KR20180113540A - IDH2 inhibitors for the treatment of blood cancer and solid tumors - Google Patents

IDH2 inhibitors for the treatment of blood cancer and solid tumors Download PDF

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KR20180113540A
KR20180113540A KR1020187024384A KR20187024384A KR20180113540A KR 20180113540 A KR20180113540 A KR 20180113540A KR 1020187024384 A KR1020187024384 A KR 1020187024384A KR 20187024384 A KR20187024384 A KR 20187024384A KR 20180113540 A KR20180113540 A KR 20180113540A
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KR
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compound
idh2
flt3
mutant allele
inhibitor
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Application number
KR1020187024384A
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Korean (ko)
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마이클 아마탄젤로
샤오란 휴
안잔 타쿠르타
성 은 최
빈 우
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셀진 코포레이션
아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨.
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Abstract

IDH1 돌연변이 또는 IDH2 돌연변이를 보유하는 환자에서 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.Methods and compositions are provided for treating cancer in a patient having an IDH1 mutation or an IDH2 mutation.

Description

혈액암 및 고형 종양의 치료를 위한 IDH2 저해제IDH2 inhibitors for the treatment of blood cancer and solid tumors

관련된 출원에 대한 교차 참조Cross-references to related applications

본 출원은 2016년 2월 26일자 제출된 U.S. 가출원 번호 62/300,673에 우선권을 주장하고, 이의 개시는 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다.This application is a continuation-in-part of U.S. Provisional Application, filed February 26, Priority is claimed to provisional application number 62 / 300,673, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.

분야Field

일정한 구체예에서, IDH1 또는 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 혈액암 및 고형 종양을 비롯한 악성종양을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 악성종양을 치료하기 위한 방법은 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합으로 IDH1 저해제 또는 IDH2 저해제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 악성종양은 IDH1 또는 IDH2 각각의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징된다.In certain embodiments, provided herein are methods of treating malignant tumors, including blood cancers and solid tumors, characterized by the presence of mutant alleles of IDH1 or IDH2 and the absence of mutant alleles of FLT3. In one embodiment, a method for treating malignant tumors comprises administering an IDH1 inhibitor or an IDH2 inhibitor in combination with one or more compounds that target the FLT3 pathway, wherein the malignant tumor is a mutant of IDH1 or IDH2, Alleles and the presence of a mutant allele of FLT3.

한 양상에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 혈액암 및 고형 종양을 비롯한 악성종양을 치료하는 방법에서 이용을 위한 IDH2 저해제가 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, IDH2 저해제는 악성종양을 치료하기 위한 방법에서 이용을 위한 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합으로 제공될 수 있고, 여기서 악성종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징된다.In one aspect, IDH2 inhibitors for use in a method of treating malignant tumors, including blood cancers and solid tumors, characterized by the presence of mutant alleles of IDH2 and the absence of mutant alleles of FLT3 are provided herein. In one embodiment, the IDH2 inhibitor may be provided in combination with one or more compounds that target the FLT3 pathway for use in a method for treating malignant tumors, wherein the malignant tumor is a mutant allele of IDH2 and FLT3 RTI ID = 0.0 > mutant < / RTI >

배경background

동위구연산염 탈수소효소 (IDHs)는 동위구연산염의 2-옥소글루타르산염 (다시 말하면, α-케토글루타르산염)으로의 산화 탈카르복실화를 촉매작용한다. 이들 효소는 2가지 상이한 하위부류에 속하는데, 이들 중에서 한 가지는 NAD(+)를 전자 수용자로서 활용하고 다른 것은 NADP(+)를 전자 수용자로서 활용한다. 5가지 동위구연산염 탈수소효소가 보고되었다: 3가지 NAD(+)-의존성 동위구연산염 탈수소효소 (이들은 미토콘드리아 기질로 국부화한다), 그리고 2가지 NADP(+)-의존성 동위구연산염 탈수소효소 (이들 중에서 한 가지는 미토콘드리아이고, 그리고 다른 것은 지배적으로 세포질이다). 각 NADP(+)-의존성 동질효소는 동종이합체이다.Isotrophic citrate dehydrogenase (IDHs) catalyzes the oxidation decarboxylation of isotryptic citrate to 2-oxoglutarate (i. E., Alpha -ketoglutarate). These enzymes belong to two different subclasses, one using NAD (+) as an electronic receiver and the other using NADP (+) as an electronic receiver. Five isotactic dehydrogenase enzymes have been reported: three NAD (+) -dependent isotryptic dehydrogenases (which localize to the mitochondrial matrix) and two NADP (+) -dependent isotryptic dehydrogenases Mitochondria, and others are predominantly cytoplasmic). Each NADP (+) - dependent isozyme is homozygous.

IDH1 (동위구연산염 탈수소효소 1 (NADP+), 세포질)은 IDH; IDP; IDCD; IDPC 또는 PICD로서 또한 알려져 있다. 이러한 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 세포질 및 과산화소체에서 발견되는 NADP(+)-의존성 동위구연산염 탈수소효소이다. 이것은 PTS-1 과소화소체 표적화 신호 서열을 내포한다. 과산화소체에서 이러한 효소의 존재는 과소화소체내 환원을 위한 NADPH의 재생, 예를 들면, 2, 4-디에노일-CoAs의 3-에노일-CoAs로의 전환뿐만 아니라 2-옥소글루타르산염을 소비하는 과소화소체 반응, 다시 말하면, 피탄산의 알파-히드록실화에서 역할을 암시한다. 상기 세포질 효소는 세포질 NADPH 생산에서 유의미한 역할을 수행한다. IDH1 (isotrophate dehydrogenase 1 (NADP +), cytoplasmic) is a member of IDH; IDP; IDCD; Also known as IDPC or PICD. Proteins encoded by these genes are NADP (+) -dependent isotypate dehydrogenases found in cytoplasm and peroxidases. It contains the PTS-1 subcomplementary targeting signal sequence. The presence of these enzymes in the peroxides results in the regeneration of NADPH for under-pixel reduction, for example, the conversion of 2, 4-dienoyl-CoAs to 3-enoyl-CoAs as well as 2-oxoglutarate Suggesting a role in the hypersomerism reaction, i. E. Alpha-hydroxylation of picarbonic acid. The cytoplasmic enzyme plays a significant role in cytoplasmic NADPH production.

인간 IDH1 유전자는 414개 아미노산의 단백질을 인코딩한다. 인간 IDH1에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 각각, GenBank 엔트리 NM_005896.2 및 NP_005887.2로서 발견될 수 있다. IDH1에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 또한, 예로서 Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., UniProtKB에 제출됨 (DEC-2008); Kullmann et al., EMBL/GenBank/DDBJ 데이터베이스에 제출됨 (JUN-1996); 및 Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006)에서 설명된다.The human IDH1 gene encodes a protein of 414 amino acids. Nucleotide and amino acid sequences for human IDH1 can be found in GenBank entries NM_005896.2 and NP_005887.2, respectively. Nucleotide and amino acid sequences for IDHl are also described, for example, in Nekrutenko et al ., Mol. Biol. Evol. 15: 1674-1684 (1998); Geisbrecht et al ., J. Biol. Chem. 274: 30527-30533 (1999); Wiemann et al ., Genome Res. 11: 422-435 (2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14: 2121-2127 (2004); Submitted to Lubec et al ., UniProtKB (DEC-2008); Kullmann et al . Submitted to the EMBL / GenBank / DDBJ database (JUN-1996); And Sjoeblom et al ., Science 314: 268-274 (2006).

IDH2 (동위구연산염 탈수소효소 2 (NADP+), 미토콘드리아)는 IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICDM; 또는 mNADP-IDH로서 또한 알려져 있다. 이러한 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 미토콘드리아에서 발견되는 NADP(+)-의존성 동위구연산염 탈수소효소이다. 이것은 중간 물질대사 및 에너지 생산에서 일정한 역할을 수행한다. 이러한 단백질은 피루브산염 탈수소효소 복합체와 밀접하게 연관하거나 또는 상호작용할 수 있다. 인간 IDH2 유전자는 452개 아미노산의 단백질을 인코딩한다. IDH2에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 각각, GenBank 엔트리 NM_002168.2 및 NP_002159.2로서 발견될 수 있다. 인간 IDH2에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 또한, 예로서 Huh et al., EMBL/GenBank/DDBJ 데이터베이스에 제출됨 (NOV-1992); 및 The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127 (2004)에서 설명된다.IDH2 (isotope citrate dehydrogenase 2 (NADP +), mitochondria) is a member of IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICDM; Or mNADP-IDH. The protein encoded by this gene is the NADP (+) - dependent isotope citrate dehydrogenase found in mitochondria. This plays a role in intermediate metabolism and energy production. These proteins may be closely related or interacting with pyruvate dehydrogenase complexes. The human IDH2 gene encodes a protein of 452 amino acids. Nucleotide and amino acid sequences for IDH2 can be found in GenBank entries NM_002168.2 and NP_002159.2, respectively. Nucleotide and amino acid sequences for human IDH2 are also submitted, for example, to Huh et al ., EMBL / GenBank / DDBJ database (NOV-1992); And The MGC Project Team, Genome Res. 14: 2121-2127 (2004).

비돌연변이체, 예를 들면, 야생형, IDH1 및 IDH2는 동위구연산염의 α-케토글루타르산염 (α-KG)으로의 산화 탈카르복실화를 촉매작용하고, 따라서 예로서, 전방 반응에서 NAD+ (NADP+)를 NADH (NADPH)로 환원시킨다:Non-mutants such as wild type, IDHl and IDH2 catalyze the oxidative decarboxylation of isotitic citrate to alpha -ketoglutarate (alpha-KG) and thus, for example, NAD + ( NADP + ) is reduced to NADH (NADPH)

동위구연산염 + NAD+ (NADP+) → α-KG + CO2 + NADH (NADPH) + H+.Isotrophic citrate + NAD + (NADP + ) -? - KG + CO 2 + NADH (NADPH) + H + .

일정한 암 세포 내에 존재하는 IDH1 및 IDH2의 돌연변이는 α-케토글루타르산염의 R(-)-2-히드록시글루타르산염 (2HG)으로의 NAPH-의존성 환원을 촉매작용하는 상기 효소의 새로운 능력을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 2HG는 야생형 IDH1 또는 IDH2에 의해 형성되지 않는다. 2HG의 생산은 암의 형성 및 진행에 기여하는 것으로 생각된다 (Dang, L. et al., Nature 462:739-44, 2009). Mutations of IDH1 and IDH2 present in certain cancer cells have a novel ability to catalyze the NAPH-dependent reduction of? -Ketoglutarate to R (-) - 2-hydroxyglutarate (2HG) . 2HG is not formed by the wild type IDH1 or IDH2. The production of 2HG is believed to contribute to the formation and progression of cancer (Dang, L. et al., Nature 462: 739-44, 2009).

IDH1 또는 IDH2 돌연변이체 효소의 선택적 저해제의 개발은 IDH1 또는IDH2의 돌연변이체 대립형질을 보유하는 암 환자에게 치료적 유익성의 가능성을 제공하였다. IDH1 또는 IDH2의 돌연변이체 대립형질을 보유하는 암 환자를 치료하기 위한 향상된 요법이 요구된다.The development of selective inhibitors of IDH1 or IDH2 mutant enzymes has provided the potential for therapeutic benefit to cancer patients with mutant alleles of IDH1 or IDH2. There is a need for improved therapies for treating cancer patients with mutant alleles of IDH1 or IDH2.

요약 summary

한 구체예에서, 돌연변이체 IDH2 저해제의 치료 효과량을 개체에게 투여함으로써 혈액암을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징된다. 한 구체예에서, 혈액암은 진행된 혈액암이다. 한 구체예에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 한 구체예에서, AML은 재발성 또는 난치성이다. 혈액암을 치료하는 방법에서 이용을 위한 돌연변이체 IDH2 저해제 역시 본원에서 제공되고, 여기서 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징된다.In one embodiment, there is provided herein a method of treating a blood cancer by administering to a subject a therapeutically effective amount of a mutant IDH2 inhibitor, wherein the blood cancer is selected from the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3 Member. In one embodiment, the blood cancer is advanced blood cancer. In one embodiment, the blood cancer is acute myelogenous leukemia (AML). In one embodiment, the AML is recurrent or refractory. A mutant IDH2 inhibitor for use in a method of treating blood cancer is also provided herein wherein the blood cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3.

한 구체예에서, FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료 효과량과 조합으로 돌연변이체 IDH2 저해제의 치료 효과량을 개체에게 투여함으로써 혈액암을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질, 예로 들면, FLT3-ITD 및/또는 FLT3-KDM의 존재에 의해 특징된다. 한 구체예에서, FLT3의 돌연변이체 대립형질은 FLT3-ITD이다. 한 구체예에서, 혈액암은 진행된 혈액암이다. 한 구체예에서, 혈액암은 AML이다. 혈액암을 치료하는 방법에서 이용을 위한 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료 효과량과 조합으로 IDH2 저해제 역시 본원에서 제공되고, 여기서 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징된다.In one embodiment, there is provided herein a method of treating a blood cancer by administering to a subject a therapeutically effective amount of a mutant IDH2 inhibitor in combination with a therapeutically effective amount of one or more compounds that target the FLT3 pathway, wherein the blood Cancer is characterized by the presence of mutant alleles of IDH2 and mutant alleles of FLT3, such as FLT3-ITD and / or FLT3-KDM. In one embodiment, the mutant allele of FLT3 is FLT3-ITD. In one embodiment, the blood cancer is advanced blood cancer. In one embodiment, the blood cancer is AML. An IDH2 inhibitor is also provided herein in combination with a therapeutically effective amount of one or more compounds that target the FLT3 pathway for use in a method of treating blood cancer, wherein the blood cancer is a mutant allele of IDH2 and a mutation of FLT3 Is characterized by the presence of somatic alleles.

한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 각각 특징되는 혈액암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL) 또는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물 또는 다형체 (화합물 1)의 치료 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 혈액암은 진행된 혈액암이다. 한 구체예에서, 혈액암은 AML이다. 한 구체예에서, AML은 재발성 또는 난치성이다.In one embodiment, blood cancers characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3, such as, for example, acute myelogenous leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), chronic (CMML), myelogenous sarcoma, multiple myeloma, lymphoma (e.g., T-cell lymphoma or B-cell lymphoma), vascular accessory constitutive T-cell lymphoma (AITL) or metastatic plasma cell dendritic cell neoplasm A method of treating a cancer is provided herein and comprises administering a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of 2-methyl-1 - [(4- [6- (trifluoromethyl) pyridin- Yl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) amino] propan-2-ol or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, stereoisomer, , Prodrug or polymorph (Compound 1) to a subject in need thereof. In one embodiment, the blood cancer is advanced blood cancer. In one embodiment, the blood cancer is AML. In one embodiment, the AML is recurrent or refractory.

IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 각각 특징되는 혈액암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL) 또는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물 1 역시 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 진행된 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 AML이다. 한 구체예에서, 진행된 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 재발성 또는 난치성 AML이다.Such as acute myelogenous leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), chronic bone marrow mononuclear leukemia (AML), and myelodysplastic syndromes, characterized by the presence of mutant alleles of IDH2 and the absence of mutant alleles of FLT3, CMML), myelosuppression, multiple myeloma, lymphoma (e.g., T-cell lymphoma or B-cell lymphoma), vascular access immunodeficiency T-cell lymphoma (AITL) or metastatic plasma cell dendritic cell neoplasia ≪ / RTI > is also provided herein. In one embodiment, the advanced blood cancer is AML characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3. In one embodiment, the advanced blood cancer is recurrent or refractory AML characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3.

한 양상에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물 1이 제공된다. 한 양상에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물 1이 제공된다. In one aspect, Compound 1 is provided for use in a method of treating acute myelogenous leukemia (AML) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3. In one aspect, Compound 1 is provided for use in a method of treating recurrent or intractable acute myelogenous leukemia (AML) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3.

한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 골수형성이상 증후군 (MDS)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물 1이 제공된다. In one embodiment, Compound 1 is provided for use in a method of treating a myelodysplastic syndrome (MDS) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3.

한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물 1이 제공된다. In one embodiment, Compound 1 is provided for use in a method of treating chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3.

한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 골수성 육종을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물 1이 제공된다. In one embodiment, Compound 1 is provided for use in a method of treating a myelogenous sarcoma characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3.

한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 다발성 골수종을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물 1이 제공된다.In one embodiment, Compound 1 is provided for use in a method of treating multiple myeloma characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3.

한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물 1이 제공된다. In one embodiment, compound 1 for use in a method of treating a lymphoma (e.g., T-cell lymphoma or B-cell lymphoma) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3 / RTI >

한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물 1이 제공된다. In one embodiment, Compound 1 is provided for use in a method of treating vascular immunotherapeutic T-cell lymphoma (AITL) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3.

한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물 1이 제공된다.In one embodiment, Compound 1 is provided for use in a method of treating both splenic plasma cell dendritic cell neoplasms characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3.

한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질, 예를 들면, FLT3-ITD의 존재에 의해 각각 특징되는 혈액암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL) 또는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료 효과량과 조합으로 화합물 1의 치료 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 각각 특징되는 혈액암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL) 또는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는 방법에서 이용을 위한 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 골수형성이상 증후군 (MDS)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본원에서 제공된다. 일정한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 골수성 육종을 치료하는 방법에서 이용을 위한 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 다발성 골수종을 치료하는 방법에서 이용을 위한 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL)을 치료하는 방법에서 이용을 위한 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물을 치료하는 방법에서 이용을 위한 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본원에서 제공된다.In one embodiment, blood cancers characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3, such as FLT3-ITD, such as, for example, acute myelogenous leukemia (AML) (MDS), chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML), myelogenous sarcoma, multiple myeloma, lymphoma (e.g., T-cell lymphoma or B-cell lymphoma), vasculogenic immunoglobulin T cell lymphoma (AITL) A method of treating both dendritic cell neoplasms is provided herein and comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of Compound 1 in combination with a therapeutically effective amount of one or more compounds that target the FLT3 pathway . In one embodiment, blood cancers characterized by the presence of mutant alleles of IDH2 and mutant alleles of FLT3, such as, for example, acute myelogenous leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), chronic bone marrow mononuclear cells (CMML), myelogenous sarcoma, multiple myeloma, lymphoma (e.g., T-cell lymphoma or B-cell lymphoma), vascular accessory maternal T-cell lymphoma (AITL) or metastatic plasma cell dendritic cell neoplasia Compound 1 is provided herein in combination with one or more compounds that target the FLT3 pathway for use in a method. In one embodiment, one or more compounds targeting the FLT3 pathway for use in a method of treating acute myelogenous leukemia (AML) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3 Compound 1 is provided herein in combination. In one embodiment, one or more compounds targeting the FLT3 pathway for use in a method of treating a myelodysplastic syndrome (MDS) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3 ≪ / RTI > is provided herein. In one embodiment, one or more of targeting a FLT3 pathway for use in a method of treating chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3 Compound 1 is provided herein in combination with a compound. In certain embodiments, compound 1, in combination with one or more compounds that target the FLT3 pathway for use in a method of treating a myeloid sarcoma characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3, Are provided herein. In one embodiment, compound 1 is administered in combination with one or more compounds that target the FLT3 pathway for use in a method of treating a multiple myeloma characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3 Are provided herein. In one embodiment, the FLT3 pathway for use in a method of treating a lymphoma (e. G., T-cell lymphoma or B-cell lymphoma) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3, Lt; RTI ID = 0.0 > 1 < / RTI > is provided herein. In one embodiment, one or more antibodies that target the FLT3 pathway for use in a method of treating vascular immunomodulatory T-cell lymphoma (AITL) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3 Compound 1 is provided herein in combination with further compounds. In one embodiment, one or both of the target cells that target the FLT3 pathway for use in a method of treating a dendritic cell neoplasm characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3 Compound 1 is provided herein in combination with the above compounds.

한 구체예에서, 화합물 1은 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036에서 선택되는 FLT3 저해제의 치료 효과량과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 혈액암은 진행된 혈액암이다. 한 구체예에서, 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 AML이다. 한 구체예에서, 진행된 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 재발성 또는 난치성 AML이다.In one embodiment, Compound 1 is selected from the group consisting of quinacridin (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestaurtinib (CEP- Administered in combination with a therapeutically effective amount of a FLT3 inhibitor selected from the group consisting of CP-868596, PLX3397, E6201, AKN-028, fornatib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036. In one embodiment, the blood cancer is advanced blood cancer. In one embodiment, the blood cancer is an AML characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3. In one embodiment, the advanced blood cancer is recurrent or refractory AML characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3.

한 구체예에서, 화합물 1은 퀴자티닙 (AC220)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 수니티닙 (SU11248)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 소라페닙 (BAY 43-9006)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 미도스타우린 (PKC412)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 레스타우르티닙 (CEP-701)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 크레노라닙 (CP-868596)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 PLX3397과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 PLX3397과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 E6201과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 AKN-028과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 포나티닙 (AP24534)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 ASP2215와 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 KW-2449와 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 파미티닙과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 DCC-2036과 조합으로 개체에게 투여된다.In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with quiztarinib (AC220). In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with suinitinib (SU11248). In one embodiment, compound 1 is administered to a subject in combination with sorafenib (BAY 43-9006). In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with midostaulin (PKC412). In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with lestutinib (CEP-701). In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with crennolip (CP-868596). In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with PLX3397. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with PLX3397. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with E6201. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with AKN-028. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with fornatibem (AP24534). In one embodiment, Compound 1 is administered to an individual in combination with ASP2215. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with KW-2449. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with pamitinib. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with DCC-2036.

한 구체예에서, 돌연변이체 IDH2 저해제의 치료 효과량을 개체에게 투여함으로써 고형 종양을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징된다. 한 구체예에서, 고형 종양은 진행된 고형 종양이다. In one embodiment, there is provided herein a method of treating a solid tumor by administering to a subject a therapeutically effective amount of a mutant IDH2 inhibitor, wherein the solid tumor is selected from the group consisting of the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3 Member. In one embodiment, the solid tumor is an advanced solid tumor.

한 구체예에서, 고형 종양을 치료하는 방법에서 이용을 위한 돌연변이체 IDH2 저해제가 본원에서 제공되고, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질, 예를 들면, FLT3-ITD의 부재에 의해 특징된다.In one embodiment, a mutant IDH2 inhibitor for use in a method of treating a solid tumor is provided herein, wherein the solid tumor is selected from the group consisting of the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3, such as FLT3 -ITD. ≪ / RTI >

한 구체예에서, FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료 효과량과 조합으로 돌연변이체 IDH2 저해제의 치료 효과량을 개체에게 투여함으로써 고형 종양을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질, 예를 들면, FLT3-ITD의 존재에 의해 특징된다. 한 양상에서, 고형 종양을 치료하는 방법에서 이용을 위한 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물과 조합으로 돌연변이체 IDH2 저해제가 본원에서 제공되고, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징된다. 한 구체예에서, 고형 종양은 진행된 고형 종양이다. In one embodiment, there is provided herein a method of treating a solid tumor by administering to a subject a therapeutically effective amount of a mutant IDH2 inhibitor in combination with a therapeutically effective amount of one or more compounds that target the FLT3 pathway, wherein the solid Tumors are characterized by the presence of mutant alleles of IDH2 and mutant alleles of FLT3, such as FLT3-ITD. In one aspect, a mutant IDH2 inhibitor is provided herein in combination with one or more compounds that target the FLT3 pathway for use in a method of treating a solid tumor, wherein the solid tumor comprises a mutant allele of IDH2 and FLT3 RTI ID = 0.0 > mutant < / RTI > In one embodiment, the solid tumor is an advanced solid tumor.

한 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 각각 특징되는 고형 종양, 예를 들면, 신경교종, 흑색종, 연골육종 또는 담관암종 (가령, 신경교종)을 치료하거나, 또는 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL)을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.In one embodiment, a solid tumor characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3, such as a glioma, a melanoma, a chondrosarcoma, or a cholangiocarcinoma (e.g., a glioma ) Or treating vascular immunotherapeutic T cell lymphoma (AITL) is provided herein, the method comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of Compound 1.

한 구체예에서, 개체에서 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 각각 특징되는 고형 종양, 예를 들면, 신경교종, 흑색종, 연골육종 또는 담관암종 (가령, 신경교종)을 치료하거나, 또는 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL)을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료 효과량과 조합으로 화합물 1의 치료 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 화합물 1은 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036에서 선택되는 FLT3 저해제의 치료 효과량과 조합으로 개체에게 투여된다. In one embodiment, a solid tumor characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3 in an individual, such as a glioma, melanoma, chondrosarcoma or cholangiocarcinoma species ) Or treating vascular immunotherapeutic T-cell lymphoma (AITL) is provided herein, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of one or more compounds that target the FLT3 pathway, Administering to the individual a therapeutically effective amount. In one embodiment, Compound 1 is selected from the group consisting of quinacridin (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestaurtinib (CEP- Administered in combination with a therapeutically effective amount of a FLT3 inhibitor selected from the group consisting of CP-868596, PLX3397, E6201, AKN-028, fornatib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036.

한 구체예에서, 화합물 1은 퀴자티닙 (AC220)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 수니티닙 (SU11248)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 소라페닙 (BAY 43-9006)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 미도스타우린 (PKC412)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 레스타우르티닙 (CEP-701)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 크레노라닙 (CP-868596)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 PLX3397과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 PLX3397과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 E6201과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 AKN-028과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 포나티닙 (AP24534)과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 ASP2215와 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 KW-2449와 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 파미티닙과 조합으로 개체에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 DCC-2036과 조합으로 개체에게 투여된다.In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with quiztarinib (AC220). In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with suinitinib (SU11248). In one embodiment, compound 1 is administered to a subject in combination with sorafenib (BAY 43-9006). In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with midostaulin (PKC412). In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with lestutinib (CEP-701). In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with crennolip (CP-868596). In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with PLX3397. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with PLX3397. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with E6201. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with AKN-028. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with fornatibem (AP24534). In one embodiment, Compound 1 is administered to an individual in combination with ASP2215. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with KW-2449. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with pamitinib. In one embodiment, Compound 1 is administered to a subject in combination with DCC-2036.

도면의 간단한 설명
도면 1은 화합물 1 형태 1의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도면 2는 화합물 1 형태 2의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도면 3은 화합물 1 형태 3의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도면 4는 화합물 1 형태 4의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도면 5는 화합물 1 형태 5의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도면 6은 화합물 1 형태 6의 X선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도면 7은 반응 범주에 따라 화합물 1로 처리된 표본에서 NRAS 돌연변이를 비롯한 부속돌연변이를 도해한다.
도면 8은 반응 범주에 따라 화합물 2로 처리된 표본에서 NRAS 돌연변이를 비롯한 부속돌연변이를 도해한다. Brief Description of Drawings
1 is an X-ray powder diffraction chart (XPRD) of the compound 1 type 1.
2 is an X-ray powder diffraction chart (XPRD) of Compound 1, Form 2.
FIG. 3 is an X-ray powder diffraction chart (XPRD) of the compound 1 type 3.
4 is an X-ray powder diffraction chart (XPRD) of Compound 1, Form 4. Fig.
5 is an X-ray powder diffraction chart (XPRD) of Compound 1, Form 5. FIG.
FIG. 6 is an X-ray powder diffraction chart (XPRD) of Compound 1, Form 6. FIG.
Figure 7 illustrates subunit mutations, including NRAS mutations, in specimens treated with Compound 1 according to the reaction category.
Figure 8 illustrates subunit mutations, including NRAS mutations, in specimens treated with compound 2 according to the reaction category.

상세한 설명details

다음 설명에서 진술되거나 또는 도면에서 도해된 구성의 상세 및 성분의 배열은 제한하는 것으로 의미되지 않는다. 본 발명을 실시하기 위한 다른 구체예 및 상이한 방식은 명시적으로 포함된다. 또한, 본원에서 이용된 관용구 및 용어는 설명을 목적으로 하고 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다. 본원에서 "포함하는", "포함하는" 또는 "갖는", "내포하는", "수반하는", 그리도 이들의 변이의 이용은 이후에 열거된 항목 및 이들의 등가물뿐만 아니라 추가 항목을 포괄하는 것으로 의미된다. The details of the components and arrangements of components set forth in the following description or illustrated in the drawings are not meant to be limiting. Other embodiments and different ways of practicing the invention are expressly included. In addition, the phrases and terminology used herein should be regarded as illustrative and not limiting. The use of "including", "including", or "having", "including", "accompanying", and variations thereof in the context of the present invention encompasses the items listed below and their equivalents as well as additional items It means.

정의Justice

용어 "돌연변이체 IDH2 저해제" 또는 "IDH2 돌연변이체(들)의 저해제"는 IDH2 돌연변이체 아단위에 결합하고, 그리고 예로서, 이합체, 예를 들면, 돌연변이체 IDH2 아단위의 동종이합체 또는 돌연변이체 및 야생형 아단위의 이형이합체의 형성을 저해함으로써 신생활성을 저해하는 분자, 예를 들면, 폴리펩티드, 펩티드, 또는 소형 분자 (가령, 1,000 달톤보다 적은 분자), 또는 압토머를 의미한다. 일부 구체예에서, 신생활성 저해는 돌연변이체 IDH2 저해제의 부재에서 활성과 비교하여 최소한 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%이었다. 한 구체예에서, 돌연변이체 IDH2 저해제는 화합물 1 (2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물 또는 다형체)이다.The term " mutant IDH2 inhibitor " or " inhibitor of IDH2 mutant (s) " refers to an IDH2 mutant subunit that binds to an IDH2 mutant subunit and includes, for example, a homodimer or mutant of a dimer, e.g., a mutant IDH2 subunit, Such as a polypeptide, a peptide, or a small molecule (e. G., Less than 1,000 daltons), or an amphetomer that inhibits the neoplastic activity by inhibiting the formation of a heterodimer of the wild-type subunit. In some embodiments, the neoplastic inhibition was at least about 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 99% relative to activity in the absence of the mutant IDH2 inhibitor. In one embodiment, the mutant IDH2 inhibitor is a compound 1 (2-methyl-1 - [(4- [6- (trifluoromethyl) pyridin- Yl) amino] -1,3,5-triazin-2-yl) amino] propan-2-ol or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, stereoisomer, Isomer, prodrug, or polymorph).

용어 "돌연변이체 IDH1 저해제" 또는 "IDH1 돌연변이체(들)의 저해제"는 IDH1 돌연변이체 아단위에 결합하고, 그리고 예로서, 이합체, 예를 들면, 돌연변이체 IDH1 아단위의 동종이합체 또는 돌연변이체 및 야생형 아단위의 이형이합체의 형성을 저해함으로써 신생활성을 저해하는 분자, 예를 들면, 폴리펩티드, 펩티드, 또는 소형 분자 (가령, 1,000 달톤보다 적은 분자), 또는 압토머를 의미한다. 일부 구체예에서, 신생활성 저해는 돌연변이체 IDH1 저해제의 부재에서 활성과 비교하여 최소한 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%이었다. 한 구체예에서, 돌연변이체 IDH1 저해제는 화합물 2 ((S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2카르복사미도, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체)이다. The term " mutant IDH1 inhibitor " or " inhibitor of IDH1 mutant (s) " refers to an IDH1 mutant subunit that binds to an IDHl mutant subunit and includes, for example, a dimer such as a homodimer or mutant of a mutant IDH1 subunit, For example, a polypeptide, a peptide, or a small molecule (e.g., less than 1,000 daltons), or an amphoter that inhibits the neoplastic activity by inhibiting the formation of a heterodimer of the wild-type subunit. In some embodiments, the neoplastic inhibition was at least about 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 99% relative to activity in the absence of the mutant IDH1 inhibitor. In one embodiment, the mutant IDH1 inhibitor is a compound 2 ((S) -N- (S) -1- (2- chlorophenyl) -2 - ((3,3- difluorocyclobutyl) amino) - 2-oxoethyl) -1- (4-cyanopyridin-2-yl) -N- (5-fluoropyridin-3-yl) -5-oxopyrrolidine-2-carboxamide, Acceptable salt, solvate, tautomer, stereoisomer, isomer, prodrug, or polymorph).

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "야생형"은 자연에서 발생하는 전형적인 또는 가장 흔한 형태의 특징 (가령, 유전자 서열 또는 존재, 또는 단백질 서열, 존재, 수준 또는 활성), 그리고 모든 다른 것들이 비교되는 참조를 지칭한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에서 이용될 때, 야생형은 자연에서 가장 흔히 발생하는 전형적인 유전자 서열(들) 또는 유전자 발현 수준을 지칭한다. As used herein, the term " wild type " refers to a typical or most common type of characteristic (e.g., gene sequence or presence, or protein sequence, presence, level or activity) occurring in nature, Quot; As understood by those skilled in the art, as used herein, wild type refers to the typical gene sequence (s) or gene expression level most commonly occurring in nature.

본원에서 이용된 바와 같이, "동시발생 돌연변이"는 IDH1 또는 IDH2 돌연변이에 더하여, 본원에서 암 개체 내에 존재하는 하나 또는 그 이상의 유전자 돌연변이를 지칭한다.As used herein, a " co-occurring mutation " refers to one or more gene mutations present in a cancer entity herein, in addition to an IDH1 or IDH2 mutation.

용어 "FLT3 경로 저해제" 또는 "FLT3 표적화 화합물" 또는 "FLT3 저해제"는 FLT3에 특이적으로 결합하고 이를 저해하는 화합물을 지칭하는데, 이것은 FLT3-매개된 신호전달 경로의 활성화를 간섭하고, 그리고 FLT3을 과다발현하는 암 세포에서 세포 증식을 감소시킨다. 일정한 구체예에서, FLT3 저해제는 야생형 FLT3에 특이적으로 결합하고 이를 저해하는 화합물이다. 일정한 구체예에서, FLT3 저해제는 FLT3의 돌연변이체 대립형질, 예를 들면, FLT3-ITD (FLT3 유전자의 JM 도메인-코딩 서열에서 내부 일렬 중복 돌연변이) 및/또는 FLT3-KDM (FLT3의 TK 도메인 내에 D835 잔기에서 미스센스 점 돌연변이 및 D835를 둘러싸는 코돈에서 점 돌연변이, 결실과 삽입)에 특이적으로 결합하고 이를 저해하는 화합물이다. 한 구체예에서, FLT3의 돌연변이체 대립형질은 FLT3-ITD이다. 본원에서 이용을 위한 예시적인 FLT3 저해제는 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.The term "FLT3 pathway inhibitor" or "FLT3 targeting compound" or "FLT3 inhibitor" refers to a compound that specifically binds and inhibits FLT3, which interferes with activation of the FLT3-mediated signal transduction pathway and inhibits FLT3 It reduces cell proliferation in overexpressing cancer cells. In certain embodiments, the FLT3 inhibitor is a compound that specifically binds to and inhibits wild-type FLT3. In certain embodiments, the FLT3 inhibitor is a mutant allele of FLT3, such as FLT3-ITD (internal row redundant mutation in the JM domain-coding sequence of FLT3 gene) and / or FLT3-KDM (D835 A point mutation, deletion and insertion at a codon surrounding a Missense point mutation at the residue, and D835) and inhibits it. In one embodiment, the mutant allele of FLT3 is FLT3-ITD. Exemplary FLT3 inhibitors for use herein include, but are not limited to, quiztarinib (AC220), sunitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestaurin tinib (CEP- But are not limited to, nip (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fonatibium (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036.

용어 "2HG의 상승된 수준"은 돌연변이체 IDH1 대립형질을 보유하지 않는 개체 내에 존재하는 것보다 돌연변이체 IDH1 대립형질을 보유하는 개체 내에 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% 또는 그 이상의 2HG가 존재한다는 것을 의미한다. 용어 "2HG의 상승된 수준"은 세포 내에, 종양 내에, 종양을 포함하는 장기 내에, 또는 체액 내에 2HG의 양을 지칭할 수 있다.The term " elevated level of 2HG " refers to the presence of 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100 %, 200%, 500% or more of 2HG is present. The term " elevated level of 2HG " can refer to the amount of 2HG within a cell, within a tumor, within an organ comprising a tumor, or in body fluids.

용어 "체액"은 태아를 둘러싸는 양수, 방수, 혈액 (가령, 혈액 혈장), 혈청, 뇌척수액, 귀지, 미즙, 카우퍼 유체, 여성 사정액, 사이질액, 림프, 모유, 점액 (가령, 코 배수 또는 점액질), 흉수, 고름, 타액, 피지, 정액, 혈청, 땀, 눈물, 소변, 질 분비, 또는 토사물 중에서 하나 또는 그 이상을 포함한다. The term " body fluid " refers to any fluid that can surround a fetus, such as amniotic fluid, waterproof, blood (e.g., blood plasma), serum, cerebrospinal fluid, earwax, Or mucus), pleural fluid, pus, saliva, sebum, semen, serum, sweat, tears, urine, vaginal secretions, or vapors.

용어 "저해한다" 또는 "예방한다"는 완전한 및 부분적인 저해와 예방 둘 모두를 포함한다. 저해제는 의도된 표적을 완전하게 또는 부분적으로 저해할 수 있다. The term " inhibit " or " prevent " includes both complete and partial inhibition and prevention. Inhibitors can completely or partially inhibit the intended target.

용어 "개체"는 인간 및 비인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 개체는 장애, 예를 들면, 본원에서 설명된 장애를 앓는 인간 환자 (환자로서 지칭됨) 또는 정상적인 개체를 포함한다. 본 발명의 한 가지 양상의 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들면, 비포유동물 (가령, 닭, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예를 들면, 비인간 영장류, 순치된 및/또는 농업적으로 유용한 동물, 예를 들면, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등을 포함한다.The term " individual " is intended to include human and non-human animals. An exemplary human subject includes a disorder, e. G., A human patient (referred to as a patient) or a normal individual suffering from the disorder described herein. The term " non-human animal " in accordance with one aspect of the present invention includes all vertebrate animals such as non-mammals (e. G., Chickens, amphibians, reptiles) and mammals such as non-human primates, Such as sheep, dogs, cats, cattle, pigs and the like.

용어 "치료한다"는 질환/장애 (가령, IDH1의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 각각 특징되는 진행된 혈액암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL) 또는 림프종 (가령, T-세포 림프종)을 비롯한 혈액암, 또는 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (간내 담관암종 (IHCC) 포함), 전립선암, 결장암 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 비롯한 고형 종양; 또는 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 각각 특징되는 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL) 또는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물, 또는 고형 종양, 예를 들면, 신경교종, 흑색종, 연골육종 또는 담관암종 (가령, 신경교종), 또는 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL)의 발달 또는 진행을 감소시키거나, 억제하거나, 약화시키거나, 축소하거나, 정지시키거나 또는 안정시키거나, 질환/장애의 심각도를 줄이거나, 또는 질환/장애와 연관된 증상을 향상시키는 것을 의미한다. 한 구체예에서, 진행된 혈액암은 재발성 또는 난치성이다. 한 구체예에서, 고형 종양은 재발성 또는 난치성이다.The term " treating " refers to the treatment or prevention of a disease / disorder (eg, advanced blood cancer, such as acute myelogenous leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), myelodysplastic syndrome characterized by the presence of a mutant allele of IDH1, Such as malignant neoplasms, malignant neoplasms, malignant neoplasms, including malignant neoplasms (MPN), chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML), B-acute lymphoblastic leukemia (B- ALL) or lymphomas (e.g., T-cell lymphoma) (AML), which is characterized by the presence of a solid tumor including chondrosarcoma, cholangiocarcinoma (including intrahepatic cholangiocarcinoma (IHCC)), prostate cancer, colon cancer or non-small cell lung cancer (NSCLC), or the mutant allele of IDH2, ), Myelodysplastic syndrome (MDS), chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML), myelogenous sarcoma, multiple myeloma, lymphoma (e.g., T-cell lymphoma or B-cell lymphoma), vasculogenic immunoglobulin T cell lymphoma (AITL) Or metastatic plasma cells dendritic cells (AITL), or a proliferative disease, such as, for example, neurodegenerative diseases, neoplasias, or solid tumors such as glioma, melanoma, chondrosarcoma or cholangiocarcinoma (such as glioma), or angiogenic immunoglobulin T cell lymphoma Inhibiting, reducing, arresting or stabilizing the disease, reducing the severity of the disease / disorder, or improving the symptoms associated with the disease / disorder. In one embodiment, the advanced blood cancer Recurrent or refractory. In one embodiment, the solid tumor is recurrent or refractory.

장애를 치료하는데 효과적인 화합물뿐만 아니라 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물 또는 다형체의 양, 또는 "치료 효과량" 또는 "치료적으로 유효 용량"은 개체에 단일 또는 복수 용량 투여 시에, 이런 치료의 부재에서 예상된 것을 뛰어넘어 세포를 치료하거나, 또는 장애를 앓는 개체를 치유하거나, 경감하거나, 완화하거나 또는 향상시키는데 효과적인 화합물뿐만 아니라 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물 또는 다형체의 양을 지칭한다. A therapeutically effective amount " or " therapeutically effective dose " of a pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, stereoisomer, isomer, prodrug or polymorph thereof, as well as a compound effective to treat a disorder, Refers to a compound that is effective at treating single or multiple doses of an individual to treat cells beyond what is expected in the absence of such treatment or to be effective in curing, alleviating, alleviating, or ameliorating an individual suffering from the disorder, Solvate, tautomer, stereoisomer, isomer, prodrug, or polymorph of the compound of the invention.

추가 암 치료적 작용제에 대하여 본원에서 이용된 바와 같이 용어 "공동투여하는"은 추가 암 치료적 작용제가 단일 약형 (가령, 앞서 설명된 바와 같이 화합물 및 두 번째 치료적 작용제를 포함하는 조성물)의 일부로서, 또는 별개의 복수 약형으로서 본원에서 제공된 화합물과 함께 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 대안으로, 추가 암 치료적 작용제는 본원에서 제공된 화합물의 투여에 앞서, 투여와 연속적으로, 또는 투여 이후에 투여될 수 있다. 이런 복합 요법 치료에서, 본원에서 제공된 화합물 및 두 번째 치료적 작용제(들) 둘 모두 전통적인 방법에 의해 투여된다. 개체에 본원에서 제공된 화합물 및 두 번째 치료적 작용제 둘 모두를 포함하는 조성물의 투여는 치료의 코스 동안 다른 시점에서 상기 개체에 동일한 치료적 작용제, 임의의 다른 두 번째 치료적 작용제 또는 본원에서 제공된 임의의 화합물의 별개 투여를 배제하지 않는다. 추가 암 치료에 대하여 본원에서 이용된 바와 같이 용어 "공동투여하는"은 추가 암 치료가 본원에서 제공된 화합물의 투여에 앞서, 투여와 연속적으로, 투여와 동시에 또는 투여 이후에 일어날 수 있다는 것을 의미한다.The term " co-administered " as used herein with respect to additional cancer therapeutic agents means that the additional cancer therapeutic agent is part of a single dosage form (such as a composition comprising a compound and a second therapeutic agent as described above) ≪ / RTI > or as a separate multiple dosage form. Alternatively, the additional cancer therapeutic agent may be administered prior to, concurrent with, or after administration of the compound provided herein. In such combination therapies, both the compound provided herein and the second therapeutic agent (s) are administered by conventional methods. Administration of a composition comprising both a compound provided herein and a second therapeutic agent to an individual may comprise administering to the subject the same therapeutic agent, any other second therapeutic agent, or any of the other therapeutic agents provided herein The separate administration of the compounds is not excluded. The term " co-administered " as used herein with respect to additional cancer therapy means that further cancer treatment can occur prior to, concurrent with, concurrent with, or subsequent to administration of the compound provided herein.

