KR20180123051A - 제1 화합물을 제2 화합물에 커플링시키는 방법 - Google Patents

제1 화합물을 제2 화합물에 커플링시키는 방법 Download PDF

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패트릭 에스. 핸리
토마스 피. 클라크
알카디 엘. 클라소브스키
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다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
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Abstract

본 개시내용은 제1 화합물을 제2 화합물에 커플링시키는 방법을 기재하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: 플루오로설포네이트 치환체를 갖는 제1 화합물을 제공하는 단계; 아민을 포함하는 제2 화합물을 제공하는 단계; 및 반응 혼합물 중에서 상기 제1 화합물과 상기 제2 화합물을 반응시키는 단계로서, 상기 반응 혼합물은 적어도 하나의 10족 원자를 갖는 촉매를 포함하고, 상기 반응 혼합물은 염기를 포함하고, 상기 염기는 카보네이트 염, 포스페이트 염 또는 아세테이트 염을 포함하고, 상기 반응 혼합물은 상기 제1 화합물을 상기 제2 화합물에 커플링시키는데 효과적인 조건 하에 있는, 상기 반응시키는 단계. 본 개시내용은 추가로, 약한 염기의 존재 하에서 제1 화합물을 제2 화합물에 커플링시키는 원-포트 방법을 기재한다.

Description

제1 화합물을 제2 화합물에 커플링시키는 방법
부흐발트-하트비그(Buchwald-Hartwig) 커플링 (C-N 커플링)은 화합물을 커플링시키는 가치 있는 합성 방법이며, 따라서 제1 화합물과 제2 화합물 사이에 신규한 탄소-질소 결합을 형성한다. 통상적으로, C-N 커플링 파트너는 할라이드 또는 설포네이트 치환체를 갖는 제1 화합물 및 아민을 포함하는 제2 화합물로 구성된다. 제1 화합물은 아릴 화합물을 포함하는 것이 일반적이다.
식 F3CSO2-를 갖는 트리플레이트 (트리플루오로메탄설포네이트)는 C-N 커플링에서 할라이드 대신 사용될 수 있지만, 트리플릭산 무수물 (CF3SO2)2O의 비용은 파인 케미컬스(fine chemicals)의 생산에서 C-N 커플링에서의 트리플레이트의 사용을 제한하는 것으로 공지되어 있다. 또한, 트리플릭산 무수물의 원자 경제(atom economy)는 분자의 절반이 페놀계 전구체와의 축합 결과로서 모노머성 트리플레이트 음이온 (CF3SO2 -)으로서 소비되기 때문에 낮다.
또한, 아릴 메탄설포네이트 (메실레이트로도 공지됨)는 아릴-아민 교차-커플링 반응에 적합한 것으로 공지되어 있다. 아릴 메탄설포네이트를 사용하는 아릴-아민 교차커플링의 한 가지 단점은 이들 반응이 비싼 팔라듐 촉매를 필요로 한다는 점이다. 아릴 메탄설포네이트를 사용하는 아릴-아민 교차-커플링 반응의 또 다른 단점은 낮은 원자 경제이다.
트리플레이트 또는 메탄설포네이트를 사용하여 C-N 커플링을 수행할 때, 가혹한 반응 조건을 사용하는 것이 일반적이다. 이러한 가혹한 반응 조건은 전형적인 이탈기, 예를 들어 트리플레이트 또는 메탄설포네이트를 사용할 때 적절한 전환 및 수율을 달성하는데 필요하다. 게다가, 그와 같은 가혹한 반응 조건은 적합한 빠른 반응을 달성하는데 필요하다. 약한 염기는 전형적으로 C-N 커플링에 통상적으로 사용되는 이탈기와 함께 사용하기에 부적절하다.
온화한 조건에서 수행되는 교차-커플링 반응이 바람직하다.
본 개시는 제1 화합물을 제2 화합물에 커플링시키는 방법을 기재하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: 플루오로설포네이트 치환체를 갖는 제1 화합물을 제공하는 단계; 아민을 포함하는 제2 화합물을 제공하는 단계; 및 반응 혼합물 중에서 상기 제1 화합물 및 상기 제2 화합물을 반응시키는 단계로서, 상기 반응 혼합물은 적어도 하나의 10족 원자를 갖는 촉매를 포함하고, 상기 반응 혼합물은 염기를 포함하고, 상기 염기는 카보네이트 염, 포스페이트 염 또는 아세테이트 염을 포함하고, 상기 반응 혼합물은 상기 제1 화합물을 상기 제2 화합물에 커플링시키는데 효과적인 조건 하에 있는, 단계.
