기술분야에 널리 공지되거나 개시되어 있다. 상기 매트릭스 장치는 일반적으로 천천히 용해되는 중합체 담체와 함께 약물을 정제 형태로 압축함으로써 제조된다. 매트릭스 장치의 제조에 사용되는 3개의 주요 유형의 재료는 불용성 플라스틱, 친수성 중합체 및 지방 화합물이다. 플라스틱 매트릭스로는 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리염화비닐 및 폴리에틸렌을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 친수성 중합체로는 메틸 및 에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스계 중합체, 하이드록시프로필-셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 카보폴®(Carbopol®) 934와 같은 하이드록시알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드 및 이의 혼합물을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 지방 화합물로는 카르나우바 왁스 및 글리세릴 트리스테아레이트 및 왁스형 물질(경화 피마자 오일 또는 경화 식물성 오일을 포함함) 또는 이들의 혼합물과 같은 다양한 왁스를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 바람직한 형태에서, 상기 플라스틱 재료는 약학적으로 허용 가능한 아크릴계 중합체이며, 이들 중합체로는 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(무수물), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 바람직한 형태에서, 상기 아크릴계 중합체는 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 구성되어 있다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 4급 암모늄기의 함량이 낮은 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 완전 중합된 공중합체로서 NF XVII에 개시되어 있다.
하나의 바람직한 형태에서, 상기 아크릴계 중합체는 유드라지트®이란 상표명 하에 롬파머(Rohm Pharma)사로부터 상업적으로 이용 가능한 것과 같은 아크릴계 수지 래커(resin lacquer)이다. 추가의 바람직한 형태에서, 상기 아크릴계 중합체는 유드라지트® RL30D 및 유드라지트® RS30D이라는 각각의 상표명 하에 롬파머사로부터 상업적으로 이용 가능한 2개의 아크릴계 수지 래커의 혼합물을 포함한다. 유드라지트® RL30D 및 유드라지트® RS30D는 4급 암모늄기의 함량이 낮은 아크릴계 및 메타크릴계 에스테르의 공중합체이며, 이때 나머지 중성 (메타)아크릴계 에스테르에 대한 암모늄기의 몰 비율은 유드라지트® RL30D의 경우에 1:20이고, 유드라지트® RS30D의 경우에 1:40이다. 평균 분자량은 약 150,000이다. 유드라지트® S-100 및 유드라지트® L-100이 또한 바람직하다. RL(높은 투과성) 및 RS(낮은 투과성)이란 코드 표기(code designation)는 이들 약제의 투과성 특징을 나타낸다. 유드라지트® RL/RS 혼합물은 물 및 소화액에서 불용성이다. 그러나 이를 포함하여 형성된 다중 미립자 시스템은 수용액 및 소화액에서 팽창성 및 투과성이다.
유드라지트® RL/RS와 같이 상술한 중합체는 궁극적으로는 바람직한 용해 프로파일을 갖는 서방형 제형을 수득하기 위해 임의의 목적하는 비율로 함께 혼합될 수 있다. 바람직한 서방형 다중 미립자 시스템은, 예를 들어 100% 유드라지트® RL, 50% 유드라지트® RL 및 50% 유드라지트 t® RS 및 10% 유드라지트® RL 및 90% 유드라지트® RS로부터 수득될 수 있다. 당업자라면, 예를 들어 유드라지트® L과 같은 기타 아크릴계 중합체가 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
대안적으로, 연장 방출형 제형은 삼투 시스템을 이용함으로써 또는 상기 투약 형태에 반투과성 코팅을 도포함으로써 제조될 수 있다. 후자의 경우, 목적하는 약물 방출 프로파일은 저투과성 및 고투과성 코팅 재료를 적절한 비율로 조합함으로써 구현될 수 있다.
상술한 상이한 약물 방출 기작을 갖는 장치는 단일 또는 다중 유닛을 포함하는 최종 투약 형태로 조합될 수 있다. 다중 유닛의 예로는 정제, 비드 또는 과립을 함유하는 다층 정제 및 캡슐을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 즉시 방출 부분은 코팅 또는 압축 과정을 이용하거나 연장 및 즉시 방출 비드를 함유하는 캡슐과 같은 다중 유닛 시스템에서 즉시 방출층을 연장 방출 코어의 상부에 도포함으로써 연장 방출 시스템에 첨가될 수 있다.
친수성 중합체를 함유하는 연장 방출 정제는 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화와 같이 당해 기술분야에 일반적으로 공지된 기법에 의해 제조된다. 이들의 제형은 통상 약학적 활성 성분뿐만 아니라 중합체, 희석제, 결합제 및 윤활제를 포함한다. 통상의 희석제로는 전분, 분말형 셀룰로오스, 특히 결정형 및 미세 결정형 셀룰로오스, 당(예를 들어, 프룩토오스, 만니톨 및 수크로오스), 곡물 가루 및 유사한 식용 분말과 같은 불활성 분말형 물질을 들 수 있다. 전형적인 희석제로는, 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산 칼슘, 무기 염(예를 들어, 염화나트륨) 및 분말당을 들 수 있다. 분말형 셀룰로오스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제로는 전분, 젤라틴 및 당(예를 들어, 락토오스, 프룩토오스 및 글루코오스)과 같은 물질을 들 수 있다. 아카시아, 알지네이트, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 비롯한 천연 및 합성 고무가 사용될 수도 있다. 폴리에틸렌글리콜, 친수성 중합체, 에틸셀룰로오스 및 왁스는 또한 결합제로서 작용할 수 있다. 윤활제는 정제 및 펀치(punch)가 금형(die)에 달라붙는 것을 방지하기 위해 정제 제형에 필요하다. 상기 윤활제는 활석, 스테아린산마그네슘 및 스테아린산칼슘, 스테아르산 및 경화 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택된다.
왁스 재료를 함유하는 연장 방출 정제는 일반적으로는 직접 혼합 방법, 응고 방법 및 수성 분산 방법과 같이 당해 기술분야에 공지 방법을 이용하여 제조된다. 상기 응고 방법에서, 약물은 왁스 재료와 혼합되고, 분무 응고 또는 응고되고, 스크리닝되고, 가공된다.
(2) 지연 방출 투약 형태
지연 방출형 제형은 위의 산성 환경에서 불용성이고 소장의 중성 환경에서 가용성인 중합체 필름으로 고체 투약 형태를 코팅함으로써 생성될 수 있다.
상기 지연 방출 투약 유닛은, 예를 들어 선택된 코팅 재료로 약물 또는 약물 함유 조성물을 코팅함으로써 제조될 수 있다. 상기 약물 함유 조성물은, 예를 들어 캡슐 내로의 혼입을 이한 정제, "코팅된 코어" 투약 형태에서 내부 코어로서 사용하기 위한 정제, 또는 정제 또는 캡슐 내로의 혼입을 위한 복수의 약물 함유 비드, 입자 또는 과립일 수 있다. 바람직한 코팅 재료로는 생부식성, 점진적 가수분해성, 점진적 수용성 및/또는 효소 분해성 중합체를 들 수 있으며, 이들은 통상적인 "장용" 중합체일 수 있다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 장용 중합체는 하부 위장관의 보다 높은 pH 환경에서 가용성이 되거나, 상기 투약 형태가 위장관을 통과함에 따라 천천히 부식되는 반면, 효소 분해성 중합체는 하부 위장관, 특히 직장에 존재하는 박테리아 효소에 의해 분해된다. 지연 방출을 구현하기에 적합한 코팅 재료로는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스계 중합체; 바람직하게는 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트로부터 형성되는 아크릴산 중합체 및 공중합체, 및 유드라지트® L30D-55 및 L100-55(pH 5.5 이상에서 가용성임), 유드라지트® L-100(pH 6.0 이상에서 가용성임), 유드라지트® S(보다 높은 에스테르화도의 결과로서 pH 7.0 이상에서 가용성임) 및 유드라지트® NE, RL 및 RS(상이한 투과도 및 팽창도를 갖는 수불용성 중합체)를 포함하는 유드라지트®(롬파머; 독일 베스테르스타트 소재)이란 상표명 하에 상업적으로 이용 가능한 기타 메타크릴 수지; 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트, 비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트크로톤산 공중합체 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체와 같은 비닐 중합체 및 공중합체; 아조 중합체, 펙틴, 키토산, 아밀로오스 및 구아검과 같은 효소 분해성 중합체; 제인 및 셀락을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 상이한 코팅 재료의 조합이 또한 사용될 수 있다. 상이한 중합체를 이용하는 다층 코팅이 또한 사용될 수 있다.
특정 코팅 재료에 대한 바람직한 코팅 중량은 서로 다른 양의 다양한 코팅 재료를 이용하여 제조된 정제, 비드 및 과립에 대한 개개의 방출 프로파일을 평가함으로써 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 재료, 방법 및 도포 형태의 조합만이 당업자가 임상 연구를 통해서만 결정할 수 있는 목적하는 방출 특성을 나타낸다.
상기 코팅 조성물은 가소제, 안료, 착색제, 안정화제, 활택제 등과 같은 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 가소제는 코팅의 취성(fragility)을 감소시키기 위해 정상적으로 존재하며, 일반적으로는 상기 중합체의 건조 중량에 대해 약 10중량% 내지 50중량%를 차지할 것이다. 전형적인 가소제의 예로는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트라이아세틴(triacetin), 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 아세틸 시트레이트, 피마자 오일 및 아세틸화 모노글리세리드를 들 수 있다. 안정화제는 바람직하게는 분산액 중의 입자를 안정화시키기 위해 사용된다. 전형적인 안정화제로는 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 비이온성 유화제가 있다. 활택제는 필름의 형성 및 건조 도중에 점착 효과를 줄이기 위해 권장되며, 일반적으로는 상기 코팅 용액 중의 중합체의 중량에 대해 대략 25중량% 내지 100중량%를 차지할 것이다. 하나의 효과적인 활택제는 활석이다. 스테아린산마그네슘 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 기타 활택제가 또한 사용될 수 있다. 이산화티타늄과 같은 안료가 또한 사용될 수 있다. 또한 실리콘(예를 들어, 시메티콘(simethicone))과 같은 발포 방지제는 상기 코팅 조성물에 소량으로 첨가될 수 있다.
3. 국소용 제형
국소 투여에 적합한 투약 형태로는 크림, 연고, 고약(salve), 스프레이, 겔, 로션, 유화액 및 경피 패치를 들 수 있다. 상기 제형은 경점막(transmucosal), 경상피(transepithelial), 경내피(transendothelial) 또는 경피 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 또한 비강 내 전달, 폐 전달 또는 흡입용으로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 하나 이상의 화학적 침투 증강제, 막 투과제, 막 운반제, 연화제, 계면 활성제, 안정제, 완충제 및 이들의 조합을 더 함유할 수 있다.
특정 형태에서, 하나 이상의 화합물의 이를 필요로 하는 환자에 대한 연속 전달을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 국소 도포를 위해, 반복 도포가 수행될 수 있거나, 장기간에 걸쳐 상기 화합물의 연속 투여를 제공하기 위해 패치가 사용될 수 있다.
"완충제"는 조성물의 pH를 조절하기 위해 사용된다. 바람직하게는, 상기 완충제는 상기 조성물을 약 4의 pH 내지 약 7.5의 pH, 보다 바람직하게는 약 4의 pH 내지 약 7의 pH, 가장 바람직하게는 약 5의 pH 내지 약 7의 pH로 완충한다. 바람직한 형태에서, 상기 완충제는 트리에탄올아민이다. "연화제"는 피부를 매끄럽게 하거나 진정시켜 주는 외용제이며, 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있고 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4th Ed., Pharmaceutical Press, 2003]과 같은 해설서에 나열되어 있다. 이들 약제로는 아몬드 오일, 피마자 오일, 캐럽콩 추출물(ceratonia extract), 세토스테아로일 알코올, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 콜레스테롤, 면실 오일, 사이클로메티콘, 에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라놀린, 레시틴, 경질 광유, 중간쇄 트리글리세리드, 광유 및 라놀린 알코올, 바셀린, 바셀린 및 라놀린 알코올, 대두 오일, 전분, 스테아릴 알코올, 해바라기 오일, 자일리톨 및 이들의 조합을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 형태에서, 상기 연화제로는 에틸헥실스테아레이트 및 에틸헥실 팔미테이트가 있다.
