KR20180122324A - 피부 자극에 영향을 미치는 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
피부, 모발 및 손톱용 제제에서, 및 국소제-유도된 피부 자극 및 염증을 감소시키는 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 처리된 키토산, 개질된 키토산, 및/또는 개질되고 처리된 키토산을 함유하는 조성물이 개시된다.
Description
본 개시는 피부 자극에 영향을 미치는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
피부 자극은 알레르기, 약물 치료, 화장품, 및 질병을 포함한 광범위한 조건에 의해 유발된다. 피부 자극은 피부의 색이나 질감에서 눈에 띄는 변화인 발진을 초래한다. 피부는 빨개지고, 가렵고, 울퉁불퉁해지고, 갈라지고, 벗겨지고, 두드러기가 생기거나, 다른 방법으로 자극될 수 있다.
피부의 염증은 피부염으로 알려져 있다. 접촉성 피부염은 피부 자극의 흔한 원인이다. 접촉성 발진은 반응을 일으키는 물질과 접촉시 발생한다. 이러한 물질은 화장 및 미용 제품, 약 (drugs) 및 약물 (medications), 비누, 세제, 염료 (예를 들어, 의류 속에 있음), 금속 (예를 들어, 보석 내의 니켈), 화학 약품 (예를 들어, 고무, 고무 밴드, 또는 라텍스 안에 있음), 독성 식물 (예를 들어, 포이즌 아이비 (poison ivy), 포이즌 오크 (poison oak), 또는 포이즌 수마크 (poison sumac)), 환경 독성물질, 식물 기원의 자극물 (예를 들어, 식물 부분 및 식물 추출물), 해양 기원의 자극물 (예를 들어, "적조" 또는 과도한 조류 번식), 소변 및 대변 자극물 (예를 들어, 기저귀 발진을 일으키는 물질), 미네랄, 경피 전달 물질 및 장치(예를 들어, 크림, 연고, 로션, 스프레이, 겔 등과 같이 피부를 통해 혈류 속으로 활성 성분을 전달하는 물질, 또는 현미침, 패치, 초음파 장치, 이온영동 장치 등과 같은 장치), 접착제, 음식물 및 기타 자극물을 포함하며, 다만 이에 제한되지는 않는다. 자극제 (irritating agents)와 접촉 또는 자극제에 노출은 우발적이거나, 또는 예상될 수 있으며, 단일 사건 또는 다중 사건, 또는 반복적인 사건일 수 있다.
식물로부터의 자극물 접촉성 피부염은 기계적으로 또는 화학적으로 유도될 수 있다. 보통의 기계적 식물 자극물은 가시 (thorns), 가시털 (spines), 갈고리털 (glochids), 모상체 (trichomes), 및 끝이 날카로운 잎을 포함한다. 많은 식물-기반 화학적 자극물은 아직 많이 알려지지는 않았지만, 알려진 물질로는 옥살산 칼슘, 프로토아네모닌 (protoanemonin), 이소티오시아네이트, 브로멜라인, 디테르펜 에스테르, 알칼로이드, 나프토퀴논 및 산과 같은 화학적 자극물을 포함한다.
기저귀 발진 (기저귀 피부염)은 감염 (예를 들어, C. 알비칸스)을 갖거나 갖지 않는, 거시적 또는 미시적 수준에서, 표피 장벽의 지속되는 타협이다. 기저귀 발진의 초기 단계는 유아 배설물, 특히 키모트립신에 존재하는 소화 효소와의 접촉에 의해 유발된다. 미생물 및 진균제 (fungal agents)에 의한 가능한 추가적인 자극과 함께 다른 배설물 및 소변 효소, 젖음 (기저귀 수화 (hydration) 및 기저귀 마찰을 포함)의 피부 자극 활동에 의해 더욱 악화된다.
예방적 치료, 즉 자극제와의 접촉에 의해 유도된 피부 자극의 심각도를 감소시키거나 피부 자극을 제거하는 예방적 치료를 제공하는 것이 바람직하다. 피부 자극물과의 접촉 후에 유도된 피부 자극의 심각도를 감소시키거나 피부 자극을 제거하는 치료를 제공하는 것이 또한 바람직하다.
국소 제제 (topical preparations)는 필요에 따라 피부를 치료하고, 거기에 건강 및 화장 (cosmetic) 이점을 제공하기 위해 사용된다. 국소제 (topical agents)는 밤 (balms), 크림, 젤, 오일, 로션, 패치, 연고 (ointments), 스프레이 등과 같은 형태의 국소 약물 및 피부 관리 제품을 포함한다. 그것은 예를 들어 증점제, 보존제 또는 향수 (fragrances)를 포함할 수 있는 부형제 (excipients) 및 원하는 활성을 갖는 활성 성분 (active ingredient)을 포함한다. 수많은 국소 제제 (topical formulations)가 의사에 의해 처방을 받고 있으며, 반면에 많은 다른 것들은 처방전 없이 및 화장품으로서 구할 수 있다 (예를 들어, 항박테리아 및 항진균 제제, 항염증 및 통증 완화 제제, 세정제 및 보습제, 및 미용제 및 노화방지제). 불행하게도, 이들 국소 제제의 일부는 그들의 이점을 제공하면서도 피부 자극 및 때로는 알레르기 반응과 같은 역효과 또는 바람직하지 않은 효과를 유도할 수 있다.
레티노이드는 비타민 A 및 그의 관련 화학 물질을 포함하는 천연 및 합성 화합물의 부류이다. 레티노산, 레티놀 (및 비타민 A 전구체)과 같은 레티노이드, 및 그 유도체는 수많은 피부 관리 제품에서 사용되고, "노화-방지" 피부 관리 및 여드름 치료를 위한 "금 표준 (gold standard)" 활성 성분의 역할을 한다. 레티노이드는 진피, 표피 및 피부 부속물 (skin appendices)에 영향을 주고, 피부 건강 및 안녕을 향상시키고, 잔주름을 감소시키고, 피부색을 동등하게 하고, 감촉을 개선시키고, 땀구멍 (pores)을 조이고, 혈류 및 콜라겐 생성을 자극한다. 레티노이드는 또한 매우 효과적인 항여드름 화합물이고, 건선 치료에 효능이 있다.
불행하게도, 레티노이드가 자극적이고 건조할 수 있기 때문에, 많은 사람들은 레티노이드를 참을 수 없다. 레티놀 및 레티노산 및 그 유도체는 투여량-반응 방식으로 빨개짐, 각질 (scaliness), 가려움, 화끈거림 (burning) 및 건조함 (drying)을 유발한다. 그러므로, 레티노이드 농도를 증가시키는 것은 표피 및 진피 이점을 향상시키고, 피부 노화의 징후를 감소시키지만, 또한 피부 자극을 증가시킬 것이다.
화장품 및 제약 산업은 (i) 자극성 부작용을 유도하지 않고 국소제 (topical agent)의 유효 투여량을 증가시키거나, 또는 (ii) 자극성 부작용을 감소시키면서 화장 또는 치료 효능을 감소시키지 않고 국소제의 유효 투여량을 감소시킬 수 있는 레티노이드-유도된 자극을 포함하는 국소제-유도된 자극을 감소시키는 해결수단을 지속적으로 찾고 있다.
하나 이상의 관점에서, 본 발명은 국소제-유도된 피부 자극 및 염증을 감소시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 개시의 하나 이상의 특징에서, 본 교시의 조성물은 (a) 적어도 하나의 피부 자극성 국소제, 및 (b) 처리된 키토산, 개질된 키토산, 개질되고 처리된 키토산 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나를 포함하고, 여기서 (i) 각각의 키토산은 대응하는 미처리된 또는 미개질된 키토산에 비하여 화학적, 물리적 및/또는 성능 성질 또는 특성 중 하나 이상에서 변화를 나타내며, (ii) 처리된, 개질된, 처리되고 개질된 키토산은 비-미립자 (non-particulate) 형태에 있고, (iii) 개질된 키토산은, 키토산에 공유 결합된, 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 비-중합체성인 음이온 그룹 중 하나 이상을 포함하고, (iv) 처리된 키토산은, 키토산과 이온적으로 상호작용하거나 또는 키토산에 수소 결합된, 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 비-중합체성인 음이온 그룹 중 하나 이상을 포함하고, (v) 상기 조성물은, 피부 자극성 국소제을 포함하지만 키토산을 포함하지 않는 대조군 조성물과 비교하여, 상기 조성물과 접촉한 후에, 피부 자극의 감소 및/또는 피부 염증의 감소 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비의 감소를 제공한다. 하나 이상의 사례에서, 개질 그룹, 즉, 대전된 그룹 (charged group), 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 음이온 그룹은 키토산의 하나 이상의 아민에 공유 결합된다. 하나 이상의 사례에서, 처리 그룹, 즉 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 음이온 그룹은 키토산의 하나 이상의 아민과 이온적으로 상호작용하거나 또는 키토산의 하나 이상의 아민, 하나 이상의 알콜 그룹 또는 하나 이상의 에테르 그룹 (즉, 아세탈)에 수소 결합된다. 상기 조성물의 하나 이상의 사례에서, 친유성 그룹은 알킬 그룹이다. 알킬 그룹은 4 내지 30의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 또는 분지쇄 알킬 그룹이다. 조성물의 하나 이상의 사례에서, 비-중합체성 음이온은 인산염, 시트르산염, 피로-인산염, 황산염, 요오드화물, 브롬화물, 염화물, 질산염, 아질산염, 옥살산염, 아세테이트, 플루오르화물, 염소산염, 브롬산염, 아염소산염, 포름산염, 인산수소, 또는 인산이수소이다. 조성물의 하나 이상의 사례에서, 대전된 그룹은 숙신산염 (음이온성), 아미노 에탄 (양이온성), 또는 아미노 프로판 (양이온성)이다. 조성물의 하나 이상의 사례에서, 친수성 그룹은 알콜이다. 알콜은 에탄올 또는 프로판올일 수 있다.
