KR20180135158A - Composition comprising Taraxacum coreanum Nakai, Youngia sonchifolia (Bunge) Maxim., and Ixeris dentata (Thunb. ex Thunb.) Nakai extract for preventing or treating melanoma - Google Patents
Composition comprising Taraxacum coreanum Nakai, Youngia sonchifolia (Bunge) Maxim., and Ixeris dentata (Thunb. ex Thunb.) Nakai extract for preventing or treating melanoma Download PDFInfo
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Abstract
Description
본 발명은 흰민들레, 고들빼기 및 씀바귀 추출물을 포함하는 흑색종 치료 또는 예방을 위한 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 흑색종 세포 증식 억제 및 세포사멸 유도 효과가 있는 흰민들레, 고들빼기 및 씀바귀 추출물을 포함하는 흑색종 치료 또는 예방을 위한 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a white dandelion, The present invention relates to a composition for treatment or prevention of melanoma, which contains melanoma cell growth inhibition and cell death inducing effect, And a composition for the treatment or prevention of melanoma, comprising a scabby extract.
인간의 몸을 구성하고 있는 가장 작은 단위인 세포는 정상적일 때 세포 내 조절기능에 의해 분열하고, 성장하며 죽어 없어지기도 하면서 세포 수 균형을 유지한다. 어떤 원인으로 세포가 손상을 받는 경우, 치료를 받아 회복하여 정상적인 세포로 역할을 하게 되지만, 회복이 안 된 경우는 스스로 죽게 된다. 그러나 여러 가지 이유로 인해 이러한 증식과 억제가 조절되지 않는 비정상적인 세포들이 과다하게 증식할 뿐만 아니라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴 형성 및 정상 조직의 파괴를 초래하는 상태를 암(cancer)이라 정의한다. 암은 이렇듯 억제가 안 되는 세포의 증식으로, 정상적인 세포와 장기의 구조와 기능을 파괴하기에 그 진단과 치료의 중요성은 매우 크다.Cells, the smallest units that make up the human body, divide, grow, die and disappear when they are normally regulated by intracellular regulation, maintaining cell balance. When a cell is damaged for some reason, it is treated and regenerated to serve as a normal cell, but if it does not recover, it will die by itself. However, cancer is defined as a condition in which abnormal cells that do not control these proliferation and inhibition for many reasons are not only excessively proliferating but also invade surrounding tissues and organs, resulting in mass formation and normal tissue destruction. Cancer is a cell proliferation that can not be inhibited, and it destroys normal cell and organ structure and function, so its diagnosis and treatment are very important.
의학의 발달과 생활환경의 개선으로 삶의 질은 높아졌지만, 여전히 암은 가장 치명적인 질병으로 여겨진다. 그 중 흑색종(melanoma)은 피부암 중 약 10% 미만을 차지하지만, 피부암 사망의 약 75% 이상을 차지한다. 악성 흑색종(malignant melanoma)은 표피의 기저층에 위치한 멜라닌 세포에서 발생하며, 흑색종의 위험 인자로는 자외선 노출, 이성형 모반, 면역 억제, 가족력 등이 있는 것으로 알려졌다.Although the quality of life has improved with the development of medicine and the improvement of the living environment, cancer is still regarded as the most fatal disease. Among them, melanoma accounts for less than about 10% of skin cancer, but it accounts for more than 75% of skin cancer deaths. Malignant melanoma occurs in melanocytes located in the basal layer of the epidermis, and it is known that the risk factors of melanoma include ultraviolet exposure, rubella, immunosuppression, and family history.
흑색종의 초기 단계는 대부분 적절한 수술로 치료되지만, 절제 불가능하거나 진행된 전이성 질환은 일반적으로 기존 화학 요법에 내성이 없다. 또한, 흑색종은 임파선 또는 혈관을 통해 간이나 폐와 같은 주요 기관으로 퍼질 수 있으며, 전이성 질환은 예후가 좋지 않다.Most of the early stages of melanoma are treated with appropriate surgery, but unresectable or progressive metastatic disease is generally not resistant to conventional chemotherapy. In addition, melanoma can spread through lymph nodes or blood vessels to major organs such as the liver or lungs, and metastatic disease has poor prognosis.
흑색종에 대한 치료방법으로는 수술, 방사선 요법 및 화학 요법이 있으나, 흑색종은 화학 요법과 방사선에 매우 잘 견뎌 효과가 없는 경우가 있다. 식물 유래 천연 약은 합성 의약보다 독성이 적고 부작용이 적어 천연 원료 유래의 화학 요법 제에 대한 관심이 증가하고 있다.Treatment of melanomas includes surgery, radiation therapy, and chemotherapy, but melanomas do not tolerate chemotherapy and radiation very well. Plant-derived natural medicines are less toxic than synthetic medicines and have fewer side effects, increasing interest in chemotherapeutic agents derived from natural raw materials.
국화과 식물은 3000년 이상 인류 역사에서 경작되었으며, 전통적으로 많은 국화과 식물은 건강을 개선하고 여러 질병을 예방하거나 치료하는 데 사용되어 왔다. 국화과 식물은 항당뇨병, 항산화 및 항암 작용을 포함한 다양한 생물학적 효과를 가지고 있다고 알려졌으나, 흑색종과 같은 피부암에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.Asteraceae has been cultivated for more than 3,000 years in human history. Traditionally, many Asteraceae have been used to improve health and prevent or treat many diseases. Asteraceae plants are known to have diverse biological effects including antidiabetic, antioxidant and anti-cancer effects, but their effects on skin cancers such as melanoma are unknown.
본 발명의 일 실시형태의 목적은 흑색종 세포 증식 억제 및 세포사멸 유도 효과가 있는 흰민들레, 고들빼기 및 씀바귀 추출물을 포함하는 흑색종 치료 또는 예방을 위한 조성물을 제공하는 것이다.An object of one embodiment of the present invention is to provide a method for inhibiting melanoma cell proliferation and cell death, And a composition for the treatment or prevention of melanoma, which comprises scabious extract.
본 발명의 일 실시형태는 흰 민들레, 고들빼기 및 씀바귀 추출물 중 하나 이상의 추출물을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.One embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of melanoma comprising, as an active ingredient, an extract of at least one of white dandelion, cormorant and scarab extract.
상기 약제학적 조성물은 흑색종 세포의 세포사멸을 활성화시킬 수 있다.The pharmaceutical composition may activate the apoptosis of melanoma cells.
상기 추출물은 물 또는 알코올을 추출용매로 하여 추출될 수 있다.The extract may be extracted with water or an alcohol as an extraction solvent.
상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. The pharmaceutical composition may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
본 발명의 다른 실시형태는 흰 민들레, 고들빼기 및 씀바귀 추출물 중 하나 이상의 추출물을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.Another embodiment of the present invention provides a food composition for the prevention or treatment of melanoma comprising, as an active ingredient, an extract of at least one of white dandelion, rhizome and mustard extract.
상기 식품 조성물은 흑색종 세포의 세포사멸을 활성화시킬 수 있다.The food composition can activate melanoma cell apoptosis.
상기 추출물은 물 또는 알코올을 추출용매로 하여 추출될 수 있다.The extract may be extracted with water or an alcohol as an extraction solvent.
상기 식품 조성물은 식품의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.The food composition may be included in an amount of 0.01 to 20% by weight based on the total weight of the food.
본 발명에 따르면, 흰민들레, 고들빼기, 및 씀바귀 추출물 중 하나 이상의 추출물을 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 조성물은 흑색종 세포의 증식 억제 및 세포사멸 유도 효과가 있어 흑색종 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있다.According to the present invention, a composition for prevention or treatment of melanoma comprising at least one of extracts of white dandelion, rhizome, and horsetail extract inhibits proliferation of melanoma cells and induces apoptosis. Thus, the pharmaceutical composition for preventing or treating melanoma Composition or food composition.
본 발명에 따르면, 흰민들레, 고들빼기, 및 씀바귀 추출물 중 하나 이상의 추출물을 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 조성물은 흑색종 세포의 생존율을 감소시킬 수 있는데, 이는 흑색종 세포의 세포사멸(apoptosis)을 활성화를 통하여 이루어질 수 있다.According to the present invention, a composition for the prevention or treatment of melanoma comprising at least one extract of white dandelion, cormorant, and scarab extract may reduce the survival rate of melanoma cells, which may result in apoptosis of melanoma cells Can be achieved through activation.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 흰민들레, 고들빼기 및 씀바귀 추출물 중 하나 이상의 추출물을 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 조성물은 인간 흑색종 세포주 A375P 및 A375SM에 대한 항암 활성이 있음이 입증되었으며, 이는 세포 사멸을 통한 증식억제 및 세포사멸 관련 단백질의 발현 조절에 의해 이루어질 수 있다.According to one embodiment of the present invention, compositions for the prevention or treatment of melanoma comprising extracts of at least one of white dandelion, cormorant and scarab extract have been shown to have anticancer activity against human melanoma cell lines A375P and A375SM, Inhibition of proliferation through death and regulation of expression of apoptosis-related protein.
도 1은 MTT 분석에 의한 TC, YS, ID 추출물의 A375P 및 A375SM 세포의 생존억제 능력에 대한 영향 및 WB 정상 간 상피세포에 대한 독성영향을 나타내는 그래프이다.
도 2(A)는 A375P 및 A375SM 세포에 TC, YS, ID 추출물의 처치한 후 DAPI 염색한 후에 형광 현미경으로 관찰한 사진이고, 도 2(B)은 염색질 응축 및 핵 분절을 정량화하여 나타낸 그래프이다.
도 3(A)은 A375P 및 A375SM 세포에 TC, YS, ID 추출물을 24시간 처리하고 수거된 세포에서 p53, Bax, Bcl-2 및 PARP 단백질 발현 수준을 측정한 웨스턴 블로팅 결과이고, 도 3(B)는 A375P 세포의 p53, Bax, Bcl-2 및 PARP 단백질 발현 수준을 정량화하여 나타낸 그래프이고, 도 3(C)는 A375SM 세포의 p53, Bax, Bcl-2 및 PARP 단백질 발현 수준을 정량화하여 나타낸 그래프이다.
도 4(A)는 A375P 및 A375SM 세포에 TC, YS, ID 추출물을 24시간 처리하고, 수거된 세포에서 Erk1/2의 단백질 수준을 측정한 웨스턴 블로팅 결과이고, 도 4(B)는 Erk1/2의 단백질 수준을 정량화하여 나타낸 그래프이다.