"유화제"는 하나의 액체가 다른 액체 중에서 현탁되는 것을 조장하고 오일과 물의 안정된 혼합물 또는 유화액의 형성을 조장하는 표면 활성 물질이다. 통상의 유화제로는 금속 비누, 특정 동물성 및 식물성 오일 및 다양한 극성 화합물이 있다. 적합한 유화제로는 아카시아, 음이온성 유화용 왁스, 스테아린산칼슘, 카보머(carbomer), 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 콜레스테롤, 디에탄올아민, 에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스(hypromellose), 라놀린, 수화물, 라놀린 알코올, 레시틴, 중간쇄 트리글리세리드, 메틸셀룰로오스, 광유 및 라놀린 알코올, 모노염기성 인산나트륨, 모노에탄올아민, 비이온성 유화용 왁스, 올레산, 폴록사머, 폴록사머들, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 프로필렌글리콜 알지네이트, 자가 유화용 글리세릴 모노스테아레이트, 시트르산나트륨 데하이드레이트, 소듐라우릴설페이트, 소르비탄 에스테르, 스테아르산, 해바라기 오일, 트라가칸트, 트리에탄올아민, 크산탄 검 및 이들의 조합을 들 수 있다. 일부 형태에서, 상기 유화제는 글리세롤 스테아레이트이다.
"침투 증강제"는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 이들 증강제로는 지방 알코올, 지방산 에스테르, 지방산, 지방 알코올 에테르, 아미노산, 인지질, 레시틴, 콜산 염, 효소, 아민 및 아미드, 착화제(리포솜, 사이클로덱스트린, 개질 셀룰로오스 및 디이미드), 거대 환형 화합물(macrocyclics; 예를 들어, 거대 환형 락톤, 케톤 및 무수물, 및 환형 우레아), 계면 활성제, N-메틸 피롤리돈 및 이의 유도체, DMSO 및 관련 화합물, 이온성 화합물, 아존(azone) 및 관련 화합물, 및 용매(예를 들어, 알코올, 케톤, 아미드, 폴리올(예를 들어, 글리콜))을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 부류의 예는 당해 기술분야에 공지되어 있다.
"방부제"는 진균 및 미생물의 성장을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 항진균제 및 항미생물제로는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, 염화세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올 및 티메로살을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
"계면 활성제"는 표면 장력을 낮추어 생성물의 유화, 발포, 분산, 확산 및 습윤 특성을 증가시키는 표면 활성제이다. 적합한 비이온성 계면 활성제로는 유화용 왁스, 글리세릴 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 벤질 알코올, 벤조산벤질, 사이클로덱스트린, 글리세린 모노스테아레이트, 폴록사머, 포비돈 및 이들의 조합을 들 수 있다. 일부 형태에서, 상기 비이온성 계면 활성제는 스테아릴 알코올이다.
(a) 유화액
유화액은 제 2 액체를 갖는 신체를 통해 작은 소구체에 분포되어 있는 하나의 액체의 제제이다. 특정 형태에서, 상기 유화액의 비혼화성 성분은 친유성 성분 및 수성 성분을 포함한다. 상기 분산형 액체는 불연속상이고, 상기 분산 매질은 연속상이다. 오일이 분산형 액체이고 수용액인 연속상인 경우, 이는 수중유형 유화액으로서 알려져 있는 반면, 물 또는 수용액이 분산상이고 오일 또는 유성 물질이 연속상인 경우, 이는 유중수형 유화액으로서 알려져 있다. 상기 유상 및 수상 중 하나 또는 둘 모두는 하나 이상의 계면 활성제, 유화제, 유화 안정제, 완충제 및 기타 부형제를 함유할 수 있다. 바람직한 부형제로는 계면 활성제, 특히 비이온성 계면 활성제; 유화제, 특히 유화용 왁스; 및 액체 비휘발성 비수성 재료, 특히 글리콜, 예를 들어 프로필렌글리콜을 들 수 있다. 상기 유상은 기타 유성의 약학적으로 승인된 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 경화 피마자 오일 또는 참기름과 같은 재료는 상기 유상에서 계면 활성제 또는 유화제로서 사용될 수 있다.
상기 유상은 적어도 부분적으로는 HFA 추진제와 같은 추진제로 이루어질 수 있다. 상기 유상 및 수상 중 하나 또는 둘 모두는 하나 이상의 계면 활성제, 유화제, 유화 안정제, 완충제 및 기타 부형제를 함유할 수 있다. 바람직한 부형제로는 계면 활성제, 특히 비이온성 계면 활성제; 유화제, 특히 유화용 왁스; 및 액체 비휘발성 비수성 재료, 특히 글리콜(예를 들어, 프로필렌글리콜)을 들 수 있다. 상기 유상은 기타 유성의 약학적으로 승인된 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 경화 피마자 오일 또는 참기름과 같은 재료는 상기 유상에서 계면 활성제 또는 유화제로서 사용될 수 있다.
유화액의 서브세트에는 자가 유화용 시스템이 있다. 이들 약물 전달 시스템은 전형적으로 계면 활성제(들)와 친유성 액체(예를 들어, 오일 또는 기타 수-비혼화성 액체)의 혼합물에 분산 또는 용해되어 있는 약물로 구성된 캡슐(경질 외피 또는 연질 외피)이다. 상기 캡슐이 수성 환경에 노출되고 외부 젤라틴 외피가 용해되는 경우, 상기 수성 매질과 캡슐 함유물 사이의 접촉에 의해 즉각적으로 매수 작은 유화액 액적이 생성된다. 이들의 크기는 전형적으로 미셀(micelle) 또는 나노입자 크기 범위이다. 전형적으로 유화액 제형 과정에서의 경우와 같이, 유화액을 생성하는데 어떠한 혼합력(mixing force)도 요구되지 않는다.
(b) 로션
로션은 현탁제 및 분산제의 사용을 통해 분산 매질에서 불용성인 미세 분말형 물질을 함유한다. 대안적으로, 로션은 비히클과 혼화되지 않고 통상적으로 유화제 또는 기타 적합한 안정제에 의해 분산되는 분산상 액체 물질을 가질 수 있다. 일부 형태에서, 상기 로션은 100 내지 1000센티스토크(centistoke)의 점도를 갖는 유화액의 형태이다. 로션의 유동성으로 인해 넓은 표면적에 대한 신속하고 균일한 도포가 가능하다. 로션은 전형적으로 피부 상에서 건조하여 이들의 의약 성분의 얇은 코팅이 피부의 표면 상에 남게 하기 위함이다.
(c) 크림
크림은 유화제 및/또는 기타 안정화제를 함유할 수 있다. 일부 형태에서, 상기 제형은 1000센티스토크 초과, 전형적으로는 20,000 내지 50,000센티스토크 범위의 점도를 갖는 크림의 형태이다. 크림은 일반적으로 보다 용이하게 도포되고 보다 용이하게 제거되기 때문에 종종 연고보다 배로 바람직하다. 크림과 로션 사이의 차이점은 점도이며, 이는 다양한 오일의 양/용도 및 제형의 제조에 사용되는 물의 비율(%)에 의존한다. 크림은 전형적으로 로션보다 걸쭉하고, 다양한 용도를 가질 수 있으며, 종종 당업자라면 피부에 미치는 목적하는 효과에 따라 더욱 다양한 오일/버터를 사용한다. 크림 제형에서, 물-베이스 비율(%)은 총량에 대해 약 60 내지 75%이고, 오일-베이스비율(%)은 약 20 내지 30%이며, 총 100%를 기준으로 기타 비율(%)은 유화제, 방부제 및 첨가제가 차지한다.
(d) 연고
적합한 연고 베이스의 예로는 탄화수소 베이스(예를 들어, 바셀린, 백색 바셀린, 황색 연고 및 광유); 흡수 베이스(친수성 바셀린, 무수 라놀린, 라놀린 및 콜드크림); 물 제거용 베이스(예를 들어, 친수성 연고) 및 수용성 베이스(예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 연고)를 들 수 있다. 페이스트는 전형적으로 보다 높은 비율의 고체를 함유한다는 점에서 연고와는 상이하다. 페이스트는 전형적으로 동일한 성분으로 제조된 연고에 비해 흡수성이 높고 기름기가 적다.
(e) 겔
겔은 반고체 시스템으로서, 증점제의 작용으로 인해 반고체가 되는 액체 비히클 중의 소형 또는 대형 분자의 분산액, 또는 액체 비히클에 용해 또는 현탁되어 있는 중합체성 재료의 분산액을 함유한다. 상기 액체는 친유성 성분 또는 수성 성분, 또는 이들 둘 모두를 포함할 수 있다. 일부 유화액은 겔일 수 있거나, 그렇지 않는 경우에 겔 성분을 함유할 수 있다. 그러나 일부 겔은 비혼화성 성분의 균질 혼합물을 함유하지 않기 때문에 유화액이 아니다. 적합한 겔화제로는 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시에틸 셀룰로오스와 같은 개질 셀룰로오스; 카보폴 단일 중합체 및 공중합체; 및 이들의 조합을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 액체 비히클 중의 적합한 용매로는 디글리콜모노에틸 에테르; 프로필렌글리콜과 같은 알킬렌글리콜; 디메틸 이소소르비드; 이소프로필 알코올 및 에탄올과 같은 알코올을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 용매는 전형적으로 상기 약물을 용해하는 이들의 능력으로 인해 선택된다. 상기 제형의 피부 감촉 및/또는 연화성(emolliency)을 개선시키는 기타 첨가제가 또한 혼입될 수 있다. 이 같은 첨가제의 예로는 이소프로필 미리스테이트, 에틸아세테이트, C12-C15 알킬 벤조에이트, 광유, 스쿠알란(squalane), 사이클로메티콘, 카프릭/카프릴릭 트리글리세리드 및 이들의 조합을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
(f) 발포체
발포체는 기체상 추진제와 함께 유화액으로 이루어져 있다. 상기 기체상 추진제는 주로 하이드로플루오로알칸(HFA)으로 이루어져 있다. 적합한 추진제로는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227)과 같은 HFA를 들 수 있지만, 현재 승인되어 있거나 의료용으로 승인될 수 있는 이들 및 기타 HFA의 혼합물 및 혼련물이 적합하다. 상기 추진제는 바람직하게는 탄화수소 추진제 기체가 아니며, 이들은 분무 도중에 가연성 또는 폭발성 증기를 생성할 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 바람직하게는 사용 도중에 가연성 또는 폭발성 증기를 생성할 수 있는 어떠한 휘발성 알코올도 함유하지 않는다.
4. 소독용 제형
상기 화합물은 세정용 제형으로 제형화될 수 있다. 상기 세정용 제형은 가정용 세정 응용(예를 들어, 바닥, 조리대, 배관, 식기류와 같은 경질 표면, 및 의류, 스펀지, 종이 수건 등과 같은 보다 연질의 직물 재료), 개인 관리 응용(예를 들어, 로션, 샤워젤, 비누, 샴푸, 물수건) 및 산업 및 병원용 응용(예를 들어, 기구, 의료 장치, 장갑의 멸균)에 매우 효과적이다. 이들 제형은 그램 음성 박테리아 및 그램 양성 박테리아에 의해 감염 또는 오염되는 표면을 세정하는데 효과적이다.
본원에 개시된 화합물은 분무 병에서의 투여에 적합한 용매 중의 용액으로 제형화될 수 있고, 상기 화합물은 표면 상에 분마하기에 적합한 에어로졸 또는 발포체로서 제형화되거나, 소독이 될 표면을 닦아 내기에 적합한 직물 내로 흡수될 수 있다. 본원에 개시된 형태의 소독제로서 사용하기 위한 제형을 제조하기 위한 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
일부 형태는 pH 염료 지표 및 알칼리성 물질을 함유하는 조성물에서 NSC309401 또는 이의 유도체를 제공한다. 상기 pH 지표 염료는 어떤 표면이 소독되었는지를 나타내며, 상기 표면을 소독하는데 상당한 시간이 흘렀다는 것을 보장한다. 예를 들어, 전체가 본원에서 참고로 인용된 미국 공개공보 제 20140057987 호를 참고한다.