조성물의 하나 이상의 사례에서, 피부 자극성 국소제는 화장제 (예를 들어, 레티노이드 같은 노화방지제, 레티노이드 유도체, 레티노이드 전구체, 화학적 박피, 항산화제, 식물 추출물 등), 치료제 또는 치료상의 피부과학적 성분 (예를 들어, 살리실산 또는 벤조일 퍼옥사이드 같은 항여드름 치료 (treatments), 5-플루오로-우라실 또는 이미퀴모드 (imiquimod) 같은 광선 각화증 치료, 아잘레산 또는 메트로니다졸 같은 주사 (rosacea) 치료, 건선 (psoriasis) 치료, 상처 치료, 사마귀 치료, 이버멕틴 (ivermectin) 같은 항기생충 치료, 항생물질, 항바이러스제, 항진균제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제, 진통제 (analgesics), 등), 세정제 (cleansing agents), 비누 및 세제 (예를 들어, 비누, 세제, 세정 제품, 접착체, 페인트 제거제 및 소독제 (disinfectants)에서 발견되는 예를 들어, 수산화나트륨), 소독제 (예를 들어, 소독제 및 살균제에서 발견되는, 예를 들어, 수산화칼륨), 방부제 (antiseptics), 데오도란트 (deodorants), 땀억제제 (antiperspirants), 항미생물제 (antimicrobial agents) (예를 들어, 항박테리아제, 항바이러스제, 항기생충제, 케토코나졸과 같은 아졸 화합물 같은 항진균제, 등), 살충제 (insecticides), 피부 보호제, 향수 (fragrances), 염료, 선스크린 (sunscreens), 제모제, 미녹시딜 같은 발모제, 비듬 방지제, 면도제 및 애프터-쉐이빙제, 용매 (solvents) (예를 들어, 페인트 제거제, 매뉴큐어 제거제, 국소 알콜 제품에서 발견됨), 페인트 제거제, 매뉴큐어 제거제 (nail-polish remover), 접착제, 보존제 (preservatives), 경피 전달제 및 전달 장치, 산, 염기, 미네랄 등을 포함하며, 다만 이에 제한되지는 않는다.
조성물의 하나 이상의 실시예에서, 화장제 (cosmetic agents)는 노화방지제, 라이트닝제, 다크닝제, 미용제 (beautifying agents) (예를 들어, 립스틱, 아이-쉐도우, 컬러-코렉터, "메이크업" 조성물, 루주, 아이-라이너, 마스카라 등), 레티노이드, 레티노이드 유도체, 레티노이드 전구체, 레티노이드 활성 대사체, 화학적 박피 (chemical peels), 항산화제, 식물 추출물, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하며, 다만 이에 제한되지는 않는다.
조성물의 하나 이상의 실시예에서, 치료제 (therapeutic agents)는 여드름 치료제, 주사 치료제 (rosacea therapeutic agents), 광선 각화증 치료제, 건선 치료제, 항염증제, 항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 사마귀-방지제, 상처 치유 및 상처 관리제, 발모제, 레티노이드, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하며, 다만 이에 제한되지는 않는다.
조성물의 하나 이상의 실시예에서, 레티노이드의 전구체 및 유도체는 레티놀, 레티날, 레티닐 에스테르, 트레티노인 (레티노산), 비타민 A 및 그의 에스테르, 이소트레티노인, 알리트레티노인, 에트레티네이트, 아시트레틴, 아다팔렌, 벡사로텐, 및 타자로텐 등, 및 이들의 화학적으로 개질된 버전 (예를 들어, 레티놀-팔미테이트 또는 효소 반응 또는 비-효소 반응에 의해 피부 상에 활성 레티노이드 또는 이의 활성 대사 산물을 생성하는 다른 화합물), 또는 이들의 화학적으로 개질된 버전, 또는 이들의 조합을 포함하며, 다만 이에 제한되지는 않는다.
조성물의 몇몇 실시예에서, 레티노이드, 레티노이드 전구체 또는 레티노이드 유도체는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.001-5% W/V를 포함한다. 다른 사례에서, 레티노이드, 레티노이드 전구체 또는 레티노이드 유도체는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.01-1% W/V를 포함하고, 또 다른 사례에서, 레티노이드, 레티노이드 전구체 또는 레티노이드 유도체는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.04-0.5% W/V를 포함한다.
조성물에서 레티노이드의 구체적인 농도는 레티노이드의 유형, 레티노이드의 비활성도 (specific activity), 레티노이드의 바람직한 생물학적 효과, 레티노이드의 부작용의 프로파일, 개질된 키토산의 유형, 개질된 키토산의 농도, 나이, 성별, 피부 유형 및 처리된 피부의 신체 부위 등과 같은 인자에 의존하며, 다만 이에 제한되지는 않는다.
조성물의 하나 이상의 실시예에서, 처리된, 개질된, 또는 개질되고 처리된 키토산은 국소 조성물의 총 질량 중 약 0.0001-5% W/V의 양으로 적용된다. 다른 사례에서, 처리된, 개질된, 또는 개질되고 처리된 키토산은 국소 조성물의 총 질량 중 약 0.001-3% W/V의 양으로 적용된다. 그러나, 또 다른 사례에서, 처리된, 개질된, 또는 개질되고 처리된 키토산은 국소 조성물의 총 질량 중 약 0.5-2% W/V의 양으로 적용된다.
조성물에서 처리된, 개질된 또는 개질되고 처리된 키토산의 구체적인 농도는 국소 자극제 (irritating agent(s))의 농도 및 비활성도, 키토산의 구체적인 처리 및/또는 개질, 나이, 성별, 피부 유형 및 처리된 피부의 신체 부위 등과 같은 인자에 의존한다.
하나 이상의 사례에서, 개질된 키토산은 알킬 그룹과 공유결합으로 개질된다. 또 다른 사례에서, 알킬 개질된 키토산은 알킬 설폰산과 공유결합으로 개질된다. 그러나, 또 다른 사례에서, 알킬 설폰산은 옥탄 설폰산이다.
하나 이상의 사례에서, 본 발명의 방법은 (a) 적어도 하나의 피부 자극성 국소제의 양, 및 (b) 국소제에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 개선시키기에 유효한 처리된 키토산, 또는 개질된 키토산, 또는 개질되고 처리된 키토산 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나의 양을 포함하는 피부 조성물을 국소적으로 적용시킴으로써, 국소제에 의해 유도된 피부 자극 및/또는 국소 염증을 감소시키는 단계 및/또는 개선시키는 단계 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 단계를 포함한다.
상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 피부 자극성 국소제는 화장제 (예를 들어, 레티노이드 같은 노화방지제, 레티노이드 유도체, 레티노이드 전구체, 화학적 박피 (chemical peels), 항산화제, 식물 추출물, 라이트닝제, 다크닝제, 색조 화장품 (예를 들어, 립스틱, 마스카라, 아이-라이너, 루주, 아이-쉐도우, 컬러-코렉터, "메이크업" 조성물 등), 치료제/치료상의 피부과학적 성분 (예를 들어, 살리실산 또는 벤조일 퍼옥사이드 같은 항여드름 치료 (treatments), 5-플루오로-우라실 또는 이미퀴모드 (imiquimod) 같은 광선 각화증 치료, 아잘레산 또는 메트로니다졸 같은 주사 (rosacea) 치료, 건선 (psoriasis) 치료, 사마귀 치료, 상처 치유 및 상처 관리제, 발모제, 이버멕틴 (ivermectin) 같은 항기생충 치료, 항생물질, 항바이러스제, 항진균제, 항염증제 (예를 들어, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 비-스테로이드성 항염증제 등), 진통제, 세정제, 비누 및 세제 (예를 들어, 비누, 세제, 세정 제품, 접착체, 페인트 제거제 및 소독제에서 발견되는 예를 들어, 수산화나트륨), 소독제(소독제 및 살균제에서 발견되는, 예를 들어, 수산화칼륨), 방부제, 데오도란트, 땀억제제, 항미생물제 (예를 들어, 항박테리아제, 항바이러스제, 항기생충제, 케토코나졸과 같은 아졸 화합물 같은 항진균제, 등), 살충제, 피부 보호제, 향수, 염료, 선스크린, 제모제, 미녹시딜 같은 발모제, 비듬 방지제, 면도제 및 애프터-쉐이빙제, 용매 (예를 들어, 페인트 제거제, 매뉴큐어 제거제, 국소 (topical) 알콜 제품에서 발견됨), 페인트 제거제, 매뉴큐어 제거제, 접착제, 보존제, 경피 전달제 및 전달 장치, 산, 염기, 미네랄, 등을 포함하며, 다만 이에 제한되지는 않는다.
상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 화장제는 노화방지제, 라이트닝제, 다크닝제, 미용제 (예를 들어, 립스틱, 아이 쉐도우, 컬러-코렉터, "메이크업" 조성물, 루주, 아이-라이너, 마스카라 등), 레티노이드, 레티노이드 유도체, 레티노이드 전구체, 레티노이드 활성 대사체, 화학적 박피, 항산화제, 식물 추출물, 색조 화장품, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하며, 다만 이에 제한되지는 않는다.
상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 치료제 (therapeutic agents)는 여드름 치료제, 주사 치료제, 건선 치료제, 광선 각화증 치료제, 항염증제, 상처 치유 및 상처 관리제, 항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 사마귀-방지제, 레티노이드, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하며, 다만 이에 제한되지는 않는다.
상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 레티노이드의 전구체 및 유도체는 레티놀, 레티날, 레티닐 에스테르, 트레티노인 (레티노산), 비타민 A 및 그의 에스테르, 이소트레티노인, 알리트레티노인, 에트레티네이트, 아시트레틴, 아다팔렌, 벡사로텐, 및 타자로텐 등, 및 이들의 화학적으로 개질된 버전 (예를 들어, 레티놀-팔미테이트 또는 효소 반응 또는 비-효소 반응에 의해 피부 상에 활성 레티노이드 또는 이의 활성 대사 산물을 생성하는 다른 화합물), 또는 이들의 화학적으로 개질된 버전, 또는 이들의 조합을 포함하며, 다만 이에 제한되지는 않는다.