도 5(A)는 ID 추출물이 처리된 마우스와 처리되지 않은 마우스의 종양 체적을 나타내고, 도 5(B)는 종양의 무게를 나타내며, 도 5(C)는 TUNEL 분석법에 의한 종양 조직에서 측정된 세포 사멸을 나타낸다.
도 6은 ID 추출물이 처리된 마우스의 조직학적 관찰 결과를 나타낸다.
도 7은 종양조직에서 p53 및 p-Erk1/2 발현 수준을 면역조직화학법으로 분석한 결과이다.FIG. 1 is a graph showing the effect of TC, YS, and ID extracts on the ability of A375P and A375SM cells to inhibit the survival by MTT assay and the toxic effect on WB normal hepatic epithelial cells.
FIG. 2 (A) is a photograph of A375P and A375SM cells treated with TC, YS, ID extract and DAPI staining followed by fluorescence microscopy, and FIG. 2 (B) is a graph showing quantitation of chromatin condensation and nuclear segments .
FIG. 3 (A) shows the results of western blotting in which the levels of p53, Bax, Bcl-2 and PARP proteins were measured in A375P and A375SM cells treated with TC, YS and ID extracts for 24 hours, FIG. 3C is a graph showing quantitation of p53, Bax, Bcl-2 and PARP protein expression levels of A375SM cells, and FIG. 3C is a graph showing the expression levels of p53, Bax, Bcl- Graph.
4 (A) shows the results of western blotting in which TC, YS and ID extracts were treated with A375P and A375SM cells for 24 hours and protein levels of Erk1 / 2 were measured in the collected cells. Fig. 4 (B) 2 < / RTI >
Figure 5 (A) shows the tumor volume of mice treated with ID extracts and untreated mice, Figure 5 (B) shows the tumor weights, and Figure 5 (C) shows tumor volume measured in tumor tissues by TUNEL assay Cell death.
Figure 6 shows the histological observations of mice treated with ID extracts.
FIG. 7 shows the results of immunohistochemical analysis of p53 and p-Erk1 / 2 expression levels in tumor tissues.
이하, 본원의 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시형태를 들어 상세히 설명한다. 본 발명의 실시형태는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 따라서, 본 발명의 실시형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail so that those skilled in the art can easily carry out the present invention. Embodiments of the present invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art. Therefore, the embodiments of the present invention can be modified into various other forms, and the scope of the present invention is not limited to the following embodiments.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.Throughout the description of the present invention, when a component is referred to as " comprising ", it means that it can include other components as well, without excluding other components unless specifically stated otherwise.
본 발명의 명세서에 사용된 용어 ‘치료’ 및 그의 파생어는 치료 요법을 의미할 수 있다. 특정한 상태와 관련하여, 치료는 (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 개선 시키는 것, (2) (a)상태를 야기하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 1개 이상의 지점 또는 (b)상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해하는 것, (3)상태와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 1종 이상 또는 상태 또는 그의 치료와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 1종 이상을 완화하는 것, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 지연시키는 것을 의미할 수 있다.The term " treatment " and its derivatives, as used in the specification of the present invention, may mean therapeutic therapy. In relation to a particular condition, treatment may include (1) improving at least one of the biological signs of the condition or condition, (2) (a) at least one point in the biological cascade causing or causing the condition, or b) relieving one or more of the biological signs of the condition, (3) relieving one or more of the symptoms, effects or side effects associated with the condition, or at least one of the symptoms, effects or side effects associated with the condition or its treatment , Or (4) delaying the progression of one or more of the biological signs of the condition or condition.
또한, 본 발명은 ‘예방 요법’도 고려될 수 있으며, 통상의 기술자는 ‘예방 ’이 절대적인 용어가 아닌 것으로 인지할 것이다. 의학에서, ‘예방’은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 저감시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발생을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.In addition, the present invention may be considered as " preventive therapy ", and ordinary technicians will recognize that " prevention " is not an absolute term. In medicine, " prophylactic " may be understood to refer to the prophylactic administration of a drug to substantially reduce the likelihood or severity of a condition or biological indication thereof, or to delay the occurrence of such condition or biological indication thereof.
본 발명의 명세서에 사용된 용어 ‘유효성분’은 예를 들어, 연구원 또는 임상의가 모색하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미할 수 있다. 또한, 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 유효한 양을 그의 범주 내에 포함할 수 있다.The term " active ingredient " as used herein in the context of the present invention may mean, for example, the amount of drug or pharmaceutical agent to elicit the biological or medical response of a tissue, system, animal or human being sought by a researcher or clinician . Also, the amount effective to promote normal physiological function may be included within its scope.
본 발명은 흰민들레(Taraxacum coreanum Nakai), 고들빼기(Youngia sonchifolia (Bunge) Maxim.) 및 씀바귀(Ixeris dentata (Thunb. ex Thunb.) Nakai) 추출물 중 하나 이상의 추출물을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시형태는 상기 추출물을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 일 실시형태는 상기 추출물을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다. The invention white dandelion (Taraxacum coreanum Nakai), godeulppaegi (Youngia sonchifolia (Bunge) Maxim. And Ixeris dentata (Thunb. Ex Thunb.) Nakai extract as an active ingredient. One embodiment of the present invention relates to a composition for prevention or treatment of melanoma comprising the above extract as an active ingredient, There is provided a therapeutic pharmaceutical composition. In addition, one embodiment of the present invention provides a food composition for preventing or treating melanoma containing the above extract as an active ingredient.
본 발명에 따르면, 흰민들레(Taraxacum coreanum Nakai), 고들빼기(Youngia sonchifolia (Bunge) Maxim.) 및 씀바귀(Ixeris dentata (Thunb. ex Thunb.) Nakai) 추출물 중 하나 이상의 추출물을 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 조성물은 흑색종 세포의 증식 억제 및 세포사멸 유도 효과가 있어 흑색종 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있다.According to the present invention, white dandelion ( Taraxacum coreanum Nakai), godeulppaegi (Youngia sonchifolia (Bunge) Maxim. ) And Ixeris dentata (Thunb. Ex. Thunb.) Nakai extract of the present invention has an effect of inhibiting the proliferation of melanoma cells and inducing apoptosis, so that a pharmaceutical composition or food for preventing or treating melanoma Can be used as a composition.
흰 민들레(Taraxacum coreanum Nakai, 이하, ‘TC’라고도 함)는 국화과 식물에 속하며, 민들레속(Taraxacum)과 식물로써, 온난한 온대 지역에 널리 분포하며, 한국에서 발견된다. 하얀 민들레(white dandelion)로도 알려졌으며, 오랫동안 신장 질환, 소화 불량 및 여러 피부 질환의 치료를 위해 오랫동안 약초로 사용되어왔다.White dandelion ( Taraxacum coreanum Nakai (hereinafter also referred to as 'TC') belongs to the family Asteraceae, Taraxacum and plant, widely distributed in temperate temperate regions, and found in Korea. Also known as white dandelion, it has long been used as a herb for the treatment of kidney disease, indigestion and various skin disorders.
고들빼기(Youngia sonchifolia (Bunge) Maxim., 이하, ‘YS’라고도 함)는 다년생 초본으로, 한국의 전통 김치와 약초의 원료로 사용되어왔다. 고들빼기는 위장 장애, 간염 및 염증 치료에 효과가 있는 것으로 알려졌다. Youngia sonchifolia (Bunge) Maxim., Hereinafter also referred to as 'YS') is a perennial herb that has been used as a source of Korean traditional kimchi and herbs. Gerdows are known to be effective in the treatment of gastrointestinal disorders, hepatitis and inflammation.
씀바귀(Ixeris dentata (Thunb. ex Thunb.) Nakai, 이하, ‘ID’라고도 함)는 한국, 중국, 일본에서 전통 약초로 사용되었으며, 뿌리를 포함한 전체 식물이 식용 의약품으로 사용되었다. 특히, 결석, 소화 불량, 폐렴, 및 간염에 효과가 있는 것으로 알려졌다. Ixeris dentata (Thunb. Ex Thunb.) Nakai (hereinafter also referred to as 'ID') was used as a traditional herb in Korea, China and Japan, and whole plants including roots were used as edible medicines. In particular, it is known to be effective for stones, indigestion, pneumonia, and hepatitis.
본 발명에 따르면, 흰민들레 추출물, 고들빼기 추출물 및 씀바귀 추출물 중 하나 이상의 추출물을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 조성물은 흑색종 세포의 생존율을 감소시킬 수 있는데, 이는 흑색종 세포의 세포사멸(apoptosis)을 활성화시키는 것에 의한 것으로 실험적으로 확인되었다.According to the present invention, a composition for preventing or treating melanoma comprising as an active ingredient an extract of at least one of a white dandelion extract, a rhodiola extract and a sucker extract can reduce the survival rate of melanoma cells, lt; RTI ID = 0.0 > (apoptosis). < / RTI >
악성 흑색종(Malignant melanoma)은 가장 공격적인 피부암으로, 모든 종양 유형 중에서 가장 빠르게 증가되는 경향이 있다. 현재 악성 흑색종에 이용할 수 있는 치료법은 수술, 방사선 치료 및 화학 요법 등이 있지만, 다양한 부작용을 나타내며 저항력을 발전시킬 수 있다. 따라서 부작용이 적고 무독성인 항암제의 개발이 증가하고 있다.Malignant melanoma is the most aggressive skin cancer, with the fastest tendency to increase among all tumor types. Currently, therapies available for malignant melanoma include surgery, radiation therapy, and chemotherapy, but they can exhibit various side effects and develop resistance. Therefore, the development of non-toxic anti-cancer drugs is increasing.
본 발명에서는 TC 추출물, YS 추출물 또는 ID 추출물이 인간 흑색종 세포주 A375P 및 A375SM에 대한 항암 활성이 있음을 입증하였는데, 이는 세포 사멸을 통한 증식억제 및 세포사멸 관련 단백질의 발현 조절에 의한 것임을 실험적으로 확인하였다.In the present invention, it was proved that TC extract, YS extract or ID extract has anticancer activity against human melanoma cell lines A375P and A375SM. It is experimentally confirmed that this is due to inhibition of proliferation through apoptosis and regulation of apo-related protein expression Respectively.