세정용 제형은 상기 화합물s 및 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 매우 다양한 형태이다. 예를 들어, 상기 담체는 수계 용액 또는 세정제, 알코올계 용액 또는 겔, 또는 유화액 담체일 수 있으며, 이들 담체로는 수중유형, 유중수형, 수중유중수형 및 실리콘중수중유형 유화액을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 화합물(들)을 함유하는 담체 용액은 치료될 표면에 직접 도포될 수 있거나, 적합한 기질을 통해 전달될 수 있다.
상기 세정용 제형은 피부 상에 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 이들 형태에서, 상기 화합물은 피부학적으로 허용 가능한 담체 내에 제형화될 수 있다. 또한 상기 피부학적으로 허용 가능한 담체는, 예를 들어 알코올 또는 수계 손 세정제, 화장실 바(toilet bar), 액체 비누, 샴푸, 목욕젤(bath gel), 헤어 컨디셔너, 헤어 토닉(hair tonic), 페이스트 또는 무스로서 제형화될 수 있다.
세정용 제형은 하나 이상의 계면 활성제를 함유할 수 있다. 상기 계면 활성제는 음이온성, 비이온성, 양쪽 이온성, 양쪽성 및 양성 계면 활성제뿐만 아니라 이들 계면 활성제의 혼합물로부터 적절히 선택된다. 이 같은 계면 활성제는 세정 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 가능한 계면 활성제의 비제한적인 예로는 소세테스-20(isoceteth-20), 나트륨 메틸 코코일타우레이트, 나트륨 메틸 올레오일타우레이트 및 소듐라우릴설페이트를 들 수 있다. 매우 다양한 부가적인 계면 활성제의 예는 문헌[McCutcheon's Detergents and Emulsifiers. North American Edition (1986), published by Allured Publishing Corporation]에 개시되어 있다. 상기 세정용 제형은 임의적으로는 세정용 제형에 통상적으로 사용되는 기타 재료를 이들의 기존에 확립된 수준으로 함유할 수 있다.
세정용 제형에 적합한 부가적인 담체는 다양한 기질 기반 생성물을 포함할 수 있다. 이 같은 예에서, 본 발명의 제형은 기질 생성물 내로 또는 기질 생성물 상에 함침될 수 있으며, 습윤 상태로 유지되도록 할 수 있거나, 여기에 건조 과정이 가해질 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체로는 개인 관리 및 가정용으로 적합한 건식 및 습식 물수건(예를 들어, 애기용 부직포 물수건, 가정용 세정용 물수건, 수술 준비용 물수건 등); 기저귀; 유아용 교체 패드; 치실; 개인 관리 및 가정 관리용 스펀지 또는 직물(예를 들어, 행주, 수건 등); 티슈형 제품(예를 들어, 얼굴용 티슈, 종이 수건 등); 및 1회용 의복(예를 들어, 장갑, 작업복, 수술 마스크, 유아용 턱받이, 양말, 깔창 등)을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 세정용 제형은 다양한 가정용 관리 제품 내로 혼입될 수 있으며, 이때 상기 관리 제품으로는 경질 표면 세제(예를 들어, 소독제 스프레이, 액체 또는 분말); 식기 또는 세탁 세정제(액체 또는 고체), 바닥용 왁스, 유리 세제 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 담체는 수용액을 포함할 수 있으며, 이때 상기 수용액은, 예를 들어 물 기준으로 약 0중량% 내지 약 98.8중량%의 상기 조성물을 갖는다. 게다가, 담체는 수성 알코올 용액을 함유할 수 있다. 상기 알코올 용액에 존재하는 알코올의 양은 상기 조성물이 혼입되는 생성물의 유형, 즉 여기에 존재하는 알코올의 바람직한 양이 약 0% 내지 약 25%인 물수건의 유형에 따라 달라지는 반면, 손 세정제는 바람직하게는 약 60% 내지 약 95% 알코올을 함유한다. 따라서 적합한 피부학적으로 허용 가능한 알코올 용액 또는 겔은 알코올에 기초하여 약 0중량% 내지 약 95중량%의 상기 조성물을 함유할 수 있다.
상기 담체의 알코올 용액에 포함하기에 적합한 알코올로는 1가 알코올, 2가 알코올 및 이들의 조합을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 보다 바람직한 알코올은 1가 선형 또는 분지형 C2-C18 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 알코올은 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 부탄올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 알코올 용액을 함유하는 세정용 제형은 무수물 형태이거나 물을 함유할 수 있다.
증점제는 겔을 형성하기 위해 물 또는 알코올 베이스에 첨가될 수 있다. 적합한 증점제의 예로는 알긴산나트륨, 크산탄 검, 퀸스 씨드(quince seed) 추출물, 트라가칸 고무, 전분 등과 같은 자연적으로 발생하는 중합체성 재료, 셀룰로오스 에테르(예를 들어, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 구아검, 하이드록시프로필 구아검, 가용성 전분, 양이온성 셀룰로오스, 양이온성 구아 등과 같은 반합성 중합체성 재료, 및 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 중합체, 폴리메타크릴산 중합체, 폴리비닐 아세테이트 중합체, 폴리염화비닐 중합체, 폴리염화비닐리덴 중합체 등과 같은 합성 중합체성 재료를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 또한 무기 증점제는, 예를 들어 벤토나이트(bentonite)와 같은 규산알루미늄, 또는 폴리에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 스테아레이트 또는 디스테아레이트의 혼합물로서 사용될 수 있다.
상술한 화합물 이외에도, 상기 세정용 제형은 하나 이상의 항미생물제 또는 항진균제를 함유할 수 있다. 이 같은 약제는 미생물을 죽이거나, 미생물의 발생을 예방하거나, 미생물의 병원성 작용을 예방할 수 있다. 부가적인 항미생물제 및 항진균제의 에로는 β-락탐 약물, 퀴놀론 약물, 시프로플록사신, 노르플록사신, 테트라사이클린, 에리트로마이신, 아미카신, 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시 디페닐 에테르 (트라이클로산®), 페녹시에탄올, 페녹시 프로판올, 페녹시이소프로판올, 데옥시사이클린, 카프레오마이신(capreomycin), 클로르헥시딘, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클린다마이신, 에탐부톨(ethambutol), 헥사미딘 이세티오네이트(hexamidine isethionate), 메트로니다졸, 펜타미딘(pentamidine), 겐타마이신, 카나마이신, 리네오마이신(lineomycin), 메타사이클린(methacycline), 메테나민(methenamine), 미노사이클린, 네오마이신, 네틸마이신(netilmicin), 파로모마이신(paromomycin), 스트렙토마이신, 토브라마이신, 미코나졸(miconazole), 테트라사이클린 염산염, 에리트로마이신, 아연 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 아미카신 설페이트, 데옥시사이클린 염산염, 카프레오마이신 설페이트, 클로르헥시딘 글루코네이트, 클로르헥시딘 염산염, 클로르테트라사이클린 염산염, 옥시테트라사이클린 염산염, 클린다마이신 염산염, 에탐부톨 염산염, 메트로니다졸 염산염, 펜타미딘 염산염, 겐타마이신 설페이트, 카나마이신 설페이트, 리네오마이신 염산염, 메타사이클린 염산염, 메테나민 히푸레이트(methenamine hippurate), 메테나민 만델레이트, 미노사이클린 염산염, 네오마이신 설페이트, 네틸마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 토브라마이신 설페이트, 미코나졸 염산염, 케타코나졸(ketaconazole), 아만타딘(amanfadine) 염산염, 아만타딘 설페이트, 옥토피록스(octopirox), 파라클로로메탁실레놀(parachlorometaxylenol), 니스타틴(nystatin), 톨나프테이트(tolnaftate), 피리티온(pyrithione; 특히 ZPT로도 공지되어 있는 아연 피리티온), 디메틸디메틸올히단토인(글리단트®(Glydant®)), 메틸클로로이소티아졸리논/메틸이소티아졸리논(케이톤 CG®(Kathon CG®)), 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 이미다졸리딘일 우레아(게르몰115®(Germall 115®)), 디아졸리딘일 우레아(게르메일 II®(Germaill II®)), 벤질 알코올, 2-브로모-2-니트로프로판-l,3-디올(브로노폴®(Bronopol®)), 포르말린(포름알데히드), 요오도프로페닐부틸카바메이트(폴리페이즈 P100®(Polyphase P100®)), 클로로아세트아미드, 메탄아민, 메틸디브로모니트릴 글루타로니트릴(l,2-디브로모-2,4-디시아노부탄 또는 테크타머®(Tektamer®)), 글루타르알데히드, 5-브로모-5-니트로-l,3-디옥산(브로니독스®(Bronidox®)), 페네틸 알코올, o-페닐페놀/나트륨 o-페닐페놀, 나트륨 하이드록시메틸글리시네이트(수토시드 A®(Suttocide A®)), 폴리메톡시 비사이클릭 옥사졸리딘(뉴오셉트 C®(Nuosept C®)), 디메톡산, 티오메르살디클로로벤질 알코올, 캡탄(captan), 클로르페네신(chlorphenesin), 디클로로펜, 클로르부탄올, 글리세릴 라우레이트, 할로겐화 디페닐 에테르(예를 들어, 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시-디페닐 에테르(트라이클로산® 또는 TCS), 2,2'-디하이드록시-5,5'-디브로모-디페닐 에테르, 페놀성 화합물(예를 들어, 페놀, 2-메틸 페놀, 3-메틸 페놀, 4-메틸 페놀, 4-에틸 페놀, 2,4-디메틸 페놀, 2,5-디메틸 페놀, 3,4-디메틸 페놀, 2,6-디메틸 페놀, 4-n-프로필 페놀, 4-n-부틸 페놀, 4-n-아밀 페놀, 4-t-아밀 페놀, 4-n-헥실 페놀, 4-n-헵틸 페놀), 모노- 및 폴리-알킬 및 방향족 할로페놀(예를 들어, p-클로로페놀, 메틸 p-클로로페놀, 에틸 p-클로로페놀, n-프로필 p-클로로페놀, n-부틸 p-클로로페놀, n-아밀 p-클로로페놀, sec-아밀 p-클로로페놀, n-헥실 p-클로로페놀, 사이클로헥실 p-클로로페놀, n-헵틸 p-클로로페놀, n-옥틸 p-클로로페놀, o-클로로페놀, 메틸 o-클로로페놀, 에틸 o-클로로페놀, n-프로필 o-클로로페놀, n-부틸 o-클로로페놀, n-아밀 o-클로로페놀, t-아밀 o-클로로페놀, n-헥실 o-클로로페놀, n-헵틸 o-클로로페놀, o-벤질 p-클로로페놀, o-벤질-m-메틸 p-클로로페놀, o-벤질-m,m-디메틸 p-클로로페놀, o-페닐에틸 p-클로로페놀, o-페닐에틸-m-메틸 p-클로로페놀, 3-메틸 p-클로로페놀, 3,5-디메틸 p-클로로페놀, 6-에틸 1-3-메틸 p-클로로페놀, 6-n-프로필-3-메틸 p-클로로페놀, 6-이소프로필-3-메틸 p-클로로페놀, 2-에틸-3,5-디메틸 p-클로로페놀, 6-sec-부틸-3- 메틸 p-클로로페놀, 2-이소프로필-3,5-디메틸 p-클로로페놀, 6-디에틸메틸-3-메틸 p-클로로페놀, 6-이소프로필-2-에틸-3-메틸 p-클로로페놀, 2-sec-아밀-3,5-디메틸 p-클로로페놀, 2-디에틸메틸-3,5-디메틸 p-클로로페놀, 6-sec-옥틸-3-메틸 p-클로로페놀, p-클로로-m-크레졸, p-브로모페놀, 메틸 p-브로모페놀, 에틸 p-브로모페놀, n-프로필 p-브로모페놀, n-부틸 p-브로모페놀, n-아밀 p-브로모페놀, sec-아밀 p-브로모페놀, n-헥실 p-브로모페놀, 사이클로헥실 p-브로모페놀, o-브로모페놀, t-아밀 o-브로모페놀, n-헥실 o-브로모페놀, n-프로필-m,m-디메틸 o-브로모페놀, 2-페닐 페놀, 4-클로로-2-메틸 페놀, 4-클로로-3-메틸 페놀, 4-클로로-3,5-디메틸 페놀, 2,4-디클로로-3,5-디메틸페놀, 3,4,5,6-테트라브로모-2-메틸페놀, 5-메틸-2-펜틸페놀, 4-이소프로필-3-메틸페놀), 파라-클로로-메타-크실레놀(PCMX), 클로로티몰, 5-클로로-2-하이드록시디페닐메탄, 레소르시놀(resorcinol) 및 이의 유도체(메틸 레소르시놀, 에틸 레소르시놀, n-프로필 레소르시놀, n-부틸 레소르시놀, n-아밀 레소르시놀, n-헥실 레소르시놀, n-헵틸 레소르시놀, n-옥틸 레소르시놀, n-논일 레소르시놀, 페닐 레소르시놀, 벤질 레소르시놀, 페닐에틸 레소르시놀, 페닐프로필 레소르시놀, p-클로로벤질 레소르시놀을 포함함), 5-클로로-2,4-디하이드록시디페닐 메탄, 4'-클로로 2,4-디하이드록시디페닐 메탄, 5-브로모 2,4-디하이드록시디페닐 메탄, 및 4'-브로모-2,4-디하이드록시디페닐 메탄, 비스페놀성 화합물(예를 들어, 2,2'-메틸렌 비스(4-클로로페놀), 2,2'-메틸렌 비스(3,4,6-트리클로로페놀), 2,2'-메틸렌 비스(4-클로로-6-브로모페놀), 비스(2-하이드록시-3,5-디클로로페닐) 설파이드 및 비스(2-하이드록시-5-클로로벤질)설파이드), 벤조산 에스테르(파라벤; 예를 들, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 이소프로필파라벤, 이소부틸파라벤, 벤질파라벤, 나트륨 메틸파라벤 및 나트륨 프로필파라벤), 할로겐화 카르바닐리드(carbanilide; 예를 들어, 3,4,4'-트리클로로카르바닐리드(트리클로카르반®(Triclocarban®) 또는 TCC), 3-트리플루오로메틸-4,4'-디클로로카르바닐리드, 3,3',4-트리클로로카르바닐리드 등), 양이온성 활성 물질(예를 들어, 염화벤즈알코늄) 및 클로트리마졸(clotrimazole)을 들 수 있다. 