상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 피부 자극성 국소제 (topical agent)는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.001-5% W/V의 양으로 있는 레티노이드, 레티노이드 전구체 또는 레티노이드 유도체이다. 그러나 상기 방법의 다른 실시예에서, 피부 자극성 국소제는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.01-1% W/V의 양으로 있는 레티노이드, 레티노이드 전구체 또는 레티노이드 유도체이다. 그러나 상기 방법의 다른 실시예에서, 피부 자극성 국소제는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.04-0.5% W/V의 양으로 있는 레티노이드, 레티노이드 전구체 또는 레티노이드 유도체이다.
상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 처리된, 개질된 또는 개질되고 처리된 키토산은 국소 조성물의 총 중량의 약 0.0001-5% W/V의 양으로 적용된다. 그러나 상기 방법의 다른 실시예에서, 처리된, 개질된 또는 개질되고 처리된 키토산은 국소 조성물의 총 중량의 약 0.001-3% W/V의 양으로 적용된다. 그러나 상기 방법의 다른 실시예에서, 처리된, 개질된 또는 개질되고 처리된 키토산은 국소 조성물의 총 중량의 약 0.5-2% W/V의 양으로 적용된다.
처리된, 개질된 또는 개질되고 처리된 키토산의 구체적인 농도는 국소 자극제의 농도 및 비활성도, 키토산의 구체적인 처리 및/또는 개질, 나이, 성별, 피부 유형 및 처리된 피부의 신체 부위 등과 같은 인자에 의존한다.
하나 이상의 사례에서, 개질된 키토산은 알킬 그룹과 공유결합으로 개질된다. 다른 사례에서, 알킬 개질된 키토산은 알킬 설폰산과 공유결합으로 개질된다. 그러나 다른 사례에서, 알킬 설폰산은 옥탄 설폰산이다.
그렇지만 또 다른 사례에서, 본 발명은 외인성 물질 (exogenous agents)과 접촉에 의해 유도되는 피부 자극, 및/또는 염증, 및/또는 IL-1α 분비를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
하나 이상의 사례에서, 본 발명의 방법은 자극물과의 접촉이 예상될 때, 피부 자극을 예방 또는 감소하는 것에 관한 것이다.
다른 사례에서, 상기 방법은 외인성 물질에 의해 유도되었던 자극성 또는 염증성 반응을 제거하거나 또는 심각도를 감소시키기 위한 노출후 국소 치료에 관한 것이다.
하나 이상의 사례에서, 외인성 물질에 접촉 또는 노출은 우발적일 수 있지만, 다른 사례에서는 예상될 수 있다. 자극제와의 접촉은 단일 사건일 수 있거나 또는 다중 사건 또는 반복된 사건일 수 있다. 예상되고, 반복된 사건의 예는 예를 들어, 기저귀에 포함된 소변 또는 대변 분비물에 지속적인 노출일 수 있다. 단일 및 예상치 못한 사건의 예는 예를 들어, 포이즌 아이비, 포이즌 수마크, 또는 포이즌 오크와의 접촉, 또는 예를 들어 니켈을 함유하는 보석과의 접촉일 수 있다.
상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 외인성 물질에 노출은, 환경 독성물질, 식물 기원의 자극물 (예를 들어, 식물 부분 및 식물 추출물), 해양 기원의 자극물 (예를 들어, "적조" 또는 과도한 조류 번식), 미생물 기원의 자극물, 진균 기원의 자극물, 기생충 기원의 자극물, 소변 및 대변 자극물 (예를 들어 기저귀 발진을 유도하는 효소 및 물질, 예를 들어 연속적이고 과도한 젖음, 정상적인 건강한 피부보다 더 높은 pH, 또는 트립신 및 키모트립신과 같은 효소), 금속 (예를 들어 보석 안의 니켈), 산, 염기, 미네랄, 세정제, 비누 및 세제, 화학약품, 음식물, 접촉성-피부염-유발 물질 (contact-dermatitis-inducing agents), 화장품 및 미용 제품, 약 및 약물, 치료제 (therapeutics), 소독제, 방부제, 항미생물제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 항박테리아제, 항염증제, 살충제, 진통제, 노화방지제, 피부 보호제, 선스크린, 데오도란트, 땀억제제, 제모제, 면도제, 애프터-쉐이빙제, 발모제, 비듬 방지제, 향수, 염료(예를 들어 의류에 있음), 화학약품 (예를 들어, 고무, 고무 밴드 (elastic), 또는 라텍스 안에 있음), 독성 식물 (예를 들어, 포이즌 아이비, 포이즌 오크, 또는 포이즌 수마크), 경피 전달제 및 전달 장치, 용매, 접착제, 페인트 제거제, 매뉴큐어 제거제, 음식물, 보존제, 살균제, UV 조사, 경피 전달제, 경피 전달 장치 등, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합에 노출을 포함할 수 있으며, 다만 이에 제한되지 않는다.
상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 식물 부분 또는 식물 추출물은, 이에 제한되지는 않지만, 포이즌 아이비 (poison ivy), 포이즌 오크 (poison oak), 또는 포이즌 수마크 (poison sumac)와 같은 접촉성 또는 알레르기성 피부염을 일으키는 식물이다.
상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 소변 자극물 및/또는 대변 자극물은 기저귀 발진을 일으킨다. 상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 금속은 보석에서 사용되고, 니켈을 포함하며, 다만 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 화장제는 노화방지제, 라이트닝제, 다크닝제, 미용제, 레티노이드, 레티노이드 유도체, 레티노이드 전구체, 레티노이드 활성 대사체, 화학적 박피, 항산화제, 식물 추출물, 색조 화장품, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하며, 다만 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 치료제는 여드름 치료제, 주사 치료제, 광선 각화증 치료제, 건선 치료제, 상처 관리 및 상처 치유제, 항염증제, 항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 사마귀-방지제, 레티노이드, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하며, 다만 이에 제한되는 것은 아니다.
하나의 사례에서, 상기 방법은 자극 및 염증 반응을 예방 또는 감소시키기 위하여, 외인성 자극물에 노출되기 전에, 처리된 키토산, 개질된 키토산, 개질되고 처리된 키토산 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나의 국소적 적용을 포함하고, 여기서 (i) 각각의 키토산은 대응하는 미처리된 또는 미개질된 키토산에 비하여 화학적, 물리적 및/또는 성능 성질 또는 특성 중 하나 이상에서 변화를 나타내며, (ii) 상기 조성물은 자극제와의 접촉에 의해 유도된 자극 및 염증을 감소시키는 보호 활성을 제공한다.
또다른 실시예에서, 상기 방법은 외인성 자극물과 접촉 후에 자극 및 염증 반응을 감소시키기 위하여, 처리된 키토산, 개질된 키토산, 개질되고 처리된 키토산 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나의 국소적 적용을 포함하고, 여기서 (i) 각각의 키토산은 대응하는 미처리된 또는 미개질된 키토산에 비하여 화학적, 물리적 및/또는 성능 성질 또는 특성 중 하나 이상에서 변화를 나타내며, (ii) 상기 조성물은 자극제와의 접촉에 의해 이전에 유도된 자극 및 염증을 감소시키는 활성을 제공한다.
상기 방법의 하나 이상의 실시예에서, 처리된, 개질된, 또는 개질되거나 처리된 키토산은 국소 조성물의 총 중량 중 약 0.0001-5% W/V의 양으로 적용된다. 그러나 상기 방법의 다른 실시예에서, 처리된, 개질된, 또는 개질되거나 처리된 키토산은 국소 조성물의 총 중량 중 약 0.001-3% W/V의 양으로 적용된다. 그러나 상기 방법의 다른 실시예에서, 처리된, 개질된, 또는 개질되거나 처리된 키토산은 국소 조성물의 총 중량 중 약 0.5-2% W/V의 양으로 적용된다.
조성물에서 처리된, 개질된, 또는 개질되거나 처리된 키토산의 구체적인 농도는 국소 자극제의 농도 및 비활성도, 키토산의 구체적인 처리 및/또는 개질, 나이, 성별, 피부 유형 및 처리된 피부의 신체 부위 등과 같은 인자에 의존하며, 다만 이에 제한되지는 않는다.
하나 이상의 사례에서, 상기 개질된 키토산은 알킬 그룹과 공유결합으로 개질된다. 또 다른 사례에서, 상기 알킬 개질된 키토산은 알킬 설폰산과 공유결합으로 개질된다. 또 다른 사례에서, 알킬 설폰산은 옥탄 설폰산이다.
본원에서 특정된 다양한 범위에서 수치 값의 사용은, 명시적으로 달리 지시되지 않는 한, 기재된 범위 내에서 최대 및 최소 값의 모두 앞에 "약"이라는 단어가 선행되는 것처럼, 근사값으로 기재된다. 이러한 방식으로, 기재된 범위의 위 및 아래로 약간의 변화가 범위 내의 값과 실질적으로 동일한 결과를 달성하는데 사용될 수 있다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, 이들 범위의 개시는 최소값과 최대값 사이의 모든 값을 포함하는 연속적인 범위로 의도된다. 여기에 제공된 정의에서, 상기 정의는 단어 형태, 어원이 같은 말 및 그 단어 또는 문구의 문법적 변형을 언급한다.
"국소 자극제 (topical irritating agent)"는 대상 (subject)의 피부와 접촉시, 자극, 염증 및/또는 IL-1α분비를 일으키는 화합물, 조성물 또는 제제이다.
