KR20180127641A - 복합 의료용 이식편 및 그의 사용 및 제조 방법 - Google Patents

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KR20180127641A
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graft
composite
biological component
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KR1020187029641A
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피터 제이. 스티븐스
레지날드 스틸웰
매튜 제임스 사우다드
아드리안 씨. 사마니에고
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알로소스
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    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/08—Muscles; Tendons; Ligaments
    • A61F2002/0894—Muscles
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    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A61F2002/2817—Bone stimulation by chemical reactions or by osteogenic or biological products for enhancing ossification, e.g. by bone morphogenetic or morphogenic proteins [BMP] or by transforming growth factors [TGF]
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    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A61F2002/2835—Bone graft implants for filling a bony defect or an endoprosthesis cavity, e.g. by synthetic material or biological material
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    • A61F2230/00—Geometry of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2230/0063—Three-dimensional shapes
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    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
    • A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
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Abstract

지주 스캐폴드의 적어도 한 부분에 한정된 공극을 갖는 지주 스캐폴드 및 스캐폴드의 공극 중 적어도 일부에 위치하는 생물학적 성분을 갖는 다양한 복합 이식편이 본 개시내용에 제공된다. 이식편은 합성 스캐폴드 또는 골 기재 스캐폴드를 가질 수 있다. 이식편은 속성상 골형성, 연골형성, 골연골형성, 또는 치유성일 수 있다. 또한 대상체에서 조직 결손을 치료하기 위해 복합 이식편을 사용하는 방법이 제공된다. 또한 제조 방법이 제공된다. 합성 스캐폴드는 적층 제조에 의해 제조된다. 생물학적 성분을 이식편의 스캐폴드와 조합하기 위해 교반이 사용된다.

Description

복합 의료용 이식편 및 그의 사용 및 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 3월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 62/310,349의 우선권의 이익을 주장하고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
인간 조직 조성물, 예컨대 골, 연골, 근육 및 피부는 특정 의학적 상태 및 조직 결손의 치료를 포함한 다양한 재건 수술 절차에서 수년 동안 사용되어 왔다.
자가이식편은 이식편을 제공받을 개체로부터 이전에 회수한 조직을 사용하는 것인 한편, 동종이식편은 수용자와 다른 공여자로부터 회수한 조직을 사용한다. 동종이식편 조직은 종종 그의 조직을 기증한 사망 공여자로부터 수득되고, 이는 질환 진행 또는 수술로 인해 조직을 상실한 외상 환자 또는 암 환자와 같은, 의학적 필요를 갖는 개체를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 조직은 다른 인간의 삶의 질을 증진시키는, 공여자 또는 공여자 가족으로부터의 선물에 해당한다.
이식가능한 이식편에서 인간 조직의 구조 및 기능을 복제하는 것은 다수의 성분의 조심스럽게-생성된 블렌드를 필요로 하기 때문에 도전과제이다. 조직 이식편을 제조하는 것에 대한 공지된 방법은 이식편 특징의 제한된 조작을 제공한다.
따라서, 기존의 재건 수술 기술 및 조직 이식편 조성물 및 방법이 그를 필요로 하는 환자에게 실제 이익을 제공하기는 하지만, 여전히 추가의 개선이 바람직하다. 본 개시내용의 실시양태는 이들 중요한 필요의 적어도 일부에 대한 해결책을 제공한다.
한 측면에서, 지주 구조를 갖는 합성 스캐폴드이며, 지주 구조는 스캐폴드의 적어도 한 부분에 한정된 공극을 갖는 것인 합성 스캐폴드; 및 합성 스캐폴드의 공극 중 적어도 일부에 위치하는 생물학적 성분을 갖는 복합 이식편이 제공된다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 생물학적 성분과 합성 스캐폴드 사이에 존재하는 마찰의 결과로서 공극 내의 제자리에 유지된다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 전체 골, 또는 전체 골의 적어도 10 %를 갖고 전체 골의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분, 전체 근육, 또는 전체 근육의 적어도 10 %를 갖고 전체 근육의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분, 연골의 부분, 또는 피부의 부분 중 적어도 1종과 유사한 해부학적 모양일 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 1 cm3 이상의 부피를 갖는다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 대상체의 조직 결손 부위에 상기 기재된 바와 같은 복합 이식편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 조직 결손을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 합성 기재를 제공하는 단계; 적층 제조 공정을 사용하여 합성 기재로부터 합성 스캐폴드를 형성하는 단계; 및 가공 용기 내에서 합성 스캐폴드를 생물학적 성분과 함께 교반하여 생물학적 성분의 적어도 한 부분을 합성 스캐폴드 내 공극 중 적어도 일부에 위치시키는 단계이며, 그에 의해 복합 이식물이 형성되고, 생물학적 성분의 적어도 한 부분은 마찰에 의해 공극 내의 제자리에 유지되는 것인 단계를 포함하는, 상기 기재된 복합 이식편을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 교반하는 단계는 합성 스캐폴드 및 생물학적 성분을 가공 용기 내에 넣는 단계; 및 생물학적 성분의 적어도 한 부분이 합성 스캐폴드에 한정된 공극 중 적어도 일부 내에 위치하고 마찰에 의해 공극 내의 제자리에 유지되도록 가공 용기를 진동시키는 공명 음향 에너지를 가공 용기에 적용하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 지주 구조를 갖는 골이며, 지주 구조는 골의 적어도 한 부분에 한정된 공극을 포함하는 것인 골; 및 골의 공극 중 적어도 일부에 위치하는 골형성 생물학적 성분이며, 생물학적 성분과 골 사이에 존재하는 마찰의 결과로서 공극 내의 제자리에 유지되는 골형성 생물학적 성분을 포함하는 복합 이식편 (골 복합 이식편)이 제공된다. 일부 경우에, 골은 전체 골, 또는 전체 골의 적어도 10 %를 갖는 그의 부분, 또는 1 cm3의 최소 부피 중 적어도 하나일 수 있다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 대상체의 조직 결손 부위에 상기 기재된 바와 같은 골 복합 이식편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 조직 결손을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 골을 제공하는 단계; 및 가공 용기 내에서 골을 생물학적 성분과 함께 교반하여 생물학적 성분의 적어도 한 부분을 골 내 공극 중 적어도 일부에 위치시키는 단계이며, 생물학적 성분의 적어도 한 부분은 마찰에 의해 공극 내의 제자리에 유지되고, 그에 의해 복합 이식물이 형성되는 것인 단계를 포함하는, 상기 기재된 골 복합 이식편을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 교반하는 단계는 골 및 골형성 생물학적 성분을 가공 용기 내에 넣는 단계, 및 골형성 생물학적 성분의 적어도 한 부분이 골에 한정된 공극 중 적어도 일부 내에 위치하고 마찰에 의해 공극 내의 제자리에 유지되도록 가공 용기를 진동시키는 공명 음향 에너지를 가공 용기에 적용하는 단계를 포함한다.
추가 측면에서, 지주 구조를 갖는 스캐폴드이며, 지주 구조는 스캐폴드의 적어도 한 부분에 한정된 공극을 갖는 것인 스캐폴드; 및 스캐폴드의 공극 중 적어도 일부에 위치하는 생물학적 성분을 갖는 복합 이식편이 제공된다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 대상체의 조직 결손 부위에 상기 (또는 본 개시내용의 다른 부분에) 기재된 복합 이식편 중 임의의 것을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 조직 결손을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 조직 결손은 퇴행 또는 손상된 척추 디스크, 골 결손, 구강 결손, 상악안면 결손, 연골 결손, 골연골 결손, 근육 결손, 또는 피부 결손일 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 대상체에게 투여되기 전에 염수 용액, 항생제, 혈액, 혈소판 풍부 혈장, 또는 그의 임의의 조합과 접촉될 수 있다.
또 다른 측면에서, (a) 합성 기재를 제공하는 단계; (b) 적층 제조 공정을 사용하여 합성 기재로부터 합성 스캐폴드를 형성하는 단계, 및 (c) 가공 용기 내에서 합성 스캐폴드를 생물학적 성분과 함께 교반하여 생물학적 성분의 적어도 한 부분을 합성 스캐폴드 내 공극 중 적어도 일부에 위치시키는 단계이며, 그에 의해 복합 이식물이 형성되는 것인 단계를 포함하는, 합성 스캐폴드를 갖는 상기 기재된 복합 이식편 중 임의의 것의 복합 이식편을 제조하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, (a) 골 기재를 제공하는 단계; 및 (b) 가공 용기 내에서 골 기재를 생물학적 성분과 함께 교반하여 생물학적 성분의 적어도 한 부분을 합성 스캐폴드 내 공극 중 적어도 일부에 위치시키는 단계이며, 그에 의해 복합 이식물이 형성되는 것인 단계를 포함하는, 골 기재 스캐폴드를 갖는 상기 기재된 복합 이식편 중 임의의 것의 복합 이식편을 제조하는 방법이 제공된다.
일부 경우에, 제조 방법의 교반하는 단계는 (i) 합성 스캐폴드 또는 골 기재 및 생물학적 성분을 가공 용기 내에 넣는 단계; 및 (ii) 생물학적 성분의 적어도 한 부분이 합성 스캐폴드 또는 골 기재에 한정된 공극 중 적어도 일부 내에 위치하도록 가공 용기를 진동시키는 공명 음향 에너지를 가공 용기에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 공명 음향 에너지는 가공 용기에 2분 내지 4.5시간의 기간 동안 적용될 수 있다. 일부 경우에, 공명 음향 에너지는 1회 이상의 간격으로 적용될 수 있고, 각각의 간격은 소정의 기간이다.
또 다른 측면에서, 가공 용기 및 교반 메카니즘을 포함하는, 상기 기재된 복합 이식편 중 임의의 것을 제조하기 위한 시스템이 제공된다. 일부 경우에, 교반 메카니즘은 진탕기, 기계적 임펠러 혼합기, 초음파 혼합기, 소니케이터, 또는 다른 고강도 혼합 디바이스일 수 있다. 일부 경우에, 시스템은 적층 제조 디바이스를 포함할 수 있다.
이들 도면은 제한하고자 하는 것이 아니고, 예시적인 것으로 의도된다. 개시내용의 측면은 이들 도면과 관련하여 일반적으로 기재되지만, 개시내용의 범주를 이들 특정한 측면으로 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
도 1a-1e는 개시내용의 일부 측면에 따른 예시적인 스캐폴드 및 이식편 형상을 보여준다.
도 2a-2j는 개시내용의 일부 측면에 따른 예시적인 골 이식편 형상을 보여준다.
도 3a-3c는 개시내용의 일부 측면에 따른 예시적인 연골 이식편 형상을 보여준다.
도 4a는 개시내용의 일부 측면에 따른 예시적인 연골 이식편 형상을 보여준다. 도 4b 및 도 4c는 개시내용의 일부 측면에 따른 예시적인 골연골 이식편 형상을 보여준다. 도 4d는 개시내용의 일부 측면에 따른 예시적인 연골 및 골연골 이식편 형상을 보여준다.
도 5는 개시내용의 일부 측면에 따른 예시적인 근육 이식편 형상을 보여준다.
도 6a 및 도 6b는 개시내용의 일부 측면에 따른 예시적인 시트 이식편 형상을 보여준다.
도 7은 개시내용의 일부 측면에 따른 치료의 예시적인 방법의 흐름도를 보여준다.
도 8은 개시내용의 일부 측면에 따른 복합 이식편을 제조하기 위한 예시적인 시스템의 개략도를 보여준다.
도 9a 및 도 9b는 개시내용의 일부 측면에 따른 복합 이식편을 제조하기 위한 예시적인 방법의 흐름도를 보여준다.
도 10a 및 도 10b는 개시내용의 일부 측면에 따른 복합 이식편을 제조하기 위한 예시적인 방법을 보여준다.
I. 서론
본 개시내용은 의료용 이식편 분야의 생성물, 방법, 및 시스템 및, 특히, 이식가능한 복합 이식편 및 그의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 복합 이식편은, 본원에 개시된 바와 같은 이러한 이식편을 제조 및 사용하기 위한 시스템 및 방법과 함께, 정형외과, 재건 수술, 치과 수술, 및 연골 대체를 포함한 다양한 산업에서 유용하다.
개시내용의 복합 이식편 (또한 본원에서, 사용된 다른 명명법 중에서, 이식편, 지주-유사 이식편으로도 지칭됨)은 스캐폴드 및 생물학적 성분을 포함한다. 이식편의 생물학적 성분은 조직, 세포, 또는 이식편의 의도되는 용도에 기초하여 선택된 다른 치료 입자 중 1종 이상의 종류를 포함하여, 속성상 미립자이다. 생물학적 조직 성분은 사망한 공여자로부터 수득될 수 있거나, 사망한 공여자 조직으로부터 유래될 수 있거나, 살아있는 공여자로부터 수득될 수 있거나, 또는 살아있는 공여자 조직으로부터 유래될 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 조직 성분은 재조합적으로 생산될 수 있다. 스캐폴드는 그 안에 한정된 공극을 갖는 지주 구조를 갖는다. 도 1a는 특징적인 지주 구조를 갖는 해면골의 부분의 예를 보여준다. 갯솜뼈로도 지칭되는 해면골의 구조는 해면-유사, 연속-기포형 네트워크의 외관을 갖는, 작은, 불규칙 공동 (공극)에 인접한 골 (석회화된 콜라겐 섬유)의 플레이트 (지주) 및 막대 (로드)를 포함한다. 구조는 우연한 방식으로 배열된 것으로 보일 수 있지만, 건물 또는 다리를 지지하는데 사용되는 보강재 또는 트러스와 유사한 구조적 강도를 제공하도록 조직화된다.
스캐폴드는 골 기재 또는 합성 스캐폴드일 수 있다. 골 기재는 지주-유사 특성을 갖는 지주 (해면)골일 수 있다. 대안적으로, 스캐폴드는 합성 물질의 플레이트, 로드, 및 버팀대가 천연 지주 골 구조를 모방한 복수의 공극을 한정하는 3차원 네트워크를 형성한, 지주 구조를 갖는 합성 스캐폴드일 수 있다. 합성 스캐폴드 내의 공극은 생물학적 성분 입자를 수용하고 유지 (보유)하기에 충분한 크기를 갖는다. 생물학적 성분 및 합성 스캐폴드는 생물학적 성분 입자가 합성 스캐폴드의 공극 내에 위치되도록 조합된다. 예시적 목적을 위해, 도 1b는 모양 및 크기가 균일한 (또는 상대적으로 균일한) 예시적인 합성 스캐폴드(100) 및 예시적인 생물학적 성분 입자(110)를 보여준다. 복합 이식편(130)을 형성하기 위해 조합될 때, 생물학적 성분 입자(110)는 합성 스캐폴드(100)에 한정된 공극 내에 위치한다. 예시적 목적을 위해, 도 1c는 크기 또는 모양이 균일하지 않은 예시적인 합성 스캐폴드(100) 및 예시적인 생물학적 성분 입자(120)를 보여준다. 복합 이식편(130)을 형성하기 위해 조합될 때, 생물학적 성분 입자(120)는 합성 스캐폴드(100)에 한정된 공극 내에 위치한다. 예시적 목적을 위해, 도 1d는 좌측에서 예시적인 탈무기질화된 해면골 스캐폴드를, 우측에서 스캐폴드 내에 포매된 탈무기질화된 골 매트릭스를 함유하는 탈무기질화된 해면골 스캐폴드의 복합 이식편을 보여준다. 이식편(110a-110e)의 일부 예시적인 모양이 도 1e에 제시된다.
복합 이식편은 결손 부위를 갖는 대상체 내로의 이식에 유용하다. 결손 부위는 퇴행 또는 손상된 척추 디스크, 골 결손, 구강 결손, 상악안면 결손, 연골 결손, 골연골 결손, 근육 결손, 또는 피부 결손일 수 있다. 본 개시내용에 기재된 복합 이식편은 손상, 제거, 또는 퇴행된 조직, 예컨대 골, 연골, 근육, 및 피부를 대체하는데 사용될 수 있다. 이식편은 예컨대 조직 성장을 촉진함으로써 결손 부위를 치유하는데 치료적인 생물학적 성분을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 이식 부위에 존재하는 것과 유사한 조직 유형으로부터 유래된 생물학적 조직 성분을 함유할 수 있거나, 또는 이식 부위에서 발견될 수 있는 또는 이식 부위에서 조직 성장을 촉진하는 작용을 할 생물학적 성분을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 이식 영역은 이식편의 생물학적 성분과 유사한 조직은 갖지 않지만, 여전히 치료 이익을 제공할 수 있다. 용어 환자 및 대상체는 본 개시내용에서 상호교환가능하게 사용된다.
복합 이식편이 환자에게 이식된 경우에, 스캐폴드는 결손 부위에서 안정한 물리적 지지 구조로서 작용하여 손상, 제거, 또는 퇴행된 조직을 대체 또는 지지할 수 있고, 생물학적 성분는 이식물이 환자 내로 통합되게 하는 능력을 증가시켜 거부 및 캡슐화의 위험을 감소시킬 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드를 함유하는 이식편은 합성 스캐폴드의 추가의 안정성을 제공하는 한편 이식 부위 (또한 이식물 부위로도 지칭됨)의 임의의 천연 조직 기능, 천연 조직 외관, 또는 천연 조직 형상을 더 잘 모방하도록 제작될 수 있다. 이식편은 또한 특정한 환자에게 최상으로 적합화되도록 맞춤화될 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드와 생물학적 성분의 조합은 현재 공지되어 있는 이식물 조성물 및 디바이스보다 개선된 이식편 구조, 안정성, 및 기능을 제공할 수 있는 것으로 고려된다.
스캐폴드 및 생물학적 성분을 갖는 이식편을 제조하는 전통적인 방법은 일반적으로 스캐폴드의 표면을 생물학적 성분(들)으로 코팅하거나 (생물학적 성분이 "그 위에 페인팅" 되도록), 또는 스캐폴드 상에 세포를 시딩하고 그것이 부착되도록 하고, 일부 경우에, 그것이 성장하여 스캐폴드를 머무르게 하는데 초점이 맞춰졌다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 인간 조직의 표면 나노아키텍처를 모방하도록 표면 상에 물리적 압흔을 갖는 (오목형성된) 것으로 생산될 수 있다. 대조적으로, 본 개시내용에 제공되는 방법 및 시스템은 생물학적 조직과 유사한 방식으로 다공성을 갖고 1종 이상의 생물학적 성분이 스캐폴드 구조 그 자체 내로 혼입된 이식편을 생성한다.
제공되는 이식편 중 일부는 스캐폴드로서 골 기재를 갖는다. 골 기재는 공여자 대상체로부터 수득된다. 골 기재는 해면골 또는 피질골일 수 있다. 일부 경우에, 골 기재는 지주-유사 형상을 갖는 외부 표면을 모방하기 위해 그 안에 한정된 디벳 (오목형성) 및/또는 공극을 함유하도록 가공된 피질골일 수 있다. 골 기재는 본 개시내용의 다른 부분에 기재된 바와 같은 목적하는 모양으로 절단되거나 규격화될 수 있다. 골 기재는 완전 무기질화, 부분 탈무기질화, 또는 완전 탈무기질화될 수 있다.
합성 스캐폴드를 갖는 이식편의 경우에, 스캐폴드는, 또한 본원에서 3차원 (3D) 프린팅으로도 지칭되는, 적층 제조 공정을 사용하여 제작된다. 적층 제조 공정 동안, 합성 물질은 적층 제조 디바이스를 사용하여 합성 스캐폴드의 형태로 프린트된다. 이어서 생물학적 성분을 스캐폴드의 공극 내로 구동시키기 위해 공명 음향 에너지를 사용하여 스캐폴드를 생물학적 성분과 조합한다. 합성 스캐폴드 프린팅은 그의 지주 구조 형상에 걸쳐 정밀한 제어를 가능하게 한다. 스캐폴드는 균일하게 지주로 프린팅될 수 있거나, 또는 스캐폴드의 특정 영역에만 한정된 공극을 가질 수 있다. 또한, 스캐폴드는 그 안에 한정된 공극이 생물학적 성분 입자를 수용하고 보유하는데 특히 적합한 특정한 크기 또는 크기 범위를 갖도록 제작될 수 있다.
이식편은 교반을 사용하여 스캐폴드를 생물학적 성분과 조합하는 것에 의해 제조된다. 하기에서 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 교반은 생물학적 성분을 스캐폴드에 한정된 공극 내로 포매시키는데 사용된다.
본원에 개시된 복합 이식편을 제조하기 위한 방법 및 시스템은 보다 균일하고, 맞춤화되고, 예측가능한 이식편 생성물을 제공함으로써 생산 공정에서 수율을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 시스템 및 방법은 다른 품질 중에서 크기 및 조성에서 보다 균일한 의료용 이식편을 생산하기 위해 공여자 조직을 크기 및 모양에 관계없이 사용할 수 있다.
한 측면에서, 지주 구조를 포함하는 합성 스캐폴드이며, 지주 구조는 스캐폴드의 적어도 한 부분에 한정된 공극을 포함하는 것인 합성 스캐폴드; 및 합성 스캐폴드의 공극 중 적어도 일부에 위치하는 생물학적 성분을 포함하는 복합 이식편이 제공된다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 생물학적 성분과 합성 스캐폴드 사이에 존재하는 마찰의 결과로서 공극 내의 제자리에 유지된다 (마찰에 의해 유지된다). 일부 경우에, 스캐폴드 내의 일부 생물학적 성분은 마찰에 의해 공극 내에 유지될 수 있다. 일부 경우에, 스캐폴드 내의 모든 생물학적 성분은 마찰에 의해 공극 내에 유지될 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 (i) 전체 골, 또는 전체 골의 적어도 10 %를 포함하고 전체 골의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분, (ii) 전체 근육, 또는 전체 근육의 적어도 10 %를 포함하고 전체 근육의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분, (iii) 연골의 부분, 또는 (iv) 피부의 부분 중 적어도 1종과 유사한 해부학적 모양을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 1 cm3 이상의 부피를 포함한다.
일부 경우에, 합성 스캐폴드는 전체 골, 또는 전체 골의 적어도 10 %를 갖고 전체 골의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분과 유사한 해부학적 모양을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 전체 근육, 또는 전체 근육의 적어도 10 %를 갖고 전체 근육의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분과 유사한 해부학적 모양을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 연골의 부분과 유사한 해부학적 모양을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 피부의 부분과 유사한 해부학적 모양을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 복합 이식편에서, 합성 스캐폴드는 전체 골, 또는 전체 골의 적어도 10 %를 갖고 전체 골의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는그의 부분, 전체 근육, 또는 전체 근육의 적어도 10 %를 갖고 전체 근육의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분, 연골의 부분, 또는 피부의 부분 중 적어도 1종과 유사한 해부학적 모양을 포함할 수 있고, 합성 스캐폴드는 1 cm3 이상의 부피를 갖는다.
일부 경우에, 상기 기재된 복합 이식편에서, 합성 스캐폴드는 비-생체재흡수성 중합체, 생체재흡수성 중합체, 또는 금속을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 복합 이식편에서, 생물학적 성분은 골형성 생물학적 성분, 연골형성 생물학적 성분, 또는 치유성 생물학적 성분 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 골형성 생물학적 성분은 골형성 조직 입자, 골형성 세포, 또는 골 형태발생 단백질 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 골형성 세포는 중간엽 줄기 세포, 골모세포, 또는 혈소판 풍부 혈장 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 연골형성 생물학적 성분은 연골형성 조직 입자, 연골형성 세포, 또는 연골형성 성장 인자 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 연골형성 세포는 중간엽 줄기 세포 또는 연골세포 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 치유성 생물학적 성분은 진피 조직 입자, 근육 조직 입자, 중간엽 줄기 세포, 각질세포, 혈소판 풍부 혈장, 중간엽 줄기 세포가 시딩된 진피 조직 입자, 각질세포가 시딩된 진피 조직 입자, 또는 중간엽 줄기 세포가 시딩된 근육 조직 입자 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 사체 공여자로부터 회수될 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 복합 이식편에서, 이식편은 초승달 모양, 쐐기 모양, 원통 모양, 구 모양, 입방 모양, 피라미드 모양, 원추 모양, 또는 불규칙 모양을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 복합 이식편은 생물학적 접착제를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 대상체의 조직 결손 부위에 본 개시내용에 기재된 바와 같은 합성 스캐폴드를 포함하는 복합 이식편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 조직 결손을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 경우에, 조직 결손은 퇴행 또는 손상된 척추 디스크, 골 결손, 구강 결손, 상악안면 결손, 연골 결손, 골연골 결손, 근육 결손, 또는 피부 결손일 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 대상체에게 투여되기 전에 염수 용액, 항생제, 혈액, 혈소판 풍부 혈장, 또는 그의 임의의 조합과 접촉될 수 있다.