상기 개시된 조성물 및 방법에서 유용한 다른 부류의 항미생물제(특히 항박테리아제)는 소위 "천연" 항박테리아성 활성 물질이며, 천연 정유로서 지칭된다. 전형적인 천연 정유 항박테리아성 활성 물질로는 아니스(anise), 레몬, 오렌지, 로즈마리, 노루발풀, 백리향, 라벤더, 정향(clove), 홉(hop), 차나무, 시트로넬라(citronella), 밀, 보리, 레몬그라스, 삼나무 잎, 삼나무, 시나몬, 플리그라스(fleagrass), 제라늄(geranium), 백단(sandalwood), 제비꽃, 크랜베리(cranberry), 유칼립투스(eucalyptus), 마편초(vervain), 페퍼민트, 안식향(gum benzoin), 바질(basil), 회향(fennel), 전나무, 발삼(balsam), 멘톨(menthol), 옥메아오리가늄(ocmeaoriganum), 히다스티스카라덴시스(Hydastiscarradensis), 매자나무(Berberidaceaedaceae), 라타니아(Ratanhiae) 및 강황(Curcuma longa)에서 유래하는 오일을 들 수 있다.
상기 세정용 제형은 당업자에게 공지된 다양한 적합한 포장에 의해 포장될 수 있다. 상기 액체 제형은 바람직하게는 수동으로 작동되는 분무 분산 용기 내에 포장될 수 있으며, 이때 상기 용기는 흔히 합성 유기 중합체성 플라스틱 재료로 만들어진다. 따라서 본원에 기술된 화합물을 함유하는 소독용 제형으로서 분무 디스펜서, 바람직하게는 트리거 분무 디스펜서(trigger spray dispenser) 또는 펌프 분무 디스펜서에 포장된 소독용 제형이 고려된다. 분무형 디스펜서는 비교적 넓은 면적의 표면에 균일하게 도포되어 본원에 기술된 액체 세정용 제형을 소독하는 것을 가능케 한다.
상기 개시된 화합물, 예를 들어 NSC309401 또는 이의 유도체는 부직포 흡수용 물수건 내로 함침될 수 있다. 또한 소독용 습윤 물수건은, 예를 들어 미국 특허 제 8,563,017 호에 개시되어 있다. 상기 개시된 화합물, 예를 들어 NSC309401 또는 이의 유도체는 발포체를 생성할 수 있는 특수한 계면 활성제 시스템이 구비된 수성 발포체 형태일 수 있다. 미국 특허 제 8,097,265 호, 미국 특허 제 5,891,922 호 및 미국 특허 제 4,889,645 호를 참고한다.
상기 개시된 화합물, 예를 들어 NSC309401 또는 이의 유도체는 가압 스프레이 에어로졸 형태일 수 있다. 또한 플래시 증발 성분 및 유효량의 항미생물제를 갖는 액체의 플래시-건조 에어로졸 소독제 조성물이 개시되어 있는 미국 공개공보 제 20010053333 호를 참고한다.
이는, 예를 들어 고위험 병원의 표층을 멸균할 목적으로 에어로졸, 발포체, 용액 또는 소독용 직물에 포함하도록 본원에 개시된 화합물의 유효량을 결정하기 위해 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 능력 내에 있다.
III. 사용 방법
본원에 개시된 방법은 2개의 접근법을 이용하여 항박테리아제에 대한 박테리아 내성을 대응한다. 먼저, 상기 방법은 기존의 항생제와 함께 본원에 개시된 화합물을 이용한다. 이러한 전략은 박테리아가 생존을 위해 목적하는 내성 인자를 요구하는 동시에 저항성 균주의 증가를 감속시키는 장애물을 증가시킨다. 본원에 기술된 방법은 기존의 항생제의 사용을 유지하며, 이는 이들 항생제의 임상적 사용 수명을 연장하여 새로운 세대의 항생제의 개발을 위한 시간을 제공할 것이다. 이러한 복합 치료는 내성 균주의 발생에 대한 보다 큰 장애물을 제공할 뿐만 아니라, 본원에 개시된 화합물은 동시 투여된 항생제의 효과를 강화시킨다. 제 2 접근법은 박테리아의 병독성 인자를 표적화한다. 병독성 인자는 박테리아 생존을 위한 보조 유전자이기 때문에 화학적 유전 방법에 의해 이들 유전자를 불활성화는 것이 박테리아에 있어서 직접작인 성장에 대한 도전은 되지 않을 것이다. 이어서 이는 회피 돌연변이체(escape mutant)의 발생 가능성을 줄이고, 따라서 저항성 균주의 발생을 줄일 것이다.
따라서 일부 형태에는, 미생물 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에 임의의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물(화합물 2 내지 화합물 82)을 유효량으로 투여함으로써 미생물 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 개시되어 있으며, 이때 상기 미생물 감염으로는 스타필로코쿠스 아우레우스, 슈도모나스 애루지노사, 리스테리아 모노사이토게네스, 부르크홀데리아 세파시아, 대장균, 엔테로코쿠스 페칼리스, 스트렙토코쿠스 뉴모니에 감염을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 형태에서, 상기 방법은, 예를 들어 겐타마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 스펙티노마이신, 네아민 또는 이들의 임의의 조합과 같은 적어도 하나의 항생제를 유효량으로 투여하는 단계를 더 포함한다. 상기 항생제는 화합물의 투여와 동시에, 이전 또는 이후에 투여될 수 있다. 또한, 상기 항생제 및 개시된 화합물(들)의 투여는 약학 조성물의 투여 형태로 동시에 이루어질 수 있다.
투여는 개체에서 국부적(단일 세포 또는 조직에 국한됨) 및/또는 전신적으로 이루어질 수 있다. 상기 화합물/항생제 및 개시된 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 영역, 예를 들어 감염 영역에 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 투여 방법은 수술 중의 국부 주입, 국소 도포(예를 들어, 수술 이후에 상처 드레싱과 함께), 주사, 카테터 또는 임플란트(예를 들어, 다공성 막)에 의해 달성될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 형태에서, 상기 화합물/항생제 또는 약학 조성물은 제어 방출형 시스템으로 전달될 수 있다. 이 같은 방법은 투여를 위해 펌프(예를 들어, 정맥내 점적(intravenous drip))를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 다른 형태에서, 제어 방출형 시스템은 치료 표적(예를 들어, 감염 부위)에 인접하게 배치될 수 있어, 전신 투여되는 경우에 요구되는 투여량의 분획만이 요구된다.
기타 형태에서, 상기 개시된 소분자는 보다 강력한 특정 치료제를 생성하기 위해 추가의 개질을 위한 납 화합물로서 작용한다.
A. 미생물
상기 개시된 화합물에 의해 억제될 수 있는 예시적인 미생물로는 스타필로코쿠스 아우레우스, 슈도모나스 애루지노사, 부르크홀데리아 세파시아 엔테로코쿠스 페칼리스, 엔테로코쿠스 패시움 및 스트렙토코쿠스 뉴모니에를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 형태로는 스타필로코쿠스 아우레우스의 메티실린-내성 균주, 및 다중 약물 내성 리스테리아 모노사이토게네스, 슈도모나스 애루지노사, 부르크홀데리아 세파시아, 엔테로코쿠스 페칼리스, 스트렙토코쿠스 뉴모니에를 들 수 있다.
치료 가능한 기타 박테리아로는 아시네토박터, 안티노미에스(Antinomies), 아나바에나(Anabaena), 바실루스(Bacillus), 박테로이데스(Bacteroides), 델로비브리오(Bdellovibrio), 보르데텔라(Bordetella), 보렐리아(Borrelia), 캄필로박터, 카울로박터(Caulobacter), 클라미디아(Chlamydia), 클로로비움(Chlorobium), 크로마티움(Chromatium), 클로스트리디움, 코리네박테리움(Corynebacterium), 사이토파가(Cytophaga), 데이노코쿠스(Deinococcus), 엔테로박터, 엔테로코쿠스, 에셔리키아(Escherichia), 프란시셀라(Francisella), 할로박테리움(Halobacterium), 헬리오박터(Heliobacter), 헤모필루스(Haemophilus), 헤모필루스 인플루엔자 B형(HIB), 히포미크로비움(Hyphomicrobium), 크렙시엘라, 레지오넬라(Legionella), 렙트스피로시스(Leptspirosis), 리스테리아, 메닝고코쿠스(Meningococcus) A, B 및 C, 메타노박테리움(Methanobacterium), 마이크로코쿠스(Micrococcus), 마이오박테리움(Myobacterium), 마이코플라즈마(Mycoplasma), 믹소코쿠스(Myxococcus), 나이세리아, 니트로박터(Nitrobacter), 오실라토리아(Oscillatoria), 프로클로론(Prochloron), 프로테우스(Proteus), 슈도모나스, 포도스피릴룸(Phodospirillum), 리케챠(Rickettsia), 살모넬라, 시겔라, 스피릴룸(Spirillum), 스피로카에타(Spirochaeta), 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 스트렙토미세스(Streptomyces), 술포로부스(Sulfolobus), 테르모플라즈마(Thermoplasma), 티오바실루스(Thiobacillus) 및 트레포네마(Treponema), 비브리오(Vibrio) 및 예르시니아(Yersinia)를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 바람직한 형태에서, 본원에 개시된 조성물은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 야기되는 피부 감염에 대한 국소 항박테리아성 약물로서 사용된다. 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)는 다수의 항생제에 대해 내성을 갖는 유형의 박테리아이다. CDC는 임상의가 스타필로코쿠스 아우레우스 감염, 특히 화농성인 감염(유체로 충전되어 있는 가병성이거나 감지 가능한 공동, 황색 또는 백색 중심, 중심점 또는 "머리", 고름 제거 또는 주사바늘 또는 주사기로 고름을 흡입 가능함)과 양립 가능한 피부 및 연조직 감염(SSTI)의 차등 진단에서 MRSA를 고려하도록 장려하고 있다. "거미 물림"에 대해 환자가 제시하는 불평은 스타필로코쿠스 아우레우스 감염에 대한 의혹을 제기해야 한다. 공동체에서 대부분의 MRSA 감염은 피부 감염이다. 기타 형태에서, 상기 조성물은 입원 또는 면역 약화된 환자에서 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 야기되는 폐 또는 혈액의 전신 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 의료 시설에서, MRSA는 생명을 위협하는 혈류 감염, 폐렴 및 수술 부위 감염을 야기한다.