"치료제 (therapeutic agent)"는 특정 약리학적 효과를 갖는 화합물 또는 조성물인 "활성제(들) (active agent(s))"을 포함하는 화합물, 조성물 또는 제제이다. 치료제는 "약학적으로 허용가능하다"는 의미이고, 이는 명시된 목적을 위해 대상에게 투여하기에 적합하다는 것이다. 그러한 명시된 목적은 대상의 신체, 조직 또는 세포의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 질병 또는 상태 (condition)의 예방, 치료 또는 완하를 포함할 수 있다. 치료제가 대상에게 투여됨으로써 해로울 수 있는지 여부 (예를 들어, 피부 자극 또는 염증)에 관계 없이, 치료제의 이점이 그의 위험성보다 크다면, 약제학적으로 허용가능할 수 있다. 하나의 관점에서, 치료제는 미국 식품 의약품 안정청, 또는 어떤 다른 적용가능한 규제 기관과 같은 적용가능한 규제 기관의 요건을 충족시킨다면, 또는 안전하다고 일반적으로 인식되는 (Generally Recognized As Safe (GRAS)) 화합물, 조성물 또는 물질을 포함한다면, 약학적으로 허용가능하다. 치료제는 대상의 피부, 모발 또는 손톱에 적용될 수 있고, 섭취되거나, 흡입되거나, 주사되거나, 또는 다른 방식으로 대상의 신체에 도입될 수 있다.
"화장제 (cosmetic agent)"는 세정 (cleansing), 미용, 매력을 촉진, 또는 외관을 변경시키기 위해, 대상의 신체에 문지르거나, 붓거나, 뿌리거나, 또는 분무하거나, 안으로 도입되거나, 또는 다른 방식으로 적용되는 화합물, 조성물 또는 제제이다. 화장제는 대상의 피부, 모발 또는 손톱에 전형적으로 적용된다.
"처리된 키토산"은 물 및 다양한 염 및/또는 음이온 용액에 대해 키토산을 투석하여 제조된다. 처리된 키토산은 미처리된 키토산으로부터 식별가능하게 및 재현가능하게 변경된 구조적 형태를 갖는다. 생성된 처리된 키토산은 미처리된 키토산에 비해 화학적, 물리적 및/또는 성능 (performance) 성질 또는 특성에서 변화를 나타낸다.
"개질된 키토산 (modified chitosan)"은 키토산 분자에, (수소 대신 불소와 같은) 단일 원자 치환을 포함하는 원자 구조, 또는 작용기를 포함하는 분자 구조 중 하나 이상의 공유 결합을 통해 화학적 개질을 겪은 키토산이다. 개질된 키토산은 또한 하나 이상의 구별되는 화학적 개질제, 원자 구조 또는 분자 구조와 비공유적으로 연관된 키토산을 포함한다. 개질된 키토산은 또한 임의의 개수의 구별되는 화학적 개질제, 원자 구조 또는 분자 구조의 공동-첨가 (co-additions)를 갖는 키토산을 포함할 수 있다. 개질된 키토산은 또한 세개의 상기 확인된 부류의 개질된 키토산의 조합 또는 혼합물을 포함할 수 있다. 화학적 개질제는 주어지 적용에 대하여 키토산에 원하는 행동, 성질 또는 특성을 부여하도록 일반적으로 선택된다.
"개질되고 처리된 키토산"은 여기에 기재된 개질 및 처리 모두를 겪은 키토산이다.
"개질된", "처리된" 및 "개질되고 처리된 키토산"은 키토산이 수용액에서 균일하게 용해되어 있는 키토산의 용액의 형태로 있다. "개질된", "처리된" 및 "개질되고 처리된 키토산"은 입자 (예를 들어, 나노입자, 코팅 입자 등)의 형태로 있지 않다.
"개질된" 및 "개질되고 처리된 키토산"은 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 음이온 그룹의 첨가에 의해 공유결합적으로 개질된다. 하나 이상의 사례에서, 공유결합 개질은 글루코사민 고리의 2-아미노 위치에 있다. 하나의 실시예에서, 개질은 1급 (primary) 아민이다. 조성물의 하나 이상의 사례에서, 친유성 그룹은 알킬 그룹이다. 알킬 그룹은 4 내지 30의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 또는 분지쇄 알킬 그룹이다. 조성물의 하나 이상의 사례에서, 비-중합체성 음이온은 인산염, 시트르산염, 피로-인산염, 황산염, 요오드화물, 브롬화물, 염화물, 질산염, 아질산염, 옥살산염, 아세테이트, 플루오르화물, 염소산염, 브롬산염, 아염소산염, 포름산염, 인산수소, 또는 인산이수소이다. 조성물의 하나 이상의 사례에서, 대전된 그룹은 숙신산염 (음이온성), 아미노 에탄 (양이온성), 또는 아미노 프로판 (양이온성)이다. 조성물의 하나 이상의 사례에서, 친수성 그룹은 알콜이다. 알콜은 에탄올 또는 프로판올일 수 있다. 하나의 실시예에서, 개질 그룹 옥탄 설포닐 염화물이다. "개질되고 처리된 키토산"은 또한 하나 이상의 구별되는 화학적 개질제, 원자 구조 또는 분자 구조와 비공유결합적으로 연관된 키토산을 포함한다. "개질되고 처리된 키토산"은 또한 임의의 개수의 구별되는 화학적 개질제, 원자 구조 또는 분자 구조의 공동-첨가를 갖는 키토산을 포함할 수 있다. "개질되고 처리된 키토산"은 또한 세개의 상기 확인된 부류의 개질된 키토산의 조합 또는 혼합물을 포함할 수 있다.
"개질된", "처리된" 및 "개질되고 처리된 키토산"은 작은, 비-중합체성 음이온의 첨가에 의해 얻어진 이온 균형을 갖는다. 이러한 작은, 비-중합체성 음이온의 실시예는 인산염, 시트르산염, 피로-인산염, 황산염, 요오드화물, 브롬화물, 염화물, 질산염, 아질산염, 옥살산염, 아세테이트, 플루오르화물, 염소산염, 브롬산염, 아염소산염, 포름산염, 인산수소, 또는 인산이수소를 포함하며, 다만 이에 제한되지 않는다. "개질된", "처리된" 및 "개질되고 처리된 키토산"은 중합체성 음이온을 함유하지 않는다. 이러한 중합체성 물질의 실시예는 히알루론산이다.
미국 특허 제8,546,384 B2호 (결합 조직 및 나프탈이미드 화합물과 가교결합하는 단백질), 미국 특허 제2008/0200948 A1호 (신규한 바이오물질 및 이를 사용 및 제조하는 방법) 및 미국 특허 제2016/0175449 A1호 (신규한 바이오물질 및 이를 사용 및 제조하는 방법)의 각각은 처리된, 개질된, 및 개질되고 처리된 키토산 및 그의 용도를 기재하고, 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
전체를 통해 사용된 바와 같이, "대상 (subject)"은 동물 또는 인간을 의미한다. 따라서, 대상은 고양이, 개, 등과 같은 사육 동물, 가축 (예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 실험용 동물 (예를 들어, 마우스, 토끼, 쥐, 기니아 피그 등) 및 새를 포함할 수 있다. 하나의 관점에서, 대상은 고객 또는 환자를 포함하는 영장류 또는 인간과 같은 포유류이다.
국소 노출시 피부에 역효과를 초래할 수 있는 화학물질을 확인하기 위하여 다양한 시험 시스템이 개발되었다. 가장 일반적으로 받아들여진 이러한 검사인, 피부 재건 (표피 등가물)을 사용하는 인-비트로 (in-vitro) 피부 자극 에세이 (assay)는 유럽 연합에서 받아들여 졌고, 이제 전세계적으로 사용된다. (https://ntp.niehs.nih.gov/iccvam/suppdocs/feddocs/oecd/oecd-tg439-2013-508.pdf). 상기 시험은 표준 음성 대조군 (negative control) (NC, 비-자극물), 및 표준 양성 대조군 (PC, 강한 자극물)을 포함한다. 제안된 PC 화학물질은 수성 SDS이며, 제안된 NC 화학물질은 물 또는 인산염완충식염수 (phosphate buffered saline, PBS)이다. SDS는 세포 사멸을 유도하고, 염증 매개체 (예를 들어, 투여량-반응 방법으로 IL-1α)의 분비를 증가시킨다.
IL-1α (인터루킨-1 알파, 또한 IL-1알파라고 불림)은 피부 자극에 바이오마커로 역할을 하는 염증성 사이토카인이다. SDS로 대표되고 예를 들어 레티노이드를 포함하는 피부 자극물인 국소제는 투여량-반응 방식으로 IL-1α 분비를 유도하고, IL-1α분비의 실험적 감소는 국소제-유도된 피부 자극의 감소 또는 개선과 상관관계가 있다.
유리는 개질된 키토산이 피부 세포에서 SDS-유도된 IL-1α분비 및 세포 사멸을 현저히 감소시킨다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 추가적으로, 개질된 키토산은 시험관 내 (in vitro) 세포 사멸 및 레티노이드-유도된 및 키모트립신-유도된 IL-1α분비를 현저 감소시켰다. 이것은 개질된 키토산이 피부 자극을 감소시키기 위한 국소 제제에 사용될 수 있음을 시사한다.
본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 피부 영역은, 이에 제한되지 않지만, 두피, 얼굴, 머리, 목, 가슴, 등, 팔, 다리, 기저귀 영역, 겨드랑이 영역 등을 포함하는 국소제 또는 국소 제품으로 치료될 수 있는 임의의 피부 영역을 포함한다. 본 발명의 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼 (마이크로-에멀젼 및 나노-에멀젼을 포함), 로션, 크림, 젤, 스틱, 스프레이, 연고 (ointments), 세정 액체, 와쉬 (washes), 고체 바 (solid bars), 샴프, 헤어 컨디셔너, 페이스트 (pastes), 폼 (foams), 파우더, 무스, 면도 크림, 면도 젤, 물휴지 (wipes), 패치, 하이드로겔, 필름-형성 제품, 마스크, 액체 방울 (liquid drops), 점액-접착제 (muco-adhesives) 등과 같은 화장적으로 또는 약학적으로 받아들여진 형태 및 캐리어로 사용될 수 있으며, 다만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물 및 방법의 정확한 농도, 효과는 치료되는 부위, 최종 사용자의 나이, 건강 및 피부 유형, 치료의 기간 및 속성, 사용된 구체적인 조성물, 사용되는 특별한 컨디션, 특별한 화장적으로 또는 약학적으로 받아들여질 수 있는 사용된 캐리어, 및 유사한 인자에 따라 변화할 것이다.
