KR20180127329A - 샘플 혼합 제어 - Google Patents

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Abstract

화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플들의 혼합을 제어하는 방법으로서, 상기 방법은 컴퓨터 실행 단계들을 포함하고, 상기 단계들은 샘플들 각각에 대하여, 화학적 프로세스를 사용하여 샘플에 대해 획득한 결과에 대한 각각의 데이터를 수신하고, 적어도 2 개의 샘플들 각각에 대하여, 적어도 2 개의 클래스들 중 하나로의 샘플 분류에 관한 각각의 데이터를 추가적으로 수신하는 단계; 상기 샘플들 각각에 대해, 상기 화학적 프로세스를 사용하여 상기 샘플에 대해 획득한 결과에 기초하여 각각의 랭크를 계산하는 단계; 상기 샘플들 중에서, 상이한 클래스들로 분류된 적어도 한 쌍의 샘플들을 탐지하여서, 상기 탐지된 쌍들 중 각각의 하나에 대하여, 상기 탐지된 쌍의 상기 2 개의 샘플들에 대해 계산된 랭크들 사이로 계산된 랭크를 갖는 상기 샘플들 중 어느 것도 상기 클래스들 중 하나로 분류되지 않도록 하는 단계를 포함한다.

Description

샘플 혼합 제어
본 발명은 실험실의 자동화에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, PCR(중합효소 연쇄 반응, Polymerase Chain Reaction), HPLC(고성능 액체 크로마토그래피, High Performance Liquid Chromatography) 등의 화학적 프로세스의 대상이 되는 샘플들의 혼합을 제어하는 방법 및 장치에 관한 것이지만, 이러한 방법과 장치에 전적으로 한정되는 것은 아니다.
최근에, 진보된 실험실 자동화는 실험실들, 특히 HIV(에이즈 바이러스, Human Immunodeficiency Virus) 또는 C 형 간염 바이러스와 같은 바이러스의 존재에 대해 많은 수의 샘플들을 검사하는 실험실들이 자주 직면하는 새로운 도전의 결과였다.
사실, 실험실 자동화 및 실험실 기계(로봇 공학)의 증가한 출현은 이러한 실험실의 많은 과학자 및 실험실 기술자의 일반적인 업무 시간을 변경해 왔다.
예를 들어, 액체 취급 로봇, 예컨대 지정된 양의 물리적 샘플(예컨대, 혈액 샘플, 타액 샘플 등)을 지정된 용기 또는 이와 유사한 기계에 분배하는 로봇이 실험실 자동화에 매우 자주 사용된다.
일 예로서, 간단한 실험실 로봇은 동력이 공급된 피펫이나 주사기로부터 할당된 볼륨의 액체(예컨대, 혈액 샘플)를 간단히 분배할 수 있다.
보다 정교한 로봇은 또한 디스펜서 및 용기의 위치 조작 및/또는 원심 분리기, 마이크로 플레이트 판독기, 히트 실러, 히터, 셰이커, 바코드 판독기, 광도계 장치, 저장 장치, 인큐베이터 등과 같은 추가적인 실험실 장치를 통합할 수 있다.
일부 로봇은 샘플 이송, 샘플 혼합, 조작 및 배양, 워크스테이션 간의 용기 운반 등과 같은 다수의 작업을 수행할 수도 있다.
전술한 작업들 중 하나 이상에 이어서, 샘플은 당해 기술분야에서 공지된 바와 같이, 예컨대 PCR 기계, HPLC 장치 등에서 화학적 프로세스를 거칠 수 있다. 그런 다음, 별도의 최종 단계에서, 사전 개발된 분류 모델이 예컨대 샘플들 중 하나를 원래 얻은 사람을 진단하기 위하여 샘플들 각각을 HIV 양성, HIV 음성 등으로 분류하기 위해 사용된다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플들의 혼합을 제어하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 컴퓨터 실행 단계들을 포함하고, 상기 단계들은: a) 샘플들 각각에 대하여, 화학적 프로세스를 사용하여 샘플에 대해 획득한 결과에 대한 각각의 데이터를 수신하고, 적어도 2 개의 샘플들 각각에 대하여, 적어도 2 개의 클래스들 중 하나로의 샘플 분류에 관한 각각의 데이터를 추가적으로 수신하는 단계; b) 상기 샘플들 각각에 대해, 상기 화학적 프로세스를 사용하여 상기 샘플에 대해 획득한 결과에 기초하여 각각의 랭크를 계산하는 단계; c) 상기 샘플들 중에서, 상이한 클래스들로 분류된 적어도 한 쌍의 샘플들을 탐지하여서, 상기 탐지된 쌍들 중 각각의 하나에 대하여, 상기 탐지된 쌍의 상기 2 개의 샘플들에 대해 계산된 랭크들 사이로 계산된 랭크를 갖는 상기 샘플들 중 어느 것도 상기 클래스들 중 하나로 분류되지 않도록 하는 단계; d) 상기 탐지된 쌍 중의 계산된 랭크에서 서로 최소로 근접한 샘플들로 구성된 쌍을 식별하는 단계; 및 e) 상기 샘플들 중 어느 것도 상기 식별된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크 사이로 계산된 랭크를 갖지 않으면, 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 한 쌍의 샘플들을 혼합하기 위한 명령을 발생하여 각각의 새로운 샘플을 산출하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제 2 태양에 따르면, 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플들의 혼합을 제어하는 장치가 제공되는데, 이는 컴퓨터 프로세서; 상기 컴퓨터 프로세서상에 구현되고, 샘플들 각각에 대하여, 화학적 프로세스를 사용하여 샘플에 대해 획득한 결과에 대한 각각의 데이터를 수신하고, 적어도 2 개의 샘플들 각각에 대하여, 적어도 2 개의 클래스들 중 하나로의 샘플 분류에 관한 각각의 데이터를 추가적으로 수신하도록 구성된 데이터 수신기; 상기 데이터 수신기와 통신하고, 상기 샘플들 각각에 대해, 상기 화학적 프로세스를 사용하여 상기 샘플에 대해 획득한 결과에 적어도 기초하여 각각의 랭크를 계산하도록 구성된 랭크 계산기; 상기 랭크 계산기와 통신하고, 상기 샘플들 중에서, 상이한 클래스들로 분류된 적어도 한 쌍의 샘플들을 탐지하여서, 상기 탐지된 쌍들 중 각각의 하나에 대하여, 상기 탐지된 쌍의 상기 2 개의 샘플들에 대해 계산된 랭크들 사이로 계산된 랭크를 갖는 상기 샘플들 중 어느 것도 상기 클래스들 중 하나로 분류되지 않도록 구성된 쌍 탐지기; 상기 쌍 탐지기와 통신하고, 상기 탐지된 쌍 중의 계산된 랭크에서 서로 최소로 근접한 샘플들로 구성된 쌍을 식별하는 최소 근접 쌍 식별기; 및 상기 최소 근접 쌍 식별기와 통신하고, 상기 샘플들 중 어느 것도 상기 식별된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크 사이로 계산된 랭크를 갖지 않으면, 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 한 쌍의 샘플들을 혼합하기 위한 명령을 발생하여 각각의 새로운 샘플을 산출하도록 구성된 명령 발생기를 포함한다.
본 발명의 제 3 측면에 따르면, 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플들의 혼합을 제어하는 단계들을 수행하기 위한 컴퓨터 프로세서 실행가능 명령들을 저장하는 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체가 제공되는데, 상기 단계들은: a) 샘플들 각각에 대하여, 화학적 프로세스를 사용하여 샘플에 대해 획득한 결과에 대한 각각의 데이터를 수신하고, 적어도 2 개의 샘플들 각각에 대하여, 적어도 2 개의 클래스들 중 하나로의 샘플 분류에 관한 각각의 데이터를 추가적으로 수신하는 단계; b) 상기 샘플들 각각에 대해, 상기 화학적 프로세스를 사용하여 상기 샘플에 대해 획득한 결과에 기초하여 각각의 랭크를 계산하는 단계; c) 상기 샘플들 중에서, 상이한 클래스들로 분류된 적어도 한 쌍의 샘플들을 탐지하여서, 상기 탐지된 쌍들 중 각각의 하나에 대하여, 상기 탐지된 쌍의 상기 2 개의 샘플들에 대해 계산된 랭크들 사이로 계산된 랭크를 갖는 상기 샘플들 중 어느 것도 상기 클래스들 중 하나로 분류되지 않도록 하는 단계; d) 상기 탐지된 쌍 중의 계산된 랭크에서 서로 최소로 근접한 샘플들로 구성된 쌍을 식별하는 단계; 및 e) 상기 샘플들 중 어느 것도 상기 식별된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크 사이로 계산된 랭크를 갖지 않으면, 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 한 쌍의 샘플들을 혼합하기 위한 명령을 발생하여 각각의 새로운 샘플을 산출하는 단계를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 제공된 재료, 방법 및 실시 예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것은 아니다.
본 발명의 방법 및 시스템의 구현은 특정 선택된 작업 또는 단계를 수동, 자동 또는 이들의 조합으로 수행하거나 완료하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법 및 시스템의 바람직한 실시 예의 실제 계기 및 장비에 따라, 몇몇 선택된 단계는 임의의 펌웨어 또는 임의의 조합의 임의의 운영 시스템상의 하드웨어 또는 소프트웨어에 의해 구현될 수 있다. 예를 들어, 하드웨어로서, 본 발명의 선택된 단계들은 칩 또는 회로로 구현될 수 있다. 소프트웨어로서, 본 발명의 선택된 단계는 임의의 적합한 운영 체제를 사용하여 컴퓨터에 의해 실행되는 복수의 소프트웨어 명령으로 구현될 수 있다. 어느 경우에 있어서, 본 발명의 방법 및 시스템의 선택된 단계는 복수의 명령을 실행하기 위한 컴퓨팅 플랫폼과 같은 데이터 프로세서에 의해 수행되는 것으로 설명될 수 있다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 단지 예시적으로 설명된다. 이제 도면을 상세하게 구체적으로 참조하면, 도시된 세부 사항은 단지 예일 뿐이고 본 발명의 바람직한 실시 예에 대한 예시적인 논의의 목적을 위한 것이며, 본 발명의 원리 및 개념적 측면을 가장 유용하고 용이하게 이해할 수 있도록 제공되는 것이다. 도면들을 참조하여 본 발명의 몇몇 형태가 어떻게 실제로 구현될 수 있는지에 대하여 당업자에게 명백해지도록 설명될 것이다.
도면에서:
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따라 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 제1 예시적 장치의 개략적인 블록 구성도이다.
도 2는 본 발명의일 실시 예에 따라 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 제2 예시적 장치의 개략적인 블록 구성도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시 예에 따라 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 제3 예시적 장치의 개략적인 블록 구성도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시 예에 따라 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 방법을 개략적으로 도시한 흐름도이다.
도 5a는 본 발명의 실시 예에 따라 불확실성 영역의 제1 실시 예를 개략적으로 도시한 개략도이다.
도 5b는 본 발명의 실시 예에 따라 불확실성 영역의 제2 실시 예를 개략적으로 도시한 개략도이다.
도 5c는 본 발명의 실시 예에 따라 불확실성 영역의 제3 실시 예를 개략적으로 도시한 개략도이다.
도 5d는 본 발명의 실시 예에 따라 불확실성 영역의 제4 실시 예를 개략적으로 도시한 개략도이다.
도 5e는 본 발명의 실시 예에 따라 불확실성 영역의 제5 실시 예를 개략적으로 도시한 개략도이다.
도 6은 본 발명의 예시적인 실시 예에 따라 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 단계들을 수행하기 위한 컴퓨터 실행 가능 명령들을 저장하는 비-일시적 컴퓨터 판독 가능 매체를 개략적으로 도시하는 블록도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시 예에 따라 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 예시적인 시나리오를 개략적으로 도시한 제1 흐름도이다.
도 8은 본 발명의 일 실시 예에 따라 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 예시적인 시나리오를 개략적으로 도시한 제2 흐름도이다.
도 9는 본 발명의 일 실시 예에 따라 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 예시적인 시나리오를 개략적으로 도시한 제3 흐름도이다.
본 실시 예는 화학적 프로세스 대상이 되는 다수의 샘플의 혼합을 제어하는 장치 및 방법을 포함한다.
실험실 자동화 및 실험실 로봇공학의 증가한 출현은 최근들어 이러한 실험실의 많은 과학자 및 실험실 기술자의 일반적인 업무 시간을 변경해 왔다.
예를 들어, 액체 취급 로봇과 같은 기계는 실험실 자동화에 매우 자주 사용됩니다. 예컨대, 로봇들은 지정된 양의 샘플을 용기에 분배하거나, 또는 샘플 혼합 및 조작과 같은 다수의 작업을 수행한다.
전술한 작업들 중 하나 이상에 이어서, 그러한 실험들에서 다루어지는 샘플들은 PCR 또는 HPLC 기계 등에서 화학적 프로세스를 거친다.
그런 다음, 별도의 최종 단계에서, 사전 개발된 분류 모델이 예컨대 샘플들 중 하나를 원래 얻은 사람을 진단하기 위하여 샘플들 각각을 HIV 양성, HIV 음성 등으로 분류하기 위해 사용된다.
진단에 사용되는 분류 모델은 사전 분류(예컨대, 많은 샘플을 얻은 원래 환자들의 임상 검사에 기초한 분류)로 알려진 많은(예컨대, 수 백 및 수천 개의) 테스트 샘플을 기반으로 개발될 필요가 있다.
따라서, 분류 모델의 개발은 오랜 시간이 걸리고 광범위한 자원(예컨대, 의사가 환자의 건강 검진, 전문가가 샘플로 얻은 반응 곡선 검사 등)를 필요로 하는 과정이다.
또한, FDA(미국 식품의약국), WHO(세계 보건기구) 등과 같은 정부 기관 또는 정부 간 기관이 정한 엄격한 기준에 따라 분류 모델을 검증하고 입증해야 할 수도 있다.
그러나, 분류 모델이 아직 개발되지 않았거나 모델의 FDA 승인에 필요한 검증 및 입증 프로세스가 아직 완료되지 않았기 때문에, 이러한 분류 모델을 사용할 수 없는 경우도 있다.
예를 들어, 새로운 질병이 급속하게 발병한 초기 단계 또는 2015년 지카 바이러스(Zika Virus)의 발병과 같이 생명을 위협하는 새로운 바이러스가 탐지되면, 그러한 분류 모델은 아직 이용할 수 없을 수 있다.
초기 단계에서, 실험실 팀은 대개 발병 지역에 살고 있는 사람들로부터 얻은 수백에서 수천가지의 샘플(예 : 혈액 샘플)을 받는다. 그러나, 초기 단계에서 단지 적은 수의 샘플들만이 이미 새로운 질병이나 바이러스 가닥(strand)으로 진단받은 사람들에 속한다.
이러한 상황에서, 실험실 팀은 스스로 분류 모델을 개발해야 할 필요가 있을 수 있다.
그러나, 지금까지 사용된 방법으로, 실험실 팀은 충분히 많은 수의 샘플이 이미 분류되기 전에 그러한 분류 모델을 개발할 수 없을 수 있다.
일 예로서, 이미 분류된 샘플은 이미 질병의 명백한 증상을 나타내는 사람들로부터 채취한 샘플이므로 질병으로 진단할 수 있다.
제2 예에서, 샘플은 전문가에 의해 분류된 샘플로서, 이후 더 상세히 설명되는 바와 같이, PCR(중합효소 연쇄 반응)과 같은 화학 반응의 진행을 나타내는 반응 곡선에 따르는 것을 말한다.
따라서, 지금까지 사용된 방법으로는 분류 모델의 개발이 수주 또는 수개월이 소요될 수 있다. 한편, 질병은 더 넓은 지역으로 전파되어 점점 더 많은 희생자들의 생명을 요구할 수 있다.
잠재적으로, 본 발명의 예시적인 실시 예에 따르면, 실험실에서 샘플을 혼합하기 위해 사용되는 기계(예컨대, 로봇)는 보다 적은 수의 샘플들의 분류에 기초하여 분류 모델에 더 빨리 도달하기 위하여 발생된 명령에 따라 제어될 수 있다.
본 발명의 예시적인 실시 예에 따르면, 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 방법에 있어서, 각각의 샘플은 화학적 프로세스(PCR, HPLC 등) 대상이 된다.
이어서, 예시적인 방법에서, 각각의 샘플에 대해, 화학적 프로세스를 사용하여 샘플에 대해 얻어진 결과에 대한 각각의 데이터가 수신된다.
일 실시 예에서, 결과에 대한 데이터는 형광 값 등과 같은 물리적 파라미터 값을 포함하는데, 이는 샘플이 PCR 공정 동안, PCR 공정의 대상이 되며 각각의 특정 측정값에 대한 각각의 측정 시간이 적용되는 화학적 장치를 통해 측정된다.
또한, 적어도 2 개의 샘플들 각각에 대해, 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 각각의 샘플을 적어도 2 개의 클래스들 중 하나(예컨대, 음성 또는 양성)로 분류하는 것에 대한 추가적으로 수신되는 데이터가 있다.
일 예로, 몇몇 샘플은 임상 증상에 따라 소수 샘플의 분류에 관한 데이터와 함께 수신된다.
이 예에서, 소수의 분류된 샘플 각각은 샘플이 획득된 특정 인물(즉, 환자)에 의해 발현된 임상 증상에 기초하여 샘플의 양성 또는 음성으로 분류된 데이터와 함께 수신된다.