또 다른 측면에서, 합성 기재를 제공하는 단계; 적층 제조 공정을 사용하여 합성 기재로부터 합성 스캐폴드를 형성하는 단계; 및 가공 용기 내에서 합성 스캐폴드를 생물학적 성분과 함께 교반하여 생물학적 성분의 적어도 한 부분을 합성 스캐폴드 내 공극 중 적어도 일부에 위치시키는 단계이며, 그에 의해 복합 이식물이 형성되고, 생물학적 성분의 적어도 한 부분은 마찰에 의해 공극 내의 제자리에 유지되는 것인 단계를 포함하는, 본 개시내용에 기재된 바와 같은 합성 스캐폴드를 포함하는 복합 이식편을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 교반하는 단계는 합성 스캐폴드 및 생물학적 성분을 가공 용기 내에 넣는 단계; 및 생물학적 성분의 적어도 한 부분이 합성 스캐폴드에 한정된 공극 중 적어도 일부 내에 위치하고 마찰에 의해 공극 내의 제자리에 유지되도록 가공 용기를 진동시키는 공명 음향 에너지를 가공 용기에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 공명 음향 에너지는 가공 용기에 2분 내지 4.5시간의 기간 동안 적용될 수 있다. 일부 경우에, 공명 음향 에너지는 1회 이상의 간격으로 적용될 수 있고, 각각의 간격은 소정의 기간이다. 일부 경우에, 방법은 교반 전 합성 스캐폴드 또는 생물학적 성분 중 적어도 1종을 생물학적 접착제와 조합하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 복합 이식편은 생체적합성 용액 또는 추가의 생물학적 성분 중 적어도 1종과 조합될 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 용액은 완충 용액, 영양 배지, 또는 동결보존 배지일 수 있다.
또 다른 측면에서, 지주 구조를 포함하는 골이며, 지주 구조는 골의 적어도 한 부분에 한정된 공극을 포함하는 것인 골; 및 골의 공극 중 적어도 일부에 위치하는 골형성 생물학적 성분이며, 생물학적 성분과 골 사이에 존재하는 마찰의 결과로서 공극 내의 제자리에 유지되는 (마찰에 의해 제자리에 유지되는) 골형성 생물학적 성분을 포함하는, 골을 포함하는 복합 이식편 (골 복합 이식편)이 제공된다. 일부 경우에, 골은 전체 골, 또는 전체 골의 적어도 10 %를 포함하는 그의 부분, 또는 1 cm3의 최소 부피 중 적어도 하나일 수 있다. 일부 경우에, 전체 골의 적어도 10 %는 전체 골의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유한다.
일부 경우에, 상기 기재된 골 복합 이식편에서, 골은 해면골, 그 안에 한정된 공극을 갖는 가공된 피질골, 또는 해면골 및 피질골의 조합일 수 있다. 일부 경우에, 골 복합 이식편은 초승달 모양, 쐐기 모양, 원통 모양, 구 모양, 입방 모양, 피라미드 모양, 원추 모양, 또는 불규칙 모양일 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 골 복합 이식편에서, 골형성 생물학적 성분은 골형성 조직 입자, 골형성 세포, 또는 골 형태발생 단백질 중 적어도 1종일 수 있다. 일부 경우에, 골형성 세포는 중간엽 줄기 세포, 골모세포, 또는 혈소판 풍부 혈장 중 적어도 1종일 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 골 복합 이식편에서, 골은 그의 적어도 한 부분에 연골이 부착될 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 골 복합 이식편에서, 생물학적 성분, 골, 또는 둘 다는 사체 공여자로부터 회수된다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 대상체의 조직 결손 부위에 본 개시내용에 기재된 바와 같은 골 복합 이식편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 조직 결손을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 조직 결손은 골 결손 또는 골연골 결손이다. 일부 경우에, 조직 결손은 퇴행 또는 손상된 척추 디스크, 구강 결손, 또는 상악안면 결손이다. 일부 경우에, 복합 이식편은 대상체에게 투여되기 전에 염수 용액, 항생제, 혈액, 혈소판 풍부 혈장, 또는 그의 임의의 조합과 접촉된다.
또 다른 측면에서, 골을 제공하는 단계; 및 가공 용기 내에서 골을 생물학적 성분과 함께 교반하여 생물학적 성분의 적어도 한 부분을 골 내 공극 중 적어도 일부에 위치시키는 단계이며, 생물학적 성분의 적어도 한 부분은 마찰에 의해 공극 내의 제자리에 유지되고, 그에 의해 복합 이식물이 형성되는 것인 단계를 포함하는, 본 개시내용에 기재된 바와 같은 골 복합 이식편을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 교반하는 단계는 골 및 골형성 생물학적 성분을 가공 용기 내에 넣는 단계; 및 골형성 생물학적 성분의 적어도 한 부분이 골에 한정된 공극 중 적어도 일부 내에 위치하고 마찰에 의해 공극 내의 제자리에 유지되도록 가공 용기를 진동시키는 공명 음향 에너지를 가공 용기에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 공명 음향 에너지는 가공 용기에 2분 내지 4.5시간의 기간 동안 적용된다. 일부 경우에, 공명 음향 에너지는 1회 이상의 간격으로 적용되고, 각각의 간격은 소정의 기간이다. 일부 경우에, 방법은 교반 전 합성 스캐폴드 또는 생물학적 성분 중 적어도 1종을 생물학적 접착제와 조합하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 방법은 복합 이식편을 생체적합성 용액 또는 추가의 생물학적 성분 중 적어도 1종과 조합하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 생체적합성 용액은 완충 용액, 영양 배지, 또는 동결보존 배지이다.
또 다른 측면에서, 지주 구조를 포함하는 스캐폴드이며, 지주 구조는 스캐폴드의 적어도 한 부분에 한정된 공극을 포함하는 것인 스캐폴드; 및 스캐폴드의 공극 중 적어도 일부에 위치하는 생물학적 성분을 포함하는 복합 이식편이 제공된다.
일부 경우에, 스캐폴드는 합성 스캐폴드일 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 비-생체재흡수성 중합체, 생체재흡수성 중합체, 또는 금속일 수 있다.
일부 경우에, 스캐폴드는 골 기재일 수 있다. 일부 경우에, 골 기재는 해면골, 그 안에 한정된 공극을 갖는 가공된 피질골, 또는 해면골 및 피질골의 조합일 수 있다.
일부 경우에, 생물학적 성분은 골형성 생물학적 성분, 연골형성 생물학적 성분, 치유성 생물학적 성분 중 적어도 1종일 수 있다. 일부 경우에, 골형성 생물학적 성분은 골형성 조직 입자, 골형성 세포, 또는 골 형태발생 단백질 중 적어도 1종일 수 있다. 일부 경우에, 골형성 세포는 중간엽 줄기 세포, 골모세포, 또는 혈소판 풍부 혈장 중 적어도 1종일 수 있다.
일부 경우에, 연골형성 생물학적 성분은 연골형성 조직 입자, 연골형성 세포, 연골형성 성장 인자 중 적어도 1종일 수 있다. 일부 경우에, 연골형성 세포는 중간엽 줄기 세포 또는 연골세포 중 적어도 1종을 포함한다.
일부 경우에, 치유성 생물학적 성분은 진피 조직 입자, 근육 조직 입자, 중간엽 줄기 세포, 각질세포, 혈소판 풍부 혈장, 중간엽 줄기 세포가 시딩된 진피 조직 입자, 각질세포가 시딩된 진피 조직 입자, 또는 중간엽 줄기 세포가 시딩된 근육 조직 입자 중 적어도 1종일 수 있다.
일부 경우에, 이식편은 골, 골의 부분, 조직, 조직의 부분, 또는 그의 2종 이상의 조합에 상응하는 초승달 모양, 원통 모양, 또는 불규칙 모양을 갖는다.
일부 경우에, 이식편은 생물학적 접착제를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 이식편은 제2 생물학적 성분을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 대상체의 조직 결손 부위에 본 개시내용에 기재된 바와 같은 복합 이식편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 조직 결손을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 조직 결손은 퇴행 또는 손상된 척추 디스크, 골 결손, 구강 결손, 상악안면 결손, 연골 결손, 골연골 결손, 근육 결손, 또는 피부 결손일 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 대상체에게 투여되기 전에 염수 용액, 항생제, 혈액, 혈소판 풍부 혈장, 또는 그의 임의의 조합과 접촉될 수 있다.
또 다른 측면에서, (a) 합성 기재를 제공하는 단계; (b) 적층 제조 공정을 사용하여 합성 기재로부터 합성 스캐폴드를 형성하는 단계; 및 (c) 가공 용기 내에서 합성 스캐폴드를 생물학적 성분과 함께 교반하여 생물학적 성분의 적어도 한 부분을 합성 스캐폴드 내 공극 중 적어도 일부에 위치시키는 단계이며, 그에 의해 복합 이식물이 형성되는 것인 단계를 포함하는, 본 개시내용에 기재된 바와 같은 합성 스캐폴드를 포함하는 복합 이식편을 제조하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, (a) 골 기재를 제공하는 단계; 및 (b) 가공 용기 내에서 골 기재를 생물학적 성분과 함께 교반하여 생물학적 성분의 적어도 한 부분을 합성 스캐폴드 내 공극 중 적어도 일부에 위치시키는 단계이며, 그에 의해 복합 이식물이 형성되는 것인 단계를 포함하는, 본 개시내용에 기재된 바와 같은 골 기재 스캐폴드를 포함하는 복합 이식편 (골 복합 이식편)을 제조하는 방법이 제공된다.
일부 경우에, 제조 방법 중 교반하는 단계는 (i) 합성 스캐폴드 또는 골 기재 및 생물학적 성분을 가공 용기 내에 넣는 단계; 및 (ii) 생물학적 성분의 적어도 한 부분이 합성 스캐폴드 또는 골 기재에 한정된 공극 중 적어도 일부 내에 위치하도록 가공 용기를 진동시키는 공명 음향 에너지를 가공 용기에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 공명 음향 에너지는 가공 용기에 2분 내지 4.5시간의 기간 동안 적용될 수 있다. 일부 경우에, 공명 음향 에너지는 1회 이상의 간격으로 적용될 수 있고, 각각의 간격은 소정의 기간을 포함한다.
일부 경우에, 복합 이식편은 생체적합성 용액 또는 추가의 생물학적 성분 중 적어도 1종과 조합될 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 용액은 완충 용액, 영양 배지, 또는 동결보존 배지일 수 있다.
일부 경우에, 제조 방법은 교반 전 합성 스캐폴드, 골 스캐폴드, 또는 생물학적 성분 중 적어도 1종을 생물학적 접착제와 조합하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 가공 용기 및 교반 메카니즘을 포함하는, 본 개시내용에 기재된 바와 같은 합성 스캐폴드를 포함하는 복합 이식편 중 임의의 것을 제조하기 위한 시스템이 제공된다. 일부 경우에, 교반 메카니즘은 진탕기, 기계적 임펠러 혼합기, 초음파 혼합기, 소니케이터, 또는 다른 고강도 혼합 디바이스일 수 있다. 일부 경우에, 시스템은 적층 제조 디바이스를 포함할 수 있다.
II. 복합 이식편
본 개시내용의 복합 이식편은 대상체 내 결손 부위에의 이식에 유용하다. 이식편은 대상체 내 이식 부위에서 조직 재생, 이식편 통합, 또는 둘 다를 촉진하는 생물학적 성분을 함유한다. 상이한 조성 및 형상을 갖는 이식편이 상이한 종류의 결손 부위에의 이식에 적합하다.
복합 이식편은 의도되는 이식물 부위에 상응하도록 형상화될 수 있다. 예를 들어, 이식편의 형상은 이식편이 이식될 수 있는 결손 부위를 좌우할 것이다. 이식편은 의도되는 이식물 부위의 물리적 특징에 맞는 전반적 모양, 표면적, 두께, 및/또는 다른 척도를 가질 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 대상체 내로의 이식 후 부식 또는 분해에 저항성일 수 있다. 예를 들어, 이식편, 특히, 합성 스캐폴드를 갖는 이식편은, 영구 이식물로서 환자의 수명 동안 환자 내 전달 부위에서 안정하게 유지될 수 있다. 또 다른 예에서, 이식편, 특히 합성 스캐폴드를 갖는 이식편은 환자의 수명에 걸쳐 분해되거나 부식되지 않을 수 있다. 또 다른 예에서, 이식편, 특히 합성 스캐폴드를 갖는 이식편은 정상적인 움직임에 의해 부러지지 않을 수 있거나, 또는 환자의 수명에 걸쳐 매우 천천히 부러질 수 있다 (무마모성 또는 내마모성). 대안적으로, 일부 경우에, 이식편은 환자의 수명에 걸쳐 분해되거나 부식될 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 생체재흡수성인 합성 스캐폴드를 가질 수 있고, 이는 시간의 경과에 따라 이식편의 분해를 용이하게 할 것이다.
복합 이식편은 하나의 유형의 생물학적 조직 성분을 포함할 수 있거나 또는 복수의 유형의 생물학적 조직 성분을 함유할 수 있다. 복합 이식편은 골형성 생물학적 성분, 연골형성 생물학적 성분, 치유성 생물학적 성분, 또는 그의 조합을 함유할 수 있다. 생물학적 성분의 속성은 이식편의 용도와 관련된다. 골형성 생물학적 성분을 함유하는 이식편은 결손 부위에서의 골 성장 및 골 조직 내로의 이식편의 통합을 촉진하기 위해 골 결손 부위에의 이식에 유용할 수 있다. 연골형성 생물학적 성분을 함유하는 이식편은 결손 부위에서의 연골 성장 및 연골 조직 내로의 이식편의 통합을 촉진하기 위해 연골 결손 부위에의 이식에 유용할 수 있다. 골형성 생물학적 성분 및 연골형성 생물학적 성분 중 적어도 1종을 함유하는 이식편은 결손 부위에서의 골 성장, 연골 성장, 또는 둘 다, 및 조직 내로의 이식편의 통합을 촉진하기 위해 골연골 결손 부위에의 이식에 유용할 수 있다. 치유성 생물학적 성분을 함유하는 이식편은 결손 부위에서의 조직 성장 및 조직 내로의 이식편의 통합을 촉진하기 위해 근육 또는 피부 결손 부위에의 이식에 유용할 수 있다.
복합 이식편은 다양한 모양 및 크기로 형상화될 수 있다. 일부 경우에, 이식편의 모양 및 크기는 스캐폴드의 형상을 결정한다. 예를 들어 스캐폴드로서 골 기재를 갖는 이식편의 경우에, 골 기재는 최종 목적하는 모양, 크기, 또는 둘 다로 절단되거나 규격화될 수 있다. 또 다른 예에서, 합성 스캐폴드를 갖는 이식편의 경우에, 합성 스캐폴드는 이식편의 목적하는 모양 및 크기로 제작될 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 최종 목적하는 모양, 크기, 또는 둘 다로 추가로 절단되거나 규격화될 수 있다. 일부 경우에, 충분히 연질인 합성 스캐폴드를 갖는 이식편은 이식 전 외과용 디바이스 (예컨대 스칼펠)에 의해 성형될 수 있다. 일부 경우에, 스캐폴드로서 골 기재를 갖는 이식편은 또한 골을 절단하는데 적합한 외과용 디바이스를 사용하여 성형될 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 예를 들어 입방형, 박판형, 구형, 또는 쐐기형과 같은 모양을 가질 수 있고, 이는 효율적이고/거나 용이하게 제조 및 포장될 수 있다. 이러한 복합 이식편은, 특히 골 기재를 함유할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 이식편은 생물학적 성분과의 조합 후에 이러한 모양으로 절단되거나 규격화될 수 있다.
복합 이식편은 대상체에서 발견되는 조직의 모양으로 형상화될 수 있다. 본 개시내용의 다른 부분에서 논의된 바와 같이, 이식편은 대상체 내 결손 부위에의 이식에 적합하다. 결손 부위는 천연 조직이 손상되거나 누락된 대상체의 신체 내 부위일 수 있다. 이식편은 손상되거나 누락된 조직에 의해 한정된 공극을 채우기 위해 이러한 결손 부위 내로 이식될 수 있다. 이식편은 해부학적 신체 부분의 모양 및 크기로 형상화될 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 초승달 모양, 원통 모양, 얇은 시트-유사 모양, 불규칙 모양, 근육에 상응하는 모양, 또는 장골, 단골, 편평골, 불규칙 골, 또는 척추골 디스크의 적어도 한 부분에 상응하는 모양을 가질 수 있다. 이식편에 대해 광범위하게 다른 모양 및 크기가 고려된다. 예시적인 이식편 형상은 도 2a-2j, 도 3a-3c, 도 4a-4c, 및 도 5-7에 제시되어 있고, 하기에서 추가로 논의된 바와 같이, 그로부터 용이하게 명백하다.
일부 경우에, 복합 이식편은 골의 모양으로 형상화될 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 장골 또는 그의 부분의 모양으로 형상화될 수 있다. 장골은 강도, 구조, 및 이동성을 제공하는 경질의, 조밀한 골이다. 장골은 축 및 2개의 말단을 갖는다. 또한, 골의 모양으로 인해 길이상 상대적으로 짧지만 "장골"로 분류되는 손가락 내 골이 존재한다. 예를 들어, 도 2a는 골단두, 골간축, 및 골단을 갖는 장골, 예컨대 팔 또는 다리에서 발견되는 장골을 도시한다. 이식편은 전체 장골 또는 그의 부분의 모양으로 형상화될 수 있다. 예로서, 이식편은 장골의 10%-80%에 해당하도록 형상화될 수 있다. 예를 들어, 이식편은 신장된 원통 모양을 가질 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 장골의 적어도 1개의 말단과 유사하게 형상화된 불규칙 모양을 가질 수 있다. 이식편이 대체하고자 의도하는 장골의 부분에 따라, 이식편은 천연 골의 다공성의 정도를 모방하기 위해 보다 더 또는 보다 덜 다공성일 수 있다. 예를 들어, 이식편이 자연적으로 상대적으로 다공성인 장골의 말단 중 1개를 대체하기 위해 형상화되는 경우, 이식편은 그의 구조 전반에서 상대적으로 다공성일 수 있다. 또 다른 예에서, 이식편이 장골의 중심 부분을 대체하기 위해 형상화되는 경우, 이는 오직 골의 천연 부분에 인접하게 될 말단에서만, 임의로, 대향하는 말단에서만 다공성을 가질 수 있다. 일부 경우에, 장골 내 결손에 이식하기 위해 의도되는 이식편은 골의 축, 및 말단 중 1개의, 둘 다의 부분을 대체할 수 있다. 이러한 경우에, 이식편의 축 부분은 이식편의 말단 부분보다 덜 다공성이고, 잠재적으로 더 경질이고 덜 유연할 수 있다. 골 또는 그의 부분의 모양에서 이식편(200a-200h)의 예시적인 모양이 도 2j에 제시된다. 본 개시내용의 다른 부분에서 추가로 논의된 바와 같이, 이러한 이식편은 골형성 생물학적 성분을 포함할 수 있다.
도 2b는 인간 두개골(240)의 정면도를 도시한다. 많은 안면골은 불규칙 모양을 갖는다. 복합 이식편은 도 2b에 도시된 바와 같이 인간 두개골(240)의 골 중 임의의 것, 또는 그의 부분과 유사한 모양으로 형상화될 수 있다. 도 2b에 라벨링된 두개골의 전방골에 더하여, 본원에서는 또한 두개골의 후방 또는 측면의 골 또는 그의 부분의 모양의 이식편도 고려되고, 이러한 골의 일반적인 모양은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 제시되지 않은 두개골의 특정 골은 후두골, 유양 돌기, 및 경상 돌기이다. 이식편의 적어도 일부는 상악안면 이식편으로 간주될 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 복수의 골을 포함하는 안면 영역과 유사한 모양으로 형상화될 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 인간 두개골의 측면 또는 후방의 두개골 중 1개 이상과 유사한 모양으로 형상화될 수 있다. 도 2b는 인간 두개골을 도시하지만, 이식편은 또한 비-인간 동물 두개골의 골의 모양으로 형상화될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 복합 이식편은 대상체의 신체 내 임의의 불규칙 골의 모양으로 형상화될 수 있는 것으로 이해된다. 본 개시내용의 다른 부분에서 추가로 논의된 바와 같이, 이러한 이식편은 골형성 생물학적 성분을 포함할 수 있다.
도 2c-2e는 다양한 구강 결손, 상악안면 결손, 및 예시적인 적절한 이식편을 도시한다. 일부 경우에, 복합 이식편(210)은 도 2c에 도시된 바와 같이 발치 부위의 이식물 부위(250)에 이식될 수 있다. 도 2d 및 도 2e에 제시된 바와 같이, 상부 치조 또는 턱 (제시되지 않음) 부분이 일부 대상체에서 누락되거나 손상될 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 턱 또는 상부 치조의 누락되거나 손상된 골 구역 부위인 이식물 부위(250) 내로 피팅되도록 불규칙 모양, 예컨대 이식편(220)으로 형상화될 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 도 2e-2f에 제시된 바와 같이 치아 이식편, 예컨대 이식편(230)으로 형상화될 수 있다. 이러한 이식편은 인공 대체 치아를 수용하도록 형상화될 수 있다 (예컨대 이식편 내에 형성된 내부 나사식 공동을 통함). 일부 경우에, 이식편은 인공 대체 치아를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 다른 부분에서 추가로 논의된 바와 같이, 이러한 이식편은 골형성 생물학적 성분을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 복합 이식편은 추간판 이식편에 적합한 모양으로 형상화될 수 있다. 이식편 모양은 원통 모양, 원추 모양, 박스 모양, 직사각형 모양, 원형 박스 모양, 원형 직사각형 모양, 및 쐐기 모양을 포함한다. 이식편(230a-230l)의 예시적인 모양이 도 2f 및 도 2i의 (260a-260m)에 제시된다. 이식편은 임의로 이식편의 중심 부분에 형성된 내부 공동을 포함할 수 있다 (도 2f에 제시된 바와 같음). 일부 경우에, 이식편은 내부 공동을 한정하는 연속 또는 불연속 외벽을 갖는 케이지-유사 구조를 가질 수 있다. 또한 케이지로도 지칭되는 추간판 (IVD) 이식편은 척추 융합에 사용된다. 문헌 [Steffen, T. et al., Eur. Spine J. 9(Suppl. 1):S89-S94 (2000)]에서의 이러한 케이지의 일반적인 논의를 참조한다. 도 2g에 제시된 바와 같이, 추간판(240)은 각각 추간판의 위 및 아래의 척추골체(250)의 편평/평면 표면 (VB 접촉 표면)과 접촉하는 상부 및 하부 편평/평면 표면 (IVD 접촉 표면)을 갖는다. 추간판(240)의 IVD 접촉 표면의 표면적은 추간판(240)에 인접한 (그의 위 및 아래) 척추골체(250)의 VB 접촉 표면의 표면적과 비례한다. 척추골체(250)는 척추의 길이를 따라 아래쪽으로 크기가 점진적으로 증가하기 때문에, VB 접촉 표면 및 IVD 접촉 표면은 크기가 점진적으로 증가할 뿐만 아니라 추간판(240)의 높이가 높아진다. 개시내용의 이식편은 2개의 척추골체(250) 사이의 추간판(240)을 대체하기 위해 사용될 수 있다. 척추의 상이한 영역 (경추, 흉추, 요추)에 대해 의도되는 이식편은 상이한 치수를 가질 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 1개 이상의 연속 접촉 표면을 가질 수 있다. 이러한 이식편의 예는 도 2f에 제시된 바와 같은 이식편(230l)이다. 일부 경우에, 이식편은 1개 이상의 불연속 접촉 표면을 가질 수 있고, 접촉 표면은 외부 주변에 의해 한정된다. 이러한 이식편의 예는 도 2f에 제시된 바와 같은 이식편(230b, 230e, 230i, 및 230k)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 제공되는 추간판 이식편은 120 mm2 내지 200 mm2 범위의 표면적을 가질 수 있다. 일부 경우에, 제공되는 추간판 이식편은 5 mm 내지 21 mm 범위의 높이 (두께)를 가질 수 있다. 한 예에서, 척추의 경추 영역을 위한 이식편은 5 mm 내지 7 mm 범위의 높이를 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 척추의 흉추 및 요추 영역을 위한 이식편은 7 mm 내지 21 mm 범위의 높이를 가질 수 있다.