본 개시는 방정식 1에서 설명된 바와 같이, 제1 화합물 A1을 제2 화합물 A2에 커플링시키는 방법을 기재하며, 하기 단계를 포함한다:
Figure pct00001
방정식 1
하이드록실 치환체를 갖는 상기 제1 화합물 A1, 설푸릴 플루오라이드 및 염기를 반응 혼합물에 제공하는 단계로서, 상기 제1 화합물 A1은 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 포함하고, 상기 염기는 카보네이트 염, 포스페이트 염 또는 아세테이트 염을 포함하는, 단계;
10족 원자를 포함하는 촉매 및 상기 제2 화합물 A2를 상기 반응 혼합물에 제공하는 단계로서, 상기 제2 화합물 A2는 방정식 4에서 정의된 바와 같고:
Figure pct00002
방정식 4
상기 제2 화합물 A2는 아민을 포함하고, 여기서 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 니트로 그룹, 할라이드, 질소, 시아노 그룹, 카복시에스테르 그룹, 아세톡시 그룹, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 그룹이거나, 또는 R1 및 R2는 고리계의 구성 부분인, 단계;
상기 제1 화합물 및 상기 제2 화합물을, 상기 제1 화합물을 상기 제2 화합물에 커플링시키는데 효과적인 조건 하에서 반응시키는 단계.
달리 나타내지 않는 한, 수치 범위, 예를 들어 "2 내지 10"은 범위를 한정하는 수를 포괄한다 (예를 들어, 2 및 10).
달리 나타내지 않는 한, 비, 백분율, 부, 및 기타 동종의 것은 몰 단위이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 어구 "분자량"은 종래의 방식으로 측정된 바와 같은 수 평균 분자량을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 (예를 들어 디알킬아미노에서), 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 지방족 그룹을 포함한다. 숫자가 표시되지 않은 경우 (예를 들어 아릴-알킬-), 1-12 알킬 탄소가 고려된다. 바람직한 알킬 그룹은, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 tert-옥틸을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자 (질소, 산소, 황, 인)가 라디칼, 예를 들어, 에테르 또는 티오에테르 내에서 하나 이상의 탄소 원자를 대체한 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다.
"아릴" 그룹은 방향족 고리로부터 유래된 임의의 작용기 또는 치환체를 지칭한다. 일 사례에서, 아릴은 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 방향족 모이어티를 지칭한다. 일 사례에서, 상기 아릴 그룹은 C6-C18 아릴 그룹이다. 일 사례에서, 상기 아릴 그룹은 C6-C10 아릴 그룹이다. 일 사례에서, 상기 아릴 그룹은 C10-C18 아릴 그룹이다. 아릴 그룹은 4n+2 파이 전자를 포함하며, 여기서 n은 정수이다. 아릴 고리는 융합되거나 또는 달리 하나 이상의 헤테로아릴 고리, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 부착될 수 있다. 바람직한 아릴은, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 플루오레닐을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 상기 아릴 그룹은 본 명세서에 기재된 합성과 양립가능한 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 그와 같은 치환체는, 비제한적으로, 설포네이트 그룹, 붕소-함유 그룹, 알킬 그룹, 니트로 그룹, 할로겐, 시아노 그룹, 카복실산, 에스테르, 아미드, C2-C8 알켄, 및 다른 방향족 그룹을 포함한다. 다른 치환체는 당해 기술에 공지되어 있다. 달리 나타내지 않는 한, 전술한 치환체 그룹은 그 자체로 더 치환되지 않는다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리로부터 유래되고, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 작용기 또는 치환체를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 헤테로아릴 그룹은 5원 또는 6원 고리이다. 상기 헤테로아릴 고리는 융합되거나 또는 달리 하나 이상의 헤테로아릴 고리, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 트리아진, 이미다졸, 트리아졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸을 포함한다. 상기 헤테로아릴 그룹은 본 명세서에 기재된 합성과 양립가능한 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 그와 같은 치환체는, 비제한적으로, 플루오로설포네이트 그룹, 붕소-함유 그룹, C1-C8 알킬 그룹, 니트로 그룹, 할로겐, 시아노 그룹, 카복실산, 에스테르, 아미드, C2-C8 알켄, 및 다른 방향족 그룹을 포함한다. 다른 치환체는 당해 기술에 공지되어 있다. 달리 나타내지 않는 한, 전술한 치환체 그룹은 그 자체로 더 치환되지 않는다.
