KR20180128452A

KR20180128452A - Nsaid-유도된 심혈관, 뇌혈관, 또는 신혈관 부작용을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20180128452A
Application number: KR1020187030777A
Authority: KR
Inventors: 마크 에이 멍거
Original assignee: 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션
Priority date: 2016-04-11
Filing date: 2017-03-03
Publication date: 2018-12-03
Also published as: WO2017180259A1; EP3442509A1; AU2017249011A1; EP3442509A4; JP2019510777A; CA3019796A1; US20190117669A1

Abstract

본 발명은 심혈관, 뇌혈관 또는 신혈관 부작용의 위험성을 감소시키기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 대체로, 본 발명은 NSAID을 복용하는 피험체에 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 치료 유효량의 NSAID 및 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 이를 필요로 하는 피험체에 투여하는 단계도 포함할 수 있다.

Description

NSAID-유도된 심혈관, 뇌혈관, 또는 신혈관 부작용을 치료하는 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

이 출원은 2016년 4월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/320,857호에 대한 우선권을 주장하고, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.

본 개시내용은 NSAID 유도된 심혈관, 뇌혈관, 및/또는 신혈관 부작용(adverse event)의 위험을 감소시키는 방법 및 조성물에 관한 것이다.

비스테로이드성 소염제(NSAIDs)는 시클로옥시게나제 1(COX 1)과 시클로옥시게나제 2(COX-2) 동종효소를 억제하는 시클로옥시게나제(COX) 효소의 비선택성 억제제이다.¹ COX는 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘(prostaglandin)과 트롬복산(thromboxane)의 형성에 촉매 작용을 한다. COX 효소는 아라키돈산으로부터 프로스타시클린(prostacyclin)과 트롬복산의 형성에 촉매 작용을 한다. COX-1은, 위의 벽 세포(parietal cell)로부터 산 분비 억제, 주변분비성(paracrine) 또는 자가분비성(autocrine) 혈관확장(vasodilation), 혈소판 활성의 억제, 평활근(smooth muscle) 조직, 염증, 및 사구체 여과율의 조절에 의해, 위장 내벽의 유지를 포함하는, 프로스타글란딘의 지속적인 효소 생산을 통해 많은 생리학적 기능을 조절하는 구성적으로 발현된 효소이다. COX-2 활성은 염증과 같은 면역 반응을 일으키는 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)에 의해 유도된다.

NSAIDs는 세계적으로 가장 흔히 사용되는 약물 중 하나이다.² ^-3 NSAIDs의 일반적인 사용은 관련 통증과 염증을 일으키는 급성 및 만성 질환의 증상 완화를 위한 조치로부터 나타난다. NSAIDs의 사용은 또한 실제 이환율(morbidity)과 사망률(mortality)에 기여하는 위장관, 심혈관, 뇌혈관, 또는 신혈관 부작용을 포함하는, 광범위한 역효과와 함께 나타난다.

NSAIDs는 소화불량, 속쓰림, 메스꺼움 및 복통부터 위장 출혈 및 궤양과 같이 더 심각한 부작용에 이르는 여러 가지 위장 역효과와 관련이 있다. 이들 위장 역효과는 두 가지 메커니즘과 관련이 있다: (1) 주로 이온화되지 않은 산성 NSAIDs(예를 들어, 이부프로펜, 나프록센 및 케토프로펜)과 함께 있을 때 보이는 위 점막에 대한 직접적인 국부 손상, 및 (2) 위장 점막에서 보호 프로스타글란딘의 합성을 추후 억제하는 시클로옥시게나제의 억제.⁵ NSAIDs로부터의 위장 부작용은 NSAIDs를 복용하지 않은 사람에 비해 2.5 ~ 5배의 심각한 궤양 합병증에 대한 내시경의 위험을 증가시킨다는 증거가 존재한다.⁶ ^-8 Griffin과 동료들은 65세 이상의 환자에서 NSAIDs 사용과 관련된 소화 궤양 질병의 위험도를 평가했고, 최저 복용량(dose)에 대해 2.8(95% CI: 1.8~4.3) 내지 최고 복용량에 대해 8.0(95% CI: 4.4~14.8)의 상대 위험도를 갖는 소화 궤양 질병의 복용량과 관련된 평가를 발견하였다. NSAIDs를 사용하면 위장 합병증에 2배의 증가가 있었다. 최대 권장 복용량에 가까운 복용량으로 섭취시 NSAIDs의 OTC 복용량은, OTC 제품에 대해 권장된 더 낮은 복용량과 비교했을 때 위장 부작용의 6배 이상의 위험도를 가졌다.⁹

NSAIDs는 심혈관 부작용의 상당한 위험도를 안고 있다.¹⁰ ^-12 이는, 미국 식품의약국(FDA)이 미국 시장으로부터 2개의 COX-2 억제제 약물[로페콕시브(rofecoxib) 및 발데콕시브(valdecoxib)]을 자발적으로 제거하기 위한 2건의 공중 보건 권고문과 NSAIDs가 심장 마비 또는 뇌졸중의 가능성을 증가시킨다고 진술하는 가장 최근에 강화된 라벨 경고문을 발포하는 결과를 가져왔다.¹³ ^-15 미국 FDA는, NSAID를 복용하는 전 기간 동안 환자와 의료 전문가가 심장 관련 부작용에 항상 경계 상태를 유지해야 한다고 권고한다. 심혈관 부작용으로서 심부전의 위험도는 NSAIDs에 의해 또한 2배 증가한다.^16-17

COX-2 수용체의 억제로부터 NSAID 유도 심혈관 부작용의 증가된 위험도에는, 혈압 상승¹⁸, 식이요법 나트륨 승압 반응(dietary sodium pressor response) 증대¹⁹, 고혈압 혈류역학적 응력으로부터 생체내 혈관 재형성의 조절²⁰, 및 혈소판에 대한 친응집성(pro-aggregatory) 트롬복산 효과인 COX-2 생성과 내피 세포에서 항응집성(anti-aggregatory) 스프로스타시클린 효과 사이의 불일치 촉진²¹ ^- ²²을 포함하는 여러 메커니즘이 기여한다. PGI2 수용체의 삭제는 고지혈증과 염분 민감성 고혈압에 걸리기 쉽게 유전적으로 만들어진 쥐에서 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis)의 조기 진행을 촉진시킨다.²³ ^-24 COX-2 억제는 또한 생리적인 질환이 있는 인간에게서 PGE2 생합성의 주된 원인이다.¹⁸ ^{, 20} 프로스타시클린의 억제에 기초한 이들 메커니즘은 시간이 지나면 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증과 혈전증의 진행에 이를 수 있다. 실험실을 통한 이러한 발견은, NSAID 노출, 결합 복용량(incorporating dose), 작용 및 치료 기간이 길수록, 심혈관 부작용의 가능성이 더 커진다는 임상 발견을 뒷받침한다.