일부 경우에, 복합 이식편은 연골의 부분의 모양으로 형상화될 수 있다. 연골은 골 사이의 관절, 늑곽, 귀, 코, 기관지 튜브 및 추간판을 포함한 동물의 신체의 많은 구역에서 발견되는 결합 조직이다. 연골을 대체하기 위한 예시적인 복합 이식편이 도 3a-3c 및 도 4a-4c에 제시되어 있거나, 또는 그로부터 용이하게 명백하다. 일부 경우에, 복합 이식편은 코(300) 내 연골을 대체하기 위해 비강 이식편으로서 적합한 불규칙 형상을 가질 수 있다. 예시적인 비강 이식편(310 및 320)이 도 3a에 도시된다. 일부 경우에, 복합 이식편은 귀 이식편으로서 적합한 불규칙 형상을 가질 수 있다. 도 3b는 인간 귀(350)를 도시하며, 여기서 그의 다양한 부분이 라벨링된다. 복합 이식편은 귀의 임의의 부분 또는 전체 귀의 모양으로 형상화될 수 있다. 한 예에서, 복합 이식편은 인간 귀(350)의 이주 부분의 모양을 모방한 초승달 모양, 예컨대 도 3c에 도시된 이식편(330)으로 형상화될 수 있고, 이는 이식물 부위(340)에 이식된다. 비-인간 귀는 허용되는 이식편 형상으로서 또한 고려되는, 유사하거나 상이한 외부 성분 및 형상을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
일부 경우에, 복합 이식편은 연골 패치 또는 골연골 플러그의 모양으로 형상화될 수 있다. 이러한 이식편은 도 4a 및 도 4b에 도시된 바와 같이, 무릎 관절(430)을 포함한 다양한 부위에의 이식에 적합할 수 있다. 예를 들어, 복합 이식편은 도 4a에 제시된 이식편(410)과 같은 패치로서 형상화될 수 있다. 이식편은 원형 모양, 직사각형 모양, 불규칙 모양, 또는 일부 다른 모양을 가질 수 있고, 이식물 부위(420)의 모양에 피팅되도록 형상화된다. 이러한 이식편은 비교적 얇고 및 유연할 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 도 4b 및 도 4c에 도시된 바와 같이 원통 모양을 포함할 수 있다. 이러한 이식편은 도 4c의 이식편(440)과 같이 특정한 배향을 갖는 골연골 플러그로서 형상화될 수 있다. 본 개시내용의 다른 부분에서 추가로 논의된 바와 같이, 복합 이식편은 이식 부위(420)에서의 이식편의 통합 및 조직 성장을 촉진하는 상이한 성분을 포함하는 다수의 개별 영역을 포함할 수 있고, 이식편(440) 내에서의 다수의 개별 영역의 위치설정은 이식편에 특정한 배향을 부여한다. 한 예에서, 도 4b 및 도 4c에 제시된 복합 이식편(440)은 골형성 영역 및 연골형성 영역을 포함하고, 이는 본 개시내용의 다른 부분에서 추가로 논의된다. 다른 연골 및 골연골 이식편 모양, 예컨대 예를 들어, 도 4d에 제시된 바와 같은 이식편 모양(440a-440k)이 또한 고려된다. 예를 들어, 이식편 모양(440a, 440b, 및 440f-440k)은 각각 가능한 골연골 이식편 모양을 포함한다. 또 다른 예에서, 이식편 모양(440c-e)은 각각 가능한 연골 모양을 포함한다.
일부 경우에, 복합 이식편은 근육 또는 그의 부분의 모양으로 형상화될 수 있다. 이러한 이식편은 불규칙 모양을 가질 수 있지만, 일반적으로 원형 외부를 가질 것이다. 근육의 모양으로 형상화되는 이식편의 경우 매우 다양한 모양이 고려된다. 도 5에 제시된 바와 같은 예시적인 이식편(510a 및 510b)은 긴 근육 (예를 들어, 팔 또는 다리에서 발견되는 바와 같음)의 모양을 모방한 모양으로 타원형 및 난형일 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 도 5에 도시된 이식편(510a 및 510b)보다 더 길거나, 더 짧거나, 더 좁거나, 더 넓거나, 또는 더 또는 덜 원형인 것 중 임의의 것일 수 있다.
일부 경우에, 복합 이식편은 시트로서 형상화될 수 있다. 예시적인 시트 이식편(610)이 도 6a 및 도 6b에 제시된다. 이식편은 0.2 mm 내지 3 mm 두께일 수 있지만, 달리 다양한 경계부 직경 및 모양을 가질 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 그의 경계부 내에서 연속적일 수 있다. 다른 경우에, 이식편은 도 6a 및 도 6b에 제시된 이식편(610)과 같이 불연속적일 수 있다. 예를 들어, 이식편은 격자-유사, 그리드-유사, 또는 크로스-해치 형상을 가질 수 있다. 이러한 이식편은 본 개시내용의 다른 부분에 기재된 바와 같이 피부를 대체하거나 또는 피부 성장을 용이하게 하기 위해 대상체의 신체 표면(600)에의 이식을 위해 특히 유용할 수 있다.
일부 경우에, 복합 이식편은 완전히 또는 부분적으로 탈수될 수 있다. 예를 들어, 복합 이식편이 세포를 포함하지 않는 경우, 이식편은 완전히 또는 부분적으로 탈수될 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 수화될 수 있다. 일반적으로, 세포를 함유하는 이식편은 적어도 부분적으로 수화될 것이다. 일부 경우에, 이식편은 0.5% 물 내지 75% 물 함량을 함유할 수 있고, 특히, 10% 내지 40% 물 w/w를 함유할 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 생체적합성 용액 예컨대 동결보존 배지 또는 영양 배지 중에 저장될 수 있다. 예를 들어, 복합 이식편, 특히 생물학적 성분으로서 세포를 함유하는 것은 생체적합성 배지 중에 저장될 수 있다. 영양 배지는 완충 용액 또는 성장 배지일 수 있다. 예시적인 완충 용액은 포스페이트 완충 염수, MOPS, HEPES, 및 중탄산나트륨을 포함한다. 용액의 pH는 일반적으로 pH 6.4 내지 8.3의 범위 내이다. 성장 배지의 적합한 예는 5% 태아 소 혈청 (FBS)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 성장 배지는 고 글루코스 DMEM을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 실온에서 저장될 수 있거나, 냉장될 수 있거나 (대략 5-8℃), 또는 동결될 수 있다 (대략 -20℃, -80℃, -120℃). 일부 경우에, 이식편은 이식편이 동결보존 배지를 포함하거나, 또는 그와 조합되거나 또는 그 중에 저장되도록 동결보존될 수 있다. 동결보존 배지는 1종 이상의 동결보호제 예컨대, 비제한적으로, 글리세롤, DMSO, 히드록시에틸 스타치, 폴리에틸렌 글리콜, 프로판디올, 에틸렌 글리콜, 부탄디올, 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다. 한 예에서, 동결보존 배지는 DMSO 및 글리세롤을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 용액은 항생제를 포함할 수 있다.
A. 스캐폴드
1. 골 기재
한 측면에서, 이식편은 생물학적 성분을 함유하고 지지하는 스캐폴드로서 골 기재를 함유할 수 있다. 용어 골 및 골 기재는 본 개시내용에서 상호교환가능하게 사용된다. 골 기재는 해면골 또는 피질골일 수 있다. 일부 경우에, 골 기재는 해면 (지주)골이다. 도 1a에 제시된 바와 같이, 해면골은 가변 두께 및 길이의 골 돌출부의 상호연결된 네트워크로 형성된 지주-유사 구조를 갖는다. 돌출부는 골 내 공극을 한정한다. 일부 경우에, 골 기재는 디벳, 홀 또는 둘 다를 함유하도록 가공된 피질골일 수 있다. 골 기재는 완전 탈무기질화, 부분 탈무기질화될 수 있거나, 또는 탈무기질화되지 않을 수 있다 (완전 무기질화).
골 기재는 공여자 대상체로부터 수득된다. 공여자 대상체는 인간 공여자 또는 비-인간 동물일 수 있다. 비-인간 동물은 예를 들어 비-인간 영장류, 설치류, 개, 고양이, 말, 양, 소, 돼지 등을 포함한다. 일부 경우에, 골 기재는 인간 공여자로부터 수득되거나, 또는 인간 공여자로부터 수득된 골로부터 유래된다. 일부 경우에, 골 기재는 골 기재가 환자에 대해 자가이도록 복합 이식편을 제공받는 것이 의도되는 환자로부터 수득된다. 일부 경우에, 골 기재는 복합 이식편을 제공받는 것이 의도되는 환자 이외의 대상체로부터 수득되고, 여기서 대상체는 골 기재가 환자에 대해 동종이도록 환자와 동일한 종이다. 일부 경우에, 골 기재는 사체 공여자, 예컨대 인간 사체 공여자로부터 수득될 수 있다. 일부 경우에, 골 기재는 골 기재가 인간 환자에 대해 이종이도록 비-인간 동물로부터 수득될 수 있다.
일부 경우에, 골 기재는 전체 골, 또는 전체 골의 적어도 10%를 포함하는 그의 부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 골 기재는 전체 골의 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%를 포함하는 전체 골의 부분일 수 있다. 골 기재가 전체 골의 부분인 일부 경우에, 부분은 전체 골의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유할 수 있다. 전체 골 및 골의 부분의 수많은 예가 본 개시내용의 도면 전반에 걸쳐 제시된다.
일부 경우에, 골 기재는 포장을 위해 목적하는 최종 모양으로 규격화되거나, 절단되거나, 또는 가공될 수 있다. 이러한 모양은 본 개시내용에 논의된 것 중 임의의 것을 포함한다. 일부 경우에, 골 기재는 입방형, 박판형, 구형, 또는 쐐기형의 모양으로 규격화, 절단, 또는 가공된다. 일부 경우에, 골 기재는 미립자 골이고, 이는 골 입자 형태임을 의미한다. 다른 경우에, 골 기재는 미립자 골이 아니고, 이는 골 입자 형태가 아님을 의미한다. 용어 골 입자, 골 미립자, 및 미립자 골은 골의 미세 조각을 지칭한다. 골 입자는 대략적으로 구형 모양일 수 있고, 일반적으로 약 6 mm 이하의 직경 및 1 cm3 미만의 부피를 가질 수 있다. 골 입자는 대략적으로 입방형 또는 불규칙 모양일 수 있고, 일반적으로 10 mm 미만의 높이, 너비, 및/또는 길이 및 1 cm3 미만의 부피를 가질 수 있다. 예시적인 입자 크기는 약 0.1 mm 내지 약 9 mm, 약 2 mm 내지 약 8 mm, 약 1 mm 내지 약 7 mm, 약 1 mm 내지 약 6 mm, 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 0.1 mm 내지 약 4 mm, 약 1 mm 내지 약 4 mm, 또는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 높이, 너비, 및/또는 길이를 포함할 수 있다. 예시적인 입자 크기는 약 0.1 mm 내지 약 6 mm, 약 0.1 mm 내지 1 mm, 약 1 mm 내지 약 3 mm, 약 2 mm 내지 약 5 mm, 또는 약 4 mm 내지 약 6 mm의 직경을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 골 기재는 1 cm3 이상의 부피를 포함할 수 있다. 골 기재는 적어도 1 cm3, 적어도 1.5 cm3, 적어도 2 cm3, 적어도 2.5 cm3, 또는 적어도 3 cm3의 부피를 가질 수 있다.
2. 합성 스캐폴드
또 다른 측면에서, 이식편은 그 안에 한정된 복수의 공극 (빈 공간)을 갖는 합성 스캐폴드를 포함할 수 있다. 스캐폴드는 로드, 빔, 및/또는 돌출부의 두께 및 길이에서 가변성을 갖는 버팀대 돌출부의 상호연결된 네트워크로 형성된 지주-유사 구조를 포함한다. 합성 스캐폴드의 로드, 빔, 및 버팀대는 합성 스캐폴드의 공극을 한정한다. 스캐폴드는 그 안에 한정된 가변 모양 및 크기의 공극을 갖도록 형상화될 수 있다. 일부 경우에, 전체 스캐폴드 구조는 지주 구조를 가질 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드의 오직 한 부분만이 속성상 지주일 수 있다. 합성 스캐폴드에 한정된 공극은 스캐폴드의 1개 이상의 표면 위, 스캐폴드의 1개 이상의 내부 영역 내, 또는 둘 다에 있을 수 있다. 스캐폴드의 형상은 규칙적 격자-유사 구조, 불규칙적 격자-유사 구조일 수 있거나, 또는 구조상 규칙적 또는 불규칙적인 1개 이상의 부분을 갖는다. 스캐폴드는 합성 기재로 형성된다. 스캐폴드의 3차원 모양은 의도되는 이식 부위에 기초할 수 있다.
복합 이식편의 합성 스캐폴드의 형상은 조직 입자 및 세포에 대해 3차원 공간을 제공할 수 있다. 이러한 형상은 환자 내로의 이식 후 결손 부위로부터 천연 조직의 내성장을 허용할 수 있다. 이러한 경우에, 이식편의 합성 스캐폴드 성분은 이식 부위에서 환자의 천연 세포를 제공받도록 형상화된 적어도 1개의 공극을 한정할 수 있다. 천연 조직은 골 조직, 연골 조직, 상피 조직, 근육 조직, 진피 조직, 또는 그의 조합일 수 있다.
일부 경우에, 합성 스캐폴드는 전체 골, 또는 전체 골의 적어도 10 %를 포함하고 전체 골의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분, 전체 근육, 또는 전체 근육의 적어도 10 %를 포함하고 전체 근육의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분, 연골의 부분, 또는 피부의 부분과 유사한 해부학적 모양 중 적어도 1종을 포함한다.
한 예에서, 합성 스캐폴드는 전체 골 또는 전체 골의 적어도 10%를 포함하는 그의 부분의 해부학적 모양을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 합성 기재는 전체 근육 또는 전체 근육의 적어도 10%를 포함하는 그의 부분의 해부학적 모양을 포함할 수 있다. 예를 들어, 합성 기재는 전체 골 또는 전체 근육의 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%를 포함하는 그의 부분의 해부학적 모양을 포함할 수 있다. 합성 스캐폴드가 전체 골 또는 전체 근육의 부분의 해부학적 모양을 포함하는 일부 경우에, 상기 부분은 전체 골 또는 전체 근육의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유할 수 있다.
일부 경우에, 합성 스캐폴드는 연골의 부분의 해부학적 모양을 갖는다. 본 개시내용의 다른 부분에서 논의된 바와 같이, 연골은 평면 형상을 가질 수 있다. 평면 형상의 예가 도 4a에 제시되지만 (이식편(410)이 디스크로서 제시됨), 평면 형상은 임의의 모양일 수 있다 (단지 원형이 아님). 연골은 또한 신체의 다른 부분에서 불규칙적 해부학적 모양으로 발견된다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 연골의 전체적으로 불규칙한 해부학적 모양을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 전체적으로 불규칙한 해부학적 모양의 적어도 10%를 포함하는 그의 부분의 해부학적 모양을 포함할 수 있다. 예시적인 불규칙 연골 모양이 도 4b-4c에 제시된다. 예를 들어, 합성 기재는 연골의 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%를 포함하는 그의 불규칙한 해부학적 모양의 부분일 수 있다. 합성 스캐폴드가 연골의 불규칙한 해부학적 모양의 부분인 일부 경우에, 상기 부분은 연골의 불규칙한 해부학적 모양의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유할 수 있다.
일부 경우에, 합성 스캐폴드는 피부의 부분의 해부학적 모양을 갖는다. 본 개시내용의 다른 부분에서 논의된 바와 같이, 피부는 일반적으로 시트 형태의 평면 형상을 갖는다. 피부의 부분의 해부학적 모양을 갖는 합성 스캐폴드에 대한 예시적인 형상이 도 6a 및 도 6b에 제시되지만 (이식편(610)이 제시됨), 합성 스캐폴드은 임의의 2-차원 모양을 가질 수 있다 (단지 직사각형이 아님).
일부 경우에, 합성 스캐폴드는 입방형, 박판형, 구형, 또는 쐐기형의 모양일 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 속성상 미립자이고, 이는 입자 형태임을 의미한다. 다른 경우에, 합성 스캐폴드는 속성상 미립자가 아니고, 이는 입자 형태가 아님을 의미한다. 용어 입자 및 미립자는 합성 스캐폴드의 미세 조각을 지칭한다. 입자는 대략적으로 구형 모양일 수 있고, 일반적으로 약 6 mm 이하의 직경 및 1 cm3 미만의 부피를 가질 수 있다. 입자는 대략적으로 입방형 또는 불규칙 모양일 수 있고, 일반적으로 10 mm 미만의 높이, 너비, 및/또는 길이 및 1 cm3 미만의 부피를 가질 수 있다. 예시적인 입자 크기는 약 0.1 mm 내지 약 9 mm, 약 2 mm 내지 약 8 mm, 약 1 mm 내지 약 7 mm, 약 1 mm 내지 약 6 mm, 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 0.1 mm 내지 약 4 mm, 약 1 mm 내지 약 4 mm, 또는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 높이, 너비, 및/또는 길이를 포함할 수 있다. 예시적인 입자 크기는 약 0.1 mm 내지 약 6 mm, 약 0.1 mm 내지 1 mm, 약 1 mm 내지 약 3 mm, 약 2 mm 내지 약 5 mm, 또는 약 4 mm 내지 약 6 mm의 직경을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 합성 스캐폴드는 1 cm3 이상의 부피를 포함할 수 있다. 합성 스캐폴드는 적어도 1 cm3, 적어도 1.5 cm3, 적어도 2 cm3, 적어도 2.5 cm3, 또는 적어도 3 cm3의 부피를 가질 수 있다.
일부 경우에, 합성 스캐폴드는 생체재흡수성 중합체를 포함한다. 본원에 사용된 생체재흡수성은 인간 신체 내에서 용해될 수 있는 성질을 나타낸다. 예를 들어, 폴리글리콜산 (매우 통상적인 봉합 물질)은, 인간 신체 내에 이식된 경우에 천천히 가수분해에 의해 수용성 글리콜산 염으로 파괴되고, 이는 이후 신체로부터 배설된다. 예시적인 생체재흡수성 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리무수물, 폴리카프로락톤, 산화된 셀룰로스, 알기네이트 중합체 또는 그의 유도체, 피브린 중합체 또는 그의 유도체, 또는 그의 임의의 조합의 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 합성 기재는 세포의 물리적 부착을 지지하는 세포 부착 분자와 통합될 수 있다. 일부 경우에, 합성 기재는 복합 이식편의 물리적 특성을 유지시키고, 또한 세포 증식 및 통합을 수용하는데 충분한 구조적 완전성을 가질 수 있다. 생체재흡수성 중합체는 단일 유형의 화학적 단량체 또는 다수의 단량체 유형을 함유할 수 있다. 생체재흡수성 중합체를 포함하는 합성 스캐폴드를 갖는 이식편은 결손 부위에의 이식에 유용할 수 있고, 여기서 이는 이식 후 상기 부위에 고체 지지체를 제공할 수 있고 이후 천연 조직이 결손 부위 내로 성장함에 따라 시간의 경과에 따라 생리학적 과정에 의해 제거될 수 있다. 일부 경우에, 비-생체재흡수성 중합체는 50℃ 이하의 용융 온도를 가질 것이다.
일부 경우에, 합성 스캐폴드는 비-생체재흡수성 중합체를 포함한다. 예시적인 비-생체재흡수성 중합체는 폴리 에틸 에테르 케톤, 초-고분자량 폴리에틸렌, 초-고분자량 폴리프로필렌, 및 초-고밀도 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌의 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 비-생체재흡수성 중합체는 130DegC 내지 340DegC 범위의 용융 온도를 가질 것이다. 비-생체재흡수성 중합체는 단일 유형의 화학적 단량체 또는 다중 단량체 유형을 함유할 수 있다.
일부 경우에, 합성 스캐폴드는 금속을 포함한다. 예시적인 금속은 티타늄, 스테인레스 스틸, 코발트-크로뮴, 바이탈륨, 수은 아말감 (수은과 주석, 은, 아연 또는 구리를 갖는 합금), 금 합금, 크로뮴-기반 합금, 팔라듐, 티타늄, 및 코발트 합금을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 티타늄일 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 스테인레스 스틸일 수 있다.
의도되는 용도에 따라, 복합 이식편에 대해 상이한 정도의 경도 / 압축성 및 유연성이 바람직할 수 있다. 한 측면에서, 합성 스캐폴드의 경도는 복합 이식편의 전반적 강도 및 경도의 주요 결정자이다. 합성 성분의 특성, 예컨대 그의 형상, 다공성의 정도, 및 화학적 조성은 이식편에서 특정한 정도의 경도 / 압축성, 유연성, 또는 다른 조정가능한 성질을 달성하기 위해 선택될 수 있다. 복합 이식편에 대해 의도되는 이식 부위가 하중 지지 부위인 일부 경우에, 스캐폴드는 높은 정도의 경도 및 적은 유연성을 갖도록 형상화될 수 있다. 의도되는 이식 부위가 연부 조직인 다른 경우에, 스캐폴드는 높은 정도의 압축성, 유연성, 또는 둘 다를 갖도록 형상화될 수 있다.
개시내용의 복합 이식편은 다양한 압축 강도를 가질 수 있다. 본원에 사용된 압축 강도는 크기를 감소시키는 경향이 있는 하중을 견디는 물질 또는 구조의 능력을 의미한다. 압축 강도는 시험 기계에서 변형 대비 가해진 힘을 플롯팅하여 측정될 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 하중-지지 이식물로서 의도될 수 있다. 하중-지지 이식물 부위의 예는, 퇴행 또는 손상된 척추 디스크, 장골 결손, 연골 결손, 및 골연골 결손을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않을 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 비-하중 지지 이식물 부위에 사용될 수 있다. 비-하중 지지 이식물 부위의 예는, 구강 또는 상악안면 결손, 연골 결손, 골연골 결손, 근육 결손, 및 피부 결손을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않을 수 있다. 일부 경우에, 하중 지지 이식물은 비-하중 지지 이식물보다 더 큰 압축 강도를 가질 것이다.
일부 경우에, 골형성 이식편은 70 MPa 내지 1,400 MPa 범위의 압축 강도를 가질 수 있다. 예를 들어, 천연 골의 강도를 모방한 골형성 이식편은 70-280 MPa의 압축 강도를 가질 수 있다. 한 예에서, 피질골의 대체를 위해 의도되는 골형성 이식편은 110-150 MPa의 압축 강도를 가질 수 있다. 한 예에서, 해면골의 대체를 위해 의도되는 골형성 이식편은 2-6 MPa의 압축 강도를 가질 수 있다. 일부 경우에, 골형성 이식편은 천연 골의 강도보다 유의하게 더 큰 950-1,400 MPa의 압축 강도를 가질 수 있다 (예를 들어, 금속 합성 스캐폴드를 갖는 경우). 일부 경우에, 연골형성 이식물은 천연 연골의 압축 강도와 유사한 0.5 MPa 내지 15 MPa 범위의 압축 강도를 가질 수 있다. 일부 경우에, 치유성 근육 이식물은 천연 근육의 압축 강도와 유사한 0.5 MPa 내지 20 MPa 범위의 압축 강도를 가질 수 있다. 일부 경우에, 치유성 피부 이식물은 천연 피부의 압축 강도와 유사한 0.2 MPa 내지 7 MPa 범위의 압축 강도를 가질 수 있다. 하기 표 1은 상이한 유형의 이식물에 대한 예시적인 압축 강도 범위를 요약한 것이다.