세포사멸(Apoptosis)은 프로그래밍 된 세포의 죽음으로, 막 번짐, 염색질 응축 및 DNA 단편화와 같이 형태학적으로 특징지어질 수 있다. 세포사멸의 유도는 암 치료법에서 가장 효과적인 접근법 중 하나이다.Apoptosis is the death of a programmed cell and can be characterized morphologically, such as membrane fouling, chromatin condensation, and DNA fragmentation. Induction of apoptosis is one of the most effective approaches to cancer therapy.
세포사멸은 내부 및 외부 세포 경로에 의해 조절되는 다양한 단백질의 유기 반응을 통해 일어난다. 세포사멸을 유도하기 위한 잠재적인 분자 표적 중 하나는 종양 억제 단백질인 p53이며, 이는 DNA 손상에 대한 반응으로, 그 양이 증가하여 세포주기를 멈추게 한다고 알려졌다. Bax(pro-apoptotic member)와 Bcl-2(antiapoptotic member)와 같은 p53 다운스트림 이펙터(downstream effector)의 발현은 세포사멸 경로에서 중요한 역할을 한다. 또한, PARP는 세포사멸과 관련된 카스파제(caspse)의 표적으로, 세포사멸 동안, PARP는 활성화된 카스파제-3(caspase-3)에 의해 116 kDa 손상되지 않은 형태로부터 89 kDa 단편으로 절단된다.Apoptosis occurs through an organic reaction of various proteins regulated by internal and external cellular pathways. One of the potential molecular targets for inducing apoptosis is the tumor suppressor protein p53, which is known to respond to DNA damage and to increase its amount to stop the cell cycle. Expression of p53 downstream effectors such as Bax (pro-apoptotic member) and Bcl-2 (antiapoptotic member) plays an important role in the apoptosis pathway. PARP is also a target of caspase associated with apoptosis. During apoptosis, PARP is cleaved from the 116 kDa undacted form by the activated caspase-3 into the 89 kDa fragment.
따라서, 본 발명에서는 TC 추출물, YS 추출물 또는 ID 추출물이 p53, Bax, Bcl-2 및 절단된 PARP의 발현에 영향을 줄 수 있다고 예측하고, A375P 및 A375SM 세포에서 YS 추출물에 의해 유도된 세포사멸의 기전을 조사하기 위해, 실험을 수행하였고, 그 결과 YS 추출물이 세포 사멸을 유도한다는 것을 발견하였다. 보다 구체적으로, 조절된 p53, Bax 및 Bcl-2 단백질이 발현되었고, 이는 두 세포주에서 PARP 절단을 유도하였다.Therefore, the present invention predicts that TC extract, YS extract, or ID extract may affect the expression of p53, Bax, Bcl-2 and truncated PARP, and that the cell death induced by YS extract in A375P and A375SM cells To investigate the mechanism, experiments were conducted and it was found that the YS extract induced cell death. More specifically, regulated p53, Bax and Bcl-2 proteins were expressed, which induced PARP cleavage in both cell lines.
MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase) 경로의 조절 장애는 흑색종을 포함한 다양한 인간 암에서 자율 세포 증식과 같은 악성 표현형으로 이어진다. 흑색종은 복잡한 유전 프로파일을 나타내지만 종양 유전자 B-Raf(50-70 %) 및 N-Ras(10-15 %)에서 종종 활성화 돌연변이를 보여주며 유사 분열 유도성 Erk1/2 경로의 신호를 통해 세포 성장을 향상시킨다.Regulatory disorders of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway lead to malignant phenotypes such as autologous cell proliferation in a variety of human cancers, including melanomas. Melanomas show complex genetic profiles but often show activation mutations in oncogenic genes B-Raf (50-70%) and N-Ras (10-15%) and signal through the mitotic-induced Erk1 / 2 pathway Improves growth.
B-Raf의 돌연변이가 흑색종 발달에 기여하는 것으로 알려졌으며, RAF/MEK/ERK 경로의 증가된 활성은 세포 사멸을 방지하고 세포주기의 진행을 유도한다. 따라서, MAPK 경로는 악성 흑색종에서 중요한 치료 표적이다.Mutations in B-Raf are known to contribute to melanoma development, and increased activity of the RAF / MEK / ERK pathway prevents cell death and induces cell cycle progression. Thus, the MAPK pathway is an important therapeutic target in malignant melanoma.
또한, MAPK 신호 전달경로는 세포 증식, 세포 사멸, 이동 및 분화를 조절하는 것으로 알려졌다. MAPK 매개 경로 중에서 RAF-MEK-ERK 신호 전달경로는 잘 특징 지어져 있으며 종양 발생에 있어 그 중요성이 입증되었다. MAPK 경로는 Ras 또는 B-RAF 유전자의 돌연변이의 결과로 인간 흑색종에서 빈번하게 활성화되어 ERKs를 비롯하여 상응하는 MAPKs의 높은 활성을 초래한다. 활성화된 MAPK 신호 전달은 증가 된 또는 통제되지 않은 세포 증식을 유발할 수 있다. 또한, 인간 흑색종 세포주 A375는 MAPK 경로의 활성화 및 ERKs의 인산화를 유도하는 B-RAF 돌연변이를 내생적으로 발현할 수 있는 것으로 알려졌다.The MAPK signaling pathway is also known to regulate cell proliferation, apoptosis, migration and differentiation. Among the MAPK-mediated pathways, the RAF-MEK-ERK signaling pathway is well characterized and proven its importance in tumorigenesis. The MAPK pathway is frequently activated in human melanoma as a result of mutation of the Ras or B-RAF gene resulting in high activity of the corresponding MAPKs, including ERKs. Activated MAPK signaling may result in increased or uncontrolled cell proliferation. In addition, the human melanoma cell line A375 is known to be capable of endogenously expressing a B-RAF mutation that induces activation of the MAPK pathway and phosphorylation of ERKs.
본 발명에서는 A375P 및 A375SM 세포에서 TC 추출물, YS 추출물 또는 ID 추출물의 세포 사멸 효과의 분자 메커니즘을 밝히기 위해, 본 발명에서는 흑색종 세포의 진행과 관련된 Erk1/2의 활성화를 감소시키는지를 조사하였다. TC 추출물과 YS 추출물은 A375SM 세포에서 Erk1/2의 활성화를 효과적으로 감소시키는 것을 발견하였다. 그러나 TC 추출물과 YS 추출물은 A375P 세포에서 Erk1/2의 수준에 영향을 주지 않았으나, ID 추출물은 두 세포주 모두에서 Erk1/2의 활성화를 효과적으로 감소시켰다. 따라서, 세포주에 따라 Erk1/2의 발현에 다른 메커니즘이 관여할 수 있음을 알았으며, ID 추출물은 Erk1/2의 억제에 의해 A375P 및 A375SM 세포에서 세포 사멸의 가장 효과적인 유도제라는 것을 발견하였다.In order to elucidate the molecular mechanism of the cytotoxic effect of TC extract, YS extract or ID extract in A375P and A375SM cells, we investigated whether the present invention reduces the activation of Erk1 / 2 associated with melanoma cell progression. TC extract and YS extract were found to effectively reduce the activation of Erk1 / 2 in A375SM cells. However, TC extract and YS extract did not affect Erk1 / 2 levels in A375P cells, but ID extract effectively reduced Erk1 / 2 activation in both cell lines. Thus, we found that different mechanisms could be involved in the expression of Erk1 / 2 depending on the cell line, and ID extracts were found to be the most effective inducers of apoptosis in A375P and A375SM cells by inhibition of Erk1 / 2.
즉, 본 발명은 TC 추출물, YS 추출물 또는 ID 추출물이 인간 흑색종 세포에서 세포사멸을 유도하는 단백질을 농도 의존적으로 증가시키고, 세포 사멸을 억제하는 단백질을 감소시키는 효과를 발휘할 수 있음을 발견하였다. 또한, 세포 사멸의 궁극적 단계인 caspase-9과 손상된 DNA를 복구하는 PARP의 분절은 증가시켰고, 흑색종 세포의 진행과 관련된 Erk1/2의 활성화는 감소시켰다.That is, the present invention has found that TC extract, YS extract, or ID extract can increase the concentration of a protein that induces apoptosis in human melanoma cells and reduce the protein that inhibits apoptosis. In addition, it increased caspase-9, the ultimate stage of apoptosis, and PARP segments restoring damaged DNA, and decreased Erk1 / 2 activation associated with melanoma cell progression.
따라서, 본 발명의 일 실시형태에 따라 YS 추출물을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 조성물은 흑색종 세포에서 세포사멸을 유도하여 흑색종 예방 또는 치료 효과를 발휘할 수 있을 것이다.Therefore, according to one embodiment of the present invention, a composition for preventing or treating melanoma containing YS extract as an active ingredient may induce apoptosis in melanoma cells, thereby exhibiting melanoma prevention or therapeutic effect.
이하, 흰 민들레 추출물, 고들빼기 추출물, 및 씀바귀 추출물 중 하나 이상의 추출물을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 대하여 구체적으로 설명한다.Hereinafter, a pharmaceutical composition for prevention or treatment of melanoma comprising as an active ingredient an extract of at least one of a white dandelion extract, a rhododendron extract, and a sucker extract is specifically described.
본 발명의 일 실시형태에 따른 흑색종 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 흰 민들레 추출물, 고들빼기 추출물 또는 씀바귀 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있으며, 또는 이들 중 2개 이상의 추출물을 함께 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition for the prevention or treatment of melanoma according to an embodiment of the present invention may contain white dandelion extract, Rhodiola extract or Zygomycota extract as an active ingredient, or may contain two or more extracts together.
본 발명에서는 흰 민들레 추출물, 고들빼기 추출물, 씀바귀 추출물을 얻는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당업계에 공지된 방법으로 얻어질 수 있다.In the present invention, the method for obtaining the white dandelion extract, Rhodiola extract, and Zygotic extract is not particularly limited and can be obtained by a method known in the art.
이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 진탕 추출, 속슬레(Soxhlet) 추출 또는 환류 추출 방법을 이용할 수 있다. 이에 제한되지 않으나, 추출온도는 40 내지 100℃일 수 있고, 추출시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다. 또한, 추출 회수는 1 내지 5회일 수 있다.For example, shaking extraction, Soxhlet extraction, or a reflux extraction method may be used. The extraction temperature may be from 40 to 100 캜, and the extraction time may be from 0.5 to 24 hours. The number of times of extraction may be 1 to 5 times.