제2 예에서, 몇 가지 샘플은 전문가에 의한 샘플 결과 검토에 따라 소수의 샘플의 분류에 관한 데이터와 함께 수신된다.
이 예에서, 소수의 분류된 샘플 각각은 종래기술로 공지된 바와 같이, 결과를 나타내는 반응 곡선을 조사하는 PCR 전문가에 의하는 것과 같이, 전문가에 의한 결과에 대한 데이터의 조사에 기초하여 양성 또는 음성으로 샘플 분류된 데이터와 함께 수신된다,
선택적으로, 클래스들 중 하나는 단지 다른 클래스들 중 어느 하나로 분류될 수 없는 샘플 클래스이며, 이 클래스는 모호한 샘플의 클래스로서 지칭될 수 있다.
따라서, 일 예에서, 모호한 샘플의 분류는 아픈 것처럼 보이지만 상이한 질병에 특징적인 임상 증상을 갖는 사람으로부터 획득된 샘플을 포함하고, 따라서 임상 증상만으로 특정 질병에 대해 양성 또는 음성으로 카테고리 분류될 수 없다.
제2 예에서, 모호한 샘플의 클래스는 수신된 결과가 너무 경계 위치에 있어서(marginal) 전문가가 샘플이 양성인지 음성인지를 판별하기 어려운 샘플도 포함한다.
잔여 샘플들은 아직 분류되지 않는데, 이는 잔여 샘플들은 새로운 질병이 발병하는 지역에 살고 있지만 임상 증상을 아직 나타내지 않는 사람에 속하거나 또는 전문가가 잔여 샘플을 분류할 시간이 없기 때문이다.
예시적인 방법에서, 샘플들 각각에 대해, 하기에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 화학적 프로세스를 사용하여 샘플에 대해 얻어진 결과에 적어도 기초하여 각각의 랭크가 계산된다.
상기 샘플들 중에서, 상이한 클래스들로 분류된 적어도 한 쌍의 샘플들을 탐지하여서, 상기 탐지된 쌍들 중 각각의 하나에 대하여, 상기 탐지된 쌍의 상기 2 개의 샘플들에 대해 계산된 랭크들 사이로 계산된 랭크를 갖는 상기 샘플들 중 어느 것도 상기 클래스들 중 하나로 분류되지 않도록 한다.
즉, 탐지된 각 쌍은 샘플들에 대해 계산된 랭크 사이의 갭(gap)을 정의한다. 즉, 이러한 갭은 랭크 값의 측면에서 클래스를 구분하는 경계선의 위치에 대한 불확실성의 영역, 따라서 방법의 단계를 통해 샘플에 대해 얻은 결과에 기초하여 진화하는 분류 모델내의 갭을 의미한다.
다음으로, 아래에서 더 상세히 설명하는 바와 같이, 탐지된 쌍 중 계산된 랭크에서 서로 최소로 근접한 샘플들로 구성되는 쌍이 식별되어, 진화하는 모델에서 가장 넓은 갭을 식별한다.
그 다음, 데이터가 수신된 샘플들 중 어느 것도 상기 식별된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크 사이로 계산된 랭크를 갖지 않으면, 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 한 쌍의 샘플들을 혼합하기 위한 명령을 발생하여 각각의 새로운 샘플을 산출한다.
따라서, 가장 넓은 갭을 식별할 때, 즉 탐지된 쌍들 중 계산된 랭크에서 서로 최소로 근접한 샘플들로 구성된 식별된 쌍에 의해 정의되는 갭을 식별할 때, 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 하나 이상의 샘플 쌍들을 혼합하기 위한 명령이 발생된다.
혼합은 식별된 쌍의 두 샘플의 랭크 사이로 계산된 랭크일 가능성이 있는 각각의 새로운 샘플을 산출하는 것으로 여겨진다. 따라서 식별된 쌍에 의해 정의된 갭은 두 개의 더 작은 갭으로 나누어질 수 있다. .
따라서, 본 발명에 따르면, 기계(예를 들어, 실험실 로봇)은 진화하는 분류 모델의 갭을 반복적으로 좁히는 방식으로 샘플을 혼합하도록 명령 받을 수 있다.
계산된 랭크들 사이의 갭이 좁을수록 랭크의 범위가 더 정확하게 여러 범위로 분할되고 각 범위가 각 클래스에 해당하며 분류 모델이 더 정확해진다.
따라서, 본 발명의 실시 예들에 따르면, 사전에 미리 임의적으로 정의된 명령들에 따라 샘플들을 혼합하기보다는, 최종적인 샘플 세트 및 미리 계획된 샘플 세트들을 생성하기 위해, 기계(예를 들어, 로봇)은 동적으로 발생되는 명령들에 따라 샘플들을 동적으로 혼합하도록 지시받을 수 있다.
잠재적으로, 명령들의 동적 발생은 단지 소수의 수신된 샘플들의 사전 분류(예컨대, 소수의 사람에 의해 나타나는 임상 증상 또는 전문가에 의한 소수의 결과 조사에 따른 사전 분류)에만 의존하면서 분류 모델을 보다 빠르게 진화 또는 발전시킬 수 있다.
본 발명의 예시적인 실시 예에서, (예컨대, 실험실 로봇에 의한) 샘플의 혼합은 진화하는 분류 방법으로부터 유도된 명령들을 사용하여 구동되고 제어된다.
결과적으로, 분류 모델은 이하에서 보다 상술되는 바와 같이, 완전히 발달된 분류 모델을 갖기 이전에 분류된 상당히 적은 수의 샘플을 사용하여 비교적 짧은 시간 내에 발전될 수 있다.
따라서, 잠재적으로, 본 발명의 예시적인 실시 예에서, 실험실 팀은 훨씬 적은 수의 임상 시험을 사용하여 분류 모델을 개발함으로써 새로운 질병 또는 생명을 위협하는 바이러스 가닥의 급속한 발병에 보다 효율적으로 대처할 수 있다.
본 발명에 따른 장치 및 방법의 원리 및 작동은 도면 및 첨부된 설명을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시 예를 상세하게 설명하기 전에, 본 발명은 그 적용에 있어서 이하의 설명에서 제시되거나 도면에 예시된 구성 요소의 구성 및 배열에 한정되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 다른 실시 예가 가능하거나 다양한 방법으로 실시되거나 수행될 수 있다. 또한, 여기에서 사용된 표현 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이며 제한적으로 간주되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 예시적인 실시 예에 따른, 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하기 위한 제 1 예시적인 장치를 개략적으로 도시 한 블록도가 도시되어 있다.
화학적 프로세스 대상인 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 장치(1000)는 전기 회로, 컴퓨터 소프트웨어, 컴퓨터 하드웨어 등을 사용하여 구현될 수 있다.
장치(1000)는 컴퓨터 상에, 예를 들어, 실험실에서 사용중인 하나 이상의 기계(예를 들어, PCR 장치와 같은 반응 장치, 혼합을 위해 사용되는 실험용 로봇)에 연결 가능한 칩상의 컴퓨터 상에 구현될 수 있다. 여기서, 상기 칩은 기계 상에 설치되거나 그와 통신 가능하게 구성될 수 있다.
따라서, 일 예시에서, 장치(1000)는 컴퓨터 제어기(예컨대, 화학 실험실에서 사용되는 컴퓨터 제어기)의 일부인 컴퓨터 칩 상에 구현된다. 예컨대, 제어기는 전염병 확산을 모니터링 하기 위한 중앙 기관의 실험실에서 물리적 샘플(예컨대, 혈액 샘플, 타액 샘플 등)을 혼합하기 위해 사용되는 로봇을 제어한다.
따라서, 장치(1000)는 하나 이상의 컴퓨터 프로세서를 포함할 수 있다.
장치(1000)는 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 분류 획득기 또는 도 1에서 110-150으로 표시된 부분들과 같이, 이하에서 더 상세히 설명되는 하나 이상의 추가적 부분들을 더 포함한다.
추가적인 부분들은, 소프트웨어로서 구현될 수 있는데, 예컨대 이하에서 도 4를 사용하여 보다 상세하게 기술된 방법을 실행하기 위해 하나 이상의 컴퓨터 프로세서를 프로그래밍함으로써 구현될 수 있고, 하드웨어로는 예컨대 상기 방법 등의 적어도 일부 또는 이들의 조합을 구현하는 전기 회로로 구현될 수 있다.
장치(1000)는 데이터 수신기(110)를 포함한다.
데이터 수신기(110)는 이하에서 상세히 설명되는 바와 같이, 샘플에 가해지는 화학 반응을 이용하여 2 개 이상의 물리적 샘플들(예컨대, 혈액 샘플, 타액 샘플, 뇨 샘플 등) 각각에 대해 얻어진 결과에 대한 데이터를 수신한다.
그 결과는, 예를 들어 이후에 더욱 상세히 기술되는 바와 같이, PCR(중합 효소 연쇄 반응) 공정 또는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 공정과 같은 화학적 프로세스를 사용하여 얻어질 수 있다.
따라서, 제1 실시 예에서, 데이터 수신기(110)에 의해 수신된 데이터는 PCR 프로세스 동안 샘플이 PCR 프로세스를 받는 반응 장치를 통해 측정된 형광 세기 값을 나타내는 물리적 파라미터 값을 포함하는 결과에 관한 데이터이다.
제1 실시 예에서, 데이터 수신기(110)는 형광 강도 값들 각각의 값이 측정될 때 PCR 공정이 일어나는 반응 장치에서 형광 강도 값들 각각의 각 측정 시간, 또는 반응 장치에서 측정된 온도를 데이터로 수신한다.
제2 실시 예에서, 화학적 프로세스는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 공정이다.　이 예에서, 사용중인 화학적 프로세스 장치는 샘플러, 펌프, 하나 이상의 검출기 및 마이크로 프로세서를 포함하는 HPLC 장치이다.　검출기는 당 업계에 공지된 UV-Vis 흡광도 검출기, 크로마토그래피 검출기 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
샘플러는 당해 분야에 공지된 바와 같이 샘플을 분석 컬럼으로 운반하는 이동상(mobile phase) 스트림으로 샘플을 가져오고, 펌프는 분석 컬럼을 통해 원하는 흐름(flow) 및 이동상의 성분을 전달한다.
실시 예에서, 각각의 검출기는 당 업계에 공지된 바와 같이, 샘플이 분석 칼럼으로부터 나올 때, 샘플에 존재하는 특정 성분 또는 특정 성분 유형의 양에 비례하는 신호를 생성한다.
이 예에서, 검출기에 의해 생성된 신호는 HPLC 장치의 마이크로 프로세서에 의해 처리되어 샘플에 대한 결과 데이터를 산출한다.
그 다음, 샘플에 대한 결과 데이터는 이하 더욱 상세히 기술된 바와 같이, HPLC 장치(예컨대, 당해 분야에 공지된 바와 같은 근거리 통신망 또는 광역 통신망을 통해)로부터 전달되고, 데이터 수신기(110)에 의해 수신된다. 　이하에 기재한다.
적어도 2 개의 샘플들 각각에 대해, 데이터 수신기(110)는 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 샘플을 적어도 2 개의 클래스들 중 하나(예컨대, 양성 또는 음성) 중 하나로 분류하는 것에 관한 데이터를 추가적으로 수신한다.
따라서, 제1 실시 예에서, 몇몇 샘플은 임상 증상에 따라 분류된다.　이 예에서, 소수의 분류된 샘플 각각에 대해, 데이터 수신기(110)는 샘플이 획득된 특정인에 의해 나타나는 임상 증상에 기초하여 샘플의 양성 또는 음성으로의 분류에 관한 데이터를 수신한다.
제2 실시 예에서, 소수의 샘플은 이하에서 보다 상세히 기술되는 바와 같이, 소수 샘플들 각각의 특정 샘플에 대해 얻어진 결과의 수작업 검사를 통해 전문가에 의해 사전 분류된 샘플(즉, 데이터 수신기(110)에 의한 데이터 수신 이전에)이다.　
예를 들어, PCR 전문가는 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, PCR 공정의 시간 또는 사이클 당 측정된 형광 값과 같이, 샘플의 적용 대상이 되는 PCR 공정의 진행 과정을 나타내는 곡선에 기초하여 샘플을 분류할 수 있다.　 따라서 시간 또는 사이클 당 값은 샘플에 대한 결과를 이룬다.
유사하게, HPLC 전문가는 이하 더 상세히 설명되는 바와 같이, HPLC 장치를 사용하여 수행되는 HPLC 공정에 기초하여 샘플에 대해 얻어진 결과에 기초하여 샘플을 분류할 수 있다.
선택적으로, 상기 클래스들 중 하나는 단지 나머지 클래스들 중 어느 하나로 분류될 수 없는 것으로 밝혀진 샘플들의 클래스이며, 이 클래스는 모호한 샘플의 클래스라고도 불릴 수 있다.
따라서, 일 예시에서, 모호한 샘플의 분류는 아픈 것처럼 보이지만 상이한 질병의 특징적인 임상 증상을 갖는 사람으로부터 획득된 샘플을 포함한다.　 결과적으로, 샘플은 그들의 임상적 증상에만 기초하여 특정 질병에 대하여 양성 또는 음성으로 사전 카테고리 분류(즉, 데이터를 수신하기 이전에) 할 수 없다.
제2 실시 예에서, 모호한 샘플들의 클래스에는 PCR 또는 HPLC 전문가가 사전에 샘플들 중 일부를 분류하기 위해 채용한 샘플을 포함하고, 이는 분류하려고 하지만 모호한 것으로 나타난다.
잔여 샘플들은 아직 분류되지 않는데, 이는 잔여 샘플들은 임상 증상을 아직 나타내지 않는 사람에 속하거나 또는 샘플들의 수가 너무 많아 PCR 또는 HPLC 전문가가 사용할 수 있는 시간 또는 예산내에서 분류할 수 없기 때문이다.
실제, 에볼라와 같은 생명을 위협하는 질병이 발병하는 동안, 수백 또는 수천 개의 샘플들(특히 정의에 의해 덜 일반적 양성 샘플들)은 질병이 급속도로 퍼지는 것으로 보이는 광범위한 지역에 거주하는 사람들에게서 채취할 필요가 있다.
그러한 발병이 발생하는 동안, 샘플을 채취한 사람들의 대부분이 아직 질병에 전형적인 임상 증상을 나타내지 않는 반면, 수백 또는 수천 개의 샘플들이 신속하게 분류 모델을 개발하는 데 사용해야 할 수도 있다. 그러나, 이 질병에 전형적인 임상 증상을 나타내지 않는 사람들에게서 채취한 샘플들은 아직 분류될 수 없다.
장치(1000)는 데이터 수신기(110)와 통신하는 랭크 계산기(120)를 더 포함한다.
데이터 수신부(110)가 샘플에 대해 얻어진 결과에 대한 각각의 데이터를 수신하는 샘플들 각각에 대하여, 랭크 계산기(120)는 각각의 랭크를 계산한다.
랭크 계산기(120)는 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 화학적 프로세스를 사용하여 샘플에 대해 얻어진 결과에 적어도 기초하여 사전 정의된 공식, 규칙, 파라미터 등에 따라 랭크를 계산한다. 공식, 규칙, 파라미터는 사전에, 예컨대 장치(1000)의 운영자, 관리자 또는 프로그래머에 의해 사전에 정의될 수 있다.
일 실시 예에서, 랭크 계산기(120)는 수신된 결과에서 가장 중요한 파라미터 또는 가장 중요한 파라미터들의 조합을 식별하고, 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 식별된 가장 중요한 파라미터 또는 조합에 기초하여 랭크를 계산한다.
가장 중요한 파라미터는 예컨대 최대 변화를 나타내는 파라미터 또는 결과를 얻기 위해 사용되는 유형의 화학 반응을 사용하여 샘플를 분류하는 데 매우 자주 사용되는 파라미터 일 수 있다. 예를 들어, 당업계에 공지된 바와 같이, PCR 등에 대한 임계값 사이클(Threshold Cycle) 값일 수 있다.
따라서, 제1 실시 예에서, 랭크 계산기(120)는 이하에서 보다 더 상세하게 설명되는 바와 같이, 랭크 계산기(120)가 데이터 수신기(110)에 의해 수신된 결과의 분석에 기초하여 유도된 피들러 벡터(Fiedler Vector), 즉 샘플에 대해 계산된 바와 같은 피들러 벡터 값에 기초하여 랭크를 계산한다.
제2 실시 예에서, 랭크 계산기(120)는 이하에서 보다 더 상세하게 설명되는 바와 같이, 랭크 계산기(120)가 데이터 수신기(110)에 의해 수신된 결과의 SVM(Support Vector Machine) 기반 분석을 통해 계산하는 판별 함수에 기초하여 랭크를 계산한다.
제3 실시 예에서, 각각의 샘플의 결과에 대해 데이터 수신기(110)에 의해 수신된 각각의 데이터는 샘플이 적용되는 PCR 공정 동안 측정된 형광 값으로 만들어진다. 수신된 데이터는 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 각각의 값들의 각 측정 시간 또는 값이 측정되는 사이클의 각 번호를 더 포함한다.