본원에서 이용된 바와 같이 용어 "다른 입체이성질체가 실제적으로 없는"는 하나 또는 그 이상의 선별된 입체중심에서 선별된 입체화학을 갖는 화합물이 최소한 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 농축된 제조물을 의미한다. The term " substantially free of other stereoisomers " as used herein means that at least about 60%, 65%, 70%, 75%, 80% or more of a compound having a selected stereochemistry at one or more selected < , 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99%.

용어 "농축된"은 제조물의 최소한 지정된 백분율이 하나 또는 그 이상의 선별된 입체중심에서 선별된 입체화학을 갖는 화합물이라는 것을 의미한다. The term " enriched " means that at least a specified percentage of the product is a compound having a stereochemistry selected at one or more selected stereogenic centers.

용어 "결정성"은 고도로 규칙적인 화학 구조를 갖는 고체를 지칭한다. 특히, 결정성 화합물 1은 화합물 1의 하나 또는 그 이상의 단일 결정형으로서 생산될 수 있고, 그리고 결정성 화합물 2는 화합물 2의 하나 또는 그 이상의 단일 결정형으로서 생산될 수 있다. 본 출원의 목적으로, 용어 "결정형", "단일 결정형" 및 "다형체"는 동의어이다; 이들 용어는 상이한 성질 (가령, 상이한 XRPD 패턴 및/또는 상이한 DSC 스캔 결과)을 갖는 결정을 구별한다. 용어 "다형체"는 부정규다형을 포함하는데, 이들은 전형적으로, 물질의 상이한 용매화합물이고, 그리고 따라서, 이들의 성질은 서로 상이하다. 따라서, 화합물 1의 각 상이한 다형체 및 부정규다형은 본원에서 상이한 단일 결정형인 것으로 고려되고, 그리고 화합물 2의 각 상이한 다형체 및 부정규다형은 본원에서 상이한 단일 결정형인 것으로 고려된다.The term " crystalline " refers to a solid having a highly regular chemical structure. In particular, crystalline compound 1 can be produced as one or more monoclinic forms of compound 1, and crystalline compound 2 can be produced as one or more monoclinic forms of compound 2. For purposes of this application, the terms " crystalline form ", " monoclinic form " and " polymorph form " These terms distinguish crystals having different properties (e.g., different XRPD patterns and / or different DSC scan results). The term " polymorph " includes parental polymorphs, which are typically different solutes of matter, and therefore, their properties are different from each other. Thus, each different polymorph and minor polymorph of compound 1 is considered herein to be a different single crystal form, and each different polymorph and minor polymorph of compound 2 is considered herein to be a different single crystalline form.

용어 "실제적으로 결정성"은 최소한 특정 중량 퍼센트 결정성일 수 있는 형태를 지칭한다. 특정 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10% 및 100% 사이에 임의의 백분율이다. 일부 구체예에서, 실제적으로 결정성 화합물 1은 최소한 70% 결정성인 화합물 1을 지칭한다. 다른 구체예에서, 실제적으로 결정성 화합물 1은 최소한 90% 결정성인 화합물 1을 지칭한다. 일부 구체예에서, 실제적으로 결정성 화합물 2는 최소한 70% 결정성인 화합물 2를 지칭한다. 다른 구체예에서, 실제적으로 결정성 화합물 2는 최소한 90% 결정성인 화합물 2를 지칭한다. The term " substantially crystalline " refers to a form that can be at least a specific weight percent crystallinity. Specific weight percentages are 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90% %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, or between 10% and 100%. In some embodiments, practically crystalline compound 1 refers to compound 1 that is at least 70% crystalline. In another embodiment, substantially crystalline compound 1 refers to compound 1 that is at least 90% crystalline. In some embodiments, practically crystalline compound 2 refers to compound 2 that is at least 70% crystalline. In another embodiment, substantially crystalline compound 2 refers to compound 2 that is at least 90% crystalline.

용어 "단리된"은 화합물의 특정 결정형의 최소한 특정 중량 퍼센트일 수 있는 형태를 지칭한다. 특정 중량 백분율은 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 90% 및 100% 사이에 임의의 백분율이다.The term " isolated " refers to a form that can be at least a specific percent by weight of a particular crystalline form of the compound. The specific weight percentages may be any of 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, 99.9, Percentage.

용어 "용매화합물 또는 용매화된"은 본 발명의 화합물 및 이의 결정형과 하나 또는 그 이상의 용매 분자의 물리적 연관을 의미한다. 이러한 물리적 연관은 수소 결합을 포함한다. 일정한 사례에서, 용매화합물은 예로서, 하나 또는 그 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 통합될 때 단리될 수 있을 것이다. "용매화합물 또는 용매화된"은 용액-상과 단리가능한 용매화합물 둘 모두를 포괄한다. 대표적인 용매화합물은 예로서, 수화물, 에타놀레이트 또는 메타놀레이트를 포함한다. The term " solvate or solvated " means the physical association of a compound of the invention and its crystalline form with one or more solvent molecules. This physical association involves hydrogen bonding. In certain instances, the solvent may be isolated, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystalline lattice of the crystalline solid. &Quot; Solvent or solvated " encompasses both a solution-phase and an isolable solvent. Representative solvates include, by way of example, hydrates, ethanolates or methanolates.

용어 "수화물"은 용매 분자가 규정된 화학양론적 양으로 존재하는 H2O이고, 그리고 예로서, 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물을 포함할 수 있는 용매화합물이다. The term " hydrate " is a solvent compound in which the solvent molecule is H 2 O present in the stoichiometric amount specified and may include, for example, a hemihydrate, monohydrate, dihydrate or trihydrate.

용어 "혼합물"은 조합의 위상 상태 (가령, 액체 또는 액체/ 결정성)에 상관없이 혼합물의 조합된 요소를 지칭하는데 이용된다. The term " mixture " is used to refer to a combined element of the mixture regardless of the phase state of the combination (e.g., liquid or liquid / crystalline).

용어 "파종"은 재결정화 또는 결정화를 개시하기 위한 결정성 물질의 첨가를 지칭하는데 이용된다. The term " seeding " is used to refer to the addition of a crystalline material to initiate recrystallization or crystallization.

용어 "역용매"는 화합물 및 이들의 결정형이 불량하게 가용성인 용매를 지칭하는데 이용된다. The term " counter-solvent " is used to refer to a solvent in which the compounds and their crystalline forms are poorly soluble.

용어 "제약학적으로 허용되는 담체 또는 어쥬번트"는 본 발명의 한 가지 양상의 화합물과 함께, 개체에게 투여될 수 있고, 그리고 상기 화합물의 치료량을 전달하는데 충분한 용량에서 투여될 때 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 비독성인 담체 또는 어쥬번트를 지칭한다.The term " pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant " together with the compound of one aspect of the present invention may be administered to a subject and its pharmacological activity when administered at a dose sufficient to deliver a therapeutic dose of the compound Refers to a non-toxic carrier or adjuvant without destroying it.

본원에서 이용된 바와 같이 용어 "제약학적으로-허용되는 염"은 상기 용어가 인용하는 화합물의 비독성 산 또는 염기 부가염을 지칭한다. 제약학적으로 허용되는 염의 실례는 Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19에서 논의된다. The term " pharmaceutically-acceptable salt " as used herein refers to a non-toxic acid or base addition salt of a compound recited by the term. Examples of pharmaceutically acceptable salts are described in Berge et al ., 1977, " Pharmaceutically Acceptable Salts. &Quot; J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19.

용어 "약"은 대략, 영역 내에, 거의, 또는 주변을 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 이용될 때, 이것은 진술된 수치 값 위아래로 경계를 확장함으로써 상기 범위를 수식한다. 일반적으로, 용어 "약"은 10%의 분산에 의해 진술된 값 위아래로 수치 값을 수식하기 위해 본원에서 이용된다.The term " about " means approximately, within, near, or around. When the term " about " is used in conjunction with a numerical range, it modifies the range by extending the boundary above and below the stated numerical value. In general, the term " about " is used herein to express numerical values above and below the values stated by 10% variance.

화합물compound

A. 화합물 1A. Compound 1

한 구체예에서, 화합물 1은 다음의 화학식을 갖는 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사산물 또는 다형체이다: In one embodiment, Compound 1 is 2-methyl-1 - [(4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -6- {[2- (trifluoromethyl Yl) amino] -1,3,5-triazin-2-yl) amino] propan-2-ol or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, stereoisomer, , Prodrug, metabolite or polymorph:

Figure pct00001
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화합물 1은 또한, 하나 또는 그 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다 ("동위이성질체"). 가령, H는 1H, 2H (D 또는 중수소) 및 3H (T 또는 삼중수소)를 비롯한 임의의 동위원소 형태일 수 있다; C는 12C, 13C 및 14C를 비롯한 임의의 동위원소 형태일 수 있다; O는 16O 및 18O를 비롯한 임의의 동위원소 형태일 수 있다; 기타 등등. 가령, 화합물 1은 H, C 및/또는 O의 특정한 동위원소 형태가 최소한 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 농축된다.Compound 1 may also contain one or more isotopic substitutions (" isomers "). For example, H may be in any isotopic form, including 1 H, 2 H (D or deuterium) and 3 H (T or tritium); C may be in any isotopic form, including 12 C, 13 C, and 14 C; O may be in any isotopic form including 16 O and 18 O; Etc. For example, compound 1 may have at least about 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97% 98%, or 99%.

일정한 구체예에서 화합물 1은 또한, 복수 호변체 형태로 표현될 수 있는데, 이런 경우에, 본 발명의 한 가지 양상은 비록 단지 단일 호변체 형태 (가령, 케토-에놀 호변체)로만 표현될 수 있긴 하지만, 본원에서 설명된 화합물 1의 모든 호변체 형태를 명시적으로 포함한다. 화합물 1의 이와 같은 모든 이성질체 형태는 본원에서 명시적으로 포함된다. 화합물 1의 합성은 2013년 7월 25일자 공개된 US 공개된 출원 US-2013-0190287-A1에서 설명되는데, 이것은 전체적으로 참조로서 편입된다.In certain embodiments, Compound 1 may also be represented in the form of a multiple fox variant, in which case one aspect of the present invention is that even though only a single fox variant form (e. G., Keto-enol call variant) However, it explicitly includes all tautomeric forms of Compound 1 described herein. All such isomeric forms of Compound 1 are expressly included herein. The synthesis of compound 1 is described in US published application US-2013-0190287-A1, published July 25, 2013, which is incorporated by reference in its entirety.

화합물 1의 상응하는 염, 예를 들면, 제약학적으로 허용되는 염을 제조하고, 정제하고 및/또는 취급하는 것이 편의하거나 또는 바람직할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염의 실례는 Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19에서 논의된다.It may be convenient or desirable to prepare, purify, and / or handle a corresponding salt of Compound 1, e.g., a pharmaceutically acceptable salt. Examples of pharmaceutically acceptable salts are described in Berge et al ., 1977, " Pharmaceutically Acceptable Salts. &Quot; J. Pharm. Sci . Vol. 66, pp. 1-19.

가령, 화합물 1이 음이온성이거나, 또는 음이온성일 수 있는 기능기를 가지면 (가령, -NH-는 -N--일 수 있다), 염은 적합한 양이온으로 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 실례는 알칼리 금속 이온, 예를 들면, Na+ 및 K+, 알칼리성 토류 양이온, 예를 들면, Ca2+ 및 Mg2+, 그리고 다른 양이온, 예를 들면, Al3+을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 실례는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민뿐만 아니라 아미노산, 예를 들면, 리신 및 아르기닌으로부터 유래된 것들이다. 통상적인 사차 암모늄 이온의 실례는 N(CH3)4 +이다.For example, Compound 1 Having a functional group which is anionic, or is anionic be holy days (e.g., -NH- is -N- - can be a), the salt may be formed with a suitable cation. Examples of suitable inorganic cations include alkali metal ions, such as Na + and K + , alkaline earth cations such as Ca 2+ and Mg 2+ , and other cations such as Al 3+ But are not limited thereto. Examples of some suitable substituted ammonium ions are ethylamine, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, benzylamine, phenylbenzylamine, choline, Meglumine and tromethamine, as well as those derived from amino acids such as lysine and arginine. Examples of conventional quaternary ammonium ion is N (CH 3) 4 +.

화합물 1이 양이온성이거나, 또는 양이온성일 수 있는 기능기를 가지면 (가령, -NHR은 -NH2R+일 수 있다), 염은 적합한 음이온으로 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 실례는 다음의 무기 산: 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산으로부터 유래된 것들을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.If compound 1 has a functional group which may be cationic or cationic (e.g., -NHR may be -NH 2 R + ), the salt may be formed with a suitable anion. Examples of suitable inorganic anions include, but are not limited to, those derived from the following inorganic acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, sulfuric acid, nitric acid, nitrous acid, phosphoric acid and phosphorous acid.

적합한 유기 음이온의 실례는 다음의 유기 산: 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포술폰산, 신남산, 구연산, 에데트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루타민산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 젖산, 락토비오닉산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 뮤신산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐술폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 주석산, 톨루엔술폰산 및 발레르산으로부터 유래된 것들을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 화합물 1은 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올의 메실레이트 염을 포함한다. 적합한 중합성 유기 음이온의 실례는 다음의 중합성 산: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스로부터 유래된 것들을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.Examples of suitable organic anions include, but are not limited to, the following organic acids: 2-acetoxybenzoic acid, acetic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, cinnamic acid, citric acid, edetic acid, ethanedisulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, But are not limited to, lactic acid, lactic acid, lactic acid, tartaric acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxymaleic acid, hydroxynaphthalenecarboxylic acid, isethionic acid, lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, But are not limited to, those derived from oxalic, palmitic, palamic, pantothenic, phenylacetic, phenylsulfonic, propionic, pyruvic, salicylic, stearic, succinic, sulfanilic, tartaric, toluenesulfonic and valeric acids. In one embodiment, compound 1 is 2-methyl-1 - [(4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-2- yl] -6- {[2- (trifluoromethyl) -1,3,5-triazin-2-yl) amino] propan-2-ol. Examples of suitable polymeric organic anions include, but are not limited to, those derived from the following polymeric acids: tannic acid, carboxymethylcellulose.

본원에서 제공된 방법 및 제약학적 조성물에서 이용을 위한 화합물 1은 이런 이유로, 화합물 1 그 자체뿐만 아니라 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사산물 또는 다형체를 포함한다. 화합물 1의 대사산물은 특허 출원 공개 WO2015/006592에서 개시되고, 이것은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다. 본원에서 제공된 화합물 1은 선별된 생물학적 성질, 예를 들면, 특정 조직으로의 표적화를 증강하는 적절한 기능성을 부가함으로써 변형되고 전구약물로 전환될 수 있다. 이런 변형 (다시 말하면, 전구약물)은 당해 분야에서 공지되고, 그리고 소정의 생물학적 구획 (가령, 혈액, 림프계, 중추신경계) 내로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키고, 물질대사를 변경하고, 배출 속도를 변경하는 것들을 포함한다. 전구약물의 실례는 개체에게 투여 시에, 활성 화합물을 제공할 수 있는 에스테르 (가령, 인산염, 아미노산 (가령, 발린) 에스테르), 카바메이트 및 다른 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. For this reason, Compound 1 for use in the methods and pharmaceutical compositions provided herein is useful for the preparation of Compound 1 itself as well as its pharmaceutically acceptable salts, solvates, tautomers, stereoisomers, isomers, prodrugs, metabolites or Polymorphs. Metabolites of Compound 1 are disclosed in patent application publication WO2015 / 006592, which is incorporated herein by reference in its entirety. Compound 1 provided herein can be transformed into a prodrug and modified by the addition of appropriate biological properties, e. G., Appropriate functionality to enhance targeting to a particular tissue. Such modifications (i. E. Prodrugs) are well known in the art and can be used to increase biological penetration into a given biological compartment (e. G., Blood, lymphatic system, central nervous system), increase oral availability, Increasing solubility to permit, altering metabolism, and changing the rate of excretion. Examples of prodrugs include, when administered to a subject, esters (e.g., phosphates, amino acid (e.g., valine) esters), carbamates and other pharmaceutically acceptable derivatives that can provide the active compound.

화합물 1은 다양한 고체 형태에서 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 한 구체예에서, 순수한 결정 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에서 제공된다. 다른 구체예에서, 용매화된 형태 및 무정형 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에서 제공된다. 본 발명은 화합물 1의 일정한 고체 형태를 제공한다. 일정한 구체예에서, 본 발명은 본원에서 설명된 형태에서 화합물 1을 포함하는 조성물을 제공한다. 제공된 조성물의 일부 구체예에서, 화합물 1은 하나 또는 그 이상의 고체 형태의 혼합물로서 존재한다; 제공된 조성물의 일부 구체예에서, 화합물 1은 단일 형태에서 존재한다.It has been found that Compound 1 can exist in various solid forms. In one embodiment, solid forms comprising pure crystalline forms are provided herein. In another embodiment, solid forms comprising solvated forms and amorphous forms are provided herein. The present invention provides a consistent solid form of Compound 1. [ In certain embodiments, the invention provides a composition comprising Compound 1 in the form described herein. In some embodiments of the provided compositions, Compound 1 is present as a mixture of one or more solid forms; In some embodiments of the provided compositions, Compound 1 is present in a single form.

한 구체예에서, 화합물 1은 단일 결정형, 또는 본원에서 설명된 단일 결정형 중에서 한 가지이다. 화합물 1의 결정형의 합성은 2015년 2월 5일자 공개된 국제 출원 공개 WO 2015/017821 및 2015년 2월 4일자 제출된 미국 가출원 일련 번호 61/112,127에서 설명되는데, 이들 둘 모두 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다. 최소한 하나의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제; 및 화합물 1을 포함하는 제약학적 조성물 역시 제공되는데, 여기서 화합물 1은 단일 결정형, 또는 본원에서 설명되는 결정형 중에서 한 가지이다. 제약학적 조성물을 제조하기 위한 화합물 1의 용도 역시 제공되는데, 여기서 화합물 1은 단일 결정형, 또는 본원에서 설명된 단일 결정형 중에서 한 가지이다. In one embodiment, compound 1 is one of the single crystalline forms, or the single crystalline forms described herein. The synthesis of the crystalline form of Compound 1 is described in International Application Publication No. WO 2015/017821, published Feb. 5, 2015, and US Provisional Application Serial No. 61 / 112,127, filed Feb. 4, 2015, both of which are incorporated herein by reference in their entirety . At least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent; And Compound 1, wherein Compound 1 is one of the single crystalline forms, or the crystalline forms described herein. The use of Compound 1 for preparing pharmaceutical compositions is also provided wherein Compound 1 is one of the single crystalline forms, or the single crystalline forms described herein.

화합물 1의 결정형을 설명하는 특징화 정보의 모음이 본원에서 제공된다. 하지만, 당업자가 이런 특정 형태가 소정의 조성물 내에 존재한다는 것을 결정하기 위해 이와 같은 모든 정보가 필요한 것은 아니며, 특정 형태의 결정이 당업자가 특정 형태의 존재를 확립하는데 충분한 것으로 인식할 특징화 정보의 임의의 부분을 이용하여 달성될 수 있는 것으로 이해되어야 한다, 예를 들면, 심지어 단일 식별 피크가 당업자가 이런 특정 형태가 존재한다는 것을 인지하는데 충분할 수 있다.A collection of characterization information describing the crystalline form of Compound 1 is provided herein. However, it will be appreciated by those skilled in the art that all such information is not required to determine that such a particular form is present in a given composition, and that the particular form of the determination is intended to encompass any For example, even a single identification peak may be sufficient for a person skilled in the art to recognize that this particular form is present.

한 구체예에서, 중량으로 최소한 특정 백분율의 화합물 1이 결정성이다. 특정 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10% 및 100% 사이에 임의의 백분율일 수 있다. 중량으로 특정 백분율의 화합물 1이 결정성일 때, 화합물 1의 나머지는 화합물 1의 무정형 형태이다. 결정성 화합물 1의 무제한적 실례는 화합물 1의 단일 결정형 또는 상이한 단일 결정형의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 중량으로 최소한 90% 결정성이다. 일부 다른 구체예에서, 화합물 1은 중량으로 최소한 95% 결정성이다.In one embodiment, at least a certain percentage by weight of compound 1 is crystalline. Specific weight percentages are 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90% Or any percentage between 100%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, or 10% and 100%. When a certain percentage by weight of the compound 1 is crystalline, the remainder of the compound 1 is the amorphous form of the compound 1. An unlimited example of crystalline compound 1 comprises a single crystalline form of compound 1 or a mixture of different single crystalline forms. In some embodiments, compound 1 is at least 90% crystalline by weight. In some other embodiments, Compound 1 is at least 95% crystalline by weight.

다른 구체예에서, 중량으로 특정 백분율의 결정성 화합물 1은 특정한 단일 결정형 또는 단일 결정형의 조합이다. 특정 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10% 및 100% 사이에 임의의 백분율일 수 있다. 다른 구체예에서, 화합물 1은 중량으로 최소한 90%의 단일 결정형이다. 다른 구체예에서, 화합물 1은 중량으로 최소한 95%의 단일 결정형이다. In another embodiment, a certain percentage by weight of crystalline compound 1 is a combination of a particular monocrystalline or single crystal form. Specific weight percentages are 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90% Or any percentage between 100%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, or 10% and 100%. In another embodiment, compound 1 is at least 90% by weight monoclinic. In another embodiment, compound 1 is at least 95% monoclinic by weight.

화합물 1의 다음 설명에서, 본 발명의 구체예는 본원에서 논의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 성질에 의해 특징될 때, 화합물 1의 특정 결정형에 관하여 설명될 수 있다. 결정형을 특징짓는 설명은 또한, 결정성 화합물 1 내에 존재할 수 있는 상이한 결정형의 혼합물을 설명하는데 이용될 수 있다. 하지만, 화합물 1의 특정 결정형은 특정 결정형을 참조하거나 또는 참조하지 않고, 본원에서 설명된 바와 같은 결정형의 특징 중에서 하나 또는 그 이상에 의해 또한 특징될 수 있다. In the following description of compound 1, embodiments of the present invention may be described with respect to certain crystalline forms of compound 1 when characterized by one or more properties as discussed herein. The description characterizing the crystal form can also be used to describe a mixture of different crystalline forms that may be present in the crystalline compound 1. However, the particular crystal form of Compound 1 may also be characterized by one or more of the crystalline features as described herein without reference to or reference to a particular crystalline form.

이들 결정형은 아래에 제공된 상세한 설명 및 예시적인 실례에 의해 더욱 예시된다. 표 1 내지 6에서 설명된 XRPD 피크는 데이터를 획득하는데 이용된 기기에 따라 ± 0.2° 변할 수 있다. 표 1 내지 6에서 설명된 XRPD 피크의 강도는 10% 변할 수 있다. These crystal forms are further illustrated by the detailed description and illustrative examples provided below. The XRPD peaks described in Tables 1 to 6 may vary by +/- 0.2 degrees depending on the instrument used to acquire the data. The intensity of the XRPD peaks described in Tables 1 to 6 may vary by 10%.

형태 1Form 1

한 구체예에서, 화합물 1의 단일 결정형, 형태 1은 도면 1에서 도시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 CuKα 방사를 이용하여 획득된 표 1에서 도시된 데이터에 의해 특징된다. 특정한 구체예에서, 다형체는 표 1에서 보여 지는 바와 같이, 도면 1로부터 취해진 피크 중에서 하나 또는 그 이상에 의해 특징될 수 있다. 가령, 다형체는 표 1에서 도시된 피크 중에서 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개에 의해 특징될 수 있다.In one embodiment, the single crystal form, Form 1, of Compound 1 is characterized by the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern shown in Figure 1 and the data shown in Table 1 obtained using CuKa radiation. In certain embodiments, the polymorph may be characterized by one or more of the peaks taken from Figure 1, as shown in Table 1. [ For example, the polymorph may be characterized by one or two or three or four or five or six or seven or eight or nine of the peaks shown in Table 1.

표 1Table 1

각도 2-Angle 2- 강도 %burglar % 6.76.7 42.242.2 8.98.9 61.861.8 9.19.1 41.941.9 13.013.0 46.746.7 16.416.4 33.233.2 18.918.9 100.0100.0 21.421.4 27.327.3 23.823.8 49.249.2 28.128.1 47.547.5

다른 구체예에서, 형태 1은 8.9, 13.0, 18.9, 23.8 및 28.1°의 2θ 각도에서 확인된 피크에 의해 특징될 수 있다. 다른 구체예에서, 형태 1은 8.9, 18.9 및 23.8°의 2θ 각도에서 확인된 피크에 의해 특징될 수 있다. In another embodiment, Form 1 can be characterized by peaks identified at 2 &thetas; angles of 8.9, 13.0, 18.9, 23.8 and 28.1 DEG. In another embodiment, Form 1 can be characterized by peaks identified at 2 &thetas; angles of 8.9, 18.9 and 23.8 DEG.

형태 2 Form 2

한 구체예에서, 화합물 1의 단일 결정형, 형태 2는 도면 2에서 도시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 CuKα 방사를 이용하여 획득된 표 2에서 도시된 데이터에 의해 특징된다. 특정한 구체예에서, 다형체는 표 2에서 보여 지는 바와 같이, 도면 2로부터 취해진 피크 중에서 하나 또는 그 이상에 의해 특징될 수 있다. 가령, 다형체는 표 2에서 도시된 피크 중에서 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개에 의해 특징될 수 있다.In one embodiment, the single crystal form of Compound 1, Form 2, is characterized by the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern shown in Figure 2 and the data shown in Table 2 obtained using CuKa radiation. In certain embodiments, the polymorph may be characterized by one or more of the peaks taken from FIG. 2, as shown in Table 2. For example, the polymorph may be characterized by one or two or three or four or five or six or seven or eight or nine of the peaks shown in Table 2.

표 2Table 2

각도 2-Angle 2- 강도 %burglar % 8.48.4 65.265.2 12.712.7 75.575.5 16.916.9 57.957.9 17.117.1 69.469.4 17.717.7 48.648.6 19.219.2 100.0100.0 23.023.0 69.769.7 23.323.3 61.161.1 24.224.2 87.387.3

다른 구체예에서, 형태 2는 12.7, 17.1, 19.2, 23.0 및 24.2°의 2θ 각도에서 확인된 피크에 의해 특징될 수 있다. 다른 구체예에서, 형태 2는 12.7, 19.2 및 24.2°의 2θ 각도에서 확인된 피크에 의해 특징될 수 있다. In another embodiment, Form 2 can be characterized by peaks identified at 2 &thetas; angles of 12.7, 17.1, 19.2, 23.0 and 24.2 DEG. In another embodiment, Form 2 can be characterized by peaks identified at 2 &thetas; angles of 12.7, 19.2 and 24.2 DEG.

형태 3 Form 3

한 구체예에서, 화합물 1의 단일 결정형, 형태 3은 도면 3에서 도시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 CuKα 방사를 이용하여 획득된 표 3에서 도시된 데이터에 의해 특징된다. 특정한 구체예에서, 다형체는 표 3에서 보여 지는 바와 같이, 도면 3으로부터 취해진 피크 중에서 하나 또는 그 이상에 의해 특징될 수 있다. 가령, 다형체는 표 3에서 도시된 피크 중에서 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개에 의해 특징될 수 있다.In one embodiment, the single crystal form, Form 3, of Compound 1 is characterized by the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern shown in Figure 3 and the data shown in Table 3 obtained using CuKa radiation. In certain embodiments, the polymorph may be characterized by one or more of the peaks taken from FIG. 3, as shown in Table 3. For example, the polymorph may be characterized by one or two or three or four or five or six or seven or eight or nine of the peaks shown in Table 3.

표 3Table 3

각도 2-Angle 2- 강도 %burglar % 6.86.8 35.535.5 10.110.1 30.730.7 10.610.6 53.153.1 13.613.6 46.046.0 14.214.2 63.863.8 17.217.2 26.426.4 18.418.4 34.034.0 19.219.2 100.0100.0 23.523.5 3.83.8

다른 구체예에서, 형태 3은 6.8, 10.6, 13.6, 14.2 및 19.2°의 2θ 각도에서 확인된 피크에 의해 특징될 수 있다. 다른 구체예에서, 형태 3은 10.6, 14.2 및 19.2°의 2θ 각도에서 확인된 피크에 의해 특징될 수 있다.In another embodiment, Form 3 can be characterized by peaks identified at 2 &thetas; angles of 6.8, 10.6, 13.6, 14.2 and 19.2 DEG. In another embodiment, Form 3 can be characterized by peaks identified at 2 &thetas; angles of 10.6, 14.2 and 19.2 DEG.

형태 4 Form 4

한 구체예에서, 화합물 1의 단일 결정형, 형태 4는 도면 4에서 도시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 CuKα 방사를 이용하여 획득된 표 4에서 도시된 데이터에 의해 특징된다. 특정한 구체예에서, 다형체는 표 4에서 보여 지는 바와 같이, 도면 4로부터 취해진 피크 중에서 하나 또는 그 이상에 의해 특징될 수 있다. 가령, 다형체는 표 4에서 도시된 피크 중에서 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개에 의해 특징될 수 있다.In one embodiment, the single crystal form of Compound 1, Form 4, is characterized by the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern shown in Figure 4 and the data shown in Table 4 obtained using CuKa radiation. In certain embodiments, the polymorph may be characterized by one or more of the peaks taken from FIG. 4, as shown in Table 4. For example, the polymorph may be characterized by one or two or three or four or five or six or seven or eight or nine of the peaks shown in Table 4.

표 4Table 4

각도 2-Angle 2- 강도 %burglar % 7.27.2 53.353.3 10.110.1 26.726.7 11.511.5 20.520.5 13.613.6 100.0100.0 18.518.5 72.072.0 19.319.3 46.946.9 20.320.3 39.439.4 21.921.9 55.455.4 23.523.5 77.577.5

다른 구체예에서, 형태 4는 7.2, 13.6, 18.5, 19.3, 21.9 및 23.5°의 2θ 각도에서 확인된 피크에 의해 특징될 수 있다. 다른 구체예에서, 형태 4는 13.6, 18.5 및 23.5°의 2θ 각도에서 확인된 피크에 의해 특징될 수 있다. In another embodiment, Form 4 can be characterized by peaks identified at 2 &thetas; angles of 7.2, 13.6, 18.5, 19.3, 21.9 and 23.5 DEG. In another embodiment, Form 4 can be characterized by peaks identified at 2 &thetas; angles of 13.6, 18.5 and 23.5 DEG.

형태 5Form 5

한 구체예에서, 화합물 1의 단일 결정형, 형태 5는 도면 5에서 도시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 CuKα 방사를 이용하여 획득된 표 5에서 도시된 데이터에 의해 특징된다. 특정한 구체예에서, 다형체는 표 5에서 보여 지는 바와 같이, 도면 5로부터 취해진 피크 중에서 하나 또는 그 이상에 의해 특징될 수 있다. 가령, 다형체는 표 5에서 도시된 피크 중에서 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개에 의해 특징될 수 있다.In one embodiment, the single crystal form of Compound 1, Form 5, is characterized by the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern shown in Figure 5 and the data shown in Table 5 obtained using CuKa radiation. In certain embodiments, the polymorph may be characterized by one or more of the peaks taken from Figure 5, as shown in Table 5. [ For example, the polymorph may be characterized by one or two or three or four or five or six or seven or eight or nine of the peaks shown in Table 5.

표 5Table 5

각도 2-Angle 2- 강도 %burglar % 6.46.4 45.445.4 8.48.4 84.084.0 9.89.8 100.0100.0 16.116.1 26.026.0 16.916.9 22.722.7 17.817.8 43.643.6 19.719.7 40.440.4 21.121.1 20.520.5 26.126.1 15.915.9

다른 구체예에서, 형태 5는 6.4, 8.4, 9.8, 17.8 및 19.7°의 2θ 각도에서 확인된 피크에 의해 특징될 수 있다. 다른 구체예에서, 형태 5는 8.4 및 9.8°의 2θ 각도에서 확인된 피크에 의해 특징될 수 있다.In another embodiment, Form 5 can be characterized by peaks identified at 2 &thetas; angles of 6.4, 8.4, 9.8, 17.8 and 19.7 DEG. In another embodiment, Form 5 can be characterized by peaks identified at 2 &thetas; angles of 8.4 and 9.8 DEG.

형태 6 Form 6

한 구체예에서, 화합물 1의 단일 결정형, 형태 6은 도면 15에서 도시된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 CuKα 방사를 이용하여 획득된 표 6에서 도시된 데이터에 의해 특징된다. 특정한 구체예에서, 다형체는 표 6에서 보여 지는 바와 같이, 도면 6으로부터 취해진 피크 중에서 하나 또는 그 이상에 의해 특징될 수 있다. 가령, 다형체는 표 6에서 도시된 피크 중에서 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개에 의해 특징될 수 있다.In one embodiment, the single crystal form of Compound 1, Form 6, is characterized by the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern shown in FIG. 15 and the data shown in Table 6 obtained using CuKa radiation. In certain embodiments, the polymorph may be characterized by one or more of the peaks taken from FIG. 6, as shown in Table 6. For example, the polymorph may be characterized by one or two or three or four or five or six or seven or eight of the peaks shown in Table 6.

표 6Table 6

각도 2-Angle 2- 강도 %burglar % 8.18.1 97.997.9 11.411.4 24.924.9 14.114.1 51.551.5 15.215.2 28.428.4 16.416.4 85.085.0 17.317.3 100.0100.0 20.520.5 54.754.7 24.124.1 88.788.7

다른 구체예에서, 형태 6은 8.1, 14.1, 16.4, 17.3, 20.5 및 24.1°의 2θ 각도에서 확인된 피크에 의해 특징될 수 있다. 다른 구체예에서, 형태 6은 8.1, 16.4, 17.3 및 24.1°의 2θ 각도에서 확인된 피크에 의해 특징될 수 있다. In another embodiment, Form 6 can be characterized by peaks identified at 2 &thetas; angles of 8.1, 14.1, 16.4, 17.3, 20.5 and 24.1 DEG. In another embodiment, Form 6 can be characterized by peaks identified at 2 &thetas; angles of 8.1, 16.4, 17.3 and 24.1 DEG.

FLT3 표적화 화합물 FLT3 targeting compound

한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 하나 또는 그 이상의 두 번째 작용제의 공동투여를 포함하고, 여기서 두 번째 작용제는 FLT3 표적화 작용제이다. In one embodiment, the methods provided herein comprise co-administration of one or more second agents, wherein the second agent is a FLT3 targeting agent.

한 양상에서, 두 번째 작용제는 FLT3에 특이적으로 결합하고 이를 저해하는데, 이것은 FLT3-매개된 신호전달 경로의 활성화를 간섭하고, 그리고 FLT3을 과다발현하는 암 세포에서 세포 증식을 감소시킨다. FLT3을 표적으로 하는 예시적인 두 번째 작용제는 본원에서 참조로서 편입되는, Hitoshi Kiyo Nagoya J Med Sci. 2015 Feb; 77(1-2): 7-17 및 Fathi et al., Am J Blood Res 2011;1(2):175-189에 의해 설명된다.In one aspect, the second agonist specifically binds and inhibits FLT3, which interferes with the activation of the FLT3-mediated signaling pathway and reduces cell proliferation in cancer cells that overexpress FLT3. Exemplary second agonists targeting FLT3 are described in Hitoshi Kiyo Nagoya J Med Sci. 2015 Feb; 77 (1-2): 7-17 and Fathi et al., Am J Blood Res 2011; 1 (2): 175-189.

일정한 구체예에서, FLT3 저해제는 야생형 FLT3에 특이적으로 결합하고 이를 저해하는 화합물이다. 일정한 구체예에서, FLT3 저해제는 FLT3의 돌연변이체 대립형질에 특이적으로 결합하고 이를 저해하는 화합물이다. 일정한 구체예에서, FLT3 저해제는 FLT3-ITD에 특이적으로 결합하고 이를 저해하는 화합물이다. 일정한 구체예에서, FLT3 저해제는 FLT3-KDM에 특이적으로 결합하고 이를 저해하는 화합물이다. In certain embodiments, the FLT3 inhibitor is a compound that specifically binds to and inhibits wild-type FLT3. In certain embodiments, the FLT3 inhibitor is a compound that specifically binds to and inhibits a mutant allele of FLT3. In certain embodiments, the FLT3 inhibitor is a compound that specifically binds to and inhibits FLT3-ITD. In certain embodiments, the FLT3 inhibitor is a compound that specifically binds to FLT3-KDM and inhibits it.

일정한 구체예에서, 두 번째 작용제는 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036에서 선택되는 FLT3 저해제이다.In certain embodiments, the second agonist is selected from the group consisting of quinacridin (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestaurinib (CEP- (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fornatib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036.

일정한 구체예에서, 두 번째 작용제는 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006) 및 미도스타우린 (PKC412)에서 선택되는 FLT3 저해제이다.In certain embodiments, the second agonist is a FLT3 inhibitor selected from quiztarinib (AC220), sunitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006) and midosutaurin (PKC412).

조성물 및 투여 루트Composition and route of administration

한 구체예에서, 돌연변이체 IDH2 저해제의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 돌연변이체 IDH1 저해제는 화합물 1이다.In one embodiment, a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a mutant IDH2 inhibitor is provided herein. In one embodiment, the mutant IDH1 inhibitor is Compound 1.

한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에서 활용된 화합물은 개체에게 투여되기에 앞서, 제약학적으로 허용되는 담체 또는 어쥬번트와 함께 제약학적으로 허용되는 조성물로 조제될 수 있다. 다른 구체예에서, 이런 제약학적으로 허용되는 조성물은 본원에서 설명된 것들을 비롯한 질환 또는 질환 증상의 조정을 달성하는데 효과적인 양으로 추가 치료적 작용제를 더욱 포함한다. In one embodiment, the compound utilized in the methods provided herein may be formulated with a pharmaceutically acceptable carrier, together with a pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant, prior to administration to a subject. In other embodiments, such pharmaceutically acceptable compositions further comprise additional therapeutic agents in amounts effective to effect the modulation of the disease or disorder symptoms, including those described herein.

본 발명의 한 가지 양상의 제약학적 조성물에서 이용될 수 있는 제약학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트 및 운반제는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자가유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예를 들면, d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙신산염, 제약학적 약형에서 이용된 계면활성제, 예를 들면, Tweens 또는 다른 유사한 중합성 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들면, 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르브산염, 포화된 식물성 지방 산의 부분적인 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 황산염, 이나트륨 수소 인산염, 칼륨 수소 인산염, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 삼규산염, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기초된 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 시클로덱스트린, 예를 들면, α-, β- 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예를 들면, 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 비롯한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한, 본원에서 설명된 화합물 1 또는 화합물 2의 전달을 증강하는데 유리하게 이용될 수 있다.Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and vehicles that can be used in pharmaceutical compositions of one aspect of the present invention include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, self emulsifying drug delivery systems (SEDDS) For example, d-alpha-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, a surfactant used in pharmaceutical formulations such as Tweens or other similar polymeric delivery matrix, serum proteins such as human serum albumin, buffer substances, Partial glyceride mixtures of water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride , Zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose-based materials, polyethylene glycols, Sodium carboxymethylcellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block polymers include, polyethylene glycol, and yangmoji but not limited to these. Cyclodextrins such as hydroxyalkyl cyclodextrins including alpha, beta, and gamma -cyclodextrins, or chemically modified derivatives such as 2- and 3-hydroxypropyl-beta-cyclodextrins, Or other solubilized derivatives may also be advantageously utilized to enhance the delivery of Compound 1 or Compound 2 described herein.

한 구체예에서, 제약학적 조성물은 화합물 1 및 부형제를 포함한다. 한 구체예에서, 화합물 1 및 부형제를 포함하는 제약학적 조성물은 경구 투여용이다. 한 구체예에서, 부형제는 희석제, 결합제, 붕괴제, 적심제, 안정제, 활택제 또는 윤활제이다. In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises Compound 1 and an excipient. In one embodiment, the pharmaceutical composition comprising Compound 1 and an excipient is for oral administration. In one embodiment, the excipient is a diluent, a binder, a disintegrant, a wetting agent, a stabilizer, a lubricant or a lubricant.

한 구체예에서, 희석제는 미정질 셀룰로오스이다. In one embodiment, the diluent is microcrystalline cellulose.

한 구체예에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이다.In one embodiment, the binder is hydroxypropylcellulose.

한 구체예에서, 붕괴제는 나트륨 전분 글리콜산염이다.In one embodiment, the disintegrant is sodium starch glycolate.

한 구체예에서, 적심제는 나트륨 라우릴 황산염이다.In one embodiment, the wetting agent is sodium lauryl sulfate.

한 구체예에서, 안정제는 하이프로멜로스 아세트산염 숙신산염이다.In one embodiment, the stabilizer is a hypromellose acetic acid succinate.

한 구체예에서, 활택제는 콜로이드성 이산화실리콘이다.In one embodiment, the lubricant is colloidal silicon dioxide.

한 구체예에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.In one embodiment, the lubricant is magnesium stearate.

한 구체예에서, 제약학적 조성물은 화합물 1 또는 화합물 2 및 부형제를 포함한다. 한 구체예에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 부형제를 포함하는 제약학적 조성물은 경구 투여용이다.In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises Compound 1 or Compound 2 and an excipient. In one embodiment, the pharmaceutical composition comprising Compound 1 or Compound 2 and an excipient is for oral administration.

화합물 1 또는 화합물 2에 대한 경구 전달 형식은 정제, 캡슐, 당의정, 용액, 현탁액 및 시럽을 포함하지만 이들에 한정되지 않고, 그리고 또한, 캡슐화되거나 또는 되지 않을 수 있는 복수의 과립, 비드, 분말 또는 펠렛을 포함할 수 있다. 이런 형태는 또한, 화합물 1 또는 화합물 2를 내포하는 "약물 코어"로서 본원에서 지칭될 수 있다. Oral delivery forms for Compound 1 or Compound 2 include, but are not limited to, tablets, capsules, dragees, solutions, suspensions and syrups, and also a plurality of granules, beads, powders or pellets, which may or may not be encapsulated . ≪ / RTI > This form may also be referred to herein as a " drug core " containing Compound 1 or Compound 2.