약 250 만명의 사람들이 NSAIDs를 복용하는 것으로부터 매년 신장 독성 부작용을 경험한다.²⁵ NSAIDs의 사용으로 급성 신손상이 발생할 수 있고, 노출되지 않은 사람들과 비교해서, NSAIDs의 개시로부터 30일 이내에 1.5~2.4(95% CI: 1.61~2.60)의 입원의 상대 위험도를 갖는다.²⁵

NSAID-유도 급성 신혈관 손상에 대한 위험 인자는, NSAID의 더 많은 복용량²⁶, 기본적인 만성 신장 질병²⁷, 공격적인 이뇨로 인한 체액 감소(volume depletion), 구토 또는 설사, 또는 심부전(heart failure)²⁸을 포함한다. 이뇨제, 안지오텐신(angiotensin) Ⅱ 효소 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제는 NSAIDs와 조합하여 NSAID-유도된 급성 신손상의 위험도를 증가시킬 수 있다 (OR: 1.82, 95% CI: 1.35~2.46){OR = 교차비(odds ratio), CI = 신뢰 구간}. 가장 높은 위험도는 NSAID 사용 처음 30일 이내이다.²⁶ 특히, 만성 신장 질병이 있는 환자에게서, NSAIDs의 알려진 신장 위험에도 불구하고, 이들 약제의 사용은 eGFR이 15~59 ㎖/분/1.73 m²인 환자에 약 5% 사용으로 계속된다.²⁹ NSAIDs의 신혈관 독성은 복용량 의존 방식으로 증가한다(≤1200mg, >1200mg 및 ≥2400mg/일의 복용량에서, OR: 0.94 [95% CI: 0.58~1.51], 1.89[95% CI: 1.34~2.67], 및 2.32[95% CI: 1.45~3.71]).³⁰

프로스타글란딘은 신장의 기능에 결정적이다. COX-1과 COX-2는 사구체와 혈관 내피, 수질과 피질 집합관(collecting tubule), 및 수질 간질 세포(medullary interstitial cell)에서 생성된다. 신장 프로스타글란딘은 신장에서 혈관 확장제(vasodilator)로 작용한다. 기저 상태에서, 프로스타글란딘은 신장 관류의 조절에 중요한 역할을 하지 않지만, 혈관 수축(vasoconstriction)으로부터 감소된 신장 관류의 설정에서(예를 들어, 안지오텐신 II, 노르에피네프린, 바소프레신, 엔도텔린) 신장 관류를 유지하고 국소 빈혈(ischemia)을 최소화하기 위해 프로스타글란딘 합성이 증가된다.³¹ ^-34 프로스타글란딘은 또한 레닌 분비를 증가시키고, 바소프레신이 수분 유지에 미치는 영향과 반작용으로, 나트륨 배출을 향상시킨다.³⁴ ^-37 프로스타글란딘 합성은 연장된 신혈관 수축의 설정에서 증가되어, 사구체 여과율을 보호하도록 작용한다. NSAIDs는 프로스타글란딘 매개 구심성 혈관 확장을 억제하고, 허혈성 급성 요세관 괴사(tubular necrosis)의 위험을 증가시키는 관주위 혈류(peritubular blood flow)를 감소시킨다. 프로스타글란딘은 또한 고혈압에 기여하고 심혈관 부작용의 위험을 높이는 신경 호르몬 활성화로부터 전신의 혈관 저항이 증가하여 나트륨과 수분 유지를 일으킨다.³⁸ 고령자들은 증가된 프로스타글란딘 합성 때문에 신장 손상의 위험이 증가한다.

인구 수준에서, NSAIDs를 섭취하는 모든 환자는 잠재적인 심혈관, 뇌혈관, 또는 신혈관 부작용을 경험할 위험이 크다. 어느 한 명의 개인이 어느 정도의 확실성을 갖고 부작용을 경험할지 예측할 수는 없지만, 인구 조사에 의해, 특정 위험 인자를 갖는 개인은 위험 인자가 없는 이들 개인보다 NSAID 유도 부작용을 갖게 될 위험이 더 크다는 것이 입증되었다. 위험 인자는: 제1형 또는 제2형 당뇨병, 담배 사용(흡연 또는 씹는 담배), 고혈압, 고지혈증, 좌심실 비대, 관상 동맥 질병, 심부전, 말초 혈관 질병, 뇌혈관 질병, 신혈관 질병, 혈전 색전증, 신체적 비활동성, 이러한 부작용의 가족력, 급성 또는 만성 스트레스, 포화 지방 함량이 높은 식단, 사회적 고립, 불안과 우울증, 경구 피임약 또는 호르몬 대체 요법 받음, 수면 무호흡증, 심방 세동, 높은 알코올 소비, 비만, 민족성, 처방 약물에 대한 알레르기, 불법 약물 사용, 요관 또는 신장 장애, 낭창, 및 방사선 시험을 위한 대조 염료의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.^45-47

CDC의 2012년도 국민 건강 및 영양 조사(NHANES)의 데이터는 2012년에 다음 질병에 걸린 18세 이상 사람들의 수에 대한 정보를 제공한다: 장 궤양(15,435,000), 심혈관 질병(234,921,000), 뇌졸중(6,370,000), 신장 질병(3,882,000).⁴⁸ 이것은, 심혈관, 뇌혈관, 또는 신혈관 부작용에 대한 위험이, NSAIDs에 잠재적으로 노출된 인구에서 위장관 부작용에 대한 위험보다 훨씬 더 크다는 시각을 제공한다.

위장관 부작용과 관련하여 심혈관, 뇌혈관, 또는 신혈관 부작용에 대한 더 큰 위험에도 불구하고, 약학 연구와 개발은 주로 NSAIDs의 위장 부작용 감소에 초점을 맞추었다. 질소 산화물 공여 NSAIDs, 미소프로스톨(misoprostol)(예를 들어, 디클로페낙과 결합된), 히스타민-2 수용체 길항제, 및 양성자 펌프 억제제(proton-pump inhibitor)를 포함하는 NSAIDs의 위장 역효과의 위험을 감소시키기 위해 여러 가지 화합물이 개발되었다.

미소프로스톨은 프로스타글란딘 E1(PGE1)과 구조적으로 관련된 합성 프로스타글란딘이다.³⁹ 프로스타글란딘 수용체에 대한 미소프로스톨의 높은 친화성이 있다. 미소프로스톨은, 예를 들어, 고령자들과 같이 위궤양으로 인한 합병증의 위험이 큰 환자에게서 NSAID-유도 위궤양의 위험을 감소시키기 위해 필요로 된다. 예를 들어, 미국 특허 제5,601,843호를 참고하라. 몇몇 연구에서는 비-위장관 부작용에 미소프로스톨을 사용하는 것을 연구하였지만, 이들 연구는 과학계 내에서 성공적이지 않은 것으로 간주되었고 일반적으로 용인되지 않았다.⁴¹ ^,42,44,49 또한, 미국 특허 제8,552,059호를 참고하라. 사실상, 과학 문헌에서 압도적인 합의는, 미소프로스톨이 비-위장관 부작용에 효과적이지 않다는 것을 확증한다. 예를 들어:

1) 프로스타글란딘 유사체는 셀레콕시브(celecoxib) 40mg/㎏(미소프로스톨 100 mcg/kg과 공동 투여됨)을 수용한 쥐에서 3~9일 동안 신장 기능을 개선하지 못한다. 모든 미소프로스톨-처리 군에서 혈압이 증가하였다.⁵⁰

2) 인간의 신장 이식과 비-이식 메타-분석에서, 미소프로스톨은 신장 결과에 대한 긍정적인 효과를 입증하지 못했고(신장 이식 거부 또는 신장 기능 장애 0.91 [95% CI: 0.64~1.28]), 비-이식 사구체 여과율 평균 차이에 대한 미소프로스톨 대 위약(placebo)을 비교했을 때 유의한 효과가 발견되지 않았다 (0.5 ㎖/분 [95% CI: 2.8~1.8]).⁵¹

3) 젠타마이신(gentamicin)에 의해 유도된 신장독(nephrotoxic) 개 모델에서, 8일 동안 8시간마다 미소프로스톨 3 mcg/kg이 투여되면, 젠타마이신만 투여된 개보다 더 심각한 질소혈증(azotemia), 과인산혈증(hyperphosphatemia), 및 신장의 병리조직학적 변화(histopathologic change)를 일으켰다.⁵²

4) 미소프로스톨은 복수(ascites)를 갖거나 갖지 않는 간경변 환자에서 신장 기능을 개선하지 못했고, 신장독성제인 시클로스포린(cyclosporine) A를 수용한 류마티스성 관절염 환자에서 보호되지 않았으며, 만성 신부전 환자에서 신장 파라미터를 크게 변화시키지 못했다.^53-56