제3 실시 예에서, 랭크를 계산하기 위해, 랭크 계산기(120)는 PCR 임계값 사이클(Ct) 값, 하나 이상의 다른 엘보 포인트(elbow point), 또는 Ct 값과 다른 하나 이상의 엘보 포인트 모두를, 샘플들이 적용되는 PCR 공정의 진행을 나타내는 곡선에서 식별한다. 여기서, 예컨대 당 업계에서 공지된 바와 같이 단조성 시험(Monotonicity Test) 또는 다른 방법이 사용된다. 따라서, Ct 값, 하나 이상의 엘보 포인트 또는 그로부터 유도된 값들이 샘플의 랭크에 이용될 수 있다.
제3 실시 예에서, 곡선은 샘플이 적용되는 PCR 반응 동안 측정된 형광값 및 각각의 측정 시간, 또는 측정된 값들 각각의 사이클 번호에 기초하여 랭크 계산기(120)에 의해 샘플에 대해 계산된다. 이는 아래에서 더 상세하게 설명된다.
장치(1000)는 랭크 계산기(120)와 통신하는 쌍 탐지기(130)를 더 포함한다.
쌍 탐지기(130)는 샘플들 중에서 적어도 한 쌍의 샘플을 찾는다.
샘플 쌍 탐지기(130)에 의해 탐지된 각 쌍은 클래스들 중 상이한 클래스로 분류된 샘플을 포함하고, 탐지된 쌍의 2개의 샘플들에 대해 계산된 랭크 사이로 계산된 랭크를 갖는 샘플들 어느 것도 클래스들 중 하나로 분류되지 않는다.
즉, 탐지된 각 쌍은 샘플들에 대해 계산된 랭크 사이의 갭(gap)을 정의한다. 즉, 이러한 갭은 랭크 값의 측면에서 클래스를 구분하는 경계선 위치에 대한 불확실성의 영역, 따라서 방법의 단계를 통해 샘플에 대해 얻은 결과에 기초하여 진화하는 분류 모델내의 갭을 의미한다.
장치(1000)는 쌍 탐지기(130)와 통신하는 최소 근접 쌍 식별기(140)를 더 포함한다.
최소 근접 쌍 식별기(140)는 탐지된 쌍들 중 계산된 랭크에서 서로 최소로 근접한 2개의 샘플을 포함하는 쌍을 식별하여, 이후 상세히 설명하는 바와 같이 진화하는 모델에서 가장 넓은 갭을 식별한다.
선택적으로, 장치(1000)는 최소 근접 쌍 식별기(140)와 통신하는 분류 획득기(미도시)를 더 포함한다.
분류 획득기는 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 식별된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크의 평균에 가장 근접하게 계산된 랭크의 샘플의 분류에 관한 데이터를 획득한다.
선택적으로, 식별된 쌍의 샘플에 대해 계산된 랭크의 평균에 가장 근접하게 계산된 랭크의 샘플 분류에 관한 데이터는 장치(1000)의 사용자로부터-예컨대, PCR 전문가, HPLC 전문가 등을 포함한다- 획득된다.
선택적으로, 평균에 가장 근접한 랭크의 샘플 분류에 대한 데이터는 데이터베이스로부터 데이터를 검색하여 획득된다.
일 실시예로, 에볼라 발병이 발생한 지역의 의료 팀에 의해 데이터베이스가 공유 및 업데이트된다. 예를 들어, 샘플의 출처인 사람이 에볼라라고 진단되거나 임상적으로(예컨대, 임상 검사에서) 명백히 에볼라가 없는 것으로 밝혀질 때 마다, 데이터베이스는 샘플 분류에 대한 데이터로 업데이트된다.
즉, 이 예에서 사람이 증상을 나타내지도 않았거나 임상적으로 에볼라가 없다는 것이 밝혀지지 않았을 때, 출처가 되는 사람의 샘플들에 대한 결과 데이터가 데이터 수신기(110)에 의해 수신된다. 추후에는, 양성, 음성 또는 모호한 것으로 간주되는 사람의 샘플 분류에 대한 데이터만이 데이터베이스에 존재하게 되므로, 이는 분류자에 의해 데이터베이스로부터 검색될 수 있다.
선택적으로, 분류 획득기는 탐지된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 평균에 가장 근접한 랭크의 샘플 분류에 관한 데이터를 휴리스틱스에 따라 얻는다. 휴리스틱스는 사전 정의될 수 있으며, 예를 들어 프로그래머, 관리자 또는 장치(1000)의 사용자에 의해 미리 정의될 수 있다.
따라서, 휴리스틱스에 기초하여, 분류 획득기는 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 평균에 가장 근접한 랭크의 샘플을 클래스들 중 하나로 분류할 수 있다.
식별된 쌍에 의해 정의된 갭은 따라서 두 개의 더 작은 갭으로 나누어진다.
계산된 평균에 가장 근접한 랭크의 샘플 분류에 관한 데이터의 획득에 이어서, 데이터 수신기(110)에 의해 데이터가 수신된 모든 샘플은 랭크 계산기(120)에 의해 랭크 계산을 다시 거치게 되고, 최소 근접 쌍 식별기(140)에 의해 식별되고, 가능하다면 분류 취득기에 의한 획득을 또한 거친다.
즉, 선택적으로, 이하에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 상기 획득에 이어서, 상기 쌍 탐지기(130)에 의해 탐지된 쌍들 중에서 최소로 근접한 마지막으로 식별된 샘플 쌍 사이로 계산된 랭크를 갖는 샘플이 없을 때까지, 랭크 계산, 탐지, 식별 및 가능하다면 다시 획득하는 단계의 시퀀스가 반복될 수 있다.
장치(1000)는 최소 근접 쌍 식별자(140)와 통신하는 명령 발생기(150)를 더 포함할 수 있다.
선택적으로, 데이터 수신기(110)에 의해 데이터가 수신된 샘플들 중 어느 것도 식별된 쌍에 대해 계산된 랭크들 사이로 계산된 랭크을 갖지 않을 때, 명령 발생기(150)는 상기 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 하나 이상의 샘플 쌍들 사이에서 혼합하기 위한 명령들을 발생한다. 상기 혼합을 사용하여, 이렇게 혼합된 샘플의 각 샘플 쌍마다 각각의 새로운 샘플이 산출된다.
식별된 쌍과 정성적으로 동일한 샘플들은 식별된 쌍의 심플들 중 하나, 즉 식별된 쌍의 샘플들 중 하나로부터 분할되거나 세분화된 샘플들 중 하나에서 비롯되는 각각의 샘플이다.
식별된 쌍의 샘플 중 하나와 정성적으로 동일한 샘플은 예를 들어, 식별된 쌍의 샘플로부터 분할된 샘플, 식별된 쌍의 샘플로부터 분할된 샘플로부터 분할된 샘플, 이후의 샘플로부터 분할된 샘플 등일 수 있는데, 이는 이하에서 보다 상세히 설명된다.
따라서, 명령 발생기(150)에서, 탐지된 쌍 중 계산된 랭크에서 서로 최소 근접한 샘플로 구성된 쌍을 식별함으로써 진화하는 분류 모델에서의 갭을 자동으로 식별 할 때, 장치(150)는 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 하나의 샘플들 쌍을 혼합하기 위한 명령들을 발생한다.
상기 혼합은 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 식별된 쌍의 2개의 샘플들의 랭크들 사이의 랭크로 계산될 가능성이 있는 각각의 새로운 샘플을 산출하는 것으로 믿어진다. 따라서 새 샘플에서는 갭이 좁아 질 수 있다.
선택적으로, 발생된 명령은 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 2쌍의 샘플을 혼합함으로써 일련의 새로운 샘플을 준비하기 위한 것이고, 각 쌍의 샘플은 서로 다른 비율로 혼합된다. 비율은 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 예를 들어 프로그래머, 사용자 또는 장치(1000)의 운영자에 의해 미리 정의될 수 있다.
선택적으로, 상기 혼합 후에, 혼합에 의해 생성된 새로운 샘플은 화학적 프로세스를 받고, 화학 반응을 사용하여 각각의 샘플에 대해 얻어진 결과에 대한 데이터는 데이터 수신기(110)로 보내진다.
선택적으로, 데이터 수신기(110)는 새로운 샘플들에 대해 획득된 결과에 대한 데이터를 수신하고, 샘플들의 랭크결정, 쌍들의 탐지, 탐지된 것 중에서 최소로 근접한 샘플 쌍의 식별, 및 가능하다면 명령들의 분류 또는 발생에 관한 데이터의 획득이 다시 수행된다. 이는 이후에 상세하게 설명하기로 한다.
따라서, 본 발명에 따라, 기계(예컨대, 피펫팅 로봇 또는 다른 실험실 로봇)는 진화하는 분류 모델에서 갭을 반복적으로 좁히는 방식으로 샘플들을 혼합하도록 명령될 수 있으며, 이는 하기에서 더 상세히 설명된다.
갭이 보다 좁을수록 분류 모델은 더욱 정확해지고 분류 모델은 FDA 또는 다른 정부 기관 및 정부 간 기관 중 하나에 의해 정의된 표준을 보다 더 따르는 경향이 있는데, 이는 하기에서 상세히 설명된다.
선택적으로, 명령 발생기(150)는 미리 정의된 기준(예를 들어, 프로그래머, 관리자 또는 장치(1000)의 운영자에 의해 미리 정의된 최소 분해능(resolution)과 같은 임계 값)에 따라 각각의 새로운 샘플을 산출하기 위하여, 식별된 쌍과 동일한 적어도 하나의 샘플 쌍을 혼합하기 위한 명령 발생을 조건 설정한다.
제1 실시 예에서, 상기 기준은 화학적 프로세스를 위해, 예를 들어 장치(1000)의 사용자에 의해 미리 정의된 최소 분해능이다.
제1 실시 예에서, 사용자는 PCR 공정을 거친 샘플들에 대해 계산된 랭크들 사이의 최대 허용차를 정의한다.
따라서, 제1 실시 예에서, 데이터 수신기(110)에 의해 수신된 데이터가 PCR 공정의 결과에 관한 것일 때, 그 사용자 정의 최대 허용차가 식별된 쌍의 샘플에 대해 계산된 랭크들에 적용되어, 미리 정의된 최소 분해능 및 제1 실시 예의 기준 역할을 한다.
이 예에서, 명령 발생기(150)에 대해 조건 설정됨에 따라, 명령은 PCR 공정을 겪는 샘플들에 대해 미리 정의된 바와 같이, 식별된 쌍의 샘플에 대해 계산된 랭크 사이의 차가 사용자 정의 최대 허용차 보다 클 경우에만 발생된다.
제2 실시 예에서, 상기 기준(예컨대, 최소 분해능)은 소위 샘플들을 혼합하기 위해 사용되는 특정 로봇과 같이, 샘플의 혼합에 사용되는 기계에 대해 미리 정의된다.
제2 실시 예에서, 장치(1000)의 사용자 또는 관리자는 명령들을 사용하여 제어되는 로봇에 대해, 식별된 쌍의 샘플들의 계산된 랭크들 사이의 최대 허용차를 정의한다.
제2 실시 예에서, 명령 발생기(150)는 식별된 쌍의 샘플에 대해 계산된 랭크들 사이의 차가 사용자 정의 최대 허용차 보다 높은 경우에만, 최소 분해능가 정의되는 기계(예를 들어, 로봇)에 대한 명령을 발생한다. 따라서 사용자가 정의한 최대 허용차는 제2 실시 예의 미리 정의된 최소 분해능 및 기준 역할을 한다.
선택적으로, 장치(1000)는 데이터 수신기(110)에 의해 데이터가 수신되는 샘플들에 대한 결과가 화학 반응을 이용하여 획득되는 반응 장치를 더 포함하는데, 이는 이하에서 도 3을 참조하여 더욱 상세히 설명된다.
이제, 도 2를 참조하면, 본 발명의 예시적인 실시 예에 따른, 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하기 위한 제2 예시적인 장치를 개략적으로 도시한 블록도가 도시되어 있다.
화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하기 위한 제2 예시적인 장치는 전기 회로, 컴퓨터 소프트웨어, 컴퓨터 하드웨어, 하나 이상의 기계(예를 들어, 로봇) 등을 사용하여 구현될 수 있는데, 이는 이하에서 상세히 설명된다.
제2 장치는 상술한 바와 같이 장치(1000)를 포함한다.
제2 장치의 일부로서, 장치(1000)는 실험실에서 사용되는 하나 이상의 로봇과 같은 하나 이상의 기계(290)와 통신하는 컴퓨터(예를 들어, 컴퓨터 칩 또는 산업용 제어기)상에 구현될 수 있다.
따라서, 일 예에서, 상기 장치(1000)는(예를 들어, 화학 실험실에서 사용되는 컴퓨터 제어기와 같은) 컴퓨터 제어기의 일부인 컴퓨터 칩 상에 구현된다. 이러한 제어기는 실험실에서 샘플들을 혼합하기 위해 사용되는 하나 이상의 로봇(290을 제어한다.
따라서, 장치(1000)는 적어도 하나의 컴퓨터 프로세서를 포함할 수 있다.
장치(1000)는 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 분류 획득기 또는 도 1에서 110-150으로 표시된 부분들과 같이, 이하에서 더 상세히 설명되는 하나 이상의 추가적 부분들을 더 포함한다.
제2 장치는 상술한 바와 같이 명령 발생기(150)에 의해 발생된 명령을 사용하여 장치(1000)에 의해 제어되는 하나 이상의 기계(290)를 더 포함한다.
선택적으로, 하나 이상의 기계(290)은 하나 이상의 로봇을 포함한다.
예를 들어, 기계(290)는 액체 취급 로봇 또는 유사한 기계를 포함할 수 있다. 선택된 양의 샘플을 공통 용기에 분배하고, 용기의 내용물을 혼합 및 교반하는 로봇 등이 포함될 수 있다.
제2 장치에 있어서, 데이터 수신기(110)에 의해 데이터가 수신된 샘플들 중 어느 것도, 식별된 쌍에 대해 계산된 랭크들 사이로 계산된 랭크를 갖지 않을 때, 명령 발생기(150)는 상술한 바와 같이, 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 하나 이상의 샘플 쌍들 사이에서 혼합하기 위한 명령들을 발생한다.
명령 발생기(150)에 의해 발생된 명령은 롯봇(290)에 의해 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 샘플들의 혼합을 제어하기 위하여, 산업 제어 분야에서 알려진 바와 같이, 예를 들어 하나 이상의 전기 회로를 사용하여 기계(예를 들어, 로봇 (290))를 제어한다.
식별된 쌍과 정성적으로 동일한 샘플들은 식별된 쌍의 샘플들 중 하나, 즉 식별된 쌍의 샘플들 중 하나로부터 분할되거나 세분화된 샘플 중 하나로부터 비롯되는 각각의 샘플이다.
식별된 쌍의 샘플 중 하나와 정성적으로 동일한 샘플은 예를 들어, 식별된 쌍의 샘플로부터 분할된 샘플, 식별된 쌍의 샘플로부터 분할된 샘플로부터 분할된 샘플, 이후의 샘플로부터 분할된 샘플 등일 수 있는데, 이는 이하에서 보다 상세히 설명된다.
따라서, 탐지된 쌍 중 계산된 랭크에서 서로 최소 근접한 샘플 쌍을 식별함으로써 진화하는 분류 모델에서의 갭을 자동으로 식별할 때, 장치(150)는 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 하나의 샘플들 쌍을 혼합하기 위하여 기계(290)을 제어한다.
상기 혼합은 식별된 쌍의 2개의 샘플들의 랭크들 사이의 랭크로 계산될 가능성이 있는 각각의 새로운 샘플을 산출하는 것으로 믿어진다. 따라서, 상술한 바와 같이, 새 샘플에서는 갭이 좁아 질 수 있다.
선택적으로, 발생된 명령들에 기초하여, 기계(예컨대, 로봇)(290)은 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 두 쌍의 샘플들을 혼합하고, 각 쌍의 샘플들은 상이한 비율로 서로 혼합된다.
비율은 상술한 바와 같이, 예를 들어 프로그래머, 사용자 또는 장치(1000)의 운영자에 의해 미리 정의될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르면, 기계(예를 들어, 실험실 로봇)(290)은 상술한 바와 같이, 진화하는 분류 모델의 갭을 반복적으로 좁히는 방식으로 샘플을 혼합하도록 명령받을 수 있다.
선택적으로, 명령 발생기(150)는 상술한 바와 같이, 미리 정의된 기준(예를 들어, 최소 분해능)에 따라 식별된 쌍과 동일한 샘플들을 혼합하기 위한 명령 발생을 조건 설정한다.
이제, 도 3을 참조하면, 본 발명의 예시적인 실시 예에 따른, 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하기 위한 제3 예시적인 장치를 개략적으로 도시한 블록도가 도시되어 있다.
화학적 프로세스 대상인 복수의 샘플의 혼합을 제어하기 위한 제3 예시적인 장치는 전기 회로, 컴퓨터 소프트웨어, 컴퓨터 하드웨어, 하나 이상의 기계(로봇), 화학 장치 등을 사용하여 구현될 수 있다. 이하에서 더 상세하게 설명된다.
제3 장치는 전술한 바와 같이 명령 발생기(150)에 의해 발생된 명령을 사용하여 샘플들을 혼합하도록 제어되는 하나 이상의 기계(로봇)(290) 뿐만 아니라 장치(1000)를 포함한다.
제3 장치는 반응 장치(310)를 더 포함한다.