MRSA에 의해 야기되는 다양한 질병은 공동체에서 스타필로코쿠스 아우레우스의 감염과 유사한 것처럼 보인다. 연조직 감염(SSTI), 구체적으로는 종기(농양성 모낭 또는 "종기"), 종창(carbuncle; 종기의 융합 덩어리) 및 농양은 가장 빈번하게 보고되는 임상적 징후이다. 공동체 연관 MRSA에 대한 가장 흔한 징후는 단순 피부 감염, 예를 들어 농가진, 종기, 농양, 모낭염 및 봉와직염이다. 뇌사성 근막염 및 고름근육염(열대 지역에서 가장 흔하게 발견됨), 괴사성 폐렴, 감염성 심내막염(심장의 판막을 감염시킴) 및 뼈 및 관절 감염과 같이 보다 희귀하지만 더욱 심각한 징후가 발생할 수 있다. 부가적인 병태로는 심각하거나 광범위한 질병(예를 들어, 다중 감염 부위를 수반함) 또는 연관된 봉와직염의 존재 하의 신속한 진행, 전신 질환의 징후 및 증상, 연관된 동시이환(comorbidity) 또는 면역억제, 최대/최소 연령(extremes of age), 배수가 어려운 영역(예를 들어, 얼굴, 손 및 생식기)에서의 농양, 연관된 패혈성 정맥염(septic phlebitis), 및 절개 및 배수 단독에 대한 반응의 결핍, 화농성 봉와직염을 들 수 있으며, 여기서 입원 환자는 복합 SSTI(cSSTI; 보다 깊은 연조직 감염, 외과/외상성 상처 감염, 및 감염형 궤양 및 화상을 갖고 있는 환자로서 정의됨), 골수염, 장치 관련 골관절 감염을 앓고 있으며, 어린이는 사소한 피부 감염(예를 들어, 농가진) 및 2차 감염형 피부 병변(예를 들어, 습진, 궤양 또는 열상)을 앓고 있다. 또한 본원에 개시된 조성물은 CNS의 MRSA 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이들 감염으로는 수막염, 뇌농양, 경막하 축농, 척수 경막외 농양을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다(문헌[Liu, et al., Clin Infect Dis., 52(3):e18-55 (2011)]에서 검토됨).
또한 본원에 개시된 조성물은 개체, 특히 면역 약화된 환자에서 대장균 균주(약물 내성 또는 기타 내성)에 의해 야기되는 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 대장균은 가장 빈번하게 일어나는 다수의 일반적인 박테리아 감염원인들 중 하나이며, 이들 감염으로는 담낭염(cholecystitis), 균혈증(bacteremia), 담관염(cholangitis), 요로 감염 및 신생아 수막염 및 폐렴과 같은 임상적 감염을 들 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 공동체 및/또는 병원에서 감염되는 요로 감염(UTI)에 의해 야기되는 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이때 상기 요로 감염(UTI)은 면역 약화된 환자에서 대장균 균주(약물 내성 또는 기타 내성)에 의해 야기된다.
본원에 개시된 화합물을 이용하여 표적화될 수 있는 기타 항생제-내성 미생물로는 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 캄필로박터, 나이세리아 고노로에아에, 살모넬라(약물-내성 비-장티푸스형 살모넬라 및 약물-내성 살모넬라 혈청형 티피를 포함함), 시겔라, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(VRE), 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(VRSA), 에리트로마이신-내성 그룹 A 스트렙토코쿠스, 클린다마이신-내성 그룹 B 스트렙토코쿠스, 카르바페넴-내성 엔테로박테리아세아에(CRE), 약물-내성 결핵, 확장 스펙트럼 엔테로박테리아세아에(ESBL), 다중 약물-내성 아시네토박터(MRAB를 포함함), 클로스트리디움 디피실, 장병원성 대장균(EPEC), 슈도모나스 애루지노사, 헬리코박터 파일로리, 스트렙토코쿠스 안지노수스 및 요로 병원성 대장균(UPEC)을 들 수 있다.
B. 치료 방법
1. 감염
상기 개시된 화합물 및 이의 유도체 및 이들의 조합은 상술한 바와 같이 상기에 논의된 미생물에 의해 야기되는 감염으로부터 발생하는 증상을 완화 또는 치료하는데 효과적인 양으로 투여될 수 있으며, 여기서 상기 미생물은 개체, 바람직하게는 인간 개체를 감염시킨다. 상기 감염은 전신 또는 국부일 수 있다. 상기 감염은 피부, 눈, 목, 코 또는 귀의 감염일 수 있거나, 폐, 장, 심장, 뇌 및 간을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 장기의 감염일 수 있다. 상기 감염은 종기(abscess) 또는 부상(wound)일 수 있다.
특정 형태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 대한 하나 이상의 화합물의 연속 전달을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 정맥 내 또는 동맥 내 경로에 있어서, 이는 정맥 투여와 같은 적하 시스템(drip system)을 이용하여 달성될 수 있다. 국소 도포에 있어서, 반복 도포가 수행될 수 있거나, 장기간에 걸쳐 상기 화합물의 연속 투여를 제공하기 위해 패치가 사용될 수 있다.
상기 개시된 화합물의 강화 효과로 인해, 일부 형태에서는 별도로, 동시에 또는 연속적으로 투여되는 하나 이상의 항미생물제(하나 이상의 항생제를 포함함)의 양은 상기 개시된 화합물을 투여 받지 않은 환자 또는 동물에 투여되는 경우에 상기 하나 이상의 항미생물제(하나 이상의 항생제를 포함함)의 치료학적 유효량 또는 치료학적 최적 투여량보다 적을 수 있다. 일부 형태에서, 투여된 하나 이상의 항미생물제는 상기 개시된 화합물을 투여 받지 않은 환자 또는 동물에 투여되는 경우에 상기 하나 이상의 항생제의 치료학적 유효량 또는 치료학적 최적 투여량에 비해 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 적을 수 있다. 다른 형태에서, 상기 제 2 형태의 예방 또는 치료를 받은 환자의 치료 기간은 환자 또는 동물이 상기 개시된 화합물을 투여 받지 않은 경우에 요구되는 치료 기간에 비해 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 더 적을 수 있다.
2. 멸균제로서의 용도
본원에 개시된 화합물은, 예를 들어 병원 또는 의료 시설의 철제에서와 같은 고위험 환경에서 멸균제로서 사용될 수 있다. 세계 보건 기구(WHO)에 따르면 전 세계의 140만 이상의 인구가 언제라도 병원에서 걸리는 감염에 걸리는 것으로 추정된다. 세정, 소독 및 멸균을 통해 생명을 구하고, 환자 결과를 개선시킨다. 선진국에서 현대식 병원에 입원하는 환자들 중 5% 내지 10%는 하나 이상의 의료 연관 감염에 걸리게 된다. 질병관리예방센터(CDC)에 따르면 미국에서 연간 대략 170만 건의 의료 연관 감염이 병원에서 발생하며, 이는 매년 거의 10만 명의 사망과 연관이 있는 것으로 추정된다. 또한 의료 연관 감염은 양로원 및 재활 병원을 포함하는 연장 치료 시설에서의 중요한 문제이다. 의료 연관 병원균의 전파는 다양한 환자 간호 활동 도중에 부주의하게 의료 종사자의 손이 오염된 의료 종사자의 손을 통해 가장 빈번하게 발생한다. 덜 빈번하게는, 의료 시설 내의 오염된 표면이 의료 연관 병원균의 확산에 기여할 수 있다.
의료 시설에 사용되는 다양한 수순의 소독은 스폴딩 분류(Spaulding's Classification)에 의해 한정될 수 있다(문헌[Sehulster, et al., Guidelines for environmental infection control in health-care facilities. Recommendations from CDC and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). Chicago IL; American Society for Healthcare Engineering/American Hospital Association; 2004]). 비임계, 반임계 및 임계와 같은 스폴딩 수준은 장비, 기구 및 집기를 통한 전염병 확산에 대한 가능성뿐만 아니라 이와 접촉하는 신체 일부에 대해 정상적으로 요구되는 멸균 수준에 기반을 두고 있다. 스폴딩 분류와 상관관계가 있는 소독 수준은 낮음, 중간, 높음 및 멸균 수준이다. 미국 질병관리센터(CDC)는 이의 "보건 시설에서의 환경적 감염 관리를 위한 지침"에서 환경 표면에 대한 소독 수준을 추가로 기술하였다.
임계 항목이 임의의 미생물에 의해 오염되는 경우에 이들은 감염에 대해 높은 위험성을 부여한다. 따라서 멸균된 조직 또는 혈관계로 들어가는 물체는 임의의 미생물 오염이 질병을 전파할 수 있기 때문에 멸균되어야 한다. 이러한 범주에는 외과용 기구, 심장 및 요로 카테터, 임플란트, 및 멸균 체강에 사용되는 초음파 탐침이 포함된다. 반임계 항목은 점막 또는 온전하지 않는 피부와 접촉하게 된다. 이러한 범주에는 호흡 요법 및 마취 장비, 일부 내시경, 후두경 블레이드, 식도 내압검사용 탐침, 방광경, 항문 내압검사 카테터 및 횡격막 피팅 고리가 포함된다. 이들 의료 장치에는 어떠한 미생물도 없어야 하지만, 소수의 박테리아 포자는 허용 가능하다. 임계 또는 반임계 기구의 특정 예로는 복강경(laparoscope)과 같은 침입 내시경, 및 작동 채널이 없는 단단한 기수를 들 수 있다. 멸균 체강에 삽입되는 관절경(arthroscope) 및 복강경뿐만 아니라 보조 기기 장치는 멸균되어야 한다. 기타 예로는 위내시경, 십이지장경, S상결장경, 직장경, 결장경, 기관지경 및 후두경을 들 수 있다.
3. 부가적인 사용 방법
더욱이, 본원에 개시된 치료 방법은 개체에서의 치료에 적용될 뿐만 아니라 생체 내, 생체 외 또는 시험관 내에서 세포 배양액, 장기, 조직 또는 개별 세포에 적용될 수 있다는 것을 당업자라면 이해할 수 있을 것이다.
IV. 키트
더욱이, 포장 재료가 약학 조성물을 포장하기 위해 이용되는 경우, 이는 플라스틱 중합체, 실리콘 등과 같이 생물학적으로 불활성이거나 생물 활성이 없을 수 있으며, 이에 의해 포장 및/또는 전달되는 화합물/항생제의 효율성에 영향을 미치지 않으면서 개체에 의해 내부적으로 가공될 수 있다.
게다가, 상기 화합물 및/또는 약학 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 항생제로 포장될 수 있으며, 이때 이러한 바람직한 항생제로는 겐타마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 스펙티노마이신, 네아민 또는 이들의 임의의 조합을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
추가적인 노력 없이도 당업자라면 상술한 설명을 이용하여 상기 개시된 화합물, 조성물 및 방법을 최대한으로 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 하기 실시예는 예시를 목적으로 제공되지만, 제한을 위한 것은 아니다. 특정 실시예들이 제공되어 있을지라도 상술한 설명은 예시적인 것이지, 제한적인 것은 아니다. 상기에 기술한 형태의 임의의 하나 이상의 특징은 임의의 기타 기술한 형태의 하나 이상의 특징과 임의의 방식으로 조합될 수 있다. 더욱이, 본 명세서에 대한 검토 시에 상기 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 대한 다양한 변경은 당업자에게 자명할 것이다.