상기 추출에서 사용될 수 있는 추출 용매로는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 알코올은 C1~C4의 저급 알코올을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올을 사용할 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 흰민들레, 고들빼기 또는 씀바귀의 5 내지 15배 중량 또는 부피의 추출 용매를 첨가하여 추출할 수 있다.As the extraction solvent which can be used in the above extraction, water, alcohol or a mixture thereof can be used. The alcohol may be a C 1 -C 4 lower alcohol. For example, methanol or ethanol may be used. But not limited to, 5 to 15 times by weight or volume of an extraction solvent of white dandelion, rhizome, or scabbard.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 추출물은 감압 농축될 수 있으며, 진공 감압농축기 또는 진공회전증발기 등을 이용할 수 있다. 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조 방법을 이용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.Further, according to one embodiment of the present invention, the extract may be concentrated under reduced pressure, and a vacuum decompression concentrator or a vacuum rotary evaporator may be used. Drying may be performed by vacuum drying, vacuum drying, boiling drying, spray drying or freeze drying, but is not limited thereto.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 흰민들레 추출물, 고들빼기 추출물 또는 씀바귀 추출물은 각각 약제학적 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 50 중량%로 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.According to one embodiment of the present invention, the white dandelion extract, Rhodiola extract or Zygomycota extract may each be contained in an amount of 0.1 to 50% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, but are not limited thereto.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 흰민들레 추출물, 고들빼기 추출물 또는 씀바귀 추출물을 유효성분으로 포함하며, 이와 함께 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises, as an active ingredient, a white dandelion extract, a rhodanthus extract or a sucker extract as well as a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 예를 들면, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다.The pharmaceutically acceptable carrier may further include, for example, a carrier for oral administration or a carrier for parenteral administration. The carrier for oral administration may include lactose, starch, a cellulose derivative, magnesium stearate, stearic acid, and the like.
또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로 부탄올이 있다.In addition, the carrier for parenteral administration may contain water, a suitable oil, a saline solution, an aqueous glucose and a glycol, and may further contain a stabilizer and a preservative. Suitable stabilizers include antioxidants such as sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite or ascorbic acid. Suitable preservatives include benzalkonium chloride, methyl- or propyl-paraben and chlorobutanol.
또한, 상기 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화될 수 있다.In addition, the pharmaceutical composition may be formulated into oral or parenteral administration form depending on the route of administration.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용 제제로 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 또는 현탁액 등으로 제형화될 수 있으며, 제형화 방법은 특별히 제한되지 않고, 당업계에 공지된 방법을 이용할 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의 정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition may be formulated into a powder, granule, tablet, pill, sugar, capsule, liquid, gel, syrup, slurry, suspension or the like as a preparation for oral administration, The method of formation is not particularly limited, and a method known in the art can be used. For example, but not by way of limitation, tablets or tablets can be obtained, for example, by combining the active ingredient with a solid excipient, then milling it, adding suitable auxiliaries, and processing the mixture into granules. Examples of suitable excipients include, but are not limited to, sugars including lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol and maltitol, and starches including corn starch, wheat starch, rice starch and potato starch, Cellulose such as methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethyl-cellulose and the like, fillers such as gelatin, polyvinylpyrrolidone and the like. In addition, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid, or sodium alginate may optionally be added as a disintegrant. Further, the pharmaceutical composition of the present invention may further comprise an anti-coagulant, a lubricant, a wetting agent, a flavoring agent, an emulsifying agent and an antiseptic agent.
또한, 상기 약제학적 조성물은 비경구 투여용 제제로 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성 용제와 현탁 용제로는 프로필레글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 및 젤라틴 등이 사용될 수 있다. In addition, the pharmaceutical composition includes an aqueous solution sterilized with a preparation for parenteral administration, a non-aqueous solvent, a suspension, an oil, a lyophilized preparation and a suppository. As non-aqueous solvents and suspending agents, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like can be used. Witepsol, macrogol, tween 61, cacao paper, laurin, glycerol, gelatin and the like may be used as a base for suppositories.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사를 통하여 투여될 수 있다.According to one embodiment of the invention, the pharmaceutical composition may be administered parenterally, subcutaneously, intravenously or intramuscularly.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니며, 예를 들면 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 일 실시형태에 따른 약학적 조성물은 흑색종 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the condition and the weight of the patient, the degree of disease, the type of drug, the administration route and the period of time, and can be appropriately selected by those skilled in the art. For example, the administration may be performed once a day or divided into several times. In addition, the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, hormone therapy, chemotherapy, and biological response modifiers for melanoma prevention or treatment.
또한, 본 발명의 다른 실시형태는 흰민들레 추출물, 고들빼기 추출물 및 씀바귀 추출물 중 하나 이상의 추출물을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.Further, another embodiment of the present invention provides a food composition for prevention or treatment of melanoma comprising, as an active ingredient, an extract of at least one of white dandelion extract, rosemary extract and scarab extract.
본 발명의 일 실시형태에 따른 흑색종 예방 또는 치료용 식품 조성물은 흰 민들레 추출물, 고들빼기 추출물 및 씀바귀 추출물 중 하나의 추출물을 유효성분으로 포함하거나, 이들 중 2개 이상의 추출물을 함께 포함할 수 있다.The food composition for prevention or treatment of melanoma according to an embodiment of the present invention may contain, as an active ingredient, an extract of one of white dandelion extract, rosemary extract and scarab extract, or may contain two or more extracts thereof together.
본 발명에서 ‘식품’이라 함은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품, 영양 보조제, 건강보조식품, 식품 첨가제 및 음료를 모두 포함할 수 있다.In the present invention, the term 'food' means a natural product or a processed product containing one or more nutrients, preferably a state of being able to be eaten directly through a certain degree of processing, Which may include foods, food additives, functional foods, nutritional supplements, health supplements, food additives and beverages.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 식품 조성물은 식품의 주원료, 부원료, 또는 식품 첨가제로 사용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the food composition may be used as a raw material, an additive, or a food additive of food.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 식품 조성물은 흰 민들레 추출물, 고들빼기 추출물 또는 씀바귀 추출물을 단독으로 사용하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있으며, 통상적으로 식품 조성물이 사용되는 방법으로 적절하게 사용될 수 있다.In addition, according to one embodiment of the present invention, the food composition can be used alone or in combination with other food or food ingredients, such as white dandelion extract, rosemary extract or scarab extract, Lt; / RTI >
상기 식품 조성물의 함량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 식품 또는 음료의 제조시에 식품의 총중량에 대하여 흰 민들레 추출물, 고들빼기 추출물 또는 씀바귀 추출물은 각각 0.01 내지 20 중량%로 포함되거나, 2가지 또는 3가지 추출물을 합하여 0.01 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.The content of the food composition may suitably be determined according to the intended use (prevention, health or therapeutic treatment). For example, when the food or beverage is prepared, the white dandelion extract, the rhodiola extract or the crude arthritis extract may be contained in an amount of 0.01 to 20 wt%, respectively, or two or three extracts may be combined 0.01 to 20% by weight.
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 일 실시형태에 따른 식품 조성물을 포함할 수 있는 식품으로는 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.Examples of the foods that can include the food composition according to one embodiment of the present invention include various foods such as beverages, gums, tea, vitamin complexes, and health supplement foods. , Granules, infusions, tablets, capsules or beverages.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 기능성 식품은 건강기능 음료일 수 있으며, 상기 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트릴톨 등의 당알콜이다. 또한, 상술한 것 이외의 향미제(사카린, 아스파르탐 등)을 사용할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the functional food may be a health functional beverage, and the beverage may contain various flavors or natural carbohydrates as an additional ingredient such as ordinary beverages. Examples of the natural carbohydrate include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And polysaccharides such as conventional sugars such as dextrin, cyclodextrin and the like, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol. Flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) other than those described above may also be used.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the functional food comprises flavoring agents such as various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors, coloring agents and enhancers (cheese, chocolate etc.), pectic acid and its salts , Alginic acid and its salts, organic acids, protective colloid thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonating agents used in carbonated drinks and the like.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 따라 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시로 하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to specific examples. However, the following examples are illustrative of the present invention, and the present invention is not limited to the following examples.
[실시예][Example]
재료(화학 물질 및 항체)Materials (chemicals and antibodies)
인간 흑색종 세포주인 A375P(중증 전이성) 및 A375SM(고도 전이성)은 한국 세포주 은행(서울)에서 입수하였다. 둘베코(Dulbecco)의 DMEM(Modified Eagle Medium) 배지, 최소 필수 배지(MEM, minimum essential medium), 소 태아혈청(fetal bovine serum, FBS) 및 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin)은 웰진(Welgene, 경산, 한국)에서 구입하였다. MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 및 DMSO(dimethyl sulfoxide)는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. 세포 용해 완충액 및 DAPI는 인비트로젠(Invitrogen, Carlsbad, CA)로부터 수득하였다. anti-β-actin(# 4967), anti-p53(# 2527), anti-Bax(# 2772), anti-Bcl-2(# 2876), anti-PARP(# 9542), anti-p-Erkl/2(# 4376), anti-Erk1/2(# 9102) 및 goat anti-rabbit IgE(# 7074) 항체는 CTS(Cell signaling Technology, Danvers, MA, USA)에서 구입하였다.The human melanoma cell lines A375P (metastatic) and A375SM (metastatic) were obtained from the Korean Cell Line Bank (Seoul). Dulbecco's Modified Eagle Medium medium, minimum essential medium MEM, fetal bovine serum (FBS) and penicillin-streptomycin were purchased from Welgene, Gyeongsan, South Korea). MTT [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide] and DMSO were purchased from Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, Mo., USA) Respectively. Cell lysis buffer and DAPI were obtained from Invitrogen (Invitrogen, Carlsbad, Calif.). Anti-Bcl-2 (# 2876), anti-PARP (# 9542), anti-p-Erkl / (# 4376), anti-Erk1 / 2 (# 9102) and goat anti-rabbit IgE (# 7074) antibodies were purchased from CTS (Cell signaling Technology, Danvers, MA, USA).