선택적으로, 반응 장치(310)는 데이터 수신기(110)에 의해 데이터가 나중에 수신되는 샘플 각각이 상술한 바와 같이 PCR 또는 HPLC와 같은 화학적 프로세스를 받는 반응 챔버를 포함한다.
선택적으로, 반응 장치(310)는 상술한 바와 같이 샘플에 가해지는 화학적 프로세스 도중 또는 후에, 형광의 강도 또는 다른 품질과 같은 물리적 특성의 값을 측정하는 하나 이상의 센서를 더 포함한다.
제1 예에서, 반응 장치(310)는 당 업계에 공지된 바와 같이 PCR 반응을 실행하기 위해 사용되는 PCR(중합 효소 연쇄 반응) 기계(또는, PCR 사이클러로도 알려짐) 또는 다른 장치이다.
제1 예에서, 화학적 프로세스는 PCR 공정이며, 센서는 반응 챔버 근처에 설치된 측광 센서이다. 측광 센서는 PCR 공정이 진행됨에 따라, 반응 챔버로부터 방출되는 빛의 강도를 측정한다. 측광 센서는 당 업계에 공지된 표준 형광법을 사용하여 반응 챔버로부터의 광 방출(즉, 형광 값)을 측정할 수 있다.
이 예에서, 반응 장치(310)는 센서에 연결된 사이클 카운터를 더 포함한다.
사이클 카운터는 센서로 하여금 소위 특정 시간 간격당 한번씩 형광 강도의 측정을 하도록 명령한다. 선택적으로, 시간 간격 및 그에 따른 각 사이클의 길이는 당 업계에 공지된 바와 같이 사용자에 의해 미리 정의된다.
이 예에서, 반응 장치(310)는 센서에 연결된 아날로그-디지털(A2D) 변환기를 더 포함한다. 아날로그-디지털(A2D) 변환기는 측정된 형광 강도 값을 디지털 형식으로 변환한다.
이 예에서, 반응 장치(310)는 A2D 변환기와 통신하는 데이터 누산기를 더 포함한다.
데이터 누산기는 A2D 변환기로부터 측정된 값을 수신하고 측정된 값을 저장한다. 데이터 누산기는 당 업계에 공지된 바와 같이 CD-ROM, 플래시 메모리, RAM(Random Access Memory) 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
반응 장치(310)는 통신 모듈, 예를 들어 데이터 누산기에 연결된 통신 카드를 포함하는 통신 모듈 및 스크린(예컨대, 공지된 바와 같이 소형 LCD 스크린)상에 GUI(그래픽 사용자 인터페이스)를 구현하는 프로세서를 포함한다. 여기서, 상기 GUI는 상기 프로세서와 통신한다.
이 실시 예에서, 반응 장치(310)의 운영자는 GUI를 사용하여, 통신 카드가 데이터 누산기에 의해 누적된 데이터(즉, 특정 샘플이 대상이 되는 화학적 프로세스의 결과에 관한 데이터)를 데이터 수신기(110)로 전달하도록 지시한다.
PCR 공정 대상이 되는 둘 이상의 샘플들 각각에 대해 얻어진 결과에 대해 데이터 수신기(110)에 의해 수신된 데이터를 사용하여, 명령 발생기(150)는 기계(예컨대, 로봇)에 의한 혼합을 위한 명령들을 발생한다.
선택적으로, 명령 발생기(150)는 상술한 바와 같이, 상기 발생된 명령들을 최소 근접 쌍 식별기(140)에 의해 식별된 샘플들과 정성적으로 동일한 샘플들을 혼합하는데 사용되는 기계들(즉, 로봇들)(290)에게로 더 전달한다.
선택적으로, 최소 근접 쌍 식별기(140)에 의해 식별된 샘플과 정성적으로 동일한 샘플들의 혼합에 의해 생성된 새로운 샘플은 반응 장치(310)로 전달된다.
일 예에서, 명령 발생기(150)에 의해 새로운 샘플을 취하여 반응 장치(310)의 반응 챔버 내로 주입하도록 지시받은 로봇에 의해, 샘플이 반응 장치(310)로 이송된다.
이 예에서, 새로운 샘플이 반응 챔버에 주입된 후, 명령 발생기(150)는 반응 장치(310)를 추가로 제어하여, 새로운 샘플이 적용 대상이 되는 PCR 공정을 개시하게 한다.
또한, 이 예에서, 화학적 프로세스가 종료된 것처럼 보일 때, 명령 발생기(150)는 화학적 프로세스의 결과에 대한 데이터를 수신하기 위해 반응 장치(310)의 통신 모듈과 더 통신한다.
결과적으로, 새로운 샘플에 대해 얻어진 결과(예를 들어, PCR 공정 동안 누적된 형광 값 및 각각의 값의 측정 시간)에 대한 데이터는 데이터 수신기(110)에 의해 수신된다.
따라서, 새로운 샘플에 대해 수신된 데이터는 화학적 프로세스 이전 샘플에 관해 얻어진 결과에 대해 이전에 수신된 데이터에 추가된다.
그런 다음, 새로운 분석의 결과로 수신된 데이터와 다른 샘플에서 이전에 수신된 데이터 모두는 랭크 결정, 쌍의 탐지, 최소 근접 샘플 쌍의 식별, 및 가능하다면 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 샘플들의 혼합 또는 분류 데이터의 획득에 적용받는다.
따라서, 제2 장치는 이하에서 도 4를 사용하여 더욱 상세히 설명되고 도시된 예시적인 방법의 단계들을 구현할 수 있다.
이제, 도 4를 참조하면, 본 발명의 예시적인 실시 예에 따른, 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 예시적인 방법을 개략적으로 도시 한 흐름도가 도시되어 있다.
화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하기 위한 예시적인 방법은 전기 회로, 컴퓨터 명령 등을 사용하여 구현될 수 있다.
이 방법은 예를 들어, 원격 서버 컴퓨터상에서, 또는 위에서 상세하게 기술된 바와 같이, 기계에 연결되거나, 기계 상에 설치되거나 또는 기계와 원격 통신하는 컴퓨터 칩 상에 구현될 수 있다.
상기 기계는 예를 들어 위에서 상세하게 기술된 바와 같이 실험실에서 샘플들을 혼합하기 위해 사용되는 로봇과 같은 심험실 장치, 화학 반응 장치 등 일 수 있다.
예를 들어, 상기 방법은 상술된 바와 같이, 기계(예를 들어, 로봇), 반응 장치(PCR 사이클러 또는 HPLC 장치), 또는 기계 및 반응 장치 모두와 통신하는 컴퓨터 제어기 상에 구현될 수 있다.
예시적인 방법에서, 둘 이상의 샘플들 각각에 대해 획득된 결과에 대한 각각의 데이터가 수신된다(410). 예를 들어, 데이터는 상술한 바와 같이, 장치(1000)의 데이터 수신기(110)에 의해 수신될 수 있다(410).
그 결과는, 예를 들어, 상술된 바와 같이, 화학적 프로세스 - 예를 들어 PCR(중합 효소 연쇄 반응) 공정 또는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 공정을 사용하여 얻어질 수 있다.
따라서, 제1 예에서, 결과에 대해 수신된 데이터(410)는 상술한 바와 같이, PCR 공정 동안에, 샘플이 PCR 공정을 받는 반응 장치(예를 들어, PCR 사이클러)의 반응 챔버를 통해 측정된 형광 강도 값과 같은 물리적 파라미터 값을 포함한다.
제1 실시 예에서, 각각의 형광 강도 값의 각 측정 시간, 또는 각각의 형광 강도 값이 측정될 때 PCR 공정이 수행되는 챔버에서 측정된 온도가 추가로 수신된다(410).
제2 예에서, 화학적 프로세스는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 공정이다. 제2 예에서, 사용중인 화학적 프로세스 장치는 샘플러, 펌프, 분석 컬럼, 하나 이상의 검출기 및 마이크로 프로세서를 포함하는 HPLC 장치이다. 검출기는 당 업계에 공지된 UV-Vis 흡광도 검출기, 크로마토그래피 검출기 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
샘플러는 샘플을 분석 컬럼으로 운반하는 이동상(mobile phase) 스트림으로 샘플을 가져오고, 펌프는 분석 컬럼을 통해 원하는 흐름(flow) 및 이동상의 성분을 전달한다.
실시 예에서, 각각의 검출기는 당 업계에 공지된 바와 같이, 샘플이 분석 칼럼으로부터 나올 때, 샘플에 존재하는 특정 성분 또는 특정 성분 유형의 양에 비례하는 신호를 생성한다.
또한, 이 예에서, 검출기에 의해 생성된 신호는 샘플에 대한 결과에 대한 데이터를 얻기 위해 HPLC 장치의 마이크로 프로세서에 의해 처리되어 샘플의 정량 분석을 제공한다.
예를 들어, HPLC 장치의 마이크로 프로세서는 샘플이 분석 컬럼에서 나올 때, 상기 산출된 데이터 결과를 샘플에 존재하는 특정 성분 또는 특정 성분 유형 각각의 존재 여부 및 양을 나타내는 일련의 숫자 값으로 인코딩할 수 있다.
그 다음, 샘플에 대한 결과에 관한 데이터는 HPLC 장치(예를 들어 근거리 통신망 또는 광역 네트워크를 통해)로부터 통신되고, 위에서 상세히 설명된 바와 같이, 장치(1000)의 데이터 수신기(110)에 의해 수신된다(410).
또한, 예시적인 방법에서, 적어도 2개의 샘플들 각각에 대해, 샘플을 적어도 2개의 클래스들 중 하나(예를 들어 음성 또는 양성으로)로 분류하는 각각의 데이터를 추가적으로 미리(즉, 결과에 대한 데이터가 수신되기 이전에) 수신한다(410).
따라서, 제1 예에서, 몇몇 샘플들은 임상 증상에 따라 분류된다. 실시 예에서, 소수의 분류된 샘플 각각에 대하여, 샘플이 획득된 특정 사람에 의해 나타나는 임상 증상에 기초하여, 양성 또는 음성으로 샘플 분류에 관한 데이터가 수신된다(410).
제2 예에서, 소수의 샘플들은 소수의 샘플 각각에 대해 얻은 결과를 수작업 조사에 의해 전문가에 의해 오히려 분류된다.
예를 들어, PCR 전문가는 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 샘플에 대한 결과를 얻기 위하여, 예컨대 반응 시간 당 형광 값과 같이 샘플의 적용 대상이 되는 PCR 공정의 진행 과정을 나타내는 곡선에 기초하여 소수의 샘플들 각각을 분류할 수 있다.　
유사하게, HPLC 전문가는 상술한 바와 같이, HPLC 장치를 사용하여 수행된 HPLC 공정을 사용하여 샘플에 대해 얻어진 결과에 기초하여 소수의 샘플들 각각을 분류할 수 있다.
선택적으로, 클래스들 중 하나는 단지 다른 클래스들 중 어느 하나로 분류될 수 없는 샘플 클래스이며, 이 클래스는 모호한 샘플의 클래스로서 지칭될 수 있다.
따라서, 제1 예에서, 모호한 샘플의 분류는 아픈 것처럼 보이지만 상이한 질병에 특징적인 임상 증상을 갖는 사람으로부터 획득된 샘플을 포함하고, 따라서 임상 증상만을 기초로 하여 특정 질병에 대해 양성 또는 음성으로 카테고리 분류될 수 없다.
제2 실시 예에서, 모호한 샘플들의 클래스에는 PCR 또는 HPLC 전문가가 사전에 샘플들 중 일부를 분류하기 위해 채용한 샘플을 포함하고, 이는 분류하려고 하지만 혼동스러워 모호한 것으로 나타난다(종래 공지된 바와 같이, 모순된 결과들에 기인함).
잔여 샘플들은 아직 분류되지 않은 샘플들이고(즉, 심지어 분류 가능성으로 나타낼 수조차 없는), 이는 잔여 샘플들이 임상 증상을 아직 나타내지 않는 사람에 속하거나 또는 샘플들의 수가 너무 많아 PCR 또는 HPLC 전문가가 제 시간에 분류할 수 없기 때문이다.
사실, 생명을 위협하는 새로운 질병이 발병하는 동안, 수백 또는 수천 개의 샘플들이 질병이 급속도로 퍼지는 것으로 보이는 광범위한 지역에 거주하는 사람들로부터 채취될 필요가 있다.
그러한 발병이 발생하는 동안, 샘플을 채취한 사람들의 대부분이 아직 질병에 전형적인 임상 증상을 나타내지 않고, 현장에서 가용가능한 전문자가들이 결과를 사용하여 수십 개 샘플 이상을 분류하는데 충분한 시간을 가지지 않는 반면, 수백 또는 수천 개의 샘플들이 신속하게 분류 모델을 개발하는 데 사용해야 할 수도 있다.
일 예에서, 예시적인 방법은 결과로 수신된 데이터(410)가 각 샘플을 수학적 임베디드 공간(mathematical embedded space), 예를 들어 랭크 계산기(120)에 의해 점들로 나타내는 단계를 더 포함한다. 결과적으로, 임베디드 공간의 각 점은 화학 반응을 사용하여 특정 샘플에 대해 얻은 결과의 파라미터화된(parameterized) 표현이다.
제2 예에서, 수신된(410) 데이터는 수학적 임베디드 공간에서 각각의 샘플에 대해 얻어진 결과를 나타내는 점의 위치를 이미 포함하고, 따라서 샘플에 대한 결과를 얻는데 사용된 화학 반응의 적용 대상이 되는 샘플의 파라미터화된 표현이다.
선택적으로, 예시적인 방법은 임베디드된 공간이 당 업계에 공지된 바와 같이, 디멘션낼리티(dimensionality) 감소 과정, 예컨대 확산 맵핑(diffusion mapping)을 이용하는 프로세스에 속하는 단계를 더 포함한다.
예시적인 방법에서, 샘플들 각각에 대해, 미리 정의된 공식, 규칙, 파라미터 등에 따라, 화학적 프로세스를 사용하여 샘플에 대해 얻어진 결과에 적어도 기초하여 각각의 랭크를 예컨대 장치(1000)의 랭크 계산기(120)에 의해 계산한다(420).
예를 들어, 이 방법은 결과로 수신된 데이터에서 가장 중요한 파라미터 또는 2개 이상의 가장 중요한 파라미터들의 조합을 식별하는 단계(410), 및 식별된 가장 중요한 파라미터 또는 가장 중요한 파라미터들의 조합에 기초하여 랭크를 계산하는 단계(420)를 포함할 수 있다.
가장 중요한 파라미터는 임베디드 공간의 디멘션(dimension), 점의 위치가 최대 변화를 갖는 디멘션, 결과를 얻기 위해 사용된 화학 반응을 사용하여 샘플을 분류하기 위해 일반적으로 사용되는 파라미터-예컨대, PCR Ct(임계값 사이클 등)일 수 있다.
일 예에서, 가장 중요한 파라미터는 임베디드된 공간의 디멘션낼리티 감소 동안 식별된다.
예를 들어, 일부 디멘션낼리티 감소 기술에서, 가장 중요한 파라미터는 디멘션낼리티 감소 중에 도달하는 가장 중요한 디멘션, 예컨대 피들러 벡터(Fiedler Vector)일 수 있다. 피들러 벡터(Fiedler Vector)는 대수적 연결성과 관련된 고유 벡터이므로 대수적 연결성에 관한 종래 기술에서 공지된 바와 같이, 어떤 점들이 동일한 클래스에 속할 가능성이 있는지를 나타내는 지표이다.
제2 예에서, 단지 일부 샘플들에 대해서만, 위에서 상술한 바와 같이, 2개 이상의 클래스들 중 하나의 클래스로의 분류에 관한 데이터가 수신된다(420). 이 예에서, SVM(Support Vector Machine) 또는 다른 유사성 측정 알고리즘(예컨대, Logistics Classifier)을 사용하여, 공지된 바와 같이, SVM 중에 계산된 차별화된 함수와 같은 가장 중요한 파라미터를 찾을 수 있다.
그 후, 상술한 바와 같이, 샘플들 중에서 하나 이상의 샘플 쌍이, 예컨대 장치(1000)의 쌍 탐지기(130)에 의해 탐지된다(430).
탐지된(430) 쌍들 중 각각은 클래스들 중 상이한 것들로 분류된 샘플들을 포함한다. 그러나, 잔여 샘플들 중에서 탐지된(420) 쌍에 포함된 샘플들에 대해 계산된 랭크들(420) 사이로 계산된(420) 랭크를 갖는 샘플이 있으면, 그 샘플들 중 어느 것도 클래스들 중 하나로 분류되지 않는다. (즉, 심지어 모호한 샘플의 클래스로도 분류되지 않는다).
따라서, 탐지된(430) 쌍들 각각은 샘플의 불확실성 영역, 즉 탐지된(430) 쌍의 2개의 샘플들에 대해 계산된 랭크들(420) 사이로 계산된(420) 랭크를 갖는 분류되지 않은 샘플만을 포함할 수 있는 일련의 샘플들을 정의한다. 탐지된(430) 쌍의 2개의 샘플들은 이하 도 5a-5e를 사용하여 도시된 바와 같이 불확실성 영역을 정의한다.
즉, 탐지된 쌍들 각각은 샘플들에 대해 계산된 랭크 사이의 갭(gap)을 정의한다. 즉, 이러한 갭은 랭크 값의 측면에서 클래스를 구분하는 경계선 위치에 대한 불확실성의 영역, 따라서 방법의 단계를 통해 샘플에 대해 얻은 결과에 기초하여 진화하는 분류 모델내의 갭을 의미한다.