표 1. 복합 이식편 압축 강도
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제공되는 복합 이식편은 합성 스캐폴드에 의해 그 안에 한정된 1개 이상의 공극을 갖는다. 이식편에서 공극의 크기는 이식편의 생물학적 성분의 치수에 기초하여 선택될 수 있다. 생물학적 성분의 입자 크기는 다를 수 있기 때문에, 이식편에 한정된 공극은 생물학적 성분을 수용하도록 유사하게 달라질 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 이식 후 천연 조직의 내성장에 적합한 치수를 갖는, 그 안에 한정된 공극을 함유할 수 있다. 이식편은 그 안에 한정된 다양한 상이한 치수의 공극을 함유할 수 있다. 대안적으로, 이식편은 그 안에 한정된 모든 공극이 거의 동일한 치수를 갖거나 또는 특정 치수 범위 내의 치수를 갖도록 세트 분포의 공극 크기를 함유할 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 무작위 분포의 공극 크기를 함유할 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 그 안에 한정된 또는 그의 특정 영역 내에 한정된 1개 이상의 특정 범위의 치수의 공극을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 보다 큰 공극과 비교하여, 이식편에 한정된 보다 작은 공극이 더 많은 수로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 보다 작은 공극과 비교하여, 이식편에 한정된 보다 큰 공극이 더 많은 수로 존재할 수 있다. 예를 들어, 이식편에 한정된 대부분의 공극은 상대적으로 작을 수 있고, 소수의 공극은 상대적으로 클 수 있고 이식편에서 이식편의 특정한 영역 내로 또는 그 안의 패턴으로 한정될 수 있다. 또 다른 예에서, 이식편에 한정된 대부분의 공극은 상대적으로 클 수 있고, 소수의 공극은 상대적으로 작을 수 있고 이식편에서 이식편의 특정한 영역 내로 또는 그 안의 패턴으로 한정될 수 있다. 이식편에 한정된 공극은 직경이 10 μm-1 mm일 수 있다. 일부 경우에, 공극은 직경이 10 μm - 75 μm일 수 있다. 일부 경우에, 공극은 직경이 75 μm - 150 μm일 수 있다. 일부 경우에, 공극은 직경이 150 μm - 300 μm일 수 있다. 일부 경우에, 공극은 직경이 50 μm - 100 μm일 수 있다. 일부 경우에, 공극은 직경이 100 μm - 200 μm일 수 있다. 일부 경우에, 이식편에 한정된 공극은 직경이 100 μm - 500 μm일 수 있다. 일부 경우에, 공극은 직경이 300 μm - 500 μm일 수 있다. 일부 경우에, 공극은 직경이 500 μm - 750 μm일 수 있다. 일부 경우에, 공극은 직경이 750 μm -1 mm일 수 있다.
또 다른 측면에서, 복합 이식편의 합성 스캐폴드의 다공성은 0 % 다공성 (비-다공성)에서 최대 80 % 다공성의 범위일 수 있다. 예를 들어, 합성 스캐폴드의 다공성은, 그의 전체로 또는 그의 부분으로, 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 75 %, 80 %, 또는 이들 백분율 중 임의의 것의 2-3 % 내의 다공성일 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편에 한정된 공극의 위치는 이식편의 생물학적 성분의 위치일 수 있다. 합성 스캐폴드의 다공성은 복합 이식편 내 생물학적 성분의 양과 직접 관련될 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편에 한정된 공극의 위치는 대상체의 결손 부위에의 이식 후 조직 내성장이 일어날 수 있는 위치일 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 공극이 합성 스캐폴드의 전체에 걸쳐 한정되도록 균일하게 다공성일 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 스캐폴드의 일부 부분에서 비다공성이거나 덜 다공성일 수 있는 한편, 스캐폴드의 다른 부분은 그 안에 한정된 공극을 함유할 수 있거나 또는 상대적으로 더 많은 수의 공극을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 이식편의 합성 스캐폴드는 비다공성인 내부 부분 및 다공성인 외부 부분을 가질 수 있다. 일부 경우에, 이식편의 합성 스캐폴드는 1개 이상의 말단 또는 1개 이상의 측면에서 다공성일 수 있고 다른 구역 또는 측면에서 비다공성일 수 있다. 한 예에서, 장골의 형상을 갖는 복합 이식편은 이식편의 한 말단 또는 둘 다의 말단에서 다공성을 가질 수 있고, 여기서 조직 성장을 촉진하는 것에 의해 이식 부위 내로의 통합이 의도된다. 또 다른 예에서, 피부 이식편으로의 사용을 위한 시트 형상인 복합 이식편은 대상체와 접촉하게 되는 이식편의 측면에서만 다공성을 가질 수 있다.
B. 생물학적 성분
복합 이식편은 스캐폴드 (합성 스캐폴드 또는 골)의 공극에 위치하는 1종 이상의 생물학적 성분을 함유한다. 복합 이식편의 생물학적 성분은 대상체의 결손 부위에의 이식편의 이식 후 복합 이식편의 통합, 천연 조직의 재성장, 또는 둘 다를 보조할 수 있다. 생물학적 성분은 골형성 생물학적 성분, 연골형성 생물학적 성분, 및 치유성 생물학적 성분을 포함한 생물학적 성분 중 1종 이상의 유형을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 골형성 생물학적 성분은 골 조직의 성장 또는 재성장을 촉진하는 생물학적 성분을 지칭한다. 본원에 사용된 연골형성 생물학적 성분은 연골 조직의 성장 또는 재성장을 촉진하는 생물학적 성분을 지칭한다. 본원에 사용된 치유성 생물학적 성분은 연부 조직 예컨대 피부 또는 근육의 성장 또는 재성장, 또는 그의 치유를 촉진하는 생물학적 성분을 지칭한다.
생물학적 성분은 조직 입자, 세포, 또는 단백질 (예컨대 성장 인자) 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 이식편의 의도되는 용도에 따라 상이한 유형의 생물학적 성분이 복합 이식편 내에 포함될 수 있다. 논의된 바와 같이, 이식편은 골형성 생물학적 성분, 연골형성 생물학적 성분, 및 치유성 생물학적 성분을 포함한 생물학적 성분 중 1종 이상의 유형을 함유할 수 있다. 명확성을 위해, 생물학적 성분의 특색을 먼저 일반적으로 논의한 다음, 상이한 유형의 생물학적 성분을 함유하는 복합 이식편을 개별 기재한다.
1. 생물학적 성분의 형상
일부 경우에, 생물학적 성분은 조직 입자를 포함할 수 있다. 조직 입자는 조직 입자, 조직 박판, 조직 리본, 조직 부스러기의 형태, 또는 일부 다른 미립자 형태의 조직일 수 있다. 입자는 원형, 구형, 정사각형, 직사각형, 입방형, 원통형, 박판형, 타일형 (다른 입자에 부분적으로 부착된 입자), 또는 다른 목적하는 모양으로 형상화될 수 있다. 조직 입자는 세절, 분쇄, 동결파괴, 또는 미립자 조직을 생성하는 다른 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다. 일부 경우에, 조직 입자는 탈세포화된다. 예를 들어, 조직 입자는 무세포성이거나 또는 부분적으로 탈세포화될 수 있다. 일부 경우에, 조직 입자는 탈세포화되지 않는다. 복합 이식편의 유형에 따라, 조직 입자는 골형성, 연골형성, 또는 치유성일 수 있다. 예를 들어, 조직 입자는 골 입자, 연골 조직 입자, 근육 조직 입자, 진피 조직 입자, 또는 출생 조직 입자일 수 있다. 일부 경우에, 조직 입자는 조직으로부터 유래된 콜라겐 매트릭스일 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 생물학적 성분은 콜라겐 매트릭스 입자를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 생물학적 성분은 세포를 포함할 수 있다. 복합 이식편의 유형에 따라, 세포는 골형성, 연골형성, 또는 치유성일 수 있다. 예를 들어, 세포는 중간엽 줄기 세포, 골모세포, 연골세포, 각질세포, 혈소판-풍부 혈장, 또는 그의 2종 이상의 일부 조합을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 생물학적 성분은 세포와 조합된, 또는 세포가 시딩된 조직 입자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 성장 인자와 조합된 조직 입자를 포함할 수 있다.
생물학적 성분은 사망한 공여자로부터 수득될 수 있거나, 사망한 공여자 조직으로부터 유래될 수 있거나, 살아있는 공여자로부터 수득될 수 있거나, 또는 살아있는 공여자 조직으로부터 유래될 수 있다. 생물학적 성분은 인간 공여자로부터 전체로서 또는 부분으로서 유래될 수 있다. 생물학적 성분은 비-인간 동물 예컨대, 예를 들어, 비-인간 영장류, 설치류, 개, 고양이, 말, 양, 소, 돼지 등으로부터 전체로서 또는 부분으로서 유래될 수 있다. 생물학적 성분은 이식편의 의도되는 수용자 대상체로부터 수득된 자가이식편 조직일 수 있거나, 또는 그로부터 유래될 수 있다. 생물학적 성분은 의도되는 수용자 대상체 이외의 개체 (공여자)로부터 수득된 동종이식편 조직일 수 있거나, 또는 그로부터 유래될 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 사체 공여자, 예컨대 인간 사체 공여자로부터 수득될 수 있거나 또는 그로부터 유래될 수 있다. 동종이식편 조직은 살아있는 사람을 치료하기 위한 의학적 용도를 위해 그의 조직을 공여한 사망한 공여자로부터 수득될 수 있다. 이러한 조직은 다른 사람의 삶의 질을 증진시키는 공여자 또는 공여자 가족으로부터의 선물을 상징한다. 동종이식편 조직은 또한 살아있는 공여자로부터 동의한 조직으로서 수득될 수 있다. 동의한 조직의 예는 진피 조직, 출생 조직, 및 지방 조직을 포함한다. 공여자 조직은 생물학적 성분을 제공하기 위해 가공되거나, 변형되거나, 또는 달리 조정될 수 있다.
생물학적 성분은 조직 입자를 단독으로, 또는 세포 또는 단백질과 조합하여 포함할 수 있다. 생물학적 성분 입자는 균일한 크기일 수 있거나 또는 다양한 상이한 크기일 수 있다. 예를 들어, 입자는 크기상 균일할 수 있거나 또는 한정된 범위의 크기를 가질 수 있다. 일부 경우에, 조직 입자의 평균 직경은 약 0.01 mm 내지 약 5 mm일 수 있다. 예를 들어, 평균 직경은 약 0.01 mm, 약 0.02 mm, 약 0.03 mm, 약 0.04 mm, 약 0.05 mm, 약 0.06 mm, 약 0.07 mm, 약 0.08 mm, 약 0.09 mm, 약 0.1 mm, 약 0.2 mm, 약 0.3 mm, 약 0.4 mm, 약 0.5 mm, 약 0.6 mm, 약 0.7 mm, 약 0.8 mm, 약 0.9 mm, 약 1.0 mm, 약 1.1 mm, 약 1.2 mm, 약 1.3 mm, 약 1.4 mm, 약 1.5 mm, 약 1.6 mm, 약 1.7 mm, 약 1.8 mm, 약 1.9 mm, 약 2.0 mm, 약 2.5 mm, 약 3.0 mm, 약 4.0 mm, 약 4.5 mm, 또는 약 5.0 mm일 수 있다. 일부 경우에, 입자는 약 0.01 mm - 5.0 mm, 약 0.05 mm 내지 약 1.1 mm, of 약 0.5 mm 내지 약 5 mm, 약 0.05 mm 내지 약 2.5 mm, 약 1 mm 내지 약 5 mm, 또는 약 1 mm 내지 약 3 mm의 평균 직경을 가질 수 있다. 이러한 입자 크기는 사망한 공여자 조직의 조직 유형에 기초하여 상이할 수 있다. 일부 경우에, 입자는 약 50 μm 내지 약 1100 μm일 수 있다. 일부 경우에, 입자는 평균 직경이 약 125 μm 내지 약 1100 μm일 수 있다.
일부 경우에, 목적하는 평균 직경의 조직 입자 및 콜라겐 매트릭스 입자는 이중 체 장치를 사용하여 제조될 수 있다. 한 예에서, 상부 체가 1100 μm 직경 구멍을 갖고 하부 체가 50 μm 직경 구멍을 갖는 것이 사용될 수 있다. 상부 체를 통과하고 하부 체에 의해 잔류하는 입자는 50 내지 1100 μm 범위 내의 입자 크기를 갖는 것으로 간주될 수 있다. 생물학적 성분으로서 사용하기 위해 입자를 상이한 크기 범위로 단리하기 위해 다른 크기의 체가 사용될 수 있다. 콜라겐 매트릭스 입자는 미립자, 섬유, 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 다른 모양일 수 있다.
복합 이식편은 조직 입자, 세포, 및 단백질의 다양한 크기의 생물학적 성분을 포함할 수 있다. 일반적으로, 생물학적 성분은 천연에서 미립자이다. 스캐폴드에 한정된 공극 내에 위치하는 생물학적 성분 입자의 크기는 공극의 크기에 비례할 수 있다. 일부 경우에, 보다 작은 직경을 갖는 생물학적 성분은 스캐폴드에 한정된 보다 작은 공극 내에 포매되거나 위치할 수 있다. 일부 경우에, 보다 큰 직경을 갖는 생물학적 성분은 스캐폴드에 한정된 보다 큰 공극 내에 포매되거나 위치할 수 있다. 예로서, 생물학적 성분은 스캐폴드에 한정된 공극 중 적어도 한 부분과 거의 동일한 크기로 선택될 수 있다. 또 다른 예에서, 스캐폴드 (합성 스캐폴드 또는 규격화된 골)에 한정된 공극 중 적어도 한 부분의 크기는 생물학적 성분 중 1종 이상과 거의 동일한 크기로 선택될 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 스캐폴드에 한정된 공극 중 적어도 한 부분 내에 밀착되어 위치할 수 있고, 여기서 밀착 끼워맞춤은 복합 이식편 내에 생물학적 성분을 보유하는 것을 용이하게 한다. 구체적으로, 생물학적 성분은 생물학적 성분과 스캐폴드 (합성 또는 골) 사이에 존재하는 마찰의 결과로서 공극 내의 제자리에 유지될 수 있다. 마찰에 의해 스캐폴드의 공극 내의 제자리에 유지되면, 생물학적 성분 입자는 마찰력에 의해 모션에 구속을 받고; 즉 공극을 한정하는 스캐폴드에 의해 마찰에 의해 제자리에 유지된다. 도 1b 및 도 1c에 제시된 바와 같이, 스캐폴드에 한정된 공극은 생물학적 성분이 위치하여 구속될 수 있는 포켓과 같은 작용을 한다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 생물학적 성분이 공극으로부터 돌출되도록 스캐폴드에 한정된 공극 내에 위치하거나 포매될 수 있다. 일부 경우에, 공극은 스캐폴드의 표면으로 한정될 수 있고, 생물학적 성분은 스캐폴드 표면 그 자체로부터 돌출될 수 있다. 일부 경우에, 스캐폴드 내의 일부 생물학적 성분은 마찰에 의해 공극 내에 유지될 수 있다. 일부 경우에, 스캐폴드 내의 모든 생물학적 성분은 마찰에 의해 공극 내에 유지될 수 있다.
일부 경우에, 생물학적 성분은 공극 사이에 또는 이식편의 상이한 부분 내에 생물학적 성분의 상대적으로 균일한 분포가 존재하도록 스캐폴드의 공극 사이에 균일하게 포매되거나 위치할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 이식편의 일부 부분이 이식편의 다른 부분보다 더 많은 비율의 생물학적 성분을 포함할 수 있도록 스캐폴드의 공극 전반에 불-균일하게 포매되거나 위치할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 생물학적 성분은 복합 이식편의 단지 일부 부분에만, 예컨대 하나 이상의 측면을 따라서만 또는 하나 이상의 영역에서만 포매되거나 위치할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 스캐폴드의 표면 또는 그의 부분에 한정된 공극에만 포매되거나 위치할 수 있다.
복합 이식편의 공극은 생물학적 성분에 의해 다양한 정도로 포화될 수 있다. 일부 경우에, 스캐폴드에 한정된 대부분의 공극은 그 안에 위치하는 생물학적 성분을 갖는다. 일부 경우에, 스캐폴드에 한정된 소수의 공극이 그 안에 위치하는 생물학적 성분을 갖는다. 일부 경우에, 스캐폴드에 한정된 거의 모든 공극이 그 안에 위치하는 생물학적 성분을 갖는다. 스캐폴드에 한정된 공극의 생물학적 성분에 의한 퍼센트 포화는 1% 내지 100% 범위일 수 있다. 예를 들어, 퍼센트 포화는 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 또는 이들 백분율 중 임의의 것의 2-3 % 내의 다공성일 수 있다. 복합 이식편의 상이한 부분은 상이한 정도로 포화될 수 있다. 예를 들어, 이식편의 일부 부분은 그 안에 한정된 공극 중 적어도 한 부분 내에 위치하거나 포매된 생물학적 성분을 함유할 수 있다. 또 다른 예에서, 복합 이식편의 1개 이상의 부분은 임의의 생물학적 성분을 함유하지 않을 수 있다.
2. 골형성 이식편
일부 경우에, 제공되는 복합 이식편은 골형성 이식편이다. 복합 이식편의 생물학적 성분은 1종 이상의 골형성 생물학적 성분을 포함할 수 있다. 골형성 생물학적 성분은 결손 부위에서 생체내 골 성장을 촉진할 수 있다. 골형성 성분은 골유도성, 골전도성, 또는 둘 다일 수 있다. 골유도성 골 형성은 골모세포의 유인에 의한 새로운 골의 형성을 수반한다. 골전도성 골 형성은 새로운 골 성장을 촉진하기 위해 구조/스캐폴드를 제공하는 보다 느린 공정을 수반한다. 골형성 생물학적 성분을 함유하는 복합 이식편은 일반적으로 골 결손을 치료하는데 유용하다. 골형성 생물학적 성분은 골형성 조직 입자, 골형성 세포, 및 골형성 성장 인자 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 골형성 조직 입자는 골 입자 또는 무세포성 콜라겐 매트릭스 입자 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 골형성 세포는 중간엽 줄기 세포, 골모세포, 또는 혈소판-풍부 혈장 (PRP) 중 적어도 1종을 포함할 수 있다.
골형성 이식편은, 예를 들어 신경외과 및 정형외과 척추 시술을 포함한 다양한 적응증에 유용할 수 있다. 일부 경우에, 골형성 이식편은 관절 또는 인접 골 융합, 부러진 골 복구, 및 누락된 골 또는 골의 부분의 대체와 같은 목적으로 사용될 수 있다.
일부 경우에, 골형성 조직 입자는 골 입자를 포함할 수 있다. 골 입자는 무기질화된 골, 탈무기질화된 골, 또는 그의 조합일 수 있다. 골 입자는 완전 탈무기질화, 부분 탈무기질화, 또는 완전 무기질화될 수 있다. 미국 조직 은행 연합회(The American Association of Tissue Banks)는 전형적으로, 표준 방법에 의해 결정 시, 탈무기질화된 골 매트릭스를 8% 이하의 잔류 칼슘을 함유하는 것으로 정의한다. 이러한 의미에서, 완전 탈무기질화된 골은 8% 이하의 잔류 칼슘을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 골 입자는 해면골, 피질골 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 경우에, 골 입자는 탈무기질화된 골 매트릭스 (DBM)일 수 있다. DBM은 무기 무기질이 제거되고, 유기 콜라겐 매트릭스가 남은 골을 지칭한다. 골 입자는 골 입자, 골 박판, 골 리본, 및 골 부스러기, 또는 그의 조합을 포함한 다양한 형태일 수 있다. 일부 경우에, 골 입자는 분쇄, 세절, 세분, 또는 달리 미립자화된 골일 수 있다.
일부 경우에, 골형성 조직 입자는 무세포성 콜라겐 매트릭스의 입자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 무세포성 콜라겐 매트릭스는 주로 유형 I 콜라겐을 포함할 수 있다. 예를 들어, 무세포성 콜라겐 매트릭스는 무세포성 진피 콜라겐 매트릭스일 수 있다. 콜라겐 매트릭스는 형태상 미립자, 예컨대 예를 들어, 입자, 박판, 리본, 및 부스러기, 또는 그의 조합의 형태일 수 있다. 일부 경우에, 콜라겐 매트릭스는 분쇄, 세절, 세분, 또는 달리 미립자화된 콜라겐 매트릭스일 수 있다.
일부 경우에, 골형성 조직 입자는 무세포성 콜라겐 매트릭스의 입자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 무세포성 콜라겐 매트릭스는 주로 유형 I 콜라겐을 포함할 수 있다. 예를 들어, 무세포성 콜라겐 매트릭스는 무세포성 진피 콜라겐 매트릭스일 수 있다. 콜라겐 매트릭스의 탈세포화는 복합 이식편의 면역원성을 감소시킬 수 있다. 콜라겐 매트릭스는 형태상 미립자, 예컨대 예를 들어, 입자, 박판, 리본, 및 부스러기, 또는 그의 조합의 형태일 수 있다. 일부 경우에, 콜라겐 매트릭스는 분쇄, 세절, 세분, 또는 달리 미립자화된 콜라겐 매트릭스일 수 있다.
골형성 생물학적 성분은 골형성 세포 또는 세포-함유 성분을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 골형성 세포 또는 세포-함유 성분은 중간엽 줄기 세포, 골모세포, 및 혈소판-풍부 혈장 중 1종 이상일 수 있다.
일부 경우에, 골형성 세포는 중간엽 줄기 세포를 포함할 수 있다. 중간엽 줄기 세포 (MSC)는 골모세포, 연골세포, 근세포 및 지방세포를 포함한 다양한 세포 유형으로 분화할 수 있는 다능 기질 세포이다. 중간엽 줄기 세포는 지방 조직, 근육 조직, 출생 조직 (예컨대 양막 또는 양수), 피부 조직, 골 조직 또는 골수 조직을 포함하나 이에 제한되지는 않는 수많은 상이한 조직 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다. 중간엽 줄기 세포는 예컨대 중간엽 줄기 세포의 증식 및/또는 풍부화 목적으로, 복합 이식편에의 포함 전에 시험관내 배양될 수 있다. 대안적으로, 중간엽 줄기 세포는 세포가 단리된 다음 이식편의 제조에 직접 사용될 수 있도록, 복합 이식편에의 포함 전에 시험관내 배양되지 않을 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 중간엽 줄기 세포는 (예컨대 조직 배양 플라스틱 상에서의) 시험관내 배양에 의한 사전 증식 또는 풍부화 없이 복합 이식편에서 생물학적 성분으로서 사용될 수 있다.
일부 경우에, 골형성 세포는 골모세포 또는 골모세포-유사 세포를 포함할 수 있다. 골모세포는 세포외 매트릭스를 분비하고 그의 후속 무기질화를 지시하여 골을 형성하는 세포이다. 골모세포는 골 조직으로부터 단리될 수 있다. 일부 경우에, 골모세포는 복합 이식편에의 포함 전에 (예컨대 외식편 배양으로) 시험관내 배양된다. 일부 경우에, 골모세포는 복합 이식편에의 포함 전에 시험관내 배양되지 않는다. 본원에 사용된, 골모세포-유사 세포는 골모세포 전구체 세포 또는 골형성을 촉진하는 환경 (예컨대 골 형태발생 단백질이 존재하는 환경) 하에 있을 때 골모세포와 유사하게 거동할 세포를 포함한다. 일부 경우에, 복합 이식편의 스캐폴드의 지주 / 다공성 속성은 스캐폴드 내 골모세포 및 골모세포-유사 세포의 보유를 촉진할 수 있거나, 스캐폴드 내 세포의 생존율을 촉진할 수 있거나, 또는 둘 다 촉진할 수 있다.
일부 경우에, 골형성 세포는 혈소판으로 풍부화된 혈장인 혈소판-풍부 혈장 (PRP)을 포함한다. PRP는 여러 상이한 성장 인자, 및 골, 연골, 및 연부 조직의 치유를 자극하는 다른 시토카인을 함유한다 (및 탈과립화를 통해 이를 방출한다).
일부 경우에, 골형성 생물학적 성분은 조직 입자 및 세포의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 골형성 생물학적 성분은 중간엽 줄기 세포와 조합된 또는 중간엽 줄기 세포가 시딩된 골 입자를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 골형성 생물학적 성분은 중간엽 줄기 세포와 조합된 또는 중간엽 줄기 세포가 시딩된 무세포성 콜라겐 매트릭스, 예컨대 유형 I 콜라겐 매트릭스의 입자를 포함할 수 있다. 골 조직 및 콜라겐 매트릭스 중 어느 하나 또는 둘 다는 형태상 미립자, 예컨대 예를 들어, 입자, 박판, 리본, 및 부스러기, 또는 그의 조합의 형태일 수 있다. 일부 경우에, 골 조직 및/또는 콜라겐 매트릭스는 분쇄, 세절, 세분, 또는 달리 미립자화될 수 있다. 예시적인 줄기 세포-시딩된 골 조직 및 콜라겐 매트릭스 입자 및 이러한 시딩된 입자를 제조하는 방법은 미국 특허 번호 9,192,695 및 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0286911에 기재되어 있고, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 또 다른 예에서, 골형성 생물학적 성분은 중간엽 줄기 세포와 조합된 또는 중간엽 줄기 세포가 시딩된 출생 조직 입자를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 출생 조직은 양막 낭 (양막 및 융모막 층을 그의 천연 형상으로 함께 또는 개별적으로 포함함), 태반, 제대, 및 각각에 함유된 유체로부터의 세포를 지칭한다. 이들 조직 중 임의의 것은 입자로 가공되고 (상기 기재된 바와 같음) 중간엽 줄기 세포와 조합될 수 있다. 출생 조직 입자는 줄기 세포의 안정한 운반자로서 작용할 수 있다. 일부 경우에, 출생 조직은 양막 조직 또는 태반 조직, 또는 그의 조합이다. 출생 조직은 형태상 미립자, 예컨대 예를 들어, 입자, 박판, 리본, 및 부스러기, 또는 그의 조합의 형태일 수 있다. 일부 경우에, 출생 조직은 분쇄, 세절, 세분, 또는 달리 미립자화된 출생 조직일 수 있다.