본원에서 특정한 구체예는 정제 또는 캡슐인 고체 경구 복용 형태를 제공한다. 일정한 구체예에서, 제제는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 정제이다. 일정한 구체예에서, 제제는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 캡슐이다. 일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 정제 또는 캡슐은 하나 또는 그 이상의 부형제, 예를 들면, 예로서 활택제, 희석제, 윤활제, 착색제, 붕괴제, 제립화 작용제, 결합 작용제, 중합체 및 코팅제를 임의선택적으로 포함한다. 일정한 구체예에서, 제제는 즉시 방출 정제이다. 일정한 구체예에서, 제제는 예로서, 위에서 활성 제약학적 성분 (API)을 실제적으로 방출하는 제어된 방출 정제이다. 일정한 구체예에서, 제제는 경성 젤라틴 캡슐이다. 일정한 구체예에서, 제제는 연성 젤라틴 캡슐이다. 일정한 구체예에서, 캡슐은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 캡슐이다. 일정한 구체예에서, 제제는 즉시 방출 캡슐이다. 일정한 구체예에서, 제제는 예로서, 위에서 API를 실제적으로 방출하는 즉시 또는 제어된 방출 캡슐이다. 일정한 구체예에서, 제제는 투여 이후에 입에서 실제적으로 용해되는 급속 붕해 정제이다. 일정한 구체예에서, 본원에서 구체예는 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 악성종양을 치료하기 위한 제약학적 조성물의 제조에서 화합물 1의 용도를 포괄하고, 여기서 상기 조성물은 경구 투여용으로 제조된다. Particular embodiments herein provide solid oral dosage forms which are tablets or capsules. In certain embodiments, the agent is a tablet comprising Compound 1 or Compound 2. In certain embodiments, the agent is a capsule comprising Compound 1 or Compound 2. In certain embodiments, the tablets or capsules provided herein may optionally contain one or more excipients such as, for example, lubricants, diluents, lubricants, colorants, disintegrants, granulating agents, binding agents, polymers and coatings, . In certain embodiments, the formulation is an immediate release tablet. In certain embodiments, the agent is, by way of example, a controlled release tablet that actually releases the active pharmaceutical ingredient (API) from above. In certain embodiments, the formulation is a hard gelatin capsule. In certain embodiments, the formulation is a soft gelatin capsule. In certain embodiments, the capsule is a hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) capsule. In certain embodiments, the formulation is an immediate release capsule. In certain embodiments, the agent is, as an example, an immediate or controlled release capsule that actually releases the API from above. In certain embodiments, the formulation is a rapid disintegration tablet that is substantially dissolved in the mouth after administration. In certain embodiments, embodiments herein encompass the use of Compound 1 in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating malignant tumors characterized by the presence of a mutant allele of IDH2, wherein said composition is administered for oral administration .

본원에서 특정한 구체예는 제제가 경구 투여되는 개체 (가령, 인간)에서 특정 AUC 값 (가령, AUC(0-t) 또는 AUC(0-∞))을 달성하는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 제약학적 제제 (가령, 즉시 방출 경구 제제 및/또는 위에서 API를 실제적으로 방출하는 제제)를 제공한다. 특정한 구체예는 최소한 약 25 ng-시간/mL, 최소한 약 50 ng-시간/mL, 최소한 약 75 ng-시간/mL, 최소한 약 100 ng-시간/mL, 최소한 약 150 ng-시간/mL, 최소한 약 200 ng-시간/mL, 최소한 약 250 ng-시간/mL, 최소한 약 300 ng-시간/mL, 최소한 약 350 ng-시간/mL, 최소한 약 400 ng-시간/mL, 최소한 약 450 ng-시간/mL, 최소한 약 500 ng-시간/mL, 최소한 약 550 ng-시간/mL, 최소한 약 600 ng-시간/mL, 최소한 약 650 ng-시간/mL, 최소한 약 700 ng-시간/mL, 최소한 약 750 ng-시간/mL, 최소한 약 800 ng-시간/mL, 최소한 약 850 ng-시간/mL, 최소한 약 900 ng-시간/mL, 최소한 약 950 ng-시간/mL, 최소한 약 1000 ng-시간/mL, 최소한 약 1100 ng-시간/mL, 최소한 약 1200 ng-시간/mL, 최소한 약 1300 ng-시간/mL, 최소한 약 1400 ng-시간/mL, 최소한 약 1500 ng-시간/mL, 최소한 약 1600 ng-시간/mL, 최소한 약 1700 ng-시간/mL, 최소한 약 1800 ng-시간/mL, 최소한 약 1900 ng-시간/mL, 최소한 약 2000 ng-시간/mL, 최소한 약 2250 ng-시간/mL, 또는 최소한 약 2500 ng-시간/mL의 AUC 값을 달성하는 경구 제제를 제공한다. 특정한 구체예에서, AUC 결정은 투약 이후에 동물 또는 인간 지원자의 혈액 표본으로부터 획득된 시간-농도 약동학적 프로필로부터 획득된다. A specific embodiment herein is a pharmaceutical composition comprising Compound 1 or Compound 2 that achieves a specific AUC value (e.g., AUC (0-t) or AUC (0-∞)) in an individual to which the agent is to be orally administered (E. G., An immediate release oral formulation and / or an agent that actually releases the API from above). Specific embodiments include at least about 25 ng-hr / mL, at least about 50 ng-hr / mL, at least about 75 ng-hr / mL, at least about 100 ng-hr / mL, at least about 150 ng- At least about 300 ng-hr / mL, at least about 200 ng-hr / mL, at least about 250 ng-hr / mL, at least about 300 ng-hr / mL, at least about 500 ng-hr / mL, at least about 550 ng-hr / mL, at least about 600 ng-hr / mL, at least about 650 ng- Hr / mL, at least about 800 ng-hr / mL, at least about 850 ng-hr / mL, at least about 900 ng-hr / mL, at least about 950 ng- ml, at least about 1100 ng-hr / mL, at least about 1200 ng-hr / mL, at least about 1300 ng-hr / mL, at least about 1400 ng-hr / hour / mL, at least about 1700 ng-hour / mL, at least about 1800 ng-hour / mL, 1900 ng- time / mL, at least about 2000 ng- time / mL, at least about 2250 ng- time / mL, or at least about 2500 ng- provides an oral preparation to achieve AUC values of time / mL. In certain embodiments, the AUC determination is obtained from a time-concentration pharmacokinetic profile obtained from a blood sample of an animal or human volunteer after dosing.

본원에서 특정한 구체예는 제제가 경구 투여되는 개체에서 특정 최대 혈장 농도 ("C최대")를 달성하는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 제약학적 제제 (가령, 즉시 방출 경구 제제 및/또는 위에서 API를 실제적으로 방출하는 제제)를 제공한다. 특정한 구체예는 최소한 약 25 ng/mL, 최소한 약 50 ng/mL, 최소한 약 75 ng/mL, 최소한 약 100 ng/mL, 최소한 약 150 ng/mL, 최소한 약 200 ng/mL, 최소한 약 250 ng/mL, 최소한 약 300 ng/mL, 최소한 약 350 ng/mL, 최소한 약 400 ng/mL, 최소한 약 450 ng/mL, 최소한 약 500 ng/mL, 최소한 약 550 ng/mL, 최소한 약 600 ng/mL, 최소한 약 650 ng/mL, 최소한 약 700 ng/mL, 최소한 약 750 ng/mL, 최소한 약 800 ng/mL, 최소한 약 850 ng/mL, 최소한 약 900 ng/mL, 최소한 약 950 ng/mL, 최소한 약 1000 ng/mL, 최소한 약 1100 ng/mL, 최소한 약 1200 ng/mL, 최소한 약 1300 ng/mL, 최소한 약 1400 ng/mL, 최소한 약 1500 ng/mL, 최소한 약 1600 ng/mL, 최소한 약 1700 ng/mL, 최소한 약 1800 ng/mL, 최소한 약 1900 ng/mL, 최소한 약 2000 ng/mL, 최소한 약 2250 ng/mL, 또는 최소한 약 2500 ng/mL의 화합물 1 또는 화합물 2의 C최대를 달성하는 경구 제제를 제공한다.Certain embodiments herein is a pharmaceutical formulation (e.g., immediate release oral formulations and / or API on the formulation comprises a compound 1, or Compound 2 to achieve a particular maximum plasma concentration ( "C max") from the object to be administered orally Which actually releases the drug). Specific embodiments include at least about 25 ng / mL, at least about 50 ng / mL, at least about 75 ng / mL, at least about 100 ng / mL, at least about 150 ng / mL, at least about 200 ng / mL, at least about 350 ng / mL, at least about 350 ng / mL, at least about 400 ng / mL, at least about 450 ng / mL, at least about 500 ng / mL, at least about 550 ng / mL, at least about 650 ng / mL, at least about 700 ng / mL, at least about 750 ng / mL, at least about 800 ng / mL, at least about 850 ng / mL, at least about 900 ng / At least about 1000 ng / mL, at least about 1100 ng / mL, at least about 1200 ng / mL, at least about 1300 ng / mL, at least about 1400 ng / mL, at least about 1500 ng / mL, At least about 1800 ng / mL, at least about 1900 ng / mL, at least about 2000 ng / mL, at least about 2250 ng / mL, or at least about 2500 ng / mL of Compound 1 or Compound 2 Lt; RTI ID = 0.0 > maximal < / RTI >

본원에서 특정한 구체예는 제제가 경구 투여되는 개체에서 최대 혈장 농도까지 걸리는 특정 시간 ("T최대")을 달성하는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 제약학적 제제 (가령, 즉시 방출 경구 제제 및/또는 위에서 API를 실제적으로 방출하는 제제)를 제공한다. 특정한 구체예는 약 10 분보다 적은, 약 15 분보다 적은, 약 20 분보다 적은, 약 25 분보다 적은, 약 30 분보다 적은, 약 35 분보다 적은, 약 40 분보다 적은, 약 45 분보다 적은, 약 50 분보다 적은, 약 55 분보다 적은, 약 60 분보다 적은, 약 65 분보다 적은, 약 70 분보다 적은, 약 75 분보다 적은, 약 80 분보다 적은, 약 85 분보다 적은, 약 90 분보다 적은, 약 95 분보다 적은, 약 100 분보다 적은, 약 105 분보다 적은, 약 110 분보다 적은, 약 115 분보다 적은, 약 120 분보다 적은, 약 130 분보다 적은, 약 140 분보다 적은, 약 150 분보다 적은, 약 160 분보다 적은, 약 170 분보다 적은, 약 180 분보다 적은, 약 190 분보다 적은, 약 200 분보다 적은, 약 210 분보다 적은, 약 220 분보다 적은, 약 230 분, 또는 약 240 분보다 적은 시티딘 유사체의 T최대를 달성하는 경구 제제를 제공한다. 특정한 구체예에서, T최대 값은 제제가 경구 투여되는 시간으로부터 계측된다. Certain embodiments herein are directed to pharmaceutical preparations (including, for example, immediate release oral formulations and / or pharmaceutical compositions) comprising Compound 1 or Compound 2 that achieve a certain time (" T max & An agent that actually releases the API from above). Certain embodiments include less than about 10 minutes, less than about 15 minutes, less than about 20 minutes, less than about 25 minutes, less than about 30 minutes, less than about 35 minutes, less than about 40 minutes, less than about 45 minutes Less than about 50 minutes, less than about 55 minutes, less than about 60 minutes, less than about 65 minutes, less than about 70 minutes, less than about 75 minutes, less than about 80 minutes, less than about 85 minutes, Less than about 90 minutes, less than about 90 minutes, less than about 95 minutes, less than about 100 minutes, less than about 105 minutes, less than about 110 minutes, less than about 115 minutes, less than about 120 minutes, less than about 130 minutes, Less than about 150 minutes, less than about 160 minutes, less than about 170 minutes, less than about 180 minutes, less than about 190 minutes, less than about 200 minutes, less than about 210 minutes, less than about 220 minutes provides a small, an oral preparation for about 230 minutes, or to achieve a T max of less than about cytidine analog of 240 minutes. In certain embodiments, T is the maximum value measured from the time at which the agent is administered orally.

본원에서 특정한 구체예는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 경구 복용 형태를 제공하고, 여기서 이들 경구 복용 형태는 장용 코팅을 갖는다. 특정한 구체예는 구멍이 있는 투과성 또는 부분적으로 투과성 (가령, "누출성") 장용 코팅을 제공한다. 특정한 구체예에서, 투과성 또는 부분적으로 투과성 장용정은 위에서 즉시 방출 방식으로 화합물 1 또는 화합물 2를 실제적으로 방출한다. Certain embodiments herein provide an oral dosage form comprising Compound 1 or Compound 2, wherein these oral dosage forms have enteric coatings. Particular embodiments provide a permeable or partially permeable (e.g., " leaky ") intestinal coating with a pore. In certain embodiments, the permeable or partially permeable enteric tablets actually emit Compound 1 or Compound 2 in an immediate release manner.

경구 투여 시에, 예로서 위에서 실제적인 방출을 위해 화합물 1 또는 화합물 2의 흡수 및/또는 유효한 전달을 최대화하도록 설계된 복용 형태가 본원에서 제공된다. 따라서, 본원에서 일정한 구체예는 경구 투여 시에, 예로서 위에서 API를 실제적으로 즉시 방출하도록 설계된 제약학적 부형제를 이용한, 화합물 1 또는 화합물 2의 고체 경구 복용 형태를 제공한다. 특정 즉시 방출 제제는 특정한 양의 화합물 1 또는 화합물 2 그리고 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다. 일정한 구체예에서, 제제는 즉시 방출 정제 또는 즉시 방출 캡슐 (가령, 예로서 HPMC 캡슐)일 수 있다.Dosage forms designed to maximize absorption and / or effective delivery of Compound 1 or Compound 2 for oral delivery, for example, for actual release therefrom, are provided herein. Thus, certain embodiments herein provide solid oral dosage forms of Compound 1 or Compound 2, using pharmaceutical excipients that are designed to release substantially instantly the API, for example, upon oral administration. A particular immediate release formulation comprises a specific amount of Compound 1 or Compound 2 and, optionally, one or more excipients. In certain embodiments, the agent may be an immediate release tablet or an immediate release capsule (e.g., HPMC capsule, for example).

본원에서 제공된 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 본원에서 제공된 제제 (가령, 즉시 방출 경구 제제 및/또는 위에서 API를 실제적으로 방출하는 제제)를 만드는 방법이 본원에서 제공된다. 특정한 구체예에서, 본원에서 제공된 제제는 예로서, 관련 교과서에서 설명된 바와 같이, 제약학적 제제의 분야에서 당업자에게 공지된 전통적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 가령, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2000); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); Gibson, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, CRC Press (2001)를 참조한다.Methods for making the formulations provided herein (e.g., immediate release oral formulations and / or formulations that actually release the API from above) comprising Compound 1 or Compound 2 provided herein are provided herein. In certain embodiments, the formulations provided herein may be prepared, for example, using conventional methods known to those skilled in the art of pharmaceutical formulations, as described in the relevant textbooks. For example, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2000); Ansel et al ., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); Gibson, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, CRC Press (2001).

특정한 구체예에서, 본원에서 제공된 제제 (가령, 즉시 방출 경구 제제, 위에서 API를 실제적으로 방출하는 제제, 또는 입에서 실제적으로 용해되는 신속 붕해 제제)는 화합물 1 또는 화합물 2를 특정한 양에서 포함한다. 특정한 구체예에서, 제제에서 화합물 1 또는 화합물 2의 특정한 양은 예로서, 약 10 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 20 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 40 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 60 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 80 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 100 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 120 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 140 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 160 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 180 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 200 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 220 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 240 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 260 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 280 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 300 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 320 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 340 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 360 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 380 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 400 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 420 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 440 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 460 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 480 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 500 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 600 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 700 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 800 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 900 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 1000 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 1100 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 1200 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 1300 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 1400 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 1500 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 1600 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 1700 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 1800 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 1900 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 2000 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 2100 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 2200이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 2300 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 2400 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 2500 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 3000 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 4000 mg이다. 한 구체예에서, 특정한 양은 약 5000 mg이다. In certain embodiments, the formulations provided herein (e. G., Immediate release oral formulations, formulations that actually release the API from above, or rapid disintegrating formulations that are actually dissolved in the mouth) comprise Compound 1 or Compound 2 in the specified amounts. In certain embodiments, the specific amount of Compound 1 or Compound 2 in the formulation is, for example, It is about 10 mg. In one embodiment, the specific amount is about 20 mg. In one embodiment, the specific amount is about 40 mg. In one embodiment, the specific amount is about 60 mg. In one embodiment, the specified amount is about 80 mg. In one embodiment, the specific amount is about 100 mg. In one embodiment, the specified amount is about 120 mg. In one embodiment, the specific amount is about 140 mg. In one embodiment, the specified amount is about 160 mg. In one embodiment, the specified amount is about 180 mg. In one embodiment, the specific amount is about 200 mg. In one embodiment, the specific amount is about 220 mg. In one embodiment, the specific amount is about 240 mg. In one embodiment, the specified amount is about 260 mg. In one embodiment, the specific amount is about 280 mg. In one embodiment, the specified amount is about 300 mg. In one embodiment, the specified amount is about 320 mg. In one embodiment, the specified amount is about 340 mg. In one embodiment, the specified amount is about 360 mg. In one embodiment, the specified amount is about 380 mg. In one embodiment, the specified amount is about 400 mg. In one embodiment, the specific amount is about 420 mg. In one embodiment, the specific amount is about 440 mg. In one embodiment, the specified amount is about 460 mg. In one embodiment, the specific amount is about 480 mg. In one embodiment, the specified amount is about 500 mg. In one embodiment, the specific amount is about 600 mg. In one embodiment, the specific amount is about 700 mg. In one embodiment, the specified amount is about 800 mg. In one embodiment, the specified amount is about 900 mg. In one embodiment, the specified amount is about 1000 mg. In one embodiment, the specified amount is about 1100 mg. In one embodiment, the specific amount is about 1200 mg. In one embodiment, the specific amount is about 1300 mg. In one embodiment, the specific amount is about 1400 mg. In one embodiment, the specified amount is about 1500 mg. In one embodiment, the specific amount is about 1600 mg. In one embodiment, the specific amount is about 1700 mg. In one embodiment, the specified amount is about 1800 mg. In one embodiment, the specified amount is about 1900 mg. In one embodiment, the specified amount is about 2000 mg. In one embodiment, the specific amount is about 2100 mg. In one embodiment, the specified amount is about 2200. In one embodiment, the specific amount is about 2300 mg. In one embodiment, the specific amount is about 2400 mg. In one embodiment, the specific amount is about 2500 mg. In one embodiment, the specified amount is about 3000 mg. In one embodiment, the specific amount is about 4000 mg. In one embodiment, the specified amount is about 5000 mg.

일정한 구체예에서, 제제는 정제인데, 여기서 정제는 당해 분야에서 인정된 표준 정제 처리 절차 및 설비를 이용하여 제조된다. 일정한 구체예에서, 정제를 형성하기 위한 방법은 단독으로, 또는 하나 또는 그 이상의 부형제, 예를 들면, 예로서 담체, 첨가제, 중합체, 또는 기타 유사한 것과 조합으로 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 분말화, 결정성 및/또는 과립성 조성물의 직접적인 압축이다. 일정한 구체예에서, 직접적인 압축에 대한 대안으로서, 정제는 습식 제립화 또는 건식 제립화 과정을 이용하여 제조될 수 있다. 일정한 구체예에서, 정제는 촉촉한 또는 만약 그렇지 않으면 다루기 쉬운 물질로 시작하여, 압축되기 보다는 성형된다. 일정한 구체예에서, 압축 및 제립화 기술이 이용된다.In certain embodiments, the formulation is a tablet, wherein the tablet is prepared using standard purification procedures and equipment as recognized in the art. In certain embodiments, the process for forming tablets may be performed alone or in combination with one or more excipients such as, for example, carriers, additives, polymers, or other similar compounds, , Direct compression of crystalline and / or granular compositions. In certain embodiments, as an alternative to direct compression, tablets may be prepared using a wet or dry granulation process. In certain embodiments, tablets are formed rather than compressed, starting with a moist or otherwise manageable substance. In certain embodiments, compression and granulation techniques are used.

일정한 구체예에서, 제제는 캡슐인데, 여기서 캡슐은 당해 분야에서 인정된 표준 캡슐 처리 절차 및 설비를 이용하여 제조될 수 있다. 일정한 구체예에서, 연성 젤라틴 캡슐이 제조될 수 있는데, 여기서 캡슐은 화합물 1 또는 화합물 2 및 식물성 오일 또는 비수성, 수혼화성 물질, 예를 들면, 예로서 폴리에틸렌 글리콜 등의 혼합물을 내포한다. 일정한 구체예에서, 고체 분말상 담체, 예를 들면, 예로서 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 또는 젤라틴과 조합으로 화합물 1 또는 화합물 2의 과립을 내포하는 경성 젤라틴 캡슐이 제조될 수 있다. 일정한 구체예에서, 경성 젤라틴 캡슐 껍질은 젤라틴 및 미량의 가소제, 예를 들면, 글리세롤을 포함하는 캡슐 조성물로부터 제조될 수 있다. 일정한 구체예에서, 젤라틴에 대한 대안으로서, 캡슐 껍질은 탄수화물 물질로 만들어질 수 있다. 일정한 구체예에서, 캡슐 조성물은 필요에 따라, 중합체, 착색제, 풍미제 및 불투명체를 부가적으로 포함할 수 있다. 일정한 구체예에서, 캡슐은 HPMC를 포함한다.In certain embodiments, the formulation is a capsule, wherein the capsule may be prepared using standard capsule processing procedures and equipment as is recognized in the art. In certain embodiments, soft gelatin capsules may be made wherein the capsules contain a compound 1 or 2 and a mixture of vegetable oils or non-aqueous, water-miscible materials such as polyethylene glycol, for example. In certain embodiments, a solid powdered carrier, for example, a hard gelatin capsule containing the granules of Compound 1 or Compound 2 in combination with lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, potato starch, corn starch, amylopectin, a cellulose derivative, Gelatin capsules can be prepared. In certain embodiments, the hard gelatin capsule shell may be prepared from a capsule composition comprising gelatin and a minor amount of a plasticizer, for example, glycerol. In certain embodiments, as an alternative to gelatin, the capsule shell may be made of a carbohydrate material. In certain embodiments, the capsule composition may additionally comprise a polymer, a colorant, a flavoring agent and an opacifier, if desired. In certain embodiments, the capsules comprise HPMC.

일정한 구체예에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 제제는 이들 화합물의 유의미한 가수분해를 유발하지 않으면서, 수성 용매를 이용하여 제조된다. 특정한 구체예에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 제제는 제제에서 화합물의 유의미한 가수분해를 유발하지 않으면서, 수성 용매를 이용하여 약물 코어에 적용된 코팅을 내포하는 정제이다. 일정한 구체예에서, 물이 약물 코어를 코팅하기 위한 용매로서 이용된다. 일정한 구체예에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 경구 복용 형태는 수성 용매를 이용하여 약물 코어에 적용된 필름 피막을 내포하는 정제이다. 특정한 구체예에서, 물이 필름-코팅을 위한 용매로서 이용된다. 특정한 구체예에서, 화합물 1 또는 화합물 2를 내포하는 정제는 제약학적 조성물의 분해를 유발하지 않으면서, 수성 용매를 이용하여 필름-코팅된다. 특정한 구체예에서, 물이 제약학적 조성물의 분해를 유발하지 않으면서 필름 코팅 용매로서 이용된다. 일정한 구체예에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 수성 필름 코팅을 포함하는 경구 복용 형태는 경구 전달 시에 즉각적인 약물 방출을 달성한다. 일정한 구체예에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 수성 필름 코팅을 포함하는 경구 복용 형태는 경구 투여 시에 상부 위장관, 예를 들면, 위에 제어된 약물 방출을 달성한다. 특정한 구체예에서, 수성-기초된 필름 코팅을 갖는 정제는 화합물 1 또는 화합물 2를 API로서 포함한다. In certain embodiments, the formulation of Compound 1 or Compound 2 is prepared using an aqueous solvent, without causing significant hydrolysis of these compounds. In certain embodiments, the formulation of Compound 1 or Compound 2 is a tablet containing a coating applied to the drug core using an aqueous solvent, without causing significant hydrolysis of the compound in the formulation. In certain embodiments, water is used as a solvent for coating the drug core. In certain embodiments, the oral dosage form of Compound 1 or Compound 2 is a tablet containing a film coating applied to the drug core using an aqueous solvent. In certain embodiments, water is used as a solvent for film-coating. In certain embodiments, the tablet containing Compound 1 or Compound 2 is film-coated using an aqueous solvent, without causing degradation of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, water is used as a film coating solvent without causing degradation of the pharmaceutical composition. In certain embodiments, an oral dosage form comprising Compound 1 or Compound 2 and an aqueous film coating achieves immediate drug release upon oral delivery. In certain embodiments, an oral dosage form comprising Compound 1 or Compound 2 and an aqueous film coating achieves controlled drug release over the upper gastrointestinal tract, e.g., upon oral administration. In certain embodiments, a tablet with an aqueous-based film coating comprises Compound 1 or Compound 2 as an API.

일정한 구체예에서, 위에서 실제적으로 화합물 1 또는 화합물 2의 경구 투여를 위한 제어된 방출 제약학적 제제가 본원에서 제공되는데, 상기 제제는 a) 특정한 양의 화합물 1 또는 화합물 2; b) 상부 위장관, 예를 들면, 위에서 실제적으로 화합물 1 또는 화합물 2의 방출을 제어하기 위한 약물 방출 제어 성분; 및 c) 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다. 일정한 구체예에서, 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 경구 복용 형태는 제약학적 조성물 및 임의선택적 부형제를 포함하는 약물 코어를 포함하는 제어된 방출 정제 또는 캡슐로서 제조된다. 임의선택적으로, "밀봉 피막" 또는 "껍질"이 적용된다. 일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 본원에서 제공된 제제는 치료 효과량의 화합물 1 또는 화합물 2, 경구 투여 시에 위에서 실제적으로 화합물 1 또는 화합물 2의 방출을 제어하는 약물 방출 제어 성분, 그리고 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함하는 제어된 방출 정제 또는 캡슐이다. In certain embodiments, there is provided herein a controlled release pharmaceutical formulation for oral administration of Compound 1 or Compound 2, which comprises: a) a specific amount of Compound 1 or Compound 2; b) a drug release control component for controlling the release of Compound 1 or Compound 2 in the upper gastrointestinal tract, e. And c) optionally, one or more excipients. In certain embodiments, the oral dosage form comprising Compound 1 or Compound 2 is prepared as a controlled release tablet or capsule comprising a drug core comprising a pharmaceutical composition and optional optional excipients. Optionally, a " sealing film " or " shell " In certain embodiments, the agents provided herein comprising Compound 1 or Compound 2 provided herein can be administered in combination with a therapeutically effective amount of Compound 1 or Compound 2, a drug release that controls the release of Compound 1 or Compound 2, A controlled release tablet, or a capsule, optionally comprising one or more excipients.

특정한 구체예는 위액에 노출 시에 팽창하여 제제의 위 정체 및 위에서 실제적으로 중합체 매트릭스로부터 화합물 1 또는 화합물 2의 지속된 방출을 달성하는 중합체 매트릭스인 약물 방출 제어 성분을 제공한다. 일정한 구체예에서, 이런 제제는 조제 동안, 화합물 1 또는 화합물 2를 적합한 중합성 매트릭스 내로 통합함으로써 제조될 수 있다. 이런 제제의 실례는 당해 분야에서 공지된다. 가령, Shell et al., U.S. 특허 공개 번호 2002/0051820 (출원 번호 09/990,061); Shell et al., U.S. 특허 공개 번호 2003/0039688 (출원 번호 10/045,823); Gusler et al., U.S. 특허 공개 번호 2003/0104053 (출원 번호 10/029,134)을 참조하고, 이들은 각각 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다. Particular embodiments provide a drug release control component that is a polymer matrix that expands upon exposure to gastric juice to achieve sustained release of Compound 1 or Compound 2 from the stent of the formulation and practically from the polymeric matrix thereon. In certain embodiments, such agents can be prepared by incorporating Compound 1 or Compound 2 into a suitable polymeric matrix during formulation. Examples of such agents are known in the art. For example, Shell et al ., US Patent Publication No. 2002/0051820 (Application No. 09 / 990,061); Shell et al ., US Patent Publication No. 2003/0039688 (Application No. 10 / 045,823); Gusler et al ., US Patent Publication No. 2003/0104053 (Application No. 10 / 029,134), each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

일정한 구체예에서, 약물 방출 제어 성분은 약물-내포 코어를 둘러싸는 껍질을 포함할 수 있는데, 여기서 껍질은 예로서, 코어로부터 화합물 1 또는 화합물 2의 확산을 허용하고, 그리고 위액에 노출 시에 위에서 유지되는 크기까지 팽창함으로써 제제의 위 정체를 증진함에 의해 코어로부터 화합물 1 또는 화합물 2를 방출한다. 일정한 구체예에서, 이런 제제는 먼저, 화합물 1 또는 화합물 2 및 하나 또는 그 이상의 부형제의 혼합물을 압축하여 약물 코어를 형성하고, 그리고 다른 분말화된 혼합물을 상기 약물 코어 위에서 압축하여 껍질을 형성하거나, 또는 상기 약물 코어를 적합한 물질로 만들어진 캡슐 껍질로 둘러쌈으로써 제조될 수 있다. 이런 제제의 실례는 당해 분야에서 공지된다. 가령, 본원에 전체적으로 참조로서 편입되는 Berner et al., U.S. 특허 공개 번호 2003/0104062 출원 번호 10/213,823)를 참조한다. In certain embodiments, the drug release control component may include a shell surrounding the drug-containing core, wherein the shell may, for example, allow the diffusion of Compound 1 or Compound 2 from the core, Releasing Compound 1 or Compound 2 from the core by promoting the stagnation of the formulation by expanding to a sustained size. In certain embodiments, such agents may be prepared by first compressing a mixture of Compound 1 or Compound 2 and one or more excipients to form a drug core, and compressing the other powdered mixture over the drug core to form a shell, Or by enclosing the drug core with a capsule shell made of a suitable material. Examples of such agents are known in the art. See, e.g., Berner et al ., U.S. Patent Publication No. 2003/0104062, Application No. 10 / 213,823, incorporated herein by reference in its entirety.

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 제제는 "약물 코어"를 형성하는 화합물 1 또는 화합물 2 및 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 부형제를 내포한다. 임의선택적 부형제는 예로서, 당해 분야에서 공지된 바와 같은 희석제 (증량제), 윤활제, 붕괴제, 충전제, 안정제, 계면활성제, 보존제, 착색제, 풍미제, 결합 작용제, 부형제 서포트, 활택제, 투과 증강 부형제, 가소제 등을 포함한다. 일부 물질은 제약학적 조성물에서 하나 이상의 목적을 제공하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 가령, 일부 물질은 압축 후 정제를 함께 유지하는데 도움을 주는 결합제이지만, 일단 이것이 표적 전달 부위에 도달하면 정제를 쪼개는데 도움을 주는 붕괴제이기도 하다. 이용되는 부형제 및 양의 선별은 경험 및 당해 분야에서 가용한 표준 절차와 참고서의 고려 사항에 근거하여 조제 과학자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.In certain embodiments, the pharmaceutical formulations provided herein comprise Compound 1 or Compound 2 forming a " drug core " and, optionally, one or more excipients. Optional optional excipients include, for example, diluents (extenders), lubricants, disintegrants, fillers, stabilizers, surfactants, preservatives, colorants, flavors, binding agents, excipient supports, lubricants, penetration enhancers , Plasticizers, and the like. Some materials will be understood by those skilled in the art to provide one or more purposes in pharmaceutical compositions. For example, some substances are binders that help keep tablets together after compression, but they are also disintegrants that help break up tablets once they reach the target delivery site. Selection of excipients and amounts to be used can be readily determined by the pharmaceutical scientist based on experience and consideration of standard procedures and references available in the art.

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 제제는 하나 또는 그 이상의 결합제를 포함한다. 결합제는 예로서, 점성 품질을 정제에 부여하고, 그리고 따라서, 정제가 압축 후 무손상 상태로 남아있도록 담보하는데 이용될 수 있다. 적합한 결합제는 그 중에서도 특히, 전분 (옥수수 전분 및 전호화된 전분 포함), 젤라틴, 당 (수크로오스, 글루코오스, 덱스트로스 및 락토오스 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 왁스 및 자연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 중합체 (히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 등 포함), 비검, 카보머 (가령, 카르보폴), 나트륨, 덱스트린, 구아 검, 수소첨가된 식물성 오일, 마그네슘 알루미늄 규산염, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (가령, 콜리돈, 플라스돈), 미정질 셀룰로오스를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 결합 작용제는 또한, 예로서 아카시아, 한천, 알긴산, 카보머, 카라기닌, 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염, 케라토니아, 키토산, 가루 설탕, 코포비돈, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 전분, 하이프로멜로스, 이눌린, 락토오스, 마그네슘 알루미늄 규산염, 말토덱스트린, 말토오스, 메틸셀룰로오스, 폴록사머, 폴리카보필, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 산화물, 폴리메틸아크릴레이트, 포비돈, 알긴산나트륨, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 전호화된 전분, 스테아르산, 수크로오스, 그리고 제인을 포함한다. 결합 작용제는 적절한 것으로 결정되면, 약물 코어에 비하여, 약물 코어의 약 2% w/w; 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 22% w/w, 약물 코어의 약 24% w/w, 약물 코어의 약 26% w/w, 약물 코어의 약 28% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w, 약물 코어의 약 34% w/w, 약물 코어의 약 36% w/w, 약물 코어의 약 38% w/w, 약물 코어의 약 40% w/w, 약물 코어의 약 42% w/w, 약물 코어의 약 44% w/w, 약물 코어의 약 46% w/w, 약물 코어의 약 48% w/w, 약물 코어의 약 50% w/w, 약물 코어의 약 52% w/w, 약물 코어의 약 54% w/w, 약물 코어의 약 56% w/w, 약물 코어의 약 58% w/w, 약물 코어의 약 60% w/w, 약물 코어의 약 62% w/w, 약물 코어의 약 64% w/w, 약물 코어의 약 66% w/w; 약물 코어의 약 68% w/w, 약물 코어의 약 70% w/w, 약물 코어의 약 72% w/w, 약물 코어의 약 74% w/w, 약물 코어의 약 76% w/w, 약물 코어의 약 78% w/w, 약물 코어의 약 80% w/w, 약물 코어의 약 82% w/w, 약물 코어의 약 84% w/w, 약물 코어의 약 86% w/w, 약물 코어의 약 88% w/w, 약물 코어의 약 90% w/w, 약물 코어의 약 92% w/w, 약물 코어의 약 94% w/w, 약물 코어의 약 96% w/w, 약물 코어의 약 98% w/w, 또는 그 이상의 양으로 있을 수 있다. 일정한 구체예에서, 특정 결합제의 적합한 양은 당업자에 의해 결정된다.In certain embodiments, the formulations provided herein comprise one or more binders. Binders may be used, for example, to impart a viscous qualities to the tablet, and thus to ensure that the tablet remains intact after compression. Suitable binders include, among others, starches (including corn starch and pregelatinized starch), gelatin, sugars (including sucrose, glucose, dextrose and lactose), polyethylene glycols, propylene glycols, waxes and natural and synthetic gums, , Sodium acacia alginate, polyvinylpyrrolidone, cellulose polymers (including hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose and the like) But are not limited to, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, carbopol), sodium, dextrin, guar gum, hydrogenated vegetable oils, magnesium aluminum silicate, maltodextrin, polymethacrylate, povidone Do not. Binding agents may also be selected from the group consisting of, for example, acacia, agar, alginic acid, carbomer, carrageenin, cellulose acetic acid salt phthalate, keratoic acid, chitosan, powdered sugar, copovidone, dextrates, dextrin, dextrose, ethylcellulose, Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, hiropromellose, inulin, lactose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin, maltose, methylcellulose, poloxyl cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, polydextrose, polymethylcellulose, polymethylmethacrylate, polymethylmethacrylate, polydimethylsiloxane, When the binding agent is determined to be appropriate, about 2% w / w of the drug core, as compared to the drug core; About 4% w / w of drug core, about 6% w / w of drug core, about 8% w / w of drug core, about 10% w / w of drug core, about 12% About 14% w / w of the drug core, about 16% w / w of the drug core, about 18% w / w of the drug core, about 20% w / w of the drug core, about 22% About 24% w / w of the drug core, about 26% w / w of the drug core, about 28% w / w of the drug core, about 30% About 34% w / w of the drug core, about 36% w / w of the drug core, about 38% w / w of the drug core, about 40% About 44% w / w of the drug core, about 46% w / w of the drug core, about 48% w / w of the drug core, about 50% w / w of the drug core, about 52% About 54% w / w of the drug core, about 56% w / w of the drug core, about 58% w / w of the drug core, about 60% w / w of the drug core, about 62% About 64% w / w of the drug core, about 66% w / w of the drug core; About 68% w / w of the drug core, about 70% w / w of the drug core, about 72% w / w of the drug core, about 74% About 80% w / w of the drug core, about 82% w / w of the drug core, about 84% w / w of the drug core, about 86% w / About 90% w / w of the drug core, about 92% w / w of the drug core, about 94% w / w of the drug core, about 96% w / About 98% w / w of the drug core, or more. In certain embodiments, suitable amounts of a particular binder are determined by those skilled in the art.

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 제제는 하나 또는 그 이상의 희석제를 포함한다. 희석제는 예로서, 실질적인 크기 정제가 궁극적으로 제공되도록 벌크를 증가시키는데 이용될 수 있다. 적합한 희석제는 그 중에서도 특히, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건성 전분, 미정질 셀룰로오스 (가령, 아비셀), 마이크로핀 셀룰로오스, 전호화된 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (가령, 유드라짓), 염화칼륨, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석을 포함한다. 희석제는 또한, 예로서 알긴산암모늄, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로오스 아세트산염, 압축성 당, 가루 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리트리톨, 에틸셀룰로오스, 프룩토오스, 푸마르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 이소말트, 카올린, 라시톨, 락토오스, 만니톨, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 말토오스, 중간 사슬 트리글리세리드, 미정질 셀룰로오스, 미정질 규화된 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 폴리덱스트로스, 폴리메틸아크릴레이트, 시메티콘, 알긴산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 전호화된 전분, 수크로오스, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 활석, 트래거캔스, 트레할로스, 그리고 자일리톨을 포함한다. 희석제는 정제 또는 캡슐에 대한 원하는 용적을 획득하도록 계산된 양에서 이용될 수 있다; 일정한 구체예에서, 희석제는 약물 코어의 약 5% 또는 그 이상, 약 10% 또는 그 이상, 약 15% 또는 그 이상, 약 20% 또는 그 이상, 약 22% 또는 그 이상, 약 24% 또는 그 이상, 약 26% 또는 그 이상, 약 28% 또는 그 이상, 약 30% 또는 그 이상, 약 32% 또는 그 이상, 약 34% 또는 그 이상, 약 36% 또는 그 이상, 약 38% 또는 그 이상, 약 40% 또는 그 이상, 약 42% 또는 그 이상, 약 44% 또는 그 이상, 약 46% 또는 그 이상, 약 48% 또는 그 이상, 약 50% 또는 그 이상, 약 52% 또는 그 이상, 약 54% 또는 그 이상, 약 56% 또는 그 이상, 약 58% 또는 그 이상, 약 60% 또는 그 이상, 약 62% 또는 그 이상, 약 64% 또는 그 이상, 약 68% 또는 그 이상, 약 70% 또는 그 이상, 약 72% 또는 그 이상, 약 74% 또는 그 이상, 약 76% 또는 그 이상, 약 78% 또는 그 이상, 약 80% 또는 그 이상, 약 85% 또는 그 이상, 약 90% 또는 그 이상, 또는 약 95% 또는 그 이상 중량/중량; 약물 코어의 약 10% 및 약 90% w/w 사이; 약물 코어의 약 20% 및 약 80% w/w 사이; 약물 코어의 약 30% 및 약 70% w/w 사이; 약물 코어의 약 40% 및 약 60% w/w 사이의 양에서 이용된다. 일정한 구체예에서, 특정 희석제의 적합한 양은 당업자에 의해 결정된다. In certain embodiments, the formulations provided herein comprise one or more diluents. The diluent may be used, for example, to increase the bulk so that substantial size purification is ultimately provided. Suitable diluents include, among others, calcium phosphate, calcium sulfate, lactose, cellulose, kaolin, mannitol, sodium chloride, dry starch, microcrystalline cellulose (such as Avicel), microfine cellulose, pregelatinized starch, calcium carbonate, calcium sulfate (For example, eudragit), potassium chloride, calcium carbonate, calcium carbonate, calcium carbonate, kaolin, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, mannitol, polymethacrylate Sodium chloride, sorbitol and talc. The diluent may also be selected from the group consisting of ammonium alginate, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, cellulose acetate, compressible sugars, powdered sugar, dextrates, dextrin, dextrose, erythritol, ethylcellulose, fructose, fumaric acid, glyceryl But are not limited to, palmitostearate, isomalt, kaolin, lacitol, lactose, mannitol, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, maltose, medium chain triglycerides, microcrystalline cellulose, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, Methyl acrylate, simethicone, sodium alginate, sodium chloride, sorbitol, starch, pregelatinized starch, sucrose, sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin, talc, tragacanth, trehalose and xylitol. The diluent may be used in an amount calculated to obtain the desired volume for the tablet or capsule; In certain embodiments, the diluent comprises about 5% or more, about 10% or more, about 15% or more, about 20% or more, about 22% or more, about 24% About 26% or more, about 28% or more, about 30% or more, about 32% or more, about 34% or more, about 36% or more, about 38% , About 40% or more, about 42% or more, about 44% or more, about 46% or more, about 48% or more, about 50% or more, about 52% About 54% or more, about 56% or more, about 58% or more, about 60% or more, about 62% or more, about 64% or more, about 68% About 70% or more, about 72% or more, about 74% or more, about 76% or more, about 78% or more, about 80% or more, about 85% % Or more, Or about 95% or more weight / weight; Between about 10% and about 90% w / w of the drug core; Between about 20% and about 80% w / w of the drug core; Between about 30% and about 70% w / w of the drug core; Is used in an amount between about 40% and about 60% w / w of the drug core. In certain embodiments, suitable amounts of a particular diluent are determined by those skilled in the art.