따라서, 본 발명의 예시적인 실시 예에 따른 예시적인 불확실성 영역을 각각 개략적으로 도시한 단순화된 다이어그램인 5a-5e를 참조한다.
도 5a 내지 도 5e에서, 개략적인 설명을 위해, 샘플은 랭크 값의 범위를 나타내는 라인을 따라 배열된 복수의 도트로 표현된다. 각 점은 점으로 표시된 샘플들에 대해 계산된 랭크(420)을 반영하는 위치에서 선상에 위치하므로, 선의 오른쪽 끝에 점이 더 가까울수록, 점으로 표시되는 샘플에 대해 계산된 랭크가 더 높다.
제1 예에서, 도 5a에 도시된 바와 같이, 오직 2개의 샘플만이 분류된다.
보다 구체적으로, 가장 오른쪽의 점은 양성으로 분류된 샘플을 나타내고, 가장 왼쪽의 점은 음성으로 분류된 샘플을 나타내고, 나머지 샘플들 중 어느 것도 아직 분류되지 않는다.
제1 예에서, 분류된 점의 쌍은 샘플의 불확실성 영역을 정의한다. 정의된 불확실성 영역은 양성으로 분류된 유일한 샘플과 음성으로 분류된 유일한 샘플에 대해 계산된(420) 랭크들 사이에 있는 랭크들을 갖는 모든 샘플들에 걸쳐있다. 불확실성 영역은 또한 양성-모호한 불확실성 영역 또는 음성-모호한 불확실성 영역으로 지칭될 수 있다.
제2 예에서, 도 5b에 도시된 바와 같이, 3개의 샘플들이 분류된다. 보다 구체적으로, 두개의 점은 양성으로 분류된 샘플을 나타내고, 점들 중 유일한 하나가 음성으로 분류된 샘플을 나타내고, 나머지 샘플들 어느 것도 아직 분류되지 않는다.
이 예에서, 양성으로 분류된 샘플을 나타내는 가장 왼쪽 점과 음성으로 분류된 샘플을 나타내는 유일한 점은 샘플의 불확실성 영역을 정의한다. 이러한 두 점에 의해 정의된 불확실성 영역은 두 점에 대해 계산된(420) 랭크들 사이의 랭크를 갖는 모든 샘플에 걸쳐있다. 이 예에서도, 불확실성 영역은 또한 양성-모호한 불확실성 영역 또는 음성-모호한 불확실성 영역으로 지칭될 수 있다.
제3 예에서, 도 5c에 도시된 바와 같이, 4개의 샘플들이 분류된다. 보다 구체적으로, 두개의 점은 양성으로 분류된 샘플을 나타내고, 점 중 하나는 음성으로 분류된 샘플을 나타낸다. 또한, 이 예에서, 점들 중 하나는 모호한 것으로 분류된 샘플을 나타내며(상술된 바와 같이, 혼동스러운 임상 증상 또는 결과에 기인함), 나머지 샘플들 중 어느 것도 아직 분류되지 않는다.
이 예에서, 양성으로 분류된 샘플을 나타내는 가장 왼쪽의 점과 모호한 것으로 분류된 샘플을 나타내는 유일한 점은 샘플의 제1 불확실성 영역을 정의한다. 제1 불확실성 영역은 두개의 점에 대해 계산된(420) 랭크들 사이의 랭크를 갖는 모든 샘플에 걸쳐 있다. 또한, 모호한 것으로 분류된 샘플을 나타내는 유일한 점과 음성으로 분류된 샘플을 나타내는 유일한 점은 샘플의 제2 불확실성 영역을 정의한다. 제2 불확실성 영역은 두개의 점에 대해 계산된 랭크들 사이의 랭크를 갖는 모든 샘플에 걸쳐있다. 두 영역들은 각각 양성-모호한 불확실성 영역 또는 음성-모호한 불확실성 영역으로 지칭될 수 있다.
제4 예에서, 도 5d에 도시된 바와 같이, 5개의 샘플이 분류된다. 보다 구체적으로, 두 개의 점은 양성으로 분류된 샘플을 나타내고, 점들 중 두 개는 음성으로 분류된 샘플을 나타낸다. 또한, 이 예에서, 음성 샘플을 나타내는 두 개의 점 사이에 위치한 하나의 점은 모호한 것으로 분류된 샘플을 나타내며(예컨대, 혼동스러운 임상 증상이나 결과에 기인함), 나머지 샘플들 어느 것도 아직 분류되지 않는다.
이 예에서, 양성으로 분류된 샘플을 나타내는 가장 왼쪽의 점과 음성으로 분류된 샘플을 나타내는 가장 오른쪽의 점은 샘플의 제1 불확실성 영역을 정의한다. 또한, 모호한 것으로 분류된 샘플을 나타내는 유일한 점과 음성(즉, 가장 왼쪽의 점)으로 분류된 샘플을 나타내는 나머지 점은 제2 불확실성 영역을 정의한다. 이 영역들은 각각 양성-모호한 불확실성 영역 또는 음성-모호한 불확실성 영역으로 지칭될 수 있다.
제5 예에서, 도 5e에 도시된 바와 같이, 6개의 샘플들이 분류된다. 보다 구체적으로, 두 개의 점은 양성으로 분류된 샘플을 나타내고, 세 개의 점은 음성으로 분류된 샘플을 나타낸다. 또한, 이 예에서, 음성 샘플을 나타내는 두 점 사이에 위치한 하나의 점은 모호한 것으로 분류된 샘플을 나타내며(예컨대, 혼동스러운 임상 증상이나 결과에 기인함), 나머지 샘플들 어느 것도 아직 분류되지 않는다.
이 예에서, 양성으로 분류된 샘플을 나타내는 가장 왼쪽의 점과 음성으로 분류된 샘플을 나타내는 가장 오른쪽의 점은 샘플의 제1 불확실성 영역을 정의한다. 또한, 모호한 것으로 분류된 샘플을 나타내는 유일한 점과 왼쪽에서 두 번째 점, 즉 음성으로 분류된 샘플을 나타내는 점은 제2 불확실 영역을 정의한다. 이 영역들은 각각 양성-모호한 불확실성 영역 또는 음성-모호한 불확실성 영역으로 지칭될 수 있다.
이제, 다시 되돌아 가서 도 4를 참조한다.
다음에, 예시적인 방법에서는, 상술한 바와 같이, 장치(1000)의 최소 근접 쌍 식별기(140)를 사용하여, 탐지된(430) 쌍들 중 계산된(420) 랭크들에서 서로 최소 근접한 2개의 샘플을 포함하는 쌍이 식별된다(440).
식별된 한 쌍의 샘플은 상술한 바와 같이, 진화하는 분류 모델에서 가장 넓은 갭을 정의한다.
선택적으로, 예시적인 방법은 식별된(440) 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크들(420)의 평균에 가장 근접하게 계산된(420) 랭크의 샘플 분류에 관한 데이터가 얻어지는 추가적인 단계를 더 포함한다.
제1 예에서, 식별된(440) 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크들(420)의 평균에 가장 근접하게 계산된(420) 랭크의 샘플 분류에 관한 데이터는 장치(1000)의 사용자로부터 - 예컨대, PCR 전문가, HPLC 전문가인 사용자로부터 획득된다. 예컨대, PCR 전문가는 샘플 결과로 수신된 데이터(410)로부터 (예컨대, 랭크 계산기(140)에 의해) 계산된 반응 곡선을 계산하거나 제공할 수 있고, 제공된 곡선에 기초하여 샘플들을 양성, 음성 또는 모호한 것으로 분류하도록 요청받을 수 있다.
제2 예에서, 평균에 가장 근접한 랭크의 샘플 분류에 관한 데이터는 데이터베이스로부터 데이터를 검색함으로써 얻어진다.
제2 예에서, 에볼라 발병이 발생한 지역의 의료 팀에 의해 데이터베이스가 공유 및 업데이트된다. 예를 들어, 샘플의 출처인 사람이 에볼라라고 진단되거나 임상적으로 (예컨대, 임상 검사에서) 명백히 에볼라가 없는 것으로 밝혀질 때 마다, 데이터베이스는 샘플 분류에 대한 데이터로 업데이트된다.
즉, 이 예에서, 사람이 어떤 증상을 나타내지나 임상적으로 에볼라가 없다는 것이 밝혀지지 이전에는, 출처가 되는 사람의 샘플들에 대한 결과 데이터가 장치(1000)에 의해 수신된다(410). 단지 추후에는, 추가적인 단계가 수행될 때, 양성, 음성 또는 모호한 것으로 간주되는 샘플 분류에 대한 데이터만이 데이터베이스에 존재한다.
제3 예에서, 식별된(440) 쌍내의 샘플에 대해 계산된 평균에 가장 근접하게 계산된(420) 랭크를 갖는 샘플의 분류에 관한 데이터는 사전 정의된 휴리스틱스에 따라 얻어진다. 이 예에서, 휴리스틱스는 데이터의 수신(410) 이전에, 예를 들어 프로그래머, 관리자 또는 장치(1000)의 사용자에 의해 정의된다. 사전 정의된 휴리스틱스에 기초하여, 평균에 가장 근접하게 계산된(420) 랭크의 샘플은 클래스들 중 하나로 분류된다.
일 예에서, 휴리스틱스는 신호 대 잡음비(SNR)에 기초한다. 이 예에서, 데이터가 수신되는 각 샘플에 대한 SNR 값이 계산된다(410).
이 예에서, PCR 공정 동안 측정된 최대 형광 강도 값으로부터 샘플을 포함하는 PCR 공정의 진행을 나타내는 곡선에 대해 계산된 기준치를 뺄셈한다.
상기 기준치는 예를 들어, 곡선에 대한 단조성 테스트를 적용하여, 화학적 프로세스가 시작되는 지점에 선행하는 곡선의 초기 부분을 찾고, 공지된 바와 같이 곡선의 초기 부분에 선형 회귀를 적용하여 계산할 수 있다.
그 다음, 뺄셈의 결과는 PCR 공정 동안에 측정된 형광 강도 값의 표준 편차로 나누어 SNR 값을 산출한다. SNR 값이 사전 정의된 값의 범위보다 높으면, 샘플은 양성으로 분류되고, SNR 값이 사전 정의된 값의 범위보다 낮으면, 샘플은 음성으로 분류된다. 그렇지 않은 경우(즉, SNR 값이 사전 정의된 범위 내에 있을 때), 샘플은 모호한 것으로 분류된다.
제2 예에서, 최대 형광 강도 값 자체로부터 기준치를 뺄셈한 결과는 미리 정의된 RFU(Relative Fluorescence Unit) 임계값과 비교된다. 뺄셈 결과가 RFU 임계 값보다 높으면, 샘플은 양성으로 분류되고, 뺄셈 결과가 RFU 임계값보다 낮으면, 샘플은 음성으로 분류된다.
제3 예에서, 휴리스틱스는 미리 정의된 Ct(임계값 사이클) 값 범위를 기반으로 한다. 샘플을 포함하는 PCR 공정이 사전 정의된 Ct 범위 내에서 Ct 값을 갖는 경우, 샘플은 양성으로 분류되고, Ct 값이 사전 정의된 Ct 범위 내에 있지 않을 경우, 샘플은 음성으로 분류된다.
식별된(440) 쌍에 의해 정의된 갭은 따라서 두 개의 더 작은 갭으로 나누어진다.
계산된 평균에 가장 근접하게 계산된(420) 랭크의 샘플 분류에 관한 데이터를 얻은 후에, 랭크 결정(420), 탐지(430), 식별(440) 및 가능하면 추가 단계들이 다시 수행된다.
선택적으로, 획득에 이어서, 단계들(420-440) 및 가능하게는 분류 데이터를 획득하는 단계는, 식별된(430) 쌍들 중 최소 근접하며 마지막으로 식별된(440) 샘플 쌍들 사이로 계산된(420) 랭크를 갖는 샘플이 없을 때까지, 시간에 걸쳐 계속 반복되는데, 이는 아래에서 더 상세히 설명된다.
선택적으로, 데이터가 수신되는(410) 샘플들 중 어느 것도, 식별된(440) 쌍에 대해 계산된 랭크들(420) 사이로 계산된(420) 랭크를 갖지 않을 때, 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 하나 이상의 샘플 쌍 사이에서 혼합하는 명령을 발생하여(450), 각각의 새로운 샘플을 산출한다.
선택적으로, 명령은 상술한 바와 같이, 장치(1000)의 명령 발생기(150)에 의해 발생된다(450).
식별된(440) 쌍과 정성적으로 동일한 샘플들은 식별된(440) 쌍 - 즉, 식별된(440) 쌍의 샘플들 중 하나로부터 분할되거나 세분된 샘플-의 샘플들 중 하나로부터 채택된다.
식별된(440) 쌍의 샘플 중 하나와 정성적으로 동일한 샘플은 예를 들어, 식별된(440) 쌍의 샘플로부터 분할된 샘플, 식별된(440) 쌍의 샘플로부터 분할된 샘플로부터 분할된 샘플, 나중 샘플로부터 분할된 샘플, 및 식별된(440) 쌍의 샘플 중 하나로부터 세분화된 샘플일 수 있다.
따라서, 탐지된(430) 쌍들 중 계산된(420) 랭크에서 서로 최소 근접한 샘플 쌍을 식별(440)함으로써, 진화하는 분류 모델의 갭을 자동으로 식별할 때, 혼합을 위한 명령이 발생될 수 있다(450).
상기 혼합은 아래에서 설명되는 바와 같이, 식별된(440) 쌍의 2개의 샘플들의 랭크들 사이로 랭크가 계산될 수 있는 가능성이 있는 각각의 새로운 샘플을 생성하는 것으로 믿어진다. 따라서, 갭은 두 개의 더 작은 갭으로 분할될 가능성이 있으므로, 상술한 바와 같이 진화하는 분류 모델에서의 갭은 좁아지게 된다.
선택적으로, 발생된(450) 명령은 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 2개의 쌍의 샘플을 혼합함으로써, 일련의 새로운 샘플을 준비하기 위한 것이며, 각 쌍의 샘플은 서로 다른 비율로 혼합된다. 상기 비율은 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 예를 들어 프로그래머, 사용자 또는 장치(1000)의 운영자에 의해 미리 정의될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라, 이후 상세히 설명하는 바와 같이, 진화하는 분류 모델에서 갭을 반복적으로 좁히는 방식으로 하나 이상의 기계(예를 들어, 실험실 로봇)가 샘플을 혼합하도록 지시받을 수 있다.
상기 분류 모델에서 갭이 좁아질수록, 분류 모델은 더욱 정확해지고 분류 모델은 FDA 또는 다른 정부 기관 및 정부 간 기관 중 하나에 의해 정의된 표준을 따를 확률이 더 높아진다.
선택적으로, 각각의 새로운 샘플을 산출하기 위해 식별된(440) 쌍과 동일한 적어도 한 쌍의 샘플을 혼합하기 위한 명령의 발생(450)은 프로그래머, 관리자 또는 장치(1000)의 운영자에 의해 미리 정의된 최소 분해능와 같이 미리 정의된 기준에 따라 추가적으로 조건설정된다.
제1 예에서, 상기 기준(예를 들어, 최소 분해능)은 화학적 프로세스를 위해, 예컨대 장치(1000)의 사용자에 의해 미리 정의된다.
제1 예에서, 사용자는 PCR 공정을 거치는 샘플들에 대해 계산된 랭크들(420) 사이의 최대 허용차 등과 같은 기준을 정의한다.
따라서, 제1 예에서, 수신된(410) 결과가 PCR 공정일 때, 그 사용자 정의 최대 허용차가 식별된(440)쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크(420)에 적용되어, 사전 정의된 최소 분해능 및 제1 예의 사전 정의된 기준 역할을 한다.
이 예에서, 식별된(440) 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크들(420) 사이의 차이가 PCR 공정을 거친 샘플에 대해 미리 정의된 바와 같이, 사용자 정의 최대 허용차 보다 큰 경우에만, 명령이 발생된다(450).
제2 예에서, 샘플을 혼합하기 위해 사용되는 특정 로봇과 같이, 샘플을 혼합하기 위해 사용되는 기계에 대한 기준이 미리 정의된다.
제2 예에서, 장치(1000)의 사용자 또는 관리자는 발생된(450) 명령들을 사용하여 제어되는 머신(로봇)에 대해, 식별된(440) 쌍의 샘플들의 계산된(420) 랭크 들 사이의 최대 허용차를 정의한다.
제2 예에서, 식별된(440) 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크들(420) 사이의 차가 사용자 정의 최대 허용차 보다 큰 경우에만, 기계에 대해 미리 정의된 바와 같이, 최소 분해능가 정의되는 기계에 대한 명령이 발생된다(450).
선택적으로, 혼합의 일부 또는 발생된(450) 명령의 기계로의 전달은 실험실 기술자, 장치(1000)의 사용자 또는 운영자 등에 의해 수행된다.
선택적으로, 예시적인 방법은 상술한 바와 같이, 반응 장치를 사용하여 각각의 데이터가 나중에 수신되는 각 샘플에 대한 화학적 프로세스를 실행하는 예비적 단계(410)를 더 포함한다.