골형성 생물학적 성분은 골형성 성장 인자 예컨대 골 형태발생 단백질 (BMP)을 포함할 수 있다. BMP는 골의 형성을 유도하는 성장 인자이다. BMP는 골 조직으로부터 단리될 수 있거나 또는 재조합될 수 있다. 예시적인 BMP는 BMP1, BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP8a, BMP8b, BMP10, BMP15를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 운반자로서 무세포성 콜라겐 매트릭스 조직 입자와 조합된 1종 이상의 골 형태발생 단백질을 함유할 수 있다. 이러한 조합의 상업적 예는 BMP2를 함유하는 인퓨즈(INFUSE)® 골 이식편 (메드트로닉(Medtronic), 미네소타주 미네아폴리스) 및 BMP7을 함유하는 골형성 단백질 1 (OP-1) 이식물 (스트라이커(Stryker), 미시간주 칼라마주)을 포함한다.
3. 연골형성 이식편
일부 경우에, 제공되는 복합 이식편은 연골형성 이식편이다. 생물학적 성분은 1종 이상의 연골형성 생물학적 성분을 포함할 수 있다. 연골형성 생물학적 성분은 결손 부위에서 생체내 연골 성장을 촉진할 수 있다. 연골형성 생물학적 성분을 함유하는 복합 이식편은 일반적으로 연골 결손을 치료하는데 유용하다. 연골형성 생물학적 성분은 연골형성 조직 입자, 연골형성 세포, 및 연골형성 성장 인자 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 연골형성 조직 입자는 연골 조직 입자 또는 무세포성 콜라겐 매트릭스 입자 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 연골형성 세포는 중간엽 줄기 세포, 연골세포, 또는 혈소판-풍부 혈장 (PRP) 중 적어도 1종을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 연골형성 조직 입자는 연골 조직 입자를 포함할 수 있다. 연골은 일반적으로 유연하지만, 관절에서 골에 대해 완충 작용을 하고 신체의 다른 부분을 구성하는 강한 섬유성 콜라겐-함유 조직의 비탄성 코드이다. 관절 연골은 관절에 대해 평활하고 윤활한 표면을 제공하고, 하중의 전송을 낮은 마찰 계수로 용이하게 한다. 연골세포는 연골의 형성 및 유지에 수반되는 단백질 (예를 들어, 콜라겐, 프로테오글리칸, 및 엘라스틴)을 생성한다. 예를 들어, 관절 연골은 유의한 양의 콜라겐을 함유한다. 콜라겐 섬유의 가교는 연골 조직에 대해 높은 물질 강도 및 경도를 부여할 수 있다. 연골 조직 입자는 부분 탈세포화될 수 있거나 또는 탈세포화되지 않을 수 있다. 일부 경우에, 연골 입자는 천연 연골세포를 포함할 수 있다. 연골 조직 입자는 연골 입자, 연골 박판, 연골 리본, 및 연골 부스러기, 또는 그의 조합을 포함한 다양한 형태일 수 있다. 일부 경우에, 연골 조직 입자는 분쇄, 세절, 세분, 또는 달리 미립자화된 연골일 수 있다. 일부 경우에, 연골 조직은 2013년 11월 15일에 출원된 미국 특허 공개 번호 2014/0134212, 2014년 2월 21일에 출원된 미국 특허 공개 번호 2014/0243993, 및 2014년 3월 13일에 출원된 미국 특허 공개 번호 2014/0271570에 기재된 연골 조직을 포함할 수 있고, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 경우에, 연골형성 조직 입자는 무세포성 콜라겐 매트릭스의 입자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 무세포성 콜라겐 매트릭스는 주로 유형 II 콜라겐을 포함할 수 있다. 콜라겐 섬유의 가교는 콜라겐 매트릭스에 대해 높은 물질 강도 및 경도를 부여할 수 있다. 예를 들어, 무세포성 콜라겐 매트릭스는 무세포성 연골 콜라겐 매트릭스일 수 있다. 콜라겐 매트릭스의 탈세포화는 복합 이식편의 면역원성을 감소시킬 수 있다. 콜라겐 매트릭스는 형태상 미립자, 예컨대 예를 들어, 입자, 박판, 리본, 및 부스러기, 또는 그의 조합의 형태일 수 있다. 일부 경우에, 콜라겐 매트릭스는 분쇄, 세절, 세분, 또는 달리 미립자화된 콜라겐 매트릭스일 수 있다.
연골형성 생물학적 성분은 연골형성 세포 또는 세포-함유 성분을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 연골형성 세포 또는 세포-함유 성분은 중간엽 줄기 세포, 연골세포, 및 혈소판-풍부 혈장 (PRP) 중 1종 이상일 수 있다. MSC 및 PRP에 관한 상기 논의는 여기서 또한 적용가능하다. 연골세포는 천연 연골에서 발견되는 유일한 세포이다. 연골세포는 주로 콜라겐 및 프로테오글리칸으로 이루어진 연골성 매트릭스를 생산하고 이를 유지한다.
일부 경우에, 연골형성 생물학적 성분은 조직 입자 및 세포의 조합을 포함할 수 있다. 생물학적 성분은 중간엽 줄기 세포와 조합된 또는 중간엽 줄기 세포가 시딩된 연골 조직 입자를 함유할 수 있다. 생물학적 성분은 연골세포와 조합된 또는 연골세포가 시딩된 연골 조직 입자를 함유할 수 있다. 생물학적 성분은 중간엽 줄기 세포와 조합된 또는 중간엽 줄기 세포가 시딩된 무세포성 유형 II 콜라겐 매트릭스를 함유할 수 있다. 생물학적 성분은 연골세포와 조합된 또는 연골세포가 시딩된 무세포성 유형 II 콜라겐 매트릭스를 함유할 수 있다. 예시적인 줄기 세포-시딩된 연골 조직 및 콜라겐 매트릭스 입자 및 이러한 시딩된 입자를 제조하는 방법은 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0024115 및 2014/0286911에 기재되어 있고, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
연골형성 생물학적 성분은 연골형성 성장 인자를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 연골형성 성장 인자는 연골의 형성 (연골형성)을 유도할 수 있는, 시토카인 및 메타볼로겐으로도 공지되어 있는 성장 인자이다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 운반자로서 무세포성 콜라겐 매트릭스 조직 입자와 조합된 1종 이상의 연골형성 성장 인자를 함유할 수 있다. 연골형성 성장 인자는 조직으로부터 단리될 수 있거나 또는 재조합될 수 있다.
연골형성 이식편은 연골 결손을 치료하기 위해 다양한 방식으로 유용할 수 있다. 예를 들어, 관절 연골은 혈관화되어있지 않고, 외상 또는 퇴행성 원인의 결과로 손상된 경우에, 생체내 자기-복구 능력을 거의 또는 전혀 갖지 않는다. 제공되는 복합 이식편은 수복 세포 또는 조직을 전달함으로써 치유를 보조할 수 있다. 예를 들어, 연골 입자를 함유하는 이식편이 환자 내 연골 결손 부위에 이식된 경우에, 연골세포는 이식편 밖으로 이동하여 복구 및 재생 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 연골세포는 연골형성을 통해 새로운 연골을 재생하고 형성할 수 있다. 이러한 방식으로, 연골을 함유하는 복합 이식편은 연골 결손을 치료하기 위해 환자 내 부위에 적용될 수 있다. 예를 들어, 이식편으로부터의 연골세포는 계내에서 새로운 연골을 재생하고 생성할 수 있다. 새롭게 확립된 연골세포 집단 및 연골 조직은 치료 부위에서 결손을 채우고 기존의 천연 연골 및/또는 연골하골과 통합될 수 있다. 중간엽 줄기 세포를 함유하는 이식편은 세포가 연골세포로 분화될 수 있기 때문에 유사하게 연골 결손을 치유할 수 있다. 성장 인자를 함유하는 이식편은 이식 부위에 존재하는 천연 연골세포에서 연골형성을 자극함으로써 연골 결손의 치유를 용이하게 할 수 있다.
4. 골연골 이식편
일부 경우에, 제공되는 복합 이식편은 골연골 이식편이다. 생물학적 성분은 상기 기재된 바와 같은 골형성 성분, 연골형성 성분, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 골형성 생물학적 성분은 결손 부위에서 생체내 골 성장을 촉진할 수 있다. 연골형성 생물학적 성분은 결손 부위에서 생체내 연골 성장을 촉진할 수 있다. 골형성, 연골형성, 또는 둘 다인 생물학적 성분을 함유하는 복합 이식편은 일반적으로 골연골 결손을 치료하는데 유용하다. 골연골 결손은 관절 연골 (연골)로 불리는 골의 말단의 평활 표면, 및 그 아래의 골 (뼈)에서의 부상이다. 부상의 정도는 작은 균열에서 관절 내부에서 부러진 골 조각의 범위이다. 이러한 결손은 또한 관절 내 골 중 하나를 덮는 연골의 찢김 또는 골절을 포함한다. 연골은 찢어지거나, 압궤되거나, 또는 손상될 수 있고, 드문 경우로, 연골 내에 낭이 형성될 수 있다. 골연골 결손은 무릎 및 발목 관절에서 통상적이지만, 다른 관절에서도 또한 발생할 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 골형성 생물학적 성분은 골형성 조직 입자, 골형성 세포, 및 골형성 성장 인자 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 골형성 조직 입자는 골 입자 또는 무세포성 콜라겐 매트릭스 입자 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 골형성 세포는 중간엽 줄기 세포, 골모세포, 또는 혈소판-풍부 혈장 (PRP) 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 또한 상기 논의된 바와 같이, 연골형성 생물학적 성분은 연골형성 조직 입자, 연골형성 세포, 및 연골형성 성장 인자 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 연골형성 조직 입자는 연골 조직 입자 또는 무세포성 콜라겐 매트릭스 입자 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 연골형성 세포는 중간엽 줄기 세포, 연골세포, 또는 PRP 중 적어도 1종을 포함할 수 있다.
골연골 이식편의 특정한 특색은 상이한 유형의 생물학적 성분이 이식편의 별개의 부분에 위치할 수 있다는 것일 수 있다. 예를 들어, 골연골 이식편은 골-대향, 또는 골-접촉 부분, 및 연골-대향, 또는 연골-접촉 부분을 가질 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 예시적인 골연골 이식편이 도 4b 및 도 4c에 제시된다. 일부 경우에, 이식편의 골-접촉 부분은 그 안에 한정된 공극 내에 위치하는 골형성 생물학적 성분을 가질 수 있다. 일부 경우에, 이식편의 연골-접촉 부분은 그 안에 한정된 공극 내에 위치하는 연골형성 생물학적 성분을 가질 수 있다.
일부 경우에, 복합 이식편의 생물학적 성분은 골형성 및 연골형성 성분 둘 다이다. 예를 들어, 생물학적 성분은 중간엽 줄기 세포 또는 혈소판-풍부 혈장 중 적어도 1종일 수 있다. 각각의 이들 성분은 골형성 및 연골형성 둘 다를 촉진한다.
일부 경우에, 상기 논의된 바와 같이, 복합 이식편은 특정 영역 또는 부분에서만 그 안에 한정된 공극을 포함할 수 있다. 예를 들어, 복합 이식편은 이식편의 골-접촉 부분에서 다공성일 수 있다. 또 다른 예에서, 복합 이식편은 이식편의 연골-접촉 부분에서 다공성일 수 있다. 이러한 형상을 갖는 이식편은 골형성 생물학적 성분 또는 연골형성 생물학적 성분을 각각 포함할 수 있고, 여기서 생물학적 성분은 이식편 내 한정된 공극 내에 위치한다. 한 예에서, 복합 이식편은 원통형 형상을 가질 수 있고, 공극은 원통형의 한 말단에 한정되고, 세절된 연골 조직 입자를 포함하는 생물학적 성분은 공극 내에 위치한다. 이러한 이식편은 미국 특허 번호 8,702,809에 기재된 것과 유사한 방식으로 사용될 수 있고, 여기서 다공성 영역은 무릎 또는 다른 관절 내 골연골 결손 내로 이식되어 결손에서 유리질 연골의 재생을 촉진한다. 또 다른 예에서, 복합 이식편은 미국 특허 번호 9,168,140에 기재된 바와 같이 플러그 형상을 가질 수 있고, 공극은 비다공성 골-접촉 부분 (예컨대 하부 줄기 또는 플러그 영역)과 인접한 연골-접촉 부분 (예컨대 상부 캡 또는 돔 영역)에 한정되며, 여기서 세절된 연골 조직 입자를 포함하는 생물학적 성분은 공극 내에 위치한다. 이들 예 중 어느 하나에서, 생물학적 성분은 본 개시내용에 기재된 골형성 생물학적 성분 중 임의의 것일 수 있다.
5. 치유성 이식편
일부 경우에, 제공되는 복합 이식편은 치유성 이식편이다. 생물학적 성분은 1종 이상의 치유성 성분을 포함할 수 있다. 치유성 생물학적 성분은 생체내 결손 부위에서 연부 조직 성장, 또는 연부 조직의 치유를 촉진할 수 있다. 치유성 생물학적 성분을 함유하는 복합 이식편은 일반적으로 연부 조직 결손을 치료하는데 유용하다. 상이한 유형의 치유성 생물학적 성분은 상이한 유형의 연부 조직의 성장 및/또는 치유를 촉진할 수 있다. 예를 들어, 일부 치유성 성분은 근육 조직의 성장 및/또는 치유를 촉진할 수 있다. 또 다른 예에서, 일부 치유성 성분은 피부 조직의 성장 및/또는 치유를 촉진할 수 있다. 또 다른 예에서, 치유성 성분은 일반적으로 연부 조직의 성장 및/또는 치유를 촉진할 수 있다. 치유성 생물학적 성분은 조직 입자 또는 세포 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 조직 입자, 세포, 또는 둘 다는 연부 조직으로부터 유래되거나 또는 그로부터 수득될 수 있다. 치유성 성분의 공급원으로서 사용되는 연부 조직은 복합 이식편에 대해 의도되는 이식 부위와 동일한 유형의 것일 수 있다. 예시적인 조직 입자는 미국 특허 번호 9,162,011에 기재된 것을 포함하고, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
근육 결손에의 이식에 적합한 치유성 이식편은 근육 복합 이식편으로 지칭될 수 있다. 근육 복합 이식편의 치유성 성분은 근육 조직 성장 및/또는 치유를 촉진하는 조직 입자 또는 세포 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 조직 입자는 근육 조직으로부터 유래된 근육 조직 입자 또는 무세포성 콜라겐 매트릭스일 수 있다. 조직 입자 또는 콜라겐 매트릭스는 입자, 박판, 리본, 부스러기의 형태, 또는 일부 다른 미립자 형태일 수 있다. 조직 입자는 부분 탈세포화될 수 있거나 또는 탈세포화되지 않을 수 있다. 일부 경우에, 근육 복합 이식편은 치유성 성분으로서 중간엽 줄기 세포 또는 혈소판-풍부 혈장 (PRP)을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 근육 복합 이식편의 생물학적 성분은 근육 조직으로부터 유래된 근육 조직 입자 또는 무세포성 콜라겐 매트릭스 입자와 조합되거나 또는 그 위에 시딩된 중간엽 줄기 세포, PRP, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 예시적인 줄기 세포-시딩된 콜라겐 매트릭스 및 이를 제조하는 방법은 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0286911에 기재되어 있고, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
피부 결손에의 이식에 적합한 치유성 이식편은 진피 복합 이식편으로 지칭될 수 있다. 진피 복합 이식편의 치유성 성분은 피부 조직 성장 및/또는 치유를 촉진하는 조직 입자 또는 세포 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 조직 입자는 진피 조직으로부터 유래된 진피 조직 입자 또는 무세포성 콜라겐 매트릭스일 수 있다. 조직 입자 또는 콜라겐 매트릭스는 입자, 박판, 리본, 부스러기의 형태, 또는 일부 다른 미립자 형태일 수 있다. 조직 입자는 부분 탈세포화될 수 있거나 또는 탈세포화되지 않을 수 있다. 일부 경우에, 진피 복합 이식편은 중간엽 줄기 세포 또는 각질세포를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 진피 복합 이식편의 생물학적 성분은 진피 조직으로부터 유래된 진피 조직 입자 또는 무세포성 콜라겐 매트릭스 입자와 조합되거나 또는 그 위에 시딩된 중간엽 줄기 세포, 각질세포, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 진피 복합 이식편은 치유성 성분으로서 진피 조직 입자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 진피 조직 입자는 부분층 피부 조직 입자일 수 있다. 생물학적 성분으로서 부분층 피부 조직 입자를 갖는 이식편은 피부 조직이 결손 부위의 이식 부위에서 재성장함에 따라 이식편의 탈피를 용이하게 하는 면역 반응을 야기할 수 있다.
C. 생물학적 접착제
일부 경우에, 복합 이식편은 생물학적 접착제를 포함할 수 있다. 생물학적 접착제는 스캐폴드와 생물학적 성분 사이의 상호작용을 강화시킬 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 접착제는 스캐폴드에 한정된 공극 내에 콜라겐 매트릭스 입자를 포함한 조직 입자의 부착을 용이하게 하는데 사용될 수 있다. 생물학적 접착제는 특히, 상대적으로 미끄럽거나 또는 매끄러운 평활 조직 입자, 예컨대 세절된 연골의 부착을 용이하게 하는데 유용할 수 있다. 생물학적 접착제는 세포가 스캐폴드에 부착하는 것을 용이하게 하는데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 접착제는 성장 인자 함유 입자가 스캐폴드에 부착하는 것을 용이하게 하는데 사용될 수 있다. 생물학적 접착제는 퍼티 또는 페이스트의 형태일 수 있다. 적합한 생물학적 접착제는 피브린, 피브리노겐, 트롬빈, 피브린 글루 (예컨대, 예를 들어, 티실(TISSEEL)), 폴리사카라이드 겔, 시아노아크릴레이트 글루, 젤라틴-레조르신-포르말린 접착제, 콜라겐 겔, 합성 아크릴레이트계 접착제, 셀룰로스계 접착제, 기저막 매트릭스 (예컨대, 예를 들어, 매트리겔(MATRIGEL)® (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 캘리포니아주 산호세), 자가 글루, 카르복시메틸 셀룰로스, 라미닌, 엘라스틴, 프로테오글리칸, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 사용되는 생물학적 접착제의 양은 스캐폴드에 생물학적 성분이 부착하는 것을 용이하게 하는, 목적하는 효과를 달성하기 위한 최소량일 수 있다.
III. 치료 방법
제공되는 복합 이식편은 대상체 (또한 본원에서 환자로도 지칭됨)에서 조직 결손을 치료하는데 유용하다. 본원에 사용된 조직 결손은 생물학적 조직이 부상, 질환, 또는 의인성 과정으로 인해 손상되거나 이환된 것을 지칭한다. 이식편의 사용은 정형외과, 재건 수술, 족학, 및 연골 대체와 관련된 산업에서 구현될 수 있다. 일부 경우에, 제공되는 복합 이식편은 치유 시 재흡수되고 환자의 천연 조직으로 대체될 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편는 이식 후 대상체 내에 장기간 보유되어 누락되거나 손상된 조직을 대체한다. 복합 이식편은 또한, 예를 들어 (예컨대 상처로부터의) 조직 또는 골의 누락된 구획과 관련하여 재건 용도를 가질 수 있다. 일부 경우에, 본 개시내용의 복합 이식편은 다양한 어레이의 조직 결손을 치료하기 위해 모양, 크기, 및 조성의 면에서 맞춤 치료 옵션을 제공한다. 일부 경우에, 복합 이식편은 외상-후 재건 미용 용도로 사용될 수 있다. 치료 방법은 일반적으로 의료 전문가 예컨대 외과의사에 의해 수행된다.
대상체에게 대상체 내 결손 부위 (또한 본원에서 이식 부위로도 지칭됨)에 복합 이식편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 조직 결손을 치료하는 방법이 제공된다. 결손 부위는 조직 결손 부위 예컨대 퇴행 또는 손상된 척추 디스크, 골 결손, 구강 결손, 상악안면 결손, 연골 결손, 골연골 결손, 근육 결손, 또는 피부 결손이다. 대상체는 인간 또는 비-인간 동물 예컨대, 예를 들어, 비-인간 영장류, 설치류, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 조류 등일 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 인간이다.
일부 경우에, 예시적인 치료 방법(700)이 도 7에서 흐름도로 제시된다. 방법은 이식 부위에 적절한 복합 이식편을 제공하는 단계(710)를 포함한다. 이러한 단계는 환자의 평가 후에 수행될 수 있다. 의료 전문가는 치료를 필요로 하는 조직 결손의 속성 및 대상체를 치료하는데 적절한 복합 이식편의 유형을 결정하기 위해 대상체를 평가한다. 일부 경우에, 이러한 과정은 결손 부위의 치수를 제공하고 이식편의 목적하는 형상 (예컨대 크기, 모양)을 결정하는데 사용될 수 있는, 의학적 영상화, 예컨대 X선 영상화, MRI 스캔, 또는 CT 스캔 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 적절한 복합 이식편은 결손 부위에서 조직 성장 및 치유를 촉진하기 위해 선택된 생물학적 성분을 가질 수 있다. 예를 들어, 골형성 복합 이식편은 골 결손을 치료하는데 적절할 수 있다. 또 다른 예에서, 연골형성 복합 이식편은 연골 결손을 치료하는데 적절할 수 있다. 또 다른 예에서, 골연골형성 이식편은 골연골 결손을 치료하는데 적절할 수 있다. 또 다른 예에서, 치유성 이식편은 연부 조직 결손을 치료하는데 적절할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 환자의 결손 부위의 천연 조직 유형과 유사한 조직으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 결손 부위가 골 결손 부위인 경우, 복합 이식편의 생물학적 성분은 골이거나 골-유래일 수 있다. 또 다른 예에서, 생물학적 성분은 근육 조직이거나 그로부터 유래될 수 있고, 여기서 결손 부위는 근육 결손을 포함한다. 일부 경우에, 적절한 복합 이식편은 결손 부위의 천연과 상이한 유형의 조직이거나 상이한 유형의 조직으로부터 유래된 생물학적 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 골 결손 또는 골연골 결손을 치료하는데 적절한 복합 이식편은 출생 조직 입자 (예컨대 중간엽 줄기 세포 또는 골모세포와 조합된 출생 조직 입자)를 포함할 수 있다.
단계(720)로서 제시된 일부 경우에, 복합 이식편은 의료 전문가에 의해 이식 부위의 형상 및/또는 치수에 맞도록 성형될 수 있다. 이식물은 예컨대 절단, 굽히기, 접기 등에 의해 성형될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 복합 이식편은 결손 부위에의 피팅을 위해 수술 도구, 예컨대 스칼펠 또는 가위에 의해 트리밍될 수 있다. 일부 경우에, 이러한 단계는 적어도 부분적으로 탈수된 복합 이식편을 수화 또는 재수화하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 파편 또는 이식편이 저장된 용액을 제거하기 위해 세척 또는 세정될 수 있다.
일부 경우에, 단계(730)로서 제시된 바와 같이, 복합 이식편은 투여 전에 추가의 성분과 접촉되거나 조합될 수 있다. 예시적인 추가의 성분은 생리 염수, 항생제, 자가 혈액, 혈소판-풍부 혈장, 또는 그의 임의의 것의 조합을 포함한다.