식물 수집Plant collection
흰민들레(TC, 분포 번호: 015-099), 고들빼기(YS, 분포 번호: 014-007) 및 씀바귀(ID, 분포 번호: 005-062) )는 한국 생명 공학 연구원(청주, 한국)에 있는 한국 식물 추출 은행에서 입수하였다. 건조된 흰민들레, 고들빼기 및 씀바귀를 각각 블렌더에서 분쇄하였다. 분쇄된 흰민들레, 고들빼기 및 씀바귀를 MeOH로 45℃에서 추출하고 3일 동안 초음파처리 하였다. 초음파 분쇄는 1일 10회, 15분 동안 수행하였다. 그 다음 추출물을 비형광 면화 필터(nonfluorescent cotton filters, 0.45㎛ 공극 크기)로 여과하고 진공에서 농축시켜 메탄올 추출물을 수득하였다. 농축 후 추출물을 24시간 동결 건조하여 TC, YS 및 ID 추출물 분말을 -4℃에서 보관하였다.(Korea) in the Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (Cheongju, Korea)), white dandelion (TC, distribution number: 015-099), rhizosphere (YS, distribution number: 014-007) Plant Extraction Bank. Dried white dandelions, rhubarb and scab were each milled in a blender. Crushed white dandelion, rhizome and scabbard were extracted with MeOH at < RTI ID = 0.0 > 45 C < / RTI > and sonicated for 3 days. Ultrasonic grinding was carried out 10 times a day for 15 minutes. The extract was then filtered through nonfluorescent cotton filters (0.45 um pore size) and concentrated in vacuo to give a methanol extract. After concentration, the extracts were lyophilized for 24 hours and the TC, YS and ID extract powder were stored at -4 ° C.
세포 배양Cell culture
인간 흑색종 세포주 A375P 및 A375SM을 각각 DMEM 및 MEM 배지에서 배양하였다. 모든 배지에 5% FBS, 1% 페니실린-스트렙토 마이신을 보충하였다. 세포를 습도 5% CO2 분위기에서 37℃에서 배양하였다. 2~3 일마다 배지를 교체하였다.Human melanoma cell lines A375P and A375SM were cultured in DMEM and MEM media, respectively. All media were supplemented with 5% FBS, 1% penicillin-streptomycin. The cells were incubated at 37 [deg.] C in a humidity of 5% CO 2 atmosphere. The medium was changed every 2-3 days.
MTTMTT 분석 analysis
A375P 및 A375SM 세포 생존에 대한 흰민들레, 고들빼기 및 씀바귀 추출물의 효과는 MTT 분석에 의해 결정하였다. 세포를 96-웰 플레이트의 200㎕/웰의 부피에 2x104 세포/ml의 밀도로 접종하였다. 배양 24시간 후, 세포를 각각 12.5, 25, 50, 100 및 200㎍/ml 흰민들레, 고들빼기 및 씀바귀 추출물로 24시간 동안 3중으로 처리하였다. 처리 후, 배지를 버리고 40㎕의 MTT 용액을 첨가한 다음, 추가로 2시간 동안 배양하였다. 살아있는 세포에 의해 생성된 불용성 포르마잔(formazan) 생성물에 DMSO를 첨가하여 가용화시켰다. 마이크로플레이트 판독기(microplate reader, Bio-Rad, Hercules, CA, USA)를 사용하여 595nm에서 용액의 흡광도를 측정하였다. 생존 세포의 백분율을 처리되지 않은 대조군 세포와 비교하여 평가하였다.The effects of the white dandelion, rhizome and scarab extract on cell survival of A375P and A375SM were determined by MTT assay. The cells were inoculated at a density of 2x10 4 cells / ml in a volume of 200 μl / well of a 96-well plate. Twenty-four hours after incubation, cells were treated with 12.5, 25, 50, 100 and 200 μg / ml white dandelion, roots, and horsetail extracts, respectively, for 24 hours. After the treatment, the medium was discarded and 40 의 of MTT solution was added, followed by incubation for an additional 2 hours. The insoluble formazan product produced by living cells was solubilized by the addition of DMSO. The absorbance of the solution was measured at 595 nm using a microplate reader (Bio-Rad, Hercules, Calif., USA). Percentage of viable cells was assessed compared to untreated control cells.
DAPIDAPI 염색 dyeing
세포 사멸을 평가하기 위해, A375P 및 A375SM 세포핵을 DAPI로 염색하고 형광 현미경을 사용하여 관찰하였다. 세포를 1x105 세포/ml의 밀도로 60 디쉬(dish)에 시딩하고, 25 및 50㎍/ml 추출물로 24시간 배양하였다. 처리 후, 세포를 4% 파라포름 알데히드(paraformaldehyde)로 15분간 고정시킨 후, 세포를 PBS로 세척하고 핵을 DAPI로 염색하였다. 형광 신호는 형광 현미경(BX41, Olympus Co., Tokyo, Japan)을 사용하여 x200 배율로 검출하였다.To assess apoptosis, A375P and A375SM nuclei were stained with DAPI and observed using a fluorescence microscope. Cells were seeded into 60-well dishes at a density of 1 x 10 5 cells / ml and cultured for 24 hours with 25 and 50 μg / ml extracts. After treatment, the cells were fixed with 4% paraformaldehyde for 15 minutes, the cells were washed with PBS and the nuclei stained with DAPI. Fluorescence signals were detected at x200 magnification using a fluorescence microscope (BX41, Olympus Co., Tokyo, Japan).
웨스턴Western 블롯팅Blotting (Western blotting)(Western blotting)
상기와 동일한 조건하에서 배양 플라스크에서 세포를 성장시키고 50μg/ml 추출물로 24시간 동안 처리하였다. 세포 펠렛을 원심 분리에 의하여 얻고, 분쇄 버퍼(lysis buffer, Invitrogen Life Technologies)로 용해하고, 4℃에서 5분간 원심 분리(13,000 rpm)되어 전체 세포 용해물(cell lysates)을 얻었다. 단백질 농도는 브래드포드 단배질 정량(Bradford Protein Assay, Bio-Rad)으로 측정하였다. 단백질을 SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)로 분리하고 전기영동으로 니트로섬유소 멤브레인(nitrocellulose membrane, Bio-Rad Laboratories Inc.)으로 옮겼다. 전달된 멤브레인은 5% 탈지분유가 함유된 0.1% Tween® 20 (TBS-T)가 함유된 TBS(Tris-Buffered Saline)로 4℃에서 2시간 동안 블로킹하였다. 블로킹 후, 멤브레인을 1차 항체와 함께 밤새 4℃에서 항온 배양하였다. 1차 항체와 함께 배양한 후, 멤브레인을 HRP-접합된 anti-rabbit IgG 2차 항체와 함께 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 멤브레인을 TBS-T에서 10분간 3회 세척한 후, 제조사의 지침에 따라 향상된 화학 발광 웨스턴 블로팅(Western blotting) 검출시약(Pierce, Rockford, IL, USA)을 사용하여 밴드를 검출하였다. β-actin을 로딩 대조군(loading control)으로 사용하였다.Cells were grown in culture flasks under the same conditions as above and treated with 50 μg / ml extract for 24 hours. The cell pellet was obtained by centrifugation, dissolved in lysis buffer (Invitrogen Life Technologies) and centrifuged (13,000 rpm) at 4 ° C for 5 minutes to obtain whole cell lysates. Protein concentration was determined by Bradford Protein Assay (Bio-Rad). Proteins were separated by SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis) and transferred to a nitrocellulose membrane (Bio-Rad Laboratories Inc.) by electrophoresis. The transferred membrane was blocked with TBS (Tris-Buffered Saline) containing 0.1% Tween® 20 (TBS-T) containing 5% defatted milk at 4 ° C for 2 hours. After blocking, the membrane was incubated with primary antibody overnight at < RTI ID = 0.0 > 4 C. < / RTI > After incubation with the primary antibody, the membrane was incubated with HRP-conjugated anti-rabbit IgG secondary antibody for 2 hours at room temperature. Membranes were washed three times for 10 minutes in TBS-T, and bands were detected using an enhanced chemiluminescence Western blotting detection reagent (Pierce, Rockford, Ill., USA) according to the manufacturer's instructions. β-actin was used as a loading control.
동물실험Animal experiment
5주 된 수컷 BALB/c 누드(nude)(nu/nu) 마우스를 오리엔트 바이오(Orient Bio, Inc., 경기도, 대한민국)의 동물 생산 회사로부터 구입하여 23±5℃에서 40±5℃의 통제된 환경에서 유지하였다. 공주대학교(충남) 동식물학과의 승인을 받은 시설에서 오전 8시부터 오후 8시까지 인공조명으로 10% 상대 습도에서 동물을 우리 안에 넣고 멸균된 물과 상업용 설치류(Biopia, Seoul, Korea)에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 모든 마우스(mice)는 공주대학교(승인 번호 KNU_2015-12)의 지침에 따라 기관 동물관리 및 사용위원회의 승인에 따라 유지되었다.Five week old male BALB / c nude (nu / nu) mice were purchased from an animal producer of Orient Bio, Inc. (Gyeonggi Province, Korea) Environment. From 8:00 am to 8:00 pm at a facility approved by the Department of Plant and Human Animal Science, the animals were placed in the laboratory at 10% relative humidity and free access to sterilized water and commercial rodents (Biopia, Seoul, Korea) I can do it. All mice were maintained with the approval of the Institutional Animal Care and Use Committee in accordance with the guidelines of Kongju National University (approval number KNU_2015-12).
이종 이식(Xenograft)Xenograft
마우스(mice)의 왼쪽과 오른쪽 측면에 A375P 및 A375SM 세포를 피하주사(s.c. injection)로 주입하였다. 종양이 만져 졌을 때, 각 그룹당 3마리씩 3개의 처리 그룹(비히클로 처리한 대조군, 각각 100 또는 200mg/kg ID로 처리한 그룹)으로 무작위로 배정하였다. A375P and A375SM cells were injected subcutaneously (s.c. injection) into the left and right sides of the mice. When tumors were touched, they were randomly assigned to three treatment groups (control group treated with vehicle, group treated with 100 or 200 mg / kg ID, respectively), three in each group.