"방향족 화합물"은 4n+2 파이 전자를 갖는 고리계를 지칭하며, 여기서 n은 정수이다.
전술한 바와 같이, 본 개시는 제1 화합물을 제2 화합물에 커플링시키는 방법을 기재한다. 이 방법은 일반적으로 방정식 1에서 도시되며, 여기서 하이드록실 그룹을 갖는 제1 화합물은 먼저 SO2F2 및 염기와 반응하고, 두 번째로 촉매의 존재 하에서 아민을 포함하는 제2 화합물과 반응한다. 하이드록실 그룹이 표시된 경우, 상기 하이드록실 그룹은 탈양성자화되어 페놀레이트를 형성할 수 있음이 이해된다 (예를 들어 상기 탈양성자화 단계는 반응 혼합물에 A1을 도입하기 전에 또는 반응 혼합물에 도입한 후 수행될 수 있다).
Figure pct00003
방정식 1
예상외로, 방정식 1의 반응은 반응을 별개의 단계로 수행하는 것과 비교하여 원-포트 반응으로 수행될 수 있음이 밝혀졌다. 이론에 의한 제한됨 없이, 방정식 1에서 나타낸 반응은 원-포트 반응으로 수행되든 또는 별개의 단계로 수행되든 동일한 반응 경로를 따라 진행될 것으로 기대된다. 별개의 단계로 수행될 때, 제1 단계는 하이드록실 치환체를 갖는 제1 화합물을 SO2F2와 반응시켜 방정식 2에서 나타낸 생성물을 수득하는 것을 포함하며, 제2 단계는 방정식 2의 생성물을 아민을 포함하는 제2 화합물과 반응시켜 방정식 3에서 나타낸 생성물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure pct00004
방정식 2
Figure pct00005
방정식 3
일 사례에서, 상기 방법은, 일반적으로 방정식 1에서 나타낸 바와 같이, 하이드록실 그룹을 갖는 제1 화합물을 먼저 SO2F2 및 염기와 반응시키고, 두 번째로 촉매의 존재 하에서 아민을 포함하는 제2 화합물과 반응시키는 원-포트 반응을 포함한다. 이론에 의한 제한됨 없이, 방정식 3은 방정식 1에서 나타낸 반응의 단계 2)로 묘사된 바와 동일한 일반 반응인 것으로 기대된다.
방정식 1, 방정식 2 및 방정식 3에서 사용된 바와 같이, 제1 화합물은 A1로 식별된다. 제1 화합물은 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이다. 제2 화합물은 방정식 4에서 설명된 바와 같이 A2로 식별된다.
Figure pct00006
방정식 4
제2 화합물 A2는 아민이며, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C-N 커플링에 사용하기에 적합한 다른 적합한 치환체이다. 일 사례에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴 그룹이다. 방정식 1 및 방정식 3에서 나타낸 반응의 결과는 제1 화합물과 제2 화합물 사이에 신규한 탄소-질소 결합을 형성함으로써 상기 제1 화합물을 상기 제2 화합물에 커플링시킨다는 것이다.
방정식 1의 제1 단계 및 방정식 2에서 전술한 바와 같이, 상기 제1 화합물은 플루오로설포네이트 그룹에 결합된다. 플루오로설포네이트 그룹은 식 -OSO2F의 O-플루오로설포네이트를 지칭한다. O-플루오로설포네이트는 설푸릴 플루오라이드로부터 합성될 수 있다. 상기 플루오로설포네이트 그룹은 상기 제1 화합물로부터의 이탈기로서 작용한다. 이론에 의한 제한됨 없이, 플루오로설포네이트 그룹의 황 원자는 상기 제1 화합물의 하이드록실 그룹의 산소에 결합된다.
전술한 바와 같이, 상기 제2 화합물은 아민이다. 상기 아민은 대안적으로 암모니아, 1차 또는 2차 아민이다. R1 및 R2 각각은 독립적으로 C-N 커플링에 사용하기에 적합한 치환체, 예를 들어, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로알킬, 아미드, 카본아릴, 카본헤테로아릴, 할라이드, 질소, 카보닐 또는 아세톡시이다. 일 사례에서, 상기 아민은 1개 이상의 고리의 구성원인 R1 및 R2, 예를 들어, 환형 아민, 디-알킬 아민 또는 디-아릴 아민을 포함한다. 일 사례에서, R1 및 R2는 서로에 결합된다. 일 사례에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-18 알킬, C3-18 사이클로알킬, C6-18 아릴, 또는 H이다. 일 사례에서, 상기 아민의 알킬 또는 아릴 그룹은 그 자체로 더 치환된다.