복합 이식편은 대상체의 이식 부위에 투여되며, 이는 단계(740)로서 제시된다. 이식편은 결손 부위 내로, 또는 그 내에 이식될 수 있다. 예를 들어, 골형성 이식편은 천연 골이 누락된 결손 부위 (손상, 질환, 또는 외과적 제거를 통한 것에 관계 없음) 내로 이식될 수 있다. 연골, 골연골, 및 근육 결손을 치료하기 위한 연골형성, 골연골형성, 및 치유성 이식편이 결손 부위 내에 유사하게 이식될 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 결손 부위 상에 이식되거나, 또는 그 위에 놓일 수 있다. 예를 들어, 피부 결손을 치료하기 위한 치유성 이식편은 환자의 신체의 표면의 결손 부위 (예를 들어, 화상 부위) 상에 놓일 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편을 이식 부위의 제자리에 고정시키기 위해 생물학적 접착제가 사용될 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 이식 부위에 봉합되거나 체결자 (예컨대 스크류)에 의해 첨부될 수 있다. 예를 들어, 피부 결손을 치료하기 위한 치유성 이식편은 이식 부위에 봉합되거나 부착될 수 있다. 또 다른 예에서, 골형성 이식편은 이식 부위 내로 부착되거나, 체결자에 의해 첨부되거나, 또는 둘 다 될 수 있다.
일부 경우에, 조직 결손 및, 이에 따른, 이식 부위 (또한 이식물 부위로도 지칭됨)는 골 결손, 연골 결손, 골연골 결손, 피부 결손, 및/또는 근육 결손일 수 있다. 일부 경우에, 조직 결손 / 이식물 부위는 조직의 제거된 부분의 위치를 한정하는 대상체의 신체 내 공극을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조직 결손 / 이식물 부위는 종양, 예컨대 유방 또는 골 조직 종양에 의해 이전에 점유된 위치, 또는 재건 수술 용도와 관련된 부위, 예컨대 예를 들어, 상처 부위 또는 천연 조직이 훼손된 부위일 수 있다. 예를 들어, 복합 이식편은 결손 부위 내로 이식되어 구조적 모양 (예컨대 코 재건, 귀 형상의 경우) 또는 기능 (예컨대 ACL 대체의 경우)을 유지하기 위한 연골 대체물, 골 대체물 (예컨대 늑곽 재건, 장골 재건, 또는 척추 디스크 대체의 경우), 근육 조직 대체물 (예컨대 근육 재건의 경우), 또는 피부 대체물 (예컨대 화상 상처의 경우)로서 작용할 수 있다.
제공되는 방법은 골 결손을 갖는 대상체를 치료하기 위해 복합 이식편을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예시적인 골 결손은 손상, 이환, 퇴행, 또는 누락된 골을 포함한다. 예를 들어, 결손 부위는 장골, 단골, 편평골, 불규칙 골, 추간판, 또는 이들 골 중 임의의 것의 부분일 수 있다. 일부 경우에, 골 결손은 구강 결손, 상악안면 결손, 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 경우에, 골 결손은 관절 결손일 수 있다. 일부 경우에, 골 결손은 손상되거나 이환된 추간판일 수 있다. 방법은 골 결손을 갖는 환자에게 골형성 생물학적 성분을 함유하는 골형성 복합 이식편을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 대상체의 결손 부위 / 이식물 부위에서 골 복구를 용이하게 하고/거나, 골 성장을 촉진하고/거나, 골 재생을 촉진할 수 있다. 일부 경우에, 골형성 생물학적 성분 예컨대 중간엽 줄기 세포 또는 골모세포는 이식된 이식편 밖으로 이동하여 복구 및 재생 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 골모세포는 골형성을 통해 새로운 골을 재생하고 형성할 수 있다. 새롭게 확립된 골모세포 집단은 이식 부위에서 결손을 채우고 기존의 천연 골과 통합될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자 내 결손 부위에 이식된 골형성 복합 이식편은 골 결손을 치료할 수 있다. 일부 경우에, 이식편은 골 결손의 형상을 모방하도록 선택되거나 성형된다. 일부 경우에, 골형성 복합 이식편은 비-생체재흡수성일 수 있다 (비-생체재흡수성 합성 스캐폴드 또는 골 스캐폴드를 포함한다). 이러한 이식편은 이식 시 장기간 보유되어 구조적 지지체, 재구조화, 또는 화장품을 제공할 수 있다. 다른 경우에, 골형성 복합 이식편은 생체재흡수성일 수 있다 (생체재흡수성 합성 스캐폴드를 포함한다). 이러한 이식편은 골형성 생물학적 성분이 골 결손의 치유를 용이하게 함에 따라 시간의 경과에 따라 대상체의 신체에 의해 흡수될 수 있다.
일부 경우에, 조직 결손 / 이식물 부위는 손상되거나 이환된 장골일 수 있다. 예를 들어, 조직 결손 / 이식물 부위는 암성 골이 제거된 부위일 수 있다. 또 다른 예에서, 조직 결손 / 이식물 부위는 (예컨대 사고성 또는 군사적 상처로부터) 손상되거나 누락된 골을 함유하는 외상성 상처 부위일 수 있다. 이식편은 대상체에게 투여되어, 대상체에서 누락되거나 손상된 장골을 복구하거나 또는 골 성장 또는 재생을 촉진할 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 퇴행성 결손 또는 부상을 가질 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 외상성 결손 또는 부상을 가질 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 이식되어 전체 장골 또는 그의 부분을 대체할 수 있다. 이러한 결손을 치료하는데 사용하기 위한 예시적인 이식편이 도 2a 및 도 2j에 제시되어 있거나, 또는 그로부터 용이하게 명백하다.
일부 실시양태에서, 방법은 구강 결손, 상악안면 결손, 또는 그의 조합을 갖는 환자에게 이식물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 구강 및 상악안면 결손은 머리, 목, 얼굴, 턱, 및 구강 (입) 및 상악안면 (턱 및 얼굴) 영역의 경부 및 연부 조직의 결손을 포함한다. 일부 경우에, 대상체는 퇴행성 결손 또는 부상을 가질 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 외상성 결손 또는 부상을 가질 수 있다. 일부 경우에, 방법은 치아 결손, 예컨대 퇴행되거나, 부러지거나, 또는 누락된 치아 및, 일부 경우에, 이러한 치아 기저의 퇴행되거나, 부러지거나, 또는 누락된 골의 치료 (복구)를 위한 것이다. 일부 경우에, 방법은 머리, 목, 얼굴, 및/또는 턱으로부터의 퇴행되거나, 부러지거나, 또는 누락된 골의 치료 (복구 또는 재건)를 위한 것이다. 이러한 결손을 치료하는데 사용하기 위한 예시적인 이식편이 도 2b-2e에 제시되어 있거나, 또는 그로부터 용이하게 명백하다.
일부 경우에, 조직 결손 / 이식물 부위는 손상되거나 이환된 추간판일 수 있다. 방법은 손상되거나 이환된 추간판을 외과적으로 제거한 후 이식물을 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여하는 방법은 척추 관절고정 또는 척추 융합으로 지칭될 수 있다. 복합 이식편 내 생물학적 성분은 골 성장을 촉진하는 골형성 생물학적 성분일 수 있다. 이식 부위에서 골형성이 일어남에 따라, 이식된 복합 이식편과 플랭킹된 추간판은 이식편에 융합되고, 그에 의해 척추가 안정화될 수 있다. 이러한 결손을 치료하는데 사용하기 위한 예시적인 이식편이 도 2f 및 도 2i에 제시되어 있거나, 또는 그로부터 용이하게 명백하다. 이식물은 이식물의 상부 및 하부 접촉 표면의 표면적, 및 이식물의 높이가 이식물에 의해 대체되는 IVD 표면적 및 추간판의 높이와 유사하도록 선택될 수 있다.
제공되는 방법은 연골 결손을 갖는 대상체를 치료하기 위해 복합 이식편을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예시적인 연골 결손은 손상, 이환, 퇴행, 또는 누락된 연골, 인대, 건 또는 반월연골을 포함한다. 일부 경우에, 골 결손은 코 연골 결손, 귀 연골 결손, 또는 관절 연골 결손일 수 있다. 일부 경우에, 연골 결손은 퇴행성 결손 또는 부상일 수 있다. 일부 경우에, 연골 결손은 외상성 결손 또는 부상일 수 있다. 일부 경우에, 연골 결손은 골관절염일 수 있다. 방법은 연골 결손을 갖는 환자에게 연골형성 생물학적 성분을 함유하는 연골형성 복합 이식편을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 대상체의 결손 부위 / 이식물 부위에서 연골 복구를 용이하게 하고/거나, 연골 성장을 촉진하고/거나, 연골 재생을 촉진할 수 있다. 일부 경우에, 연골형성 생물학적 성분 예컨대 중간엽 줄기 세포 또는 연골세포는 이식된 이식편 밖으로 이동하여 복구 및 재생 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 연골세포는 연골형성을 통해 새로운 연골을 재생하고 형성할 수 있다. 새롭게 확립된 연골세포 집단은 이식 부위에서 결손을 채우고 기존의 천연 연골 및/또는 연골하골과 통합될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자 내 결손 부위에 이식된 연골형성 복합 이식편은 연골 결손을 치료할 수 있다. 이러한 결손을 치료하는데 사용하기 위한 예시적인 이식편이 도 3a (코 결손), 도 3b (귀 결손), 및 도 4a (연골 결손 예컨대 무릎 결손)에 제시되어 있거나, 또는 그로부터 용이하게 명백하다. 일부 경우에, 이식편은 연골 결손의 형상을 모방하도록 선택되거나 성형된다. 일부 경우에, 연골형성 복합 이식편은 비-생체재흡수성일 수 있다 (비-생체재흡수성 합성 스캐폴드를 포함한다). 이러한 이식편은 이식 시 장기간 보유되어 구조적 지지체, 재구조화, 또는 화장품을 제공할 수 있다. 일부 경우에, 연골형성 복합 이식편은 생체재흡수성일 수 있다 (생체재흡수성 합성 스캐폴드를 포함한다). 이러한 이식편은 치유성 생물학적 성분이 연골 결손의 치유를 용이하게 함에 따라 시간의 경과에 따라 대상체의 신체에 의해 흡수될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공되는 방법은 골연골 결손을 갖는 대상체를 치료하기 위해 복합 이식편을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 골연골 결손은 연골 손상 및 인접/기저 연골하골 부상이 있는 국소 구역을 지칭한다. 골연골 결손의 한 예는 박리성 골연골염으로, 이는 소아 집단에서 골연골 부상 또는 골연골 결손과 동의어로 사용될 수 있다. 방법은 골연골 결손을 갖는 환자에게 골연골 복합 이식편을 투여하는 것을 포함할 수 있고, 연골형성 복합 이식편은 골형성 생물학적 성분 또는 연골형성 생물학적 성분 중 적어도 1종을 함유한다. 골형성 이식편 및 연골형성 이식편과 관련하여 상기 기재된 바와 같이, 골연골 복합 이식편의 생물학적 성분은 대상체의 결손 부위 / 이식물 부위에서 골 및/또는 연골 복구를 용이하게 하고/거나, 골 및/또는 연골 성장 성장을 촉진하고/거나, 골 및/또는 연골 재생을 촉진할 수 있다. 이러한 결손을 치료하는데 사용하기 위한 예시적인 이식편 모양이 도 4b-4d에 제시되어 있거나, 또는 그로부터 용이하게 명백하다. 일부 경우에, 이식편 모양은 결손 부위의 형상에 피팅되도록 (그를 보완하도록) 선택될 수 있거나 성형될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공되는 방법은 근육 결손을 갖는 대상체를 치료하기 위해 복합 이식편을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이식편은 대상체에서 근육을 복구, 증대, 또는 대체하거나, 또는 근육 성장 및/또는 재생을 촉진하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, 근육 결손은 퇴행성 결손 또는 부상일 수 있다. 일부 경우에, 근육 결손은 외상성 결손 또는 부상일 수 있다. 일부 경우에, 근육 결손을 치료하는 방법은 재건일 수 있다. 예를 들어, 이식편은 천연 근육 조직이 완전히 또는 부분적으로 누락된 결손 부위 / 이식 부위에 이식될 수 있다. 예를 들어, 질환 또는 부상으로 인해, 다리, 팔, 가슴 (유방 포함), 등, 또는 얼굴에서 근육이 손상되거나, 누락되거나, 또는 제거될 수 있다. 다리 또는 팔에서의 결손을 치료하는데 사용하기 위한 예시적인 이식편 모양이 도 5에 제시되어 있거나, 또는 그로부터 용이하게 명백하다. 일부 경우에, 방법은 대상체의 구강 (입) 및 상악안면 (턱 및 얼굴) 영역으로부터 퇴행되거나, 부러지거나, 또는 누락된 연부 조직을 치료 (복구 또는 재건)하기 위한 것이다. 일부 경우에, 이식편은 누락된 천연 근육 조직의 형상을 모방하도록 선택되거나 성형된다. 방법은 근육 결손을 갖는 환자에게 치유성 생물학적 성분을 함유하는 치유성 복합 이식편을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 대상체의 결손 부위 / 이식물 부위에서 근육 복구를 용이하게 하고/거나, 근육 성장을 촉진하고/거나, 근육 재생을 촉진할 수 있다. 일부 경우에, 치유성 생물학적 성분 예컨대 중간엽 줄기 세포는 이식된 이식편 밖으로 이동하여 복구 및 재생 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 중간엽 줄기 세포는 새로운 근육을 재생하고 형성할 수 있다. 새롭게 확립된 근육 세포 집단은 이식 부위에서 결손을 채우고 기존의 천연 근육 조직과 통합될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자 내 결손 부위에 이식된 치유성 복합 이식편은 근육 결손을 치료할 수 있다. 일부 경우에, 치유성 복합 이식편은 비-생체재흡수성일 수 있다 (비-생체재흡수성 합성 스캐폴드를 포함한다). 이러한 이식편은 이식 시 장기간 보유되어 구조적 지지체, 재구조화, 또는 화장품을 제공할 수 있다. 일부 경우에, 치유성 복합 이식편은 생체재흡수성일 수 있다 (생체재흡수성 합성 스캐폴드를 포함한다). 이러한 이식편은 치유성 생물학적 성분이 근육 결손의 치유를 용이하게 함에 따라 시간의 경과에 따라 대상체의 신체에 의해 흡수될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공되는 방법은 피부 결손을 갖는 대상체를 치료하기 위해 복합 이식편을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이식물은 대상체에서 피부를 복구하거나, 피부 성장 및/또는 피부 재생을 촉진하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, 피부 결손은 퇴행성 결손 또는 부상일 수 있다. 일부 경우에, 피부 결손은 외상성 결손 또는 부상일 수 있다. 예를 들어, 피부 결손은 화상일 수 있다. 또 다른 예에서, 피부 결손은 피부의 마모 또는 마모된 영역일 수 있다. 또 다른 예에서, 피부 결손은 흑색종이 제거된 영역일 수 있다. 이러한 결손을 치료하는데 사용하기 위한 예시적인 이식편 모양이 도 6a-6b에 제시되어 있거나, 또는 그로부터 용이하게 명백하다. 방법은 피부 결손을 갖는 환자에게 치유성 생물학적 성분을 함유하는 치유성 복합 이식편을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 대상체의 결손 부위 / 이식물 부위에서 피부 복구를 용이하게 하고/거나, 피부 성장을 촉진하고/거나, 피부 재생을 촉진할 수 있다. 일부 경우에, 치유성 생물학적 성분 예컨대 중간엽 줄기 세포 또는 각질세포는 이식된 이식편 밖으로 이동하여 복구 및 재생 기능을 수행할 수 있다. 새롭게 확립된 피부 세포 집단은 이식 부위에서 결손을 채우고 기존의 천연 피부와 통합될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자 내 결손 부위에 이식된 치유성 복합 이식편은 피부 결손을 치료할 수 있다. 일부 경우에, 치유성 복합 이식편은 생체재흡수성일 수 있다 (생체재흡수성 합성 스캐폴드를 포함한다). 이러한 이식편은 치유성 생물학적 성분이 피부 결손의 치유를 용이하게 함에 따라 시간의 경과에 따라 대상체의 신체에 의해 흡수될 수 있다.
IV. 제조 방법 및 시스템
또한 상기 기재된 복합 이식편을 제조하기 위한 방법 및 시스템이 본 개시내용에 제공된다.
한 측면에서, 개시내용의 복합 이식편을 제조하는데 유용한 시스템이 제공된다. 시스템은 다양한 구성요소를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "구성요소"는 광범위하게 정의되며 본원에 기재된 제조 방법을 수행하는데 적합한 임의의 장치 또는 적합한 장치의 집합을 포함한다. 구성요소는 임의의 특정 방식으로 서로에 대해 일체형으로 연결되거나 배치될 필요는 없다. 실시양태는 서로에 대해 임의의 적합한 구성요소의 배열을 포함한다. 예를 들어, 구성요소는 동일한 룸에 있을 필요가 없다. 그러나, 일부 경우에, 구성요소는 일체형 유닛으로 서로 연결된다. 일부 경우에, 동일한 구성요소는 다수의 기능을 수행할 수 있다.
도면으로 돌아가서, 도 8은 본원에 기재된 복합 이식편을 제조하기 위한 대표적인 시스템(800)의 개략도를 도시한다. 일부 실시양태에서 도 8에 제시된 1개 이상의 구성요소는 생략될 수 있다. 유사하게, 일부 실시양태에서, 도 8에 제시되지 않은 구성요소가 또한 포함될 수 있다.
시스템(800)은 적층 제조 디바이스(810)를 포함할 수 있다. 적층 제조 디바이스는 일반적으로, 평면에서 이동하고, 기재를 증착시키고, (임의로) 기재를 경화시키는 1개 이상의 기재 분배 또는 기록 요소를 사용한다. 추가되는 기재 층의 평면과 일반적으로 수직인 제조 디바이스 메카니즘에 의한 추가의 모션은 디바이스가 층 다음에 층을 기록/부가하여, 물리적 세부사항을 점진적으로 추가함으로써 비-고체 기재로부터 고체, 3차원 합성 스캐폴드를 구축하게 할 수 있다. 물질의 연속 층은 일반적으로 컴퓨터 제어 하에 증착된다. 합성 스캐폴드를 구축하는데 필요한 시간은 합성 기재 층의 추가 속도, 합성 기재의 응고 / 경화 시간, 경화제의 강도 (존재하는 경우), 및 스캐폴드 세부사항의 목적하는 해상도를 포함한 다양한 파라미터에 좌우된다. 제조 방법과 관련하여 추가로 기재된 바와 같이, 적층 제조 디바이스(810)는 본원에 기재된 합성 스캐폴드를 제조하기 위해 적어도 하나의 유형의 적층 제조 공정을 수행할 수 있다.
한 측면에서, 시스템(800)은 스캐폴드 (골 기재 또는 합성 스캐폴드)를 수용하기 위해 구성된 가공 용기(830)를 포함할 수 있다. 가공 용기(830)는 목적하는 부피의 가공 유체를 함유하기에 충분한 크기이다. 일반적으로, 가공 용기(830)는 비-반응성 플라스틱 또는 수지, 금속 또는 유리로 제조될 수 있다. 일부 경우에, 가공 용기(830)는 비커, 플라스크, 시험 튜브, 원추형 튜브, 병, 바이알, 디쉬, 또는 밀봉된 환경에서 스캐폴드 및 가공 유체를 함유하기에 적합한 다른 용기일 수 있다.
또 다른 측면에서, 시스템(800)은 교반 메카니즘(840)을 포함한다. 일부 경우에, 교반 메카니즘(840)은 가공 용기 및 그의 내용물에 공명 음향 에너지를 적용하는 공명 음향 진동 디바이스이다. 낮은 주파수, 고강도의 음향 에너지는 전체 가공 용기에 걸쳐 균일한 전단장을 생성하기 위해 사용될 수 있고, 이는 물질의 신속한 유동화 (유동층과 같음) 및 분산을 발생시킨다. 공명 음향 진동 디바이스는 가공 용기(830)에 담긴 가공 유체 및 그 안의 이식편 성분 내로 음향 에너지를 도입한다. 일부 경우에, 공명 음향 진동 디바이스는 엔지니어링 플레이트, 편심추 및 스프링으로 구성된 기계식 시스템에서 모션을 생성하는 진동 기계식 드라이버를 포함한다. 이어서 디바이스에 의해 생성된 에너지는 혼합될 물질로 음향 전달된다. 공명 음향 진동 디바이스의 기저 기술 원리는 그것이 공명에서 작동한다는 것이다. 예시적인 공명 음향 진동 디바이스는 레소딘 랩램 레조넌트아쿠스틱(Resodyn LabRAM ResonantAcoustic)® 믹서 (레소딘 아쿠스틱 믹서스, 인크.(Resodyn Acoustic Mixers, Inc.), 몬타나주 뷰트)이다. 일부 경우에, 공명 음향 진동 디바이스는 미국 특허 번호 7,866,878 및 미국 특허 출원 번호 20150146496 및 20160236162에 기재된 것과 같은 디바이스일 수 있다. 다른 실시양태에서, 교반 메카니즘(840)은 진탕기, 기계적 임펠러 혼합기, 초음파 혼합기, 소니케이터, 또는 다른 고강도 혼합 디바이스일 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 이러한 공명 음향 진동 디바이스에 의한 공명 음향 혼합은 혼합을 용이하게 하기 위해 낮은-주파수 음향장의 적용에 의존하는 비-접촉 혼합 기술이다. 공명 음향 혼합은 전체 혼합 용기 전반에 마이크로-혼합 존을 생성하는 원리로 작동하며, 이는 통상적인, 최신 기술 혼합 시스템에 의해 생성될 수 있는 것보다 가공 용기 전반에서 보다 신속하고, 보다 균일한 혼합을 제공한다. 공명 음향 혼합은 혼합이 임펠러 블레이드의 팁에서, 배플을 따라 이산된 위치에서, 또는 물질을 텀블링시키는 것에 의해 유발되는 공동-혼합 생성물에 의해 국재화되는 통상적인 혼합 기술과는 상이하다. 본원에 기재된 바와 같은 공명 음향 진동 디바이스는 임펠러 또는 혼합을 위한 다른 개입 디바이스를 필요로 하지 않을 뿐만 아니라, 독특한 가공 용기 설계를 필요로 하지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 공명 음향 진동 디바이스는 기계적 공명으로 작동하여, 혼합 용기 내 음향 압력파의 전파에 의해 생성되는, 가공 용기에서 혼합될 물질로의 디바이스의 기계적 에너지의 실질적인 무손실 전달을 발생시킨다. 대조적으로, 통상적인 기계식 혼합기는 전형적으로, 특히 공명에서 작동하는 것을 회피하도록 설계되며, 이는 이러한 조건이 신속하게 폭력적 모션을 유발하고 이는 심지어 시스템의 치명적인 고장으로 이어질 수 있기 때문이다. 그러나, 본원에서 고려되는 공명 음향 진동 디바이스에서는, 공명에서의 작동이 심지어 작은 주기적 구동력도 유용한 작업을 발생시키는데 동력화되는 대형 진폭 진동을 생성하게 할 수 있다. 이러한 디바이스는 제어되는 공명 작동 조건에서 운동 및 위치 에너지의 균형을 유지시킴으로써 진동 에너지를 저장한다. 이러한 시스템의 공명 주파수는 디바이스의 기계적 에너지가 이러한 디바이스의 스프링에 저장된 위치 에너지와 디바이스가 작동 중일 때 그 안의 질량을 이동시키는데 있어서의 운동 에너지 사이에서 완벽하게 전달될 수 있는 주파수이다.
본원에 기재된 바와 같은 공명 음향 진동 디바이스는 다수의 집단 (예컨대 플레이트), 스프링 어셈블리 시스템, 및 혼합 동안 동시에 움직이는 가공 용기를 포함하는 3-집단 시스템일 수 있다. 스프링은 적용된 외부 힘이 스프링을 압축 또는 신장시킬 때 위치 에너지를 저장하고, 저장되는 에너지는 스프링이 왜곡되는 정도에 비례한다. 이러한 디바이스는 디바이스/시스템이 모션 중일 때 에너지를 흡수하는 댐퍼를 포함한다. 하기 식은 공명 음향 진동 디바이스에서 진동 동안 존재하는 힘을 설명한다:
Figure pct00002
여기서 m은 가공 용기 및 내용물의 질량이고, c는 혼합 상수이고, k는 디바이스/시스템 내 스프링의 스프링률이고, FO은 실제 힘 값 (입력 힘)이고, ωf는 디바이스/시스템의 실제 각 주파수 값이다. 식의 파트 I은 디바이스/시스템의 관성력을 나타내고, 파트 II는 디바이스/시스템의 혼합력을 나타내고, 파트 III은 디바이스/시스템 내에 저장된 힘을 나타내고, 파트 IV는 디바이스/시스템 내의 입력 힘을 나타낸다. 관성력은 시스템, 집단의 관성 구성요소에 의해 나타내어진다. 진동 시의 힘은 감쇠 (혼합) 힘 및 저장된 (스프링) 힘을 포함한다. 이러한 식은 이동하는 질량, 편향된 스프링, 및 혼합 공정으로 인한 힘들 사이의 관계를 보여준다. 식에 제시된 바와 같이, 이들 힘은 시스템을 구동하는 기계적 힘과 동등하게 합산된다. 본원에 기재된 공명 음향 진동 디바이스는 시스템 공명 조건을 자동으로 감지하고, 가공 용기의 내용물에서의 상태 변화가 내용물의 커플링 및 감쇠 특징의 변화를 유발하는 경우에도 혼합 공정 전반에 걸쳐 공명을 유지하기 위해 작동 주파수를 조정하는 소프트웨어를 포함할 수 있다.