본원에 개시된 방법, 화합물 및 조성물은 하기 실시예에 추가로 예시되어 있으며, 이때 하기 실시예는 예시를 목적으로 제공되며, 제한을 위해 의도된 것은 아니다. 본원에 나타나 있는 성분의 요소에서의 비율 및 대체예에서의 변경은 당업자에게 자명할 것이며, 이는 상기 개시된 형태의 범주 내에 있는 것으로 인지될 것이다. 본 출원인이 제공된 이론에 의해 결부되지 않는다는 점을 포함해서 이론적 측면이 제공되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 부 또는 양은 중량 기준이다.
실시예
재료 및 방법
박테리아 균주: Mu3(ATCC 700698), USA300, COL은 스타필로코쿠스 아우레우스의 메티실린-내성 균주들이다. 뉴먼, ATCC29213, RN4220, RN6390은 메티실린-민감성 균주들이다. AE-052, ST-45-502, ST-239-IIIA-503, ST-239-III-AH-504는 홍콩의 퀸 메리(Queen Mary) 병원에서 임상적으로 단리한 것이다. 리스테리아 모노사이토게네스(L. monocytogenes), 슈도모나스 애루지노사(P. aeruginosa) PA01, 스트렙토코쿠스 뉴모니에(S. pneumonia) R6은 참조 균주이고, 부르크홀데리아 세파시아, 엔테로코쿠스 페칼리스, 대장균(NDM-1)은 홍콩의 퀸 메리 병원에서 임상적으로 단리한 것으로 다중 약물 내성을 가지며, 대장균(IMP)는 실험실 균주이다[제거]. 모든 박테리아는 상응하는 성장 배지인 주입 뇌심장 침출액(BHI) 배양액(OXOID), 뮬러 힌튼(MH) 배양액(BD) 또는 양이온 조절 뮬러 힌튼(CAMH) 배양액(BD)에서 37℃에서 배양된다.
약물 라이브러리 및 화학물질: 구조적으로 다양한 소분자 화합물 라이브러리는 고속 처리 스크리닝용으로 사용된다. 소분자 화합물은 켐브릿지(Chembridge)로부터 구입하였다. 겐타마이신(시그마-알드리히(Sigma-Aldrich)), 카나마이신(시그마-알드리히), 아미카신(시그마-알드리히), 스펙티노마이신(시그마-알드리히), 네오마이신(시그마-알드리히), 네아민(시그마-알드리히)은 최소 억제 농도(MIC) 시험, 고속 처리 스크리닝, 여과지 디스크 검정 및 체커보드 검정에 사용된다.
최소 억제 농도(MIC) 시험. 상기 항생제에 대한 박테리아의 MIC를 결정하기 위한 검정은 적절한 성장 배지 배양액이 담겨 있는 96-웰 미세적정 플레이트에서 배양액 미세 희석 방법을 이용하여 수행된다. 소분자 화합물의 MIC를 결정하기 위해, 먼저 상기 화합물은 DMSO에서 2배씩 연속적으로 희석하고, 1㎕의 각각의 희석액을 96-웰 미세적정 플레이트에 첨가하여 목적하는 농도를 얻었다. 모든 시험은 3회 수행하고, 이를 반복한다.
고속 처리 스크리닝(HTS). 1차 HTS 스크리닝은 완전히 자동회된 베크만 쿨터 코어(Beckman Coulter Core) 시스템(풀러턴(Fullerton))인 주문 제작된 로봇 스크리닝 플랫폼에 의해 수행되며, 이때 상기 스크리닝 플랫폼에는 액체 핸들러, 세척기, 다분기 액체 디스펜서(테르모 사이언티픽(Thermo Scientific)), 켄드로 로봇틱스(Kendro robotics) CO2 배양기(테르모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific) 및 DTX 880 다중모드 플레이트 판독기(베크만 쿨터)가 구비되어 있다. 화학적 라이브러리를 384-웰 미세적정 플레이트 내로 미리 분취하고, 스크리닝 시에 웰 당 50㎕의 BHI 배지에서 화합물의 최종 농도를 20㎍/㎖로 할 것이다. 모든 스크리닝은 384-웰 폴리스티렌 미세적정 플레이트(그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One))에서 수행된다. Mu3을 하룻밤 동안 배양한 배양액을 BHI 배지로 3회 세척하고, 희석하고, 도말하여 웰 당 5 x 105 CFU/㎖를 얻었다. 상기 플레이트를 37℃에서 16시간 동안 배양하고, 자동화된 DTX 880 다중모드 검출기를 이용하여 595nm에서의 광학 밀도 판독에 의해 성장을 모니터링한다. BHI 배지를 이용한 스크리닝을 배경 스크린으로서 지정한다. 다양한 항생제와의 상승적 특성을 나타내는 잠재적인 화합물은 MIC 농도 이하의 항생제를 함유하는 배지를 이용하여 스크리닝한다. 스크리닝용으로 MIC 농도 이하의 항생제를 선택한다. 개별 실험을 위해 겐타마이신에 대해 156.25㎍/㎖의 최종 농도를 갖는 BHI를 상응하게 사용한다. 데이터 분석은 카필라노(Capilano) 대학교의 제이슨 메이다(Jason Madar)에 의해 프로그래밍된 주문 제작형 데이터 분석 소프트웨어에 의해 수행된다. 다양한 항생제에 의한 스크리닝 결과를 배경 스크리닝으로 정규화하여 성장 억제 비율(%)을 계산한다. 잠재적인 항생제 활성 향상 효과를 갖는 화합물을 2차 스크리닝용으로 선택하여 적중률(hit)을 평가하였다.
선택된 화합물은 1차 스크리닝 제제와 유사한 다양한 농도로 제조한다. 다양한 농도의 선택된 화합물에 대해 시험된다는 것을 제외하고, 동일한 실험 절차가 1차 스크리닝 절차로서 수행된다. MIC 농도 이하의 항생제의 존재 하에 박테리아 성장 억제가 증명된 화합물은 더욱 상세한 특성 분석을 위해 선택한다.
체커보드 검정. 체커보드 검정은 96-웰 미세적정 플레이트에서 수행한다. 화합물의 MIC는 먼저 본원에서 앞서 기술된 바와 같이 결정한다. 항생제는 세로좌표를 따라서 2배씩 연속하여 희석하고, 화합물은 가로좌표를 따라서 첨가하여 상기 화합물과 항생제 사이에 체커보드 농도 구배를 생성한다. 박테리아 배양액을 채우고 하룻밤 동안 배양한다. 595nm에서의 OD 흡광도에 의해 박테리아 성장을 모니터링한다.
세포 독성 검정. 선택된 화합물에 대한 MTT 검정은 제품 설명서에 따라 베로 세포(Vero cell) 상에서 수행된다.
여과지 디스크 확산 검정. 여과지 디스크 확산 검정은 직경이 8㎜인 여과지 디스크 내로 10㎕의 5mM 화합물 또는 적절한 양의 항생제를 함침시킴으로써 수행된다. 이어 상기 디스크를 BHI 한천 상에 균일하게 도말된 박테리아 론(lawn of bacteria) 상에 놓고, 37℃에서 하룻밤 동안 성장시킨다. 보다 큰 억제 구역은 보다 작은 MIC와 상관관계가 있다.
여과지 디스크 확산 및 lux 검정. hla-프로모터 lux 보고 시스템을 갖는 생물 발광 스타필로코쿠스 아우레우스의 단일 콜로니를 200㎕의 멸균수에 재현탁하고, 0.7%(w/v) BHI 한천으로 1000배 희석한 후, BHI 한천 플레이트 상에 올려놓았다. DMSO에 용해된 10㎕의 50mM 유사체 화합물을 여과지 디스크에 함침시키고, 박테리아 론 상에 놓았다. 상기 플레이트를 37℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 제노겐(Xenogen) IVIS 100 생체 내 영상 시스템(캘리포니아주의 앨러미다 소재의 제노겐)을 이용하여 형광을 검출하였다.
화합물 선택성 최적화. 1차 스크린으로부터 납 화합물을 선택하고, 상기 화합물의 유사체를 검색하고 보다 양호한 이행 화합물(performing compound)에 대해 주문하였다. 상기 유사체에 대한 MIC 및 MTT를 결정한다. 화합물 효능에 대한 화합물 독성을 비교함으로써 각각의 화합물에 대한 선별 지수를 계산한다.
생체 내 실험. 모든 동물 실험은 홍콩 대학의 실험실 동물 유닛(LAU)의 규정에 따라 수행되었다. 6주 내지 8주령의 암컷 BALB/c 마우스를 4 x 108 CFU의 스타필로코쿠스 아우레우스로 감염시켰다. 화합물 3 또는 주사 완충제 대조군(5% DMSO 및 2% 트윈 80을 함유한 PBS)은 감염 하루 전날 예열하고, 감염 후 매일 2회 투약하였다. 감염 3일 후, 동물을 안락사시키고; 신장, 간 및 비장을 PBS에서 균질화하였으며, 정량적 박테리아 배양을 위해 BHI 한천 상에 도말하였다.
결과
MRSA Mu3에 대한 3개의 항생제(겐타마이신, 세프트리악손 및 레보플록사신)의 MIC 값에 대한 예비 시험을 미세배양액 희석 방법에 따라 수행하였다. 이는 상승 활성을 갖거나 항생제의 항균 효과를 강화시킬 수 있는 화합물의 적중 확인을 위한 HTS용으로 사용될 적정량의 항생제에 대한 참고물질을 확립하기 위한 것이다. MRSA Mu3에 대한 겐타마이신의 MIC 값은 1000㎍/㎖인 것으로 측정되었다. MIC 농도 이하로 조절된 항생제를 스크리닝용으로 사용하고, 156.25㎍/㎖의 겐타마이신에 대한 최종 농도는 개개의 스크리닝 실험용으로 사용하였다.
Mu3 균주에 대해 20㎍/㎖의 최종 농도에서의 구조적으로 다양한 소분자 라이브러리의 고속 처리 스크리닝을 플레인(plain) BHI에서 수행하였다. OD 판독에 의해 성장을 모니터링하였다. 이러한 스크리닝은 Mu3 균주에 대한 각각의 화합물의 배경 항균 활성을 개시하기 위한 것이었다. 이는 MIC 농도 이하의 항생제를 함유하는 개개의 스크리닝에 대해 추후에 비교하였다. 항생제 강화용 화합물은 이상적으로는 배경 스크린에서 어떠한 배경 항균 활성을 갖지 않으며, MIC 농도 이하의 항생제의 존재 하에 성장 억제를 나타낸다. 1차 적중 화합물은 배경 스크린을 이용하여 MIC 농도 이하의 스크린을 정규화한 이후에 초기 스크리닝을 통해 단리하였다. 상기 항생제와 소분자의 복합 효과를 개선하고 입증하기 위해 상기 선택된 화합물에는 2차 스크리닝이 가해졌다.
이들 중에서 화합물 13은 심층 연구에서 추가로 완료하였다. 이러한 화합물은 미확인 농도에서도 어떠한 MIC 징후를 나타내지 않으며, 이때 화합물 용해성은 시험될 보다 높은 농도를 한정하게 된다.
체커보드 검정은 겐타마이신(도 1) 및 기타 아미노글리코시드인 아미카신(도 2), 카나마이신(도 3), 네오마이신(도 4), 스펙티노마이신(도 5) 및 네아민(6)에 대해 납 화합물인 화합물 13을 이용하여 수행되었다. 시험된 모든 항생제는 화합물 13에 의해 강화될 수 있으며, 복합적인 개선을 나타낸다.