방정식 1 및 방정식 3에서 전술한 바와 같이, 상기 제1 화합물은 반응 혼합물 중에서 상기 제2 화합물과 반응한다. 상기 반응 혼합물은 적어도 하나의 10족 원자를 갖는 촉매를 포함한다. 일부 사례에서, 상기 반응 혼합물은 또한 리간드 및 염기를 포함한다. 10족 원자는 니켈, 팔라듐 및 백금을 포함한다.
상기 촉매는 반응 조건에 적합한 형태로 제공된다. 일 사례에서, 상기 촉매는 기재 상에 제공된다. 일 사례에서, 적어도 하나의 10족 원자를 갖는 촉매는 하나 이상의 전촉매 및 하나 이상의 리간드로부터 원위치에서 생성된다. 팔라듐 전촉매의 예는, 비제한적으로, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 염화물, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐(II), 알릴팔라듐 염화물 이량체, 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 팔라듐(II) 브로마이드비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(2-메틸알릴)팔라듐 염화물 이량체, 크로틸팔라듐 염화물 이량체, 디클로로(1,5-사이클로옥타디엔)팔라듐(II), 디클로로(노르보르나디엔)팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 팔라듐(II) 벤조에이트, 팔라듐(II) 트리메틸아세테이트, 팔라듐(II) 옥사이드, 팔라듐(II) 시아나이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐(II) 헥사플루오로아세틸아세토네이트, 시스-디클로로(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)팔라듐(II), 사이클로펜타디에닐[(1,2,3-n)-1-페닐-2-프로페닐]팔라듐(II), 및 알릴(사이클로펜타디에닐)팔라듐(II)을 포함한다.
일 사례에서, 니켈계 촉매가 사용된다. 또 다른 사례에서, 백금계 촉매가 사용된다. 또 다른 사례에서, 니켈, 백금 및 팔라듐계 촉매 중 하나 이상을 포함하는 촉매가 사용된다.
일 사례에서, 피리딘-강화 전촉매 제조 안정화 및 개시 (pyridine-enhanced precatalyst preparation stabilization and initiation; PEPPSI) 유형 촉매가 사용되며, 그 예는 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 이염화물, 및 (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴) (3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 이염화물이다.
니켈 전촉매의 예는, 비제한적으로, 니켈(II) 아세테이트, 니켈(II) 염화물, 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 이염화물, 비스(트리사이클로헥실포스핀)니켈(II) 이염화물, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로니켈(II), 디클로로[1,2-비스(디에틸포스피노)에탄]니켈(II), 클로로(1-나프틸)비스(트리페닐포스핀)니켈(II), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸륨 염화물, 비스(1,5-사이클로옥타디엔)니켈(0), 니켈(II) 염화물 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물, [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈(II), [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로니켈(II), 및 비스(트리사이클로헥실포스핀)니켈(0)을 포함한다.
상기 반응 혼합물에 사용된 리간드는 바람직하게는 전-촉매로부터 선택된 촉매를 생성하도록 선택된다. 예를 들어, 상기 리간드는 포스핀 리간드, 카르벤 리간드, 아민계 리간드, 카복실레이트계 리간드, 아미노덱스트란, 아미노포스핀계 리간드 또는 N-복소환형 카르벤계 리간드일 수 있다. 일 사례에서, 상기 리간드는 한자리(monodentate)이다. 일 사례에서, 상기 리간드는 두자리(bidentate)이다. 일 사례에서, 상기 리간드는 여러자리(polydentate)이다.