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 제제는 하나 또는 그 이상의 윤활제를 포함한다. 윤활제는 예로서, 정제 제조를 용이하게 하는데 이용될 수 있다; 적합한 윤활제의 실례는 예로서, 식물성 오일, 예를 들면, 낙화생유, 면실유, 호마유, 올리브유, 옥수수유, 그리고 테오브로마, 글리세린, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 스테아르산의 오일을 포함한다. 일정한 구체예에서, 스테아르산염은 존재하면, 약물-내포 코어의 대략 2 중량 % 이내를 나타낸다. 윤활제의 추가 실례는 예로서, 스테아르산칼슘, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 라우릴 황산염, 스테아르산마그네슘, 미리스트산, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산칼륨, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 나트륨 라우릴 황산염, 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 스테아르산, 활석 및 스테아르산아연을 포함한다. 특정한 구체예에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일정한 구체예에서, 윤활제는 약물 코어에 비하여, 약물 코어의 약 0.2% w/w, 약물 코어의 약 0.4% w/w, 약물 코어의 약 0.6% w/w, 약물 코어의 약 0.8% w/w, 약물 코어의 약 1.0% w/w, 약물 코어의 약 1.2% w/w, 약물 코어의 약 1.4% w/w, 약물 코어의 약 1.6% w/w, 약물 코어의 약 1.8% w/w, 약물 코어의 약 2.0% w/w, 약물 코어의 약 2.2% w/w, 약물 코어의 약 2.4% w/w, 약물 코어의 약 2.6% w/w, 약물 코어의 약 2.8% w/w, 약물 코어의 약 3.0% w/w, 약물 코어의 약 3.5% w/w, 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 4.5% w/w, 약물 코어의 약 5% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 7% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 25% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 35% w/w, 약물 코어의 약 40% w/w, 약물 코어의 약 0.2% 및 약 10% w/w 사이, 약물 코어의 약 0.5% 및 약 5% w/w 사이, 또는 약물 코어의 약 1% 및 약 3% w/w 사이의 양으로 존재한다. 일정한 구체예에서, 특정 윤활제의 적합한 양은 당업자에 의해 결정된다.In certain embodiments, the formulations provided herein comprise one or more lubricants. Lubricants can be used, for example, to facilitate tablet manufacture; Examples of suitable lubricants include, for example, oils of vegetable oils, such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and oils of tebremo, glycerin, magnesium stearate, calcium stearate and stearic acid. In certain embodiments, the stearate, if present, is present within about 2% by weight of the drug-containing core. Additional examples of lubricants include, for example, calcium stearate, glycerin monostearate, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, magnesium lauryl sulfate, magnesium stearate, myristic acid, palmitic acid, poloxamer, polyethylene Glycol, potassium benzoate, sodium benzoate, sodium chloride, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc and zinc stearate. In certain embodiments, the lubricant is magnesium stearate. In certain embodiments, the lubricant comprises about 0.2% w / w of the drug core, about 0.4% w / w of the drug core, about 0.6% w / w of the drug core, about 0.8% w / about 1.0% w / w of the drug core, about 1.2% w / w of the drug core, about 1.4% w / w of the drug core, about 1.6% w / w of the drug core, about 2.2% w / w of the drug core, about 2.4% w / w of the drug core, about 2.6% w / w of the drug core, about 2.8% w / w of the drug core, about 3.0% w / w of the drug core, about 3.5% w / w of the drug core, about 4% w / w of the drug core, about 4.5% about 6% w / w of the drug core, about 7% w / w of the drug core, about 8% w / w of the drug core, about 10% w / w of the drug core, about 16% w / w of the drug core, about 18% w / w of the drug core, about 20% w / w of the drug core, about 25% w / w, about 30% w / w of the drug core, about the drug core Between about 0.2% and about 10% w / w of the drug core, between about 0.5% and about 5% w / w of the drug core, between about 35% w / w of the drug core, about 40% w / About 1% and about 3% w / w. In certain embodiments, suitable amounts of a particular lubricant are determined by those skilled in the art.

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 제제는 하나 또는 그 이상의 붕괴제를 포함한다. 붕괴제는 예로서, 정제의 붕괴를 용이하게 하는데 이용될 수 있고, 그리고 예로서, 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴, 검 또는 교차연결된 중합체일 수 있다. 붕괴제는 또한, 예로서 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 (가령, AC-DI-SOL, 프리멜로스), 콜로이드성 이산화실리콘, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (가령, 콜리돈, 폴리플라스돈), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 규산염, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화된 셀룰로오스, 전호화된 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜산염 (가령, 익스플로탭) 및 전분을 포함한다. 추가 붕괴제는 예로서, 알긴산칼슘, 키토산, 나트륨 도쿠세이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 포비돈을 포함한다. 일정한 구체예에서, 붕괴제는 약물 코어에 비하여, 약물 코어의 약 1% w/w, 약물 코어의 약 2% w/w, 약물 코어의 약 3% w/w, 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 5% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 7% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 9% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 22% w/w, 약물 코어의 약 24% w/w, 약물 코어의 약 26% w/w, 약물 코어의 약 28% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w 이상, 약물 코어의 약 1% 및 약 10% w/w 사이, 약물 코어의 약 2% 및 약 8% w/w 사이, 약물 코어의 약 3% 및 약 7% w/w 사이, 또는 약물 코어의 약 4% 및 약 6% w/w 사이의 양으로 존재한다. 일정한 구체예에서, 특정 붕괴제의 적합한 양은 당업자에 의해 결정된다.In certain embodiments, the formulations provided herein comprise one or more disintegrating agents. Disintegrants may be used, for example, to facilitate disintegration of the tablet and may be, for example, starch, clay, cellulose, algin, gum or cross-linked polymers. The disintegrants may also include, for example, alginic acid, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium (e.g. AC-DI-SOL, premix), colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, crospovidone (E.g., polypropadol), guar gum, magnesium aluminum silicate, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polacrilin potassium, powdered celluloses, pregelatinized starch, sodium alginate, sodium starch glycolate . Additional disintegrants include, by way of example, calcium alginate, chitosan, sodium docusate, hydroxypropylcellulose and povidone. In certain embodiments, the disintegrant may comprise about 1% w / w of the drug core, about 2% w / w of the drug core, about 3% w / w of the drug core, about 4% w about 5% w / w of the drug core, about 6% w / w of the drug core, about 7% w / w of the drug core, about 8% w / w of the drug core, about 9% about 12% w / w of the drug core, about 14% w / w of the drug core, about 16% w / w of the drug core, about 18% w of the drug core about 22% w / w of the drug core, about 24% w / w of the drug core, about 26% w / w of the drug core, about 28% w of the drug core / w, about 30% w / w of the drug core, about 32% w / w of the drug core, about 32% w / w or more of the drug core, between about 1% Between about 2% and about 8% w / w of the core, between about 3% and about 7% w / w of the drug core, between about 4% and about 6% w / w of the drug core. In certain embodiments, suitable amounts of a particular disintegrant are determined by those skilled in the art.

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 제제는 하나 또는 그 이상의 안정제를 포함한다. 안정제 (흡수 강화제로 또한 불림)는 예로서, 산화 반응을 실례로서 포함하는 약물 분해 반응을 저해하거나 또는 지연시키는데 이용될 수 있다. 안정화제는 예로서, d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙신산염 (비타민 E TPGS), 아카시아, 알부민, 알긴산, 스테아르산알루미늄, 알긴산암모늄, 아스코르브산, 아스코빌 팔미트산염, 벤토나이트, 부틸화된 히드록시톨루엔, 알긴산칼슘, 스테아르산칼슘, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 카라기닌, 케라토니아, 콜로이드성 이산화실리콘, 시클로덱스트린, 디에탄올아민, 에데테이트, 에틸셀룰로오스, 에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 전화당, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 규산염, 모노에탄올아민, 펙틴, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 알긴산칼륨, 칼륨 폴라크릴린, 포비돈, 프로필 갈산염, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알긴산염, 라피노오스, 아세트산나트륨, 알긴산나트륨, 붕산나트륨, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 소르비톨, 스테아릴 알코올, 수포부틸-b-시클로덱스트린, 트레할로스, 백랍, 크산탄 검, 자일리톨, 황납 및 아세트산아연을 포함한다. 일정한 구체예에서, 안정제는 약물 코어에 비하여, 약물 코어의 약 1% w/w, 약물 코어의 약 2% w/w, 약물 코어의 약 3% w/w, 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 5% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 7% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 9% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 22% w/w, 약물 코어의 약 24% w/w, 약물 코어의 약 26% w/w, 약물 코어의 약 28% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w, 약물 코어의 약 1% 및 약 10% w/w 사이, 약물 코어의 약 2% 및 약 8% w/w 사이, 약물 코어의 약 3% 및 약 7% w/w 사이, 또는 약물 코어의 약 4% 및 약 6% w/w 사이의 양으로 존재한다. 일정한 구체예에서, 특정 안정제의 적합한 양은 당업자에 의해 결정된다.In certain embodiments, the formulations provided herein comprise one or more stabilizers. Stabilizers (also referred to as absorption enhancers) can be used, for example, to inhibit or retard drug degradation reactions that include oxidation reactions as an example. Stabilizers include, for example, d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (vitamin E TPGS), acacia, albumin, alginic acid, aluminum stearate, ammonium alginate, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, bentonite, But are not limited to, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxytoluene, calcium alginate, calcium stearate, calcium carboxymethylcellulose, But are not limited to, lactose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylcellulose, , Propylene glycol, propylene glycol alginate, raffinose, sodium acetate, alum Include sodium, sodium borate, sodium carboxymethyl cellulose, sodium stearyl fumarate, sorbitol, stearyl alcohol, vain butyl -b- cyclodextrin, trehalose, pewter, xanthan gum, xylitol, hwangnap and zinc acetate. In certain embodiments, the stabilizer is present in an amount of about 1% w / w of the drug core, about 2% w / w of the drug core, about 3% w / w of the drug core, about 4% w / about 6% w / w of the drug core, about 7% w / w of the drug core, about 8% w / w of the drug core, about 9% w / about 12% w / w of the drug core, about 14% w / w of the drug core, about 16% w / w of the drug core, about 18% w / w of the drug core, about 20% w / w of the drug core, about 22% w / w of the drug core, about 24% w / w of the drug core, about 26% w, about 30% w / w of the drug core, about 32% w / w of the drug core, between about 1% and about 10% w / w of the drug core, between about 2% Between about 3% and about 7% w / w of the drug core, between about 4% and about 6% w / w of the drug core. In certain embodiments, suitable amounts of a particular stabilizer are determined by those skilled in the art.

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 제제는 하나 또는 그 이상의 활택제를 포함한다. 활택제는 예로서, 분말 조성물 또는 과립의 유동 성질을 향상시키거나, 또는 투약의 정확도를 향상시키는데 이용될 수 있다. 활택제로서 기능할 수 있는 부형제는 예로서, 콜로이드성 이산화실리콘, 삼규산마그네슘, 분말화된 셀룰로오스, 전분, 삼염기성 인산칼슘, 규산칼슘, 분말화된 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화실리콘, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 이산화실리콘, 전분, 삼염기성 인산칼슘 및 활석을 포함한다. 일정한 구체예에서, 활택제는 약물 코어에 비하여, 약물 코어의 약 1% w/w 이하, 약물 코어의 약 1% w/w, 약물 코어의 약 2% w/w, 약물 코어의 약 3% w/w, 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 5% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 7% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 9% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 22% w/w, 약물 코어의 약 24% w/w, 약물 코어의 약 26% w/w, 약물 코어의 약 28% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w, 약물 코어의 약 1% 및 약 10% w/w 사이, 약물 코어의 약 2% 및 약 8% w/w 사이, 약물 코어의 약 3% 및 약 7% w/w 사이, 또는 약물 코어의 약 4% 및 약 6% w/w 사이의 양으로 존재한다. 일정한 구체예에서, 특정 활택제의 적합한 양은 당업자에 의해 결정된다.In certain embodiments, the formulations provided herein comprise one or more lubricants. Glidants can be used, for example, to improve the flow properties of a powder composition or granule, or to improve the accuracy of dosing. Excipients that can serve as lubricants include, for example, colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, powdered cellulose, starch, tribasic calcium phosphate, calcium silicate, powdered cellulose, colloidal silicon dioxide, magnesium silicate, Magnesium silicate, silicon dioxide, starch, tribasic calcium phosphate and talc. In certain embodiments, the lubricant comprises less than about 1% w / w of the drug core, about 1% w / w of the drug core, about 2% w / w of the drug core, about 3% about 4% w / w of the drug core, about 5% w / w of the drug core, about 6% w / w of the drug core, about 7% about 9% w / w of the drug core, about 10% w / w of the drug core, about 12% w / w of the drug core, about 14% w / w of the drug core, about 18% w / w of the drug core, about 20% w / w of the drug core, about 22% w / w of the drug core, about 24% w / w of the drug core, about 26% about 30% w / w of the drug core, about 32% w / w of the drug core, between about 1% and about 10% w / w of the drug core, about 28% w / Between about 2% and about 8% w / w of the core, between about 3% and about 7% w / w of the drug core, between about 4% and about 6% w / w of the drug core. In certain embodiments, suitable amounts of a particular lubricant are determined by those skilled in the art.

한 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 코, 협측, 질, 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여에 의해 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물은 임의의 전통적인 비독성 제약학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트 또는 운반제를 내포할 수 있다. 일부 경우에, 제제의 pH는 조제된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 증강하기 위해 제약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충액으로 조정될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. In one embodiment, the pharmaceutical compositions provided herein can be administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally, or via an implanted reservoir, preferably by oral administration or by injection Administration. In one embodiment, the pharmaceutical composition may comprise any conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or carrier. In some cases, the pH of the formulation may be adjusted to a pharmaceutically acceptable acid, base or buffer to enhance the stability of the formulated compound or its delivery form. The term parenteral as used herein includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intramuscular, intrasternal, intraspinal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques.

한 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 예로서, 무균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액으로서 무균 주사가능 제조물의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 적심제 (가령, 예로서, Tween 80) 및 현탁제를 이용하여 당해 분야에서 공지된 기술에 따라 조제될 수 있다. 무균 주사가능 제조물은 또한, 비독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매에서 무균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올에서 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 운반제와 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 이에 더하여, 무균, 고정유가 용매 또는 현탁 매체로서 전통적으로 이용된다. 이런 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체가 주사가능물질의 제조에서 유용하고, 천연 제약학적으로 허용되는 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유가 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 버전에서 그러하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 긴 사슬 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 제약학적으로 허용되는 약형, 예를 들면, 유제 및 또는 현탁액의 제제에서 통상적으로 이용되는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 내포할 수 있다. 다른 통상적으로 이용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens 또는 Spans 및/또는 제약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 약형의 제조에서 통상적으로 이용되는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용률 인핸서 또한 조제의 목적으로 이용될 수 있다.In one embodiment, the pharmaceutical compositions provided herein may be in the form of sterile injectable preparations as, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions. Such suspensions may be formulated according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents (e. G., Tween 80) and suspending agents. A sterile injectable preparation may also be a solution in a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are mannitol, water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oil is traditionally used as a solvent or suspending medium. For this purpose, any blend fixed oil, including synthetic mono- or diglycerides, may be used. Fatty acids, such as oleic acid and its glyceride derivatives, are useful in the preparation of injectable materials, and natural pharmaceutical acceptable oils such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylated versions. These oil solutions or suspensions may also contain carboxymethylcellulose or similar dispersants conventionally used in long chain alcohol diluents or dispersants, or pharmaceutically acceptable vehicles, for example, in the form of emulsions and or suspensions. Other commonly used surfactants, such as Tweens or Spans and / or other similar emulsifiers or bioavailability enhancers commonly used in the manufacture of pharmaceutically acceptable solids, liquids or other dosage forms, may also be used for the purpose of formulation .

한 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 또한, 직장 투여를 위한 좌약의 형태에서 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 한 가지 양상의 화합물을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 그리고 이런 이유로, 직장에서 용해되어 활성 성분을 방출할 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이런 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.In one embodiment, the pharmaceutical compositions provided herein may also be administered in the form of suppositories for rectal administration. These compositions may be prepared by admixing a compound of one aspect of this invention with a non-irritant excipient that is solid at room temperature but liquid at rectal temperature and, therefore, dissolved in the rectum to release the active ingredient. Such materials include, but are not limited to, cocoa butter, beeswax, and polyethylene glycols.

본원에서 제공된 제약학적 조성물의 국소 투여는 원하는 치료가 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 구역 또는 장기를 수반할 때 유용하다. 피부에 국소 적용을 위해, 제약학적 조성물은 담체에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 내포하는 적합한 연고로 조제되어야 한다. 본 발명의 한 가지 양상의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 무기질 오일, 액화 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 대안으로, 제약학적 조성물은 적합한 유화제를 포함하는 담체에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 화합물을 내포하는 적합한 로션 또는 크림으로 조제될 수 있다. 적합한 담체는 무기질 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 또한, 직장 좌약 제제에 의해 또는 적합한 관장 제제에서 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소 경피 패치 또한 본원에서 포함된다. Topical administration of the pharmaceutical compositions provided herein is useful when the desired treatment entails areas or organs readily accessible by topical application. For topical application to the skin, the pharmaceutical composition should be formulated with a suitable ointment containing the active ingredient suspended or dissolved in the carrier. The carrier for topical administration of the compound of one aspect of the present invention includes, but is not limited to, mineral oil, liquefied petroleum, white petroleum, propylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene compound, emulsified wax and water. Alternatively, the pharmaceutical composition may be formulated into a suitable lotion or cream containing the active compound suspended or dissolved in a carrier comprising a suitable emulsifying agent. Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water. The pharmaceutical compositions provided herein may also be topically applied to the lower intestine by rectal suppository formulations or in suitable enema formulations. Topical dermal patches are also included herein.

한 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이런 조성물은 제약학적 제제의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 그리고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증강하는 흡수 증진제, 탄화플루오르 및/또는 당해 분야에서 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 이용하여 식염수에서 용액으로서 제조될 수 있다.In one embodiment, the pharmaceutical composition provided herein may be administered by nasal aerosol or by inhalation. Such compositions are prepared according to techniques well known in the art of pharmaceutical formulations and may be prepared by conventional means known to those skilled in the art, such as benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers to enhance bioavailability, fluorocarbons, and / or other solubilizing or dispersing agents known in the art As a solution in saline.

한 구체예에서, 본원에서 제공된 조성물은 예로서, 4 내지 120 시간마다 또는 특정 약물의 요건에 따라 약 0.5 내지 약 100 mg/체중 kg의 범위에서 변하는 용량, 대안으로 1 mg 및 1000 mg/투약 사이의 용량에서, 주사에 의해, 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내, 근육내, 또는 피하; 또는 경구, 협측, 코, 경점막, 국소, 안과 제조물에서, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본원에서 방법은 원하는 또는 진술된 효과를 달성하기 위한 화합물 또는 화합물 조성물의 효과량의 투여를 예기한다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물은 하루 약 1 내지 약 6회, 또는 대안으로, 연속 주입으로서 투여된다. 이런 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 이용될 수 있다. 단일 약형을 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트 및 특정 투여 방식에 따라 변한다. 전형적인 제조물은 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물 (w/w)을 내포한다. 대안으로, 이런 제조물은 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 내포한다.In one embodiment, the compositions provided herein are administered in a dose varying, for example, every 4 to 120 hours or in a range of from about 0.5 to about 100 mg / kg body weight, depending on the requirements of the particular drug, alternatively between 1 mg and 1000 mg / By injection, by intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, or subcutaneous injection; Or by oral, buccal, nasal, transmucosal, topical, ophthalmic manufacture, or by inhalation. The methods herein anticipate administration of an effective amount of a compound or composition of compounds to achieve the desired or stated effect. In one embodiment, the pharmaceutical composition is administered from about 1 to about 6 times a day, or alternatively, as a continuous infusion. Such administration can be used as a chronic or acute therapy. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the host being treated and the particular mode of administration. Typical preparations contain from about 5% to about 95% active compound (w / w). Alternatively, such a product contains from about 20% to about 80% active compound.

상기 언급된 것들보다 더욱 낮은 또는 더욱 높은 용량이 필요할 수도 있다. 임의의 특정 개체에 대한 특정한 용량 및 치료 섭생은 이용된 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 질환, 상태 또는 증상의 심각도 및 코스, 질환, 상태 또는 증상에 대한 개체의 소인, 그리고 치료 의사의 판단을 비롯한 다양한 인자에 의존한다. Lower or higher doses than those mentioned above may be required. The specific dose and treatment regimen for any particular individual will depend upon a variety of factors including the activity of the specific compound employed, age, body weight, general health status, sex, diet, time of administration, rate of excretion, drug combination, The age of the individual, the severity of the disease, the condition or symptoms, and the judgment of the treating physician.

개체의 상태의 향상 시에, 본원에서 제공된 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 용량이 필요하면 투여될 수 있다. 차후에, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두 증상이 원하는 수준까지 경감되었을 때 향상된 상태가 유지되는 수준까지, 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 개체는 하지만, 질환 증상의 임의의 재발 시에 장기간 기초에서 간헐적 치료를 필요로 할 수도 있다.When improving the condition of an individual, the maintenance dose of the compound, composition or combination provided herein may be administered as needed. Subsequently, the dose or frequency of administration, or both, can be reduced as a function of symptoms, to the extent that the condition is maintained to an enhanced level when relieved to the desired level. Individuals, however, may require intermittent treatment on a long-term basis at any recurrence of disease symptoms.

이용 방법How to use

FLT3의 돌연변이 상태는 화합물 1로 치료될 때 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 암에서, 그리고 화합물 2로 치료될 때 IDH1의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 암에서 반응과 연관되는 것으로 관찰되었다. 임의의 특정 작업 이론에 한정되지 않으면서, FLT3에서 체성 돌연변이, 예를 들면, FLT-ITD 돌연변이는 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 AML에서 화합물 1로 치료에 대한 내성, 그리고 IDH1의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 AML에서 화합물 2로 치료에 대한 내성과 연관될 수 있다. The mutant status of FLT3 is associated with the response in cancer characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 when treated with Compound 1 and in the cancer characterized by the presence of a mutant allele of IDH1 when treated with Compound 2 Respectively. Without being limited to any particular theory of operation, a somatic mutation in FLT3, such as a FLT-ITD mutation, is more likely to result in a resistance to treatment with Compound 1 in AML characterized by the presence of a mutant allele of IDH2, May be associated with resistance to treatment with compound 2 in AML characterized by the presence of mutant alleles.

한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 IDH2 저해제의 치료 효과량을 투여함으로써 개체에서 암을 치료하거나, 예방하거나 또는 관리하는 것을 포괄하고, 여기서 암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징된다. 한 구체예에서, IDH2 저해제는 화합물 1이다. In one embodiment, the methods provided herein encompass treating, preventing, or managing cancer in an individual by administering a therapeutically effective amount of an IDH2 inhibitor, wherein the cancer is selected from the group consisting of the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutation of FLT3 Is characterized by the absence of body-allelic traits. In one embodiment, the IDH2 inhibitor is Compound 1.

한 구체예에서, 화합물 1의 치료 효과량을 투여함으로써 개체에서 고형 종양을 치료하거나, 예방하거나 또는 관리하는 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징된다. 한 구체예에서, 고형 종양은 진행된 고형 종양이다. In one embodiment, there is provided herein a method of treating, preventing, or managing a solid tumor in a subject by administering a therapeutically effective amount of Compound 1, wherein the solid tumor is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutation of FLT3 Is characterized by the absence of body-allelic traits. In one embodiment, the solid tumor is an advanced solid tumor.

한 구체예에서, 화합물 1의 치료 효과량을 투여함으로써 개체에서 혈액암을 치료하거나, 예방하거나 또는 관리하는 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징된다. 한 구체예에서, 혈액암은 진행된 혈액암이다. 한 구체예에서, 혈액암은 AML이다.In one embodiment, there is provided herein a method of treating, preventing, or managing blood cancer in a subject by administering a therapeutically effective amount of Compound 1, wherein the blood cancer is selected from the group consisting of the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutation of FLT3 Is characterized by the absence of body-allelic traits. In one embodiment, the blood cancer is advanced blood cancer. In one embodiment, the blood cancer is AML.

일정한 구체예에서, 이들 방법은 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료 효과량과 조합으로 IDH2 저해제, 예를 들면, 화합물 1의 치료 효과량을 투여함으로써 개체에서 암을 치료하거나, 예방하거나 또는 관리하는 것을 포괄하고, 여기서 암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징된다. 한 구체예에서, FLT3 경로를 표적으로 하는 화합물은 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036에서 선택되는 FLT3 저해제이다. In certain embodiments, the methods comprise administering a therapeutically effective amount of an IDH2 inhibitor, e. G., Compound 1, in combination with a therapeutically effective amount of one or more compounds that target the FLT3 pathway, Wherein the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3. In one embodiment, the compound targeting the FLT3 pathway is selected from the group consisting of quizatinium (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestauritinib (CEP- FLT3 inhibitor is selected from the group consisting of crenalinib (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fonatibium (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036.

일정한 구체예에서, 이들 방법은 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료 효과량과 조합으로 IDH2 저해제, 예를 들면, 화합물 1의 치료 효과량을 투여함으로써 개체에서 고형 종양을 치료하거나, 예방하거나 또는 관리하는 것을 포괄하고, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징된다. 한 구체예에서, FLT3 경로를 표적으로 하는 화합물은 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036에서 선택되는 FLT3 저해제이다. In certain embodiments, the methods comprise treating a solid tumor in a subject by administering a therapeutically effective amount of an IDH2 inhibitor, such as Compound 1, in combination with a therapeutically effective amount of one or more compounds that target the FLT3 pathway, Wherein the solid tumor is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3. In one embodiment, the compound targeting the FLT3 pathway is selected from the group consisting of quizatinium (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestauritinib (CEP- FLT3 inhibitor is selected from the group consisting of crenalinib (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fonatibium (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036.

한 구체예에서, 고형 종양은 진행된 고형 종양이다.In one embodiment, the solid tumor is an advanced solid tumor.

일정한 구체예에서, 이들 방법은 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료 효과량과 조합으로 IDH2 저해제, 예를 들면, 화합물 1의 치료 효과량을 투여함으로써 개체에서 혈액암을 치료하거나, 예방하거나 또는 관리하는 것을 포괄하고, 여기서 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징된다. 한 구체예에서, FLT3 경로를 표적으로 하는 화합물은 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036에서 선택되는 FLT3 저해제이다. In certain embodiments, these methods comprise administering a therapeutically effective amount of an IDH2 inhibitor, e. G., Compound 1, in combination with a therapeutically effective amount of one or more compounds that target the FLT3 pathway, Wherein the blood cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3. In one embodiment, the compound targeting the FLT3 pathway is selected from the group consisting of quizatinium (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestauritinib (CEP- FLT3 inhibitor is selected from the group consisting of crenalinib (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fonatibium (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036.

한 구체예에서, 혈액암은 진행된 혈액암이다. 한 구체예에서, 혈액암은 AML이다.In one embodiment, the blood cancer is advanced blood cancer. In one embodiment, the blood cancer is AML.

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체, 예를 들면, 환자에서 또는 환자로부터 암 세포를 화합물 1의 치료 효과량과 접촉시키는 것을 포함하고, 여기서 암 세포는 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징된다. 일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체, 예를 들면, 환자에서 또는 환자로부터 암 세포를 화합물 2의 치료 효과량과 접촉시키는 것을 포함하고, 여기서 암 세포는 IDH1의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징된다. 접촉은 시험관내, 생체내, 또는 탈체에서 이루어질 수 있다. 한 구체예에서, 상기 방법은 암 세포를 생체내에서 접촉시키는 것을 포함한다.In certain embodiments, the methods provided herein comprise contacting a cancer cell from a subject, e.g., a patient, or from a patient, with a therapeutically effective amount of Compound 1, wherein the cancer cell is in the presence of a mutant allele of IDH2 and / Is characterized by the absence of a mutant allele of FLT3. In certain embodiments, the methods provided herein comprise contacting a cancer cell from a subject, e.g., a patient, or from a patient, with a therapeutically effective amount of Compound 2, wherein the cancer cell is in the presence of a mutant allele of IDH1 and / Is characterized by the absence of a mutant allele of FLT3. The contact may be made in vitro, in vivo, or on a gum. In one embodiment, the method comprises contacting the cancer cells in vivo.

한 구체예에서, IDH2 저해제로 치료에 적합한 암 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 암을 앓는 개체로부터 생물학적 표본을 획득하고; (b) IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질, 예를 들면, FLT3-ITD에 대해 생물학적 표본을 선별검사하고; 그리고 (c) 암이 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되면, 상기 개체를 IDH2 저해제로 치료에 적합한 암 개체로서 확인하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, IDH2 저해제로 치료에 적합한 암 개체로서 확인된 개체는 IDH2 저해제로 치료된다.In one embodiment, a method is provided herein for identifying a cancerous individual suitable for treatment with an IDH2 inhibitor, said method comprising: (a) obtaining a biological sample from a subject suffering from cancer; (b) screening biological samples for mutant alleles of IDH2 and mutant alleles of FLT3, such as FLT3-ITD; And (c) if the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3, identifying said individual as a cancer subject suitable for treatment with an IDH2 inhibitor. In another embodiment, an individual identified as a cancer entity suitable for treatment with an IDH2 inhibitor is treated with an IDH2 inhibitor.

한 구체예에서, 암 개체에서 암을 치료하기 위한 방법에서 이용을 위한 IDH2 저해제가 제공되는데, 여기서 암 개체는 IDH2 저해제로 치료에 적합한 암 개체를 확인하는 방법에 의해 확인되었고, 상기 방법은 (a) 암을 앓는 개체로부터 생물학적 표본을 획득하고; (b) IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질에 대해 생물학적 표본을 선별검사하고; 그리고 (c) 암이 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되면, 상기 개체를 IDH2 저해제로 치료에 적합한 암 개체로서 확인하는 것을 포함한다.In one embodiment, there is provided an IDH2 inhibitor for use in a method for treating cancer in a cancer entity, wherein the cancer entity has been identified by identifying a cancerous individual suitable for treatment with an IDH2 inhibitor, Obtaining a biological sample from an individual suffering from cancer; (b) screening biological samples for mutant alleles of IDH2 and mutant alleles of FLT3; And (c) if the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3, identifying said individual as a cancer subject suitable for treatment with an IDH2 inhibitor.

한 구체예에서, 화합물 1로 치료에 적합한 암 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 암을 앓는 개체로부터 생물학적 표본을 획득하고; (b) IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질, 예를 들면, FLT3-ITD에 대해 생물학적 표본을 선별검사하고; 그리고 (c) 암이 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되면, 상기 개체를 화합물 1로 치료에 적합한 암 개체로서 확인하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 화합물 1로 치료에 적합한 암 개체로서 확인된 개체는 화합물 1로 치료된다.In one embodiment, a method is provided herein for identifying a cancerous individual suitable for treatment with Compound 1, the method comprising: (a) obtaining a biological sample from a subject suffering from cancer; (b) screening biological samples for mutant alleles of IDH2 and mutant alleles of FLT3, such as FLT3-ITD; And (c) if the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3, identifying said individual as a cancer individual suitable for treatment with Compound 1. In another embodiment, individuals identified as cancerous individuals suitable for treatment with Compound 1 are treated with Compound 1.

암 개체에서 암을 치료하기 위한 방법에서 이용을 위한 화합물 1이 또한 제공되는데, 여기서 암 개체는 화합물 1로 치료에 적합한 암 개체를 확인하는 방법에 의해 확인되었고, 상기 방법은 (a) 암을 앓는 개체로부터 생물학적 표본을 획득하고; (b) IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질에 대해 생물학적 표본을 선별검사하고; 그리고 (c) 암이 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되면, 상기 개체를 화합물 1로 치료에 적합한 암 개체로서 확인하는 것을 포함한다.Compound 1 for use in a method for treating cancer in a cancer entity is also provided, wherein the cancer entity has been identified by a method of identifying a cancer entity suitable for treatment with Compound 1, the method comprising: (a) Obtaining a biological sample from the subject; (b) screening biological samples for mutant alleles of IDH2 and mutant alleles of FLT3; And (c) if the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3, identifying said individual as a cancer individual suitable for treatment with Compound 1.

다른 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 암을 앓는 복수의 암 개체로부터 IDH2 저해제로 치료에 적합한 한 명 또는 그 이상의 암 개체를 확인하기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 IDH2 저해제로 치료에 적합한 복수의 암 개체로부터 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 암을 앓는 한 명 또는 그 이상의 암 개체를 확인하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 한 명 또는 그 이상의 적합한 개체는 IDH2 저해제로 치료된다. In another embodiment, a method is provided herein for identifying one or more cancer individuals suitable for treatment with an IDH2 inhibitor from a plurality of cancerous individuals suffering from cancer characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. The method comprises identifying one or more cancerous individuals suffering from a cancer characterized by the absence of a mutant allele of FLT3 from a plurality of cancerous individuals suitable for treatment with an IDH2 inhibitor. In one embodiment, one or more suitable entities are treated with an IDH2 inhibitor.

IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 암을 앓는 한 명 또는 그 이상의 암 개체에서 암을 치료하기 위한 방법에서 이용을 위한 IDH2 저해제가 또한 제공되는데, 여기서 한 명 또는 그 이상의 암 개체는 IDH2 저해제로 치료에 적합한 복수의 암 개체로부터 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 암을 앓는 한 명 또는 그 이상의 암 개체를 확인하는 것을 포함하는 방법에 의해 확인된다. An IDH2 inhibitor for use in a method for treating cancer in one or more cancerous individuals suffering from a cancer characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 is also provided, wherein one or more cancerous individuals are selected from the group consisting of IDH2 Identifying one or more cancerous individuals suffering from a cancer characterized by the absence of a mutant allele of FLT3 from a plurality of cancerous individuals suitable for treatment with an inhibitor.

다른 구체예에서, IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 암을 앓는 복수의 암 개체로부터 화합물 1로 치료에 적합한 한 명 또는 그 이상의 암 개체를 확인하기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 화합물 1로 치료에 적합한 복수의 암 개체로부터 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 암을 앓는 한 명 또는 그 이상의 암 개체를 확인하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 한 명 또는 그 이상의 적합한 개체는 화합물 1로 치료된다. In another embodiment, a method is provided herein for identifying one or more cancerous individuals suitable for treatment with Compound 1 from a plurality of cancerous individuals suffering from a cancer characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. The method comprises identifying one or more cancerous individuals suffering from a cancer characterized by the absence of a mutant allele of FLT3 from a plurality of cancerous individuals suitable for treatment with Compound 1. In one embodiment, one or more suitable entities are treated with Compound 1.

IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 암을 앓는 한 명 또는 그 이상의 암 개체에서 암을 치료하기 위한 방법에서 이용을 위한 IDH2 저해제가 또한 제공되는데, 여기서 한 명 또는 그 이상의 암 개체는 IDH2 저해제로 치료에 적합한 복수의 암 개체로부터 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 암을 앓는 한 명 또는 그 이상의 암 개체를 확인하는 것을 포함하는 방법에 의해 확인된다. An IDH2 inhibitor for use in a method for treating cancer in one or more cancerous individuals suffering from a cancer characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 is also provided, wherein one or more cancerous individuals are selected from the group consisting of IDH2 Identifying one or more cancerous individuals suffering from a cancer characterized by the absence of a mutant allele of FLT3 from a plurality of cancerous individuals suitable for treatment with an inhibitor.

다른 구체예에서, IDH1의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 암을 앓는 복수의 암 개체로부터 화합물 2로 치료에 적합한 한 명 또는 그 이상의 암 개체를 확인하기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 화합물 2로 치료에 적합한 복수의 암 개체로부터 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 한 명 또는 그 이상의 암 개체를 확인하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 한 명 또는 그 이상의 적합한 개체는 화합물 2로 치료된다. In another embodiment, there is provided herein a method for identifying one or more cancerous individuals suitable for treatment with Compound 2 from a plurality of cancerous individuals suffering from a cancer characterized by the presence of a mutant allele of IDH1. The method comprises identifying one or more cancerous individuals characterized by the absence of a mutant allele of FLT3 from a plurality of cancerous individuals suitable for treatment with Compound 2. [ In one embodiment, one or more suitable entities are treated with Compound 2.

한 구체예에서, IDH2 저해제 및 FLT3 경로 저해제의 조합으로 치료에 적합한 암 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 암을 앓는 개체로부터 생물학적 표본을 획득하고; (b) IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질, 예를 들면, FLT3-ITD에 대해 생물학적 표본을 선별검사하고; 그리고 (c) 암이 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질, 예를 들면, FLT3-ITD의 존재에 의해 특징되면, 상기 개체를 IDH2 저해제 및 FLT3 경로 저해제를 이용한 복합 요법으로 치료에 적합한 암 개체로서 확인하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 복합 요법으로 치료에 적합한 암 개체로서 확인된 개체는 IDH2 저해제 및 FLT3 경로 저해제의 조합으로 치료된다. In one embodiment, there is provided herein a method of identifying cancerous individuals suitable for treatment with a combination of an IDH2 inhibitor and a FLT3 pathway inhibitor, the method comprising: (a) obtaining a biological sample from a subject suffering from cancer; (b) screening biological samples for mutant alleles of IDH2 and mutant alleles of FLT3, such as FLT3-ITD; And (c) when the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3, such as FLT3-ITD, the subject is treated with a combination therapy with an IDH2 inhibitor and a FLT3 pathway inhibitor And identifying as suitable cancer entities. In another embodiment, an individual identified as a cancer entity suitable for treatment with the combination therapy is treated with a combination of an IDH2 inhibitor and a FLT3 pathway inhibitor.

암 개체에서 암을 치료하기 위한 방법에서 이용을 위한 IDH2 저해제 및 FLT3 경로 저해제의 조합이 또한 제공되는데, 여기서 암 개체는 IDH2 저해제 및 FLT3 경로 저해제의 조합으로 치료에 적합한 암 개체를 확인하는 방법에 의해 확인되었고, 상기 방법은 (a) 암을 앓는 개체로부터 생물학적 표본을 획득하고; (b) IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질에 대해 생물학적 표본을 선별검사하고; 그리고 (c) 암이 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되면, 상기 개체를 IDH2 저해제 및 FLT3 경로 저해제를 이용한 복합 요법으로 치료에 적합한 암 개체로서 확인하는 것을 포함한다.A combination of an IDH2 inhibitor and a FLT3 pathway inhibitor for use in a method for treating cancer in a cancer entity is also provided wherein the cancer entity is a combination of an IDH2 inhibitor and a FLT3 pathway inhibitor (A) obtaining a biological sample from a subject suffering from cancer; (b) screening biological samples for mutant alleles of IDH2 and mutant alleles of FLT3; And (c) when the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3, the individual is identified as a cancer subject suitable for treatment by combination therapy with an IDH2 inhibitor and a FLT3 pathway inhibitor do.

한 구체예에서, FLT3 저해제는 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036에서 선택된다.In one embodiment, the FLT3 inhibitor is selected from the group consisting of quinacridin (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestaurtinib (CEP- CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fornatib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036.

한 구체예에서, 화합물 1 및 FLT3 경로 저해제의 조합으로 치료에 적합한 암 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 암을 앓는 개체로부터 생물학적 표본을 획득하고; (b) IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질, 예를 들면, FLT3-ITD에 대해 생물학적 표본을 선별검사하고; 그리고 (c) 암이 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질, 예를 들면, FLT3-ITD의 존재에 의해 특징되면, 상기 개체를 화합물 1 및 FLT3 경로 저해제를 이용한 복합 요법으로 치료에 적합한 암 개체로서 확인하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 복합 요법으로 치료에 적합한 암 개체로서 확인된 개체는 화합물 1 및 FLT3 경로 저해제의 조합으로 치료된다. 한 구체예에서, FLT3 저해제는 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036에서 선택된다.In one embodiment, there is provided herein a method of identifying a cancer individual suitable for treatment with a combination of Compound 1 and a FLT3 pathway inhibitor, the method comprising: (a) obtaining a biological sample from a subject suffering from cancer; (b) screening biological samples for mutant alleles of IDH2 and mutant alleles of FLT3, such as FLT3-ITD; And (c) when the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3, such as FLT3-ITD, the subject is treated with a combination therapy with Compound 1 and a FLT3 pathway inhibitor And identifying as suitable cancer entities. In another embodiment, an individual identified as a cancer entity suitable for treatment with the combination therapy is treated with a combination of Compound 1 and a FLT3 pathway inhibitor. In one embodiment, the FLT3 inhibitor is selected from the group consisting of quinacridin (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestaurtinib (CEP- CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fornatib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036.

한 구체예에서, 화합물 2 및 FLT3 경로 저해제의 조합으로 치료에 적합한 암 개체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (a) 암을 앓는 개체로부터 생물학적 표본을 획득하고; (b) IDH1의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질에 대해 생물학적 표본을 선별검사하고; 그리고 (c) 암이 IDH1의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되면, 상기 개체를 화합물 2 및 FLT3 경로 저해제를 이용한 복합 요법으로 치료에 적합한 암 개체로서 확인하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 복합 요법으로 치료에 적합한 암 개체로서 확인된 개체는 화합물 2 및 FLT3 경로 저해제의 조합으로 치료된다. 한 구체예에서, FLT3 저해제는 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036에서 선택된다.In one embodiment, a method is provided herein for identifying a cancerous individual suitable for treatment with a combination of Compound 2 and a FLT3 pathway inhibitor, the method comprising: (a) obtaining a biological sample from a subject suffering from cancer; (b) screening biological samples for mutant alleles of IDH1 and mutant alleles of FLT3; And (c) if the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH1 and a mutant allele of FLT3, the subject is identified as a cancer subject suitable for treatment by compound therapy with Compound 2 and a FLT3 pathway inhibitor do. In another embodiment, an individual identified as a cancer entity suitable for treatment with the combination therapy is treated with a combination of Compound 2 and a FLT3 pathway inhibitor. In one embodiment, the FLT3 inhibitor is selected from the group consisting of quinacridin (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestaurtinib (CEP- CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fornatib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036.

다른 구체예에서, IDH2 저해제, 예를 들면, 화합물 1 및 FLT3 경로 저해제, 예를 들면, 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 또는 DCC-2036을 이용한 복합 요법으로 치료에 적합한 한 명 또는 그 이상의 암 개체를 복수의 암 개체로부터 확인하기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 IDH2 저해제, 예를 들면, 화합물 1 및 FLT3 경로 저해제, 예를 들면, 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 또는 DCC-2036을 이용한 복합 요법으로 치료에 적합한 복수의 암 개체로부터 한 명 또는 그 이상의 암 개체를 확인하는 것을 포함하고, 여기서 암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징된다. 한 구체예에서, 한 명 또는 그 이상의 적합한 개체는 IDH2 저해제, 예를 들면, 화합물 1 및 FLT3 경로 저해제, 예를 들면, 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 또는 DCC-2036의 조합으로 치료된다. In other embodiments, an IDH2 inhibitor such as Compound 1 and a FLT3 pathway inhibitor such as quizatine (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midus taurine (PKC412 ), Pestinib (CEP-701), crenalanib (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, ponytinib (AP24534), ASP2215, KW- 2449, pamitinib or DCC-2036 Methods for identifying one or more cancerous individuals suitable for treatment by therapy from a plurality of cancerous individuals are provided herein. The method may further comprise administering an IDH2 inhibitor such as Compound 1 and a FLT3 pathway inhibitor such as quizatine (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midus taurine (PKC412) Combination therapy with lestutrunib (CEP-701), crenoranib (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fornitinib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib or DCC-2036 Identifying one or more cancerous individuals from a plurality of cancerous individuals suitable for therapy, wherein the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3. In one embodiment, one or more suitable entities are selected from the group consisting of IDH2 inhibitors such as Compound 1 and FLT3 pathway inhibitors such as quiztarinib (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43 (Cp-701), crenalanib (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fonatibium (AP24534), ASP2215, KW-2449, Tinib or DCC-2036.