선택적으로, 예시적인 방법은 상술한 바와 같이, 결과(예컨대, 형광 값 및 각각의 형광 값에 대한 대응하는 시간 또는 온도)를 얻기 위해 각각의 데이터가 나중에 수신되는 각 샘플에 대해 PCR 공정을 실행하는 예비적 단계(410)를 더 포함한다.
선택적으로, 예시적인 방법은 상술한 바와 같이, 화학적 프로세스 동안 행해진 측정 결과를, 예컨대 형광 값 및 각각의 형광 값에 대한 대응하는 시간 또는 온도로부터 도출하는 단계를 더 포함한다.
일 예에서, 화학적 프로세스는 PCR 공정이고, 예시적인 방법은 몇몇 곡선들 중 각각의 특정 곡선에서 각각의 임계값(Ct) 지점을 식별하는 단계를 포함한다. 이 단계 이전에는, 곡선들 각각은 형광 값 및 샘플들 각각에 대해 PCR 공정의 진행을 나타내는 대응하는 시간 또는 온도, 즉 시간 또는 온도 당 형광 값에 기초하여 생성된다.
그 결과는 당 업계에 공지된 바와 같이, 단조성 방법들 중 하나를 사용하여 당 업계에 공지된 방법 중 하나를 사용하여 식별된 Ct 점일 수 있다.
유사하게, 제2 예에서, 결과는 둘 이상의 엘보우 점들을 포함할 수 있고, 이 방법은 엘보우 점들(즉, 결과)이 시간 또는 온도 당 형광 값을 나타내는 곡선에서, 당해 분야에서 공지된 방법 중 하나를 사용하여 식별되는 단계를 포함할 수 있다.
이제, 도 6을 참조하면, 본 발명의 일 실시 예에 따른, 화학적 프로세스 대상인 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 단계를 수행하기 위한 컴퓨터 실행 가능 명령을 저장하는 비-일시적 컴퓨터 판독 가능 매체가 개략적으로 도시된 블록도이다.
본 발명의 실시 예에 따르면, 마이크로 SD(Secure Digital) 카드, CD-ROM, USB 메모리, 하드 디스크 드라이브(HDD), 솔리드 스테이트 드라이브(SSD), 컴퓨터의 ROM 칩 등과 같은 비-일시적인 컴퓨터 판독 가능 매체(6000)가 제공된다.
컴퓨터 판독 가능 매체(6000)는 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 단계들을 수행하기 위한 컴퓨터 실행 가능 명령을 저장한다. 상기 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 단계들은 예컨대 상술한 예시적인 방법의 단계에 따르며, 도 4에 도시된다.
명령은 하나 이상의 컴퓨터 프로세서에서 실행될 수 있다.
명령은 예를 들어 원격 서버 컴퓨터, 기계에 연결된 컴퓨터 칩, 예를 들어 실험실에서 샘플을 혼합하는 데 사용되는 로봇과 같은 실험 장치, 반응 장치 등에서 실행될 수 있다. 컴퓨터 칩은 전술한 바와 같이, 기계 상에 설치되거나, 기계와 원격 통신할 수 있다.
따라서, 일 예에서, 명령은 상술한 바와 같이, 기계(예를 들어 로봇), 반응 장치(PCR 반응 챔버 또는 HPLC 장치), 또는 기계 및 반응 장치 모두와 통신하는 컴퓨터 제어기상에서 실행될 수 있다.
컴퓨터 실행 가능 명령은 상술한 바와 같이, 2개 이상의 샘플 각각에 대해 얻어진 결과에 대한 데이터를 수신하는 단계(610)를 포함한다.
그 결과는, 예를 들어, 상술한 바와 같이, 화학적 프로세스, 예컨대 PCR(중합 효소 연쇄 반응) 공정 또는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 공정을 사용하여 얻어질 수 있다.
따라서, 제1 예에서, 결과에 대해 수신된 데이터(610)는 PCR 프로세스 동안 샘플이 PCR 프로세스를 받는 화학적 장치를 통해 측정된 형광 강도 값과 같은 물리적 파라미터 값을 포함한다.
제1 실시 예에서, 각각의 형광 강도 값의 측정 시간, 또는 형광 강도 값들의 각각의 하나가 측정될 때 프로세스가 일어나는 챔버에서 측정된 온도가 추가적으로 수신된다.
제2 예에서, 화학적 프로세스는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 공정이다. 제2 예에서, 사용중인 화학적 프로세스 장치는 샘플러, 펌프, 하나 이상의 검출기 및 마이크로 프로세서를 포함하는 HPLC 장치이다. 검출기는 당 업계에 공지된 UV-Vis 흡광도 검출기, 크로마토그래피 검출기 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
샘플러는 당해 분야에 공지된 바와 같이 샘플을 분석 컬럼으로 운반하는 이동상(mobile phase) 스트림으로 샘플을 가져오고, 펌프는 분석 컬럼을 통해 원하는 흐름(flow) 및 이동상의 성분을 전달한다.
이 예에서, 각각의 검출기는 샘플이 분석 칼럼으로부터 나올 때, 샘플에 존재하는 특정 성분 또는 특정 성분 유형의 양에 비례하는 신호를 생성한다.
검출기에서 생성된 신호는 샘플에 대해 얻은 결과에 대한 데이터를 산출하기 위하여 HPLC 장치의 마이크로 프로세서에 의해 처리되어, 샘플의 정량 분석을 가능하게 한다. 그 다음, 상기 샘플에 대해 얻어진 결과에 대한 데이터는 전술한 바와 같이, HPLC 장치(당 업계에 공지된 바와 같이 근거리 통신망 또는 광역 네트워크를 통해)로부터 통신되고(610), 수신된다(610).
적어도 2개의 샘플들 각각에 대해, 컴퓨터 실행 가능 명령을 사용하여, 상술한 바와 같이, 각각의 샘플을 적어도 2개의 클래스들(예를 들어, 음성 또는 양성) 중 하나로 분류하는 것에 대한 데이터를 추가적으로 수신한다(610).
제1 예에서, 결과에 대한 데이터가 수신되는 몇 개의 샘플(610)은 임상 증상에 따라 분류된다. 이 예에서, 몇 개의 분류된 샘플들 각각에 대하여, 양성 또는 음성으로의 샘플 분류에 대한 각각의 데이터가 수신된다(610). 이 예에서, 샘플의 분류는 상술된 바와 같이, 샘플이 얻어진 사람에 의해 나타나는 임상 증상에 기초한다.
제2 예에서, 소수의 분류된 샘플들 각각에 대해, 상술한 바와 같이, 소수의 샘플들 중 각각의 특정 샘플에 대해 얻어진 결과의 수작업 검사를 통해 전문가에 의해 사전에 결정되는 것과 같이, 분류에 관한 데이터가 수신된다(610).
예를 들어, PCR 전문가는 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 샘플이 적용 대상이 되는 PCR 반응의 진행을 반응 시간 당 형광 값으로 나타내는 곡선에 기초하여 샘플을 분류할 수 있다.
유사하게, HPLC 전문가는 상술한 바와 같이, HPLC 장치를 사용하여 수행되는 HPLC 공정에 기초하여 샘플에 대해 얻어진 결과에 기초하여 샘플을 분류할 수 있다.
선택적으로, 상기 클래스들 중 하나는 단지 나머지 클래스들 중 어느 하나로 분류될 수 없는 것으로 밝혀진 샘플들의 클래스이며, 이 클래스는 모호한 샘플의 클래스라고도 불릴 수 있다.
따라서, 일 예에서, 모호한 샘플의 분류는 상술한 바와 같이, 아픈 것처럼 보이지만 상이한 질병의 특징적인 임상 증상을 갖는 사람으로부터 획득된 샘플을 포함한다
이 예에서, 모호한 샘플의 클래스에 있는 샘플은 혼동스러운 임상 증상(여러 가지 상이한 질병의 특징적 증상)이 있는 사람들에게 속하는 것이어서, 그 샘플을 특정 질병과 관련하여 양성 또는 음성으로 카테고리 분류하는데 사용될 수 없다.
제2 실시 예에서, 모호한 샘플들의 클래스에는 PCR 또는 HPLC 전문가가 사전에 샘플들 중 일부를 분류하기 위해 채용한 샘플을 포함하고, 이는 상술한 바와 같이, 분류하려고 하지만 모호한 것으로 나타난다.
잔여 샘플들은 아직 분류되지 않는데, 이는 잔여 샘플들은 상술한 바와 같이, 임상 증상을 아직 나타내지 않는 사람에 속하거나 또는 샘플들의 수가 너무 많아 PCR 또는 HPLC 전문가가 (질병의 급속한 발명에 기인하여) 제 시간에 분류할 수 없기 때문이다.
컴퓨터 실행 가능 명령들은 샘플들 각각에 대해, 화학 프로세스를 사용하여 샘플에 대해 획득된 결과에 적어도 기초하여 (예를 들어, 미리 정의된 공식을 사용하여), 상술한 바와 같이, 각각의 랭크를 계산하는 단계를 추가로 포함한다.
예를 들어, 컴퓨터 실행 가능 명령들은 수신된 결과들에서 가장 중요한 파라미터 또는 2개 이상의 가장 중요한 파라미터들의 조합을 식별하는 단계를 더 포함할 수 있다. 그 다음, 랭크의 계산(620)은 상술한 바와 같이, 식별된 가장 중요한 파라미터 또는 조합에 기초할 수 있다.
일 예에서, 가장 중요한 파라미터는 각 샘플들의 결과에 대해 수신된 데이터(610)에 따른 점들의 위치가 최대 변화를 갖는 디멘션이다.
다른 예에서, 가장 중요한 파라미터는 당 업계에 공지된 바와 같이, 결과를 얻기 위해 사용되는 화학 반응, 예를 들어 PCR에 대한 Ct(한계값 사이클)를 사용하여 샘플을 분류하기 위해 의존하는 파라미터이다.
일 예에서, 가장 중요한 파라미터는 임베디드된 공간의 디멘션낼리티 감소 동안 식별된다. 예를 들어, 가장 중요한 파라미터는 디멘션낼리티 감소 중에 도달하는 가장 중요한 디멘션, 예컨대 공지된 바와 같이 피들러 벡터(Fiedler Vector)이다.
제2 예에서, 단지 일부 샘플들에 대해서만, 상술한 바와 같이, 2개 이상의 클래스들 중 하나의 클래스로의 분류에 대한 데이터가 수신된다(610). 이 예에서, 지원 벡터 기계(SVM) 또는 다른 유사성 측정 알고리즘(예컨대, Logistics Classifier)을 사용하여, 공지된 바와 같이, SVM 중에 계산된 차별화된 함수와 같은 가장 중요한 파라미터를 찾을 수 있다.
컴퓨터 실행 가능 명령들은 샘플들 중에서 적어도 한 쌍의 샘플들을 탐지하는 단계(630)를 더 포함한다.
탐지된(630) 쌍들 중 각각은 클래스들 중 상이한 클래스로 분류된 샘플들로 구성되며, 탐지된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크들 사이로 계산된 랭크를 갖는 샘플들 어느 것도 클래스들 중 하나로 분류되지 않는다.
컴퓨터 실행 가능 명령은 상술한 바와 같이, 가장 근접한 탐지된 샘플들 쌍 중에서 계산된(620) 랭크들에서 서로 최소 근접한 샘플들로 구성된 쌍을 식별하는 단계(640)를 더 포함한다.
선택적으로, 컴퓨터 실행 가능 명령은 추가적 단계를 더 포함한다. 추가적 단계에서, 식별된(640) 쌍의 샘플에 대해 계산된 랭크(620)의 평균에 가장 근접한 랭크의 샘플의 분류에 관한 데이터가 획득된다.
일 예에서, 평균에 가장 근접한 랭크의 샘플 분류에 관한 데이터는 상술한 바와 같이, 사용자, 즉 PCR 전문가, HPLC 전문가 등으로부터 얻어진다.
제2 예에서, 평균에 가장 근접하게 계산된(620) 랭크들의 샘플 분류에 관한 데이터는 데이터베이스로부터 평균에 가장 근접한 랭크의 샘플의 분류에 관한 데이터를 검색함으로써 획득된다.
제2 예에서, 에볼라 발병이 발생한 지역의 의료 팀에 의해 데이터베이스가 공유 및 업데이트된다. 예를 들어, 샘플의 출처인 사람 또는 결과가 이전에 수신된(410) 샘플에 대한 데이터가 에볼라라고 진단될 때마다, 데이터베이스는 업데이트된다.
즉, 이 예에서, 사람이 에볼라의 전형적인 증상을 보이기 이전에, 그 사람으로부터 기인한 샘플에 대해 얻어진 결과에 대한 데이터가 수신되고, 추가 단계가 수행될 때에만, 양성으로의 샘플 분류에 대한 데이터가 데이터베이스에 존재한다.
제3 예에서, 평균에 가장 근접하게 계산된(620) 랭크의 샘플 분류에 관한 데이터는 상술한 바와 같이, 프로그래머, 관리자 또는 사용자에 의해 미리 정의된 휴리스틱스에 따라 얻어진다. 따라서, 휴리스틱스에 기초하여, 평균에 가장 근접하게 계산된(620) 랭크의 샘플이 클래스들 중 하나로 분류된다.
컴퓨터 실행 가능 명령은, 평균에 가장 근접하게 계산된(620) 랭크의 샘플 분류에 관한 데이터의 획득에 이어서, 랭크 결정(620), 탐지(630), 식별(640) 및 선택적으로, 추가적 단계가 다시 수행된다.
선택적으로, 단계들(620-640)의 순서 및 선택적으로 추가적 단계는 상술한 바와 같이, 마지막으로 식별된(640) 쌍의 샘플들 사이에 계산된(620) 랭크를 갖는 샘플이 없을 때까지 반복된다.
컴퓨터 실행 가능 명령은 데이터가 수신된 샘플들(610) 중 어느 것도 식별된(640) 쌍에 대하여 계산된(620) 랭크 사이에 랭크를 가지지 않을 경우, 명령을 발생하는(650) 단계를 더 포함할 수 있다. 발생된(650) 명령들은 상술한 바와 같이, 서로 혼합되는 각각의 샘플 쌍 마다 각각의 새로운 샘플을 산출하기 위하여, 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 하나 이상의 샘플 쌍을 혼합하기위한 것이다.
식별된(640) 쌍과 정성적으로 동일한 샘플은 각각 식별된(640) 쌍의 샘플들 중 하나, 즉 식별된(640) 쌍의 샘플 중 하나로부터 분할되거나 세분화된 샘플로부터 취해진 샘플이다.
예를 들어, 식별된(640) 쌍의 샘플들 중 하나와 정성적으로 동일한 샘플은 식별된(640) 쌍의 샘플로부터 분할된 샘플, 식별된(640) 쌍의 샘플로부터 분할된 샘플로부터 분할된 샘플, 나중 샘플로부터 분할된 샘플 및 따라서 식별된(640) 쌍의 샘플 중 하나로부터 세분화된 샘플일 수 있다.
따라서, 탐지된(630) 쌍들 중 계산된(620) 랭크들에서 서로 최소 근접한 샘플 쌍을 식별함으로써 진화하는 모델에서의 갭을 자동으로 식별할 때, 식별된(640) 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 한 쌍의 샘플을 혼합하기 위한 명령들이 발생된(650).
상기 혼합은 상술한 바와 같이, 식별된(640) 쌍의 2개의 샘플들의 랭크들 사이로 랭크가 계산될 수 있는 가능성이 있는 각각의 새로운 샘플을 생성하는 것으로 믿어진다. 따라서, 갭은 상술한 바와 같이, 새로운 샘플에 의해 두 개의 더 작은 갭으로 분할될 가능성이 있다.
선택적으로, 발생된(650) 명령은 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 2개의 쌍의 샘플을 혼합함으로써, 일련의 새로운 샘플을 준비하기 위한 것이며, 각 쌍의 샘플은 서로 다른 비율로 혼합된다. 상기 비율은 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 예를 들어 프로그래머, 사용자 또는 운영자에 의해 미리 정의될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라, 상술한 바와 같이, 진화하는 분류 모델에서 갭을 반복적으로 좁히는 방식으로 하나의 기계(예를 들어, 실험실 로봇)가 샘플을 혼합하도록 지시받을 수 있다.
선택적으로, 컴퓨터 실행 가능 명령은 상술한 바와 같이, 사전 정의된 기준에 따라 명령의 발생(650)을 추가적으로 조건설정한다.
제1 예에서, 사전 정의된 기준은 상술한 바와 같이, 화학적 프로세스에 대해 사용자에 의해 사전 정의된 최소 분해능이다.
제1 예에서, 사용자는 PCR 공정을 거친 샘플들에 대해 계산된 랭크들(620) 사이의 최대 허용차를 정의한다. 따라서, 제1 예에서, 수신된(610) 결과가 PCR 공정일 때, 그 사용자 정의 최대 허용차가 식별된(640)쌍의 샘플들에 적용되어, 사전 정의된 기준 및 사전 정의된 최소 분해능으로서 기능한다.
제1 예에서, 명령들은 PCR 공정을 거치는 샘플에 대해 미리 정의된 바와 같이, 식별된(640) 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크들(620) 사이의 차가 사용자 정의 최대 허용차 보다 큰 경우에만, 발생된다(650).
제2 예에서, 사전 정의된 기준은 샘플들을 혼합하기 위해 사용되는 로봇과 같이 샘플 혼합에 사용되는 기계(예 : 로봇)에 대해 미리 정의된 최소 분해능이다.