실시예
실시예 1 : SDS-유도된 자극
인 비트로 (in vitro) 피부 자극 시험은 OCED 가이드라인에 따라 수행되었다. 자극 물질은 50%의 정의된 임계 수준 아래로 세포 생존율을 감소시키는 그들의 능력에 의해서 확인된다. 또한, 세포독성 효과가 존재하지 않거나 또는 약하다면, 염증 매개체 (예를 들어, IL-1α)의 정량화할 수 있는 양이 표피에 의해 방출되었고, 시험의 민감성을 증가시키기 위하여 단계적 접근법 (tiered approach)에서 사용될 수 있다.
시험 물질 (30㎕)이 3-차원적 인간 표피 등가물 (MA, Ashland, MatTek으로부터 EPI-200) 상에 국소적으로 적용되었고, 처리 그룹 당 n=3 조직 (tissues)이었다. 시험 물질은 양성 대조군 자극물 (5% 소듐 도데실 설페이트 (sodium dodecyl sulfate, SDS), 및 음성 대조군 (인산염 완충 식염수 (Phosphate Buffered Saline, PBS)) 및 개질된 키토산 (1%)의 첨가가 있는 또는 없이, 0.2, 0.4 및 0.6%의 수성 SDS 용액을 포함하였다. 개질된 키토산 (1%) 만이 또한 포함되었다.
60분 노출 후, 조직은 PBS로 헹궈지고 새로운 배지 (medium)로 옮겨졌다. 24 시간 후, 배지는 IL-1α 분석을 위해 수집되었고, 티슈는 새로운 배지로 옮겨졌고, 추가로 18 시간 동안 자극성 화학물질의 독성 효과가 발달하는 것을 허용하였다. 42 시간 노출-후 평형 후에, 배지는 다시 수집되었고, 조직 생존율이 MTT 분석을 사용하여 결정되었다.
MTT 분석 (표 1)에 의해 나타낸 바와 같이, 모든 시험 물질은 50% 컷-오프보다 훨씬 좋은 생존율의 결과를 보여줬으며, 모두 PBS (음성 대조군)-처리된 조직과 거의 동일한 생존율 수준이었다 (~100-110%). 한가지 예외는 ~ 90% 사멸된 0.6% SDS-처리된 조직이었다. 개질된 키토산의 존재 하에서, 0.6% SDS는 세포 생존율에 부정적인 영향을 미치지 않았으며, 개질된 키토산에 의한 세포 사멸 효과를 구조하는 것을 증명하였다.
| 생존율의 평균 [%] | 생존율의 SD | |
| NC (PBS) | 100.0 | 10.28 |
| PC (5% SDS) | 11.1 | 0.87 |
| 0.2% SDS | 110.0 | 4.00 |
| 0.4% SDS | 106.3 | 4.76 |
| 0.6% SDS | 13.8 | 4.51 |
| 1% OsC | 105.3 | 4.61 |
| 0.2%SDS+ 1% 개질된 키토산 | 110.5 | 0.82 |
| 0.4%SDS+ 1% 개질된 키토산 | 104.4 | 1.53 |
| 0.6%SDS+ 1% 개질된 키토산 | 109.8 | 4.75 |
IL-1α분비는 Human IL-1α ELISA Duo Set (R&D Systems, cat# DY200, Lot 1353857)을 사용하여 분석되었다. Bio-Tek 마이크로플레이트 판독기와 KC4 소프트웨어가 샘플 분석에 사용되었다. IL-1α 분석의 결과는, 시험의 민감도를 증가시키기 위해 사용되었고, 표 2에서 나타난다.
표 2에서 나타낸 바와 같이, SDS 노출은 IL-1α분비에서 투약-의존성 증가의 결과를 초래하였다. 그러나, 개질된 키토산의 존재에서, SDS는, 심지어 0.6% 농도에서도, IL-1α분비를 유도하지 않았다. 이들 데이타는 SDS-유도된 피부 자극을 감소시키고 개선시키는 개질된 키토산의 능력을 증명한다. SDS는 피부 자극에 대한 모델 시스템으로 간주되므로, 이들 데이타는 개질된 키토산이 조직 사멸을 감소시킬 수 있었고, 임의의 국소 자극제에 의해 유도된 피부 자극을 감소시켰다는 것을 시사한다.
| 평균(Avg) | 표준편차 (StDev) | |
| NC | 23.48 | 1.84 |
| PC | 425.23 | 55.43 |
| 0.2% SDS | 151.98 | 43.00 |
| 0.4% SDS | 334.95 | 80.16 |
| 0.6% SDS | 524.61 | 0.00 |
| 1% 개질된 키토산 | 32.44 | 1.40 |
| 0.2% SDS + 1% 개질된 키토산 | 29.14 | 8.86 |
| 0.4% SDS + 1% 개질된 키토산 | 32.32 | 10.45 |
| 0.6% SDS + 1% 개질된 키토산 | 18.97 | 1.45 |
이 실시예는 국소 제제에서 개질된 키토산의 사용이 국소제-유도된 피부 자극 및 조직 손상을 개선시킬 수 있었다는 것을 시사한다.
실시예 2 : 레티노이드-유도된 자극
표준 인 비트로 피부 자극 시험은 OCED 가이드라인에 따라 수행되었다. 시험 물질 (30㎕)이 3-차원적 인간 표피 등가물 (MA, Ashland, MatTek으로부터 EPI-200) 상에 국소적으로 적용되었고, 처리 그룹 당 n=3 조직 (tissues)이었다. 시험 물질은 양성 대조군 자극물 (5% 소듐 도데실 설페이트, SDS), 및 음성 대조군 (인산염 완충 식염수, PBS), 1%의 개질된 키토산과 조합된 레티노이드 (0.01-1%), 및 1%의 개질된 키토산과 조합된 레티노산 (0.01-1%)을 포함하였다. 레티노이드는 두개 비히클 중 하나에 용해되었다: V1 (PBS에서, 50% 에탄올, 20% 글리세린, 0.1% BHT) 또는 V2 (PBS에서, 50% 에탄올, 0.1% BHT).
60분 노출 후, 조직은 PBS로 헹궈지고 새로운 배지 (medium)로 옮겨졌다. 24 시간 후, 배지는 IL-1α 분석을 위해 수집되었고, 티슈는 새로운 배지로 옮겨졌고, 추가로 18 시간 동안 자극성 화학물질의 독성 효과가 발달하는 것을 허용하였다. 42 시간 노출-후 (post-exposure) 평형 후에, 배지는 다시 수집되었고, 조직 생존율이 MTT 분석을 사용하여 결정되었다.
MTT 분석에 의해 나타낸 바와 같이, 모든 시험 물질은 50% 컷-오프보다 훨씬 좋은 생존율의 결과를 보여줬으며, 모두 PBS (음성 대조군)-처리된 조직과 거의 동일한 생존율 수준이었다 (95-110%). 예상한 대로, 양성 대조군 자극물은 10% 미만의 생존율의 결과를 나타내었다. 그러므로, 모든 시험 물질 조합 (모두 개질된 키토산을 함유함)은 ECVAM 가이드라인에 따르면 비-자극물로 간주된다.
IL-1α분비는 Human IL-1α ELISA Duo Set (R&D Systems, cat# DY200, Lot 1353857)을 사용하여 분석되었다. Bio-Tek 마이크로플레이트 판독기와 KC4 소프트웨어가 샘플 분석에 사용되었다. IL-1α 분석의 결과는, 시험의 민감도를 증가시키기 위해 사용되었고, 표 3에서 나타난다.
| 평균 (AVG) | 표준 편차 (STD DEV) | ||
| 음성 대조군 | PBS | 28.32 | 23.53 |
| 양성 대조군 | 5% SDS | >524.6 | |
| V1 | 개질된 키토산 (1%) + 레티놀 (1%) | 23.12 | 11.58 |
| V1 | 개질된 키토산 (1%) + 레티놀 (0.35%) | 36.02 | 17.23 |
| V1 | 개질된 키토산 (1%) + 레티놀 (0.1%) | 24.22 | 9.94 |
| V1 | 개질된 키토산 (1%) +레티놀 (0.04%) | 33.55 | 15.78 |
| V1 | 개질된 키토산 (1%) + 레티놀 (0.01%) | 31.58 | 14.21 |
| V1 | 개질된 키토산 (1%) + 레티노산 (1%) | 19.06 | 8.92 |
| V1 | 개질된 키토산 (1%) + 레티노산 (0.35%) | 24.12 | 16.07 |
| V1 | 개질된 키토산 (1%) + 레티노산 (0.1%) | 28.49 | 17.73 |
| V1 | 개질된 키토산 (1%) +레티노산 (0.04%) | 22.84 | 2.51 |
| V1 | 개질된 키토산 (1%) + 레티노산 (0.01%) | 35.14 | 13.90 |
| V2 | 개질된 키토산 (1%) + 레티놀 (1%) | 34.76 | 5.66 |
| V2 | 개질된 키토산 (1%) + 레티놀 (0.35%) | 21.76 | 0.57 |
| V2 | 개질된 키토산 (1%) + 레티놀 (0.1%) | 14.80 | 3.71 |
| V2 | 개질된 키토산 (1%) + 레티놀 (0.04%) | 26.69 | 5.51 |
| V2 | 개질된 키토산 (1%) + 레티놀 (0.01%) | 32.62 | 4.80 |
| V2 | 개질된 키토산 (1%) + 레티노산 (1%) | 28.83 | 10.13 |
| V2 | 개질된 키토산 (1%) + 레티노산 (0.35%) | 29.61 | 9.65 |
| V2 | 개질된 키토산 (1%) + 레티노산 (0.1%) | 41.82 | 6.44 |
| V2 | 개질된 키토산 (1%) + 레티노산 (0.04%) | 23.82 | 18.79 |
| V2 | 개질된 키토산 (1%) + 레티노산 (0.01%) | 22.89 | 13.83 |
표 3에서 나타낸 바와 같이, 모든 시험 제품은 음성 대조군의 것과 유사한 IL-1α분비의 결과를 나타내었다. 이들 결과는 개질된 키토산의 존재에서, 레티노이드가, 심지어 1%의 높은 농도에서도, IL-1α분비를 유도하지 않는다는 것을 증명한다. 이들 데이타는 알려진 레티노이드-유도된 피부 자극을 감소시키고 개선시키는 개질된 키토산의 능력을 확인시켜 준다.