또한 화합물 13은 기타 스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus) 균주에서 겐타마이신과 이의 복합 효과를 증대시킬 수 있다. 상기효과는 ATCC 29213(도 7), 뉴먼(도 8), RN4220(도 9), USA300(도 10), COL(도 11), RN6390(도 12), ST-45-502(도 13) 및 AE-052(도 14)와 같은 겐타마이신-민감성 균주뿐만 아니라 ST-239-III-AH-504(도 15), ST-239-III-AH-503(도 16)과 같은 겐타마이신-내성 균주에 의해서도 관측되었다.
화합물 13은 스타필로코쿠스 아우레우스에서 이의 아미노글리코시드 강화 특징을 증명하였으며, 화합물 13의 구조적 유사체는 납 화합물의 최적화를 위해 구매하였다. 2차의 유사 스크리닝은 다양한 겐타마이신 농도로 시험된 다양한 농도의 유사체 화합물 각각을 이용하여 수행되었으며, 50μM, 20μM 및 5μM의 화합물 농도는 0㎍/㎖, 100㎍/㎖ 및 200㎍/㎖의 겐타마이신을 함유하는 BHI에 대해 사용되었다. 상기 스크리닝에서 활성을 나타내는 유사체를 선택하였으며(도 17, 18, 19), 표 1에 나열되어 있다.
Figure pct00070
Figure pct00071
*는 40% 미만의 상대적인 성장을 나타내고, **는 화합물 지향적 성장 억제을 나타낸다. +/-는 hla 프로모터에 대한 유도 또는 억제를 나타낸다.
기능성 코어 구조를 좁히기 위해 구조 및 기능 분석을 실시하였다(표 2, 표 3, 표 4 및 표 5).
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
표 2에는 50μM의 화합물 농도 및 200㎍/㎖의 겐타마이신에 의한 30% 초과의 성장 억제를 나타내는 선택된 유사체에 대한 구조 기능 분석이 나타나 있다. 상기 분석에 따르면 일부 작용기는 복합적 성장 억제 효과를 개선시키고, 보다 낮은 겐타마이신 농도에서 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3의 성장 억제를 유지하는 것으로 나타난다.
Figure pct00077
Figure pct00078
표 3에는 50μM의 화합물 농도 및 200㎍/㎖의 겐타마이신에 의한 30% 초과의 성장 억제를 나타내는 선택된 유사체에 대한 구조 기능 분석이 나타나 있다. 상기 분석에 따르면 일부 작용기는 복합적 성장 억제 효과를 개선시키고, 보다 낮은 겐타마이신 농도에서 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3의 성장 억제를 유지하는 것으로 나타난다.
Figure pct00079
Figure pct00080
표 4에는 50μM의 화합물 농도 및 200㎍/㎖의 겐타마이신에 의한 30% 초과의 성장 억제를 나타내는 선택된 유사체에 대한 구조 기능 분석이 나타나 있다. 상기 분석에 따르면 일부 작용기는 복합적 성장 억제 효과를 개선시키고, 보다 낮은 겐타마이신 농도에서 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3의 성장 억제를 유지하는 것으로 나타난다.
Figure pct00081
Figure pct00082
표 5에는 50μM의 화합물 농도 및 200㎍/㎖의 겐타마이신에 의한 30% 초과의 성장 억제를 나타내는 선택된 유사체에 대한 구조 기능 분석이 나타나 있다. 상기 분석에 따르면 일부 작용기는 복합적 성장 억제 효과를 개선시키고, 보다 낮은 겐타마이신 농도에서 스타필로코쿠스 아우레우스 Mu3의 성장 억제를 유지하는 것으로 나타난다.
강력한 활성을 갖는 선택된 화합물의 강화 효과에 대한 직접적인 평가를 위해 여과지 디스크 검정을 이용하였다. 상기 선택된 화합물, 즉 화합물 13(도 20), 화합물 17(도 21), 화합물 19(도 22), 화합물 20(도 23), 화합물 36(도 24) 및 화합물 82(도 25)에 대해 체커보드 검정을 수행하였다. 베로 세포에서의 MTT 검정을 이용하여 상기 6개의 화합물의 세포 독성을 시험하였으며, 그 결과는 표 6에 나타나 있다.
선택된 화합물 및 이들의 특성에 대한 요약 표
화합물 100μ의 겐타마이신에 의한 20μ초과에서의 유효성 겐타마이신과의 복합 효과 세포 독성
2
3 낮음
4
6 +
7 +++
13 +++++ 강화 높음
15 ++
17 +++++ 강화 높음
19 +++++ 강화 중간
20 +++++ 강화 중간/낮음
24
28 ++
29 +
30
36 +++++ 강화 높음
42
48
49 +++
52
53
56 NA
62
63 +
69 ++
80 NA
81 ++
82 +++++ 강화 낮음
상기 시험된 유사체 화합물에 대한 여과지 디스크 확산 및 lux 검정에 따르면 표 1에 요약된 바와 같이 일부 유사체가 항병독성 특징을 나타내는 것으로 나타나 있다. 화합물 3의 기타 유사체에 대한 시험에서는 일부 잠재적인 병독성 인자 억제제가 확인되었다(표 3).
hla 프로모터에 대한 선택된 화합물의 상대적인 lux 신호(각각의 화합물은 25μM로 사용됨)
화합물 번호 MIC(μM) 상대적인 lux 신호
3 500 0.00439
83 500 0.83975
84 500 0.7261
85 500 0.80121
86 500 0.6369
87 500 0.2657
88 500 0.97768
89 500 0.9655
90 500 1.1926
91 500 0.97015
92 500 0.83975
상기 치료제로서 선택된 화합물 3은 Mu3 균주를 이용한 BALB/c 마우스 감염 모델에서 신장(도 26), 비장(도 27) 및 간(도 28)의 박테리아 부하의 감소를 나타냈다. 비장(도 29) 및 간(도 30)의 박테리아 부하의 감소와 같은 유사한 결과는 USA300 균주를 이용한 BALB/c 마우스 감염 모델에서 관찰되었다.
기타 박테리아에 대한 상기 선택된 화합물 82의 활성을 시험하였다. 체커보드 검정을 수행하여 기타 그램 양성 박테리아인 리스테리아 모노사이토게네스(도 31), 엔테로코쿠스 페칼리스(도 32) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니에(도 34)에 대한 활성을 평가하였다. 화합물 82의 존재 하의 겐타마이신 강화 효과는 리스테리아 모노사이토게네스, 엔테로코쿠스 페칼리스 및 스트렙토코쿠스 뉴모니에에서 관찰되었다. 더욱이, 화합물 82에서는 그램 음성 박테리아인 대장균(도 33)과의 상승효과가 또한 증명되었다. 또한 화합물 82는 슈도모나스 애루지노사 및 부르크홀데리아 세파시아에서 안료 형성을 억제함으로써 기타 그램 음성 박테리아에 대한 병독성 억제를 매개할 수 있다. 최종적으로, 화합물 82(도 35)는 네아민의 존재 하에 스타필로코쿠스 아우레우스에 대해 이의 강화 효과를 유지하였다.
토의
이전에 고속 처리 스크리닝 플랫폼을 통해 본 출원인은 인플루엔자 A 핵단백질을 표적화하는 소분자인 뉴클레오진(nucleozin)을 성공적으로 단리하였다(문헌[Kao et al., Nature biotechnology, 28(6):600-605 (2010)]). 구조적으로 다양한 소분자 화합물의 동일한 라이브러리를 스크리닝하였다. 20㎍/㎖의 최종 농도에서 배경 스크리닝(항생제의 부재 하에 BHI 배지를 이용한 스크리닝)을 수행함으로써 직접적인 박테리아 억제를 나타내는 소분자 화합물을 스크리닝으로부터 배제하였다. MIC 농도 이하의 항생제의 존재 하의 스크리닝은 항생제와 함께 잠재적인 박테리아 성장 억제 효과를 갖는 소분자의 확인을 가능케 한다. 항생제와의 복합 효과를 나타내는 상위 10%의 화합물이 추가적인 연구를 위해 선택되었다. 이중 농도 2차 스크린을 100㎍/㎖ 및 10㎍/㎖의 최종 농도로 첨가하였다. 이러한 방법은 1차 스크리닝에서의 위정(false positive)을 감소시킬 뿐만 아니라 성공 재현성을 강화함으로써 스크리닝 결과를 개선하였다.
2차 스크린으로부터의 상위 화합물에는 추가적인 분석이 가해졌다. Mu3에서의 상기 화합물(화합물 13)의 MIC가 최소로 특성 분석되었다. 시험된 농도의 범위는 500μM 내지 0.98μM이었다. 500μM보다 높은 MIC는 측정되지 않았다. MIC 측정 이후에 상이한 아미노글리코시드에 대한 화합물 13의 체커보드 검정을 수행하여 아미노글리코시드 복합 효과를 평가하였다. 상기 복합 효과를 평가하기 위해 분별 억제 농도(FIC) 지수가 정상적으로 사용되었다(문헌[Meletiadis et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 54(2):602-609 (2010)]). 0.5 이하의 FIC 지수는 상승적인 것으로 고려되지만, 성장 억제를 위해 요구되는 항생제 농도가 항생제 MIC에 대해 적어도 4배 정도 감소한 경우에는 실제 MIC가 측정될 수 없는 500μM 초과의 화합물 MIC는 상승하는 것으로 고려된다.
순차적인 스크리닝 과정을 통해 본 출원인은 항생제 강화제를 대해 추후의 화학적 최적화를 위해 화합물 라이브러리를 납 화합물로 좁힐 수 있었다. 도시된 바와 같이, 화합물 13은 임상적 환경에서 흔히 사용되는 아미노글리코시드, 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신, 네오마이신 및 스펙티노마이신과 함께 강화 효과를 증명하였다. 더욱이, 약 50μM의 화합물 농도에서 이는 상응하는 임상적 중단점 미만까지 항생제 MIC를 감소시킬 수 있으며, 그 결과 효과가 없는 약물을 MRSA의 치료를 위해 다시 이용할 수 있도록 하였다. 네아민은 임상적 환경에서 사용되는 모든 아미노글리코시드에 대해 공통적인 코어 구조를 나타낸다. 더욱이, 네아민 유도체 라이브러리는 신규한 아미노글리코시드 항생제의 스크리닝을 위해 구축되었다. 화합물 13은 네아민과의 강화 효과를 나타냈으며, 이는 상기 강화 효과가 아미노글리코시드 부류 중에서 광범위한 스펙트럼 특성임을 추가로 보여주었다.
본 출원인은, 스타필로코쿠스 아우레우스의 기타 균주는 화합물 13 및 겐타마이신에 의한 항생제 강화 효과에 대한 유사한 관찰을 보여주고 있음을 입증하였다. 겐타마이신의 민감성에도 불구하고, 모든 시험된 균주는 화합물 13의 존재 하에 겐타마이신에 대한 향상된 감수성을 증명하였다. 이는 스타필로코쿠스 아우레우스 감염에 대한 유용한 항생제 칵테일 치료를 제공한다.
본 출원인은 납 화합물의 최적화 스크리닝에서 겐타마이신과 함께 사용할 때 강화 효과를 제공하는 몇몇 강력한 유사체 화합물을 확인하였다. 화합물 13, 화합물 17 및 화합물 36은 겐타마이신에 대한 강화 활성을 나타지만, 베로 세포 MTT 검정에서 높은 세포 독성이 수반된다. 화합물 19 및 화합물 20은 겐타마이신과의 상당한 강화 효과를 유지하면서도 낮은 세포 독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 최종적으로, 화합물 82는 스타필로코쿠스 아우레우스에 대해 겐타마이신과의 양호한 수준의 강화 효과를 유지할 뿐만 아니라 낮은 세포 독성을 나타내는 것으로 밝혀져 있다.
본 출원인은 화합물 82의 숙주 유효 범위를 그램 양성 리스테리아 모노사이토게네스, 엔테로코쿠스 페칼리스 및 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 및 그램 음성 박테리아인 대장균을 포함하는 기타 시험된 박테리아 종으로 확대하였다. 또한 본 출원인은 화합물 82가 숙주에서 콜로니화에 있어서 중요한, 슈도모나스 애루지노사 및 부르크홀데리아 세파시아에서의 안료 형성을 억제함으로써 기타 그램 음성 박테리아에 대한 병독성 억제를 유도할 수 있다는 것을 증명하였다.