한 명 또는 그 이상의 암 개체에서 암을 치료하기 위한 방법에서 이용을 위한 IDH2 저해제, 예를 들면, 화합물 1 및 FLT3 경로 저해제, 예를 들면, 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 또는 DCC-2036의 조합이 또한 제공되는데, 여기서 한 명 또는 그 이상의 암 개체는 IDH2 저해제, 예를 들면, 화합물 1 및 FLT3 경로 저해제, 예를 들면, FLT3 경로 저해제, 예를 들면, 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 또는 DCC-2036을 이용한 복합 요법으로 치료에 적합한 복수의 암 개체로부터 한 명 또는 그 이상의 암 개체를 확인하는 것을 포함하는 방법에 의해 확인되고, 여기서 암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징된다.For example, Compound 1 and a FLT3 pathway inhibitor such as quizatine (AC220), suinitinib (SU11248), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in a method for treating cancer in one or more cancerous individuals, (BAY 43-9006), Midosutaurin (PKC412), Lestaur tinib (CEP-701), Crenolanib (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN- A combination of KW-2449, pamitinib or DCC-2036 is also provided wherein one or more cancerous individuals are selected from the group consisting of IDH2 inhibitors such as Compound 1 and FLT3 pathway inhibitors such as FLT3 pathway inhibitors, (CEP-701), crenolanib (CP-868596), PLX3397 (BSA 43-9006), midotastin (PKC412), lestaurin , Multiple cancers suitable for treatment by combination therapy with E6201, AKN-028, fornitinib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib or DCC-2036 Site was confirmed by one or method involves identifying cancer and more objects, wherein the cancer is characterized by the presence of the mutant allele and a mutant allele of FLT3 in IDH2.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL) 또는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물이고, 이들은 각각 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징된다. In some embodiments of the methods described herein, the blood cancer is selected from the group consisting of acute myelogenous leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML), myelogenous sarcoma, multiple myeloma, lymphoma Cell lymphoma or B-cell lymphoma), angiogenic parental T-cell lymphoma (AITL), or splenic plasma cell dendritic cell neoplasms, each of which is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 급성 골수성 백혈병 (AML)은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 재발성 또는 난치성 AML이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 골수형성이상 증후군 (MDS)이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 골수성 육종이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL)이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물이다.In some embodiments of the methods described herein, the blood cancer is acute myelogenous leukemia (AML) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In some embodiments of the methods described herein, acute myelogenous leukemia (AML) is recurrent or refractory AML characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In some embodiments of the methods described herein, the blood cancer is a myelodysplastic syndrome (MDS) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In some embodiments of the methods described herein, the blood cancer is chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In some embodiments of the methods described herein, the blood cancer is a myelogenous sarcoma characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In some embodiments of the methods described herein, the blood cancer is a lymphoma (e.g., T-cell lymphoma or B-cell lymphoma) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In some embodiments of the methods described herein, the blood cancer is an angiomyeloma-origin T-cell lymphoma (AITL) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In some embodiments of the methods described herein, the blood cancer is a dendritic cell dendritic cell neoplasm characterized by the presence of a mutant allele of IDH2.

본원에서 제공된 방법의 한 구체예에서, 고형 종양은 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (가령, 신경교종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL), 육종, 또는 비소세포 폐암이고, 이들은 각각 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징된다. 본원에서 제공된 방법의 한 구체예에서, 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 신경교종이다. 본원에서 제공된 방법의 한 구체예에서, 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 흑색종이다. 본원에서 제공된 방법의 한 구체예에서, 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 연골육종이다. 본원에서 제공된 방법의 한 구체예에서, 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 담관암종 (가령, 신경교종)이다. 본원에서 제공된 방법의 한 구체예에서, 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL)이다. 본원에서 제공된 방법의 한 구체예에서, 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 육종이다. 본원에서 제공된 방법의 한 구체예에서, 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 비소세포 폐암이다.In one embodiment of the methods provided herein, solid tumors are glioma, melanoma, chondrosarcoma, cholangiocarcinoma (e.g., glioma), vascular accessory parental T-cell lymphoma (AITL), sarcoma, or non- These are each characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In one embodiment of the method provided herein, the solid tumor is a glioma characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In one embodiment of the methods provided herein, the solid tumor is a melanoma characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In one embodiment of the methods provided herein, the solid tumor is a chondrosarcoma characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In one embodiment of the methods provided herein, the solid tumor is a cholangiocarcinoma (e.g., glioma) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In one embodiment of the methods provided herein, the solid tumor is a vasoimmune parental T-cell lymphoma (AITL) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In one embodiment of the methods provided herein, the solid tumor is a sarcoma characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. In one embodiment of the methods provided herein, solid tumors are non-small cell lung cancers characterized by the presence of a mutant allele of IDH2.

한 구체예에서, 치료되는 악성종양은 IDH1 또는 IDH2의 돌연변이체 대립형질에 의해 특징되고, 여기서 IDH1 또는 IDH2 돌연변이는 환자에서 α 케토글루타르산염의 R(-)-2-히드록시글루타르산염으로의 NAPH 의존성 환원을 촉매작용하는 상기 효소의 새로운 능력을 유발한다. 이러한 구체예의 한 양상에서, 돌연변이체 IDH1은 R132X 돌연변이를 갖는다. 이러한 구체예의 한 양상에서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G에서 선택된다. 다른 양상에서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 또 다른 양상에서, R132X 돌연변이는 R132H이다. 이러한 구체예의 한 양상에서, 돌연변이체 IDH2는 R140X 돌연변이를 갖는다. 이러한 구체예의 다른 양상에서, R140X 돌연변이는 R140Q 돌연변이이다. 이러한 구체예의 다른 양상에서, R140X 돌연변이는 R140W 돌연변이이다. 이러한 구체예의 다른 양상에서, R140X 돌연변이는 R140L 돌연변이이다. 이러한 구체예의 다른 양상에서, 돌연변이체 IDH2는 R172X 돌연변이를 갖는다. 이러한 구체예의 다른 양상에서, R172X 돌연변이는 R172K 돌연변이이다. 이러한 구체예의 다른 양상에서, R172X 돌연변이는 R172G 돌연변이이다.In one embodiment, the malignant tumor being treated is characterized by a mutant allele of IDH1 or IDH2, wherein the IDH1 or IDH2 mutation is present in the patient as R (-) - 2-hydroxyglutarate of alpha ketoglutarate Lt; RTI ID = 0.0 > NAPH-dependent < / RTI > In one aspect of this embodiment, the mutant IDH1 has the R132X mutation. In one aspect of this embodiment, the R132X mutation is selected from R132H, R132C, R132L, R132V, R132S and R132G. In another aspect, the R132X mutation is R132H or R132C. In yet another aspect, the R132X mutation is R132H. In one aspect of this embodiment, the mutant IDH2 has the R140X mutation. In another aspect of this embodiment, the R140X mutation is a R140Q mutation. In another aspect of this embodiment, the R140X mutation is a R140W mutation. In another aspect of this embodiment, the R140X mutation is a R140L mutation. In another aspect of this embodiment, the mutant IDH2 has the R172X mutation. In another aspect of this embodiment, the R172X mutation is a R172K mutation. In another aspect of this embodiment, the R172X mutation is the R172G mutation.

한 구체예에서, 악성종양은 IDH2의 아미노산 140 및/또는 172에서 돌연변이 (가령, 여기에서 존재하는 변화된 아미노산)의 존재 및 특정한 본성을 결정하기 위해 세포 표본을 염기서열결정함으로써 분석될 수 있다.In one embodiment, malignant tumors can be analyzed by sequencing a cell sample to determine the presence and specific nature of the mutation (e. G., The altered amino acid present therein) at amino acids 140 and / or 172 of IDH2.

다른 양상에서, 본원에서 설명된 화합물 2 및 방법은 이런 활성을 부여하는 IDH1의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 특히, IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이에 의해 각각 특징되는 고형 종양, 예를 들면, 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (간내 담관암종 (IHCC) 포함), 전립선암, 결장암, 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 치료하는데 유용하다.In another aspect, the compounds 2 and methods described herein are useful for treating the presence of a mutant allele of IDH1 conferring such activity and, in particular, a solid tumor characterized by IDH1 R132H or R132C mutation, such as glioma, melanoma, (Including intrahepatic bile duct carcinoma (IHCC)), prostate cancer, colon cancer, or non-small cell lung cancer (NSCLC).

다른 양상에서, 이론에 한정됨 없이, 출원인은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 (여기서 IDH2 돌연변이는 α 케토글루타르산염의 R() 2 히드록시글루타르산염으로의 NAPH 의존성 환원을 촉매작용하는 상기 효소의 새로운 능력을 유발한다), 그리고 특히, IDH2의 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이가 체내에서 그들의 세포 본성 또는 위치에 대한 고려 없이, 모든 유형의 암의 부분집합을 특징짓는다는 것을 발견하였다. 따라서, 본원에서 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 이런 활성을 부여하는 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 특히, IDH2 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이의 존재에 의해 특징되는 임의의 유형의 암을 치료하는데 유용하다.In another aspect, without wishing to be bound by theory, the Applicant has discovered a novel mutant allele of IDH2, wherein the IDH2 mutation catalyzes the NAPH-dependent reduction of alpha ketoglutarate to R (2) hydroxyglutarate, , And in particular that the R140Q and / or R172K mutants of IDH2 characterize a subset of all types of cancer, without consideration of their cellular nature or location in the body. Thus, the compounds, compositions and methods provided herein are useful for treating mutant alleles of IDH2 that confer this activity and in particular any type of cancer characterized by the presence of an IDH2 R140Q and / or R172K mutation.

따라서, 화합물 1 및 본원에서 설명된 방법은 이런 활성을 부여하는 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 특히, IDH2 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이에 의해 각각 특징되는 진행된 혈액암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL) 또는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물을 비롯한 혈액암을 치료하는데 유용하다. Thus, Compound 1 and the methods described herein are useful for the treatment of advanced blood cancers, such as acute myelogenous leukemia, which are characterized by the presence of mutant alleles of IDH2 conferring such activity and in particular by IDH2 R140Q and / or R172K mutations, (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML), myelogenous sarcoma, multiple myeloma, lymphoma (e.g., T-cell lymphoma or B-cell lymphoma) AITL) or splenic plasma cells are useful for treating blood cancers including dendritic cell neoplasms.

한 구체예에서, 악성종양의 치료의 효력은 개체에서 2HG의 수준을 계측함으로써 모니터링된다. 전형적으로, 2HG의 수준은 치료에 앞서 계측되고, 여기서 상승된 수준은 화합물 1 또는 화합물 2의 이용을 지시한다. 일단 상승된 수준이 확립되면, 2HG의 수준은 효력을 확립하기 위해 치료의 코스 동안 및/또는 치료의 종결 이후에 결정된다. 일정한 구체예에서, 2HG의 수준은 단지 치료의 코스 동안 및/또는 치료의 종결 이후에만 결정된다. 치료의 코스 동안 및 치료 이후에 2HG 수준의 감소는 효력을 지시한다. 유사하게, 2HG 수준이 치료의 코스 동안 또는 치료 이후에 상승되지 않는다는 결정 역시 효력을 지시한다. 전형적으로, 2HG 계측은 악성종양 치료의 효력의 다른 널리 공지된 결정, 예를 들면, 종양 및/또는 다른 암-연관된 병변의 숫자와 크기에서 감소, 개체의 전반적인 건강에서 향상, 그리고 악성종양 치료 효력과 연관되는 다른 생물마커에서 변경과 함께 활용된다.In one embodiment, the efficacy of treatment of malignancy is monitored by measuring the level of 2HG in the subject. Typically, the level of 2HG is measured prior to treatment, wherein the elevated level indicates the use of Compound 1 or Compound 2. Once an elevated level is established, the level of 2HG is determined during the course of treatment and / or after termination of treatment to establish efficacy. In certain embodiments, the level of 2HG is determined only during the course of treatment and / or only after termination of treatment. A decrease in the level of 2HG during and after treatment course indicates efficacy. Similarly, a determination that the 2HG level is not elevated during or after the course of treatment also indicates efficacy. Typically, 2HG metrology has been shown to reduce in number and size of other well-known determinations of the efficacy of malignant tumor therapy, such as tumor and / or other cancer-associated lesions, to improve overall health of the individual, With other biomarkers associated with the change.

2HG는 본원에 전체적으로 참조로서 편입되는 PCT 공개 번호 WO 2011/050210 및 US 공개 번호 US2012/0121515의 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 표본에서 검출될 수 있다. 예시적인 방법에서, 2HG는 LC/MS에 의해 표본에서 검출될 수 있다. 표본은 메탄올과 80:20 혼합되고, 그리고 4 섭씨 온도에서 20 분 동안 3,000 rpm에서 원심분리된다. 결과의 상층액은 수집되고, 그리고 2-히드록시글루타르산염 수준을 사정하기 위한 LC-MS/MS에 앞서 -80 섭씨 온도에서 보관될 수 있다. 다양한 상이한 액체 크로마토그래피 (LC) 분리 방법이 이용될 수 있다. 각 방법은 음성 전기분무 이온화 (ESI, -3.0 kV)에 의해, 복수 반응 모니터링 (MRM) 방식으로 작동하는 삼중-사중극 질량분광계에 연계될 수 있고, MS 파라미터가 주입된 대사산물 표준 용액에서 최적화된다. 대사산물은 이전에 보고된 방법 (Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007)의 변이체에 따라, 수성 이동상에서 이온쌍 작용제로서 10 mM 트리부틸-아민을 이용한 역상 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 한 가지 방법은 TCA 대사산물의 분해능을 허용한다: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7, 95% B; t= 8, 0% B, 여기서 B는 100% 메탄올의 유기 이동상을 지칭한다. 다른 방법은 2-히드록시글루타르산염에 특이적이고, 5 분에 걸쳐 50%로부터 95% B (상기 규정된 바와 같은 완충액)로의 빠른 선형 구배를 실행한다. Synergi HydroRP, 100mm x 2 mm, 2.1 μm 입자 크기 (Phenomonex)가 앞서 설명된 바와 같이, 칼럼으로서 이용될 수 있다. 대사산물은 공지된 농도에서 순수한 대사산물 표준과의 피크 영역의 비교에 의해 정량될 수 있다. 13C-글루타민으로부터 대사산물 플럭스 연구는 예로서, Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008에서 설명된 바와 같이 수행될 수 있다.2HG can be detected in the sample by the methods of PCT Publication No. WO 2011/050210 and US Publication No. US2012 / 0121515, which are incorporated herein by reference in their entirety, or by analogous methods. In an exemplary method, 2HG can be detected in the sample by LC / MS. The specimen is mixed with 80:20 methanol and centrifuged at 3,000 rpm for 20 minutes at 4 degrees Celsius. The resulting supernatant can be collected and stored at -80 Celsius prior to LC-MS / MS to assess the level of 2-hydroxyglutarate. A variety of different liquid chromatography (LC) separation methods may be used. Each method can be associated with a triple-quadrupole polar mass spectrometer operating in a multiple reaction monitoring (MRM) manner, by negative electrospray ionization (ESI, -3.0 kV), and can be optimized do. The metabolites were separated by reverse phase chromatography using 10 mM tributyl-amine as an ion pairing agent in the aqueous mobile phase, according to variants of the previously reported method (Luo et al. J Chromatogr 1147, 153-64, 2007) . One method allows the resolution of TCA metabolites: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t = 7, 95% B; t = 8, 0% B, where B refers to an organic mobile phase of 100% methanol. Another method is specific to 2-hydroxyglutarate and performs a rapid linear gradient from 50% to 95% B (buffer as defined above) over 5 minutes. Synergi HydroRP, 100 mm x 2 mm, 2.1 μm particle size (Phenomonex) can be used as the column, as described above. Metabolites can be quantified by comparison of the peak area with the pure metabolite standard at known concentrations. Metabolite flux studies from < 13 > C-glutamine are described, for example, by Munger et al . Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.

한 구체예에서, 2HG는 직접적으로 평가된다. In one embodiment, 2HG is directly evaluated.

다른 구체예에서, 분석 방법을 수행하는 과정에서 형성된 2HG의 유도체가 평가된다. 실례로서 이런 유도체는 MS 분석에서 형성된 유도체일 수 있다. 유도체는 예로서, MS 분석에서 형성된 염 부가물, 예를 들면, Na 부가물, 수화 변이체, 또는 염 부가물, 예를 들면, Na 부가물이기도 한 수화 변이체를 포함할 수 있다. In another embodiment, derivatives of 2HG formed in the course of performing the assay method are evaluated. As an illustrative example, such derivatives may be derivatives formed in MS analysis. Derivatives may include, for example, salt additions formed in MS analysis, such as Na additions, hydration variants, or salt additions, for example hydration variants, also Na additions.

다른 구체예에서, 2HG의 물질대사 유도체가 평가된다. 실례는 2HG의 존재의 결과로서 빌드업 또는 상승하거나, 또는 감소하는 종류, 예를 들면, 2HG에 상관될 글루타르산염 또는 글루타민산염, 예를 들면, R-2HG를 포함한다.In another embodiment, the metabolizing derivative of 2HG is evaluated. Examples include buildup or ascending or decreasing species as a result of the presence of 2HG, such as glutarate or glutamate, such as R-2HG, which will be correlated to 2HG.

예시적인 2HG 유도체는 탈수된 유도체, 예를 들면, 아래에 제공된 화합물 또는 이들의 염 부가물을 포함한다:Exemplary 2HG derivatives include dehydrated derivatives such as, for example, the following compounds or salt additions thereof:

Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
및
Figure pct00005
.
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,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
And
Figure pct00005
.

2HG는 유전된 대사 장애 2-히드록시글루타르 산뇨증에서 축적되는 것으로 알려져 있다. 이러한 질환은 2HG를 α-KG로 전환하는 효소 2-히드록시글루타르산염 탈수소효소에서 결함에 의해 유발된다 (Struys, E. A. et al. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). 2-히드록시글루타르산염 탈수소효소 결함을 갖는 환자는 MRI 및 CSF 분석에 의해 사정될 때 뇌에서 2HG가 축적되고, 백색질뇌병증이 발달하고, 그리고 뇌 종양이 발달할 증가된 위험을 갖는다 (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & DutraFilho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). 게다가, 2HG의 상승된 뇌 수준은 증가된 ROS 수준을 유발하고 (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), 암의 증가된 위험에 잠재적으로 기여한다. NMDA 수용체 효현제로서 행동하는 2HG의 능력이 이러한 효과에 기여할 수 있다 (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). 2HG는 또한, 글루타민산염 및/또는 αKG 활용 효소를 경쟁적으로 저해함으로써 세포에 독성일 수 있다. 이들은 아미노산 및 핵산 생합성을 위한 글루타민산염 질소의 활용을 허용하는 아미노전달효소, 그리고 αKG-의존성 프로릴 수산화효소, 예를 들면, Hif1-알파 수준을 조절하는 것들을 포함한다. 2HG is known to accumulate in inherited metabolic disorders 2-hydroxyglutaric aciduria. This disease is caused by a defect in the enzyme 2-hydroxyglutarate dehydrogenase which converts 2HG to? -GK (Struys, EA et al., Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). Patients with 2-hydroxyglutarate dehydrogenase deficiency have an increased risk of developing 2HG accumulation in the brain, development of white matter encephalopathy, and development of brain tumors when assessed by MRI and CSF analysis (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee , J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, GF Neuropediatrics 33, 225-31 (2002) , A. Wyse, AT & DutraFilho, CS J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). In addition, elevated brain levels of 2HG lead to increased levels of ROS (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 22 (2003)), potentially contributing to the increased risk of cancer. The ability of 2HG to act as an NMDA receptor agonist may contribute to this effect (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). 2HG may also be toxic to cells by competitively inhibiting glutamate and / or alpha KG enzymes. These include amino-transferases that allow for the use of amino acids and glutamate nitrogen for nucleic acid biosynthesis, and alphaKG-dependent prolyl hydroxylases, such as those that regulate Hif1-alpha levels.

본원에서 설명된 치료 방법은 화합물 1 또는 화합물 2로 치료에 앞서 및/또는 치료 이후에 다양한 평가 단계를 부가적으로 포함할 수 있다. The treatment methods described herein may additionally comprise various evaluation steps prior to and / or after treatment with Compound 1 or Compound 2.

한 구체예에서, 단독으로 또는 FLT3 경로 저해제와 조합으로 화합물 1 또는 화합물 2로 치료에 앞서 및/또는 치료 후, 상기 방법은 악성종양의 성장, 크기, 중량, 침습성, 시기 및/또는 다른 표현형을 평가하는 단계를 더욱 포함한다. In one embodiment, prior to and / or after treatment with Compound 1 or Compound 2 alone or in combination with a FLT3 pathway inhibitor, the method may be used to determine the growth, size, weight, invasiveness, timing and / Further comprising the step of evaluating.

한 구체예에서, 단독으로 또는 FLT3 경로 저해제와 조합으로 화합물 1로 치료에 앞서 및/또는 치료 후, 상기 방법은 악성종양의 IDH2 유전자형을 평가하는 단계를 더욱 포함한다. 이것은 당해 분야에서 일상적인 방법, 예를 들면, DNA 염기서열결정, 면역분석 및/또는 2HG의 존재, 분포 또는 수준의 평가에 의해 달성될 수 있다. 한 구체예에서, 단독으로 또는 FLT3 경로 저해제와 조합으로 화합물 2로 치료에 앞서 및/또는 치료 후, 상기 방법은 악성종양의 IDH1 유전자형을 평가하는 단계를 더욱 포함한다. 이것은 당해 분야에서 일상적인 방법, 예를 들면, DNA 염기서열결정, 면역분석 및/또는 2HG의 존재, 분포 또는 수준의 평가에 의해 달성될 수 있다.In one embodiment, prior to and / or after treatment with Compound 1 alone or in combination with a FLT3 pathway inhibitor, the method further comprises the step of assessing the IDH2 genotype of the malignant tumor. This can be accomplished by routine methods in the art, for example by DNA sequencing, immunoassay, and / or evaluation of the presence, distribution or level of 2HG. In one embodiment, prior to and / or after treatment with Compound 2, alone or in combination with an FLT3 pathway inhibitor, the method further comprises the step of assessing the IDH1 genotype of the malignant tumor. This can be accomplished by routine methods in the art, for example by DNA sequencing, immunoassay, and / or evaluation of the presence, distribution or level of 2HG.

한 구체예에서, 단독으로 또는 FLT3 경로 저해제와 조합으로 화합물 1 또는 화합물 2로 치료에 앞서 및/또는 치료 후, 상기 방법은 개체에서 2HG 수준을 결정하는 단계를 더욱 포함한다. 이것은 분광 분석에 의해, 예를 들면, 자기 공명-기초된 분석, 예를 들면, MRI 및/또는 MRS 계측, 체액의 표본 분석, 예를 들면, 혈청 또는 척수 유체 분석에 의해, 또는 외과적 물질의 분석에 의해, 예를 들면, 질량 분광법에 의해 달성될 수 있다. In one embodiment, prior to and / or after treatment with Compound 1 or Compound 2 alone or in combination with an FLT3 pathway inhibitor, the method further comprises determining a 2HG level in the subject. This can be done by spectroscopic analysis, for example, by magnetic resonance-based analysis, for example, MRI and / or MRS measurements, sample analysis of body fluids such as serum or spinal fluid analysis, Analysis, for example, by mass spectrometry.

한 구체예에서, 화합물 1 및 FLT3 경로 저해제는 동시에 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1 및 FLT3 경로 저해제는 순차적으로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 2 및 FLT3 경로 저해제는 동시에 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 2 및 FLT3 경로 저해제는 순차적으로 투여된다.In one embodiment, Compound 1 and the FLT3 pathway inhibitor are administered simultaneously. In one embodiment, Compound 1 and the FLT3 pathway inhibitor are administered sequentially. In one embodiment, Compound 2 and the FLT3 pathway inhibitor are administered simultaneously. In one embodiment, Compound 2 and the FLT3 pathway inhibitor are administered sequentially.

한 구체예에서, 치료되는 질환 및 개체의 상태에 따라, 화합물 1은 경구, 비경구 (가령, 근육내, 복막내, 정맥내, CIV, 대조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식물), 흡입, 코, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (가령, 경피 또는 국부) 투여 루트에 의해 투여될 수 있다. 화합물 1은 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 활성제(들)와 함께, 각 투여 루트에 적합한 제약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 어쥬번트 및 운반제와 함께 적절한 투약 단위에서 조제될 수 있다. In one embodiment, Compound 1 is administered orally, parenterally (e.g., intramuscularly, intraperitoneally, intravenously, CIV, intrathecal injection or infusion, subcutaneous injection, or implant), depending on the disease being treated and the condition of the individual Nasal, inhalation, nasal, vaginal, rectal, sublingual, or topical (e.g., transdermal or topical) routes of administration. Compound 1, alone or in combination with one or more active agent (s), may be formulated in suitable dosage units with pharmaceutically acceptable excipients, carriers, adjuvants and vehicles suitable for each route of administration.

한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에서 투여된 화합물 1 또는 화합물 2의 양은 예로서, 약 5 mg/일 및 2,000 mg/일 사이의 범위에서 변할 수 있다. 한 구체예에서, 범위는 약 10 mg/일 및 약 2,000 mg/일 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 20 mg/일 및 약 2,000 mg/일 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 50 mg/일 및 약 1,000 mg/일 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 100 mg/일 및 약 1,000 mg/일 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 100 mg/일 및 약 500 mg/일 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 150 mg/일 및 약 500 mg/일 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 150 mg/일 및 약 250 mg/일 사이이다. 일정한 구체예에서, 특정 용량은 예로서, 약 10 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 20 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 50 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 75 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 100 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 120 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 150 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 200 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 250 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 300 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 350 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 400 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 450 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 500 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 600 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 700 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 800 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 900 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 1,000 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 약 1,200 mg/일이다. 한 구체예에서, 용량은 또는 약 1,500 mg/일이다. 일정한 구체예에서, 특정 용량은 예로서, 약 10 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 20 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 50 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 75 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 100 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 120 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 150 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 200 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 250 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 300 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 350 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 400 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 450 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 500 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 600 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 700 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 800 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 900 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 1,000 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 1,200 mg/일까지이다. 한 구체예에서, 특정 용량은 약 1,500 mg/일까지이다.In one embodiment, the amount of Compound 1 or Compound 2 administered in the methods provided herein may vary, for example, between about 5 mg / day and 2,000 mg / day. In one embodiment, the range is between about 10 mg / day and about 2,000 mg / day. In one embodiment, the range is between about 20 mg / day and about 2,000 mg / day. In one embodiment, the range is between about 50 mg / day and about 1,000 mg / day. In one embodiment, the range is between about 100 mg / day and about 1,000 mg / day. In one embodiment, the range is between about 100 mg / day and about 500 mg / day. In one embodiment, the range is between about 150 mg / day and about 500 mg / day. In one embodiment, the range is between about 150 mg / day and about 250 mg / day. In certain embodiments, the specific dose is, for example, about 10 mg / day. In one embodiment, the dose is about 20 mg / day. In one embodiment, the dose is about 50 mg / day. In one embodiment, the dose is about 75 mg / day. In one embodiment, the dose is about 100 mg / day. In one embodiment, the dose is about 120 mg / day. In one embodiment, the dose is about 150 mg / day. In one embodiment, the dose is about 200 mg / day. In one embodiment, the dose is about 250 mg / day. In one embodiment, the dose is about 300 mg / day. In one embodiment, the dose is about 350 mg / day. In one embodiment, the dose is about 400 mg / day. In one embodiment, the dose is about 450 mg / day. In one embodiment, the dose is about 500 mg / day. In one embodiment, the dose is about 600 mg / day. In one embodiment, the dose is about 700 mg / day. In one embodiment, the dose is about 800 mg / day. In one embodiment, the dose is about 900 mg / day. In one embodiment, the dose is about 1,000 mg / day. In one embodiment, the dose is about 1,200 mg / day. In one embodiment, the dose is about 1,500 mg / day. In certain embodiments, the specific dose is, by way of example, up to about 10 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 20 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 50 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 75 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 100 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 120 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 150 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 200 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 250 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 300 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 350 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 400 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 450 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 500 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 600 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 700 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 800 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 900 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 1,000 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 1,200 mg / day. In one embodiment, the specific dose is up to about 1,500 mg / day.

한 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물 또는 약형에서 화합물 1 또는 화합물 2의 양은 예로서, 약 5 mg 및 약 2,000 mg 사이의 범위에서 변할 수 있다. 한 구체예에서, 범위는 약 10 mg 및 약 2,000 mg 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 20 mg 및 약 2,000 mg 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 50 mg 및 약 1,000 mg 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 50 mg 및 약 500 mg 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 50 mg 및 약 250 mg 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 100 mg 및 약 500 mg 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 150 mg 및 약 500 mg 사이이다. 한 구체예에서, 범위는 약 150 mg 및 약 250 mg 사이이다. 일정한 구체예에서, 특정 양은 예로서, 약 10 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 20 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 30 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 50 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 75 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 100 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 120 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 150 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 200 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 250 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 300 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 350 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 400 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 450 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 500 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 600 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 650 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 700 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 800 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 900 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 1,000 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 1,200 mg이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 1,500 mg이다. 일정한 구체예에서, 특정 양은 예로서, 약 10 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 20 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 50 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 75 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 100 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 120 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 150 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 200 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 250 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 300 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 350 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 400 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 450 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 500 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 600 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 700 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 800 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 900 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 1,000 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 1,200 mg까지이다. 한 구체예에서, 특정 양은 약 1,500 mg까지이다.In one embodiment, the amount of Compound 1 or Compound 2 in the pharmaceutical composition or dosage form provided herein may vary, for example, between about 5 mg and about 2,000 mg. In one embodiment, the range is between about 10 mg and about 2,000 mg. In one embodiment, the range is between about 20 mg and about 2,000 mg. In one embodiment, the range is between about 50 mg and about 1,000 mg. In one embodiment, the range is between about 50 mg and about 500 mg. In one embodiment, the range is between about 50 mg and about 250 mg. In one embodiment, the range is between about 100 mg and about 500 mg. In one embodiment, the range is between about 150 mg and about 500 mg. In one embodiment, the range is between about 150 mg and about 250 mg. In certain embodiments, the specified amount is, for example, about 10 mg. In one embodiment, the specified amount is about 20 mg. In one embodiment, the specified amount is about 30 mg. In one embodiment, the specified amount is about 50 mg. In one embodiment, the specified amount is about 75 mg. In one embodiment, the specified amount is about 100 mg. In one embodiment, the specified amount is about 120 mg. In one embodiment, the specified amount is about 150 mg. In one embodiment, the specified amount is about 200 mg. In one embodiment, the specified amount is about 250 mg. In one embodiment, the specified amount is about 300 mg. In one embodiment, the specified amount is about 350 mg. In one embodiment, the specified amount is about 400 mg. In one embodiment, the specified amount is about 450 mg. In one embodiment, the specified amount is about 500 mg. In one embodiment, the specified amount is about 600 mg. In one embodiment, the specified amount is about 650 mg. In one embodiment, the specified amount is about 700 mg. In one embodiment, the specified amount is about 800 mg. In one embodiment, the specified amount is about 900 mg. In one embodiment, the specified amount is about 1,000 mg. In one embodiment, the specified amount is about 1,200 mg. In one embodiment, the specified amount is about 1,500 mg. In certain embodiments, the specified amount is, by way of example, up to about 10 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 20 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 50 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 75 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 100 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 120 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 150 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 200 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 250 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 300 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 350 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 400 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 450 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 500 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 600 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 700 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 800 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 900 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 1,000 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 1,200 mg. In one embodiment, the specified amount is up to about 1,500 mg.

한 구체예에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 단일 용량, 예를 들면, 예로서 단일 일시 주사, 또는 경구 정제 또는 알약; 또는 시간의 추이에서, 예를 들면, 예로서 시간의 추이에서 연속 주입 또는 시간의 추이에서 분할된 일시 주사 용량으로서 전달될 수 있다. 한 구체예에서, 화합물 1은 예로서, 환자가 안정된 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 환자가 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성을 경험할 때까지, 필요하면 반복적으로 투여될 수 있다. 안정된 질환 또는 이의 결여는 당해 분야에서 공지된 방법, 예를 들면, 환자의 증상의 평가, 신체 검사, X선, CAT, PET 또는 MRI 스캔을 이용하여 영상화된 종양의 가시화, 그리고 다른 통상적으로 인정되는 평가 양상에 의해 결정된다.In one embodiment, Compound 1 or Compound 2 may be administered in a single dose, for example, as a single transient injection, or as an oral tablet or pill; Or in a temporal transition, for example, as a temporal scanning displacement divided in continuous injection or transition of time at a transition of time, for example. In one embodiment, Compound 1 may be administered repeatedly, as needed, for example, until the patient experiences a stable disease or regression, or until the patient experiences disease progression or unacceptable toxicity. A stable disease or lack thereof may be determined by methods known in the art, for example, evaluation of the patient's symptoms, physical examination, visualization of the tumor imaged using X-ray, CAT, PET or MRI scans, It is determined by evaluation aspect.

일정한 구체예에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 주기적으로 (가령, 1 주 동안 매일 투여, 이후 최대 3 주 동안 투여가 없는 휴지기) 환자에게 투여된다. 순환 요법은 일정한 기간 동안 활성제의 투여, 그 이후에 일정한 기간 동안 휴지기, 그리고 이러한 순차적 투여의 반복을 수반한다. 순환 요법은 내성의 발달을 감소시키고, 부작용을 방지하거나 또는 감소시키고 및/또는 치료의 효력을 향상시킬 수 있다.In certain embodiments, Compound 1 or Compound 2 is administered to a patient on a periodic basis (e.g., a daily dose for one week, then a rest period for no more than three weeks). Cycling therapy involves administration of the active agent for a period of time, followed by a period of rest, and then repeating this sequential administration. Circulatory therapy can reduce the development of tolerance, prevent or reduce side effects and / or improve the effectiveness of treatment.

한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 화합물 1 또는 화합물 2를 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 또는 40보다 큰 주기로 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여된 주기의 중앙치는 약 1이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 2이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 3이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 4이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 5이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 6이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 7이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 8이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 9이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 10이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 11이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 12이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 13이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 14이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 15이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 16이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 17이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 18이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 19이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 20이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 21이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 22이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 23이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 24이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 25이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 26이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 27이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 28이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 29이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 30이다. 한 구체예에서, 환자의 군에서 투여되는 주기의 중앙치는 약 30 주기보다 크다.In one embodiment, the methods provided herein can be used to prepare Compound 1 or Compound 2 at 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 38, 39, 40, or 40, or more than 20, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, / RTI > In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 1. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 2. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 3. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 4. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 5. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 6. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 7. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 8. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 9. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 10. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 11. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 12. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 13. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 14. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 15. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 16. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 17. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 18. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 19. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 20. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 21. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 22. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 23. In one embodiment, the median of the cycles administered in a group of patients is about 24. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 25. In one embodiment, the median of the cycle administered in the patient's group is about 26. In one embodiment, In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 27. In one embodiment, the median of the cycles administered in a group of patients is about 28. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 29. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is about 30. In one embodiment, the median of the cycles administered in the patient's group is greater than about 30 cycles.

일정한 구체예에서, 치료 주기는 복수 일자 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 14 일 이상)에 걸쳐 치료가 필요한 개체에게 투여되는 화합물 1 또는 화합물 2의 복수 용량, 임의선택적으로 그 이후에, 치료 투약 휴일 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 28 일 이상)을 포함한다.In certain embodiments, the treatment cycle may be administered over multiple days (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, (E.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 , 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, or 28 days or more.

한 구체예에서, 치료되는 질환 및 개체의 상태에 따라, FLT3 경로 저해제는 경구, 비경구 (가령, 근육내, 복막내, 정맥내, CIV, 대조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식물), 흡입, 코, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (가령, 경피 또는 국부) 투여 루트에 의해 투여될 수 있다. 한 구체예에서, FLT3 경로 저해제는 단독으로 또는 화합물 1 및/또는 하나 또는 그 이상의 활성제(들)와 함께, 각 투여 루트에 적절한 제약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 어쥬번트 및 운반제로 적합한 투약 단위에서 조제될 수 있다. 한 구체예에서, FLT3 경로 저해제는 단독으로 또는 화합물 2 및/또는 하나 또는 그 이상의 활성제(들)와 함께, 각 투여 루트에 적절한 제약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 어쥬번트 및 운반제로 적합한 투약 단위에서 조제될 수 있다. In one embodiment, the FLT3 pathway inhibitor may be administered orally, parenterally (e.g., intramuscularly, intraperitoneally, intravenously, CIV, intrathecal injection or infusion, subcutaneous injection, or implant) , By inhalation, nasal, vaginal, rectal, sublingual, or topical (e.g., transdermal or topical) routes of administration. In one embodiment, the FLT3 pathway inhibitor may be administered alone or in combination with Compound 1 and / or one or more active agent (s), with a suitable dosage unit suitable as a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant and vehicle suitable for each route of administration ≪ / RTI > In one embodiment, the FLT3 pathway inhibitor may be administered alone or in combination with Compound 2 and / or one or more active agent (s), in a suitable dosage unit suitable as a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant and vehicle suitable for each route of administration ≪ / RTI >

한 구체예에서, FLT3 경로 저해제는 예로서, 정맥내 (IV), 피하 (SC) 또는 경구 루트에 의해 투여된다. 본원에서 일정한 구체예는 치료가 필요한 개체에서 상승적 치료 효과를 제공하기 위해, 화합물 1 또는 화합물 2 및/또는 하나 또는 그 이상의 추가 활성제와 함께 FLT3 경로 저해제의 공동투여를 제공한다. 공동투여된 활성제(들)는 본원에서 설명된 바와 같은 암 치료적 작용제일 수 있다. 일정한 구체예에서, 공동투여된 활성제(들)는 IDH1의 저해제일 수 있다. 일정한 구체예에서, 공동투여된 활성제(들)는 IDH2의 저해제일 수 있다. 일정한 구체예에서, 공동투여된 작용제(들)는 예로서, 경구 또는 주사에 의해 (가령, IV 또는 SC) 투약될 수 있다.In one embodiment, the FLT3 pathway inhibitor is administered by way of example, intravenous (IV), subcutaneous (SC) or oral route. Certain embodiments herein provide co-administration of a FLT3 pathway inhibitor with Compound 1 or Compound 2 and / or one or more additional active agents to provide a synergistic therapeutic effect in a subject in need of treatment. The co-administered active agent (s) may be a cancer therapeutic agent as described herein. In certain embodiments, co-administered active (s) may be inhibitors of IDH1. In certain embodiments, the co-administered active agent (s) may be an inhibitor of IDH2. In certain embodiments, co-administered agonist (s) can be administered, for example, orally or by injection (e.g., IV or SC).

일정한 구체예에서, 치료 주기는 복수 일자 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 14 일 이상)에 걸쳐 치료가 필요한 개체에게 투여되는 FLT3 경로 저해제의 복수 용량, 임의선택적으로 그 이후에, 치료 투약 휴일 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 28 일 이상)을 포함한다. 본원에서 제공된 방법을 위한 적합한 복용량은 예로서, 치료 효과량 및 예방 효과량을 포함한다. In certain embodiments, the treatment cycle may be administered over multiple days (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, (E.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or even more) of multiple doses of the FLT3 pathway inhibitor , 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, or 28 or more days. Suitable dosages for the methods provided herein include, by way of example, a therapeutically effective amount and a prophylactic amount.

한 구체예에서, FLT3 경로 저해제는 단일 용량, 예를 들면, 예로서 단일 일시 주사, 또는 경구 정제 또는 알약; 또는 시간의 추이에서, 예를 들면, 예로서 시간의 추이에서 연속 주입 또는 시간의 추이에서 분할된 일시 주사 용량으로서 전달될 수 있다. 한 구체예에서, FLT3 경로 저해제는 예로서, 환자가 안정된 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 환자가 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성을 경험할 때까지, 필요하면 반복적으로 투여될 수 있다. 안정된 질환 또는 이의 결여는 당해 분야에서 공지된 방법, 예를 들면, 환자의 증상의 평가, 신체 검사, X선, CAT, PET 또는 MRI 스캔을 이용하여 영상화된 종양의 가시화, 그리고 다른 통상적으로 인정되는 평가 양상에 의해 결정된다.In one embodiment, the FLT3 pathway inhibitor may be administered in a single dose, for example, as a single transient injection, or as an oral tablet or pill; Or in a temporal transition, for example, as a temporal scanning displacement divided in continuous injection or transition of time at a transition of time, for example. In one embodiment, the FLT3 pathway inhibitor may be administered repeatedly, as needed, for example, until the patient experiences a stable disease or regression, or until the patient experiences disease progression or unacceptable toxicity. A stable disease or lack thereof may be determined by methods known in the art, for example, evaluation of the patient's symptoms, physical examination, visualization of the tumor imaged using X-ray, CAT, PET or MRI scans, It is determined by evaluation aspect.

한 구체예에서, FLT3 경로 저해제는 하루 1회 투여되거나, 또는 복수 일일량, 예를 들면, 하루 2회, 하루 3회 및 하루 4회로 나눠질 수 있다. 한 구체예에서, 투여는 연속적 (다시 말하면, 연속일 동안 일일 또는 매일), 간헐적, 예를 들면, 주기적 (다시 말하면, 약물이 투여되지 않는 수일, 수주 또는 수개월의 휴지기 포함)일 수 있다. 한 구체예에서, FLT3 경로 저해제는 일일, 예를 들면, 일정한 기간 동안 매일 1회 또는 1회 이상 투여된다. 한 구체예에서, FLT3 경로 저해제는 간헐적으로 투여된다, 다시 말하면, 규칙적인 또는 불규칙한 간격에서 중지되고 시작된다. In one embodiment, the FLT3 pathway inhibitor may be administered once daily or divided into multiple daily doses, such as twice daily, three times daily and four times daily. In one embodiment, the administration may be continuous (i. E., Daily or daily for consecutive days), intermittently, e.g., periodically (i. E., Including days of rest, weeks or weeks without administration of the drug). In one embodiment, the FLT3 pathway inhibitor is administered once daily or more than once daily, e. G., Over a period of time. In one embodiment, the FLT3 pathway inhibitor is administered intermittently, that is, it is stopped and started at regular or irregular intervals.