따라서, 지금까지, 미소프로스톨은 위장 역효과를 감소시키기 위해 NSAIDs와 조합해서만 사용되어 왔다. NSAID의 심혈관, 뇌혈관, 및 신혈관 역효과의 위험을 감소시키기 위한 시도가 있었지만, 이들 시도는 심혈관, 뇌혈관, 및 신혈관 역효과의 위험을 성공적으로 감소시키는 화합물을 생성하지 못했다. 예를 들어, 미국 특허 제9,173,427호; 제9,161,927호; 제9,114,068호; 제9,084,769호, 제9,090,566호; 제9,050,311호; 제8,940,891호; 제8,911,752호; 제8,901,159호; 제8,895,536호; 제8,624,002호; 제8,552,059호; 제8,242,146호; 제7,846,914호; 제7,754,772호; 제7,547,715호; 제7,432,107호; 제7,220,749호; 제6,790,864호; 제6,710,086호; 제6,710,086호; 제6,201,028호; 제5,955,451호; 및 제5,252,602호를 참고한다. 따라서, 현재, NSAIDs에 의해 유도된 심혈관, 뇌혈관, 신혈관 부작용의 알려진 위험을 감소시키는 과학적으로 증명된 허용 가능한 방법이 없다. NSAIDs에 의해 유도된 심혈관, 뇌혈관, 신혈관 부작용의 위험을 줄이는 요법이 시급하게 필요하다.

본 개시내용은, NSAID에 의해 유도된 심혈관, 뇌혈관, 및/또는 신혈관 부작용의 위험을 감소시키는 방법과 조성물을 제공한다. 특정 실시예에서, NSAID에 의해 유도된 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병의 위험을 감소시키는 방법은, 치료 유효량의 NSAID와 NSAID 위험 감소 유효량의 미소프로스톨 화합물을 이를 필요로 하는 피험체(subject)에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, NSAID와 미소프로스톨 화합물이 공동 투여된다.

특정 실시예에서, NSAID에 의해 유도된 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병의 위험을 감소시키는 방법은, 코어(core)와 외피(outer shell)를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 코어는 치료 유효량의 NSAID와 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 코어는 제1 정제와 제2 정제를 포함하고, 제1 정제는 NSAID를 포함하며, 제2 정제는 미소프로스톨 화합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 제1 정제는 장용성 코팅되어 있다.

특정 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, 피험체를 선별하는 단계, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병의 발병 또는 진행의 위험이 있는 것으로 피험체를 확인하는 단계, 및 치료 유효량의 NSAID와 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물, 또는 코어와 외피를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 코어는 치료 유효량의 NSAID와 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 포함한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 참조된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 출판물은 완전히 참조로 포함된다. 이 섹션에 기재된 정의가 본원에 참조로 포함되어 있는 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 출판물에 기재된 정의와 상반되거나 그렇지 않고 일치하지 않으면, 이 섹션에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 정의에 우선한다.

본 발명의 요소 또는 그 바람직한 실시예(들)을 도입할 때, 관사("a", "an", "the" 및 "상기(said)")는 하나 이상의 요소가 있음을 의미하는 것으로 의도된다. "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"이라는 용어는 포괄적이고 나열된 요소 이외에 추가 요소가 있을 수 있음을 의미하는 것으로 의도된다.

둘 이상의 항목의 목록에 사용될 때 "및/또는"이라는 용어는, 나열된 항목 중 어느 하나가 그 자체로 또는 나열된 항목 중 어느 하나 이상의 항목과 조합하여 사용될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, "A 및/또는 B"라는 표현은, A와 B 중 어느 하나 또는 둘 모두, 즉 A 단독, B 단독 또는 조합된 A와 B를 의미하는 것으로 의도된다. "A, B 및/또는 C"라는 표현은, A 단독, B 단독, C 단독, 조합된 A와 B, 조합된 A와 C, 조합된 B와 C 또는 조합된 A, B, 및 C를 의미하는 것으로 의도된다.

약학적으로 활성인(Pharmaceutically active): 본원에 사용된 "약학적으로 활성인"이라는 용어는 생체 물질과, 특히, 인체의 세포와 조직 상의 물질의 유익한 생물학적 활성을 나타낸다. "약학적으로 활성인 약제(agent)" 또는 "약물(drug)"은 약학적으로 활성인 물질이고, "약학적으로 활성인 성분"은 약물 내의 약학적으로 활성인 물질이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 약학적으로 활성인 약제는 합성 또는 천연 발생 소형 분자 약물과 더 복잡한 생물학적 분자를 포함한다.

약학적으로 허용 가능한(Pharmaceutically acceptable): 본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는, 동물, 보다 구체적으로는 인간 및/또는 인간이 아닌 포유류에서 사용하기 안전한 다른 제제 이외에, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 또는 미국 약전, 다른 일반적으로 인정된 약전에 실려 있는 것을 의미한다.

약학적으로 허용 가능한 염(Pharmaceutically acceptable salt): 본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 본 개시내용에서, NSAID 또는 미소프로스톨 화합물과 같은, 화합물의 산 첨가 염 또는 염기 첨가 염을 나타낸다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하고 그것이 투여되는 피험체 및 그것이 투여되는 상황에서 임의의 해롭거나 바람직하지 않은 영향을 제공하지 않는 임의의 염이다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 시스테인을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 아미노산으로부터 유도될 수 있다. 염으로 화합물을 제조하는 방법은 이 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, Stahl 등의, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH; Verlag Helvetica Chimica Acta, 취리히, 2002년; Berge 등의, J Pharm. Sci. 66: 1, 1977년 참고). 일부 실시예에서, "약학적으로 허용 가능한 염"은, 무독성이고, 생물학적으로 허용되며, 또는 그렇지 않으면 피험체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한, 본원에 기재된 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로, Berge, 등의, J. Pharm. Sci., 1977년, 66, 1~19를 참고하라. 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은, 약리학적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극, 또는 알레르기 반응 없이 피험체의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 본원에 기술된 화합물은 충분히 산성인 기(group), 충분히 염기성인 기, 두 가지 유형의 작용기, 또는 각 유형 중 하나 이상을 가질 수 있고, 이에 따라, 다수의 무기 또는 유기 염기와, 무기 및 유기산과 반응하여, 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 염의 예는, 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소-인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포름산염, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 구연산염, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르타르산염, 및 만델레이트를 포함한다.

약학적으로 허용 가능한 담체(Pharmaceutically acceptable carrier): 본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는, NSAID 또는 미소프로스톨 화합물과 같은 화합물이 투여되는 부형제, 희석제, 방부제, 가용화제, 에멀션화제, 보조제, 및/또는 비히클(vehicle)을 나타낸다. 이러한 담체는, 물 및 오일(땅콩 기름, 콩 기름, 광물성 기름, 참기름 등, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 이와 다른 합성 용매와 같은, 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 오일을 포함)과 같은 멸균 액체일 수 있다. 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산 나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이팅제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 긴장성(tonicity)을 조절하기 위한 약제가 또한 담체일 수 있다. 담체와 조합하여 조성물을 제조하는 방법이 이 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다. 일부 실시예에서, "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 언어는, 약학적인 투여와 양립 가능한, 임의의, 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장성(isotonic) 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적으로 활성인 물질을 위해 이러한 매질과 약제를 사용하는 것은 이 기술분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, (Lippincott, Williams & Wilkins 2003년)을 참고한다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 화합물과 양립되지 않는 경우를 제외하고, 조성물에서 이러한 사용이 고려된다.