또한 본 출원인은 잠재적인 치료 선택으로서 현재의 항생제에 의한 복합 효과는 별개로 하고 상기 화합물 중 일부는 그 자체가 병독성 활성을 억제할 수 있다는 것을 확인하였다. 화합물 3, 화합물 48 및 화합물 49는 hla 프로모터 lux 리포터 검정에서 상당한 억제를 나타냈다. 본 출원인은 항병독제로서 화합물 3을 사용한다는 개념에 의하면 생체 내 마우스 모델에서 장기의 박테리아 부하가 감소할 수 있다는 것을 증명하였으며, 이는 화합물 유사체 자체가 박테리아 감염에 대한 치료 방법일 수 있다는 것을 보여주었다. 또한 화합물 87과 같은 화합물 3의 유사체는 hla 프로모터 lux 억제를 증명하였으며, 이는 상기 화합물의 항병독성 특성을 제시하는 것이다.
본 출원인은 박테리아에 대한 아미노글리코시드와의 강화 효과를 갖는 소분자 화합물을 단리하기 위해 HTS의 사용이 성공적임을 증명하였다. 또한 상기 화합물의 부류는 그 자체가 박테리아의 감염성을 감소시키는 경우에 항병독제로서 작용할 수 있다. 상기 화합물은 항생제와의 복합 효과를 증가시키고 항병독성 특성을 향상시키기 위한 후속적인 화학적 최적화에 유용한 반면, 세포 독서의 감소를 제공한다. 상기 개시된 화합물의 생물학적 활성은 신규한 것이며, 이들은 항병독성 용도와 함께 흔히 사용되는 항생제의 활성을 강화시키는 통상의 응용을 제공한다.
상술한 명세서에서 상기 개시된 화합물, 조성물 및 방법이 이들의 특정 형태와 관련하여 개시되고 다수의 세수사항이 예시를 목적으로 제공될지라도 상기 개시된 화합물, 조성물 및 방법이 부가적인 형태로 변경 가능하며, 본원에 기술된 특정 세부사항은 본 발명의 기본 원리에서 벗어나지 않는 한 크게 변경될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 전체가 참고로 인용된다. 상기 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 이의 진의 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않는 한 기타 특정 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 상기 개시된 화합물, 조성물 및 방법의 범주를 나타내는 것으로서 상술한 명세서가 아닌 첨부된 특허청구범위를 참고할 수 있다.

Claims (28)

  1. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 I로 표시되는 유효량의 화합물을 포함하는, 개체에서 미생물 감염을 치료하기 위한 조성물로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00083

    상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 NR10이고;
    Z는 O, S, CR11R12 또는 NR13이고;
    R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, -C(O)R18, -C(W)NR19R20, 또는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르옥시(aroxy), 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴, 할로겐, 알킬헤테로아릴, -NR16R17(여기서 R16 및 R17은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴임)이고;
    R18은 수소, 하이드록실, 또는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 아르옥시, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
    W는 O, S, 또는 NR21이고;
    R19, R20 및 R21은 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
    A는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
    R15는 A가 이중 결합인 경우에 존재하지 않고,
    상기 유효량의 화합물은 미생물에서 디하이드로폴레이트 환원효소(dihydrofolate reductase)를 억제하는데 효과적인 것인, 개체에서 미생물 감염을 치료하기 위한 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이고,
    [화학식 II]
    Figure pct00084

    상기 식에서, R1은 -O-R4, -NR5R8 또는 -CH2-R5이고;
    R2는 할로겐(또는 존재하지 않거나), -O-CH3 또는 -O-CH2-CH3이고;
    R9는 -COOH, -CH2-COOH, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-CH2-O-CH3이고;
    여기서 R4는 -CH2-R5 또는 -CO-R5이고;
    R5는
    Figure pct00085
    이고;
    R6은 할로겐이거나 존재하지 않고;
    R7은 할로겐이거나 존재하지 않는, 개체에서 미생물 감염을 치료하기 위한 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 있고; 임의적으로는 R6은 위치 4에 있고; 임의적으로는 R7은 위치 2 또는 6에 있고; 임의적으로는 R2는 위치 3, 4 또는 5에 있는, 개체에서 미생물 감염을 치료하기 위한 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIA의 화합물이고,
    [화학식 IIA]
    Figure pct00086

    상기 식에서, R1은 -O-R4, -NR5R8 또는 -CH2-R5이고;
    R2는 할로겐(또는 존재하지 않거나), -O-CH3 또는 -O-CH2-CH3이고;
    R3은 -COOH 또는 -CH2-COOH이고;
    여기서 R4는 -CH2-R5 또는 -CO-R5이고;
    R5는
    Figure pct00087
    이고;
    R6은 할로겐이거나 존재하지 않고;
    R7은 할로겐이거나 존재하지 않는, 개체에서 미생물 감염을 치료하기 위한 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, R1은 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 있고; 임의적으로는 R6은 위치 4에 있고; 임의적으로는 R7은 위치 2 또는 6에 있고; 임의적으로는 R2는 위치 3, 4 또는 5에 있는, 개체에서 미생물 감염을 치료하기 위한 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 2 내지 화합물 4, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 10, 화합물 13, 화합물 15, 화합물 17 내지 화합물 20, 화합물 22, 화합물 24, 화합물 25, 화합물 27 내지 화합물 31, 화합물 34 내지 화합물 37, 화합물 42, 화합물 44, 화합물 48 내지 화합물 50, 화합물 52, 화합물 53, 화합물 56, 화합물 60, 화합물 62, 화합물 63, 화합물 69, 화합물 80 내지 화합물 82 및 화합물 87로 이루어진 군으로부터 선택되는, 개체에서 미생물 감염을 치료하기 위한 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제를 치료학적 유효량으로 더 포함하는, 개체에서 미생물 감염을 치료하기 위한 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 항생제는 겐타마이신(gentamicin), 아미카신(amikacin), 카나마이신(kanamycin), 네오마이신(neomycin), 스펙티노마이신(spectinomycin), 네아민(neamine) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 개체에서 미생물 감염을 치료하기 위한 조성물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 항생제의 치료학적 유효량은 상기 조성물의 부재 하에 개체에 투여되는 경우에 상기 항생제의 치료학적 유효량 또는 치료학적 최적 투여량 보다 적은, 개체에서 미생물 감염을 치료하기 위한 조성물.
  10. 개체에서 미생물 감염을 치료하는 방법으로서,
    제 1 항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 이때 상기 미생물 감염은 하나 이상의 미생물에 의해 야기되고, 상기 조성물은 상기 감염을 야기하는 미생물들 중 적어도 하나에서 디하이드로폴레이트 환원효소를 억제하는데 효과적인 것인, 개체에서 미생물 감염을 치료하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 감염을 야기하는 미생물들 중 적어도 하나는 메티실린(methicillin)-민감성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 대장균(Escherichia coli), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아인, 개체에서 미생물 감염을 치료하는 방법.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 조성물은 비경구 또는 경구 투여되는, 개체에서 미생물 감염을 치료하는 방법.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염을 야기하는 미생물들 중 적어도 하나는 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 캄필로박터(Campylobacter), 나이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae), 살모넬라(Salmonella; 약물-내성 비-장티푸스형 살모넬라 및 약물-내성 살모넬라 혈청형 티피(Salmonella serotype typhi)를 포함함), 시겔라(Shigella), 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(Vancomycin-resistant Enterococcus; VRE), 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(VRSA), 에리트로마이신(erythromycin)-내성 그룹 A 스트렙토코쿠스, 클린다마이신(clindamycin)-내성 그룹 B 스트렙토코쿠스, 카르바페넴-내성 엔테로박테리아세아에(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae; CRE), 약물-내성 결핵, 확장 스펙트럼 엔테로박테리아세아에(ESBL), 다중 약물-내성 아시네토박터(multidrug-resistant Acinetobacter; MRAB를 포함함), 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile), 장병원성 대장균(EPEC), 슈도모나스 애루지노사, 헬리코박터 파일로리(H. pylori), 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus) 및 요로 병원성 대장균(UPEC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항생제-내성 미생물인, 개체에서 미생물 감염을 치료하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 감염을 야기하는 미생물은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)인, 개체에서 미생물 감염을 치료하는 방법.
  15. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 감염을 야기하는 미생물은 리스테리아 모노사이토게네스, 슈도모나스 애루지노사, 부르크홀데리아 세파시아, 엔테로코쿠스 페칼리스 및 스트렙토코쿠스 뉴모니에의 다중 약물-내성 균주인, 개체에서 미생물 감염을 치료하는 방법.
  16. 제 10 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염은 농가진(impetigo), 종기(boils), 농양(abscess), 모낭염(folliculitis), 봉와직염(cellulitis), 뇌사성 근막염(necrotizing fasciitis), 고름근육염(pyomyositis), 외과/외상성 상처(감염, 감염형 궤양 및 화상), 골수염(osteomyelitis), 장치 관련 골관절 감염, 농가진, 2차 감염형 피부 병변, 수막염(meningitis), 뇌농양(brain abscess), 경막하 축농(subdural empyema), 척수 경막외 농양(spinal epidural abscess)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 개체에서 미생물 감염을 치료하는 방법.
  17. 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염은 요로 감염인, 개체에서 미생물 감염을 치료하는 방법.
  18. 제 10 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 입원하거나 면역 약화되어 있는, 개체에서 미생물 감염을 치료하는 방법.
  19. 소독을 필요로 하는 표면을 소독하는 방법으로서,
    상기 표면을 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 것인, 소독을 필요로 하는 표면을 소독하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 표면 상에 스프레이, 에어로졸 또는 발포체의 형태로 도포되는, 소독을 필요로 하는 표면을 소독하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 화합물은 소독이 될 표면을 닦아 내기에 적합한 직물 내로 흡수되는, 소독을 필요로 하는 표면을 소독하는 방법.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면은 외과용 기구, 심장 및 요로 카테터(catheter), 임플란트(implant), 및 멸균 체강에서 사용되는 초음파 탐침으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기구의 표면인, 소독을 필요로 하는 표면을 소독하는 방법.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기구는 내시경, 후두경 블레이드(laryngoscope blade), 식도 내압검사(esophageal manometry)용 탐침, 방광경(cystoscope), 항문 내압검사(anorectal manometry)용 카테터, 횡격막 피팅 고리(diaphragm fitting ring), 위내시경(gastroscope), 십이지장경(duodenoscope), S상결장경(sigmoidoscope), 직장경(proctoscope), 결장경(colonoscope), 기관지경(bronchoscope) 및 후두경(laryngoscope)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 소독을 필요로 하는 표면을 소독하는 방법.
  24. 항생제의 효능을 증가시키는 방법으로서,
    상기 항생제 및 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 상기 항생제의 효능을 증가시키는데 효과적인 양으로 동시 투여하는 단계를 포함하는 것인, 항생제의 효능을 증가시키는 방법.
  25. 제 25 항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물은 상기 항생제와 별도로, 동시에 또는 연속적으로 투여되는, 항생제의 효능을 증가시키는 방법.
  26. 제 26 항에 있어서, 상기 항생제의 효능은, 시험관 내 검정에서 상기 항생제와 상기 화합물 또는 조성물의 조합에 반응하는 미생물의 성장 억제와 비교하여 상기 항생제 단독에 반응하는 미생물의 성장 억제로서 측정된 바의 적어도 2배 정도 증가되는, 항생제의 효능을 증가시키는 방법.
  27. 개체에서 메티실린-민감성 스타필로코쿠스 아우레우스, 슈도모나스 애루지노사, 리스테리아 모노사이토게네스, 부르크홀데리아 세파시아, 대장균, 엔테로코쿠스 페칼리스, 스트렙토코쿠스 뉴모니에 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아의 병독성(virulence)을 감소시키는 방법으로서,
    상기 개체에 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 박테리아의 병독성을 감소시키는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 3, 화합물 48, 화합물 49 및 화합물 87로 이루어진 군으로부터 선택되는, 박테리아의 병독성을 감소시키는 방법.
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