실시예 3 : 레티노이드-유도된 자극 - 장기간 노출 및 처리
표피 등가물 (MA, Ashland, MatTek으로부터 EPI-200)이 각각의 시험 제품에 30 ㎕으로, 4일 동안 매일 국소적으로 처리되었고, 처리 그룹 당 n=3 조직이었다. 시험 제품을 재적용하기 전에 PBS로 세척하여 매일 조직의 선단 표면으로부터 시험 제품을 제거하였다. 조직에 0.9 mL EPI-100-NMM를 매일 공급하였다. 조직은, 레티놀의 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 (0.01-1%), 개질된 키토산을 첨가하거나 첨가하지 않고 (1%), 처리되지 않거나, 또는 비히클 (PBS에서, 45% 에탄올, 0.1% BHT)로 처리된 상태로 남았다.
처리 후 96 시간에서 시각적 관찰은 1% 레티놀-처리된 조직은 부분적으로 붕괴되었고, 가혹한 독성 물질에 노출된 조직과 닮았다는 것을 증명하였다. 흥미롭게도, 조직들이 개질된 키토산과 조합된 1% 레티놀에 노출되었을 때, 이들은 처리되지 않은 대조군과 시각적으로 유사하였고, 붕괴되었거나 부정적으로 (negatively) 영향을 받았다고는 보이지 않았다.
이 실시예는 높은 레티노이드 농도를 갖는 국소 제제에 개질된 키토산을 첨가하면 레티노이드-유도된 부정적 및 파괴적 효과로부터 조직을 보호한다는 것을 나타낸다.
실시예 4 : 레티노이-유도된 자극 - 장기간 노출 및 처리
표피 등가물 (MA, Ashland, MatTek으로부터 EPI-200)이 각각의 시험 제품에 30 ㎕으로, 4일 동안 매일 국소적으로 처리되었고, 처리 그룹 당 n=3 조직이었다. n=3 조직이 미처리된채로 남아있었다. 시험 제품을 재적용하기 전에 PBS로 세척하여 매일 조직의 선단 표면으로부터 시험 제품을 제거하였다. 조직에 0.9 mL EPI-100-NMM를 매일 공급하였다. 처리는 1% 개질된 키토산을 갖는 및 갖지 않은 자극물 비히클 (PBS에서, 45% 에탄올, 0.1% BHT)에서 레티놀, 0.01-1%을 포함한다.
처리 후 96 시간에서 배지는 수집되었고, Human IL-1α ELISA Duo Set (R&D Systems, cat# DY200, Lot 1353857)를 사용하여 IL-1α 농도를 분석하였다. Bio-Tek 마이크로플레이트 판독기와 KC4 소프트웨어가 샘플 분석에 사용되었다.
IL-1α 분비 분석의 결과가 표 4에서 기록되어 있다.
| 조직 1 | 조직 2 | 조직 3 | 평균 | 표준편차 | |
| 미처리된 | 26.35 | 21.19 | 35.45 | 27.66 | 7.22 |
| 비히클 | 104.66 | 124.25 | 108.67 | 112.53 | 10.35 |
| 비히클 + 레티놀 (1%) | 885.52 | 1097.75 | 1078.11 | 1020.46 | 117.27 |
| 비히클 + 레티놀 (0.1%) | 351.17 | 108.86 | 262.00 | 240.68 | 122.55 |
| 비히클 + 레티놀 (0.01%) | 124.24 | 108.54 | 81.94 | 104.90 | 21.38 |
| 비히클 + 개질된 키토산 | 209.16 | 67.40 | 84.03 | 120.20 | 77.49 |
| 비히클+ 개질된 키토산 + 레티놀 (1%) | 250.94 | 331.86 | 589.33 | 390.71 | 176.71 |
| 비히클+ 개질된 키토산 + 레티놀 (0.1%) | 107.48 | 86.87 | 178.39 | 124.24 | 48.01 |
| 비히클+ 개질된 키토산 + 레티놀 (0.01%) | 92.38 | 208.75 | 221.74 | 174.29 | 71.23 |
표 4에 기록된 결과는, IL-1α분비 바이오마커로 증명된 바와 같이, 레티놀이 피부 자극을 투여량-반응 방식으로 유도한다는 것을 나타낸다. 비히클에만 오직 개질된 키토산을 첨가하는 것은 처리된 표피 등가물로부터 IL-1α분비를 유도하거나 자극하지 않았고, 개질된 키토산은 홀로 피부 자극을 유도하지 않는다는 것을 확인하였다. 또한, 개질된 키토산은 레티놀(1%)-유도된 IL-1α분비를 현저하게 (~60%) 감소시켰고, 유사한 감소 (~50%)가 0.1% 레티놀-처리된 조직에서 관찰되었다. 이 결과들은 국소 레티노이드 제제에 개질된 키토산의 첨가는 레티노이드-유도된 피부 자극을 현저히 감소시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 5 - 기저귀 발진 자극
표준 인 비트로 피부 자극 시험은 OCED 가이드라인에 따라 수행되었다. 방법은 실시예 1에 기재된다. 시험 제품은 개질된 키토산 (1%) 갖는 및 갖지 않은 키모트립신 (0.005, 0.01 및 0.02%)을 포함하였다. 키모트립신은 기저귀 발진을 일으키는 주요 대변 자극물 효소이다.
이러한 대표적인 대변 농도의 키모트립신에 1 시간 동안의 노출은 세포 사멸을 유도하지 않았다.
표 5에서 나타낸 바와 같이, 키모트립신 노출은 IL-1α분비에 투약-의존성 증가의 결과를 낳았고, 이 대변 효소에 의해 유도된 자극을 증명한다. 효소에 노출 전에 개질된 키토산으로 조직을 처리하면 IL-1α분비를 현저히 감소시켰으며, 자극물에 만성적 노출로부터 개질된 키토산의 보호 효과를 증명하였다.
| 조건 | 조직 1 | 조직 2 | 조직 3 | 평균 | 표준편차 | T시험 |
| 미처리된 대조군 | 47.360 | 49.380 | 24.667 | 40.469 | 13.722 | |
| 양성 대조군 (PC, 5% SDS) | 459.595 | 384.839 | 337.908 | 394.114 | 61.371 | 0.001 |
| 미처리된+배양 배지 | 28.561 | 37.492 | 53.160 | 39.738 | 12.452 | 0.949 |
| 미처리된+키모트립신 (0.005%) | 47.295 | 74.241 | 74.302 | 65.279 | 15.575 | 0.107 |
| 미처리된+키모트립신 (0.01%) | 58.421 | 53.293 | 87.502 | 66.405 | 18.449 | 0.122 |
| 미처리된+키모트립신 (0.02%) | 67.307 | 353.378 | 79.779 | 166.821 | 161.683 | 0.249 |
| 개질된 키토산 | 32.227 | 30.121 | 86.467 | 49.605 | 31.941 | 0.673 |
| 개질된 키토산+배양 배지 | 51.169 | 22.234 | 47.471 | 40.291 | 15.747 | 0.989 |
| 개질된 키토산 + 키모트립신 (0.005%) | 38.861 | 71.009 | 81.859 | 63.909 | 22.361 | 0.197 |
| 개질된 키토산 + 키모트립신 (0.01%) | 154.138 | 58.447 | 39.682 | 84.089 | 61.385 | 0.296 |
| 개질된 키토산 + 키모트립신 (0.02%) | 66.625 | 153.270 | 96.796 | 105.564 | 43.983 | 0.071 |
이 결과들은 만성 자극물에 노출 전에 개질된 키토산으로 처리하면 자극물-유도된 피부 자극을 현저히 감소시킨다는 것을 나타낸다. 이 결과들은 기저귀 발진 예방 제품에서 개질된 키토산을 사용하면 기저귀 발진 유도제로부터 피부를 보호할 수 있고, 기저귀 부위에서 피부 자극을 감소시킬 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 6 - UV 조사
표피 등가물 (EPI-200 조직, MatTek, Ashland MA)이 30㎕의 개질된 키토산 (1% OsC)으로 국소적으로 처리되었고, 60 분 동안 건조되었다. UVA/UVB-조사가 Honle SOL500 Solar Simulator를 사용하여 수행되었다. 조사 기간과 투여량은 오직 UVB 파장을 사용하여 결정되었다. 조직은 UVB-조사의 증가하는 투여량 (100, 250, 및 400 mJ/cm2 UVB)에 노출되었다. n=12 조직 (시험 물질을 갖는 n=6 및 미처리된 n=6)이 각각의 투여량에 노출되었고, n=6 조직 (시험 물질을 갖는 n=6 및 미처리된 n=6)이 모의 (sham) 조사되었다 (모든 처리 그룹의 목록은 표 6a를 참조).
조사 다음에, 조직은 37℃/5% CO2에서 24 시간 동안 배양되었다. 24 시간 후, 조직 생존율이 MTT에 의해 정량화 되었고, 배지는 ELISA에 의해 IL-1α분비의 측정을 위해 수집되었다. IL-1α 농도는 Human IL-1α ELISA (R&D Systems, cat# DY200, Lot #325259)를 사용하여 분석되었다. Bio-Tek 마이크로플레이트 판독기 및 Gen5 소프트웨어가 샘플 분석을 위해 사용되었다.