환자 개체군Patient population

본원에서 제공된 방법의 일정한 구체예에서, 치료되는 개체는 동물, 예를 들면, 포유동물 또는 비인간 영장류이다. 특정한 구체예에서, 개체는 인간 환자이다. 개체는 수컷 또는 암컷일 수 있다.In certain embodiments of the methods provided herein, the subject to be treated is an animal, for example, a mammal or a non-human primate. In certain embodiments, the subject is a human patient. The individual may be male or female.

특히, 본원에서 제공된 방법에 따른 치료에 순응하는 개체는 암을 앓는 개체를 포함하는데, 여기서 암은 IDH1 및/또는 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징된다. In particular, the subject conforming to the treatment according to the methods provided herein comprises a subject suffering from cancer, wherein the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH1 and / or IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3 .

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에 따른 치료에 순응하는 개체는 암을 앓는 개체를 포함하고, 여기서 암은 IDH1 및/또는 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되고, 그리고 FLT3의 돌연변이체 대립형질에 의해 더욱 특징된다.In certain embodiments, the subject completing treatment according to the methods provided herein comprises a subject suffering from cancer, wherein the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH1 and / or IDH2, and wherein the mutant FLT3 Is further characterized by alleles.

한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에 따른 치료에 순응하는 개체는 IDH1의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 각각 특징되는 진행된 혈액암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (가령, T-세포 림프종)을 앓는 개체를 포함한다.In one embodiment, the individual compliant with the treatment according to the methods provided herein is an advanced blood cell characterized by the presence of a mutant allele of IDH1 and a mutant allele of FLT3, such as an acute myelogenous leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), myeloproliferative neoplasms (MPN), chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML), B-acute lymphoblastic leukemia (B- ALL), or lymphoma Cell lymphoma).

한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에 따른 치료에 순응하는 개체는 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 각각 특징되는 진행된 혈액암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL) 또는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물을 앓는 개체를 포함한다. In one embodiment, the individual compliant with the treatment according to the methods provided herein is an advanced blood cancer, characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3, such as an acute myelogenous leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML), myelogenous sarcoma, multiple myeloma, lymphoma (e.g., T-cell lymphoma or B-cell lymphoma) AITL) or splenocyte plasma cell dendritic cell neoplasia.

한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에 따른 치료에 순응하는 개체는 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 각각 특징되는 고형 종양, 예를 들면, 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (가령, 신경교종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL), 육종, 또는 비소세포 폐암을 앓는 개체를 포함한다.In one embodiment, the individual compliant with the treatment according to the methods provided herein is a solid tumor characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3, such as a glioma, a melanoma, (AITL), sarcoma, or non-small cell lung carcinoma of the present invention. The term " cancer "

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에 따른 치료에 순응하는 개체는 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 각각 특징되고, 그리고 FLT3의 하나 또는 그 이상의 돌연변이체 대립형질에 의해 더욱 특징되는 진행된 혈액암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL) 또는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물을 앓는 개체를 포함한다.In certain embodiments, individuals conforming to the treatment according to the methods provided herein are characterized by the presence of mutant alleles of IDH2, respectively, and are further characterized by one or more mutant alleles of FLT3, (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML), myelogenous sarcoma, multiple myeloma, lymphoma (e.g., T-cell lymphoma or B-cell lymphoma) Vascular < / RTI > immunomodulatory < RTI ID = 0.0 > T-cell < / RTI > lymphoma (AITL) or splenic plasma cell dendritic cell neoplasia.

한 구체예에서, 치료되는 진행된 혈액암은 AML이다. 일부 구체예에서, AML은 재발성 및/또는 난치성이다. 다른 구체예에서, AML은 치료되지 않는다. 일부 구체예에서, AML은 60 세 및 그 이상의 환자에서 재발성 및/또는 난치성이다. 일부 구체예에서, AML은 60 세 및 그 이상의 환자에서 치료되지 않는다. 일부 구체예에서, AML은 60 세 이하의 환자에서 재발성 및/또는 난치성이다. 한 구체예에서, 화합물 1은 AML에 대한 첫 번째 라인 치료제로서 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 AML에 대한 두 번째 라인, 세 번째 라인, 또는 네 번째 라인 치료제로서 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 AML에 대한 첫 번째 라인 치료제 이후에 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 AML에 대한 두 번째 라인, 세 번째 라인, 또는 네 번째 라인 치료제 이후에 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 첫 번째 재발 후 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 일차 유도 실패 후 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 재유도 실패 후 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1의 투여는 이식에 앞서, 이식 동안, 또는 이식 후 일어날 수 있다. 한 구체예에서, 화합물 1은 이식후인 재발 후 투여된다. 한 구체예에서, AML 표현은 MPD에 뒤따른다. 한 구체예에서, AML 표현은 MDS 및 CMML에 뒤따른다. In one embodiment, the advanced blood cancer being treated is AML. In some embodiments, the AML is recurrent and / or refractory. In another embodiment, AML is not treated. In some embodiments, AML is recurrent and / or refractory in patients 60 years of age and older. In some embodiments, AML is not treated in patients 60 years of age and older. In some embodiments, the AML is recurrent and / or refractory in patients less than 60 years of age. In one embodiment, Compound 1 is administered as a first line therapy for AML. In one embodiment, Compound 1 is administered as a second line, third line, or fourth line treatment for AML. In one embodiment, Compound 1 is administered after the first line therapy for AML. In one embodiment, Compound 1 is administered after the second line, third line, or fourth line treatment for AML. In one embodiment, Compound 1 is administered after the first recurrence. In one embodiment, Compound 1 is administered after a primary induction failure. In one embodiment, Compound 1 is administered after refueling failure. In one embodiment, administration of Compound 1 can occur prior to, during, or after implantation. In one embodiment, compound 1 is administered after relapse after transplantation. In one embodiment, the AML representation follows MPD. In one embodiment, the AML representation follows MDS and CMML.

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에 따른 치료에 순응하는 개체는 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 각각 특징되고, 그리고 FLT3의 하나 또는 그 이상의 돌연변이체 대립형질에 의해 더욱 특징되는 고형 종양, 예를 들면, 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (가령, 신경교종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL), 육종, 또는 비소세포 폐암을 앓는 개체를 포함한다.In certain embodiments, the individual compliant with the treatment according to the methods provided herein is a solid tumor characterized by the presence of a mutant allele of IDH2, respectively, and further characterized by one or more mutant alleles of FLT3, And includes individuals suffering from, for example, glioma, melanoma, chondrosarcoma, cholangiocarcinoma (e.g., glioma), vascular accessory maternal T-cell lymphoma (AITL), sarcoma, or non-small cell lung cancer.

비록 일부 질환 또는 장애가 일정한 연령 군에서 더욱 통상적이긴 하지만, 개체의 연령과 상관없이 개체를 치료하는 방법이 또한 포괄된다. 일부 구체예에서, 개체는 최소한 18 세의 인간 환자이다. 일부 구체예에서, 환자는 10, 15, 18, 21, 24, 35, 40, 45, 50, 55, 65, 70, 75, 80, 또는 85 세 또는 그 이상이다.A method of treating an individual, regardless of the age of the individual, is also encompassed, although some diseases or disorders are more common in certain age groups. In some embodiments, the subject is a human patient at least 18 years of age. In some embodiments, the patient is at 10, 15, 18, 21, 24, 35, 40, 45, 50, 55, 65, 70, 75, 80,

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 암에 대해 이전에 치료되지 않았던 개체의 치료를 포괄한다. 다른 구체예에서, 이들 방법은 이전에 치료되었지만 표준 요법에 무반응성인 개체뿐만 아니라 현재 암에 대한 치료를 받고 있는 개체를 치료하는 것을 포괄한다. 가령, 개체는 당업자에게 공지된 암에 대한 표준 치료 섭생으로 이전에 치료를 받았거나 또는 현재 치료를 받고 있다.In certain embodiments, the methods provided herein encompass the treatment of an individual that has not previously been treated for cancer. In other embodiments, these methods include treating individuals who have been previously treated but who are currently receiving treatment for cancer, as well as those that are non-responsive to standard therapy. For example, the subject has been previously treated or is currently undergoing treatment with a standard treatment regimen for cancer known to those skilled in the art.

전술한 상세한 설명 및 동반된 실시예는 단지 예시적이고, 그리고 요부의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는 것으로 이해된다. 개시된 구체예에 대한 다양한 변화와 변형은 당업자에게 명백할 것이다. 본원에서 제공된 이용 방법에 관련된 것들을 제한 없이 포함하는 이런 변화와 변형은 이들의 기술적 사상과 범위로부터 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있다. 본원에서 언급된 특허, 특허 공보 및 다른 간행물은 참조로서 편입된다.It is understood that the foregoing detailed description and accompanying embodiments are merely illustrative and are not to be construed as limiting the scope of the recitation. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art. Such variations and modifications, including without limitation those relating to the methods of use provided herein, may be made without departing from the spirit and scope of these. The patents, patent publications and other publications mentioned herein are incorporated by reference.

실시예Example

본원에서 이용된 바와 같이, 특정 약어가 특이적으로 규정되는 지에 상관없이, 실시예에서 이용된 부호 및 규약은 현대 과학 문헌, 예를 들면, the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry에서 이용된 것들과 일치한다. 구체적으로, 하지만 제한 없이, 다음의 약어가 실시예에서 및 명세서 전반에서 이용될 수 있다: FMI = Foundation Medicine Inc.; CR = 완전 관해; CRi = 불완전 혈구 수치 회복과 함께 완전한 관해; CRp = 불완전 혈소판 회복과 함께 완전한 관해; MLFS = 형태학적 백혈병-없는 상태; FLT3-ITD- = Fms 관련된 티로신 키나아제 3 내부 일렬 반복 음성; FLT3-ITD+ = Fms 관련된 티로신 키나아제 3 내부 일렬 반복 양성; mFLT3 = 돌연변이체 Fms 관련된 티로신 키나아제 3 내부 일렬 반복; ORR = 전체 반응률; PM- = 점 돌연변이 음성; PM+ = 점 돌연변이 양성;.g (그램); mg (밀리그램); mL (밀리리터); mL (마이크로리터); M (몰); mM (밀리몰); mM (마이크로몰); hr 또는 hrs (시간 또는 시간); 및 min (분). As used herein, the reference signs and conventions used in the examples, whether specific abbreviations are specifically defined or not, can be found in modern scientific literature, such as the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry Consistent with those used. Specifically, but not by way of limitation, the following abbreviations may be used in the examples and throughout the specification: FMI = Foundation Medicine Inc .; CR = complete response; CRi = Complete remission with incomplete hemocyte recovery; CRp = complete remission with incomplete platelet recovery; MLFS = morphologic leukemia - absent state; FLT3-ITD- = Fms-associated tyrosine kinase 3 internal serine repeats; FLT3-ITD + = Fms-associated tyrosine kinase 3 internal row repeat positive; mFLT3 = mutant Fms-associated tyrosine kinase 3 internal row repeats; ORR = total reaction rate; PM- = point mutation negative; PM + = point mutation positive; .g (gram); mg (milligrams); mL (milliliters); mL (microliter); M (mol); mM (millimol); mM (micromolar); hr or hrs (hours or hours); And min (min).

실시예 1. IDH2 돌연변이를 갖는 진행된 혈액암을 앓는 개체에서 경구 투여된 화합물 1의 1/2 단계, 다중심, 개방 표지, 용량 증가 및 확대, 안전성, 약동학적, 약력학적 및 임상적 활성 연구 Example 1: Half-stage, multicenter, open label, dose increase and expansion, safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic and clinical activity studies of Compound 1 orally administered in individuals with advanced blood cancer with IDH2 mutation

징후: IDH2 돌연변이를 갖는 진행된 혈액암을 앓는 환자의 치료. Indications : Treatment of patients with advanced blood cancer with IDH2 mutations.

1 단계 (용량 증가 및 파트 1 확대) 목적: Step 1 (Increase Capacity and Part 1 Expansion) Purpose:

일차 목적Primary purpose

진행된 혈액암을 앓는 개체에서 28-일 주기의 1 일자 내지 28 일자에 경구 투약된 단일 작용제로서 연속적으로 투여된 화합물 1로 치료의 안전성 및 내약성을 사정하기 위해. To assess the safety and tolerability of treatment with Compound 1 administered sequentially as a single agent orally administered on days 1 through 28 of the 28-day cycle in individuals with advanced blood cancer.

진행된 혈액암을 앓는 개체에서 화합물 1의 최대 내성 용량 (MTD) 또는 최대 투여된 용량 (MAD) 및/또는 권장된 2 단계 용량 (RP2D)을 결정하기 위해.To determine the maximum tolerated dose (MTD) or maximum administered dose (MAD) and / or the recommended two-dose dose (RP2D) of Compound 1 in individuals with advanced blood cancer.

이차 목적Secondary purpose

진행된 혈액암을 앓는 개체에서 화합물 1의 용량 제한 독성 (DLTs)을 설명하기 위해.To illustrate the dose-limiting toxicity (DLTs) of Compound 1 in individuals with advanced blood cancer.

진행된 혈액암을 앓는 개체에서 화합물 1 및 이의 대사산물의 약물동력학 (PK)을 특징짓기 위해.To characterize the pharmacokinetics (PK) of Compound 1 and its metabolites in individuals with advanced blood cancer.

화합물 1 및 2-히드록시글루타르산염 (2HG)의 PK/약력학적 (PD) 관계를 특징짓기 위해.To characterize the PK / pharmacodynamic (PD) relationship of compound 1 and 2-hydroxyglutarate (2HG).

진행된 혈액암을 앓는 개체에서 화합물 1과 연관된 임상적 활성을 특징짓기 위해.To characterize the clinical activity associated with Compound 1 in individuals with advanced blood cancer.

2 단계 목적:Step 2 Purpose:

일차 목적Primary purpose

IDH2 돌연변이를 갖는 재발성 또는 난치성 AML을 앓는 개체에 대한 치료제로서 화합물 1의 효력을 사정하기 위해.To assess the efficacy of Compound 1 as a therapeutic agent for individuals with relapsed or refractory AML with IDH2 mutations.

이차 목적Secondary purpose

IDH2 돌연변이를 갖는 재발성 또는 난치성 AML을 앓는 개체에서 화합물 1의 안전성 프로필을 더욱 평가하기 위해.To further evaluate the safety profile of Compound 1 in individuals with relapsed or refractory AML with IDH2 mutations.

IDH2 돌연변이를 갖는 재발성 또는 난치성 AML을 앓는 개체에서 화합물 1 및 이의 대사산물의 약물동력학 (PK)을 특징짓기 위해.To characterize the pharmacokinetics (PK) of Compound 1 and its metabolites in individuals with relapsed or refractory AML with IDH2 mutations.

화합물 1 및 2-히드록시글루타르산염 (2HG)의 PK/약력학적 (PD) 관계를 특징짓기 위해.To characterize the PK / pharmacodynamic (PD) relationship of compound 1 and 2-hydroxyglutarate (2HG).

방법론:methodology:

이것은 IDH2 돌연변이를 갖는 진행된 혈액암을 앓는 개체에서 경구 투여된 화합물 1의 1/2 단계, 다중심, 개방 표지, 3-파트 (1 단계 용량 증가, 1 단계 파트 1 확대, 그리고 2 단계), 안전성, PK/PD 및 임상적 활성 평가이다. This is due to one-half, multi-center, open label, three-part (one-step increase in dose, one-step part-1 expansion, and two-step), and safety of compound 1 orally administered in individuals with advanced hematologic malignancies with an IDH2 mutation , PK / PD and clinical activity assessment.

1 단계 부분에서, 연구는 MTD/MAD 및/또는 RP2D를 결정하기 위한 용량 증가 시기, 그리고 선별 개체군에서 화합물 1의 안전성, 내약성 및 임상적 활성을 더욱 평가하기 위한 확대 시기 (파트 1 확대)를 포함한다. 2 단계 부분 (이전에 파트 2 확대)은 IDH2 돌연변이를 갖는 난치성 또는 재발성 AML을 앓는 개체에서 화합물 1의 효력, 안전성, 내약성 및 임상적 활성에 관한 추가 정보를 제공할 것이다.In the first step, the study included the timing of dosing to determine MTD / MAD and / or RP2D and the timing of expansion to further assess the safety, tolerability and clinical activity of Compound 1 in the selected populations do. The Phase 2 portion (previously expanded Part 2) will provide additional information on the efficacy, safety, tolerability and clinical activity of Compound 1 in individuals with refractory or recurrent AML with IDH2 mutations.

용량 증가 시기When to increase capacity

용량 증가 시기는 표준 "3 + 3" 설계를 활용할 것이다. 용량 증가 시기 동안, 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병 (AML), 표준 요법에 대한 후보가 아닌 ≥60 세에서 치료되지 않은 AML, 또는 과잉 모구 불응성 빈혈을 동반한 골수형성이상 증후군을 앓는 동의한 적격인 개체는 650 mg QD 용량을 초과하지 않는 AG-221의 증가하는 용량의 순차적 코호트에 등록될 것이다. 각 용량 코호트에는 최소 3명의 개체가 등록될 것이다. 연구의 용량 증가 파트 동안 각 투약 코호트에 등록된 첫 3명 개체는 -3 일자 (다시 말하면, 일일 투약의 시작에 앞서 3 일)에 연구 약물의 단일 용량을 제공받고, 그리고 약물 농도 및 2-HG와 α-KG 수준을 평가하기 위해 72 시간에 걸쳐 안전성 및 PK/PD 사정을 받을 것이다. 연구 약물의 다음 투약은 1 주기 1 일자 (C1D1)일 것이고, 이 시점에서 일일 투약이 시작될 것이다. 초기 투약 일정은 하루 2회 (대략 12 시간마다)이었다. 신생 데이터에 근거하여, 하루 1회 투약 일정이 또한 실행되었다. 대안적 투약 일정 (가령, 부하 용량, 그 이후에 하루 1회 투약)이 임상 연구 팀에 의해 합의된 대로, 용량 증가 및 확대 시기에서 계속 탐구될 것이다. 코호트 내에 세 번째 개체가 치료를 시작하는 시점에서 선별검사 과정에 복수의 개체가 있으면, 2명까지 추가 개체가 메디컬 모니터의 승인 하에 등록될 수 있다. 이들 추가 개체의 경우에, -3 일자 내지 1 일자 PK/PD 사정은 메디컬 모니터와의 논의 이후에 임의선택적이다.The timing of the capacity increase will utilize the standard "3 + 3" design. During the dose escalation period, patients with recurrent or intractable acute myelogenous leukemia (AML), those with AML not treated at age ≥60 years who are not candidates for standard therapy, or who have an agreed medically compromised myelodysplastic syndrome with excess mature refractory anemia Will be enrolled in a sequential cohort of increasing doses of AG-221 that do not exceed 650 mg QD capacity. At least three individuals will be registered in each capacity cohort. The first three individuals enrolled in each dosing cohort during the dose-escalation part of the study were given a single dose of study drug at -3 days (ie 3 days prior to the start of daily dosing), and the drug concentration and 2-HG And to assess the alpha-KG level for 72 hours with safety and PK / PD assessment. The next dose of study drug will be 1 cycle 1 day (C1D1), at which point daily dosing will begin. The initial dosing schedule was twice daily (approximately every 12 hours). Based on the new data, a once daily dosing schedule was also performed. Alternative dosing schedules (eg, load doses, once daily dosing) will continue to be explored at the time of dose escalation and expansion, as agreed by the clinical research team. If there are multiple entities in the screening process at the time the third entity begins treatment within the cohort, up to two additional entities may be registered under the approval of the medical monitor. In the case of these additional entities, the PK / PD assessment from day -3 to day 1 is optional after discussion with the medical monitor.

용량 증가 시기 동안 투약의 안전성은 후원자 피지명자 (책임 있는 의료 담당자), 연구 메디컬 모니터 및 조사관으로 구성되는 임상 연구 팀에 의해 평가될 것이다. 임상 연구 팀은 용량 증가가 발생할 것인 지를 결정하기 위해 각 코호트로부터 신생 안전성 데이터를 리뷰할 것이다. During the dose-increasing period, the safety of the dose will be assessed by a clinical research team consisting of sponsor designee (responsible medical personnel), research medical monitor and investigator. The clinical research team will review the new safety data from each cohort to determine if a dose increase will occur.

독성 심각도는 the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.03에 따라 등급 분류될 것이다. DLT는 아래에 개설된 바와 같이 규정된다. Toxicity severity will be classified according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.03. The DLT is defined as outlined below.

비-혈액학적:Non-hematologic:

UDP (우리딘 이인산염)-글루쿠로노실전이효소 1 패밀리, 폴리펩티드 A1 (UGT1A1) 돌연변이를 갖는 개체에서 ≥등급 3 혈액 빌리루빈 증가를 제외하고, 모든 임상적으로 유의미한 비-혈액학적 독성 CTCAE ≥등급 3. UGT1A1 돌연변이를 갖는 개체에서, >5x 정상치 상한 (ULN)의 혈액 빌리루빈 증가는 DLT인 것으로 고려될 수 있다.All clinically significant non-hematologic toxicities except for ≥ grade 3 blood bilirubin increases in individuals with UDP (uridine phosphate) -glucuronosonase enzyme 1 family, polypeptide A1 (UGT1A1) mutation CTCAE ≥ Grade 3. In individuals with a UGT1A1 mutation, the increase in blood bilirubin at> 5x normal upper limit (ULN) can be considered to be DLT.

혈액학적:Hematologic:

1 주기 요법의 개시 후 최소한 42 일에 ≥등급 3 호중구감소증 또는 혈소판감소증 (NCI CTCAE, 버전 4.03에 의해, 백혈병-특이적 기준, 다시 말하면, 백혈병의 증거 없이 연구 약물의 시작으로부터 28 일자 또는 그 이후에 골수 세포충실성 <5%)의 존속으로서 규정된 연장된 골수 억제. 백혈병-특이적 등급 분류가 혈구감소증에 대해 이용되어야 한다 (기준선으로부터 백분율 감소에 근거하여: 50 내지 75% = 등급 3, >75% = 등급 4).1 at least 42 days after initiation of cycling therapy ≥Grade 3 Neutropenia or thrombocytopenia (NCI CTCAE, Version 4.03, Leukemia-specific criteria, ie, no evidence of leukemia 28 days after the start of the study drug or after &Lt; / RTI > &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 5%). &Lt; / RTI &gt; A leukemia-specific grade should be used for cytopenias (based on percentage reduction from baseline: 50 to 75% = grade 3,> 75% = grade 4).

연구 중인 개체군에서 빈번한 동시이환 및 동시 약제로 인해, 특정 약물에 부작용 (AEs)의 귀인이 어렵다. 이런 이유로, 화합물 1에 관련 없는 것으로 명확하게 결정될 수 없는 모든 AEs는 DLTs를 결정하는데 유관한 것으로 고려될 것이고 임상 연구 팀에 의해 리뷰될 것이다. 임상 연구 팀은 또한, DLT 지정이 보증되는 지를 결정하기 위해 DLT 기준에 의해 명시적으로 규정되지 않은 임의의 다른 신생 독성을 리뷰할 것이다.Due to frequent simultaneous morbidity and concurrent medications in the population under study, the attribution of side effects (AEs) to certain drugs is difficult. For this reason, all AEs that can not be clearly determined to be irrelevant to Compound 1 will be considered relevant for determining DLTs and will be reviewed by clinical research teams. The clinical research team will also review any other emerging toxicities not explicitly defined by the DLT criteria to determine if DLT designation is warranted.

만약, 세 번째 개체가 28-일 DLT 평가 기간 (다시 말하면, 1 주기)을 완결한 후, 어떤 DLTs도 관찰되지 않으면, 연구는 임상 연구 팀에 의한 안전성 리뷰 이후에, 그 다음 코호트로의 용량 증가가 진행될 것이다. 3명의 개체 중에서 1명이 첫 번째 주기 동안 DLT를 경험하면, 3명의 추가 개체가 코호트에서 등록될 것이다. 3명의 추가 개체 중에서 어느 누구도 DLT를 경험하지 않으면, 용량 증가가 임상 연구 팀에 의한 안전성 리뷰 이후에 그 다음 코호트로 계속될 수 있다. 코호트에서 2명 또는 그 이상의 개체가 첫 번째 주기 동안 DLTs를 경험하면, 용량 증가는 중단될 것이고, 그리고 그 다음 낮은 용량 수준이 MTD로서 공표될 것이다. MTD 코호트가 단지 3명의 개체만을 포함하면, 6명 개체 중에서 <2명이 상기 용량에서 DLT를 경험한다는 것을 확증하기 위해 3명의 추가 개체가 상기 용량 수준에서 등록될 것이다. 대안으로, 비-내약성 용량 수준 및 이전에 용인된 용량 수준 사이에 중간 용량 수준이 탐구되고, 그리고 6명 개체 중에서 <2명이 상기 용량에서 DLT를 경험하면 MTD인 것으로 공표될 수 있다.If no DLTs are observed after the third individual completes the 28-day DLT evaluation period (i.e., one cycle), the study will be followed by a safety review by the clinical research team, then a dose increase to the next cohort . If one of the three individuals experiences a DLT during the first cycle, three additional entities will be registered in the cohort. If none of the three additional individuals experiences DLT, the dose escalation may continue to the next cohort following a safety review by the clinical research team. If two or more individuals in the cohort experience DLTs during the first cycle, the dose increase will cease and the next lower dose level will be announced as the MTD. If the MTD cohort contains only three individuals, three additional entities will be registered at the dose level to confirm that <2 out of 6 individuals will experience DLT at that capacity. Alternatively, an intermediate dose level between the non-tolerable dose level and the previously accepted dose level is explored, and if two of the six individuals experience DLT at that dose, it can be declared to be MTD.

각 용량 코호트에 대한 AG-221의 용량에서 증가는 가속된 적정 설계에 의해 보도될 것인데, 여기서 상기 용량은 AG-221-관련된 NCI CTCAE 등급 2 또는 그 이상의 독성이 코호트 내에 임의의 개체에서 관찰될 때까지, 한 코호트로부터 그 다음 코호트로 배증될 것이다 (100% 증가). 임상 연구 팀에 의한 평가 이후에, 용량에서 차후 증가는 MTD가 결정될 때까지, 50% 또는 그 이하일 것이다. 용량에서 절대적 증가 퍼센트는 이전 용량 코호트에서 목격된 임의의 독성의 유형 및 심각도에 입각하여 임상 연구 팀에 의해 결정될 것이다. MTD는 6명 개체 중에서 <2명에서 DLTs를 유발하는 가장 높은 용량이다.An increase in the capacity of AG-221 for each dose cohort will be reported by an accelerated titration design where the dose is determined when the AG-221-associated NCI CTCAE Grade 2 or greater toxicity is observed in any individual within the cohort (100% increase) from one cohort to the next. After evaluation by the clinical research team, the subsequent increase in dose will be 50% or less until the MTD is determined. The absolute percent increase in dose will be determined by the clinical research team based on the type and severity of any toxicity seen in the previous dose cohort. MTD is the highest dose causing DLTs in <2 out of 6 individuals.

잠재적으로 임상적으로 유관한 용량에서 치료된 개체의 숫자를 최적화하기 위해, 개체내 용량 증가가 메디컬 모니터의 승인을 얻으면 허용될 것이다.In order to optimize the number of individuals treated at potentially clinically relevant doses, an increase in intra-individual doses would be allowed if the medical monitor obtains approval.

파트 1 확대 시기When to expand Part 1

파트 1 확대 시기 동안, 안전성, PK/PD 및 예비적 임상적 활성 데이터는 정기적으로 임상 연구 팀에 의해 리뷰될 것이다.During Phase 1 expansion, safety, PK / PD and preliminary clinical activity data will be regularly reviewed by clinical research teams.

파트 1에서, IDH2-돌연변이된 혈액암을 앓는 유력 부분 (arm)마다 대략 25명 개체의 4개 비무작위 코호트가 아래와 같이 등록될 것이다:In Part 1, four non-random cohorts of approximately 25 individuals per IDH2-affected arm with mutated blood cancer will be registered as follows:

유력 부분 1: 재발성 또는 난치성 AML 및 연령 ≥60 세, 또는 연령과 상관없이 골수 이식 (BMT) 이후에 재발한 AML을 앓는 임의의 개체.Potential part 1: any individual with recurrent or refractory AML and age ≥60 years, or AML recurred after bone marrow transplant (BMT) regardless of age.

유력 부분 2: BMT 이후에 재발한 AML을 앓는 개체를 배제하고, 재발성 또는 난치성 AML 및 연령 <60 세.Potential part 2: AML relapsed or refractory AML and age <60 years, excluding individuals with relapsed AML after BMT.

유력 부분 3: 관리 기준 화학요법을 거절하는 치료되지 않은 AML 및 연령 ≥60 세.Potential Part 3: Management of untreated AML and age ≥60 years to reject chemotherapy.

유력 부분 4: 유력 부분 1 내지 3에 적격이 아닌 IDH2-돌연변이된 진행된 혈액암.Strong part 4: Non-eligible IDH2-mutated advanced hematological carcinoma of the affected parts 1-3.

2 단계Step 2

연구의 중추적인 부분인 2 단계는 다음과 같이 규정된 IDH2-돌연변이된 재발성 또는 난치성 AML을 앓는 개체에서 진행 중인 용량 증가 시기에서 결정된 권장된 2 단계 용량 (RP2D)에서 화합물 1의 효력 및 안전성 프로필을 더욱 확립할 것이다:The pivotal part of the study, Step 2, is the efficacy and safety profile of Compound 1 at the recommended two-step dose (RP2D) determined at the time of ongoing dose increase in individuals with IDH2-mutated recurrent or intractable AML as defined below Will further establish:

동종이계 이식 후 재발하는 개체 Recurrence after homologous transplantation

이차 또는 후기 재발 중인 개체;Secondary or late recurring entity;

초기 유도 또는 재유도 치료에 난치성인 개체;Objects that are refractory to initial induction or remission treatment;

NCCN 지침에 따른 우호적인-위험 상태를 갖는 환자를 배제하고, 초기 치료의 1 년 이내에 재발하는 개체. 우호적인-위험 세포유전학: inv(16), +(16;16), t(8;21), t(15;17).An object that excludes patients with a friendly-at-risk condition according to the NCCN guidelines and recurs within one year of initial treatment. Friendly-risk cytogenetics: inv (16), + (16; 16), t (8; 21), t (15;

대략 125명 개체가 시험의 이러한 파트에서 등록될 것이다.Approximately 125 individuals will be enrolled in these parts of the test.

일반적인 연구 수행:Perform common research:

사전 동의 이후에, 모든 개체는 적격을 결정하기 위해, C1D1에 앞서 28 일 이내에 선별검사 절차를 받을 것이다. 모든 개체는 골수 흡인물 및 말초혈로부터 IDH2-돌연변이된 질환의 확증을 받아야 한다. 용량 증가 시기 및 파트 1 확대에 있는 개체의 경우에, IDH2 돌연변이 상태의 문서화는 후향적으로 수행된 중심 실험실 검사와 함께 지역 현장 검사에 근거될 수 있다. 2 단계에 있는 개체는 연구 치료에 앞서 선별검사 동안 중심 실험실 검사에 근거하여 IDH2- 돌연변이 상태를 가져야 한다. 추가 선별검사 절차는 의학적, 외과적 및 약제 병력, 생식계열 돌연변이 분석을 위한 협측 면봉, 신체 검사, 활력 징후, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태 (PS), 12-리드 심전도 (ECG), 좌심실 박출 계수 (LVEF)의 평가, 임상 실험실 사정 (혈액학, 화학, 응고 및 혈청 임신 검사), 골수 생검과 흡인물, 2-HG와 α-KG 계측을 위한 혈액과 골수 표본, 그리고 UGT1A1 돌연변이 상태의 결정을 위한 혈액을 포함한다. 이에 더하여, 파트 1 확대에 있는 개체는 2-HG와 α-KG 계측을 위한 소변 표본, 그리고 선별검사 동안 수집된 콜레스테롤 및 4β-OH-콜레스테롤 수준에 대한 혈액 표본을 가질 것이다.After prior consent, all subjects will undergo screening procedures within 28 days prior to C1D1 to determine eligibility. All individuals should be confirmed for IDH2-mutated disease from bone marrow aspirates and peripheral blood. In the case of individuals at the time of dose escalation and part 1 enlargement, documentation of the IDH2 mutation status may be based on a local field scan with a retrospective central laboratory scan. Individuals in stage 2 should have IDH2-mutant status based on central laboratory testing during screening prior to study treatment. Additional screening procedures include medical, surgical and pharmacological history, buccal swabs for gynecological mutation analysis, physical examination, vital signs, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS), 12-lead ECG Blood and bone marrow specimens for 2-HG and a-KG measurements, and determination of UGT1A1 mutation status, as well as evaluation of efficacy factor (LVEF), clinical laboratory conditions (hematology, chemistry, coagulation and serum pregnancy test), bone marrow biopsy and aspirate, Lt; / RTI &gt; In addition, individuals in the enlargement of Part 1 will have urine specimens for 2-HG and a-KG measurements, and blood samples for cholesterol and 4β-OH-cholesterol levels collected during screening.

용량 증가 및 파트 1 확대Increase Capacity and Expand Part 1

AG-221의 일일 투약의 시작에 앞서 3 일 (3 일자)에, 용량 증가 시기에서 각 코호트에 등록된 첫 3명 개체 및 파트 1 확대의 각 유력 부분에 등록된 첫 15명 개체는 진료소에서 AG-221의 단일 용량을 제공받을 것이고, 그리고 AG-221, 이의 대사산물 AGI-16903, 2HG 및 α-KG의 혈액과 소변 농도의 결정을 위해 연속 혈액과 소변 표본이 획득될 것이다. 전체 72-시간 PK/PD 프로필이 수행될 것이다: 개체는 -3 일자에 10 시간 동안 연구 현장에 남아있어야 하고, 그리고 각각, 24-, 48- 및 72-시간 표본을 위해 -2, -1 및 1 일자에 복귀해야 할 것이다. -3 일자에 진료소내 기간 동안, 임상적 관찰 및 연속 12-리드 ECGs와 활력 징후 사정이 수행될 것이다. AG-221로 일일 치료는 C1D1에서 시작될 것이다; -3 일자 PK/PD 사정을 받지 않은 용량 증가 시기 및 파트 1 확대에 있는 개체의 경우에, 임상적 관찰 및 연속 12-리드 ECGs와 활력 징후 사정은 C1D1에서 AG-221의 첫 번째 투약 이후에 8 시간에 걸쳐 수행될 것이다.On the third day (day 3) prior to the start of daily dosing of AG-221, the first three individuals enrolled in each cohort at the time of dose increase and the first fifteen individuals enrolled in each potentiation of Part 1 enlargement were assigned AG -221, and serial blood and urine specimens will be obtained for determination of blood and urine concentrations of AG-221, its metabolites AGI-16903, 2HG and a-KG. A full 72-hour PK / PD profile will be performed: the subject should remain in the study site for 10 hours at -3 days and receive -2, -1, and -1 for the 24-, 48-, and 72- You will have to return to the first day. Clinical observations and continuous 12-lead ECGs and vital signs assessment will be performed during the period of the clinic on day -3. Daily treatment with AG-221 will start in C1D1; Clinical observations and continuous 12-lead ECGs and vital sign assessments in C1D1 after the first dose of AG-221, in the case of individuals with no-PK / Will be performed over time.

용량 증가 시기 및 파트 1 확대에 있는 개체는 또한, C1D15, C2D1 및 C4D1에서 10-시간 기간에 걸쳐 PK/PD 사정을 받을 것이다. 투약전 혈액 표본 (트로프)은 AG-221, 2-HG와 α-KG 농도의 결정을 위해, C1D1 (-3 일자 PK/PD 사정을 받지 않은 개체의 경우에), C1D8, C1D22, C2D15, C3D1, C3D15, C5D1, 그리고 그 후에 모든 주기의 1 일자에서 획득될 것이다. 이들 개체는 선별검사에서; C1D15, C2D1 및 그 후에 모든 주기의 1 일자에서 투약에 앞서; 그리고 치료 방문의 종결점에서 PK/PD 평가를 위해 소변이 수집될 것이다. 가용한 골수 생검 표본 또한, 2-HG와 α-KG 수준에 대해 사정될 것이다.Individuals at the time of dose increase and at the expiration of part 1 will also receive a PK / PD assessment over a 10-hour period at C1D15, C2D1 and C4D1. Pre-dose blood samples (troughs) were collected for determination of AG-221, 2-HG and a-KG concentrations, C1D1 (in the case of individuals not receiving the PK / PD assessment on day -3), C1D8, C1D22, C2D15, C3D1 , C3D15, C5D1, and then on the first day of every cycle. These individuals are screened; Prior to dosing at day 1 of C1D15, C2D1 and all subsequent cycles; Urine will be collected for PK / PD evaluation at the end of treatment visits. Available bone marrow biopsy specimens will also be assessed for 2-HG and α-KG levels.

2 단계 Step 2

시험의 2 단계 부분에 있는 개체는 3 일자 사정을 받을 필요가 없다; 이들 개체는 1과 2 주기의 1 일자에 수행된 8-시간 PK/PD 프로필을 받을 것이고, 그리고 24-시간 기간에서 PK/PD를 사정하기 위해 C1D2 및 C2D2에서 투약전 혈액 표본 (트로프)이 획득될 것이다. PK/PD 사정을 위한 추가 혈액 표본은 주기 3의 1 일자에 투약전 (30 분 이내에) 및 치료 방문의 종결점에서 뽑혀질 것이다. 시간-정합된 12-리드 ECGs는 1과 2 주기의 1 일자에 삼중으로 수행될 것이다; 삼중 ECG는 또한, 치료 방문의 종결에서 획득될 것이다. 단일 12-리드 ECGs는 주기 3에서 시작하여 모든 주기의 1 일자에서 및 추적 조사 방문에서 수행될 것이다. 가용한 골수 생검 표본은 2-HG와 α-KG 수준에 대해 사정될 것이다.The individuals in the second stage of the test do not need to be assessed for three days; These individuals will receive an 8-hour PK / PD profile performed on days 1 and 2, and a pre-dose blood sample (trough) is obtained in C1D2 and C2D2 to assess PK / PD in 24- Will be. An additional blood sample for the PK / PD assessment will be drawn at the end of the treatment visit (within 30 minutes) and treatment visit on day 1 of cycle 3. Time-matched 12-lead ECGs will be performed in triplicate on days 1 and 2; A triple ECG will also be obtained at the end of the treatment visit. Single 12-lead ECGs will be performed at cycle 1 and at follow-up visits beginning at cycle 3. Available bone marrow biopsy specimens will be evaluated for 2-HG and α-KG levels.

다른 안전성 사정 (모든 시기)Other safety concerns (all time)

모든 개체는 치료 기간 동안 신체 검사, 활력 징후, ECOG PS, 12-리드 ECGs, LVEF의 평가, 그리고 임상 실험실 사정 (혈액학, 화학, 응고 및 임신 검사)을 포함한 안전성 사정을 받을 것이다.All individuals will receive safety assessments during the treatment period, including physical examination, vital signs, ECOG PS, 12-lead ECGs, assessment of LVEF, and clinical laboratory assessments (hematology, chemistry, coagulation and pregnancy tests).

임상적 활성 사정:Clinical activity:

1 단계 (용량 증가 및 파트 1 확대)Step 1 (Increase Capacity and Part 1 Expansion)

용량 증가 시기 및 파트 1 확대에 있는 개체는 선별검사에서, C1D15, C2D1 및 C3D1에서, 그 후에 28 일마다 (말초혈 단독) 또는 56 일마다 (골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초혈), 반면 연구 약물 치료에서는 투약 지연 및/또는 투약 중단과는 관계없이 및/또는 질환의 진행이 의심되는 임의의 시점에서 골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초혈을 비롯하여, 그들의 질환의 정도가 사정될 것이다. 모든 개체에서 치료에 대한 반응 및 치료 결정은 변형된 국제 실무 그룹 (IWG) 반응 기준 또는 연구 중인 악성종양에 대한 다른 적절한 반응 기준에 근거하여 조사관에 의해 결정될 것이다.Individuals at the time of dose increase and at the time of partial enlargement are screened at C1D15, C2D1 and C3D1, then every 28 days (peripheral blood alone) or every 56 days (bone marrow biopsy and / or aspirate and peripheral blood) Research drug therapy will assess the extent of their disease, including bone marrow biopsies and / or aspirates and peripheral blood, at any time during which the progress of the disease is suspected and / or regardless of the delay in medication and / or discontinuation of the medication. Response and treatment decisions for treatment in all individuals will be determined by the investigator based on modified International Working Group (IWG) response criteria or other appropriate response criteria for the malignancy under study.

2 단계 Step 2

시험의 2 단계 부분에 등록된 개체의 경우에, 골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초혈을 비롯한 질환의 정도는 선별검사에서, C2D1에서, 그 후에 12 개월까지 28 일마다, 그리고 그 후에 56 일마다 사정되고, 반면 연구 약물 치료에서는 투약 지연 및/또는 투약 중단과는 관계없이 및/또는 질환의 진행이 의심되는 임의의 시점에서 사정될 것이다. 적격, 치료 결정, 그리고 치료에 대한 반응은 변형된 국제 실무 그룹 (IWG) 반응 기준에 근거하여 조사관에 의해 결정될 것이다. 반응은 또한, Independent Response Adjudication Committee (IRAC)에 의해 후향적으로 사정될 것이다. In the case of individuals enrolled in the second stage of the trial, the extent of disease, including bone marrow biopsy and / or aspirate and peripheral blood, was assessed in C2D1, every 28 days thereafter to 12 months, and then 56 days , Whereas study drug therapy will be assessed at any point in time and / or regardless of drug delay and / or medication discontinuation and / or suspected disease progression. Eligibility, treatment decisions, and response to treatment will be determined by the investigator based on the modified International Working Group (IWG) response criteria. The response will also be retrospectively assessed by the Independent Response Adjudication Committee (IRAC).

치료의 종결 및 추적 조사:Closure and follow-up of treatment:

개체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성의 발달 때까지 화합물 1로 치료를 계속할 수 있다.Individuals may continue treatment with Compound 1 until disease progression or development of unacceptable toxicity.

증거는 암-연관된 IDH 돌연변이가 정상적인 세포 분화를 차단하고, 그리고 잠재적 암 유발 대사물질인 2-HG의 비정상적인 생산을 통해 종양발생을 증진한다는 것을 뒷받침한다. 화합물 1은 IDH2 돌연변이에 의해 유도된 분화 차단을 반전시키고 적절한 세포 분화를 증진함으로써 항종양 효과를 발생시킬 수 있다. Evidence supports that cancer-associated IDH mutations block normal cell differentiation and promote tumorigenesis through abnormal production of the potentially cancer-causing metabolite 2-HG. Compound 1 can produce an antitumor effect by reversing the differentiation block induced by the IDH2 mutation and promoting proper cell differentiation.