ID 추출물을 경구투여한 이전의 연구에서 ID 추출물 300mg/kg까지 항염증 효과가 증가한다는 결과를 바탕으로 본 연구에서는 ID 추출물의 투여량을 100 및 200mg/kg로 선택하였으며, 이 용량 안에서는 독성이 없는 것으로 보고되었기 때문이다. 처리군은 ID 추출물 100mg/kg/day 및 200mg/kg/day(p.o.) 28일 동안 주마다 5번 처치되었다. 종양 체적과 체중을 주당 2회 측정하였다. 종양의 크기는 베르니어 캘리퍼스(Vernier calipers, Mitutoyo, Kawasaki, Japan)를 사용하여 측정하였다. 처리 후 29일째에 에테르 흡입에 의해 마우스를 희생시키고 종양 체중의 측정을 위해 종양을 절제하였다. 종양의 일부를 파라핀에 끼우고 TUNEL 분석 및 면역 조직화학 분석에 사용하였다.In the previous study in which ID extracts were orally administered, the ID extracts were selected to be 100 and 200 mg / kg in the present study based on the result that the anti-inflammatory effect was increased up to 300 mg / kg of ID extract. . The treatment groups were treated five times per week for
H&E 염색H & E dyeing
간 및 신장을 포함하는 마우스 기관을 10% 포르말린에 고정시키고 파라핀에 내장시켰다. 조직 절편을 두께 5μm로 절단하고 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and Eosin, H&E)으로 염색하였다. 조직 병리학적 변화는 현미경(BX41; Olympus Co.)을 사용하여 x200 배율로 분석하였다.Liver and kidney-containing mouse organs were fixed in 10% formalin and embedded in paraffin. Tissue sections were cut to a thickness of 5 μm and stained with hematoxylin and eosin (hematoxylin and Eosin, H & E). Histopathologic changes were analyzed at x200 magnification using a microscope (BX41; Olympus Co.).
TUNEL 분석법TUNEL assay
세포 사멸적 죽음은 제조자(Promega Corp.)의 지시에 따라 비색계 TUNEL 시스템 키트(a Colorimetric TUNEL system kit)를 사용하여 관찰하였다. 즉, 종양 조직을 10% 포르말린에 고정시키고 파라핀에 끼웠다. 이 블록들을 5μm 두께의 조각으로 절단하였다. 파라핀에 매립된 부분은 파라핀 및 알코올 용액에 순차적으로 침지시켜 탈파라핀화하고 재수화시켰다. 종양 절편을 3'-디아 미노 벤지딘 테트라 히드로 클로라이드(3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride, DAB) 용액을 사용하여 가시화하고, 시약으로 처리하고, 현미경 하에서 x200 배율로 관찰하였다.The apoptotic death was observed using a colorimetric TUNEL system kit according to the manufacturer's instructions (Promega Corp.). That is, tumor tissue was fixed in 10% formalin and put in paraffin. These blocks were cut into pieces with a thickness of 5 탆. The parts embedded in paraffin were deparaffinized and rehydrated by sequentially immersing in paraffin and alcohol solution. Tumor sections were visualized using 3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB) solution, treated with reagents and observed under a microscope at x200 magnification.
면역조직화학Immunohistochemistry
파라핀 매립된 부분은 파라핀 및 알코올 용액에 순차적으로 침지하여 탈파라핀화하고 재수화시켰다. 절편을 anti-p53 및 anti-p-Erk1/2 항체와 함께 4℃에서 밤새 항온 배양하고, 퍼옥시다아제-결합된 염소 항-토끼 항체(peroxidase-conjugated goat anti-rabbit antibody)로 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 종양 절편을 DAB 용액을 사용하여 가시화하고, 시약으로 처리하고, 현미경(x200 배율)하에 관찰하였다.The paraffin-embedded part was deparaffinized and rehydrated by sequentially immersing in paraffin and alcohol solution. The sections were incubated overnight at 4 ° C with anti-p53 and anti-p-Erk1 / 2 antibodies and incubated with peroxidase-conjugated goat anti-rabbit antibody for 1 hour at room temperature Lt; / RTI > Tumor sections were visualized using DAB solution, treated with reagents and observed under a microscope (x200 magnification).
통계 분석Statistical analysis
학생의 t-검정을 사용하여 대조군과 치료군의 사이의 중요한 차이점을 결정하였다. 0.05 미만의 p값은 유의한 것으로 간주하였다.Student t-tests were used to determine significant differences between the control and treatment groups. P values less than 0.05 were considered significant.
[평가][evaluation]
1. 인간 흑색종 세포 A375P 및 1. Human melanoma cells A375P and < RTI ID = 0.0 > A375SM에On the A375SM 대한 About 흰민들레White dandelion (( TCTC ), 고들빼기(YS) 및 씀바귀(ID) 추출물의 영향Influence of Extracts (YS) and Scarlet (ID) Extracts
인간 흑색종 세포에 TC, YS, ID 추출물의 항 증식효과를 조사하기 위해 A375P 및 A375SM 세포를 각 추출물(각각 0, 12.5, 25, 50, 100 및 200μg/mL의 농도)로 24시간 동안 처리하고 MTT 분석을 사용하여 생존력을 측정하고, 이를 도 1에 나타내었다. MTT 분석 결과는 3회 수행된 3번의 독립적인 실험으로부터 평균±SD로 나타내었다. 유의성은 던네트(Dunnett)의 t-test에 의해 결정하였으며, *P<0.05는 비처치 대조군과 비교하여 통계적으로 유의하다고 간주하였다.A375P and A375SM cells were treated with each extract (concentration of 0, 12.5, 25, 50, 100 and 200 μg / mL, respectively) MTT assay was used to measure viability and is shown in FIG. The MTT assay results are shown as mean ± SD from three independent experiments performed three times. Significance was determined by Dunnett's t-test and * P <0.05 was considered statistically significant compared to the non-treated control group.
도 1은 MTT 분석에 의한 TC, YS, ID 추출물의 A375P 및 A375SM 세포의 생존억제 능력에 대한 영향 및 WB 정상 간 상피세포에 대한 독성영향을 나타내는 그래프이다.FIG. 1 is a graph showing the effect of TC, YS, and ID extracts on the ability of A375P and A375SM cells to inhibit the survival by MTT assay and the toxic effect on WB normal hepatic epithelial cells.
도 1(A)에 도시된 바와 같이, TC 추출물은 50 내지 200㎍/mL 농도의 범위에서 A350P 세포 성장을 농도 의존적으로 억제하였고, ID 추출물 및 YS 추출물은 각각 12.5 내지 200㎍/mL 농도의 범위에서 A350P 세포 성장을 농도 의존적으로 억제하였다.As shown in FIG. 1 (A), the TC extract inhibited A350P cell growth in a concentration-dependent manner at a concentration of 50-200 μg / mL, and the ID extract and the YS extract each had a concentration range of 12.5-200 μg / mL Dependent inhibition of A350P cell growth.
도 1(B)에 도시된 바와 같이, TC 추출물은 50 내지 200㎍/mL의 농도 범위에서 A375SM 세포 성장을 농도 의존적으로 억제하였고, YS 추출물은 25 내지 200㎍/mL의 농도 범위에서 A375SM 세포 성장을 농도 의존적으로 억제하였으며, ID 추출물은 12.5 내지 200㎍/mL의 농도 범위에서 A375SM 세포 성장을 농도 의존적으로 억제하였다.As shown in Fig. 1 (B), the TC extract inhibited A375SM cell growth in a concentration-dependent manner in a concentration range of 50 to 200 / / mL, and YS extract showed A375SM cell growth And ID extract inhibited A375SM cell growth in a concentration-dependent manner at a concentration range of 12.5 to 200 μg / mL.
MTT 분석에서 ID 추출물은 흑색종 세포의 증식 억제에 가장 효과적이였는데, A375P 및 A375SM 세포에 ID 추출물 0, 12.5, 25, 50, 100 및 200μg/mL의 농도로 24시간 처리하였을 때 A375P 세포의 생존율은 각각 100.0 %, 62.0 %, 57.7 %, 54.4 %, 50.0 % , 48.0 %이였고, A375SM 세포는 각각 100.0 %, 73.4 %, 63.1 %, 58.0 %, 52.4 %, 49.0%이었다. In the MTT assay, the ID extracts were most effective in inhibiting the proliferation of melanoma cells. When the A375P and A375SM cells were treated with ID extracts at concentrations of 0, 12.5, 25, 50, 100 and 200 μg / mL for 24 hours, the survival rate of A375P cells , Respectively. The A375SM cells were 100.0%, 73.4%, 63.1%, 58.0%, 52.4%, and 49.0%, respectively.
따라서, ID 추출물의 증식 억제 효과는 A375SM 세포에서 보다 A375P 세포에서 더 효과적이었다. 이 결과를 바탕으로, 25 및 50μg/mL의 농도가 이후의 연구를 위해 선택되었]다.Therefore, the proliferation inhibitory effect of ID extract was more effective in A375P cells than in A375SM cells. Based on these results, concentrations of 25 and 50 μg / mL were selected for further study.
도 1(C)는 WB 정상 간 상피세포에 TC, YS, ID 추출물을 다양한 농도의 범위에서 처리한 후 독성이 있는지를 MTT 분석에 의한 측정한 그래프이다. 도 1(C)를 참조하면 12.5, 25, 및 50μg/mL의 농도에서 정상 간 세포의 생존에 영향을 미치지 않는 것을 알 수 있다.FIG. 1 (C) is a graph showing MTT analysis of toxicity of TC, YS, and ID extracts treated with various concentration ranges on WB normal liver epithelial cells. Referring to FIG. 1 (C), it can be seen that at the concentrations of 12.5, 25, and 50 μg / mL, survival of normal liver cells is not affected.
2. 2. 흰민들레White dandelion (( TCTC ), 고들빼기(YS) 및 씀바귀(ID) 추출물에 의해 유도된 인간 흑색종 세포의 형태학적 변화Morphological changes of human melanoma cells induced by extracts of L., YS, and ID
A375P 및 A375SM 세포에서 TC, YS, ID 추출물에 의한 세포의 죽음이 세포사멸(apoptosis)에 의한 것인지를 확인하기 위하여 DAPI 염색법을 수행하였다.DAPI staining was performed to determine whether cell death by TC, YS, ID extracts was due to apoptosis in A375P and A375SM cells.
A375P 및 A375SM 세포에 TC, YS, ID 추출물을 각각 25 및 50μg/mL로 24시간 처리한 후 형태 변화를 관찰하기 위하여, 세포 사멸체를 DAPI로 염색하고, 이의 결과를 도 2에 나타내었다. A375P and A375SM cells were treated with 25, 50, and 50 μg / mL of TC, YS, and ID extracts for 24 hours, respectively, and the cell killing was stained with DAPI. The results are shown in FIG.
도 2(A)는 A375P 및 A375SM 세포에 TC, YS, ID 추출물의 처치한 후 DAPI 염색한 후에 형광 현미경(x200)으로 관찰한 사진이다. 흰색 화살표는 염색질 응축을 나타내며, 스케일 바는 10μm이다. 확대도는 핵 분절의 X400의 비율에서의 사진이다.FIG. 2 (A) is a photograph of the A375P and A375SM cells treated with TC, YS and ID extracts, followed by DAPI staining, and then observed with a fluorescence microscope (x200). White arrows indicate chromatic condensation and the scale bar is 10 μm. The magnification is a photograph at the ratio of X400 of the nuclear segment.