적합한 포스핀 리간드는, 비제한적으로, 작용화된 아릴 또는 알킬 치환체 또는 이의 염을 함유하는 한자리 및 두자리 포스핀을 포함할 수 있다. 예를 들어, 적합한 포스핀 리간드는, 비제한적으로, 트리페닐포스핀; 트리(o-톨릴)포스핀; 트리스(4-메톡시페닐)포스핀; 트리스(펜타플루오로페닐)포스핀; 트리(p-톨릴)포스핀; 트리(2-퓨릴)포스핀; 트리스(4-클로로페닐)포스핀; 디(1-아다만틸)(1-나프토일)포스핀; 벤질디페닐포스핀; 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센; (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디메틸포스폴라노)벤젠; (-)-2,3-비스[(2R,5R)-2,5-디메틸포스롤라닐]-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-2,5-디온; 1,2-비스(디페닐포스피노)벤젠; 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸; 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이페닐, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄; 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄; 2-[비스(디페닐포스피노)메틸]피리딘; 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄; 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판; 1,1'-비스(디-i-프로필포스피노)페로센; (S)-(-)-5,5'-비스[디(3,5-크실릴)포스피노]-4,4'-바이-1,3-벤조디옥솔; 트리사이클로헥실포스핀(본 명세서에서 일명 PCy3); 트리사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (본 명세서에서 일명 PCy3가운데점기호HBF4); N-[2-(디-1-아다만틸포스피노)페닐]모폴린; 2-(디-t-부틸포스피노)바이페닐; 2-(디-t-부틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐; 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐; 2-디-t-부틸포스피노-2'-메틸바이페닐; 디사이클로헥실페닐포스핀; 2-(디사이클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1; 2-(디사이클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐; 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메틸아미노-1,1'-바이페닐; 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐; 2-디사이클로헥실포스피노-2'-메틸바이페닐; 2-[2-(디사이클로헥실포스피노)페닐]-1-메틸-1H-인돌; 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐; [4-(N,N-디메틸아미노)페닐]디-t-부틸포스핀; 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐; (R)-(-)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디사이클로헥실포스핀; 트리벤질포스핀; 트리-t-부틸포스핀; 트리-n-부틸포스핀; 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (본 명세서에서 일명 "DPPF")을 포함한다.
적합한 아민 및 아미노포스핀계 리간드는, 비제한적으로, 피리딘, 2,2'-바이피리딜, 4,4'-디메틸-2,2'-디피리딜, 1,10-펜안트롤린, 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-펜안트롤린, 4,7-디메톡시-1,10-펜안트롤린, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 1,3-디아미노프로판, 암모니아, 4-(아미노메틸)피리딘, (1R,2S,9S) -(+)-11-메틸-7,11-디아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데칸, 2,6-디-tert-부틸피리딘, 2,2'-비스[(4S)-4-벤질-2-옥사졸린], 2,2-비스((4S)-(-)-4-이소프로필옥사졸린)프로판, 2,2'-메틸렌비스[(4S)-4-페닐-2-옥사졸린], 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'바이피리딜을 포함하는 한자리 또는 두자리 알킬 및 방향족 아민의 임의의 조합을 포함한다. 또한, 아미노포스핀 리간드 예컨대 2-(디페닐포스피노)에틸아민, 2-(2-(디페닐포스피노)에틸)피리딘, (1R,2R)-2-(디페닐포스피노)사이클로헥산아민, 아미노덱스트란 및 2-(디-tert-부틸포스피노)에틸아민.
적합한 카르벤 리간드는, 비제한적으로, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리늄 염화물, 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸륨 염화물, 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리늄 염화물, 1,3-디이소프로필이미다졸륨 염화물, 및 1,3-디사이클로헥실벤즈이미다졸륨 염화물을 포함하는 N-복소환형 카르벤 (NHC)계 리간드를 포함한다.
상기 반응 혼합물에 사용된 염기는 상기 촉매, 상기 아민 및 상기 플루오로설포네이트와 양립가능하도록 선택된다. 예상외로, 달리 다른 이탈기와 함께 사용될 때 저수율 및/또는 느린 동력학을 제공하는 약한 염기가, 이탈기가 플루오로설포네이트 치환체일 때 사용하기에 적합하다는 것이 밝혀졌다. 적합한 염기는, 비제한적으로, 카보네이트 염, 포스페이트 염, 아세테이트 염 및 카복실산 염을 포함한다. 무기 염기는 반응 혼합물에 적합하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "무기 염기"는 비-유기 염기, 예를 들어, 카보네이트 염, 포스페이트 염, 및 아세테이트 염을 지칭한다.
카보네이트 염의 예는, 비제한적으로, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 탄산암모늄, 치환된 탄산암모늄, 및 상응하는 탄산수소염을 포함한다. 포스페이트 염의 예는, 비제한적으로, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산루비듐, 인산세슘, 인산암모늄, 치환된 인산암모늄, 및 상응하는 인산수소염을 포함한다. 아세테이트 염의 예는, 비제한적으로, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산루비듐, 아세트산세슘, 아세트산암모늄, 및 치환된 아세트산암모늄을 포함한다.