화합물 1의 독특한 작용 기전 때문에, 임상적 반응은 세포독성 작용제에서 관찰된 것들과 상이하다. 화합물 1에서 반응은 요법의 2 또는 그 이상 주기 후 발생할 수 있고, 그리고 이들은 희귀한 사례에서, 상응하는 임상적 징후 및 열병 증상, 유체 체류, 저산소증 및 분화-유사 증후군으로 명명된 피부 발진으로 말초혈 및/또는 골수에서 백혈구증가증의 개시 기간 후 일어날 수 있다. Because of the unique mechanism of action of Compound 1, clinical responses differ from those observed in cytotoxic agents. The reactions in compound 1 can occur after two or more cycles of therapy and in rare cases they result in skin rashes with corresponding clinical manifestations and fever symptoms, fluid retention, hypoxia and erythema-like syndrome, And / or after the onset period of leukocytosis in the bone marrow.

따라서, 세포독성 화학요법 작용제로부터 경험에 근거하여 개발된 표준 사정 기준은 IDH2 저해제의 이러한 신규한 부류에 대한 완전하고 정확한 반응 사정을 제공하지 못한다. 이런 이유로, 개체의 사정이 첫 2 주기 내에 진행과 유사한 징후를 보여주는 세팅에서, 특히 개체의 임상적 상태가 제한 없이, 질환 진행을 지시하는 급속한 악화의 징후와 증상의 부재에 의해 뒷받침되는 바와 같이 안정되고 및/또는 전반적인 상태가 안정되거나 또는 향상되는 상황에서는 연구 약물을 중단하는데 있어서 주의가 발휘되어야 하고, 그리고 메디컬 모니터와의 논의가 필요하다.Thus, standard assessment criteria developed based on experience from cytotoxic chemotherapeutic agents do not provide a complete and accurate response to this novel class of IDH2 inhibitors. For this reason, in situations where the condition of an individual shows signs of progression similar to progression in the first two cycles, particularly in the absence of a clinical condition of the individual, stable symptoms such as signs and symptoms of rapid deterioration And / or overall condition is stabilized or improved, attention must be paid to discontinuing the study drug and discussion with the medical monitor is needed.

적용가능한 반응 기준마다 질환의 진행 (PD)을 경험하는 개체는 확증을 기다리면서, 앞서 설명된 바와 같이 치료를 계속하는 옵션에서 PD를 확증하기 위해 28 일 후 질환의 사정이 반복되어야 한다. 만약 반복 평가가 PD를 확증하면, 개체는 연구 치료를 중단하고 생존 추적 조사 시기로 진행할 것이다. Individuals experiencing disease progression (PD) for each applicable response criterion should be ejaculated 28 days later to confirm PD in the option to continue treatment as described above, waiting for confirmation. If the repeated evaluation confirms the PD, the individual will stop studying and proceed to a follow-up survey.

안정된 또는 진행성 질환을 앓는 개체는 조사관의 재량으로 및 메디컬 모니터의 승인 하에, AG-221로 연구 치료를 계속 제공받을 수 있다.Persons with stable or progressive disease can continue to be offered research treatments at the discretion of the investigator and under the approval of the medical monitor with AG-221.

모든 개체는 치료의 종결 사정 (연구 약물의 최종 투약의 대략 5 일 이내에)을 받게 된다; 이에 더하여, 추적 조사 안전성 사정이 최종 투약 후 28 일에 예정된다. 게다가, 모든 개체는 사망, 동의의 철회, 또는 연구의 종결 (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것)때까지, 질환 상태, 전체 생존 및 비-연구 항신생물 요법의 개시에 대해 월 1회 추적 조사될 것이다.Every individual will receive a termination of treatment (within approximately 5 days of the final dose of study drug); In addition, follow-up safety assessments are scheduled for 28 days after the last dose. In addition, all individuals will be tracked once a month for the onset of disease states, overall survival and non-study anti-neoplastic biotherapy until death, withdrawal of consent, or termination of the study (whichever occurs first).

AG-221로 치료에 대한 적절한 반응을 달성하고 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받는데 필요한 다른 기준에 부합하는 개체는 연구 요법의 중단 후 HSCT로 진행할 수 있다. 이들 개체는 이러한 세팅에서 AG-221의 전반적인 임상적 유익성을 뒷받침하기 위해 재발 또는 연구의 종결 때까지 결과에 대한 연구를 위해 추적 조사될 것이다. Individuals who achieve an appropriate response to treatment with AG-221 and meet other criteria for receiving hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) may proceed to HSCT after discontinuation of study therapy. These individuals will be traced back to a study of the results until relapse or the end of the study to support the overall clinical benefit of AG-221 in these settings.

HSCT 이후에 재발하는 개체는 이들이 확증된 재발성 IDH2 돌연변이체 양성 질환을 앓고, HSCT 이외에 다른 암 치료 (HSCT의 코스에서 이용된 항신생물 요법, 예를 들면, 조건화 섭생 또는 유도-유형 섭생 및 항-GVHD 예방 [다시 말하면, 메토트렉사트]을 제외하고)가 AG-221의 최종 투약 이후로 전혀 투여되지 않았고, 이들 개체가 포함/배제 기준에서 열거된 안전성 파라미터에 부합하고, 그리고 시험이 개방이면, 메디컬 모니터의 승인 하에 및 조사관의 재량으로 AG-221로 치료를 재개하는데 적격일 수 있다. 개체는 HSCT에 앞서 AG-221 치료 중단의 시점에서와 동일한 용량 및 일정에서 AG-221 요법을 재개할 것이다.Individuals recurring after HSCT have been shown to be susceptible to recurrent IDH2 mutant somatic disease, which they are afflicted with, and are used for other cancer therapies other than HSCT (such as an oncology therapy, such as a conditional regimen or induction- If GVHD prevention (i.e., methotrexate) is not administered at all after the last dose of AG-221 and these individuals meet the safety parameters listed in the inclusion / exclusion criteria and the test is open, May be eligible to resume treatment with AG-221 under the approval of a medical monitor and at the discretion of the investigator. Individuals will resume AG-221 therapy at the same dose and schedule as at the time of stopping AG-221 treatment prior to HSCT.

HSCT 이후에 재발하고 치료를 재개하지 않기로 선택하는 개체를 비롯한 모든 개체는 사망 또는 연구의 종결 때까지, 연구 약물의 중단 이후로 생존 상태 및 비-연구 항신생물 요법의 사정을 위해 그 후 월 1회 추적 조사될 것이다.All individuals, including those who choose to relapse after HSCT and choose not to resume treatment, should be informed of the survival status and non-research after the discontinuation of the study drug until death or study termination, It will be tracked.

개체의 숫자 (계획된):Number of objects (planned):

전체로서 대략 최소 291명의 개체가 연구에 등록될 것으로 계획된다 (다시 말하면, 시험의 용량 증가, 파트 1 확대, 그리고 2 단계 부분에서). In total, a minimum of 291 individuals are planned to be enrolled in the study (ie, increasing the dose of the test, expanding part 1, and in part 2).

MTD/MAD가 6명 개체를 필요로 하는 경우를 제외하고, MTD/MAD의 확인이 용량 수준마다 최대 5명 개체씩 화합물 1의 13 용량 수준/일정의 평가를 필요로 한다고 가정할 때, 66명의 개체가 연구의 용량 증가 파트 동안 등록될 것이다. PK/PD, 안전성 또는 임상적 활성의 평가가 가능하지 않은 개체의 대체를 위해, 또는 RP2D 및 섭생(들)을 최적화하기 위한, 계획된 증가 계획 또는 MTD/MAD 이외에 대안적 투약 섭생의 평가를 위해, 용량 증가 동안 코호트 확대를 위한 추가 개체가 필요할 수도 있다. 용량 수준 (30 mg 내지 150 mg의 범위에서)은 BID 일정에서 평가되었고, 그리고 8가지 용량 수준 (50 mg 내지 650 mg의 범위에서)은 QD 일정에서 평가되었다. Assuming that the identification of MTD / MAD requires the assessment of 13 dose levels / constant of Compound 1 at maximum 5 individuals per dose level, except when MTD / MAD requires 6 individuals, 66 The entity will be registered for the capacity-increasing part of the study. For the evaluation of alternative dosing regimens in addition to planned uptake schedules or MTD / MAD, for the replacement of individuals who are not capable of evaluating PK / PD, safety or clinical activity, or for optimizing RP2D and regimen (s) Additional individuals may be required for cohort expansion during dose increments. The dose level (in the range of 30 mg to 150 mg) was evaluated in the BID schedule, and eight dose levels (in the range of 50 mg to 650 mg) were evaluated in the QD schedule.

특정한 혈액암 부분집합에서 최소 25명 추가 개체의 4개 코호트 (전체 최소 100명 개체)가 연구의 파트 1 확대에서 등록될 것이다.Four cohorts of at least 25 additional individuals (a total of at least 100 individuals) from a particular subset of blood cancer will be enrolled in Part 1 of the study.

시험의 2 단계 부분에는 IDH2 돌연변이를 갖는 재발성 또는 난치성 AML을 앓는 대략 125명의 개체가 등록될 것이다. PK/PD, 안전성 또는 임상적 활성의 평가가 가능하지 않은 개체의 대체를 위해, 또는 대안적 투약 섭생의 평가를 위해, 추가 개체가 필요할 수도 있다. 최종 전체 표본 크기는 관찰된 독성 비율 및 확대된 평가를 위해 등록된 개체의 숫자에 따라 조정될 수 있다.Approximately 125 individuals with recurrent or refractory AML with IDH2 mutations will be enrolled in the second stage of the trial. Additional individuals may be required for replacement of individuals who are not capable of evaluating PK / PD, safety or clinical activity, or for evaluation of alternative dosing regimens. The final total sample size can be adjusted according to the observed toxicity ratio and the number of individuals registered for the extended evaluation.

포함 기준Inclusion criteria

연구에 등록되는 개체는 다음의 기준 모두에 부합해야 한다:Individuals enrolled in the study must meet all of the following criteria:

1. 개체는 ≥18 세이어야 한다.1. Individuals must be ≥18 years old.

2. 개체는 다음을 비롯한 진행된 혈액암을 앓아야 한다:2. Individuals must suffer from progressive blood cancer, including:

1 단계/ 용량 증가:Step 1 / Increased capacity:

● 세계 보건 기구 (WHO) 기준에 따른 AML의 진단;● AML diagnosis according to World Health Organization (WHO) criteria;

○ 난치성 또는 재발성 질환 (골수에서 > 5% 모구의 재출현으로서 규정됨). Refractory or recurrent disease (defined as reappearance of> 5% parental in bone marrow).

○ 치료되지 않은 AML, ≥60 세, 그리고 치료 의사에 따라 및 메디컬 모니터의 승인 하에, 연령, 수행 상태 및/또는 불리한 위험 요인으로 인해 표준 요법에 대한 후보가 아님; ○ Not being a candidate for standard therapy due to age, performance status and / or adverse risk factors, with untreated AML, ≥60 years old, and according to the treating physician and with the approval of the medical monitor;

● 과잉 모구 불응성 빈혈 (아형 RAEB-1 또는 RAEB-2)을 동반한 WHO 분류에 따른 MDS의 진단, 또는 개정된 국제 예후 점수 시스템 (IPSS-R)에 의한 재발성 또는 난치성인 것으로 고려되는 높은 위험, 또는 치료 의사에 따라 및 메디컬 모니터의 승인 하에, 개체는 그들의 질환에 대한 임상적 유익성을 제공하는 것으로 공지된 확립된 요법에 불내성이다 (다시 말하면, 개체는 임상적 유익성을 제공하는 것으로 공지된 섭생에 대한 후보가 아니어야 한다). (포함/배제 기준에 부합하는, 다른 재발성 및/또는 원발성 난치성 혈액학적 암, 예를 들면, CMML을 앓는 개체는 메디컬 모니터의 승인을 얻으면, 사례별로 고려될 수 있다).● Diagnosis of MDS according to the WHO classification with an excess of anorexia anemia (subtype RAEB-1 or RAEB-2), or diagnosis of recurrent or intractable by the revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) Depending on the risk, or the treating physician and with the approval of the medical monitor, the individual is intolerant of established therapies known to provide a clinical benefit to their disease (i.e., the individual provides a clinical benefit It should not be a candidate for a known regimen). (Individuals with other recurrent and / or primary refractory hematologic cancers, e.g., CMML, that meet the inclusion / exclusion criteria may be considered on a case-by-case basis upon approval of the medical monitor).

1 단계/ 파트 1 확대:Step 1 / Part 1 Zoom:

● 유력 부분 1: 재발성 또는 난치성 AML 및 연령 ≥60 세, 또는 연령과 상관없이 BMT 이후에 재발한 AML을 앓는 임의의 개체.● Potential part 1: any recurrent or refractory AML and any person with AML who has recurred after BMT, age ≥60 years, or regardless of age.

● 유력 부분 2: BMT 이후에 재발한 AML을 앓는 개체를 배제하고, 재발성 또는 난치성 AML 및 연령 <60 세.● Potential part 2: AML relapse or refractory AML and age <60 years, excluding individuals with relapsed AML after BMT.

● 유력 부분 3: 관리 기준 화학요법을 거절하는 치료되지 않은 AML 및 연령 ≥60 세.● Strong 3: Untreated AML refusing management chemotherapy and age ≥60 years.

● 유력 부분 4: 유력 부분 1 내지 3에 적격이 아닌 IDH2-돌연변이된 진행된 혈액암.• Strong part 4: IDH2-not mutated in the affected parts 1 to 3.

2 단계:Step 2:

● 세계 보건 기구 (WHO) 기준에 따른 AML 및 다음에 의해 규정된 바와 같은 재발성 또는 난치성 질환의 진단:• Diagnosis of AML according to the World Health Organization (WHO) criteria and recurrent or intractable disease as defined by:

○ 동종이계 이식 후 재발하는 개체; ○ recurrent individuals after allogeneic transplantation;

○ 이차 또는 후기 재발 상태에 있는 개체; Individuals in secondary or late recurrence;

○ 초기 유도 또는 재유도 치료에 난치성인 개체; Objects that are refractory to initial induction or remission therapy;

○ NCCN 지침에 따른 우호적인-위험 상태를 갖는 환자를 배제하고, 초기 치료의 1 년 이내에 재발하는 개체. 우호적인-위험 세포유전학: inv(16), +(16;16), t(8;21), t(15;17). ○ A person who excludes patients with a favorable-risk condition according to the NCCN guidelines and recurs within one year of initial treatment. Friendly-risk cytogenetics: inv (16), + (16; 16), t (8; 21), t (15;

3. 개체는 방증된 IDH2 유전자-돌연변이된 질환을 앓아야 한다:3. Individuals must have a deficient IDH2 gene-mutated disease:

● 용량 증가 시기 및 파트 1 확대에 있는 개체의 경우에, IDH2 돌연변이는 지역 평가에 근거될 수 있다. (중심 검사는 후향적으로 수행될 것이다).● In the case of individuals at the time of dose increase and part 1 enlargement, IDH2 mutations may be based on local assessment. (The central examination will be performed retrospectively).

4. 시험의 2 단계 부분에 있는 개체의 경우에, 골수 흡인물 및 말초혈의 표본 내에 IDH2 돌연변이의 중심 검사가 선별검사 동안 적격을 확증하는데 필요하다. 개체는 연구 동안 연속 골수 표본추출, 말초혈 표본추출 및 소변 표본추출에 순응해야 한다.4. In the case of the individuals in the second step of the trial, a central examination of the IDH2 mutation within a specimen of the bone marrow aspirate and peripheral blood is necessary to confirm eligibility during screening. Individuals must comply with serial bone marrow sampling, peripheral blood sampling, and urine sampling during the study.

● AML 또는 MDS의 진단 및 평가는 골수 흡인물 및 생검에 의해 이루어질 것이다. 흡인물이 획득될 수 없으면 (다시 말하면, "무효 천자"), 진단은 코어 생검으로부터 이루어질 수 있다. ● Diagnosis and evaluation of AML or MDS will be done by bone marrow aspirate and biopsy. If the aspiration can not be obtained (in other words, " invalid puncture "), the diagnosis can be made from a core biopsy.

● 골수 흡인물 및 말초혈 표본의 선별검사가 모든 개체에 대해 필요하다. 적합한 흡인물이 아래와 같은 경우 이외에 획득될 수 없으면, 골수 생검이 수집되어야 한다: Screening of bone marrow aspirates and peripheral blood specimens is required for all individuals. If a suitable aspirate can not be obtained except in the following cases, a bone marrow biopsy should be collected:

○ 골수 흡인 및 생검이 연구 치료의 시작에 앞서 28 일 이내에 관리 기준의 일부로서 수행되었다; 및 Bone marrow aspiration and biopsy were performed as part of the management standard within 28 days prior to the start of study therapy; And

○ 골수 흡인물, 생검 및 염색된 말초 혈액 도말표본의 슬라이드가 지역 및 중심 병리 검토자 둘 모두에게 가용하다; Slides of bone marrow aspirates, biopsies and stained peripheral blood smears are available for both regional and central pathologists;

5. 개체는 사전 동의서를 이해할 수 있고 서명할 용의가 있어야 한다. 지역 및/또는 지역의 기관 감사 위원회 (IRB)/독립 윤리 위원회 (IEC)에 수용되고 이들에 의해 승인되면, 법적으로 공인된 대표가 만약 그렇지 않으면 사전 동의를 제공할 수 없는 개체를 대신하여 동의할 수 있다. 5. The entity must be able to understand and sign the prior agreement. If accepted and approved by the local and / or regional IRB / IEC, the legally authorized representative will agree on behalf of the entity otherwise unable to provide prior consent. .

6. 개체는 0 내지 2의 ECOG PS를 가져야 한다.6. The entity must have an ECOG PS of 0 to 2.

7. 혈소판 수치 ≥20,000/μL (이러한 수준을 달성하기 위한 수혈이 허용된다). 근원적인 악성종양으로 인해 <20,000/μL의 기준선 혈소판 수치를 갖는 개체는 메디컬 모니터의 승인을 얻으면 적격이다.7. Platelet levels ≥ 20,000 / μL (blood transfusions are allowed to achieve this level). Individuals with baseline platelet levels <20,000 / μL due to underlying malignancies are eligible if they are approved for medical monitoring.

8. 개체는 다음에 의해 증거된 바와 같은 적절한 간 기능을 가져야 한다:8. The subject must have adequate liver function as evidenced by:

● 메디컬 모니터에 의한 승인 이후에, 길버트병, UGT1A1에서 유전자 돌연변이 또는 백혈병성 장기 침범에 기인한 것으로 고려되지 않으면, 혈청 전체 빌리루빈 ≤1.5 x 정상치 상한 (ULN);• serum bilirubin ≤1.5 x upper limit of normal (ULN) unless considered to be due to genetic mutation or leukemic organ involvement in Gilbert's disease, UGT1A1, after approval by a medical monitor;

● 백혈병성 장기 침범에 기인한 것으로 고려되지 않으면, 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST), 알라닌 아미노전달효소 (ALT) 및 알칼리 인산분해효소 (ALP) ≤3.0 x ULN.• Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase (ALP) ≤ 3.0 x ULN, unless considered to be due to leukemic organ involvement.

9. 개체는 다음에 의해 증거된 바와 같은 적합한 신장 기능을 가져야 한다:9. The subject must have a suitable kidney function as evidenced by:

● 혈청 크레아티닌 ≤2.0 x ULN● Serum creatinine ≤2.0 x ULN

또는or

● Cockroft-Gault 사구체 여과율 (GFR) 추정에 근거하여 크레아티닌 소실율 >40 mL/분:● Cockroft-Gault creatinine clearance rate based on GFR estimate> 40 mL / min:

(140 - 연령) x (kg에서 체중) x (여성이면 0.85)/72 x 혈청 크레아티닌(140 - age) x (body weight in kg) x (0.85 for women) / 72 x serum creatinine

10. 개체는 임의의 이전 수술, 방사선요법, 또는 암의 치료를 위해 의도된 다른 요법의 임의의 임상적으로 유관한 독성 효과로부터 회복되어야 한다. (잔여 등급 1 독성, 예를 들면, 등급 1 말초 신경병증 또는 잔여 탈모증을 앓는 개체는 메디컬 모니터의 승인을 얻으면 허용된다).10. The individual should be recovered from any clinically relevant toxic effects of any previous surgery, radiotherapy, or other therapy intended for the treatment of cancer. (Persons suffering from residual grade 1 toxicity, for example, grade 1 peripheral neuropathy or residual alopecia are allowed upon approval of the medical monitor).

11. 생식 능력이 있는 여성 개체는 연구 약물을 시작하기에 앞서 의학적으로 감독된 임신 검사를 받는데 동의해야 한다. 첫 번째 임신 검사는 선별검사 (첫 번째 연구 약물 투여에 앞서 7 일 이내에)에서, 그리고 첫 번째 연구 약물 투여의 일자에 및 투약에 앞서 음성으로 확증된 일자에 및 모든 차후 주기에서 투약 전 1 일자에 수행될 것이다.11. Reproductive female individuals should agree to receive a medically supervised pregnancy test prior to starting study medication. The first pregnancy test is performed on a screening test (within 7 days prior to the first study drug administration), and on the date of the first study drug and on the day that it was confirmed as negative prior to dosing and on all subsequent cycles 1 day before dosing .

12. 생식 능력이 있는 여성 개체는 요법의 시작에 앞서 7 일 이내에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 한다. 생식 능력이 있는 개체는 자궁적출술, 양측성 난소절제술 또는 관 폐색을 받지 않았거나, 또는 최소한 24 연속 개월 동안 (다시 말하면, 선행하는 24 연속 개월 동안 임의의 시점에서 월경이 있었던) 자연적으로 폐경후 (다시 말하면, 전혀 생리를 하지 않은)가 아니었던 성적으로 성숙 여성으로서 규정된다. 생식 능력이 있는 여성뿐만 아니라 다산성 남성 및 생식 능력이 있는 여성인 이들의 배우자는 사전 동의를 제공하는 시간부터, 연구 동안, 그리고 화합물 1의 최종 투약 이후에 120 일 동안 (여성 및 남성), 성교를 자제하거나 또는 2가지 고도로 효과적인 형태의 피임을 이용하는데 동의해야 한다. 고도로 효과적인 형태의 피임은 호르몬 경구용 피임제, 주사가능물질, 패치, 자궁내장치, 이중-장벽 방법 (가령, 살정자 거품, 크림 또는 겔이 들어있는 합성 콘돔, 다이아프램 또는 경부 캡) 또는 남성 배우자 불임으로서 규정된다.12. Reproductive female individuals should be negative in the serum pregnancy test within 7 days prior to the start of therapy. Reproductive organisms have been implicated in hysterectomy, bilateral oophorectomy or tubal obstruction, or at least 24 consecutive months (ie, menstruation at any point in the preceding 24 consecutive months) In other words, no menstruation at all). Spouses of those who are fertile as well as multiply acidic and fertile female spouses have been observed for 120 days (female and male), during the study, and after the last dose of Compound 1 Or consent to the use of two highly effective forms of contraception. Highly effective forms of contraception include, but are not limited to, oral contraceptives, injectable materials, patches, intrauterine devices, dual-barrier methods (e.g., synthetic condoms containing diaper foam, cream or gel, diaphragm or neck cap) It is prescribed as infertility.

13. 연구 방문 일정 (다시 말하면, 특정 연구 방문에 대해 달리 언급되지 않으면, 연구 장소에서 진료소 방문은 의무적이다) 및 다른 프로토콜 요건을 준수할 수 있음.13. Schedule of study visits (ie, visits to the clinic are mandatory at the study site unless otherwise noted for a particular study visit) and other protocol requirements.

배제 기준Exclusion criteria

임의의 다음 기준에 부합하는 개체는 연구에 등록되지 않을 것이다:Entities meeting any of the following criteria will not be enrolled in the study:

1. 화합물 1의 첫 번째 투약의 60 일 이내에 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받았던 개체, 또는 선별검사의 시점에서 HSCT후 면역억제 요법을 받고 있거나 또는 임상적으로 유의미한 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)을 앓는 개체. (진행 중인 피부 GVHD에 대한 안정된 용량의 HSCT후 경구 스테로이드 및/또는 국소 스테로이드의 이용은 메디컬 모니터의 승인 하에 허용된다). 1. Individuals who received hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) within 60 days of the first dose of Compound 1, or those receiving HSCT immunosuppressive therapy or clinically significant graft-versus-host disease (GVHD) at the time of screening Objects sick. (The use of oral steroids and / or topical steroids after a stable dose of HSCT for ongoing skin GVHD is permitted under the approval of a medical monitor).

2. 연구 약물 투여의 첫 번째 일자에 앞서 <14 일에 전신 항암 요법 또는 방사선요법을 제공받았던 개체. (히드록시요소는 백혈구증가증 (백혈구 [WBC] 수치 >30,000/μL)을 앓는 개체에서 말초 백혈병성 모구의 제어를 위해, 등록에 앞서 및 화합물 1의 시작 후 허용된다).2. Subjects who received systemic chemotherapy or radiotherapy at <14 days prior to the first day of study drug administration. (The hydroxy element is allowed for control of peripheral leukemic follicles in individuals with leukocytosis (leukocyte [WBC] count> 30,000 / μL), prior to registration and after the start of compound 1).

3. 연구 약물 투여의 첫 번째 일자에 앞서 <14 일에 소형 분자 치료 시험약을 제공받았던 개체. 이에 더하여, 화합물 1의 첫 번째 투약은 치료 시험약의 기간 ≥5 반감기가 경과하기 전에 일어나지 않아야 한다.3. Subjects who received a small molecule therapy trial at <14 days prior to the first day of study drug administration. In addition, the first dose of Compound 1 should not occur before the half-life of the therapeutic test drug has elapsed ≥5.

4. 좁은 치료 범위를 갖는 다음의 민감한 CYP 기질 약제를 복용하는 개체는 이들이 투약에 앞서 ≥5 반감기 이내에 다른 약제로 이전될 수 없으면 연구로부터 배제된다: 파클리탁셀 (CYP2C8) 와파린, 페니토인 (CYP2C9), S-메페니토인 (CYP2C19), 티오리다진 (CYP2D6), 테오필린 및 티자니딘 (CYP1A2). 4. Individuals taking the following sensitive CYP substrate drugs with a narrow therapeutic range are excluded from the study if they can not be transferred to another drug within ≥5 half-life prior to dosing: paclitaxel (CYP2C8) warfarin, phenytoin (CYP2C9), S - mefenitone (CYP2C19), thioridazine (CYP2D6), theophylline and tizanidine (CYP1A2).

5. P-gp와 BCRP 전달체-민감성 기질 디곡신 및 로수바스타틴을 복용하는 개체는 이들이 투약에 앞서 ≥5 반감기 이내에 다른 약제로 이전될 수 없으면, 연구로부터 배제되어야 한다.5. P-gp and BCRP Transporter-Sensitive Substance Individuals taking digoxin and rosuvastatin should be excluded from the study if they can not be transferred to another drug within ≥5 half-life prior to dosing.

6. 잠재적으로 치유력 있는 항암 요법이 가용한 개체.6. Potentially Healing Cancer Therapy Available.

7. 임신 또는 수유 중인 개체.7. Pregnant or lactating individuals.

8. 선별검사 방문 동안 또는 연구 약물 투여의 첫 번째 일자에 항감염성 요법을 필요로 하는 활동성 심각한 감염 또는 설명되지 않은 열병 >38.5℃를 앓는 개체 (조사관의 재량으로, 종양 열병을 앓는 개체는 등록될 수 있다).8. Active severe infections or unexplained fevers requiring screening visits or during the first day of study drug administration> 38.5 ° C individuals (at the investigator's discretion, individuals suffering from the onset of the disease will be enrolled .

9. 화합물 1의 임의의 성분에 대한 공지된 과민성을 갖는 개체.9. An object having known sensitivities to any of the components of Compound 1.

10. C1D1의 대략 28 일 이내에 획득된 초음파 심장진단도 (ECHO) 또는 멀티-게이팅된 획득 (MUGA) 스캔에 의한 뉴욕 심장 학회 (NYHA) 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전 또는 LVEF <40%를 앓는 개체.10. Subjects with New York Heart Association (NYHA) Class III or IV congestive heart failure or LVEF <40% by ultrasound cardiac diagnosis (ECHO) or multi-gated acquisition (MUGA) scan obtained within approximately 28 days of C1D1 .

11. 선별검사의 최근 6 개월 이내에 심근 경색의 병력이 있는 개체.11. Individuals with a history of myocardial infarction within the last 6 months of screening.

12. 선별검사에서 통제되지 않는 고혈압 (수축기 혈압 [BP] >180 mmHg 또는 확장기 BP >100 mmHg)을 앓는 개체는 배제된다. 고혈압을 조절하기 위해 2가지 또는 그 이상의 약제를 필요로 하는 개체는 메디컬 모니터 승인을 얻으면 적격이다.12. Individuals with uncontrolled hypertension (systolic blood pressure [BP]> 180 mmHg or diastolic BP> 100 mmHg) are excluded from the screening test. Individuals requiring two or more medications to control hypertension are eligible if they obtain medical monitor approval.

13. 공지된 불안정한 또는 통제되지 않는 협심증을 앓는 개체.13. Objects known to have unstable or uncontrolled angina.

14. 심각한 및/또는 통제되지 않는 심실부정맥의 공지된 병력이 있는 개체.14. An object with a known history of severe and / or uncontrolled ventricular arrhythmias.

15. 선별검사에서 QTcF (Fridericia의 공식에 근거하여 교정된 QT) 간격 ≥450 msec, 또는 QT 연장 또는 부정맥 사건 (가령, 심부전, 저칼륨혈증, 긴 QT 간격 증후군의 가족력)의 위험을 증가시키는 다른 인자를 갖는 개체. 다발 갈래 차단 및 연장된 QTc 간격을 갖는 개체는 잠재적 포함에 대해 메디컬 모니터에 의해 리뷰되어야 한다.15. Other factors that increase the risk of QTcF (QT corrected based on Fridericia's formula) interval ≥450 msec or QT prolongation or arrhythmia events (eg, heart failure, hypokalemia, family history of long QT interval syndrome) Lt; / RTI &gt; Individuals with multiple bifurcation and extended QTc intervals should be reviewed by the medical monitor for potential inclusion.

16. 환자가 투약에 앞서 ≥5 반감기 이내에 다른 약제로 이전될 수 없으면, QT 간격을 연장하는 것으로 알려져 있는 약제를 복용하는 개체.16. An individual taking a medication known to prolong the QT interval if the patient can not be transferred to another medication within ≥5 half-life prior to dosing.

17. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 또는 활성 B형 또는 C형 간염으로 공지된 감염을 앓는 개체. 17. An individual suffering from an infection known as human immunodeficiency virus (HIV), or active hepatitis B or C hepatitis.

18. 조사관에 의해, 사전 동의서에 서명하거나, 협력하거나 또는 연구에 참여하는 개체의 능력을 간섭할 가능성이 높은 것으로 간주되는 임의의 다른 의학적 또는 심리학적 상태를 갖는 개체.18. Any object with any other medical or psychological condition that is considered by the investigator to be likely to interfere with the ability of the individual to sign, cooperate, or participate in the study.

19. 공지된 연하곤란, 짧은-소화관 증후군, 위마비, 또는 경구 투여된 약물의 섭취 또는 위장관 흡수를 제한하는 다른 상태를 갖는 개체.19. A subject having known dysphagia, short-digestive tract syndrome, gastroparesis, or other conditions that limit ingestion of an orally administered drug or gastrointestinal absorption.

20. 활동성 중추신경계 (CNS) 백혈병 또는 공지된 CNS 백혈병을 암시하는 임상적 증상을 앓는 개체. 뇌척수액의 평가는 선별검사 동안 백혈병에 의한 CNS 침범의 임상적 의심이 있는 경우에만 필요하다.20. Active central nervous system (CNS) An individual suffering from a clinical symptom indicative of leukemia or known CNS leukemia. Assessment of cerebrospinal fluid is only necessary if there is clinical suspicion of CNS involvement by leukemia during screening.

21. 백혈병의 즉각적이고 치명적인 심각한 합병증, 예를 들면, 통제되지 않는 출혈, 저산소증 또는 쇼크를 동반한 폐렴 및/또는 파종성 혈관내 응고를 앓는 개체.21. An immediate and fatal serious complication of leukemia, eg, an uncontrolled bleeding, hypoxic or shock associated pneumonia and / or a subject suffering from disseminated intravascular coagulation.

22. 단지 시험의 2 단계 부분에서, IDH의 저해제로 치료를 이전에 제공받았던 개체.22. In the second phase of the trial, the individual that was previously given treatment with an inhibitor of IDH.

조사 산물, 용량 및 투여 방식:Survey product, dose and mode of administration:

화합물 1 (2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올의 메실레이트 염)은 경구 투여되는 5, 10, 25, 50, 100, 150 및 200 mg 유리 염기 동등한 강도 정제로서 제공될 것이다.Compound 1 (2-methyl-1- [(4- [6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -6 - {[2- (trifluoromethyl) pyridin- 2, 5-triazin-2-yl) amino] propan-2-ol) is provided as a 5, 10, 25, 50, 100, 150 and 200 mg free base equivalent strength tablet Will be.

1 단계/용량 증가 Phase 1 / dose increase

연구의 용량 증가 파트에서 각 코호트에서 첫 3명 개체 및 파트 1 확대의 각 유력 부분에서 첫 15명 개체는 -3 일자에 연구 약물의 단일 용량을 제공받을 것이다; 이들의 다음 용량의 연구 약물은 C1D1에서 투여될 것인데, 이 시점에서 개체는 28-일 주기에서 1 일자 내지 28 일자에서 일일 투약을 시작할 것이다. C1D1로 시작하여, 투약은 연속적이다; 주기간 휴지기가 없다. -3 일자 PK/PD 사정을 받을 필요가 없는 개체는 C1D1에서 화합물 1의 일일 투약을 개시할 것이다.In the capacity-increasing part of the study, the first 3 individuals in each cohort and the first 15 individuals in each potent part of the enlargement of part 1 will receive a single dose of study drug on -3 days; Their next dose of the study drug will be administered at C1D1, at which point the individual will begin daily dosing from 1 to 28 days in the 28-day cycle. Starting with C1D1, dosing is continuous; There is no rest period for the week. Individuals that do not need to be subject to the -3 day PK / PD assessment will commence daily dosing of compound 1 at C1D1.

개체는 연구 약물 투여에 앞서 2 시간 동안 및 연구 약물 투여 이후에 1 시간 동안 굶어야 한다 (물은 허용된다).Individuals should starve for 2 hours prior to study drug administration and 1 hour after study drug administration (water is allowed).

개체에게 투여되는 화합물 1의 용량은 상기 개체가 연구에 자격이 있을 때 어떤 용량 코호트가 등록에 개방되는 지에 의존할 것이다. 개체의 첫 번째 코호트에게 투여되는 화합물 1의 시작 용량은 하루 2회 경구 투여된 30 mg이고, 그리고 투여되는 화합물 1의 최대 투여 용량은 하루 1회 경구 투여된 650 mg이다.The dose of Compound 1 administered to an individual will depend on which dose cohort is open to registration when the individual is eligible for the study. The starting dose of Compound 1 administered to the first cohort of individuals is 30 mg orally administered twice a day, and the maximum dose of Compound 1 administered is 650 mg orally once a day.

1 단계/파트 1 확대 및 2 단계Step 1 / Part 1 Expansion and Step 2

평가에 권장된 화합물 1의 시작 용량은 100 mg QD이다. 이것은 AG221-C-001에서 지금까지 관찰된 화합물 1의 안전성, PK, 약력학 및 임상적 활성에 근거된다. 약력학적 반응의 평가는 주기 2의 1 일자까지 2-HG 혈장 수준에서 지속된 감소 및 모든 용량에서 R140Q 돌연변이를 갖는 대부분의 개체에서 98%까지 저해를 증명하였다. 증가하는 용량은 R172K 돌연변이를 갖는 개체에서 2-HG의 더욱 높은 노출과 저해와 연관된다. 중요하게는, 100 mg QD에서 치료된 44명 개체의 예비적 효력 데이터는 36.4%의 전체 반응률을 보여주었다. 따라서 100 mg의 1회 용량은 R140Q 또는 R172K 돌연변이를 갖는 개체에서 2-HG의 저해를 적절하게 달성할 것이다. 게다가, ≥ 등급 3을 비롯하여, 100 mg에서 안전성 프로필은 더욱 낮은 용량의 안정성 프로필과 일치한다. The starting dose of Compound 1 recommended for evaluation is 100 mg QD. This is based on the safety, PK, pharmacodynamic and clinical activity of Compound 1 so far observed in AG221-C-001. Evaluation of the pharmacodynamic response demonstrated a sustained reduction at 2-HG plasma levels up to day 1 of cycle 2 and up to 98% inhibition in most individuals with R140Q mutations at all doses. Increasing doses are associated with higher exposure and inhibition of 2-HG in individuals with the R172K mutation. Significantly, preliminary efficacy data for 44 individuals treated with 100 mg QD showed a total response rate of 36.4%. Thus, a single dose of 100 mg will achieve an appropriate inhibition of 2-HG in individuals with R140Q or R172K mutations. In addition, ≥ grade 3, the safety profile at 100 mg is consistent with a lower capacity stability profile.

개체내 용량 증가는 가능하다.An increase in capacity in an individual is possible.

실시예 1에서 설명된 시험으로부터 임상적 표본의 부분집합이 선별검사에서 분석되었다. 표본 유형은 골수 또는 말초혈로부터 단리된 골수, 말초혈 및 단핵 세포를 포함하였다. DNAs가 이들 표본으로부터 추출되었고, 그리고 차세대 염기서열결정 기술을 이용하여 Foundation Medicine (Heme Panel, http://foundationone.com/learn.php 참조)에서 염기서열결정되었다.A subset of clinical specimens from the tests described in Example 1 were analyzed in a screening test. Specimen types included bone marrow, peripheral blood and mononuclear cells isolated from bone marrow or peripheral blood. DNAs were extracted from these samples and sequenced in Foundation Medicine (see Heme Panel, http://foundationone.com/learn.php) using the next generation sequencing technology.

치료의 지속 기간: Duration of treatment:

개체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성의 발달 때까지 화합물 1로 치료를 계속할 수 있다. 조사관의 견해에서 치료로부터 이익을 얻는, 적용가능한 반응 기준마다 질환 진행을 경험하는 개체는 메디컬 모니터의 승인을 얻으면, 연구 약물을 계속 복용하도록 허용될 수 있다.Individuals may continue treatment with Compound 1 until disease progression or development of unacceptable toxicity. Individuals who experience disease progression for each applicable response criterion that benefit from treatment in the investigator's view may be allowed to continue taking the study drug once approval of the medical monitor is obtained.

연구의 종결:The end of the study:

연구의 종결은 다음의 시점으로서 규정된다:The end of the study is defined as:

● 모든 개체가 화합물 1로 치료를 중단하고 최소한 12 개월 동안 생존에 대해 추적 조사되거나, 또는 최소한 12 개월의 추적 조사에 앞서 사망하거나, 추적 조사가 상실되거나, 또는 동의를 철회하였다.• All individuals discontinued treatment with Compound 1 and were followed for at least 12 months of survival, or died at least 12 months prior to follow-up, lost follow-up, or withdrawn consent.

● 또는 프로토콜 및/또는 통계학적 분석 계획 (SAP)에서 미리 특정된 바와 같이, 일차, 이차 및/또는 탐구적인 분석을 위해 필요한 마지막 개체로부터 마지막 데이터 포인트의 수령 일자 (어느 쪽이든 후기 일자).● or the date of receipt of the last data point from the last entity required for primary, secondary and / or inquisitive analysis, as specified in Protocol and / or Statistical Analysis Plan (SAP), whichever is later.

평가를 위한 기준:Criteria for evaluation:

안전성:safety:

DLTs, 심각한 부작용 (SAEs), 그리고 중단을 야기하는 AEs의 결정을 비롯한 AEs의 모니터링; 안전성 실험실 파라미터; 신체 검사 조사 결과; 활력 징후; 12-리드 ECGs; LVEF; 및 ECOG PS.Monitoring of AEs, including the determination of DLTs, serious side effects (SAEs), and AEs causing disruption; Safety laboratory parameters; Physical examination findings; Vital signs; 12-lead ECGs; LVEF; And ECOG PS.

AEs의 심각도는 NCI CTCAE, 버전 4.03에 의해 사정될 것이다.The severity of AEs will be assessed by NCI CTCAE, Version 4.03.

약물동력학 및 약력학:Pharmacokinetics and pharmacodynamics:

화합물 1 및 이의 대사산물 (6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민)의 농도-시간 프로필의 결정을 위한 연속 혈액 표본추출. 화합물 1 및 이의 대사산물 (6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민)의 농도의 결정을 위한 소변 표본추출 (단지 용량 증가 및 파트 1 확대 개체만). 2-HG와 α-KG 수준의 결정을 위한 혈액과 골수 표본추출.Compound 1 and its metabolite (6- (6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N2- (2- (trifluoromethyl) pyridin- Azine-2,4-diamine) - continuous blood sampling for the determination of the time profile. Compound 1 and its metabolite (6- (6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -N2- (2- (trifluoromethyl) pyridin- Azine-2,4-diamine) (only dose increase and Part 1 magnification only). Blood and bone marrow sampling for determination of 2-HG and alpha-KG levels.

임상적 활성:Clinical activity:

변형된 IWG 반응 기준 또는 연구 중인 악성종양에 기초된 다른 적절한 반응 기준에 근거하여 치료에 대한 반응을 결정하기 위한 연속 혈액과 골수 표본추출.Continuous blood and bone marrow sampling to determine response to treatment based on modified IWG response criteria or other appropriate response criteria based on the malignancy under study.

일차 효력 종결점인 전체 반응률 (ORR)은 완전 관해 (CR), 불완전 혈소판 회복과 함께 CR (CRp), 골수 CR (mCR) (AML을 앓는 개체에 대한 형태학적 백혈병-없는 상태 [MLFS]), 불완전 혈액학적 회복과 함께 CR (CRi), 그리고 부분적인 관해 (PR)를 포함하는 반응자의 비율로서 규정된다. 완전 관해 비율 (CRR), 관해/반응의 지속 기간, 사건-없는 생존, 전체 생존, 그리고 관해/반응까지 시간을 포함하는 임상적 활성의 다른 척도가 요약될 것이다. The overall response rate (ORR), which is the primary efficacy end point, is defined as complete remission (CR), CR (CRp), bone marrow CR (mCR) with incomplete platelet recovery (morphologic leukemia- (CRi) with incomplete hemorrhagic recovery, and a partial response (PR). Other measures of clinical activity, including complete response rate (CRR), duration of response / response, event-free survival, overall survival, and time to response / response, will be summarized.