[표 6a]
UV 처리 그룹
이 결과들은 개질된 키토산으로 처리된 조직의 조직 생존율이 모의-조사된 조직 및 UVB-조사 (100-400mJ/cm2)에 노출된 것들과 비교될 수 있음을 나타낸다.
IL-1α 분석의 결과를 표 6b에 나타내었고, 관련된 통계 분석을 표 6c에 나타내었다. 이 연구에서 증명된 바와 같이, IL-1α의 수준은 100 mJ/cm2 및 250 mJ/cm2 UVB에 노출된 조직에 비해 모의-조사된 조직에서 유사하였다. IL-1α의 수준의 현저한 증가가 400mJ/cm2에 노출된 조직에서 관찰되었다. 이 증가는 개질된 키토산으로 전처리함으로서 현저히 감소되었다.
이 결과들은 UV 노출 전에 개질된 키토산으로 피부를 전처리하면 감소된 IL-1α 분비의 결과를 낳는다는 것을 나타낸다. 따라서, 개질된 키토산은 UV 조사에 의해 유도된 염증 반응의 부분 및 자극 활성을 완화시킬 수 있다.
[표 6b]
24 시간 노출 후 IL-1α 수준
[표 6c]
학생들의 t-시험 (미처리된-모의와 비교)
Claims (49)
- 조성물로서,
(a) 적어도 하나의 국소 자극제, 및
(b) 비-미립자 형태로 있는 처리된 키토산, 개질된 키토산, 개질되고 처리된 키토산 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나를 포함하고, 여기서 상기 개질된 키토산은, 키토산에 공유 결합된, 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 비-중합체성 음이온 그룹 중 하나 이상을 포함하고, 상기 처리된 키토산은, 키토산에 이온 결합되거나 수소 결합을 통해 키토산에 결합된, 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 비-중합체성 음이온 그룹 중 하나 이상을 포함하고,
여기서, 상기 조성물은, 국소 자극제을 포함하지만 키토산을 포함하지 않는 대조군 조성물과 비교하여, 상기 조성물과 접촉한 후에, 피부 자극의 감소 및/또는 피부 염증의 감소 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비의 감소를 제공하는 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 적어도 하나의 국소 자극제는 화장제, 치료제, 세정제, 세제, 소독제, 방부제, 항미생물제, 항진균제, 항기생충제, 항박테리아제, 항바이러스제, 살충제, 진통제, 노화방지제, 피부 보호제, 선스크린, 데오도란트, 땀억제제, 제모제, 면도제, 애프터-쉐이빙제, 발모제, 비듬 방지제, 용매, 향수, 염료, 접착제, 페인트 제거제, 매니큐어 제거제, 보존제, 살균제, 경피 전달제, 경피 전달 장치, 산, 염기, 미네랄, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 조성물. - 청구항 2에 있어서,
상기 화장제 또는 치료제는 노화방지제, 라이트닝제, 다크닝제, 미용제, 레티노이드, 레티노이드 유도체, 레티노이드 전구체, 레티노이드 활성 대사체, 화학적 박피, 항산화제, 식물 추출물, 해양계 추출물, 여드름 치료제, 주사 치료제, 광선 각화증 치료제, 항염증제, 항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 사마귀-방지제, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물. - 청구항 3에 있어서,
상기 레티노이드, 레티노이드 전구체 또는 레티노이드 유도체는 레티놀, 레티날, 레티닐 에스테르, 트레티노인, 레티노산, 비타민 A, 비타민 A의 에스테르, 이소트레티노인, 알리트레티노인, 에트레티네이트, 아시트레틴, 아다팔렌, 벡사로텐, 타자로텐, 레티놀-팔미테이트, 효소 반응 또는 비-효소 반응에 의해 피부 상에 활성 레티노이드 또는 이의 활성 대사 산물을 생성하는 화합물, 이들의 화학적으로 개질된 버전, 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물. - 청구항 3 또는 4에 있어서,
상기 레티노이드, 레티노이드 전구체 또는 레티노이드 유도체는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.001-5% W/V를 포함하는 조성물. - 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 친유성 그룹은 알킬 그룹이고, 상기 비-중합체성 음이온은 인산염, 시트르산염, 피로-인산염, 황산염, 요오드화물, 브롬화물, 염화물, 질산염, 아질산염, 옥살산염, 아세테이트, 플루오르화물, 염소산염, 브롬산염, 아염소산염, 포름산염, 인산수소, 및 인산이수소로 이루어진 군에서 선택된 조성물. - 청구항 6에 있어서,
상기 알킬 개질된 키토산은 알킬 설폰산과 공유결합으로 개질된 조성물. - 청구항 7에 있어서,
상기 알킬 설폰산은 옥탄 설폰산인 조성물. - 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처리된 키토산, 개질된 키토산, 개질되고 처리된 키토산 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.0001-5% W/V를 포함하는 조성물. - (a) 적어도 하나의 국소 자극제의 양, 및
(b) 국소제에 의해 유도된 자극 및/또는 염증 및/또는 IL-1α 분비를 감소시키고 및/또는 개선시키기에 유효한 비-미립자 형태로 있는 처리된 키토산, 또는 개질된 키토산, 또는 개질되고 처리된 키토산 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나의 양을 포함하는 조성물을 국소적으로 적용하는 단계를 포함하며,
여기서 상기 개질된 키토산은, 키토산에 공유 결합된, 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 비-중합체성 음이온 그룹 중 하나 이상을 포함하고, 상기 처리된 키토산은, 키토산에 이온 결합되거나 수소 결합을 통해 키토산에 결합된, 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 비-중합체성 음이온 그룹 중 하나 이상을 포함하는, 국소제에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 10에 있어서,
상기 적어도 하나의 국소 자극제는 화장제, 치료제, 세정제, 세제, 소독제, 방부제, 항미생물제, 항진균제, 항기생충제, 항박테리아제, 항바이러스제, 살충제, 진통제, 노화방지제, 피부 보호제, 선스크린, 데오도란트, 땀억제제, 제모제, 면도제, 애프터-쉐이빙제, 발모제, 비듬 방지제, 용매, 향수, 염료, 접착제, 페인트 제거제, 매뉴큐어 제거제, 보존제, 살균제, 경피 전달제, 경피 전달 장치, 산, 염기, 미네랄, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하는, 국소제에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 11에 있어서,
상기 화장제 또는 치료제는 노화방지제, 라이트닝제, 다크닝제, 미용제, 레티노이드, 레티노이드 유도체, 레티노이드 전구체, 레티노이드 활성 대사체, 화학적 박피, 항산화제, 식물 추출물, 해양계 추출물, 여드름 치료제, 주사 치료제, 건선 치료제, 광선 각화증 치료제, 항염증제, 항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 사마귀-방지제, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하는, 국소제에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 12에 있어서,
상기 레티노이드, 레티노이드 전구체 또는 레티노이드 유도체는 레티놀, 레티날, 레티닐 에스테르, 트레티노인, 레티노산, 비타민 A, 비타민 A의 에스테르, 이소트레티노인, 알리트레티노인, 에트레티네이트, 아시트레틴, 아다팔렌, 벡사로텐, 타자로텐, 레티놀-팔미테이트, 효소 반응 또는 비-효소 반응에 의해 피부 상에 활성 레티노이드 또는 이의 활성 대사 산물을 생성하는 화합물, 이들의 화학적으로 개질된 버전, 또는 이들의 조합을 포함하는, 국소제에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 12 또는 13에 있어서,
상기 레티노이드, 레티노이드 전구체 또는 레티노이드 유도체는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.001-5% W/V를 포함하는, 국소제에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 10 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
상기 친유성 그룹은 알킬 그룹이고, 상기 비-중합체성 음이온은 인산염, 시트르산염, 피로-인산염, 황산염, 요오드화물, 브롬화물, 염화물, 질산염, 아질산염, 옥살산염, 아세테이트, 플루오르화물, 염소산염, 브롬산염, 아염소산염, 포름산염, 인산수소, 및 인산이수소로 이루어진 군에서 선택된, 국소제에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 15에 있어서,
상기 알킬 개질된 키토산은 알킬 설폰산과 공유결합으로 개질된, 국소제에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 16에 있어서,
상기 알킬 설폰산은 옥탄 설폰산인, 국소제에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 10 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처리된 키토산, 개질된 키토산, 개질되고 처리된 키토산 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나는 상기 조성물의 총 질량 중 0.0001-5% W/V를 포함하는, 국소제에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 외인성 물질에 의해 유도된 피부 자극 및/또는 염증 및/또는 IL-1α 분비를 감소시키고 및/또는 개선시키기에 유효한, 비-미립자 형태로 있는 처리된 키토산, 또는 개질된 키토산, 또는 개질되고 처리된 키토산 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나의 양을 포함하는 국소 조성물을 적용하는 단계를 포함하며,
여기서 상기 개질된 키토산은, 키토산에 공유 결합된, 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 비-중합체성 음이온 그룹 중 하나 이상을 포함하고, 상기 처리된 키토산은, 키토산에 이온 결합되거나 수소 결합을 통해 키토산에 결합된, 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 비-중합체성 음이온 그룹 중 하나 이상을 포함하는, 외인성 물질과의 접촉에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 19에 있어서,
상기 적용하는 단계는 상기 외인성 물질과 접촉 전 또는 후에 실시되는, 외인성 물질과의 접촉에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 19 또는 20에 있어서,