"치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화"는, 표적 병리학적 질환 또는 장애를 치료하지 않거나 또는 질환의 재발을 방지하지 않는 경우, 대상(object)이 속도를 줄이는 (감소하는) 치료적 치료를 가리킨다. "치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화"는, 치료가 질병의 발생, 질병의 증상, 또는 의학적 상태(medical condition)의 연기, 나타날 수 있는 증상 억제, 또는 심혈관, 뇌혈관 또는 신혈관 부작용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 약물-유발 부작용을 포함하는 질병 또는 증상의 발생 또는 재발의 위험을 감소시키는 것으로 또한 의미된다. "치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화"는, 기존의 질병, 증상, 또는 질환의 위중함(severity)을 감소시키거나 또는 악화를 억제하는 단계를 포함하는 치유적 치료(curative treatment)를 또한 나타낸다. 치료량의 치료제를 수용한 후에, 피험체가 특정 질병의 하나 이상의 징후 및 증상의 관찰 가능하고/하거나 측정 가능한 감소를 보이거나 이런 것들이 없을 경우에는, 피험체는 성공적으로 "치료된" 것으로 간주될 수 있다. 질병의 징후 또는 증상의 감소는 또한 환자에 의해 느껴질 수 있다. 환자가 안정된 질병(stable disease)을 경험하면 환자는 또한 치료된 것으로 간주될 수 있다. 환자는 또한 질병의 발병이 지연되거나 또는 심혈관, 뇌혈관 또는 신혈관 부작용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약물 유발 부작용에 대한 위험이 낮으면, 치료된 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시예에서, 치료제를 이용한 치료는, 치료 3개월 후, 바람직하게는 치료한 지 6개월 후, 더 바람직하게는 1년 후, 훨씬 더 바람직하게는 2년 이상의 후에, 환자가 질병 또는 증상이 없거나, 질병 또는 증상의 위험이 감소되도록 하는 데 효과적이다. 질병에서 성공적인 치료 및 개선을 평가하기 위한 이들 파라미터는 이 기술분야의 적절히 숙련된 의사에게 친숙한 일상적 절차에 의해 용이하게 측정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은, 그 피험체의 질병 또는 질환의 성질과 위중함을 고려하여 특정 피험체에게 투여시, 원하는 치료 효과, 예를 들어, 약물 유발 부작용과 같은 표적 질병 또는 질환을 치료, 예방, 억제, 또는 적어도 부분적으로 저지 또는 부분적으로 예방할 양을 갖게 될 그러한 양을 나타낸다. 보다 구체적인 실시예는 아래 섹션에 포함된다. 일부 실시예에서, "치료 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는, 세포, 조직, 또는 피험체에 단독으로 또는 추가 치료제와 함께 투여시, 질병 또는 질환의 감염 또는 진행과 같은 질병 또는 질환을 예방 또는 개선하는 데 효과적인 치료제의 양을 나타낸다. 치료 유효 투여량(therapeutically effective dose)은 증상의 개선, 예를 들어, 관련된 의학적 상태의 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 이러한 질환의 치료, 치유, 예방 또는 개선 속도의 증가를 초래하기에 충분한 치료제의 양을 추가로 나타낸다. 단독으로 투여된 개별 활성 성분에 적용되면, 치료 유효 투여량은 그 성분만을 나타낸다. 조합물에 적용되면, 치료 유효 투여량은, 조합하여, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지에 관계없이, 치료 효과를 나타내는 활성 성분의 합쳐진 양을 나타낸다.

"조합물(combination)"은 하나의 투여 단위 형태(dosage unit form)의 고정된 조합물, 또는 화합물 및 조합 파트너{예를 들어, "치료제" 또는 "보조제(co-agent)"라고도 불리는, 아래에 설명된 것과 같은 다른 약물}가 독립적으로 동일한 시간에 또는 개별적으로 일정 시간 간격 내에 (특히, 이러한 시간 간격이 조합 파트너가 협력적인, 예를 들어, 시너지 효과를 보이도록 하는 경우) 투여될 수 있는, 복합 투여를 위한 부품의 키트 중 어느 하나를 나타낸다. 본원에 사용된 "공동 투여(co-administration)" 또는 "복합 투여(combined administration)" 등의 용어는, 선택된 조합 파트너를 이를 필요로 하는 단일 피험체(예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포함하도록 의도되고, 약제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 치료법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 "약학적 조합물(pharmaceutical combination)"이라는 용어는, 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되고, 고정 및 비고정된 활성 성분의 조합물을 모두 포함하는 생성물을 의미한다. "고정 조합물(fixed combination)"이라는 용어는, 활성 성분, 예를 들어, 화합물과 조합 파트너가 모두 단일 개체(entity) 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. "비고정 조합물(non-fixed combination)"이라는 용어는, 활성 성분, 예를 들어, 화합물과 조합 파트너가 모두 특정한 시간 제한 없이, 동시에, 함께, 또는 순차적으로 환자에게 별도 개체로서 투여되는 것을 의미하고, 이러한 투여는 환자의 몸에 치료 유효 수준의 두 화합물을 제공한다. 특정 실시예에서, 두 활성 성분은 1시간 이내에, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 또는 24시간 내에 서로 동시에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3개 이상의 활성 성분의 투여를 고려한다.

본원에 기술된 본 발명의 조성물의 양상과 실시예는, NSAID 및 미소프로스톨 화합물 이외의 다른 약학적으로 유효한 성분이 배제되도록, 양상과 실시예로 "이루어지는 것" 및/또는 "필수적으로 구성되는 것"을 포함하는 것으로 이해된다.

특정 실시예에서, 미소프로스톨과 같은 미소프로스톨 화합물의 다음 투여량이 유용하다: 100ng ~ 10mg, 1㎍ ~ 1mg, 10㎍ ~ 500㎍, 및 25㎍ ~ 200㎍.

일부의 실시예에서, 치료 유효량의 NSAID가 치료 유효 투여량 요법으로 피험체에게 투여된다. 치료 유효량의 주어진 NSAID, 및 치료 유효 투여량 요법은 이 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.

특정 실시예에서, 예시적인 NSAID 디클로페낙의 다음 1일 투여량이 다음과 같이 유용하다: 100㎍ ~ 1g, 1mg ~ 500mg, 및 15mg ~ 125mg. 특정 실시예에서, 예시적인 NSAID 이부프로펜의 다음 1일 투여량이 유용하다: 100㎍ ~ 1g, 100mg ~ 2,500mg, 및 600mg ~ 1,800mg.

이 개시내용 전체에서, 본 발명의 다양한 양상은 범위 형식(range format)으로 제공된다. 범위 형식에서의 설명은 단지 편의와 간략화를 위한 것이고 본 발명의 범위에 대한 불변의 제한으로 해석되지는 않아야 하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 범위의 설명은 가능한 모든 하위 범위뿐만 아니라, 그 범위 내의 개별 수치 값을 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위 범위뿐만 아니라, 그 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는, 범위의 폭에 관계없이 적용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 필요로 하는 피험체는 동물, 인간이 아닌 포유류 또는 인간을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, "동물"은, 고양이, 개, 말, 암소, 수소, 돼지, 당나귀, 양, 어린 양, 염소, 쥐, 토끼, 닭, 오리, 거위, 원숭이와 침팬지를 포함하는 영장류와 같은, 애완동물, 농장 동물, 경제적인 동물, 스포츠용 동물, 및 실험용 동물을 포함한다.

본 발명의 다른 목적, 이점 및 특징은 다음 명세서로부터 명백해질 것이다.

일부 양상에서, 본 개시내용은, 어느 한 개인이 갖고 있을 수 있는 임의의 특정 위험 인자의 존재 또는 부재에 관계없이, NSAIDS를 복용하는 모든 개인에 고유한 위험 감소 처리를 제공한다. 일부 양상에서, 본 개시내용은, NSAID를 단독으로 복용하는 사람에 비해, NSAID를 복용하는 모든 사람에 대한 심혈관, 뇌혈관, 및/또는 신혈관 부작용에 대한 인구 수준의 위험을 낮추는 예방 조합 치료(preventative combination treatment)를 제공한다.