도 2(B)는 염색질 응축 및 핵 분절을 정량화하여 나타낸 그래프이다. 각각의 막대는 각각의 독립된 실험에서 얻어진 평균±SD이고, 유의성은 던네트(Dunnett)의 t-test에 의해 결정하였으며, *P<0.05는 비처치 대조군과 비교하여 통계적으로 유의하다고 간주하였다.Fig. 2 (B) is a graph showing quantitation of chromatin condensation and nucleus segments. Each bar was the mean ± SD obtained in each independent experiment, significance was determined by Dunnett's t-test, and P <0.05 was considered statistically significant compared to the non-treated control.
도 2(A) 및 도 2(B)를 참조하면, 대조군 세포의 핵은 응축 또는 단편화 없이 크고 둥글게 관찰되었다. 그러나 TC, YS, ID 추출물의 처치 후의 세포는 더욱 강하게 발색하여 세포 사멸을 나타내는 핵 응축 및 세포 사멸체가 관찰되었다. 이러한 관찰을 통하여 TC, YS, ID 추출물이 세포 사멸을 통하여 세포 성장을 억제하는 것으로 판단할 수 있었다.Referring to Figures 2 (A) and 2 (B), the nuclei of control cells were large and rounded without condensation or fragmentation. However, after treatment of TC, YS, and ID extracts, the cells developed more intense color, and nuclear condensation and apoptosis were observed. These observations suggest that TC, YS, and ID extract inhibit cell growth through apoptosis.
3. 세포 사멸 관련 단백질 발현에 대한 3. Apoptosis-related protein expression 흰민들레White dandelion (( TCTC ), 고들빼기(YS) 및 씀바귀(ID)의 효과), The number of strokes (YS), and the effect of ID
TC, YS, ID 추출물이 세포 사멸 관련 단백질 발현에 미치는 영향을 알아보기 위해 A375P와 A375SM 세포에 50μg/mL의 농도로 TC, YS, ID 추출물을 24시간 처리한 다음 단백 발현을 웨스턴 블로팅(Western blotting)으로 측정하였다. 보다 구체적으로, 세포사멸(apoptosis)이 세포사멸(apoptosis)의 중심 조절자인 p53, Bax(pro-apoptotic), Bcl-2(antiapoptotic) 및 PARP 단백질의 발현과 관련이 있는지 조사하였다.To investigate the effect of TC, YS, and ID extracts on the apoptosis-related protein expression, A375P and A375SM cells were treated with TC, YS and ID extracts at a concentration of 50 μg / mL for 24 hours. Western blotting blotting). More specifically, we investigated whether apoptosis is associated with the expression of p53, Bax (pro-apoptotic), Bcl-2 (antiapoptotic) and PARP proteins, the central regulators of apoptosis.
도 3(A)은 A375P 및 A375SM 세포에 TC, YS, ID 추출물을 24시간 처리하고 수거된 세포에서 p53, Bax, Bcl-2 및 PARP 단백질 발현 수준을 측정한 웨스턴 블로팅 결과이다. 도 3(B)는 A375P 세포의 p53, Bax, Bcl-2 및 PARP 단백질 발현 수준을 정량화하여 나타낸 그래프이고, 도 3(C)는 A375SM 세포의 p53, Bax, Bcl-2 및 PARP 단백질 발현 수준을 정량화하여 나타낸 그래프이다. 관리 단백질(housekeeping protein) β-actin은 양성 로딩 대조군으로 사용되었다. 각 실험은 3번 독립적으로 반복 수행하였다.FIG. 3 (A) is a Western blotting result in which the levels of p53, Bax, Bcl-2 and PARP proteins were measured in A375P and A375SM cells treated with TC, YS, ID extract for 24 hours and collected cells. FIG. 3 (B) is a graph showing quantitation of p53, Bax, Bcl-2 and PARP protein expression levels of A375P cells and FIG. 3 (C) shows the levels of p53, Bax, Bcl- Fig. The housekeeping protein β-actin was used as a positive loading control. Each experiment was repeated three times independently.
도 3(A), 3(B) 및 3(C)에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여, p53, Bax 및 cleaved-PARP의 수준은 두 세포주 모두에서 현저히 증가된 반면, Bcl-2의 수준은 두 세포주 모두에서 감소하였다.As shown in Figures 3 (A), 3 (B) and 3 (C), the levels of p53, Bax and cleaved-PARP were significantly increased in both cell lines as compared to the control, while the level of Bcl- And decreased in both cell lines.
TC 추출물로 처리한 A375SM 세포에서 Bcl-2의 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 이러한 데이터는 TC, YS 및 ID 추출물이 인간 흑색종 세포에서 세포사멸을 유도하는 것에 의한 것으로 판단된다. 3가지 추출물 중 ID 추출물은 두 세포주 모두에서 TC 추출물 및 YS 추출물보다 더 강한 세포 사멸 유도 효과를 나타냈으며, 3가지 추출물 모두 인간 흑색종 세포의 세포사멸(apoptosis)을 유도하는 것으로 판단된다.There was no significant difference in Bcl-2 in A375SM cells treated with TC extract. These data indicate that TC, YS and ID extracts induce apoptosis in human melanoma cells. Among the three extracts, ID extract showed stronger induction of apoptosis than TC and YS extracts in both cell lines, and all three extracts were thought to induce apoptosis of human melanoma cells.
4. 4. Erk1Erk1 /2 신호 전달 경로에 대한 / 2 signaling pathway 흰민들레White dandelion (( TCTC ), 고들빼기(YS) 및 씀바귀(ID)의 효과), The number of strokes (YS), and the effect of ID
TC, YS, ID 추출물에 의한 세포사멸 유도와 관련된 기전을 조사하기 위해 A375P 및 A375SM 세포에서 Erk1/2 단백질 발현을 웨스턴 블로팅(Western blotting)으로 측정 하고, 이의 결과를 도 4에 나타내었다.The expression of Erk1 / 2 protein in A375P and A375SM cells was measured by Western blotting to investigate the mechanism involved in induction of apoptosis by TC, YS, and ID extracts, and the results are shown in FIG.
도 4(A)는 A375P 및 A375SM 세포에서 Erk1/2 신호에 대한 TC, YS, ID 추출물의 효과를 나타내는 것으로, A375P 및 A375SM 세포에 TC, YS, ID 추출물을 각각 24시간 처리하고, 수거된 세포에서 Erk1/2의 단백질 수준을 측정한 웨스턴 블로팅 결과이다. 도 4(B)는 Erk1/2의 단백질 수준을 정량화하여 나타낸 그래프이다. 각 실험은 3번 독립적으로 반복 수행하였다. 4 (A) shows the effect of TC, YS and ID extracts on Erk1 / 2 signal in A375P and A375SM cells. TC, YS and ID extracts were treated with A375P and A375SM cells for 24 hours, respectively, In which the protein level of Erk1 / 2 was measured. Fig. 4 (B) is a graph showing the protein level of Erk1 / 2 quantified. Each experiment was repeated three times independently.
도 4(A) 및 도 4(B)에 나타낸 바와 같이, 추출물의 처리는 총 단백질 발현의 변화없이, A375P 세포에서 Erk1/2 인산화 수준을 현저하게 억제하였다.As shown in Fig. 4 (A) and Fig. 4 (B), treatment of the extract significantly inhibited Erk1 / 2 phosphorylation level in A375P cells without changing total protein expression.
그러나 4(A) 및 도 4(B)에 나타낸 바와 같이, 흥미롭게도, A375SM 세포에서 TC 추출물 또는 YS 추출물의 처리는 영향을 주지 않았으나, ID 추출물은 A375SM 세포에서 Erk1/2의 활성화를 유의하게 억제하였다.Interestingly, however, the treatment of TC extract or YS extract in A375SM cells did not affect the treatment, as shown in 4 (A) and 4 (B), but ID extract significantly inhibited the activation of Erk1 / 2 in A375SM cells Respectively.
이러한 결과를 통하여 YS 추출물은 A375P 세포에서 Erk1/2 신호 전달 억제를 통해 흑색종 세포의 세포 사멸을 유도하는 것을 알 수 있었고, Erk1/2의 발현은 세포주에 따라 다른 메커니즘이 관여할 수 있다는 것을 알 수 있었다. 또한, ID 추출물은 두 세포주 모두에서 Erk1/2 신호 전달의 억제를 통해 흑색종 세포의 세포 사멸을 유도하는 것을 알 수 있었다.These results suggest that YS extract induces melanoma cell apoptosis through inhibition of Erk1 / 2 signaling in A375P cells, and that Erk1 / 2 expression may be involved in different mechanisms depending on the cell line I could. In addition, ID extracts induced melanoma cell apoptosis through inhibition of Erk1 / 2 signaling in both cell lines.
5. 이종 이식 모델에서 ID 추출물의 흑색종 종양 성장 및 세포 사멸5. Melanoma tumor growth and cell death of ID extracts in a xenograft model
생체 내에서 인간 흑색종 세포인 A375P와 A375SM에 대한 ID 추출물의 효과를 조사하고, 이의 결과를 도 5에 나타내었다.The effects of ID extracts on human melanoma cells A375P and A375SM in vivo were investigated and the results are shown in FIG.
도 5(A)는 ID 추출물이 처리된 마우스와 처리되지 않은 마우스의 종양 체적을 나타내고, 도 5(B)는 무게를 나타내며, 도 5(C)는 TUNEL 분석법에 의한 종양 조직에서 측정된 세포 사멸을 나타낸다. 각 값은 평균±SE를 나타내고, 슬라이드는 현미경(x200)에서 관찰되었고, 스케일 바는 5μm이다.Fig. 5 (A) shows the tumor volume of mice treated with ID extracts and untreated mice. Fig. 5 (B) shows the weight and Fig. 5 (C) shows the tumor volume measured in tumor tissues by the TUNEL assay . Each value represents the mean ± SE, the slide was observed under a microscope (x200), and the scale bar was 5 mu m.