상기 외인성 물질은 식물, 식물 부분, 식물 추출물, 식물 기원의 자극물, 해양 기원의 자극물, 진균 기원의 자극물, 미생물 기원의 자극물, 기생충 기원의 자극물, 화학 약품, 미네랄, 금속, 접촉성-피부염-유발 물질, 음식물, 소변 자극물, 대변 자극물, 세제, 화장제, 치료제, 세정제, 세제, 소독제, 방부제, 항미생물제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 항박테리아제, 살충제, 진통제, 노화방지제, 피부 보호제, 선스크린, 데오도란트, 땀억제제, 제모제, 면도제, 애프터-쉐이빙제, 발모제, 비듬 방지제, 용매, 향수, 접착제, 염료, 페인트 제거제, 매뉴큐어 제거제, 보존제, 살균제, UV 조사, 경피 전달제, 경피 전달 장치, 산, 염기, 미네랄, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하는, 외인성 물질과의 접촉에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 21에 있어서,
상기 식물 부분 또는 식물 추출물은 접촉성 또는 알레르기성 피부염을 일으키는 식물, 포이즌 아이비, 포이즌 오크, 또는 포이즌 수마크를 포함하는, 외인성 물질과의 접촉에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 21에 있어서,
상기 소변 자극물 또는 대변 자극물은 기저귀 발진을 일으키는, 외인성 물질과의 접촉에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 21에 있어서,
상기 금속은 니켈을 포함하는 보석에 사용되는 금속인, 외인성 물질과의 접촉에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 21에 있어서,
상기 화장제 또는 치료제는 노화방지제, 라이트닝제, 다크닝제, 미용제, 레티노이드, 레티노이드 유도체, 레티노이드 전구체, 레티노이드 활성 대사체, 화학적 박피, 항산화제, 식물 추출물, 해양계 추출물, 여드름 치료제, 주사 치료제, 건선 치료제, 광선 각화증 치료제, 항염증제, 항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하는, 외인성 물질과의 접촉에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 19 내지 25 중 어느 한 항에 있어서,
상기 친유성 그룹은 알킬 그룹이고, 상기 비-중합체성 음이온은 인산염, 시트르산염, 피로-인산염, 황산염, 요오드화물, 브롬화물, 염화물, 질산염, 아질산염, 옥살산염, 아세테이트, 플루오르화물, 염소산염, 브롬산염, 아염소산염, 포름산염, 인산수소, 및 인산이수소로 이루어진 군에서 선택된, 외인성 물질과의 접촉에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 26에 있어서,
상기 알킬 개질된 키토산은 알킬 설폰산과 공유결합으로 개질된, 외인성 물질과의 접촉에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 27에 있어서,
상기 알킬 설폰산은 옥탄 설폰산인, 외인성 물질과의 접촉에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 청구항 19 내지 28 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처리된 키토산, 개질된 키토산, 개질되고 처리된 키토산 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.0001-5% W/V를 포함하는, 외인성 물질과의 접촉에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법. - 조성물로서,
(a) 적어도 하나의 국소 자극제의 양, 및
(b) 국소제에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법에 사용되기 위해 비-미립자 형태로 있는 처리된 키토산, 또는 개질된 키토산, 또는 개질되고 처리된 키토산, 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나의 양을 포함하고,
여기서 상기 조성물은 국소적으로 적용되고,
여기서 상기 개질된 키토산은, 키토산에 공유 결합된, 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 비-중합체성 음이온 그룹 중 하나 이상을 포함하고, 상기 처리된 키토산은, 키토산에 이온 결합되거나 수소 결합을 통해 키토산에 결합된, 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 비-중합체성 음이온 그룹 중 하나 이상을 포함하는 조성물. - 청구항 30에 있어서,
상기 적어도 하나의 국소 자극제는 화장제, 치료제, 세정제, 세제, 소독제, 방부제, 항미생물제, 항진균제, 항기생충제, 항박테리아제, 항바이러스제, 살충제, 진통제, 노화방지제, 피부 보호제, 선스크린, 데오도란트, 땀억제제, 제모제, 면도제, 애프터-쉐이빙제, 발모제, 비듬 방지제, 용매, 향수, 염료, 접착제, 페인트 제거제, 매뉴큐어 제거제, 보존제, 살균제, 경피 전달제, 경피 전달 장치, 산, 염기, 미네랄, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물. - 청구항 31에 있어서,
상기 화장제 또는 치료제는 노화방지제, 라이트닝제, 다크닝제, 미용제, 레티노이드, 레티노이드 유도체, 레티노이드 전구체, 레티노이드 활성 대사체, 화학적 박피, 항산화제, 식물 추출물, 해양계 추출물, 여드름 치료제, 주사 치료제, 건선 치료제, 광선 각화증 치료제, 항염증제, 항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 사마귀-방지제, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물. - 청구항 32에 있어서,
상기 레티노이드, 레티노이드 전구체, 또는 레티노이드 유도체는 레티놀, 레티날, 레티닐 에스테르, 트레티노인, 레티노산, 비타민 A, 비타민 A의 에스테르, 이소트레티노인, 알리트레티노인, 에트레티네이트, 아시트레틴, 아다팔렌, 벡사로텐, 타자로텐, 레티놀-팔미테이트, 효소 반응 또는 비-효소 반응에 의해 피부 상에 활성 레티노이드 또는 이의 활성 대사 산물을 생성하는 화합물, 이들의 화학적으로 개질된 버전, 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물. - 청구항 32 또는 33에 있어서,
상기 레티노이드, 레티노이드 전구체, 또는 레티노이드 유도체는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.001-5% W/V를 포함하는 조성물. - 청구항 30 내지 34 중 어느 한 항에 있어서,
상기 친유성 그룹은 알킬 그룹이고, 상기 비-중합체성 음이온은 인산염, 시트르산염, 피로-인산염, 황산염, 요오드화물, 브롬화물, 염화물, 질산염, 아질산염, 옥살산염, 아세테이트, 플루오르화물, 염소산염, 브롬산염, 아염소산염, 포름산염, 인산수소, 및 인산이수소로 이루어진 군에서 선택된 조성물. - 청구항 35에 있어서,
상기 알킬 개질된 키토산은 알킬 설폰산과 공유결합으로 개질된 조성물. - 청구항 36에 있어서,
상기 알킬 설폰산은 옥탄 설폰산인 조성물. - 청구항 30 내지 37 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처리된 키토산, 개질된 키토산, 개질되고 처리된 키토산 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.0001-5% W/V를 포함하는 조성물. - 국소 조성물로서,
외인성 물질과의 접촉에 의해 유도된 피부 자극을 감소시키고 및/또는 피부 염증을 감소시키고 및/또는 자극물-유도된 IL-1α 분비를 감소시키는 방법에 사용되기 위해 비-미립자 형태로 있는 처리된 키토산, 또는 개질된 키토산, 또는 개질되고 처리된 키토산, 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나의 양을 포함하고,
여기서 상기 조성물은 국소적으로 적용되고,
여기서 상기 개질된 키토산은, 키토산에 공유 결합된, 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 비-중합체성 음이온 그룹 중 하나 이상을 포함하고, 상기 처리된 키토산은, 키토산에 이온 결합되거나 수소 결합을 통해 키토산에 결합된, 대전된 그룹, 친유성 그룹, 친수성 그룹, 양이온 그룹 또는 비-중합체성 음이온 그룹 중 하나 이상을 포함하는 국소 조성물. - 청구항 39에 있어서,
상기 국소 적용은 상기 외인성 물질과 접촉 전 또는 후에 실시되는 국소 조성물. - 청구항 39 또는 40에 있어서,
상기 외인성 자극 물질은 식물, 식물 부분, 식물 추출물, 식물 기원의 자극물, 해양 기원의 자극물, 진균 기원의 자극물, 미생물 기원의 자극물, 기생충 기원의 자극물, 화학 약품, 미네랄, 금속, 접촉성-피부염-유발 물질, 음식물, 소변 자극물, 대변 자극물, 세제, 화장제, 치료제, 세정제, 세제, 소독제, 방부제, 항미생물제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 항박테리아제, 살충제, 진통제, 노화방지제, 피부 보호제, 선스크린, 데오도란트, 땀억제제, 제모제, 면도제, 애프터-쉐이빙제, 발모제, 비듬 방지제, 용매, 향수, 접착제, 염료, 페인트 제거제, 매뉴큐어 제거제, 보존제, 살균제, UV 조사, 경피 전달제, 경피 전달 장치, 산, 염기, 미네랄, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하는 국소 조성물. - 청구항 41에 있어서,
상기 식물 부분 또는 식물 추출물은 접촉성 또는 알레르기성 피부염을 일으키는 식물, 포이즌 아이비, 포이즌 오크, 또는 포이즌 수마크를 포함하는 국소 조성물. - 청구항 41에 있어서,
상기 소변 자극물 또는 대변 자극물은 기저귀 발진을 일으키는 국소 조성물. - 청구항 41에 있어서,
상기 금속은 니켈을 포함하는 보석에 사용되는 금속인 국소 조성물. - 청구항 41에 있어서,
상기 화장제 또는 치료제는 노화방지제, 라이트닝제, 다크닝제, 미용제, 레티노이드, 레티노이드 유도체, 레티노이드 전구체, 레티노이드 활성 대사체, 화학적 박피, 항산화제, 식물 추출물, 해양계 추출물, 여드름 치료제, 주사 치료제, 건선 치료제, 광선 각화증 치료제, 항염증제, 항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 또는 이들의 조성물 또는 이들의 조합을 포함하는 국소 조성물. - 청구항 39 내지 45 중 어느 한 항에 있어서,
상기 친유성 그룹은 알킬 그룹이고, 상기 비-중합체성 음이온은 인산염, 시트르산염, 피로-인산염, 황산염, 요오드화물, 브롬화물, 염화물, 질산염, 아질산염, 옥살산염, 아세테이트, 플루오르화물, 염소산염, 브롬산염, 아염소산염, 포름산염, 인산수소, 및 인산이수소로 이루어진 군에서 선택된 국소 조성물. - 청구항 46에 있어서,
상기 알킬 개질된 키토산은 알킬 설폰산과 공유결합으로 개질된 국소 조성물. - 청구항 47에 있어서,
상기 알킬 설폰산은 옥탄 설폰산인 국소 조성물. - 청구항 39 내지 48 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처리된 키토산, 개질된 키토산, 개질되고 처리된 키토산 또는 이들의 혼합물 또는 조합 중 적어도 하나는 상기 조성물의 총 질량 중 약 0.0001-5% W/V를 포함하는 국소 조성물.
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