제2 예에서, 사용자 또는 관리자는 상술한 바와 같이, 발생된(650) 명령들을 사용하여 제어될 기계에 대해, 식별된(640) 쌍의 샘플들의 계산된(620) 랭크 사이의 최대 허용차를 정의한다.
제2 예에서, 식별된(640) 쌍의 샘플에 대해 계산된 랭크들(620) 사이의 차가 사용자 정의 최대 허용차 보다 큰 경우에만, 최소 분해능이 정의되는 기계에 대한 명령이 발생된다(650). 이는 상술되어 있다.
선택적으로, 컴퓨터 실행 가능 명령은 상술한 바와 같이, 반응 장치를 제어함으로써 데이터가 나중에 수신되는 각 샘플들(610)에서 화학적 프로세스를 실행하는 예비적 단계를 더 포함한다.
선택적으로, 컴퓨터 실행 가능 명령은 데이터가 나중에 수신되는 각각의 샘플(610)에 대한 PCR(중합효소 연쇄 반응) 공정을 실행하고 각각의 샘플에 대한 결과를 얻기 위한 예비적 단계를 더 포함한다. 그 결과는, 예를 들어, 상술한 바와 같이, 측정된 물리적 파라미터 값(예컨대, 형광 값) 및 측정된 값들 각각에 대한 대응하는 시간 또는 온도를 포함할 수 있다.
선택적으로, 컴퓨터 실행 가능 명령은 상술한 바와 같이, 화학적 프로세스 동안에 수행된 측정치, 예컨대 형광 값 및 각각의 형광 값에 대응하는 시간 또는 온도로부터 결과를 도출하는 단계를 더 포함한다.
일 실시 예에서, 화학적 프로세스는 PCR 공정이고, 컴퓨터 실행 가능 명령은 각각의 임계값 사이클(Ct) 지점이 몇몇 곡선들 중 하나에서 식별되어 측정치로부터 유도되는 단계를 포함한다. 곡선들 각각은 샘플들 각각에 대한 PCR 공정의 진행, 즉 시간 또는 온도 당 형광 값(또는 다른 측정된 물리적 파라미터 값)을 나타낸다. 그 결과는 당 업계에 공지된 바와 같이, 단조성 방법들 중 하나를 사용하여, 당 업계에 공지된 방법들 중 하나를 사용하여 식별된 Ct 점일 수 있다.
유사하게, 제2 예에서, 결과는 둘 이상의 엘보우 포인트를 포함할 수 있으며, 컴퓨터 실행 가능 명령은 공지된 방법들 중 하나를 사용하여, 엘보우 포인트가 물리적 파라미터 값, 즉 시간 또는 온도 당 형광 값을 나타내는 곡선에서 식별되는 단계를 포함할 수 있다.
일반적 추가 사항
예시적인 시나리오에서, 지카 바이러스의 새로운 가닥은 먼 시골 지역 사회에서 이 질병의 발병 중에 브라질에서 식별된다. 지카 바이러스의 새로운 가닥을 식별 및 분류하기 위한 새로운 실시간 PCR 테스트가 개발되었다.
본 시나리오에서, 이 테스트는 실시간 PCR을 기반으로 한다. 실제로, 실시간 PCR 증폭 곡선들로부터 수치 특징을 추출하기 위한 공지된 알고리즘이 여러개 존재한다.
또한, 이 시나리오에서, 이미 표식된(labeled)(즉, 적어도 2 개의 클래스들 중 하나로 분류된) 샘플의 수가 모델을 캘리브레이션 하기에 충분히 다양하다면(즉, 모델을 사용하여 상이한 클래스들 사이의 경계를 정확하게 정의하기 위해), 실시간 PCR 증폭 곡선을 분류하기 위한 모델을 개발하는 방법이 존재한다.
그러나, 지카 발생 초기 단계에는, 적은 수의 샘플만이 미리 분류된다. 이는 커뮤니티에 거주하는 소수의 사람만이 지카에 특유한 임상 증상을 보이거나 샘플 분류에 이용 가능한 전문가 부족 때문이다. 결과적으로, 상술한 바와 같이, 이미 표식된(즉, 적어도 2개의 클래스들 중 하나로 분류된) 샘플의 수는 모델을 캘리브레이션 하기에 충분히 다양하지 않다.
이제, 도 7을 참조하면, 본 발명의 예시적인 실시 예에 따른, 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 예시적인 시나리오를 개략적으로 도시하는 제1 흐름도가 도시되어 있다.
제1 예시적인 시나리오의 초기 단계에서 표식된 샘플의 불충분한 다양성의 문제점을 극복하기 위해, 모든 샘플들에 대해 실시간 PCR 공정을 사용하여 얻어진 결과에 관한 데이터이 수신되지만(710), 단지 적은 수의 샘플에 대해서만 표식된 데이터로 수신된다.
제1 예시적인 시나리오에서, 수신된(710) 결과 각각은 각각의 샘플이 받게 되는 실시간 PCR 프로세스 동안에 측정된 형광 값으로부터 유도된 실시간 PCR 증폭 곡선으로부터 추출된 수치 특징을 포함하며, 이는 상술되어 있다.
또한, 이 시나리오에서, 샘플들 중 적어도 하나는 양성으로 알려져 있고, 샘플들 중 적어도 하나는 음성으로 알려져 있으므로, 샘플들 중 적어도 2개는 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 분류 데이터와 함께 수신된다.
수신된(710) 결과에 기초하여, 예컨대 위에서 설명되고 도 4에서 도시된 방법을 통해 분류 모델이 강화되는 캘리브레이션(720)이 수행된다.
일단 캘리브레이션 되면(720), 분류 모델은 멀리 떨어진 농촌 공동체의 사람들로부터 나중에 얻는 샘플에 대한 분류자(Classifier)로서 사용될 수 있고, 잠재적으로, 새로운 바이러스 가닥을 포함하는 미래의 자카 발병을 대비한 분류자로도 사용될 수 있다.
이제, 도 8을 참조하면, 본 발명의 예시적인 실시 예에 따른, 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 예시적인 시나리오를 개략적으로 도시하는 제2 흐름도가 도시되어 있다.
따라서, 제1 시나리오에서는 몇 가지 샘플에 대해 실시간 PCR 공정을 사용하여 얻은 결과에 대한(810) 데이터가 수신되며, 상술한 바와 같이, 수신된 샘플들(810) 중 적어도 하나가 양성인 것으로 알려지고, 수신된(810) 샘플들 중 적어도 하나가 음성인 것으로 알려진다.
공지된 양성 샘플 및 공지된 음성 샘플을 사용하여, 희석 시리즈(dilution series)를 준비한다(820). 시리즈의 준비에서, 음성 샘플은 공란으로 사용된다. 따라서, 제1 시나리오에서, 희석 시리즈를 산출하기 위해, 양성 샘플은 미리 정의된 비율(예를 들어 1 : 10, 1 : 102, 1 : 103, 1 : 104 및 1 : 105의 비율로)로 상술한 바와 같이 희석된다.
양성 샘플, 음성 샘플 및 희석 시리즈가 준비될 때 생성된 샘플 각각은 실시간 PCR 공정을 실행되고, 이 공정을 사용하여 얻어진 결과에 기초하여, 각각의 샘플들에 대해(830) 랭크가 계산된다. 랭크는 실시간 PCR 증폭 곡선에서 샘플의 PCR 공정의 과정을 나타내고 당 업계에 공지된 바와 같이 곡선을 피들러 벡터(Fiedler Vector)에 투영(project)함으로써 계산된다(830).
그 다음, 분류 모델을 캘리브레이션 하기 위한 시도로서, 예를 들어 상기 도 4에 도시된 예시적인 방법의 단계를 통해 샘플들이 상이한 클래스 사이로 분류될 수 있는 경계가 탐지된다.
그 다음, 분류 모델은, 상술한 바와 같이, 예컨대 계산된(830) 랭크에 따라 배열될 때, 샘플들 중에서 탐지될 수 있는 불확실성 영역의 어떠한 것도 사용자 정의 최대 허용차를 초과하지 않음을 검증함으로써 미리 정의된 기준에 대해 검증된다(850).
분류 모델이 여전히 사전 정의된 기준을 준수하지 못하면, 추가적인 데이터가 합성된다(860).
추가적 데이터는 상술되어 있으며 도 4에 도시된 바와 같이, 선택된 샘플에 대한 분류 데이터를 얻거나, 또는 한 쌍의 샘플을 혼합하여 쌍에서 샘플에 대해 계산된 랭크 사이에서 랭크 사이로 계산될 가능성이 있는 하나 이상의 새로운 샘플을 산출함으로써 합성될 수 있다(860).
그 다음, 여러 번 반복한 후에, 분류 모델은 사전 정의된 기준을 준수하고 분류의 캘리브레이션이 성공적으로 끝나고, 따라서 정의된 분류자를 얻을 수 있다. 따라서, 정의된 분류자는 모델에 남아있는 모든 갭(즉, 불확실성 영역)이 사용자 정의 최대 허용차 보다 좁은지를 확인함으로써 상이한 클래스들 간의 경계가 정확하게 정의된 것으로 판단되는 분류 모델이다. 이는 상술되어 있다.
이제, 도 9를 참조하면, 본 발명의 예시적인 실시 예에 따른, 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플의 혼합을 제어하는 예시적인 시나리오를 개략적으로 도시 한 제3 흐름도가 도시되어 있다.
제1 예시적인 시나리오에서, 미리 정의된 기준에 대한 분류 모델의 검증(850)은 상술한 바와 같이 그리고 도 8에 도시된 바와 같이, 음성-모호한 불확실성 영역 및 양성-모호성 불확실성 영역을 식별하는 단계(910)를 포함하는데, 이는 도 5c에 도시되어 있다.
그 다음, 상술된 바와 같이, 즉각적인 시나리오의 2개의 불확실성 영역 중에서 가장 큰 것이 탐지된다(920).
이 시나리오에서, 상술한 바와 같이, 검증(850)을 위하여, 가장 큰 불확실성 영역이 영역을 정의하는 샘플들에 대해 계산된 랭크들 사이로 계산된 랭크의 샘플들을 포함하는지(예컨대, 도 5c에 예로 도시된 바와 같이 영역의 에지들에 있는 것들을 포함함)를 확인한다(930).
가장 큰 불확실성 영역이 영역을 정의하는 샘플에 대해 계산된 랭크 사이에 있는 랭크의 샘플을 포함하고 있으면, 상술한 바와 같이, 해당 샘플들 중에서 그 영역을 정하는 샘플들에 대하여 계산된 랭크들의 평균에 가장 근접한 랭크를 가진 샘플을 탐지한다(940).
그 다음, 상술한 바와 같이, 탐지된(940) 샘플에 대한 분류가 획득된다(950).
탐지된(940) 샘플에 대한 분류 데이터의 획득(950) 후에, 그 샘플 및 나머지 샘플에 대해 단계(910-930)가 반복된다.
샘플들 중에 남아 있는 가장 큰 불확실성 영역이 어떠한 샘플도 포함하지 않을 때까지(930), 단계(910-940)을 반복하여 불확실성 영역 내의 샘플들에 대해 연속적인 데이터를 얻는다(950).
그러나, 분류 모델은 여전히 사전 정의된 기준에 부합하지 않을 수 있다. 이는 계산된 랭크들 사이의 차가 사용자 정의 최대 허용차(예컨대, 최소 분해능) 보다 큰 샘플들에 의해 정의되는 불확실성 영역이 여전히 탐지될 수 있기 때문이다.
일 예에서, 분류 모델이 기준을 준수하지 않으면, 상술된 바와 같이, 불확실성 영역을 정의하는 한 쌍의 샘플과 정성적으로 동일한 하나 이상의 샘플 쌍을 혼합하여 하나 이상의 새로운 샘플을 산출하기 위한 명령을 발생한다.
이 예에서, 상기 혼합에 이어서, 새로운 샘플들 각각은 화학적 프로세스를 거치며, 화학적 프로세스에 적용되는 각각의 샘플에 대해 얻어진 결과에 대한 데이터가 상술한 바와 같이 예컨대, 데이터 수신기(110)에 의해 수신된다.
그 다음, 결과에 대한 데이터가 수신된 모든 샘플들에 대해 새로운 랭크가 계산되고, 단계(960 ~ 950)가 다시 반복되어 잔류하는 불확실성 영역이 사용자 정의 최대 허용차 보다 크지 않을 때까지 반복된다(960).
따라서, 제1 예시적인 시나리오에서, 반응성 증폭 곡선에 대응하는 랭크의 범위, 무-반응 증폭 곡선에 대응하는 랭크의 범위, 모호한 증폭 곡선에 대응하는 랭크의 범위가 학습된다. 따라서, 시나리오에서, 상기 범위들은 양성 샘플의 클래스, 음성 샘플의 클래스 및 모호한 샘플의 클래스에 각각 대응한다.
보다 구체적으로, 시나리오의 단계들은, 예를 들어, 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, "데이터 스캐닝 절차"를 사용하여, 도 4에 도시 및 상술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
이 시나리오에서는, 지카 발생의 초기 단계에서, 결과에 대한 데이터가 수신되는 단지 소수의 샘플들만이 미리 분류된다.
제1 단계에서, 음성 샘플에 대해 생성된 증폭 곡선의 랭크 및 양성 샘플에 대해 생성된 증폭 곡선의 랭크만이 생성된다. 그러나, 클래스들로의 랭크 범위의 분할에 대한 정보는 알려져 있지 않다.
선택적으로,이 시나리오에서, 불확실성 영역은 이하에서 상술되는 바와 같이, "불확실성 영역 검색 절차"를 사용하여 탐지된다.
이 시나리오에서, 불확실성 범위(즉, 시나리오의 진화하는 분류 모델에서의 갭)를 좁히기 위해, 사용자(즉, PCR 전문가)는 불확실성 영역을 정의하는 분류된 샘플 쌍에 대해 계산된 랭크의 평균에 가장 근접한 랭크를 갖는 샘플을 분류하도록 요청받는다. 사용자가 요청받는 샘플은 예컨대, 이하 상술하는 바와 같이, "지역 관측으로부터의 획득 절차"를 사용하여 선택될 수 있다.
사용자가 샘플에 대해 평균에 가장 근접한 점을 나타내는 분류 데이터를 제공함으로써 응답한 후에, 랭크 값 범위의 클래스들로의 분할이 다시 계산된다.
일 예에서, 사용자가 샘플을 양성으로 분류한 경우, 사용자가 양성으로 분류 한 샘플 보다 높게 계산된 랭크를 갖는 임의의 샘플은 대응하는 것으로 간주되어 양성으로 분류된다. 그러나, 사용자가 양성으로 분류한 샘플 보다 계산된 랭크가 낮은 샘플들은 어떻게 분류될지 여전히 불명확하다.
그러나, 사용자가 반복적으로 (PCR 증폭 곡선을 사용하여) 더 많은 샘플을 분류하도록 요청받으면, 불확실성 영역은 상술한 바와 같이, 다시 계산되고, 점점 더 좁아진다.
일 예에서, 3회 반복한 후에, 나머지 불확실성 영역들 중 하나가 임의의 샘플을 포함하지 않지만, 상술한 바와 같이, 사전 정의된 임계값(미리 정의된 최소 분해능)보다 여전히 더 크다.
이 예에서, 불확실성 범위를 더욱 좁히기 위해, 혼합을 위한 명령이 발생되어, 상술한 바와 같이 기계(예컨대, 피펫팅 로봇)에 전달된다. 명령은 예컨대, 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, "새로운 관측 합성 절차"를 이용하여 발생될 수 있다.
이 예에서, 로봇에 의해 생성된 각각의 새로운 샘플은 샘플에 대해 수행된 PCR 공정에 기초하여 계산된 증폭 곡선에 기초하여 실시간 PCR 및 사용자에 의한 분류를 받는다.
그 다음, 반복적으로 새로운 샘플이 생성되고, 각각의 증폭 곡선이 생성되고, 사용자는 곡선을 사용하여 샘플을 분류하도록 요청받고, 불확실성 영역이 다시 계산된다.
여러 번 반복한 후에, 중지 기준 절차는 남아 있는 가장 큰 불확실성 영역이 임계값(사용자 정의 최대 허용차) 보다 좁다는 것을 나타내고, 모델은 캘리브레이션 된 것으로 간주된다. 이 시점에서, 분류 모델은 실시간 PCR 공정을 사용하여 미래의 샘플들에 대해 얻어진 결과에 기초하여 미래의 샘플을 랭크 지정하고 분류하는데 사용될 수 있다.
따라서, 예시적인 시나리오에서, 각각의 PCR 반응 곡선에 기초하여 샘플의 측정 가능한 순서가 정의된다. 구체적으로, 샘플은 음성(즉, 비-반응성) 부분, 모호한 부분, 및 양성(즉, 반응성) 부분에 걸쳐있는 랭크 값 범위를 따라 정렬된다.
보다 구체적으로, 예시적인 시나리오에서, 샘플에 대해 얻어진 결과에 대한 각각의 데이터가 수신된 샘플들 각각에 대해, 상술된 바와 같이, 샘플에 대해 계산된 피들러 벡터(Fiedler Vector) 값에 기초하여 각각의 랭크가 계산된다.