특정한 진동 주파수, 공명 주파수에서, 스프링 내 저장된 힘은 집단 (플레이트 및 가공 용기)의 관성력에 의해 직접 상쇄되고, 한 주기의 진동에 걸쳐 사라진다. 따라서, 디바이스/시스템은 사이클 동안 스프링을 충전시키거나 집단에 에너지를 제공할 필요 없이 진동할 수 있다. 공명 미만의 주파수의 경우, 스프링 충전 시 에너지가 손실되고, 공명 초과의 주파수의 경우, 관성 에너지를 유지시키기 위해 에너지가 추가되어야 한다. 공명에서의 작동의 결과는, 필요한 전력은 최소이면서, 진동의 진폭이 최대에 도달한다는 것이다. 시스템에 의해 소모된 전력은 가공 용기의 내용물로 직접 전달된다.
한 실시양태에서, 미국 특허 번호 7,866,878 및 미국 특허 출원 번호 20150146496 및 20160236162에 기재된 바와 같은 공명 음향 진동 디바이스는 명목상 60 Hz인 기계적 공명에서 작동한다. 본원에 기재된 공명 음향 진동 디바이스에 의한 혼합 동안 기계적 공명의 정확한 주파수는 단지 가공 용기 (및 그의 내용물), 등가물 질량, 및 내용물이 가공 용기에 얼마나 잘 커플링되어 유도되는 바와 같은 에너지를 흡수하는지에 의해서만 영향을 받는다.
상기 기재된 바와 같은 이러한 공명 음향 진동 디바이스에 의한 공명 음향 혼합은 낮은 점도 액체, 높은 점도 액체, 비-뉴턴 유체, 고체 물질, 및 그의 조합에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 가공 용기 내의 액체는 축 방향으로 낮은-주파수 음향장에 적용되고, 이는 가공 용기 내 유체의 상단과 하단 사이에서 순환하는 회전 흐름인, 음향 스트리밍으로 공지된, 유체의 2차 벌크 모션을 발생시킨다. 이는 차례로 용기 전반에서 다수의 마이크로-혼합 셀 (마이크로-원형 흐름)을 유발한다. 전형적으로, 이러한 마이크로-혼합 셀에 대한 특징적인 혼합 길이 (직경)는 공명 음향 진동 디바이스가 60 Hz에서 작동할 때 약 50 마이크로미터이다. 음향 스트리밍 유동과 연관된 압력파의 강도는 음향 공급원 (가공 용기의 바닥)의 변위와 강하게 상관된다. 또 다른 예에서, 가공 용기에서 고체가 혼합되는 경우에, 혼합은 충돌에 기초한다. 가공 용기 내의 고체는 용기 바닥과의 충돌, 및 용기와 그 안의 고체 내용물 (특히 입자)의 조화 진동을 발생시킬 수 있는 용기 내 다른 입자와의 충돌에 의해 여기된다. 입자 모션은 진동 진폭, A, 주파수, ω, 및 입자가 받는 생성된 가속도에 좌우된다. 공명 음향 진동 디바이스에 의해 가공 용기 내에서 생성된 카오스 모션은 매우 큰 정도의 입자-대-입자 무질서, 마이크로셀 혼합을 유발할 뿐만 아니라 벌크 혼합 유동을 생성한다. 가공 용기 내에서 혼합되는 내용물에 관계 없이, 공명 음향 진동 디바이스는 대부분의 최신 혼합 기술에 의해 달성되는 바와 같은 혼합 용기 내 개별 위치 또는 존에서가 아닌, 혼합 컨테이너 전반에서 균일한 방식으로 혼합되는 내용물에 에너지를 제공하기 위해 음향장을 사용한다.
시스템(800)은 1개 이상의 컴퓨팅 디바이스, 예컨대 예를 들어, 컴퓨팅 디바이스(820 및 850)를 포함할 수 있다. 컴퓨팅 디바이스(820 및 850)의 전형적인 예는 범용 컴퓨터, 프로그램화된 마이크로프로세서, 마이크로컨트롤러, 주변 집적 회로 요소, 및 제공된 제조 방법을 구성하는 단계를 구현할 수 있는 다른 디바이스 또는 디바이스의 배열을 포함한다. 컴퓨팅 디바이스(820 및 850)는 메모리 및 프로세서를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 메모리는 프로세서가 1개 이상의 함수를 실행하게 하도록 구성된 소프트웨어 명령을 포함할 수 있다. 컴퓨팅 디바이스는 또한 네트워크 구성요소를 포함할 수 있다. 네트워크 구성요소는 컴퓨팅 디바이스가 I/O 인터페이스를 통해 1개 이상의 네트워크 및/또는 다른 데이터베이스에 연결되게 한다.
컴퓨팅 디바이스(820)의 경우에, 소프트웨어 명령은 합성 물질로부터 합성 스캐폴드를 형성하기 위해 프로세서가 적층 제조 디바이스(810)의 구성요소를 협응시키도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 소프트웨어 명령은 합성 스캐폴드의 목적하는 형상으로의 합성 물질, 임의로, 1종 이상의 다른 시약의 시한적 및/또는 순차적 첨가를 포함할 수 있다. 소프트웨어 명령은 적층 제조 공정에서 합성 물질 및/또는 다른 시약의 온도의 시한적 및/또는 순차적 증가 또는 감소를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서 소프트웨어 명령은 적층 제조 디바이스(810)의 구성요소에 대한 시한적 및/또는 순차적인 물리적, 기계적, 또는 전기화학적 조정을 유발하여 적층 제조 공정을 실시할 수 있다. 일부 경우에, 메모리는 본 개시내용의 범주 내의 임의의 측면의 적층 제조 공정을 수행하도록 구성된 소프트웨어 명령을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 컴퓨팅 디바이스(820)는 적층 제조 디바이스(810)의 일부로서 구성될 수 있다. 또 다른 경우에, 컴퓨팅 디바이스(820)는 적층 제조 디바이스(810)와 분리될 수 있지만 그와 통신할 수 있다.
컴퓨팅 디바이스(850)의 경우에, 소프트웨어 명령은 가공 용기(830) 및 그의 내용물을 교반하기 위해 프로세서가 교반 메카니즘(840)의 구성요소를 협응시키도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 소프트웨어 명령은 교반 메카니즘(840)의 구성요소에 대한 시한적 및/또는 순차적인 물리적, 기계적, 또는 전기화학적 조정을 유발하여 1회 이상의 기간 동안, 1종 이상의 교반 속도로, 또는 그의 조합으로 가공 용기(830)를 교반할 수 있다. 교반 메카니즘(840)이 공명 음향 진동 디바이스인 한 예에서, 소프트웨어 명령은 선택된 강도 및 선택된 주파수의, 선택된 기간 동안의 공명 음향 에너지의 시한적 및/또는 순차적 적용을 포함할 수 있다. 소프트웨어 명령은 스캐폴드의 속성, 생물학적 성분, 가공 유체, 또는 그의 조합에 의존한, 선택을 위한 파라미터 설정 범위를 가질 수 있다. 일부 경우에, 컴퓨팅 디바이스(850)는 교반 메카니즘(840)의 일부로서 구성될 수 있다. 또 다른 경우에, 컴퓨팅 디바이스(850)는 교반 메카니즘(840)과 분리될 수 있지만 그와 통신할 수 있다.
일부 경우에, 개시내용의 시스템은 시스템(800)의 모든 구성요소를 포함한다. 예를 들어, 시스템(800)은 그 전체로, 합성 스캐폴드를 포함하는 복합 이식편을 제조하는데 유용하다. 다른 경우에, 개시내용의 시스템은 시스템(800)의 구성요소 중 단지 일부만을 포함할 수 있다. 예를 들어, 가공 용기(830), 교반 메카니즘(840), 및, 임의로, 컴퓨팅 디바이스(850)를 포함하는 시스템은 골 기재 스캐폴드를 포함하는 복합 이식편을 제조하는데 유용하다. 개시내용의 시스템은 또한, 복합 이식편을 형성하기 위해 적층 제조 공정 또는 생물학적 성분과 스캐폴드의 혼합을 용이하게 하는 다른 성분을 포함할 수 있는 것으로 고려된다.
또 다른 측면에서, 개시내용의 복합 이식편을 제조하는 방법이 제공된다. 예시적인 방법(900a 및 900b)이 도 9a 또는 도 9b에 각각에 제시되고 하기 기재된다. 방법(900a)은 합성 스캐폴드를 갖는 복합 이식편을 제조하는 단계를 갖는다. 방법(900b)은 골 기재 스캐폴드를 갖는 복합 이식편을 제조하는 단계를 갖는다. 방법의 단계는 도 8에 제시된 바와 같이 시스템(800)과 관련하여 상기 기재된 구성요소를 참조하여 하기 기재된다. 일부 실시양태에서, 도 9a 또는 도 9b에 제시된 1개 이상의 단계는 생략되거나 또는 상이한 순서로 수행될 수 있다. 유사하게, 일부 실시양태에서, 도 9a 또는 도 9b에 제시되지 않은 추가의 단계가 또한 수행될 수 있다.
도 9a는 한 실시양태에 따른 합성 스캐폴드를 갖는 복합 이식편을 제조하는 방법(900a)을 수행하기 위한 단계의 흐름도이다. 방법(900a)은 단계(910)에서 합성 스캐폴드가 합성될 합성 기재를 제공하는 단계로 시작된다. 합성 기재(910)는 비-생체재흡수성 중합체, 생체재흡수성 중합체, 금속, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 예로서, 비-생체재흡수성 중합체는 폴리 에틸 에테르 케톤, 초-고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 초-고밀도 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌의 공중합체를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 생체재흡수성 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리무수물, 폴리카프로락톤, 산화된 셀룰로스, 알기네이트 중합체 또는 그의 유도체, 피브린 중합체 또는 그의 유도체, 또는 그의 임의의 조합의 공중합체를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 합성 기재는 세포의 물리적 부착을 지지하는 세포 부착 분자와 통합될 수 있다. 일부 경우에, 합성 기재는 복합 이식편의 물리적 특성을 유지시키고 또한 세포 증식 및 통합을 수용하는데 충분한 구조적 완전성을 가질 수 있다. 예시적인 금속 합성 기재는 티타늄 및 스테인레스 스틸을 포함한다. 합성 기재는 상기 기재된 바와 같은 복합 이식편의 목적하는 물리적 특성에 기초하여 선택된다. 일부 경우에, 선택된 합성 기재의 유형은 예를 들어 유연성 (경도), 강도, 및 압축성의 정도 중 임의의 것의 면에서 복합 이식편의 성질에 영향을 미칠 수 있다.
합성 기재가 선택되면, 복합 이식편의 합성 스캐폴드는 방법(900a)의 단계(920)에 따라 적층 제조 디바이스(810)를 사용하여 적층 제조 공정 (또한 본원에서 프린팅으로도 지칭됨)을 통해 제작될 수 있다. 적층 제조 디바이스(840)는 합성 스캐폴드가 지주 형상 (스캐폴드의 적어도 한 부분에 복수의 공극)을 갖도록 제작한다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 복합 이식편의 목적하는 모양 및 치수를 갖도록 합성된다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드의 지주 형상은 그 안에 통합되는 생물학적 성분의 특성, 이식편의 목적하는 말단 의도 (용도), 또는 둘 다에 기초하여 선택된다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 크기 및 모양이 상대적으로 균일한, 그 안에 한정된 공극을 갖도록 프린팅된다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 그 안에 한정된 다양한 크기 또는 모양 (또는 둘 다)의 공극을 갖도록 프린팅된다. 일부 경우에, 스캐폴드의 제1 부분은 제1 크기의 공극을 가질 수 있고, 스캐폴드의 제2 부분은 상이한 크기의 공극을 가질 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 컴퓨팅 디바이스(850)의 소프트웨어 명령은 합성 스캐폴드의 합성을 위한 상세한 형상 명령을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 합성 스캐폴드는 골 또는 골의 부분의 모양으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 합성 스캐폴드는 도 2a 및 도 2j에 도시된 바와 같이, 장골 또는 그의 부분의 모양으로 합성될 수 있다. 또 다른 예에서, 합성 스캐폴드는 도 2b에 도시된 바와 같이, 안면골, 두개골, 또는 어느 하나의 부분의 모양으로 합성될 수 있다. 또 다른 예에서, 합성 스캐폴드는 도 2c-2e 중 임의의 것에 도시된 바와 같이, 악골 또는 그의 부분의 모양으로 합성될 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 그의 예시적인 구조가 도 2f 및 도 2i에 제시된 바와 같이 추간판의 모양으로 합성될 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 비강 이식물의 모양으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 합성 스캐폴드는 도 3a에 도시된 바와 같이, 코에서 발견되는 연골, 또는 그의 부분의 모양으로 합성될 수 있다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 귀 또는 그의 부분의 모양으로 합성될 수 있고, 그의 예시적인 구조가 도 3b-3c에 제시된다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 연골 패치의 모양으로 합성될 수 있고, 그의 예시적인 구조가 도 4a및 4d에 제시된다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 골연골 플러그의 모양으로 합성될 수 있고, 그의 예시적인 구조가 도 4c 및 4d에 제시된다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 근육의 모양으로 합성될 수 있고, 그의 예시적인 구조가 도 5에 제시된다. 일부 경우에, 합성 스캐폴드는 피부 패치의 모양으로 합성될 수 있고, 그의 예시적인 구조가 도 6a-6b에 제시된다. 일부 경우에, 복합 이식편은 도 1e에 제시된 바와 같은 입방형, 버팀대, 또는 박판형의 모양일 수 있다.
합성 스캐폴드를 제작하기 위해 다양한 적층 제조 방법이 사용될 수 있다. 일부 경우에, 적층 제조 공정은 압출 프린팅 방법, 예컨대 융합된 증착 모델링 및 융합된 필라멘트 제작일 수 있다. 이러한 방법의 경우에, 사용되는 합성 기재는 열가소성, 공융 금속, 또는 고무일 수 있다. 일부 경우에, 압출 프린팅 방법은 로보캐스팅 (또한 직접 잉크 기록 (DIW)으로도 공지됨)일 수 있다. 로보캐스팅의 경우에, 사용되는 합성 기재는 세라믹 물질, 금속 합금, 서멧 물질, 금속 매트릭스 복합체, 또는 세라믹 매트릭스 복합체일 수 있다. 일부 경우에, 적층 제조 공정은 광 중합 프린팅 방법, 예컨대 스테레오리소그래피 (SLA) 및 디지털 광 프로세싱 (DLP)일 수 있고, 이는 광중합체 합성 기재를 사용한다. 일부 경우에, 적층 제조 공정은 파우더 베드 프린팅 방법, 예컨대 파우더 베드 및 잉크젯 헤드 3D 프린팅 ("바인더 젯팅", "드롭-온-파우더", 및 "3D 프린팅" (3DP)으로 다양하게 공지됨), 전자 빔 용융 (EBM), 선택적 레이저 용융 (SLM), 선택적 열 소결 (SHS), 선택적 레이저 소결 (SLS), 및 직접 금속 레이저 소결 (DMLS)일 수 있다. 파우더 베드 프린팅 방법에서, 열 공급원 (예컨대 레이저 빔)은 파우더 합성 기재가 주입되고 용융되는 용접 풀을 생성한다. 기재는 단면을 추적하기 위해 레이저/파우더 시스템에 의해 스캐닝된다. 응고되면, 흔적은 부분의 단면을 형성한다. 이어서 연속 층이 적층적으로 증착되어, 그에 의해 3차원의 합성 스캐폴드가 생산된다. 3DP의 경우에, 합성 기재는 거의 임의의 금속 합금 뿐만 아니라 분말화된 중합체일 수 있다. EBM의 경우에, 합성 기재는 예를 들어 티타늄 합금을 포함한 거의 임의의 금속 합금일 수 있다. SLM의 경우에, 합성 기재는 티타늄 합금, 코발트 크롬 합금, 스테인레스 스틸, 및 알루미늄일 수 있다. SHS의 경우에, 합성 기재는 열가소성 분말일 수 있다. SLS의 경우에, 합성 기재는 열가소성, 금속 분말, 및 세라믹 분말일 수 있다. DMLS의 경우에, 합성 기재는 거의 임의의 금속 합금일 수 있다. 일부 경우에, 적층 제조 공정은 층상 물품 제조 공정 (LOM)일 수 있다. LOM의 경우에, 합성 기재는 금속 호일 또는 플라스틱 필름일 수 있다. 일부 경우에, 적층 제조 공정은 전자 빔 자유모양 제작 (EBF)일 수 있고, 이 경우 거의 임의의 금속 합금이 합성 기재로서 사용될 수 있다. 일부 경우에, 적층 제조 공정은 적가-기반 바이오프린팅일 수 있다. 적가-기반 바이오프린팅은 생물학적 성분 (예컨대 본 개시내용에 기재된 것)과 조합될 수 있는 합성 기재의 개별 액적을 사용하여 복합 이식편을 생성한다. 기재 표면과의 접촉 시, 각각의 액적은 중합되기 시작하여, 개별 액적 유착물로서 더 큰 구조를 형성한다. 중합은 기재 상의 칼슘 이온의 존재에 의해 유발되고, 이는 액화된 바이오잉크로 융합하고 고체 겔의 형성을 가능하게 한다. 이러한 공정은 속도의 관점에서 효율적일 수 있다. 일부 경우에, 적층 제조 공정은 압출 바이오프린팅일 수 있다. 압출 바이오프린팅은 이동형 프린트 헤드 유형인 압출기로부터의 합성 기재 및 생물학적 성분의 일정한 증착을 수반한다. 이러한 공정은 제어된 온화한 생물학적 성분 증착을 가능하게 할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 공정은 복합 이식편에서 보다 큰 생물학적 성분 밀도를 가능하게 할 수 있다. 일부 경우에, 압출 바이오프린팅은 UV 광과 커플링될 수 있고, 이는 합성 기재를 광중합시켜 보다 안정한, 통합된 복합 이식편을 생성한다. 방법(900a)을 위해 선택되는 적층 제조 공정의 유형은 선택된 합성 기재의 유형, 복합 이식편의 목적하는 물리적 특성, 또는 둘 다에 좌우될 수 있다.
선택된 합성 기재가 중합체인 경우에, 적층 제조 공정은 합성 스캐폴드를 형성하기 위해 중합체의 중합을 수반할 수 있다. 중합은 중합 작용제 (중합체)의 경화 (강화/고체화)를 유발한다. 일부 중합 작용제는, 예컨대 시간, 온도 변화, 또는 환경 요인에서의 다른 변화, 또는 그의 조합에 반응하여 임의의 추가의 작용제의 추가 없이 자기-중합할 수 있다. 예시적인 자기-중합 작용제는 폴리에틸렌이다. 일부 경우에, 중합 작용제는 중합 (경화)을 용이하게 하기 위해 1종 이상의 강화제와 조합될 수 있다. 강화제는 가교제 또는 가교 작용제일 수 있다. 일부 경우에, 중합체는 1종 이상의 연화제의 첨가를 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 근육을 대체하기 위해 이식물로서 사용되는 합성 스캐폴드는 연화제의 첨가를 필요로 할 수 있다. 중합체의 상세한 논의는 그의 중합 및 특색의 측면을 포함하여 2015년 10월 26일에 출원된 미국 특허 출원 번호 14/923,087에서 제공되며, 그의 내용은 모든 목적상 그 전문이 본원에 포함된다.
일부 경우에, 생물학적 접착제는 적층 제조 공정 전 또는 그 동안 합성 기재와 조합될 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 접착제는 적층 제조 공정 동안 합성 스캐폴드의 적어도 한 부분 상 (예컨대 그 안에 한정된 공극 내)에 프린팅될 수 있다.
방법(900a)은 단계(930a)로 계속되고, 이때 합성 스캐폴드는 제1 생물학적 성분과 함께 가공 용기(830) 내로 로딩된다. 일부 경우에, 제1 생물학적 성분은 도 1b에 제시된 바와 같은 크기 및 모양이 상대적으로 균일한 미립자를 포함한다. 일부 경우에, 제1 생물학적 성분은 도 1c에 제시된 바와 같이 상이한 모양 및 크기를 갖는 미립자를 포함한다. 일부 경우에, 추가의/제2 생물학적 성분이 가공 용기 내에서 합성 스캐폴드 및 제1 생물학적 성분과 조합되어 합성 스캐폴드의 공극 내로 포매될 수 있다.
가공 용기(830)는, 상기 논의된 바와 같이, 스캐폴드를 수용하기 위해 구성되고, 제1 생물학적 성분을 함유하는, 목적하는 부피의 가공 유체를 함유하는데 충분한 크기를 갖는다. 가공 유체는 생체적합성 용액일 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 용액은 완충 용액, 영양 배지, 또는 동결보존 배지일 수 있다. 영양 배지는 성장 배지일 수 있다. 예시적인 완충 용액은 포스페이트 완충제 염수, MOPS, HEPES, 및 중탄산나트륨을 포함한다. 용액의 pH는 일반적으로 pH 6.4 내지 8.3의 범위이다. 성장 배지의 적합한 예는 5% 태아 소 혈청 (FBS)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 성장 배지는 고 글루코스 DMEM을 포함할 수 있다. 동결보존 배지는 1종 이상의 동결보호제 예컨대, 비제한적으로, 글리세롤, DMSO, 히드록시에틸 스타치, 폴리에틸렌 글리콜, 프로판디올, 에틸렌 글리콜, 부탄디올, 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다. 한 예에서, 동결보존 배지는 DMSO 및 글리세롤을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 용액은 항생제를 포함할 수 있다.
방법(900a)은 다음으로, 복합 이식편을 생산하기 위해 단계(940a)로 진행된다. 단계(940a)는 제1 생물학적 성분이 합성 스캐폴드의 공극 중 적어도 일부에 포매되고 복합 이식편이 생산되도록 합성 스캐폴드 및 제1 생물학적 성분을 함유하는 가공 용기를 교반하는 것을 수반한다. 이러한 단계는 교반 메카니즘(840)을 사용하여 수행되고, 이는, 상기 논의된 바와 같이, 공명 음향 진동 디바이스, 진탕기, 기계적 임펠러 혼합기, 초음파 혼합기, 소니케이터, 또는 다른 고강도 혼합 디바이스일 수 있다.
일부 경우에, 제1 생물학적 성분은 스캐폴드에 한정된 공극 내에 균일하게 포매될 수 있거나, 또는 공극의 단지 한 부분에만 포매될 수 있다. 일부 경우에, 스캐폴드는 상이한 크기 및 또는 모양의 공극을 가질 수 있다. 이러한 경우에, 상이한 크기 / 모양의 공극은 이식편의 상이한 부분에서 상이한 생물학적 성분을 수용할 수 있다. 예를 들어, 골연골 이식편은 골-대향, 또는 골-접촉 부분, 및 연골-대향, 또는 연골-접촉 부분을 가질 수 있다 (예를 들어, 도 4c 참조). 일부 경우에, 이식편의 골-접촉 부분은 그 안에 한정된 공극 내에 위치하는 골형성 생물학적 성분을 가질 수 있고, 골연골 이식편의 연골-접촉 부분은 그 안에 한정된 공극 내에 위치하는 연골형성 생물학적 성분을 가질 수 있다.