본 개시내용은 일반적으로 NSAID와 미소프로스톨 화합물을 투여함으로써 피험체에게서 NSAID에 의해 유도된 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 임의의 적합한 피험체에게서 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 피험체는 포유동물이다. 일부 실시예에서, 포유동물은 인간이다. 다른 실시예에서, 포유동물은, 고양이, 개, 말, 암소, 수소, 돼지, 당나귀, 양, 어린 양, 염소, 쥐, 토끼, 원숭이와 침팬지를 포함하는 영장류와 같은, 애완동물, 농장 동물, 경제적인 동물, 스포츠용 동물, 및 실험용 동물을 포함하는, 인간이 아닌 포유동물이다. 일부 실시예에서, NSAID와 미소프로스톨 화합물은 별도로 투여된다. 일부 실시예에서, NSAID와 미소프로스톨 화합물은 공동 투여된다.

일부 실시예에서, NSAID는 살리실산염, 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 안트라닐산 유도체, 선택적 COX-2 억제제, 또는 항염증 특성을 갖는 다른 비스테로이드성 약물이다. 일부 실시예에서, NSAID는 아세클로페낙, 디클로페낙, 디플루인살, 페부펜, 플루페남산, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페나메이트 나트륨, 멜록시캄, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 피록시캄, 수프로펜, 티아프로펜산, 플루르비프로펜, 케토롤락, 옥사프로진, 술린닥, 발데콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브, 또는 에토리콕시브일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, NSAID는 아스피린(아세틸살리실산), 살리실산 또는 다른 살리실산염, 살살레이트, 프라노프로펜, 니플룸산, 조메피락, 오르파녹신, 알코페낙, 플렌클로페낙, 브롬페낙, 암페낙, 펜클로즈산, 에토돌산, 펜부펜, 이소페졸락, 베녹사프로펜, 펜클로락, 클리다낙, 프리프로펜, 인도프로펜, 록소프로펜, 디플루니살, 톨페남산, 톨메틴, 옥사프로펜, 또는 페노프로펜일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. NSAID는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 다른 NSAID는 이 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.

일부 실시예에서, 치료 유효량의 NSAID가 치료 유효 투여량 요법으로 피험체에게 투여된다. 치료 유효량의 주어진 NSAID, 및 그 치료 유효 투여량 요법은 이 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "미소프로스톨 화합물"은 미소프로스톨 및 그 대사 산물, 유도체, 유사체, 전구체, 및 거울상 이성질체 형태 중 임의의 것을 의미한다. 미소프로스톨 화합물은, 그 무기 및 유기 염, 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및 미소프로스톨의 유기 및 무기 에스테르, 미소프로스톨 산, 및 미소프로스톨과 미소프로스톨 산의 다른 대사 산물, 유도체, 유사체, 전구체, 및 거울상 이성질체 형태를 포함할 수 있다.

이 개시내용은 일반적으로 NSAID 및 미소프로스톨 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법을 또한 제공한다.

일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, NSAID를 복용하는 피험체에게 1일 4회까지 200㎍의 미소프로스톨 화합물의 투여량을 경구 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, NSAID를 복용하는 피험체에게 1일 4회까지 100㎍의 미소프로스톨 화합물의 투여량을 경구 투여하는 단계를 포함한다. 미소프로스톨 화합물은 음식 또는 액체와 함께 또는 없이 투여될 수 있다.

일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, NSAID를 복용하는 피험체에게 투여량당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250㎍의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, NSAID를 복용하는 피험체에게 매달, 매주, 또는 매일 일 투여량의(a dose of) 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, NSAID를 복용하는 피험체에게 주당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 또는 42회 일 투여량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, NSAID를 복용하는 피험체에게 하루에 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6회 일 투여량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, NSAID를 복용하는 피험체에게 일 투여량의 NSAID를 복용할 때마다 일 투여량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, NSAID를 복용하는 피험체를 선별하는 단계; 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병의 발병 또는 진행에 대한 위험이 증가된 것으로 피험체를 확인하는 단계; 및 다음으로 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, NSAID를 복용하는 피험체는 심혈관, 뇌혈관, 또는 신혈관 부작용에 대한 다음 위험 인자 중 하나 이상에 대해 선별된다: 제1형 또는 제2형 당뇨병, 담배 사용(흡연 또는 씹는 담배), 고혈압, 고지혈증, 좌심실 비대, 관상 동맥 질병, 심부전, 말초 혈관 질병, 뇌혈관 질병, 신혈관 질병, 혈전 색전증, 신체적 비활동성, 이러한 부작용의 가족력, 급성 또는 만성 스트레스, 포화 지방 함량이 높은 식단, 사회적 고립, 불안과 우울증, 경구 피임약 또는 호르몬 대체 요법을 받는 개인, 수면 무호흡증, 심방 세동, 높은 알코올 소비, 비만, 민족성, 처방 약물에 대한 알레르기, 불법 약물 사용, 요관 또는 신장 장애, 낭창, 및 방사선 시험을 위한 대조 염료. 이 위험 인자 목록은 독점적이지 않고, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병에 대한 다른 위험 인자는 이 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. NSAID를 복용하는 피험체가 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병에 대해 하나 이상의 알려지거나 또는 관찰된 위험 인자를 갖는다면, NSAID를 복용하는 피험체는 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 투여받아서 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병 부작용을 감소시킬 수 있다.

일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, 임의의 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 뇌혈관 질병 위험 인자의 존재에 관계없이, NSAID를 복용하는 피험체에게 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, 피험체가 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병에 대한 위험 인자를 갖지 않으면, NSAID를 복용하는 피험체에게 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, NSAID를 복용하는 55세 미만의 피험체에게 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, NSAID를 복용하는 55세 이상의 피험체에게 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 피험체는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 또는 54세이다.

일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, 항고혈압 약물치료(antihypertensive medication) 없이, 140 mmHg 미만의 평균 좌식 수축기 혈압(seated systolic blood pressure)과 90 mmHg 미만의 이완기 혈압(diastolic blood pressure)을 갖는 NSAID 복용 피험체에게 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, 항고혈압 약물치료 없이 140 mmHg 이상의 평균 좌식 수축기 혈압 및/또는 90 mmHg 이상의 이완기 혈압을 갖는 NSAID 복용 피험체에게 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, NSAID를 복용하는 염분 민감성이 아닌 피험체에게 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, NSAID를 복용하는 염분 민감성 피험체에게 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 염분 민감성(salt sensitivity)은, 고 나트륨 식단과 저 나트륨 식단 사이에서 10 mmHg 이상의 수축기 또는 이완기 혈압의 차이로 정의된다.⁵⁷

일 실시예에서, 염분 민감성은, 1주일 동안 환자의 정상 식이 나트륨 섭취(~ 100 mEq/일)에 의해 분리된, 고-나트륨 섭취(200 mEq/일)와 저-나트륨 섭취(20 mEq/일)의 후속된 10일의 기간을 인간 환자가 견디게 함으로써 평가될 수 있다. 고-나트륨 섭취 또는 저-나트륨 섭취를 이루기 위해, 환자는 매일 단일 블라인드 방식으로 염화나트륨 20 mEq 또는 락토오스를 함유하는 10개의 동일한 캡슐을 복용한다. 고-나트륨 섭취는 저 섭취 기간에 우선한다. 염분 민감성 평가 기간 전체에 걸펴, 저-나트륨 함유 식품의 지속적인 섭취를 유지하기 위해 환자는 등록된 영양사에 의해 상담을 받을 수 있다. 혈압은 각 기간의 시작과 끝에서 평균화된 세 번의 좌식 청진형 혈압(seated auscultatory blood pressure) 측정에 의해 결정된다. 고-나트륨 섭취 기간의 끝에 측정된 혈압은 고-나트륨 기간에 대한 기준선을 확립하고, 정상 나트륨 식이 기간의 끝에서의 측정은 저-나트륨 기간에 대한 기준선이다. 고-나트륨 기간과 저-나트륨 기간 사이에 10 mmHg 이상의 수축기 혈압 또는 이완기 혈압의 변화가 감지되면, 환자는 염분 민감성인 것으로 분류된다. 만일 그 변화가 10 mmHg 미만이면, 환자는 염분 민감성이 아닌 것으로 분류된다.⁵⁷

일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, 일과성 허혈성 발작(transient ischemic attack) 또는 뇌혈관 사고의 위험을 감소시킨다. 일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, 급성 심근 경색, 급성 관상 동맥 증후군, 또는 부정맥의 위험을 감소시킨다. 일부 실시예에서, 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 방법은, 신혈관 부작용의 위험을 감소시킨다.