일 사례에서, 상기 염기는 상-이동 촉매의 존재 하에서 사용된다. 또 다른 사례에서, 상기 염기는 물의 존재 하에서 사용된다. 또 다른 사례에서, 상기 염기는 유기 용매의 존재 하에서 사용된다. 또 다른 사례에서, 상기 염기는 상-이동 촉매, 물 또는 유기 용매 중 하나 이상의 존재 하에서 사용된다.
바람직하게는, 플루오로설포네이트 당량당 적어도 1 당량의 염기가 존재한다. 일부 구현예에서, 플루오로설포네이트 당량당 10 당량 이하의 염기가 존재한다. 일부 구현예에서, 플루오로설포네이트 당량당 적어도 2 당량의 염기가 존재한다. 일부 구현예에서, 플루오로설포네이트 당량당 6 당량 이하의 염기가 존재한다.
상기 반응 혼합물 중의 용매는 상기 반응물, 상기 촉매, 상기 리간드 및 상기 염기와 함께 사용하기에 적합하도록 선택된다. 예를 들어, 적합한 용매는 톨루엔, 자일렌 (오르토-자일렌, 메타-자일렌, 파라-자일렌 또는 이들의 혼합물), 벤젠, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 펜타놀, 헥산올, tert-부틸 알코올, tert-아밀 알코올, 에틸렌 글리콜, 1,2-프로판디오알, 1,3-프로판디올, 글리세롤, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 트리아세틴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 에테르성 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 사이클로펜일 메틸 에테르, 2-부틸 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 일 사례에서, 상기 용매는 계면활성제의 존재 또는 부재 하에 본 명세서에 기재된 용매의 임의의 조합을 포함한다. 일 사례에서, 설푸릴 플루오라이드는 설푸릴 플루오라이드가 액체로 존재하는 충분히 낮은 온도에서 순수하게 사용된다. 일 사례에서, 물이 상기 반응 혼합물에 포함된다.
트리플레이트와 비교하여 플루오로설포네이트를 사용할 때의 한 가지 이점은 상기 반응이 후속적인 분리 단계 없이, 또는 간단한 분리 단계로 수행될 수 있다는 것이다. 트리플레이트를 포함하는 커플링에서, 부산물을 제거하기 위한 전용 정제 단계가 필요하며, 그 이유는 생성물 및 부산물이 전형적으로 동일한 상을 차지하기 때문이다. 본 명세서에서 기재된 반응식에서, 상기 부산물은 기상에 존재하며, 자발적으로 또는 간단한 탈가스 단계로 버블 아웃(bubble out)되거나, 또는 쉽게 분리가능한 수성상으로 분배될 것이다. 이와 같이, 본 명세서에서 기재된 반응식은 트리플레이트를 포함하는 C-N 커플링과 비교하여 추가의 이점을 제공한다.
일 사례에서, 본 명세서에서 기재된 반응은 방정식 1에 나타낸 바와 같이 원-포트 반응으로서 완료된다. 제1 단계에서, 알코올 치환체를 갖는 화합물은 설푸릴 플루오라이드 및 염기의 존재 하에서 반응 혼합물에 첨가된다. 상기 염기는, 비제한적으로, 아민 염기 및 무기 염기를 포함하는 본 명세서에 기재된 임의의 염기일 수 있다. 이 제1 단계는 플루오로설포네이트 치환체를 하이드록실 그룹의 산소에 커플링시킨다. 이 제1 단계 동안 형성된 반응 혼합물에 아민을 포함하는 제2 화합물 및 촉매를 첨가한다. 상기 촉매는, 비제한적으로, 백금, 팔라듐 및 니켈 촉매를 포함하는 적합한 10족 촉매일 수 있다. 이 제2 단계의 생성물은 상기 제1 화합물 및 상기 제2 화합물을 커플링시켜 형성된 화합물이다.
본 발명의 일부 구현예는 이제 하기 실시예에서 상세히 기재될 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 보고된 수율은 ± 5%이다.
실시예
방정식 5에서 나타낸 바와 같이 아릴 친전자체가 페닐아민과 반응하고, X가 표 1에 열거된 이탈기인 일련의 반응이 기재되어 있다.