도 5(A)를 참조하면, ID 추출물 처리된 마우스에서는 종양 성장 억제가 관찰되었지만, 처리되지 않은 마우스에서는 그렇지 않았다. 또한, 도 5(B)를 참조하면, ID 추출물의 처리는 종양의 무게를 감소시켰다. 그러나 A375SM 세포에서는 그 차이가 유의하지 않았다.Referring to Fig. 5 (A), inhibition of tumor growth was observed in ID treated mice, but not in untreated mice. Also, referring to Figure 5 (B), treatment of ID extracts reduced the weight of the tumor. However, the difference was not significant in A375SM cells.
보다 구체적으로, 종말점에서 A375SM 대조군에서 발생한 종양의 평균 부피와 무게는 A375P 대조군에서 1478mm3와 0.45g에 비해 각각 3017mm3와 0.95g이였다.More specifically, the mean volume and weight of tumors in the A375SM control group at the end point were 3017 mm 3 and 0.95 g, respectively, compared to 1478 mm 3 and 0.45 g in the A375P control group.
도 5(C)를 참조하면, 양 세포주의 ID 처리군에서 세포 사멸된 세포의 수가 현저하게 증가했으며, A375P 세포에 대한 세포 사멸 효과는 A375SM 세포의 경우보다 더 효과적이었다.5 (C), the number of apoptotic cells in the ID treatment group of both cell lines was significantly increased, and the apoptotic effect on A375P cells was more effective than that of A375SM cells.
도 6은 ID 추출물이 처리된 마우스의 조직학적 관찰 결과를 나타낸다. 슬라이드는 현미경(x200)으로 관찰되었으며, 스케일 바는 5μm이다.Figure 6 shows the histological observations of mice treated with ID extracts. The slides were observed with a microscope (x200) and the scale bar was 5 mu m.
도 6을 참조하면, ID 추출물 처리된 대조군과 비교하여 병리학적 변화가 나타나지 않았다. 현미경 병리학의 관찰 결과 최대 200mg/kg ID 추출물이 처리된 마우스에서 간과 신장의 기능에 대한 약물 독성은 나타나지 않았다.Referring to FIG. 6, there was no pathological change compared to the control group treated with ID extract. Microscopic pathology observations showed no drug toxicity to liver and kidney function in mice treated with up to 200 mg / kg ID extract.
6. 흑색종 종양 조직에서 p53 및 p-6. In melanoma tumor tissues, p53 and p- Erk1Erk1 /2 수준에 ID 추출물의 효과Effect of ID extract on the / 2 level
ID 추출물이 사람 흑색종 세포에서 세포 자멸 관련 단백질에 미치는 영향을 알아보기 위해 p53과 p-Erk1/2의 발현을 면역조직화학법으로 측정하였다.The expression of p53 and p-Erk1 / 2 was measured by immunohistochemistry to investigate the effect of ID extract on apoptosis-related proteins in human melanoma cells.
도 7은 종양조직에서 p53 및 p-Erk1/2 발현 수준을 면역조직화학법으로 분석한 결과이다. 슬라이드는 현미경(x200)에서 관찰되었고, 스케일 바는 5μm이다.FIG. 7 shows the results of immunohistochemical analysis of p53 and p-Erk1 / 2 expression levels in tumor tissues. The slides were observed under a microscope (x200) and the scale bar was 5 m.
도 7를 참조하면, p53의 발현은 두 세포주의 대조군에 비해 ID 추출물 처리군에서 유의하게 더 컸다. 또한, ID 추출물의 처리는 두 세포주 모두에서 Erk1/2의 인산화 수준을 유의하게 억제했다.7, the expression of p53 was significantly larger in the ID extract-treated group than in the control group of the two cell lines. In addition, treatment with ID extract significantly inhibited the phosphorylation level of Erk1 / 2 in both cell lines.
상기 결과와 같이, TC, YS, ID 추출물이 인 비보(In vivo), 및 인 비트로(in vitro) 테스트를 통하여 인간 흑색종 세포주 A375P 및 A375SM에 대한 항암 활성이 있음을 입증하였다. 보다 구체적으로, A375P 및 A375SM 세포에서 YS 추출물의 항 증식 효과를 평가하기 위한 MTT 분석에서 YS 추출물이 농도 의존적으로 세포 증식 억제효과가 있음을 발견하였다. 또한, YS 추출물이 세포 사멸을 유도하는지를 평가하기 위하여 DAPI 염색을 수행하였으며, 도 2에 나타난 바와 같이, 세포 사멸체의 빈도가 추출물이 처리되지 군에 비하여 높게 나타났다. 또한, 두 세포주 모두에서 처리량이 증가함에 따라 세포 수의 유의미한 감소가 있었다. 이러한 결과를 통하여 흑색종 세포의 증식 억제 효과가 세포 사멸에 의한 것임을 알 수 있었다.As shown above, TC, YS, and ID extracts showed anti-cancer activity against human melanoma cell lines A375P and A375SM through in vivo and in vitro tests. More specifically, the MTT assay for evaluating the antiproliferative effect of YS extract on A375P and A375SM cells revealed that YS extract had a cell-growth inhibitory effect in a concentration-dependent manner. In addition, DAPI staining was performed to evaluate whether YS extract induces apoptosis. As shown in FIG. 2, the frequency of apoptosis was higher than that of the extract-treated group. There was also a significant decrease in cell number with increasing throughput in both cell lines. These results indicate that the proliferation inhibitory effect of melanoma cells is due to apoptosis.
또한, 웨스턴 블롯팅으로 단백질 발현량을 측정하여 YS 추출물이 p53, Bax 및 Bcl-2 단백질 발현을 조절하고, 두 세포주에서 PARP 절단을 유도하여 세포사멸을 유도하는 것으로 확인하였으며, 또한, Erk1/2 신호 전달의 억제를 통해 세포 사멸을 유도하는 것을 확인하였다.In addition, it was confirmed that YS extract regulates the expression of p53, Bax and Bcl-2 protein and induces apoptosis by inducing PARP cleavage in two cell lines by measuring the amount of protein expression by Western blotting, and Erk1 / 2 It was confirmed that inducing apoptosis through inhibition of signal transduction.
또한, 마우스 이종이식 모델을 통하여 ID 추출물의 생체 내 항종양 효과를 조사한 결과, 마우스 피하로 이식된 A375P 세포가 A375SM 세포보다 느린 종양 성장을 보였다는 것을 발견하였다.In vivo antitumor effects of ID extracts on mouse xenotransplantation models were also investigated, and it was found that A375P cells transplanted subcutaneously in mice showed slower tumor growth than A375SM cells.
또한, 화학 요법제로 투여시 ID 추출물의 안전성을 확인하기 위하여 간 조직과 신장 조직에 대한 조직 병리학적 평가를 위하여 H&E 염색을 하였으며, 실험결과 대조군과 비교하여 병리학적 변화가 관찰되지 않았다.In addition, H & E staining was performed for histopathological evaluation of liver and kidney tissues in order to confirm the safety of ID extract when administered with chemotherapeutic agent, and no pathological changes were observed compared with the control group.
또한, ID 추출물이 종양 조직의 세포사멸에 관여하는지를 관찰하기 위하여 면역조직화학 분석을 수행하였으며, p53과 p-Erk1/2의 발현 수준이 ID 추출물 처리에 의하여 유의하게 증가시켰고, 종양 조직에서 Erk1/2의 인산화 수준을 억제하였다. Immunohistochemical analysis was performed to observe whether ID extracts were involved in tumor cell apoptosis. The expression levels of p53 and p-Erk1 / 2 were significantly increased by ID extract treatment, and Erk1 / 2 < / RTI >
즉, TC 추출물, YS 추출물 또는 ID 추출물은 세포 사멸 유도를 통한 A375P 및 A375SM 인간 흑색종 세포의 성장을 억제하며, 이는 흑색종 세포의 세포 사멸 유도를 통하여 이루어짐을 알 수 있었다.That is, TC extract, YS extract, or ID extract inhibited the growth of A375P and A375SM human melanoma cells through induction of apoptosis, which was induced through induction of melanoma cell apoptosis.
이상, 구현예 및 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 상기 구현예들에 한정되지 않으며, 여러 가지 다양한 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 기술적 사상 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 많은 변형이 가능함이 명백하다. 또한, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 형태의 치환, 변형 및 변경이 가능할 것이며, 이 또한 본 발명의 범위에 속한다고 할 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed exemplary embodiments, but many variations and modifications may be made without departing from the scope of the present invention. It is evident that many variations are possible by those skilled in the art. It will be apparent to those skilled in the art that various changes in form and details may be made therein without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims. something to do.
Claims (8)
A composition for preventing or treating melanoma, which comprises as an active ingredient an extract of at least one of white dandelion, rhizome, and horsetail extract.
상기 약제학적 조성물은 흑색종 세포의 세포사멸을 활성화시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein said pharmaceutical composition activates melanoma cell apoptosis.
상기 추출물은 물 또는 알코올을 추출용매로 하여 추출된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein the extract is extracted with water or an alcohol as an extraction solvent.
상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein said pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
A composition for prevention or treatment of melanoma, comprising as an active ingredient an extract of at least one of white dandelion, rhizome, and horsetail extract.
상기 식품 조성물은 흑색종 세포의 세포사멸을 활성화시키는 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
6. The method of claim 5,
Wherein the food composition activates melanoma cell apoptosis.
상기 추출물은 물 또는 알코올을 추출용매로 하여 추출된 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
6. The method of claim 5,
Wherein the extract is extracted with water or an alcohol as an extraction solvent.
상기 식품 조성물은 식품의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 식품 조성물.6. The method of claim 5,
Wherein the food composition comprises 0.01 to 20% by weight based on the total weight of the food.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170072765A KR20180135158A (en) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | Composition comprising Taraxacum coreanum Nakai, Youngia sonchifolia (Bunge) Maxim., and Ixeris dentata (Thunb. ex Thunb.) Nakai extract for preventing or treating melanoma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170072765A KR20180135158A (en) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | Composition comprising Taraxacum coreanum Nakai, Youngia sonchifolia (Bunge) Maxim., and Ixeris dentata (Thunb. ex Thunb.) Nakai extract for preventing or treating melanoma |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180135158A true KR20180135158A (en) | 2018-12-20 |
Family
ID=64952902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170072765A KR20180135158A (en) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | Composition comprising Taraxacum coreanum Nakai, Youngia sonchifolia (Bunge) Maxim., and Ixeris dentata (Thunb. ex Thunb.) Nakai extract for preventing or treating melanoma |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20180135158A (en) |
-
2017
- 2017-06-09 KR KR1020170072765A patent/KR20180135158A/en not_active Application Discontinuation
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