일부 경우에, 교반하는 단계는 공명 음향 진동을 사용하여 가공 용기 및 그의 내용물을 교반하기 위해, 교반 메카니즘(840)으로서 공명 음향 진동 디바이스를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에 따르면, 공명 음향 진동은 낮은 음향 주파수 및 높은 에너지로 공명 음향 진동 디바이스의 기계적 시스템에 적용되고, 이는 차례로 공명 음향 진동 디바이스 내에 위치하는 가공 용기(830)로 음향 전달된다. 기계적 시스템은 공명에서 작동하고, 이로서 기계적 시스템으로부터 가공 용기의 내용물로의 거의-완전한 에너지 교환이 존재한다. 일부 경우에, 오직 가공 용기(830)의 내용물만이 공명 음향 진동 디바이스에 의해 생성되는 에너지를 흡수한다. 일부 경우에, 생성된 음향 에너지는 가공 용기(830) 전반에 균일한 전단장을 생성하여 가공 용기 내의 가공 유체 중 생물학적 성분의 신속한 분산을 발생시킬 수 있다. 일부 경우에, 음향 에너지는 가공 용기(830) 내의 가공 유체 전반에 다수의 작은 스케일의 얽힌 소용돌이를 도입할 수 있다. 기계적 임펠러 교반과 비교하여, 공명 음향 진동은 벌크 유체 유동을 통한 혼합보다는, 마이크로스케일 난류를 생성함으로써 혼합한다. 유사하게, 초음파 교반 (초음파처리)과 비교하여, 공명 음향 진동은 보다 낮은 주파수 크기의 음향 에너지를 사용하고, 보다 큰 스케일의 혼합을 가능하게 한다.
일부 경우에, 교반하는 단계는 가공 용기에 15 헤르츠 및 60 헤르츠 범위의 음향 주파수를 갖는 공명 음향 진동을 적용하는 것을 포함할 수 있다. 특정 경우에, 음향 공명 진동의 가속도는 g-포스 에너지의 10 내지 100배 범위일 수 있다. 일부 경우에, 음향 에너지 진동의 가속도는 g-포스 에너지의 40 내지 60배 범위일 수 있다. g-포스는 특정한 지구 밖 신체에 대한 중력 또는 임의의 곳에서의 가속도의 힘을 지칭한다. 본 개시내용의 문맥에서, g-포스는 공명 음향 진동 디바이스에 의해 생산되는 가속되는 힘을 지칭한다. g-포스의 단위는 "g"이고, 여기서 1 g는 지구 표면에서의 중력과 동등하며, 제곱 초당 9.8 미터이다. 공명 음향 진동의 주파수 또는 에너지, 또는 둘 다는, 제1 생물학적 성분에 대한 유해 효과 (예를 들어, 세포 용해, 단백질 변성 등)를 최소화하도록 선택될 수 있다.
교반 단계(940a)는 목적하는 양의 제1 생물학적 성분이 합성 스캐폴드의 공극에 포매되게 하는데 충분한 시간 동안 수행된다. 일부 경우에, 교반 시간은 제1 생물학적 성분에 대한 유해 효과 (예를 들어, 세포 용해, 단백질 변성 등)를 최소화하도록 선택될 수 있다. 예시적인 교반 기간은 5분, 10분, 또는 30분을 포함한다. 일부 경우에, 교반 시간은 교반이 연속적으로 적용되는 동안의 단일 기간을 포함할 수 있다. 다른 경우에, 교반 시간은 교반의 불연속 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 교반 시간의 지속기간은 1 내지 5회의 다수의 사이클로 반복될 수 있다.
교반 단계(940a) 동안, 가공 용기(830) 내의 내용물의 온도는 허용되는 범위 내에서 유지된다. 예를 들어, 온도는 15℃ 및 40℃ 사이에서 유지될 수 있다. 가공 용기(830)의 온도는 제1 생물학적 성분에 대한 유해 효과 (예를 들어, 세포 용해, 단백질 변성 등)를 최소화하도록 선택될 수 있다.
일부 경우에, 교반 단계(940a)에 의해 생산되는 복합 이식편은 스캐폴드에 포매된 생물학적 성분의 양을 결정하기 위해 평가될 수 있다. 일부 경우에, 이는 교반 단계(940a) 전 및 후에 스캐폴드의 중량에서의 변화를 평가하는 것에 의해 수행될 수 있다. 일부 경우에, 이는 생물학적 성분을 식별하는 시약으로 복합 이식편을 염색하는 것에 의해 수행될 수 있다. 일부 경우에, 이는 교반 단계(940a) 전 및 후에 가공 유체 중 생물학적 성분의 농도에서의 변화를 평가하는 것에 의해 수행될 수 있다.
일부 경우에, 생물학적 접착제는 가공 용기(830)에서 제1 생물학적 성분, 합성 스캐폴드, 또는 둘 다와 조합될 수 있다. 예를 들어, 스캐폴드를 접착제와 조합한 다음 가공 용기(830)에 넣을 수 있다. 또 다른 예에서, 제1 생물학적 성분을 가공 용기(830)에 넣기 전 또는 후에 접착제와 조합할 수 있다. 일부 경우에, 접착제는 스캐폴드 및 생물학적 성분이 담긴 가공 용기(830)에 첨가된다.
방법(900a)은 이어서, 임의로 단계(950a)로 진행될 수 있고, 여기서 교반 단계(940a)에서 생산된 복합 이식편은 최종 형상으로 성형된다. 일부 경우에, 복합 이식편은 제조업체에 의해 포장되기 전에 성형될 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 의료 전문가에 의해 이식 부위의 형상 및/또는 치수에 맞도록 성형될 수 있다. 이식물은 예컨대 절단, 굽히기, 접기, 분쇄, 시추 등에 의해 성형될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 복합 이식편은 수술 도구, 예컨대 스칼펠 또는 가위, 기계식 블레이드, 또는 레이저에 의해 성형될 수 있다. 일부 경우에, 복합 이식편은 환자의 활동 수준, 해부학, 질환, 및/또는 외상에서의 변동으로 인해 그의 고유한 필요를 부합시키기 위해 최종 형상으로 성형될 수 있다. 일부 경우에, 성형은 환자에의 이식 전에 이루어질 것이다. 일부 경우에, 성형은 환자에의 이식 동안 (수술 중) 이루어질 것이다.
일부 경우에, 방법(900a)은 복합 이식편을 생체적합성 용액과 조합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 용액은 완충 용액, 영양 배지, 또는 동결보존 배지일 수 있다. 영양 배지는 성장 배지일 수 있다. 예시적인 완충 용액은 포스페이트 완충 염수를 포함한다. 성장 배지의 적합한 예는 5% 태아 소 혈청 (FBS)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 성장 배지는 고 글루코스 DMEM을 포함할 수 있다. 동결보존 배지는 1종 이상의 동결보호제 예컨대, 비제한적으로, 글리세롤, DMSO, 히드록시에틸 스타치, 폴리에틸렌 글리콜, 프로판디올, 에틸렌 글리콜, 부탄디올, 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다. 한 예에서, 동결보존 배지는 DMSO 및 글리세롤을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 용액은 항생제를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 방법(900a)은 복합 이식편을 추가의 생물학적 성분과 조합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 조직 입자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 성장 인자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 세포를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 혈소판-풍부 혈장 (PRP)을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 성분은 조직 입자, 성장 인자, PRP, 및 세포 중 2종 이상의 조합을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 복합 이식편은 실온에서 저장될 수 있거나, 냉장될 수 있거나 (대략 5-8℃), 또는 동결될 수 있다 (대략 -20℃, -80℃, -120℃).
도 9b는 한 실시양태에 따른 골 기재 스캐폴드를 갖는 복합 이식편을 제조하는 방법(900b)을 수행하기 위한 단계의 흐름도이다. 방법(900b)은 그 안에 한정된 공극을 포함하는 지주 구조를 갖는 골 기재를 제공하는 단계(911)로 시작된다. 골 기재는 복합 이식편에 대해 목적하는 모양 및 치수로 성형되거나 규격화될 수 있다. 단계(930b, 940b, 및 950b)는 실질적으로 방법(900a)의 단계(930a, 940a, 및 950a)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 방법(900a)에 대해 상기 기재된 것과 다른 단계가 또한 방법(900b)의 단계로서 수행될 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 시스템을 추가로 예시하기 위해, 시스템(800) 상에서 수행되는 바와 같은 방법(900a)에 따른 예시적인 방법이 도 10a에 그래프로 도시된다. 유사하게, 시스템(800) 상에서 수행되는 바와 같은 방법(900b)에 따른 예시적인 방법이 도 10b에 그래프로 도시된다. 도 10a 및 도 10b 둘 다는 상기 기재된 바와 같은 시스템(800)의 구성요소를 참조한다. 도 10a 및 도 10b에서, 합성 스캐폴드(1001) 및 복합 이식편(1006 및 1008)은 각각, 도 1b, 도 1c, 도 1e, 도 2a-2j, 도 3a-3c, 도 4a-4d, 도 5, 및 도 6a-6b에 도시되었거나 그와 관련하여 기재된 것을 포함한, 본 개시내용에서 상기 기재된 합성 스캐폴드 및 복합 이식편 중 임의의 것일 수 있다. 유사하게, 도 10a 및 도 10b의 제1 생물학적 성분(1003)은 도 1a-1e에 도시되었거나 그와 관련하여 기재된 것을 포함한, 본 개시내용에서 상기 기재된 생물학적 성분 중 임의의 것일 수 있다.
도 10a에 제시된 바와 같이, 합성 기재(1001)가 단계(910)에 따라 제공되고, 단계(920)에 따라 적층 제조 디바이스(810)를 사용하여 합성 스캐폴드(1004)로 합성된다. 컴퓨팅 디바이스(820)는 적층 제조 디바이스(810)에 의해 수행되는 적층 제조 공정을 제어하여, 합성 스캐폴드(1004)에 한정된 공극을 포함하는 지주 구조를 갖는 스캐폴드(1004)를 합성하고, 합성 스캐폴드(1004)는 일반적으로 최종 복합 이식편에 대해 목적하는 모양 및 치수를 갖는다. 합성 스캐폴드(1004)는 가공 유체(1005) 중의 제1 생물학적 성분(1003)과 조합되고, 이들 모두는 단계(930a)에 따라 가공 용기(830)에 배치된다. 이어서 가공 용기(830)는 교반 메카니즘(840) 내 또는 그 위에 위치되고, 제1 생물학적 성분(1003)이 합성 스캐폴드(1004)의 공극 중 적어도 한 부분 내로 포매되도록 단계(940a)에 따라 교반되어, 그에 의해 복합 이식편(1006)이 생산된다. 일부 경우에, 교반 메카니즘(840)은 음향 공명 진동 디바이스이고, 가공 용기(830)는 디바이스의 내부에 놓인다. 컴퓨팅 디바이스(850)는 교반 메카니즘(840)의 작동을 제어하여, 에너지 및 교반 기간의 지속기간을 결정할 수 있다. 교반 메카니즘(840)은 또한 가공 용기(830) 및 그의 내용물의 온도를 목적하는 범위 내로 유지시키기 위해 제어된 온도 (주위 또는 내부, 또는 둘 다)에서 유지될 수 있다. 복합 이식편(1006)은 원하는 경우에 제조업체 또는 이용자에 의해 최종 형상으로 추가로 가공/성형될 수 있다.
도 10b에 제시된 바와 같이, 골 기재(1002)가 단계(911)에 따라 제공된다. 골 기재(1002)는 그 안에 한정된 공극을 포함하는 지주 구조를 갖는다. 골 기재(1002)는 최종 복합 이식편에 대해 목적하는 모양 및 치수로 규격화되거나 가공될 수 있다. 골 기재(1002)는 가공 유체(1005) 중의 제1 생물학적 성분(1003)과 조합되고, 이들 모두는 단계(930b)에 따라 가공 용기(830)에 배치된다. 이어서 가공 용기(830)는 교반 메카니즘(840) 내 또는 그 위에 위치되고, 제1 생물학적 성분(1003)이 골 기재(1002)의 공극 내로 포매되도록 단계(940b)에 따라 교반되어, 그에 의해 복합 이식편(1008)이 생산된다. 일부 경우에, 교반 메카니즘(840)은 음향 공명 진동 디바이스이고, 가공 용기(830)는 디바이스의 내부에 놓인다. 컴퓨팅 디바이스(850)는 교반 메카니즘(840)의 작동을 제어하여, 에너지 및 교반 기간의 지속기간을 결정할 수 있다. 교반 메카니즘(840)은 또한 가공 용기(830) 및 그의 내용물의 온도를 목적하는 범위 내로 유지시키기 위해 제어된 온도 (주위 또는 내부, 또는 둘 다)에서 유지될 수 있다. 복합 이식편(1007)은 원하는 경우에 제조업체 또는 이용자에 의해 최종 형상으로 추가로 가공/성형될 수 있다. 도 1d는 도 10b에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조된 예시적인 탈무기질화된 해면골 스캐폴드를 좌측에서, 스캐폴드 내에 포매된 탈무기질화된 골 매트릭스를 함유하는 탈무기질화된 해면골 스캐폴드의 복합 이식편을 우측에서 보여준다.
개시된 시스템의 모든 특색은 필요한 변경을 가하여 기재된 방법에 적용가능하고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본 개시내용에서 논의된 모든 특허, 특허 공개, 특허 출원, 학술지 논문, 저서, 기술 참고문헌 등은 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
개시내용의 도면 및 설명은 개시내용의 명확한 이해와 관련된 요소를 예시하기 위해 단순화되었음이 이해되어야 한다. 도면은 예시적 목적으로 제시되었고 구조 도면으로서 제시된 것이 아님을 인지하여야 한다. 생략된 세부사항 및 변형 또는 대안적 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 견지 내에 있다.
개시내용의 특정 측면에서, 요소 또는 구조를 제공하거나 주어진 기능 또는 기능들을 수행하기 위해, 단일 성분은 다수의 성분에 의해 대체될 수 있고, 다수의 성분은 단일 성분에 의해 대체될 수 있다는 것이 인지될 수 있다. 이러한 치환이 특정 실시양태를 실시하도록 작동하지 않을 경우를 제외하고는, 이러한 치환은 개시내용의 범주 내인 것으로 간주된다.
본원에 제시된 예는 본 발명의 잠재적인 및 구체적인 구현을 예시하기 위해 의도된다. 예는 관련 기술분야의 통상의 기술자를 위한 주로 예시 목적으로 의도되는 것으로 인지될 수 있다. 본 발명의 취지에서 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 이들 다이어그램 또는 작동에 변화가 존재할 수 있다. 예를 들어, 특정 경우에, 방법 단계 또는 작동은 상이한 순서로 수행 또는 실행될 수 있거나, 또는 작동은 추가, 제거 또는 변형될 수 있다.
도면에 도시되거나 상기 기재된 성분, 뿐만 아니라 제시되지 않거나 기재되지 않은 성분 및 단계의 상이한 정렬이 가능하다. 유사하게, 일부 특색 및 하위-조합이 유용하고, 다른 특색 및 하위-조합에 대한 언급없이 사용될 수 있다. 본 발명의 측면 및 실시양태는 제한 목적이 아닌 예시를 위해 기재되었고, 대안적 실시양태는 본 특허의 독자들에게 명백해질 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 기재되거나 도면에 도시된 실시양태로 제한되지 않고, 다양한 실시양태 및 변형이 하기 청구범위의 범주에서 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
예시적인 실시양태가 어느 정도 상세하게 기재되었지만, 예로서 및 이해의 명확성을 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 변형, 적합화 및 변화가 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주는 청구범위에 의해서만 제한될 것이다.

Claims (41)

  1. 지주 구조를 포함하는 합성 스캐폴드이며, 지주 구조는 스캐폴드의 적어도 한 부분에 한정된 공극을 포함하는 것인 합성 스캐폴드; 및
    합성 스캐폴드의 공극 중 적어도 일부에 위치하는 생물학적 성분이며, 생물학적 성분과 합성 스캐폴드 사이에 존재하는 마찰의 결과로서 공극 내의 제자리에 유지되는 생물학적 성분
    을 포함하는 복합 이식편이며;
    여기서 합성 스캐폴드는
    (i) 전체 골, 또는 전체 골의 적어도 10 %를 포함하고 전체 골의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분,
    (ii) 전체 근육, 또는 전체 근육의 적어도 10 %를 포함하고 전체 근육의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분,
    (iii) 연골의 부분, 또는
    (iv) 피부의 부분
    중 적어도 1종과 유사한 해부학적 모양을 포함하거나, 또는
    여기서 합성 스캐폴드는 1 cm3 이상의 부피를 갖는 것인
    복합 이식편.
  2. 제1항에 있어서, 합성 스캐폴드가 비-생체재흡수성 중합체, 생체재흡수성 중합체, 또는 금속을 포함하는 것인 복합 이식편.
  3. 제1항에 있어서, 생물학적 성분이 골형성 생물학적 성분, 연골형성 생물학적 성분, 또는 치유성 생물학적 성분 중 적어도 1종을 포함하는 것인 복합 이식편.
  4. 제3항에 있어서, 골형성 생물학적 성분이 골형성 조직 입자, 골형성 세포, 또는 골 형태발생 단백질 중 적어도 1종을 포함하는 것인 복합 이식편.
  5. 제4항에 있어서, 골형성 세포가 중간엽 줄기 세포, 골모세포, 또는 혈소판 풍부 혈장 중 적어도 1종을 포함하는 것인 복합 이식편.
  6. 제3항에 있어서, 연골형성 생물학적 성분이 연골형성 조직 입자, 연골형성 세포, 또는 연골형성 성장 인자 중 적어도 1종을 포함하는 것인 복합 이식편.
  7. 제6항에 있어서, 연골형성 세포가 중간엽 줄기 세포 또는 연골세포 중 적어도 1종을 포함하는 것인 복합 이식편.
  8. 제3항에 있어서, 치유성 생물학적 성분이 진피 조직 입자, 근육 조직 입자, 중간엽 줄기 세포, 각질세포, 혈소판 풍부 혈장, 중간엽 줄기 세포가 시딩된 진피 조직 입자, 각질세포가 시딩된 진피 조직 입자, 또는 중간엽 줄기 세포가 시딩된 근육 조직 입자 중 적어도 1종을 포함하는 것인 복합 이식편.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 성분이 사체 공여자로부터 회수된 것인 복합 이식편.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 이식편이 초승달 모양, 쐐기 모양, 원통 모양, 구 모양, 입방 모양, 피라미드 모양, 원추 모양, 또는 불규칙 모양을 포함하는 것인 복합 이식편.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 스캐폴드가
    (i) 전체 골, 또는 전체 골의 적어도 10 %를 포함하고 전체 골의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분,
    (ii) 전체 근육, 또는 전체 근육의 적어도 10 %를 포함하고 전체 근육의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 그의 부분,
    (iii) 연골의 부분, 또는
    (iv) 피부의 부분
    중 적어도 1종과 유사한 해부학적 모양을 포함하고,
    합성 스캐폴드가 1 cm3 이상의 부피를 갖는 것인 복합 이식편.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 접착제를 추가로 포함하는 복합 이식편.
  13. 대상체에게 대상체의 조직 결손 부위에 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 복합 이식편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 조직 결손을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 조직 결손이 퇴행 또는 손상된 척추 디스크, 골 결손, 구강 결손, 상악안면 결손, 연골 결손, 골연골 결손, 근육 결손, 또는 피부 결손을 포함하는 것인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 복합 이식편이 대상체에게 투여되기 전에 염수 용액, 항생제, 혈액, 혈소판 풍부 혈장, 또는 그의 임의의 조합과 접촉되는 것인 방법.
  16. (a) 합성 기재를 제공하는 단계;
    (b) 적층 제조 공정을 사용하여 합성 기재로부터 합성 스캐폴드를 형성하는 단계; 및
    (c) 가공 용기 내에서 합성 스캐폴드를 생물학적 성분과 함께 교반하여 생물학적 성분의 적어도 한 부분을 합성 스캐폴드 내 공극 중 적어도 일부에 위치시키는 단계이며, 그에 의해 복합 이식물이 형성되고, 생물학적 성분의 적어도 한 부분은 마찰에 의해 공극 내의 제자리에 유지되는 것인 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 복합 이식편을 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 교반하는 단계가
    (i) 합성 스캐폴드 및 생물학적 성분을 가공 용기 내에 넣는 단계; 및
    (ii) 생물학적 성분의 적어도 한 부분이 합성 스캐폴드에 한정된 공극 중 적어도 일부 내에 위치하고 마찰에 의해 공극 내의 제자리에 유지되도록 가공 용기를 진동시키는 공명 음향 에너지를 가공 용기에 적용하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 공명 음향 에너지가 가공 용기에 2분 내지 4.5시간의 기간 동안 적용되는 것인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 공명 음향 에너지가 1회 이상의 간격으로 적용되고, 각각의 간격은 소정의 기간을 포함하는 것인 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 교반 전 합성 스캐폴드 또는 생물학적 성분 중 적어도 1종을 생물학적 접착제와 조합하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 복합 이식편을 생체적합성 용액 또는 추가의 생물학적 성분 중 적어도 1종과 조합하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 생체적합성 용액이 완충 용액, 영양 배지, 또는 동결보존 배지인 방법.
  23. 지주 구조를 포함하는 골이며, 지주 구조는 골의 적어도 한 부분에 한정된 공극을 포함하는 것인 골; 및
    골의 공극 중 적어도 일부에 위치하는 골형성 생물학적 성분이며, 생물학적 성분과 골 사이에 존재하는 마찰의 결과로서 공극 내의 제자리에 유지되는 골형성 생물학적 성분
    을 포함하는 복합 이식편이며;
    여기서 골은
    (i) 전체 골, 또는 전체 골의 적어도 10 %를 포함하는 그의 부분, 또는
    (ii) 1 cm3의 최소 부피
    중 적어도 1종을 포함하는 것인
    복합 이식편.
  24. 제23항에 있어서, 골이 해면골, 그 안에 한정된 공극을 갖는 가공된 피질골, 또는 해면골 및 피질골의 조합을 포함하는 것인 복합 이식편.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 전체 골의 적어도 10 %가 전체 골의 해부학적 모양의 적어도 일부를 보유하는 것인 복합 이식편.
  26. 제23항 또는 제24항에 있어서, 이식편이 초승달 모양, 쐐기 모양, 원통 모양, 구 모양, 입방 모양, 피라미드 모양, 원추 모양, 또는 불규칙 모양을 포함하는 것인 복합 이식편.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 골형성 생물학적 성분이 골형성 조직 입자, 골형성 세포, 또는 골 형태발생 단백질 중 적어도 1종을 포함하는 것인 복합 이식편.
  28. 제27항에 있어서, 골형성 세포가 중간엽 줄기 세포, 골모세포, 또는 혈소판 풍부 혈장 중 적어도 1종을 포함하는 것인 복합 이식편.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 골이 그의 적어도 한 부분에 부착된 연골을 포함하는 것인 복합 이식편.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 성분, 골, 또는 둘 다가 사체 공여자로부터 회수된 것인 복합 이식편.
  31. 대상체에게 대상체의 조직 결손 부위에 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항의 복합 이식편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 조직 결손을 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 조직 결손이 골 결손 또는 골연골 결손을 포함하는 것인 방법.
  33. 제30항 또는 제31항에 있어서, 조직 결손이 퇴행 또는 손상된 척추 디스크, 구강 결손, 또는 상악안면 결손인 방법.
  34. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 복합 이식편이 대상체에게 투여되기 전에 염수 용액, 항생제, 혈액, 혈소판 풍부 혈장, 또는 그의 임의의 조합과 접촉되는 것인 방법.
  35. (a) 골을 제공하는 단계; 및
    (b) 가공 용기 내에서 골을 생물학적 성분과 함께 교반하여 생물학적 성분의 적어도 한 부분을 골 내 공극 중 적어도 일부에 위치시키는 단계이며, 생물학적 성분의 적어도 한 부분은 마찰에 의해 공극 내의 제자리에 유지되고, 그에 의해 복합 이식물이 형성되는 것인 단계
    를 포함하는, 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항의 복합 이식편을 제조하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 교반하는 단계가
    (i) 골 및 골형성 생물학적 성분을 가공 용기 내에 넣는 단계; 및
    (ii) 골형성 생물학적 성분의 적어도 한 부분이 골에 한정된 공극 중 적어도 일부 내에 위치하고 마찰에 의해 공극 내의 제자리에 유지되도록 가공 용기를 진동시키는 공명 음향 에너지를 가공 용기에 적용하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 공명 음향 에너지가 가공 용기에 2분 내지 4.5시간의 기간 동안 적용되는 것인 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 공명 음향 에너지가 1회 이상의 간격으로 적용되고, 각각의 간격은 소정의 기간을 포함하는 것인 방법.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 교반 전 합성 스캐폴드 또는 생물학적 성분 중 적어도 1종을 생물학적 접착제와 조합하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 복합 이식편을 생체적합성 용액 또는 추가의 생물학적 성분 중 적어도 1종과 조합하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 생체적합성 용액이 완충 용액, 영양 배지, 또는 동결보존 배지인 방법.
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