Figure pct00007
방정식 5
본 실시예의 반응은 질소-탈기된 글러브박스에서 수행된다. 7 30 mL의 유리 바이알이 반응 용기로서 제공된다. 각각의 바이알에 표 1에서 확인된 아릴 친전자체 (0.5 mmol), Xantphos (1,4-디옥산 중의 0.0384 M 용액으로서 0.313 mL; 0.012 mmol); 탄산칼륨 (0.138 g; 1.00 mmol), 및 1,4-디옥산 (5 mL)을 첨가한다. 교반 혼합물에 페닐아민 (1,4-디옥산 중의 1.835 M 용액으로서 0.327 mL; 0.6 mmol), CpPd(신나밀) (1,4-디옥산 중의 0.037 M 용액으로서 0.270 mL; 0.01 mmol) 및 내부 표준으로서 1,3,5-트리메톡시벤젠 (0.05 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 80 ℃로 가열한다. 7시간 후 GCMS 및 1H NMR 분석을 위해 ~0.5 mL의 분취액을 채취한다. 24시간 후 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1,4-디옥산을 감압에서 약하게 증발시키고, 잔류물을 GCMS 및 1H NMR로 분석한다. 수율 및 전환율은, 표 1에서 보고된 바와 같이, 출발 물질 및 생성물의 피크에 대한 1,3,5-트리메톡시벤젠 (내부 표준)의 상대 적분에 기초하여 계산된다.
Figure pct00008
공업 화학에서, 수율, 전환율 및 반응 속도는 반응 경로를 설계할 때 중요한 고려 사항이다. 실시예에서 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 기재된 반응식에서 약한 염기를 사용할 때, 플루오로설포네이트 이탈기는 24시간 이내에 최상의 수율 및 전환율을 제공하고, 7시간 이내에 현저하게 더 나은 전환율을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 7시간 이내에 플루오로설포네이트 치환체를 갖는 제1 화합물의 80 퍼센트 또는 더 큰 전환율을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 7시간 이내에 플루오로설포네이트 치환체를 갖는 제1 화합물의 90 퍼센트 또는 더 큰 전환율을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 7시간 이내에 플루오로설포네이트 치환체를 갖는 제1 화합물의 95 퍼센트 또는 더 큰 전환율을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 24시간 이내에 플루오로설포네이트 치환체를 갖는 제1 화합물의 80 퍼센트 또는 더 큰 전환율을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 24시간 이내에 플루오로설포네이트 치환체를 갖는 제1 화합물의 90 퍼센트 또는 더 큰 전환율을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 24시간 이내에 플루오로설포네이트 치환체를 갖는 제1 화합물의 95 퍼센트 또는 더 큰 전환율을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 24시간 이내에 표적 반응 생성물의 80 퍼센트 또는 더 큰 수율을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 24시간 이내에 표적 반응 생성물의 90 퍼센트 또는 더 큰 전환율을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 24시간 이내에 표적 반응 생성물의 95 퍼센트 또는 더 큰 전환율을 제공한다.

Claims (19)

  1. 하기 단계를 포함하는, 제1 화합물을 제2 화합물에 커플링시키는 방법:
    플루오로설포네이트 치환체를 갖는 상기 제1 화합물을 제공하는 단계로서, 상기 제1 화합물은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 포함하는, 상기 제1 화합물을 제공하는 단계;
    아민을 포함하는 상기 제2 화합물을 제공하는 단계; 및
    반응 혼합물 중에서 상기 제1 화합물과 상기 제2 화합물을 반응시키는 단계로서, 상기 반응 혼합물은 적어도 하나의 10족 원자를 갖는 촉매를 포함하고, 상기 반응 혼합물은 염기를 포함하고, 상기 염기는 카보네이트 염, 포스페이트 염 또는 아세테이트 염을 포함하고, 상기 반응 혼합물은 상기 제1 화합물을 상기 제2 화합물에 커플링시키는데 효과적인 조건 하에 있는, 상기 반응시키는 단계.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 반응 혼합물은 리간드를 추가로 포함하는, 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 촉매는 팔라듐 전촉매로부터 원위치에서 생성되는, 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매는 팔라듐 전촉매로부터 원위치에서 생성되고, 상기 팔라듐 전촉매는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법: 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 염화물, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐(II), 알릴팔라듐 염화물 이량체, 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 팔라듐(II) 브로마이드비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(2-메틸알릴)팔라듐 염화물 이량체, 크로틸팔라듐 염화물 이량체, 디클로로(1,5-사이클로옥타디엔)팔라듐(II), 디클로로(노르보르나디엔)팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 팔라듐(II) 벤조에이트, 팔라듐(II) 트리메틸아세테이트, 팔라듐(II) 옥사이드, 팔라듐(II) 시아나이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐(II) 헥사플루오로아세틸아세토네이트, 시스-디클로로(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)팔라듐(II), 및 사이클로펜타디에닐[(1,2,3-n)-1-페닐-2-프로페닐]팔라듐(II), 알릴(사이클로펜타디에닐)팔라듐(II), [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 이염화물, 및 (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴) (3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 이염화물, 및 이들의 2종 이상의 혼합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드는 포스핀 리간드 또는 카르벤 리간드인, 방법.