NSAID와 미소프로스톨 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 단독으로 또는 본원에 기술된 다른 활성 성분(들)과 조합으로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는, 무독성이고, 그렇지 않으면 피험체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는, 단독으로 또는 본원에 기술된 다른 활성 성분(들)과 조합으로, 심혈관, 뇌혈관, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 약제의 투여를 용이하게 하고, 활성 성분과 융화성이 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예는, 안정화제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 산화방지제, 결합제, 착색제, 벌킹제, 에멀션화제, 또는 맛 조절제를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 다양한 실시예에 따른 약학 조성물은 멸균 조성물이다. 약학 조성물은, 공지되거나 또는 이 기술분야의 당업자에게 이용 가능하게 된 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다.

멸균 조성물은, 이러한 조성물을 관리하는 국내 및 지역 규정에 부합하는 조성물을 포함하여, 본 개시내용 내에 있다.

단독으로 또는 본원에 기술된 다른 활성 성분(들)과 조합으로, 약학 조성물, NSAID, 및 미소프로스톨 화합물은, 적합한 약학적 용매 또는 담체 중의 용액, 에멀션, 현탁액, 또는 분산액으로 제제화되거나, 또는 다양한 제형(dosage form)을 제조하기 위해 이 기술분야에 공지된 종래의 방법에 따라 고형 담체와 함께 알약, 정제, 로젠지(lozenge), 좌약, 사셰(sachet), 당의정, 과립, 분말, 재구성용 분말, 또는 캡슐로 제제화될 수 있다. 단독으로 또는 본원에 기술된 다른 활성 성분(들)과 조합되고, 바람직하게는 약학 조성물의 형태인, NSAID와 미소프로스톨 화합물은, 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소, 또는 안구 경로와 같은 적합한 전달 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여를 위해 제제화된다.

경구 투여를 위해, NSAID와 미소프로스톨 화합물은, 단독으로 또는 다른 활성 성분과 조합으로, 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태로, 또는 용액, 에멀션, 또는 현탁액으로 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, NSAID와 미소프로스톨 화합물은, 단독으로 또는 다른 활성 성분(들)과 조합으로, 희석제, 붕해제(disintegrating agent), 결합제, 윤활제, 감미제, 착향료, 착색제 및 방부제와 같이, 융화성이 있는 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있는 정제와 같은 경구용 제형을 생산하도록 제제화될 수 있다. 적합한 비활성 충전제는, 탄산나트륨과 탄산칼슘, 인산나트륨과 인산칼슘, 락토오스, 전분, 당, 글루코오스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구용 부형제는, 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분 글리콜산 나트륨, 미정질 셀룰로오스, 및 알긴산이 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분과 젤라틴을 포함할 수 있다. 존재한다면, 윤활제는, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 원한다면, 정제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 재료로 코팅되어 위장관에서의 흡수를 지연시키거나, 또는 장용성 코팅으로 코팅될 수 있다.

경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분(들)은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 땅콩 기름 또는 올리브 오일과 같은 오일, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체는 현탁액, 용액, 에멀션, 또는 시럽의 형태일 수 있고, 또는 동결건조되거나 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 선택적으로 다음을 함유할 수 있다: 현탁화제(suspending agent)(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 젤 등)와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제; 비수성 비히클, 예를 들어, 오일(예컨데, 아몬드 오일 또는 분획된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산); 레시틴과 같은 습윤제; 및 원하는 경우, 착향료 또는 착색제.

조성물은 직장 투여를 위해 좌약으로 제제화될 수 있다. 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 비강 내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용을 위해, 단독으로 또는 다른 활성 성분(들)과 조합으로, 심혈관, 뇌혈관, 및/또는 신혈관 질병을 치료하는 약제는, 적합한 pH 및 등장성(isotonicity)으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 중에 제공되거나 또는 비경구적으로 허용 가능한 오일 중에 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거 용액과 등장성 염화나트륨을 포함할 수 있다. 이러한 형태는, 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위 투여 형태, 적절한 투여량을 빼낼 수 있는 바이얼(vial)과 같은 다중 투여 형태, 또는 주입 가능한 제제를 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 예비 농축액(pre-concentrate)으로 제공될 수 있다.

비강, 흡입된, 또는 경구 투여를 위해, NSAID와 미소프로스톨 화합물은, 단독으로 또는 다른 활성 성분(들)과 조합으로, 예를 들어, 적합한 담체를 또한 함유하는 분무 제제를 사용하여 투여될 수 있다.

국소 적용을 위해, NSAID와 미소프로스톨 화합물은, 단독으로 또는 다른 활성 성분(들)과 조합으로, 국소 투여에 적합한 크림 또는 연고 또는 유사한 비히클로 제제화되는 것이 바람직하다. 국소 투여를 위해, NSAID와 미소프로스톨 화합물은, 단독으로 또는 다른 활성 성분(들)과 조합으로, 약 0.1% 내지 약 10%의 비히클에 대한 약물의 농도로 약학적 담체와 혼합될 수 있다. 단독으로 또는 다른 활성 성분(들)과 조합으로, NSAID와 미소프로스톨 화합물을 투여하는 다른 방식은, 경피 전달을 실행하기 위해 패치 제제를 사용할 수 있다.

이 기술분야의 당업자는 특정 투여 경로를 위한 다수의 제제를 제공하기 위해 본 명세서의 교시 내에서 제제를 수정할 수 있다. 특히, NSAID와 미소프로스톨 화합물은, 단독으로 또는 다른 활성 성분(들)과 조합으로, 물 또는 다른 비히클에서 더 용해될 수 있도록 수정될 수 있다. 환자의 최대한 유익한 효과를 위해 본 화합물의 약물 동력학을 관리하기 위해, 단독으로 또는 다른 활성 성분(들)과 조합으로, NSAID와 미소프로스톨 화합물의 투여 경로와 투여 요법을 수정하는 것은 또한 이 기술분야의 통상적인 기술 범위 내에 있다.

실시예

베테랑 어페어스 인포매틱스 앤드 컴퓨팅 인프라스트럭쳐 데이터 웨어하우스(Veterans Affairs Informatics and Computing Infrastructure Data Warehouse)로부터 환자 기록의 정합 가중치(matched weighting)를 갖는 회귀 모델링을 사용하는 역사적인 연구에서, 2005년 1월 1일부터 2013년 12월 31일까지 미소프로스톨 또는 NSAIDs의 신규 개시자였던 환자들은, 심혈관 부작용(급성 심근 경색, 심장 마비, 또는 심실 세동), 뇌혈관 부작용(급성 뇌혈관 질병, 전대뇌 동맥의 폐색 또는 협착, 일과성 대뇌 허혈, 또는 기타 불분명한 뇌혈관 질병) 또는 신혈관 부작용(급성 및 불특정한 신장 부전)에 대해서 5년 동안 또는 관찰 연도의 끝까지 추적되었다. 환자(18세 이상의 연령)의 기록은, 이들이 NSAIDS 단독으로 처방되었거나 또는 3개월 이상 동안 미소프로스톨과 자유롭게 조합되었으면, 연구에 포함되었다. 심혈관, 뇌혈관, 또는 신혈관 부작용의 계수 결과는, 가중된 이변량(bivariate) 음성 이항 회귀 모델을 사용하여 예측된 사건 발생 비율(incident rate ratio, IRR)로 평가되었다.