이 시나리오에서, 응답성 및 이에 따라 양의 곡선에 대응하는 피들러 벡터 값의 범위의 일부, 비-응답성 및 이에 따라 음의 곡선에 대응하는 피들러 벡터 값의 범위의 일부, 및 다른 두개의 부분들 사이에 위치하며 모호한 곡선에 대응하는 피들러 벡터 값의 범위 일부가 탐지된다.
즉각적인 시나리오에서, 도 4를 사용하여 상술된 방법은 이하에서 상세히 설명되는 특정 절차를 이용하여 구현될 수 있다.
새로운 관측 합성 절차
입력: 부분적으로 표식된 점들 'T'의 그룹, 불확실성 영역 R.
1. T에서 점들을 피들러 벡터 값으로 쏘팅(sort)한다.
2. R보다 낮으며 T에서 가장 높은 점을 선택하고 하부 점(lower point)이라고 부른다
3. R보다 높으며 T에서 가장 낮은 점을 선택하고 상부 점(higher point)이라고 부른다.
4. 로봇과 같은 기계가 상기 하부 점과 관련된 샘플과 상기 상부 점과 관련된 샘플를 혼합하도록 명령한다.
5. 혼합 과정에서 생성된 샘플에 대한 PCR 공정 및 분류 결과를 얻어 리턴한다.
지역 관측으로 부터의 획득 절차
입력: 부분적으로 표식된 점들 'T'의 그룹, 불확실성 영역 R.
1. R 내부의 점들만을 포함하는 T의 서브세트 S를 생성한다.
2. S가 비어있는 경우, 파라미터 T 및 R을 가지고 새로운 관측 합성 절차를 호출하고 그 절차로부터 리턴된 점을 리턴한 다음, 절차를 완료한다.
3. R의 중간에 가장 근접한 S에서 관측치를 선택한다.
4. 선택한 관측치를 리턴한다.
중지 기준 절차
입력: 불확실성 영역과 부분적으로 표식된 점들 'T'의 그룹.
1. 불확실성 영역의 끝에 있는 두 개의 점들을 검사한다.
2. 두 개의 점들에 대한 희석 비율을 구한다.
3. 희석 비율이 기계의 분해능 또는 PCR 반응(예컨대, qPCR)의 정량적 분해능 보다 작으면, '참(true)'를 리턴하고, 아니면 '거짓(false)'를 리턴한다.
불확실성 영역 검색 절차
입력: '양성', '음성', '모호한' 표식들을 가진, 부분적으로 표식된 점들의 그룹.
1. 표식된 점들만을 포함하는 서브세트 S를 생성한다.
2. S를 피들러 벡터 값의 값으로 쏘팅한다.
3. 가장 낮은 것으로 계산된 피들러 벡터 값으로부터 가장 높게 계산된 피들러 벡터 값까지 S를 반복한다.
4. 첫 번째 점이 양성으로 표식되지 않으면, 예외를 발생시킨다.
5. 선택된 점이 음성으로 표식되면, 반복을 계속한다.
6. 음성으로 표식된 마지막 점이 음성-모호한 불확실성 영역의 시작이 되도록 선택한다.
7. 음성-모호한 불확실성 영역의 시작 이후의 점이 음성-모호한 불확실성 영역의 끝이 되도록 선택한다.
8. 가장 높게 계산된 피들러 벡터 값으로부터 가장 낮게 계산된 피들러 벡터 값까지 S를 반복한다.
9. 첫 번째 점이 양성으로 표식되지 않으면, 예외를 발생시킨다.
10. 선택된 점이 양성으로 표식되면, 반복을 계속한다.
11. 양성으로 표식되는 마지막 점이 양성-모호한 불확실성 영역의 끝이 되도록 선택한다.
12. 양성-모호한 불확실성 영역의 끝 이후의 점이 양성-모호한 불확실성 영역의 시작이 되도록 선택한다.
13. 불확실성 영역을 정의하는 점들로서 음성-모호한 불확실성 영역과 양성-모호한 불확실성 영역을 린턴한다.
관측 표식 부여 절차
변종 A - 인간 전문가
입력: 'O'로 표시된 관측(즉, 샘플들 중 하나에 대해 얻은 결과)
1. 인간 전문가는 심플에 대한 PCR 공정의 진행을 나타내는 곡선을 검사하고, GUI(그래픽 사용자 인터페이스)를 사용하여 표식을 부여하여, 샘프을 '양성', '음성' 또는 '모호한' 것으로 분류한다.
2. 인간 전문가에 의해 부여된 표식(즉, 샘플의 분류)을 리턴한다.
변형 B - 휴리스틱스(경험적 방법)
입력: 'O'로 표시된 관측(즉, 샘플들 중 하나에 대해 얻은 결과)
1. 다음과 같은 관측을 분류하기 위하여 하나 이상의 유형의 휴리스틱스가 사용된다.
a. SNR - 신호 전력과 신호 표준 편차 사이의 비율의 측정. 예컨대, 크로마토그래프의 피크 SNR은 신호의 최대 강도를, 신호의 표준 편차로 나눈 기준치를 뺄셈하여 계산될 수 있다. 높은 SNR 값은 양성 관측에 기인한다.
b. Ct 범위 - 가능한 범위의 PCR 효율 및 초기 농도가 주어지면, 양성 관측은 특정 범위의 Ct 값을 갖게 된다.
c. 최대 신호를 취하여 기준치를 뺄셈하여 측정된 RFU 임계값. 특정 임계값 이상의 RFU는 양성 관측에 기인한다.
2. 표식을 리턴한다.
변종 C - 모호한 LQD 사용
입력: 관측 'O', 관측 'R'의 희석 비율, 초기 시료 수량 'Q', 검출 한계치'LOD'
1. R과 Q를 사용하여 관측량을 결정한다.
2. 표식은 관측량과 LOD에 의해 결정된다:
a. 관측량이 LOD 이상인 경우, 표식은 양성이다.
b. 관측량이 LOD 이하이고 농도가 0 이상인 경우, 표식은 모호한 것이다.
c. 관측량이 제로 농도와 같으면, 표식은 음성이다.
3. 표식을 리턴한다.
변종 D - 모호하지 않은 LQD 사용
입력: 관측 'O', 관측 'R'의 희석 비율, 초기 시료 수량 'Q', 검출 한계치'LOD'
4. R과 Q를 사용하여 관측량을 결정한다.
5. 표식은 관측량과 LOD에 의해 결정된다.
a. 관측량이 LOD 이상인 경우, 표식은 양성이다.
b. 관측량이 LOD 보다 작으면, 표식은 음성이다.
6. 표식을 리턴한다.
데이터 스캐닝 절차
입력: 부분적으로 표식된 점들 'T'의 그룹 - 각각의 점은 '양성', '음성', '모호한' 표식들을 가지고, 샘플들 각각의 결과를 나타낸다.
1. 불확실성 영역 검색 절차를 사용하여 음성-모호한 불확실성 영역과 음성- 모호한 불확실성 영역을 계산한다.
2. 가장 큰 불확실성 영역을 선택한다.
3. 가장 큰 불확실성 영역과 T를 가지고 중지 기준 절차를 호출한다.
4. 중지 기준 절차가 참(true)를 리턴하면, 이 절차를 완료한다.
5. 파라미터 T와 선택된 불확실성 영역을 가지고 지역 관측 획득 절차를 사용하여 새로운 관측치를 획득한다.
6. "관측 표식 부여 절차"를 사용하여 획득한 관측에 표식 부여한다.
7. 획득된 표식화된 관측을 T에 추가한다.
8. 라인 1로 간다.
이 특허의 기간 동안, 많은 관련 장치 및 시스템이 개발될 것이며, 여기서의 용어의 범위, 특히 "컴퓨터", "프로세서", "칩", "로봇", "PCR" 및 ""HPLC"는 모든 신기술을 선험적으로 포함하기 위한 것이다.
명확한 설명을 위해, 별도의 실시 예들의 문맥으로 기술된 본 발명의 특정 특징들은 또한 단일 실시 예에서 조합하여 제공될 수 있다. 반대로, 간략화를 위해, 단일 실시 예와 관련하여 기술된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 서브 조합으로 제공될 수 있다.
본 발명이 특정 실시 예와 관련하여 기술되었지만, 많은 대안, 수정 및 변형이 당업자에게 자명할 것임이 명백하다. 따라서, 첨부된 청구 범위의 기술적 사상 및 넓은 범위 내에 있는 그러한 모든 대안, 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 여기에 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로, 본 명세서에 참조로서 전체적으로 통합된다. 또한, 본 출원에서 임의의 참조 문헌의 인용 또는 식별은 그러한 참조가 본 발명의 선행 기술로서 이용가능하다는 인정으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (20)

  1. 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플들의 혼합을 제어하는 방법으로서, 상기 방법은 컴퓨터 실행 단계들을 포함하고, 상기 단계들은:
    a) 샘플들 각각에 대하여, 화학적 프로세스를 사용하여 샘플에 대해 획득한 결과에 대한 각각의 데이터를 수신하고, 적어도 2 개의 샘플들 각각에 대하여, 적어도 2 개의 클래스들 중 하나로의 샘플 분류에 관한 각각의 데이터를 추가적으로 수신하는 단계;
    b) 상기 샘플들 각각에 대해, 상기 화학적 프로세스를 사용하여 상기 샘플에 대해 획득한 결과에 기초하여 각각의 랭크를 계산하는 단계;
    c) 상기 샘플들 중에서, 상이한 클래스들로 분류된 적어도 한 쌍의 샘플들을 탐지하여서, 상기 탐지된 쌍들 중 각각의 샘플에 대하여, 상기 탐지된 쌍의 2 개의 샘플들에 대해 계산된 랭크들 사이로 계산된 랭크를 갖는 상기 샘플들 중 어느 것도 상기 클래스들 중 하나로 분류되지 않도록 하는 단계;
    d) 상기 탐지된 쌍 중의 계산된 랭크에서 서로 최소로 근접한 샘플들로 구성된 쌍을 식별하는 단계; 및
    e) 상기 샘플들 중 어느 것도 상기 식별된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크 사이로 계산된 랭크를 갖지 않으면, 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 한 쌍의 샘플들을 혼합하기 위한 명령을 발생하여 각각의 새로운 샘플을 산출하는 단계;
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 발생된 명령들을 사용하여 상기 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 한 쌍의 샘플들을 혼합하는 기계를 제어하는 단계를 더 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 2 쌍의 샘플들을 혼합하기 위한 명령을 발생하는 단계를 더 포함하고, 각 쌍의 샘플은 상이한 비율로 혼합되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 d 다음에 추가적 단계를 더 포함하고, 상기 추가적 단계는 상기 식별된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크들의 평균에 가장 근접한 것으로 계산된 랭크의 샘플 분류에 대한 데이터를 획득하는 단계를 포함하고, 상기 획득 단계 이후에, 상기 단계 b 내지 d를 다시 수행하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 d 다음에 추가적 단계를 더 포함하며, 상기 추가적 단계는 상기 식별된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크들의 평균에 가장 근접한 것으로 계산된 랭크의 샘플 분류에 대한 데이터를 사용자로부터 획득하는 단계를 포함하고, 상기 획득 단계 이후에, 상기 단계 b 내지 d를 다시 수행하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 d 다음에 추가적 단계를 더 포함하며, 상기 추가적 단계는 상기 식별된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크들의 평균에 가장 근접한 것으로 계산된 랭크의 샘플의 분류에 대한 데이터를 데이터베이스로부터 검색하는 단계를 포함하고, 상기 검색 단계 이후에, 상기 단계 b 내지 d를 다시 수행하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 d 다음에 추가적 단계를 더 포함하며, 상기 추가적 단계는 사전 정의된 휴리스틱스에 따라 상기 식별된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크들의 평균에 가장 근접한 것으로 계산된 랭크를 갖는 샘플을 분류하는 단계를 포함하고, 상기 분류 단계 이후에, 상기 단계 b 내지 d를 다시 수행하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 혼합을 위한 명령들의 발생 단계는 사전 정의된 기준을 따르도록 추가적으로 조건설정되게 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 혼합을 위한 명령들의 발생 단계는 상기 화학적 프로세스에 대해 사전에 정의된 기준을 따르도록 추가적으로 조건설정되게 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 혼합을 위한 명령들의 발생 단계는 상기 샘플들의 혼합을 위해 사용될 기계에 대해 사전 정의된 기준을 따르는 것을 추가적 조건으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 결과를 얻기 위해 샘플에 대해 상기 화학적 프로세스를 실행하는 단계를 더 포함하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 결과를 얻기 위해 샘플에 대해 PCR(중합효소 연쇄 반응) 공정을 실행하는 단계를 더 포함하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 화학적 프로세스 동안에 수행된 측정들로부터 결과를 도출하는 단계를 더 포함하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 랭크를 계산하는 단계는 피들러 벡터(Fiedler Vector)에 추가적으로 기초하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 수신된 결과들에 기초하여 가장 중요한 파라미터를 식별하는 단계를 더 포함하고, 상기 랭크들의 계산은 상기 식별된 가장 중요한 파라미터에 추가적으로 기초하는 방법.
  16. 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플들의 혼합을 제어하는 장치로서,
    컴퓨터 프로세서;
    상기 컴퓨터 프로세서상에 구현되고, 샘플들 각각에 대하여, 화학적 프로세스를 사용하여 샘플에 대해 획득한 결과에 대한 각각의 데이터를 수신하고, 적어도 2 개의 샘플들 각각에 대하여, 적어도 2 개의 클래스들 중 하나로의 샘플 분류에 관한 각각의 데이터를 추가적으로 수신하도록 구성된 데이터 수신기;
    상기 데이터 수신기와 통신하고, 상기 샘플들 각각에 대해, 상기 화학적 프로세스를 사용하여 상기 샘플에 대해 획득한 결과에 적어도 기초하여 각각의 랭크를 계산하도록 구성된 랭크 계산기;
    상기 랭크 계산기와 통신하고, 상기 샘플들 중에서, 상이한 클래스들로 분류된 적어도 한 쌍의 샘플들을 탐지하여서, 상기 탐지된 쌍들 중 각각의 샘플에 대하여, 상기 탐지된 쌍의 2 개의 샘플들에 대해 계산된 랭크들 사이로 계산된 랭크를 갖는 상기 샘플들 중 어느 것도 상기 클래스들 중 하나로 분류되지 않도록 구성된 쌍 탐지기;
    상기 쌍 탐지기와 통신하고, 상기 탐지된 쌍 중의 계산된 랭크들에서 서로 최소로 근접한 샘플들로 구성된 쌍을 식별하는 최소 근접 쌍 식별기; 및
    상기 최소 근접 쌍 식별기와 통신하고, 샘플들 중 어느 것도 상기 식별된 쌍에 대해 계산된 랭크 사이로 계산된 랭크를 갖지 않으면, 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 한 쌍의 샘플들을 혼합하기 위한 명령을 발생하여 각각의 새로운 샘플을 산출하도록 구성된 명령 발생기;
    를 포함하는 장치.
  17. 제16항에 있어서, 상기 데이터 수신기와 통신하고, 결과를 얻기 위해 샘플에 화학적 프로세스를 실행하도록 구성된 반응 장치를 더 포함하는 장치.
  18. 제16항에 있어서, 상기 데이터 수신기와 통신하고, 결과를 얻기 위해 샘플에 PCR(중합효소 연쇄 반응) 공정을 실행하도록 구성된 PCR 기계를 더 포함하는 장치.
  19. 제16항에 있어서, 상기 데이터 수신기와 통신하고, 상기 화학적 프로세스 동안에 수행된 측정으로부터 결과를 도출하도록 구성된 결과 도출기를 더 포함하는 장치.
  20. 화학적 프로세스 대상이 되는 복수의 샘플들의 혼합을 제어하는 단계들을 수행하기 위한 컴퓨터 프로세서 실행가능 명령들을 저장하는 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체로서,
    상기 단계들은:
    a) 샘플들 각각에 대하여, 화학적 프로세스를 사용하여 샘플에 대해 획득한 결과에 대한 각각의 데이터를 수신하고, 적어도 2 개의 샘플들 각각에 대하여, 적어도 2 개의 클래스들 중 하나로의 샘플 분류에 관한 각각의 데이터를 추가적으로 수신하는 단계;
    b) 상기 샘플들 각각에 대해, 상기 화학적 프로세스를 사용하여 상기 샘플에 대해 획득한 결과에 기초하여 각각의 랭크를 계산하는 단계;
    c) 상기 샘플들 중에서, 상이한 클래스들로 분류된 적어도 한 쌍의 샘플들을 탐지하여서, 상기 탐지된 쌍들 중 각각의 샘플에 대하여, 상기 탐지된 쌍의 2 개의 샘플들에 대해 계산된 랭크들 사이로 계산된 랭크를 갖는 샘플들 중 어느 것도 상기 클래스들 중 하나로 분류되지 않도록 하는 단계;
    d) 상기 탐지된 쌍 중의 계산된 랭크들에서 서로 최소로 근접한 샘플들로 구성된 쌍을 식별하는 단계; 및
    e) 상기 샘플들 중 어느 것도 상기 식별된 쌍의 샘플들에 대해 계산된 랭크 사이로 계산된 랭크를 갖지 않으면, 식별된 쌍과 정성적으로 동일한 적어도 한 쌍의 샘플들을 혼합하기 위한 명령을 발생하여 각각의 새로운 샘플을 산출하는 단계;
    를 포함하는 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
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