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드는 아민계 리간드, 아미노포스핀계 리간드, N-복소환형 카르벤계 리간드, 한자리(monodentate) 또는 두자리(bidentate) 알킬 아민, 또는 한자리 또는 두자리 방향족 아민인, 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 탄산암모늄, 치환된 탄산암모늄, 탄산수소염, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산루비듐, 인산세슘, 인산암모늄, 치환된 인산암모늄, 인산수소염, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산루비듐, 아세트산세슘, 아세트산암모늄, 치환된 아세트산암모늄, 및 이들의 2종 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물은 용매를 포함하는, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 용매는 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 클로로벤젠, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 펜탄올, 헥산올, tert-부틸 알코올, tert-아밀 알코올, 에틸렌 글리콜, 1,2-프로판디오알, 1,3-프로판디올, 글리세롤, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 트리아세틴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 에테르성 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 사이클로펜일 메틸 에테르, 2-부틸 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 폴리에틸렌글리콜. 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 및 1,2-디클로로에탄(DCE)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물은 물을 포함하는, 방법.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 7시간에 플루오로설포네이트 치환체를 갖는 제1 화합물의 80 퍼센트 이상의 전환율을 제공하는, 방법.
  12. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 24시간 이내에 80 퍼센트 이상의 수율을 제공하는, 방법.
  13. 하기 단계를 포함하는, 방정식 1에서 설명된 바와 같이, 제1 화합물 A1을 제2 화합물 A2에 커플링시키는 방법:
    Figure pct00009
    방정식 1
    하이드록실 치환체를 갖는 상기 제1 화합물 A1, 설푸릴 플루오라이드 및 염기를 반응 혼합물에 제공하는 단계로서, 상기 제1 화합물 A1은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 포함하고, 상기 염기는 카보네이트 염, 포스페이트 염 또는 아세테이트 염을 포함하는, 상기 제1 화합물 A1, 설푸릴 플루오라이드 및 염기를 제공하는 단계;
    10족 원자를 포함하는 촉매 및 상기 제2 화합물 A2를 상기 반응 혼합물에 제공하는 단계로서, 상기 제2 화합물 A2는 방정식 4에서 정의된 바와 같고:
    Figure pct00010
    방정식 4
    상기 제2 화합물 A2는 아민을 포함하되, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기, 사이클로알킬기, 니트로기, 할라이드, 질소, 시아노기, 카복시에스테르 그룹, 아세톡시기, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬기이거나, 또는 R1 및 R2는 고리계의 구성 부분인, 상기 촉매 및 상기 제2 화합물 A2를 제공하는 단계;
    상기 제1 화합물과 상기 제2 화합물을, 상기 제1 화합물을 상기 제2 화합물에 커플링시키는데 효과적인 조건 하에서 반응시키는 단계.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 반응 혼합물은 리간드를 추가로 포함하는, 방법.
  15. 청구항 13 또는 14에 있어서, 상기 촉매는 팔라듐 전촉매로부터 원위치에서 생성되는, 방법.
  16. 청구항 13 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드는 포스핀 리간드 또는 카르벤 리간드인, 방법.
  17. 청구항 13 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드는 아민계 리간드, 아미노포스핀계 리간드 또는 N-복소환형 카르벤계 리간드인, 방법.
  18. 청구항 13 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드는 한자리 또는 두자리 알킬 아민 또는 한자리 또는 두자리 방향족 아민인, 방법.
  19. 청구항 13 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물은 용매를 포함하는, 방법.
KR1020187027446A 2016-03-15 2017-03-02 제1 화합물을 제2 화합물에 커플링시키는 방법 KR20180123051A (ko)

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