NSAID를 시작한 환자는 1,338,547명이었고 4,737명이 미소프로스톨을 시작하였으며, 3개월이 넘는 동안 각각 43.0%가 NSAIDs를 사용하고 42.4%가 미소프로스톨을 사용하였다. 심혈관, 뇌혈관, 또는 신혈관 부작용 결정을 위한 최종 군은 NSAID 단독 사용에 대한 542,624명의 피험체와 NSAID와 미소프로스톨을 사용한 1,814명의 피험체로 이루어졌다. 정합 가중치 적용(matched weighting) 후, 분석된 코호트(cohort)는 NSAID 단독 사용 및 NSAID와 미소프로스톨에 대해 각각 1814였다.

인구 통계학(demographics), 실험실 값, 및 질병 상태와 48개의 전처리 기준선 공변량(covariate)을 포함하는 정합 변수의 11개의 카테고리는, 이들 변수가 추적 관찰 1년 후 치료 결정과 지속성에 영향을 줄 수 있음을 나타내는 임상적 판단 및 문헌 검토에 기초한 가능한 코파운더(cofounder)로 확인되었다. 다변량의 로지스틱 회귀 모델을 사용하면, 치료 군을 결과로 하고, 가능한 컨파운더(confounder)의 목록을 예측 인자(predictor)로 하여, 성향 점수(propensity score)가 생성되었다. 다음으로, 성향 점수는 정합 가중치 방법을 사용하는 프와송 회귀 모델(Poisson regression model)에 포함되었다. (Li 및 Greene 2013).

평균 나이는 NSAID 사용 단독 군에 대해 62.5±10.4세였고, NSAID와 미소프로스톨 군에 대해서는 67.4±11.3세였다. 대다수의 전체 연구 모집단(NSAID 및 NSAID와 미소프로스톨 군)은 남성이고 백인이 아니었으며, 고혈압과 고지혈증이 있었고, 30%가 당뇨병 진단을 받았고, 16~24%가 관상 동맥 죽상 경화증 및 다른 심장 질병을 가지고 있었다.

정합(matching) 전에 미소프로스톨 코호트는 상당히 더 높은 비율의 관상 동맥 죽상 경화증, 심장 부정맥, 울혈성 심부전, 만성 신장 질병, 및 고혈압을 가져 상당히 더 노화했다. 찰슨 점수(charlson score)는, NSAID 코호트에 대해서 0.92±1.35(μ±SD) 대 미소프로스톨에 대해서 1.1±1.4였다 (p<0.001). 가중치 적용 후, 코호트 사이의 임의의 특징에 대해서 통계적 차이는 없었다.

정합 가중치 조절 모델(matching weight adjusted model)은, NSAID 단독 사용 코호트에 비해, NSAID와 미소프로스톨 코호트에서 심혈관, 뇌혈관, 및 신혈관 종점에서의 통계적으로 상당한 감소를 보여주었다. 표 1은 통계적 유의성과 퍼센트 감소를 포함하는 각 부작용의 가능성에 대한 IRR을 나타낸다. 구체적으로, 심혈관 종점(endpoint)은 0.72의 IRR(95% CI: 0.71~.73)로 NSAID와 미소프로스톨에서 크게 감소하였다.

뇌혈관 종점은 0.82의 IRR(95% CI: 0.82~0.83)로 NSAID와 미소프로스톨에서 크게 감소하였다 (표 1).

신혈관 종점은 0.64의 IRR(95% CI: 0.64~0.66)로 NSAID와 미소프로스톨에서 크게 감소하였다.

참고 문헌

1. Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Annu Rev Pharm Toxicol 1998;38:97-120.

2. Wiegand TJ, et al., Nonsteroidal Anti-inflammatory Agent Toxicity, Medscape (2012), available at http://emedicine.medscape.com/article/816117-overview#a5

3. McGettigan P, Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: An examination of sales and essential medicine lists in low-, middle-, and high-income countries. PLOS Medicine 2013;10(2):e1001388

4. Chou R, Helfand M, Peterson K, Dana T, Roberts C. (2006) Comparative effectiveness and safety of analgesics for osteoarthritis: comparative effectiveness review: Agency for Healthcare Research and Quality. http://effectivehealthcare.ahrq.gov/repFiles/AnalgesicsFinal.pdf Accessed 09/2015

5. Dajani EZ. Gastrointestinal toxicity of over-the-counter analgesics. Am J Gastroenterol 1998;93(7):1020-2.

6. Griffin MR, Piper JM, Daugherty JR, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991;114(4):257-63.

7. Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastroinest Endosc Clin N Am 1996;6:489-504.

8. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Vurgos-Vargas R, et al. Comparison of upper respiratory gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-28.

9. Blot WJ, McLaughlin JK. Over the counter non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of gastrointestinal bleeding. J Epidemiol Biostat 2000;5(2):137-42.

10. Bertagnolli M, Eagle CJ, Zauber AG, Redston M, Solomon SD, et al. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal ademonmas. N Engl J Med 2006;355:873-884.

11. Pirmohamed M, James S, Meakin, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18,820 patients. BMJ 2004;329:15-19.

12. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLOSMedicine 2011;8(9):1-18.

13. FDA News Release, FDA Issues Public Health Advisory on Vioxx as its Manufacturer Voluntarily Withdraws the Product, September 30, 2004, available at http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2004/ ucm108361.ht

14. Bextra (valdecoxib), April 2005, available at http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm150752.htm

15. FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens warning that non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) can cause heart attacks or strokes, July 9, 2015, available at http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ ucm451800.htm

16. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, et al. Increased mortality and cardiovascular mortality associated with anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med 2009;169(2):141-9.

17. Mamdani M, Juurlink DN, Lee DS, et al. Cyclo-osygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. Lancet 2004;363:1751-6.

18. Francois H, Athirakul K, Howell D et al. Prostacyclin protects against elevated blood pressure and cardiac fibrosis. Cell Metab 2005;2:201-7.

19. Watanabe H, Katoh T, Eiro M, Iwanmato M, Ushikubi F, Narumiya S, Watanabe T. Effects of salt loading on blood pressure in mice lacking the prostanoid receptor gene. Circ J 2005;69(1):124-6.

20. Rudic RD, Brinster D, Cheng Y, Fries S, Song WL, Austin S, Coffman TM, Fitzgerald GA. Cox-2 -derived prostacyclin modulates vascular remodeling. Circ Res 2005;24:96(12):1240-7.

21. Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 2004;351:1709-11.

22. Strand V, Hochberg MC. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Arthritis Rheum 2002:47:349-55.

23. Kobayashi T, Tahara Y, Matsumoto M, et al. Roles of thromboxane A2 and prostacyclin in the development of atherosclerosis in apoE-deficient mice. J Clin Invest 2004;114:784-94.

24. Egan KM, Lawson JA, Fries S, Koller B, Rader DJ, Smyth EM, Fitzgerald GA. COX-2-derived prostacyclin confers atheroprotection on female mice. Science 2004;306:1954-7.

25. Schneider V, L

vesque LE, Zhang B, et al. Association of selective and conventional nonsteroidal antiinflammatory drugs with acute renal failure: A population, nested case-control analysis.Am J Epidemiol 2006;164:881.

26. Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC, et al. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;133:1-9.

27. Lapi F, Azoulay L, Yin H., et al. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ 2013;346:e8525

28. Wei L, MacDonald TM, Jennings C, et al. Estimated GFR reporting is associated with decreased nonsteroidal anti-inflammatory drug prescribing and increased renal function. Kidney Int 2013;84:174-8.

29. Huerta C, Castellsague J, Varas-Lorenzo C, Garcia Rodriguez LA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population. Am J Kidney Dis 2005;45:531-9.

30. Griffin MR, Yared A, Ray WA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and acute renal failure in elderly persons. Am J Epidemiol 2000;15(5):488-96.

31. Plantinga L, Grubbs V, Sarkar U, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use among persons with chronic kidney disease in the United States. Ann Fam Med 2011;9:423-30.

32. Chou SY, Dahhan A, Porush JG. Renal actions of endothelin: interaction with prostacyclin. Am J Physiol 1990;259:F645.

33. Oliver JA, Pinto J, Sciacca RR, Cannon PJ. Increased renal section of norepinephrine and prostaglandin E2 during sodium depletion in the dog. J Clin Invest 1980;66(4):748-56.

34. Scharschmidt LA, Dunn MJ. Prostaglandin synthesis by rat glomerular mesangial cells in culture. Effects of angiotensin II and arginine vasopressin. J Clin Invest 1983;71:1756-64.

35. Yared A, Kon V, Ichikawa I. Mechanism of preservation of glomerular perfusion and filtration during acute extracellular fluid volume depletion. Importance of intrarenal vasopressin-prostaglandin interaction for protecting kidneys from constrictor action of vasopressin. J Clin Invest 1985;75:1477-87.

36. Freeman RH, Davis JO,Villarreal D. The role of prostaglandins in the control of renin release. Circ Res 1984;54:1-9.

37. Ito S, Carretero OA, Abe K, et al. Effect of prostanoids on renin release from rabbit afferent arterioles with and without macula densa. Kidney Int 1989;35:1138-44.

38. H

bert RL, Jacobson HR, Breyer MD. PGE2 inhibits AVP-induced water flow in cortical collecting ducts by protein kinase C activation. Am J Physiol 1990;259:F318.

39. Steiner JA. Misoprostol clinical pharmacology. Establishment of activity in man. Digest Disease Sci 1985;30(11):136S-41S.

40. Hayashida M, Hanaoka K, Shimada Y, Namiki A, Amaha K. The effect of low-dose prostaglandin E1 on circulation, respiration, and body temperature during surgical anesthesia. Masui 1987;46(3):363-72.

41. Hayashida M, Hanaoka K, Shimada Y, Namiki A, Amaha K. The effect of low-dose prostaglandin E1 on intra- and post-operative renal function. Masui 1997;46(4):464-70.

42. Bakris GL. Renal effects of oral prostaglandin supplementation after ibuprofen in diabetic subjects: a double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. J Am Soc Nephrol 1995;5:1684-8.

43. Pfizer, "Cytotec® misoprostol tablets," available at http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/019268s041lbl.pdf.

44. Munger MA, Gardner SF, Ateshkadi, et al. Misoprostol effects on diclofenac-induced cardiorenal changes in salt-sensitive patients with hypertension: The MEDIC Study. Pharmacother 2008;28(7):834-42.

45. World Heart Federation, "Stroke," available at http://www.world-heart-federation.org/cardiovascular-health/stroke/.

46. National Health Service, "Cerebrovascular disease - Risks and prevention," available at http://www.nhs.uk/Conditions/Cerebrovascular-disease/Pages/Prevention.aspx.

47. Life Options, "Risk Factors for CKD," available at http://lifeoptions.org/kidneyinfo/ckdinfo.php?page=2.

48. Centers for Disease Control, "Summary Health Statistics for U.S.Adults: National Health Interview Survey, 2012" available at http://www.cdc.gov/nchs/data/series/sr_10/sr10_260.pdf.

49. Li J, et al. Neuroscience Letters 2008;438:210-15

50. Cooper DL et al. PLOSone 2013;9(2):e89097.

51. Ray JG. Transplantation 1998; 66(4):476-83.

52. Davies C, et al. Am J Vet Res 1998; 59(8):1048-54.

53. Hsia HC, et al. Scand J Gastroenterol 1995;30(12):1194-8.

54. Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheum 1994;37(9):1321-5.

55. Rudy DW, et al. Am J Ther 1995;2(11):864-74.

56. Whelton A, et al. Am J Ther 1995;2(11):858-63.

57. Ferri C, Bellini C, Picolli A, et al. Enhanced blood pressure to cyclooxygenase inhibition in salt-sensitive essential hypertension. Hypertension 1993;21:875-81.

Claims

피험체에서 심혈관, 뇌혈관 및/또는 신혈관 부작용의 NSAID-유도성 위험성을 감소시키기 위한 방법으로서,
치료 유효량의 NSAID 및 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 이를 필요로 하는 피험체에 투여함으로써, 상기 피험체에서 심혈관, 뇌혈관 또는 신혈관 부작용의 NSAID-유도성 위험성을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 NSAID 및 상기 미소프로스톨 화합물은 공동 투여되는, 방법.
피험체에서 심혈관, 뇌혈관 또는 신혈관 부작용의 NSAID-유도성 위험성을 감소시키기 위한 방법으로서,
코어 및 외피를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에 투여하되, 상기 코어는 치료 유효량의 NSAID 및 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 포함함으로써, 상기 피험체에서 심혈관, 뇌혈관 또는 신혈관 부작용의 NSAID-유도성 위험성을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
제3항에 있어서, 상기 코어는 제1 정제 및 제2 정제를 포함하되, 상기 제1 정제는 NSAID를 포함하고, 상기 제2 정제는 미소프로스톨 화합물을 포함하는, 방법.
제4항에 있어서, 상기 제1 정제는 장용 코팅되는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 NSAID는 아세클로페낙(aceclofenac), 디클로페낙(diclofenac), 디플루인산(difluinsal), 페부펜(febufen), 플루페남산(flufenamic acid), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 메클로페나메이트 소듐(meclofenamate sodium), 멜록시캄(meloxicam), 메페남산(mefenamic acid), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 수프로펜(suprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토롤락(ketorolac), 옥사프로진(oxaprozin), 설린닥(sulindac), 발데콕시브(valdecoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이를 필요로 하는 피험체는 인간인, 방법.
제7항에 있어서, 상기 인간은 55세 미만인, 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서,
상기 인간은 항고혈압 약물치료 없이, 140 mmHg 미만의 평균 좌식 수축기 혈압(seated systolic blood pressure)과 90 mmHg 미만의 이완기 혈압(diastolic blood pressure)을 갖는, 방법.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간은 염 비감수성(salt insensitive)인, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, NSAID 및 미소프로스톨 화합물을 투여하는 상기 단계는 심혈관 부작용의 위험을 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, NSAID 및 미소프로스톨 화합물을 투여하는 상기 단계는 뇌혈관 부작용의 위험을 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, NSAID 및 미소프로스톨 화합물을 투여하는 상기 단계는 신혈관 부작용의 위험을 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이하의 단계를 추가로 포함하는, 방법:
피험체를 선별하는 단계;
상기 피험체가, 심혈관, 뇌혈관 또는 신혈관 부작용, 또는 이들의 조합의 발생 또는 진행의 위험성이 있는지 확인하는 단계; 그 후
NSAID 및 미소프로스톨 화합물을 투여하는 단계.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물은 투여량 당 약 25㎍ 내지 약 200㎍ 미소프로스톨 화합물인, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 미소프로스톨 화합물은 미소프로스톨인, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 NSAID 및 상기 미소프로스톨 화합물은 동시 투여되는, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 NSAID 및 상기 미소프로스톨 화합물은 서로 0 내지 24 시간 이내에 투여되는, 방법.
피험체에서 NSAID-유도성 심혈관, 뇌혈관 및/또는 신혈관 부작용을 감소시키는 방법으로서,
치료 유효량의 미소프로스톨 화합물을 이를 필요로 하는 NSAID-복용 피험체에 투여함으로써, 피험체에서 심혈관, 뇌혈관 또는 신혈관 부작용 또는 이들의 조합의 NSAID-유도성 위험성을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 이를 필요로 하는 피험체는 인간인, 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 치료 유효량의 미소프로스톨 화합물은 투여량 당 약 25㎍ 내지 약 200㎍ 미소프로스톨 화합물인, 방법.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미소프로스톨 화합물은 미소프로스톨인, 방법.
제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미소프로스톨 화합물은 피험체가 NSAID를 복용한 후 0 내지 24 시간 이내에 투여되는, 방법.