1 단계 용량 증가/파트 1 확대의 경우에, 변형된 국제 실무 그룹 ( IWG) 반응 기준을 이용하여 현장 조사관에 의해 사정될 때 반응률의 효력 분석은 각 용량 수준, 확대 유력 부분, 그리고 적절하면 전체적으로 전항목 분석 세트에서 수행될 것이다. 파트 1 확대 유력 부분의 분석은 또한, 확대 유력 부분에 있는 개체와 동일한 용량/섭생을 제공받고 개별 유력 부분의 적격 기준에 부합하는, 용량 증가 시기로부터 개체를 포함할 수 있다. In the case of Phase I dose escalation / Part 1 exaggeration, when assessed by field investigators using modified International Working Group (IWG) response criteria, the effect analysis of response rates is based on each dose level, Item analysis set. The analysis of the Part 1 Enlargement Potential portion may also include an individual from the dose increasing time, which is provided with the same dose / regimen as the individual in the Enlarged Potential portion and meets the Eligible Criteria of the individual Potential portion.

시험의 2 단계 부분의 경우에, 화합물 1의 일차 효력 분석은 변형된 국제 실무 그룹 (IWG) 반응 기준에 근거하여 조사관에 의해 결정될 것이다. 반응은 또한, 전항목 분석 세트 (FAS)를 이용하여 Independent Response Adjudication Committee (IRAC)에 의해 후향적으로 사정될 것이다. 핵심 지지 분석은 FAS에서 반응의 독립된 중심 리뷰에 근거될 것이다.In the case of the second stage of the test, the primary efficacy analysis of Compound 1 will be determined by the investigator based on the modified International Working Group (IWG) response criteria. The response will also be retrospectively assessed by the Independent Response Adjudication Committee (IRAC) using a full-item analysis set (FAS). The core support analysis will be based on an independent central review of the responses in the FAS.

화합물 1에 대한 시험으로부터 임상적 표본의 부분집합의 분석이 수행되었다. 도면 7은 화합물 1의 반응 범주에 따른 FLT 돌연변이의 시각 자료를 제공한다. 도면 7은 유전자가 ≥2 돌연변이된 환자에 대해서만 선별검사 방문에서 골수의 프로필을 보여준다. 도면 7에서, 유전자 (y 축)는 IDH2를 제외하고, 빈도의 감소하는 순서로 도시되고, 반면 환자 (x 축)는 반응에 의해, 이후 변경에서 유사성에 의해 군화된다; 평가가능한 반응을 갖는 용량 증가 시기로부터 환자만 포함됨.Analysis of a subset of clinical samples from tests on Compound 1 was performed. FIG. 7 provides visual data of FLT mutations according to the reaction category of Compound 1. Figure 7 shows the profile of the bone marrow at the screening visit only for patients with gene mutations &gt; = 2. In Fig. 7, the gene (y-axis) is shown in decreasing order of frequency except for IDH2, while the patient (x-axis) is clustered by the reaction and by similarity in subsequent changes; Only patients are included from the time of dose increase with evaluable response.

일정한 구체예에서, FLT3에서 체성 돌연변이에 의해 특징되는 AML을 앓는 환자는 화합물 1의 치료에 내성이다. In certain embodiments, a patient suffering from AML characterized by a somatic mutation in FLT3 is resistant to the treatment of Compound 1.

일정한 구체예에서, 화합물 1 및 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물 (가령, 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 또는 DCC-2036)로 복합 요법은 FLT3에서 체성 돌연변이에 의해 특징되는 AML을 앓는 환자에서 AML을 치료하는데 효과적이다.In certain embodiments, one or more compounds that target compound 1 and the FLT3 pathway (such as quizatinium (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midus taurine (PKC412) , Combination therapy with lestuturinib (CEP-701), crennolip (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fornitinib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib or DCC- Is effective in treating AML in patients with AML characterized by somatic mutations in FLT3.

실시예 2: IDH1 돌연변이를 갖는 진행된 혈액암을 앓는 개체에서 경구 투여된 화합물 2의 1 단계, 다중심, 개방 표지, 용량 증가, 안전성, 약동학적, 약력학적 및 임상적 활성 연구Example 2: Phase 1, multicenter, open label, dose escalation, safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic and clinical activity studies of Compound 2 orally administered in individuals with advanced blood cancer with IDH1 mutation

징후: IDH1 돌연변이를 갖는 진행된 혈액암을 앓는 환자의 치료. Indications : Treatment of patients with advanced blood cancer with IDH1 mutations.

목적: purpose:

일차:Daily:

진행된 혈액암을 앓는 개체에서 28-일 주기의 1 일자 내지 28 일자에 경구 투약된 단일 작용제로서 연속적으로 투여된 화합물 2로 치료의 안전성 및 내약성을 사정하기 위해. 초기 투약 섭생은 하루 2회 (대략 12 시간마다)일 것이다. 신생 데이터에 근거하여 보증되면, 동시 코호트에서 상이한 투약 일정을 이용하여 동일한 전체 일일량을 투여하는 것을 비롯하여, 대안적 투약 일정 (가령, 하루 1회 또는 하루 3회)이 임상 연구 팀에 의해 합의된 대로 탐구될 수 있다.To assess the safety and tolerability of the treatment with Compound 2, administered continuously as a single agent orally administered on day 1 through day 28 of the 28-day cycle in individuals with advanced blood cancer. The initial dosage regimen will be twice daily (approximately every 12 hours). Alternative dosing schedules (eg, once a day or three times a day) are agreed upon by the clinical research team, including the administration of the same total daily dose using different dosing schedules in the co-cohort, It can be explored as it is.

진행된 혈액암을 앓는 개체에서 화합물 2의 최대 내성 용량 (MTD) 또는 권장된 2 단계 용량을 결정하기 위해.To determine the maximum tolerated dose (MTD) or recommended two-step dose of Compound 2 in individuals with advanced blood cancer.

확대 시기의 유력 부분 1에서 등록된, IDH1 돌연변이를 갖는 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병 (AML)을 앓는 개체에서 AG-120의 임상적 활성을 사정하기 위해.To assess the clinical activity of AG-120 in individuals with relapsed or refractory acute myelogenous leukemia (AML) with IDH1 mutations, enrolled in potential part 1 of the expansion period.

이차:Secondary:

진행된 혈액암을 앓는 개체에서 화합물 2의 용량 제한 독성 (DLTs)을 설명하기 위해.To illustrate the dose-limiting toxicity (DLTs) of Compound 2 in individuals with advanced blood cancer.

진행된 혈액암을 앓는 개체에서 화합물 2의 약물동력학 (PK)을 특징짓기 위해.To characterize the pharmacokinetics (PK) of Compound 2 in individuals with advanced blood cancer.

화합물 2 및 2-히드록시글루타르산염 (2 HG)의 PK/약력학적 (PD) 관계를 평가하기 위해.To assess the PK / pharmacodynamic (PD) relationship of compound 2 and 2-hydroxyglutarate (2 HG).

진행된 혈액암을 앓는 개체에서 화합물 2와 연관된 임상적 활성을 특징짓기 위해.To characterize the clinical activity associated with Compound 2 in individuals with advanced blood cancer.

방법론:methodology:

본 연구는 IDH1 돌연변이를 품는 진행된 혈액암을 앓는 개체에서 경구 투여된 화합물 2의 1 단계, 다중심, 개방 표지, 용량 증가, 안전성, PK/PD 및 임상적 활성 평가이다. 상기 연구는 MTD 및/또는 RP2D를 결정하기 위한 용량 증가 시기, 그 이후에 선별 개체군에서 화합물 2의 안전성, 내약성 및 임상적 활성을 더욱 평가하기 위한 확대 유력 부분을 포함한다.This study is the first step, multicenter, open label, dose-increase, safety, PK / PD and clinical activity assessment of Compound 2 orally administered in individuals with advanced hematological malignancies with IDH1 mutation. The study includes a dose-increasing period to determine MTD and / or RP2D, followed by a magnified potency portion to further assess the safety, tolerability and clinical activity of Compound 2 in the selected populations.

용량 증가 시기When to increase capacity

용량 증가 시기는 표준 "3 + 3" 설계를 활용할 것이다. 용량 증가 시기 동안, 재발성 또는 난치성 AML, 표준 요법에 대한 후보가 아닌 ≥60 세에서 치료되지 않은 AML, 또는 과잉 모구 불응성 빈혈을 동반한 골수형성이상 증후군 (MDS)을 앓는 동의한 적격인 개체는 화합물 2의 증가하는 용량의 순차적 코호트에 등록될 것이다. 각 용량 코호트에는 최소 3명의 개체가 등록될 계획이다. 연구의 용량 증가 시기 동안 각 투약 코호트에 등록된 첫 3명 개체는 3 일자 (다시 말하면, 일일 투약의 시작에 앞서 3 일)에 연구 약물의 단일 용량을 초기에 제공받고, 그리고 약물 농도 및 2-HG 수준을 평가하기 위해 72 시간에 걸쳐 PK/PD 사정을 받을 것이다. 연구 약물의 다음 투약은 1 주기 1 일자 (C1D1)일 것이고, 이 시점에서 일일 투약이 시작될 것이다. 초기 투약 섭생은 하루 2회 (대략 12 시간마다)이었다. 신생 데이터에 근거하여, 하루 1회 (대략 24 시간마다) 투약 일정이 실행되었다. 동시 코호트에서 상이한 투약 일정을 이용하여 동일한 전체 일일량을 투여하는 것을 비롯하여 대안적 투약 일정은 임상 연구 팀에 의해 합의된 대로 탐구될 수 있다. 코호트 내에 세 번째 개체가 치료를 시작하는 시점에서 선별검사 과정에 복수의 개체가 있으면, 2명까지 추가 개체가 메디컬 모니터의 승인 하에 등록될 수 있다. 이들 추가 개체의 경우에, 3 일자 내지 1 일자 PK/PD 사정은 메디컬 모니터와의 논의 이후에 임의선택적인 것으로 고려될 수 있다.The timing of the capacity increase will utilize the standard "3 + 3" design. During the dose escalation period, patients who have recurring or refractory AML, AML not treated at age ≥60 years who are not candidates for standard therapy, or who have an agreed-upon subject with MDS that is associated with an excess of aplastic anemia Will be registered in a sequential cohort of increasing doses of Compound 2. &lt; RTI ID = 0.0 &gt; At least three individuals will be enrolled in each capacity cohort. The first three individuals enrolled in each dosing cohort during the dose-escalation phase of the study were initially given a single dose of the study drug on day 3 (ie, three days prior to the start of daily dosing), and the drug concentration and 2- It will receive PK / PD assessments over 72 hours to assess HG levels. The next dose of study drug will be 1 cycle 1 day (C1D1), at which point daily dosing will begin. The initial dosing regimen was twice daily (approximately every 12 hours). Based on the new data, the dosing schedule was performed once a day (approximately every 24 hours). Alternative dosing schedules, including administration of the same total daily dose using different dosing schedules in the co-cohort, can be explored as agreed by the clinical research team. If there are multiple entities in the screening process at the time the third entity begins treatment within the cohort, up to two additional entities may be registered under the approval of the medical monitor. In the case of these additional entities, the 3 day to 1 day PK / PD assessment may be considered optional after discussion with the medical monitor.

용량 증가 시기 동안 투약의 안전성은 후원자 (책임 있는 의료 담당자), 연구 메디컬 모니터 및 조사관으로 구성되는 임상 연구 팀에 의해 평가될 것이다. 임상 연구 팀은 용량 증가가 발생할 것인 지를 결정하기 위해 각 코호트로부터 신생 안전성 데이터를 리뷰할 것이다. During the dose escalation period, the safety of the dose will be evaluated by a clinical research team consisting of sponsors (responsible medical personnel), research medical monitors and investigators. The clinical research team will review the new safety data from each cohort to determine if a dose increase will occur.

독성 심각도는 the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.03에 따라 등급 분류될 것이다. DLT는 아래에 개설된 바와 같이 규정된다. Toxicity severity will be classified according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.03. The DLT is defined as outlined below.

비-혈액학적:Non-hematologic:

모든 비-혈액학적 독성 CTCAE ≥등급 3.All non-hematological toxicities CTCAE ≥Grade 3.

혈액학적:Hematologic:

1 주기 요법의 개시 후 최소한 42 일에 백혈병의 부재 (모구 수치 <5%)에서 ≥등급 4 호중구감소증 또는 혈소판감소증의 존속과 함께 연장된 골수 억제. ≥ grade 4 in absence of leukemia at least 42 days after the initiation of 1 cycle therapy (moles of blood <5%) Prolonged bone marrow suppression with neutropenia or thrombocytopenia persistence.

연구 중인 개체군에서 빈번한 동시이환 및 동시 약제로 인해, 특정 약물에 부작용 (AEs)의 귀인이 어렵다. 이런 이유로, 화합물 2에 관련 없는 것으로 명확하게 결정될 수 없는 모든 AEs는 DLTs를 결정하는데 유관한 것으로 고려될 것이고 임상 연구 팀에 의해 리뷰될 것이다. 임상 연구 팀은 또한, DLT 지정이 보증되는 지를 결정하기 위해 DLT 기준에 의해 명시적으로 규정되지 않은 임의의 다른 신생 독성을 리뷰할 것이다.Due to frequent simultaneous morbidity and concurrent medications in the population under study, the attribution of side effects (AEs) to certain drugs is difficult. For this reason, all AEs that can not be clearly determined to be irrelevant to Compound 2 will be considered relevant for determining DLTs and will be reviewed by clinical research teams. The clinical research team will also review any other emerging toxicities not explicitly defined by the DLT criteria to determine if DLT designation is warranted.

만약, 세 번째 개체가 28-일 DLT 평가 기간 (다시 말하면, 1 주기)을 완결한 후, 어떤 DLTs도 관찰되지 않으면, 연구는 임상 연구 팀에 의한 안전성 리뷰 이후에, 그 다음 코호트로의 용량 증가가 진행될 것이다. 3명의 개체 중에서 1명이 첫 번째 주기 동안 DLT를 경험하면, 3명의 추가 개체가 코호트에서 등록될 것이다. 3명의 추가 개체 중에서 어느 누구도 DLT를 경험하지 않으면, 용량 증가가 임상 연구 팀에 의한 안전성 리뷰 이후에 그 다음 코호트로 계속될 수 있다. 코호트에서 2명 또는 그 이상의 개체가 첫 번째 주기 동안 DLTs를 경험하면, 용량 증가는 중단될 것이고, 그리고 그 다음 낮은 용량 수준이 MTD로서 공표될 것이다. 대안으로, MTD를 초과하는 용량 수준 및 이전의 용량 수준 사이에 중간 용량 수준이 탐구되고, 그리고 6명 개체 중에서 <2명이 상기 용량에서 DLT를 경험하면 MTD인 것으로 공표될 수 있다. MTD 코호트가 단지 3명의 개체만을 포함하면, 6명 개체 중에서 <2명이 상기 용량에서 DLT를 경험한다는 것을 확증하기 위해 3명의 추가 개체가 상기 용량 수준에서 등록될 것이다.If no DLTs are observed after the third individual completes the 28-day DLT evaluation period (i.e., one cycle), the study will be followed by a safety review by the clinical research team, then a dose increase to the next cohort . If one of the three individuals experiences a DLT during the first cycle, three additional entities will be registered in the cohort. If none of the three additional individuals experiences DLT, the dose escalation may continue to the next cohort following a safety review by the clinical research team. If two or more individuals in the cohort experience DLTs during the first cycle, the dose increase will cease and the next lower dose level will be announced as the MTD. Alternatively, an intermediate capacity level may be explored between a capacity level exceeding the MTD and a previous capacity level, and <2 out of the six individuals experiencing DLT at that capacity may be declared to be MTD. If the MTD cohort contains only three individuals, three additional entities will be registered at the dose level to confirm that <2 out of 6 individuals will experience DLT at that capacity.

각 용량 코호트에 대한 AG-120의 용량에서 증가는 가속된 적정 설계에 의해 보도될 것인데, 여기서 일일량은 AG-120-관련된 CTCAE 등급 2 또는 그 이상의 독성이 코호트 내에 임의의 개체에서 관찰될 때까지, 한 코호트로부터 그 다음 코호트로 배증될 수 있다 (100% 증가). 임상 연구 팀에 의한 평가 이후에, 용량에서 차후 증가는 MTD가 결정될 때까지, 관찰된 독성, 그리고 잠재적으로 PK와 PK/PD 데이터에 의해 보도될 것이다. 일일량에서 절대적 증가 퍼센트는 이전 용량 코호트에서 목격된 임의의 독성의 유형 및 심각도에 입각하여 임상 연구 팀에 의해 결정될 것이다 (하지만, 100%를 결코 초과하지 않을 것이다). MTD는 6명 개체 중에서 <2명에서 DLTs를 유발하는 가장 높은 용량이다.An increase in the capacity of AG-120 for each dose cohort will be reported by an accelerated titration design, where the daily dose is calculated as the daily dose until an AG-120-associated CTCAE Grade 2 or greater toxicity is observed in any individual within the cohort , Can be doubled from one cohort to the next (100% increase). After evaluation by the clinical research team, subsequent increases in dose will be reported by observed toxicity, and potentially PK and PK / PD data, until the MTD is determined. The absolute percent increase in daily dose will be determined by the clinical research team (but will never exceed 100%) based on the type and severity of any toxicity observed in the previous dose cohort. MTD is the highest dose causing DLTs in <2 out of 6 individuals.

용량 증가 시기 동안 DLTs가 전혀 확인되지 않으면, 용량 증가는 PK/PD 및 임의의 관찰된 임상적 활성의 진행 중인 사정에 의해 결정될 때, 예상된 최대 임상적으로 효과적인 노출을 초과하여 최소한 2 용량 수준 동안 계속될 수 있다; 이것은 확대 시기와 병렬적으로 일어날 수 있다.If no DLTs are ascertained during the dose increasing period, the dose increase will be at least 2 dose levels above the expected maximum clinically effective dose when determined by the ongoing assessment of PK / PD and any observed clinical activity Can be continued; This can occur in parallel with the expansion period.

잠재적으로 임상적으로 유관한 용량에서 치료되는 개체의 숫자를 최적화하기 위해, 개체내 용량 증가가 메디컬 모니터의 승인을 얻으면 허용될 것이다.In order to optimize the number of individuals treated in potentially clinically relevant doses, an increase in the dose within an individual would be allowed if the medical monitor obtains approval.

확대 시기Expansion Timing

용량 증가 시기로부터 권장된 용량 및 투약 섭생의 결정 이후에, 확대 시기는 특정한 혈액암을 앓는 개체에서 용량을 더욱 탐색하기 위해 개방될 것이다. 확대 시기 동안, IDH1-돌연변이된 혈액암을 앓는 유력 부분 (arm)마다 대략 25명 개체의 4개 비무작위 유력 부분이 아래와 같이 등록될 것이다:After determination of the recommended dose and dosage regimen from the time of dose increase, the timing of spread will be opened to further explore the dose in individuals suffering from a particular blood cancer. During the enlargement period, four non-random influential parts of about 25 individuals per IDH1-arm arm with mutated blood cancer will be registered as follows:

유력 부분 1: 다음과 같이 규정된 재발성 또는 난치성 AML:Potential part 1: Recurrent or intractable AML as defined below:

이식 후 재발하는 개체;Recurrent individuals after transplantation;

이차 또는 후기 재발 상태에 있는 개체;An individual in a secondary or late relapse state;

초기 유도 또는 재유도 치료에 난치성인 개체;Objects that are refractory to initial induction or remission treatment;

NCCN 지침, 버전 1.2015에 따른 우호적인-위험 상태를 갖는 환자를 배제하고, 초기 치료의 1 년 이내에 재발하는 개체.An object that excludes patients with a friendly-at-risk condition according to the NCCN Directive, version 1.2015, and recurs within one year of initial treatment.

유력 부분 2: 조사관에 따라 및 메디컬 모니터의 승인 하에, 연령, 동시이환, 수행 상태 및/또는 불리한 위험 요인으로 인해 표준 요법에 대한 후보가 아닌 치료되지 않은 AML;Potential part 2: untreated AML not candidates for standard therapy due to age, concurrent morbidity, performance status, and / or adverse risk factors, depending on the investigator and with the approval of the medical monitor;

유력 부분 3: 어떤 관리 기준 치료 옵션도 가용하지 않은 다른 비-AML IDH1-돌연변이된 재발성 및/또는 난치성 진행된 혈액암. 예를 들면: Potential part 3: Other non-AML IDH1-mutated recurrent and / or refractory advanced blood cancer that does not have any management-standard treatment options available. For example:

메디컬 모니터의 승인 하에, 저메틸화 작용제(들)로 실패한 후 재발성 또는 난치성인 골수형성이상 증후군.Recurrent or intractable myelodysplastic syndrome after failure of the hypomethylating agent (s) with the approval of a medical monitor.

메디컬 모니터의 승인 하에, 재발성 및/또는 원발성 난치성 만성 골수단핵구성 백혈병 [CMML].Recurrent and / or primary refractory chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML) with the approval of a medical monitor.

조사관에 따라 및 메디컬 모니터의 승인 하에, 관리 기준으로 실패했거나 또는 어떤 관리 기준 치료 옵션도 가용하지 않은 다른 비-AML IDH1-돌연변이된 재발성 및/또는 난치성 진행된 혈액암.Other non-AML IDH1-mutated recurrent and / or refractory advanced blood cancers that have failed management-based or have no management-standard treatment options available, depending on the investigator and with the approval of a medical monitor.

유력 부분 4: 조사관에 따라 및 메디컬 모니터의 승인 하에, 가용한 관리 기준으로 실패했거나, 또는 연령, 동시이환, 수행 상태 및/또는 불리한 위험 요인으로 인해 관리 기준을 제공받을 수 없는, 유력 부분 1에 적격이 아닌 재발성 AML 환자.Potential part 4: In a potent part 1, which fails to meet the management criteria, either due to inspectors or with the approval of a medical monitor, fails to meet the management criteria available, or due to age, concurrent morbidity, performance status and / or adverse risk factors. Patients with recurrent AML who are not eligible.

안전성 및 무용에 대한 중간 분석은 확대 시기의 유력 부분 1에 대해 수행될 것인데, 이 시점에서 첫 25명 개체가 치료되고 2 주기 동안 추적 조사되거나 또는 그에 앞서 중단되었다. 완전 관해 (CR), 불완전 혈소판 회복과 함께 CR (CRp), 형태학적 백혈병-없는 상태 (MLFS), 불완전 혈액학적 회복과 함께 CR (CRi) 및 부분적인 관해 (PR)의 모든 반응을 포함하는 것으로 규정된 객관적 반응률 (ORR)이 <15% (다시 말하면, <4명 반응자)이면, 유력 부분 1로의 추가 등록이 종결될 수 있다; ORR이 ≥15%이면, 대략 100명의 추가 개체가 등록될 것이다. 등록은 중간 분석을 위해 열리지 않을 것이다.An interim analysis of safety and dancing will be conducted for the potent part 1 of the expansion period, at which point the first 25 individuals were treated and followed up for 2 cycles or stopped prior to that. (CR), partial response (PR) with complete remission (CR), incomplete platelet recovery, CR (CRp), morphologic leukemia-free status (MLFS), incomplete hematologic recovery If the specified objective response rate (ORR) is <15% (ie, <4 responders), additional registrations to potential part 1 may be terminated; If the ORR is ≥15%, approximately 100 additional entities will be registered. Registration will not open for intermediate analysis.

일반적인 연구 수행Conduct a general study

사전 동의 이후에, 모든 개체는 적격을 결정하기 위해, C1D1에 앞서 28 일 이내에 선별검사 절차를 받을 것이다. 모든 개체는 골수 흡인물 및 생검으로부터 IDH1 R132 유전자-돌연변이된 질환의 확증을 받아야 한다. 용량 증가 시기에 있는 개체의 경우에, 문서화는 후향적으로 수행된 중심 실험실 검사와 함께 지역 현장 검사에 근거될 수 있다. 확대 단계에 있는 개체는 치료에 앞서 선별검사 동안 중심 실험실 검사에 근거하여 IDH1 R132 유전자-돌연변이된 질환을 앓아야 한다. 추가 선별검사 절차는 의학적, 외과적 및 약제 병력; 생식계열 돌연변이 분석을 위한 협측 면봉; 종합 신체 검사; 활력 징후; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태 (PS); 12-리드 심전도 (ECG); 좌심실 박출 계수 (LVEF); 임상 실험실 사정 (혈액학, 화학, 응고, 소변 분석 및 혈청 임신 검사); 골수 생검과 흡인물; 그리고 2-HG 계측을 위한 혈액과 골수 표본 및 다른 탐구적인 사정을 포함한다. 이에 더하여, 용량 증가 시기에 있는 개체는 2-HG 계측을 위한 소변 표본, 그리고 선별검사 동안 혈장 콜레스테롤 및 4β-OH-콜레스테롤 수준의 결정을 위한 혈액 표본을 가질 것이다.After prior consent, all subjects will undergo screening procedures within 28 days prior to C1D1 to determine eligibility. All individuals should be confirmed for IDH R132 gene-mutated disease from bone marrow aspirates and biopsies. In the case of an individual at the time of dose escalation, the documentation may be based on a local field test with a retrospective central laboratory test. Individuals in the enlargement phase should have IDH1 R132 gene-mutated disease based on central laboratory testing during screening prior to treatment. Additional screening procedures include medical, surgical, and medical history; Buccal swabs for germ line mutation analysis; Comprehensive physical examination; Vital signs; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS); 12-Lead Electrocardiogram (ECG); Left ventricular ejection fraction (LVEF); Clinical laboratory conditions (hematology, chemistry, coagulation, urine analysis and serum pregnancy tests); Bone marrow biopsy and aspirate; And blood and bone marrow specimens for 2-HG measurements and other exploratory assessments. In addition, individuals at increasing doses will have a urine specimen for 2-HG measurement and a blood sample for determination of plasma cholesterol and 4? -OH-cholesterol levels during screening.

용량 증가 시기: When to increase capacity:

화합물 2의 일일 투약을 시작하기에 앞서 3 일 (-3 일자)에, 용량 증가 시기에서 각 코호트에 등록된 첫 3명 개체는 진료소에서 화합물 2의 단일 용량을 제공받고, 그리고 화합물 2 및 2-HG의 농도의 결정을 위해 연속 혈액과 소변 표본이 획득될 것이다. 전체 72-시간 PK/PD 프로필이 수행될 것이다: 개체는 -3 일자에 10 시간 동안 연구 현장에 남아있어야 하고, 그리고 각각, 24, 48 및 72 시간 표본을 위해 -2, -1 및 1 일자에 복귀해야 할 것이다. 화합물 2로 일일 치료는 C1D1에 시작될 것이다; -3 일자 PK/PD 사정을 받지 않은, 용량 증가 시기에 있는 개체는 임상적 관찰을 위해 C1D1 투약 후 4 시간 동안 진료소에 남아 있어야 한다.The first three individuals enrolled in each cohort at the time of dose escalation received a single dose of Compound 2 at the clinic and three doses of Compound 2 and 2- Continuous blood and urine specimens will be obtained to determine the concentration of HG. A full 72-hour PK / PD profile will be performed: the subject should remain in the study site for 10 hours at -3 days, and be on the day of -2, -1 and 1 for the 24, 48 and 72 hour samples, respectively You will have to return. Daily treatment with Compound 2 will begin with C1D1; Individuals who did not receive a PKD / Day 3 dose and were on increasing doses should remain in the clinic for 4 hours after the C1D1 dose for clinical observation.

용량 증가 시기에 있는 개체는 또한, C1D15 및 C2D1 둘 모두에서 10-시간 기간에 걸쳐 PK/PD 사정을 받을 것이다. 화합물 2와 2-HG 농도의 결정을 위해, 추가 투약전 소변 및/또는 혈액 표본추출이 C1D8, C1D22, C2D15, C3D1, C3D15, 그리고 모든 차후 주기의 1 일자에 수행될 것이다. 가용한 골수 생검 표본 또한, 2-HG 수준에 대해 사정될 것이다.An individual at the time of dose increase will also receive a PK / PD assessment over a 10-hour period at both C1D15 and C2D1. For determination of compound 2 and 2-HG concentration, pre-dose urine and / or blood sampling will be performed on day 1 of C1D8, C1D22, C2D15, C3D1, C3D15, and all subsequent cycles. Available bone marrow biopsy specimens will also be assessed for 2-HG levels.

확대 시기: 확대 시기에 있는 개체는 -3 일자 사정을 받을 필요가 없다; 이들 개체는 1과 2 주기의 1 일자에 수행된 8-시간 PK/PD 프로필을 받을 것이다. PK/PD 사정을 위한 추가 혈액 표본은 투약전 (30 분 이내에), 주기 1의 8 일자와 15 일자, 주기 3의 1 일자, 모든 차후 주기의 1 일자, 그리고 치료 방문의 종결점에서 뽑혀질 것이다. 시간-정합된 12-리드 ECGs는 1과 2 주기의 1 일자에 삼중으로 수행될 것이다; 삼중 ECG는 또한, 치료 방문의 종결에서 수행될 것이다. 단일 12-리드 ECGs는 선별검사에서, 주기 1의 8 일자와 15 일자에서 투약후 4 시간에, 주기 3에서 시작하여 모든 주기의 1 일자에서, 그리고 추적 조사 방문에서 수행될 것이다. 가용한 골수 생검 표본은 2-HG 수준에 대해 사정될 것이다. Expansion Timing: Objects in the expansion period need not be subject to the -3 date; These entities will receive an 8-hour PK / PD profile performed on days 1 and 2 of the cycle. Additional blood specimens for PK / PD assessment will be drawn before (within 30 minutes) dosing, at 8 and 15 of cycle 1, at 1 of cycle 3, at 1 of all subsequent cycles, and at the end of treatment visits . Time-matched 12-lead ECGs will be performed in triplicate on days 1 and 2; Triple ECG will also be performed at the conclusion of treatment visits. Single 12-lead ECGs will be performed at screening, at day 1 of every cycle, starting at cycle 3, at 4 hours after dosing at days 8 and 15 of cycle 1, and at follow-up visits. Available bone marrow biopsy specimens will be assessed for 2-HG levels.

다른 안전성 사정:Other safety concerns:

모든 개체는 치료 기간 동안 신체 검사, 활력 징후, ECOG PS, 12-리드 ECGs, LVEF, 그리고 임상 실험실 사정 (혈액학, 화학, 응고, 소변 분석 및 임신 검사)을 포함한 안전성 사정을 받을 것이다. All individuals will receive safety assessments during the treatment period, including physical examination, vital signs, ECOG PS, 12-lead ECGs, LVEF, and clinical laboratory assessments (hematology, chemistry, coagulation, urine analysis and pregnancy tests).

임상적 활성 사정:Clinical activity:

모든 개체는 선별검사에서, 15 일자에 (단지 용량 증가 시기만), 29 일자에, 그 후에 12월까지 28 일마다, 그리고 그 후에 56 일마다, 반면 연구 약물 치료에서는 투약 지연 및/또는 투약 중단과는 관계없이 및/또는 질환의 진행이 의심되는 임의의 시점에서 골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초혈을 비롯하여, 그들의 질환의 정도가 사정될 것이다. 주목할 것은 용량 증가 동안 15 일자 골수 평가가 연구 치료 연속 상태를 결정하는데 이용되지 않아야 한다는 점이다. 모든 개체에서 치료에 대한 반응 및 치료 결정은 변형된 국제 실무 그룹 (IWG) 반응 기준 또는 연구 중인 악성종양에 대한 다른 적절한 반응 기준에 근거하여 조사관에 의해 결정될 것이다. 확대 시기에 등록된, 재발성 또는 난치성 AML을 앓는 개체의 경우에, 반응은 또한, 독립된 검토 위원회에 의해 사정될 것이다.All subjects were screened at the 15th day (only at the time of dose increase), on the 29th day, then every 28th day until December, and then every 56 days thereafter, whereas study drug treatment delayed the dosing and / The degree of their disease, including bone marrow biopsy and / or aspirate and peripheral blood, will be assessed at any time and / or at any time when the disease progress is suspected. It should be noted that a 15-day bone marrow assessment during dose escalation should not be used to determine the course of the study therapy. Response and treatment decisions for treatment in all individuals will be determined by the investigator based on modified International Working Group (IWG) response criteria or other appropriate response criteria for the malignancy under study. In the case of individuals with recurrent or refractory AML who are enrolled at the time of extension, the response will also be assessed by an independent review committee.

치료의 종결 및 추적 조사:Closure and follow-up of treatment:

개체는 질환 진행, 다른 받아들일 수 없는 독성의 발달, 확증된 임신, 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT), 사망, 동의의 철회, 추적 조사의 상실, 또는 연구에 대한 후원 종료 (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것) 때까지 화합물 2로 치료를 계속할 수 있다. 조사관의 견해에서 치료로부터 이익을 얻는, 적용가능한 반응 기준마다 질환 진행을 경험하는 개체는 메디컬 모니터의 승인을 얻으면, 연구 약물을 계속 복용하도록 허용될 수 있다.Individuals may be treated for disease progression, other unacceptable toxicity developments, confirmed pregnancy, HSCT, death, withdrawal of consent, loss of follow-up, or sponsorship for research (whichever occurs first) ) Until treatment with compound 2 can continue. Individuals who experience disease progression for each applicable response criterion that benefit from treatment in the investigator's view may be allowed to continue taking the study drug once approval of the medical monitor is obtained.

모든 개체는 치료의 종결 사정 (연구 약물의 최종 투약의 대략 5 일 이내에)을 받게 된다; 이에 더하여, 추적 조사 안전성 사정이 최종 투약 후 28 일에 예정된다. Every individual will receive a termination of treatment (within approximately 5 days of the final dose of study drug); In addition, follow-up safety assessments are scheduled for 28 days after the last dose.

화합물 2로 치료에 대한 적절한 반응을 달성하고 HSCT를 받기 위해 필요한 다른 기준에 부합하는 개체는 화합물 2의 중단 후 HSCT로 진행할 수 있고, 그리고 질환 평가 (대략 월 1회, 관리 기준으로서) 및 질환 재발, 사망, 동의의 철회, 추적 조사의 상실, 또는 연구의 종결 때까지 제공받은 임의의 새로운 골수 이식 (BMT) 조건화 항신생물 요법에 대한 연구에서 추적 조사될 것이다. 개체가 HSCT를 받기 위해 화합물 2를 중단하지만, 이후에 HSCT에 부적격인 것으로 간주되면, 상기 개체는 메디컬 모니터의 승인 하에 화합물 2를 재개할 수 있다. HSCT에 실패하고 재발성 IDH1-돌연변이체 양성 질환을 앓는 개체는 메디컬 모니터의 승인 하에 화합물 2로 치료를 재개하는데 적격일 수 있다.Individuals who achieved the appropriate response to treatment with compound 2 and met other criteria required to receive HSCT can proceed to HSCT after discontinuation of compound 2 and have a disease assessment (approximately once a month, as a control standard) (BMT) conditional anti-neoplastic therapies provided until death, withdrawal of consent, loss of follow-up, or termination of the study. If an individual discontinues Compound 2 to receive HSCT, but is later deemed unsuitable for HSCT, the subject may resume Compound 2 with the approval of a medical monitor. Individuals who fail HSCT and have a recurrent IDHl-mutant somatic disease may be eligible to resume treatment with Compound 2 under the approval of a medical monitor.

HSCT 이후에 재발하고 치료를 재개하지 않기로 선택하는 개체를 비롯한 모든 개체는 생존 추적 조사에 들어갈 것이고, 그리고 연구 약물의 중단 이후부터 사망, 동의의 철회, 추적 조사의 상실, 또는 연구의 종결 때까지 생존 상태 및 BMT 조건화 항신생물 요법의 사정을 위해 월 1회 접촉될 것이다.All individuals, including those who choose to relapse after HSCT and choose not to resume treatment, will enter the survival follow-up survey and survive from the time of discontinuation of the study drug to the time of death, withdrawal of consent, loss of follow-up, Condition and BMT conditional anti-neoplastic therapies once a month.

병용 약제는 개체가 더 이상 화합물 2를 제공받지 않는 동안, 다시 말하면, HSCT 또는 생존 추적 조사 기간 동안 회피할 필요가 없다.The concomitant medication does not need to be avoided while the individual is no longer receiving Compound 2, i.e., during the HSCT or survival follow-up period.

개체의 숫자 (계획된):Number of objects (planned):

대략 236명 개체가 본 시험에서 등록될 것으로 추정된다. Approximately 236 individuals are estimated to be enrolled in this study.

MTD가 6명 개체를 필요로 하는 경우를 제외하고, MTD의 확인이 용량 수준마다 최대 3 내지 5명 개체씩 AG-120의 7 용량 수준의 평가를 필요로 한다고 가정할 때, 36명의 개체가 연구의 용량 증가 파트 동안 등록될 것이다. Assuming that the identification of the MTD requires an assessment of seven dose levels of AG-120 by a maximum of three to five individuals per dose level, except when the MTD requires six individuals, Will be registered during the capacity increase portion of the &lt; / RTI &gt;

특정한 혈액암에서 각각 대략 25명 개체의 4개 코호트 (총 100명 개체)가 연구의 확대 시기에서 초기에 등록될 것이고, 중간 분석에서 안전성 및 임상적 활성의 검토 결과에 따라 유력 부분 1에서 재발성 또는 난치성 AML을 앓는 100명 개체의 추가 등록이 가능하다.Four cohorts of approximately 25 individuals each in a particular cancer of the blood (100 individuals total) will be enrolled early in the expansion period of the study and, depending on the safety and clinical efficacy of the interim analysis, Additional registration of 100 individuals with refractory AML is possible.

추가 개체는 용량 증가의 사정, 대안적 투약 섭생의 평가, 또는 RP2D의 선별을 보도하는데 이용된 안전성, PK, PK/PD 또는 예비적 임상적 활성을 더욱 탐구하기 위한 평가가 가능하지 않은 개체의 대체를 위해 용량 증가 동안 등록될 수 있다.Additional subjects should be assessed for safety, PK, PD / PD, or the substitution of subjects that are not assessable for further exploration of the preliminary clinical activity, to assess the dose increase, the assessment of alternative dosing regimens, or the screening of RP2D For capacity increase.

진단 및 포함을 위한 주요 기준:Key criteria for diagnosis and inclusion:

포함 기준:Include by:

연구에 등록되는 개체는 다음의 기준 모두에 부합해야 한다:Individuals enrolled in the study must meet all of the following criteria:

개체는 ≥18 세이어야 한다.Individuals should be ≥18 years old.

개체는 다음을 비롯한 진행된 혈액암을 앓아야 한다:The individual must suffer from progressive blood cancer, including:

용량 증가 시기:When to increase capacity:

세계 보건 기구 (WHO) 기준에 의해 규정된 바와 같은 재발성 및/또는 원발성 난치성 AML; 또는Recurrent and / or primary refractory AML as defined by the World Health Organization (WHO) criteria; or

치료되지 않은 AML, ≥60 세, 그리고 치료 의사에 따라 및 메디컬 모니터의 승인 하에, 연령, 수행 상태 및/또는 불리한 위험 요인으로 인해 표준 요법에 대한 후보가 아님;Non-treated AML, ≥60 years old, and not a candidate for standard therapy due to age, performance status and / or adverse risk factors, depending on the treating physician and the approval of the medical monitor;

과잉 모구 불응성 빈혈 (아형 RAEB-1 또는 RAEB-2)을 동반한 골수형성이상 증후군의 진단, 또는 개정된 국제 예후 점수 시스템 (IPSS-R) Greenberg et al. Blood. 2012;120(12):2454-65에 의한 재발성 또는 난치성인 것으로 고려되는 높은 위험, 또는 치료 의사에 따라 및 메디컬 모니터의 승인 하에, 개체는 그들의 질환에 대한 임상적 유익성을 제공하는 것으로 공지된 확립된 요법에 불내성이다 (다시 말하면, 개체는 임상적 유익성을 제공하는 것으로 공지된 섭생에 대한 후보가 아니어야 한다).Diagnosis of the myelodysplastic syndrome with an excess of myeloid refractory anemia (subtype RAEB-1 or RAEB-2), or revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) Greenberg et al. Blood . 2012; 120 (12): 2454-65, or under the approval of a medical monitor and according to the treating physician and the high risk of being considered to be recurrent or intractable by the individual, (I.e., the individual must not be a candidate for a regimen known to provide clinical benefit).

(포함/배제 기준에 부합하는, 다른 재발성 및/또는 원발성 난치성 혈액학적 암, 예를 들면, CMML을 앓는 개체는 메디컬 모니터의 승인을 얻으면, 사례별로 고려될 수 있다).(Individuals with other recurrent and / or primary refractory hematologic cancers, e.g., CMML, that meet the inclusion / exclusion criteria may be considered on a case-by-case basis upon approval of the medical monitor).

확대 시기:Expansion time:

유력 부분 1: 다음과 같이 규정된 재발성 또는 난치성 AML:Potential part 1: Recurrent or intractable AML as defined below:

이식 후 재발하는 개체; Recurrent individuals after transplantation;

이차 또는 후기 재발 상태에 있는 개체; An individual in a secondary or late relapse state;

초기 유도 또는 재유도 치료에 난치성인 개체; Objects that are refractory to initial induction or remission treatment;

NCCN 지침, 버전 1.2015에 따른 우호적인-위험 상태를 갖는 환자를 배제하고, 초기 치료의 1 년 이내에 재발하는 개체. An object that excludes patients with a friendly-at-risk condition according to the NCCN Directive, version 1.2015, and recurs within one year of initial treatment.

유력 부분 2: 조사관에 따라 및 메디컬 모니터의 승인 하에, 연령, 동시이환, 수행 상태 및/또는 불리한 위험 요인으로 인해 표준 요법에 대한 후보가 아닌 치료되지 않은 AML;Potential part 2: untreated AML not candidates for standard therapy due to age, concurrent morbidity, performance status, and / or adverse risk factors, depending on the investigator and with the approval of the medical monitor;

유력 부분 3: 어떤 관리 기준 치료 옵션도 가용하지 않은 다른 비-AML IDH1-돌연변이된 재발성 및/또는 난치성 진행된 혈액암. 예를 들면: Potential part 3: Other non-AML IDH1-mutated recurrent and / or refractory advanced blood cancer that does not have any management-standard treatment options available. For example:

메디컬 모니터의 승인 하에, 저메틸화 작용제(들)에 실패한 후 재발성 또는 난치성인 골수형성이상 증후군. Recurrent or intractable myelodysplastic syndrome after failure of the hypomethylating agent (s) with the approval of a medical monitor.

메디컬 모니터의 승인 하에, 재발성 및/또는 원발성 난치성 CMML With the approval of the medical monitor, recurrent and / or primary refractory CMML

조사관에 따라 및 메디컬 모니터의 승인 하에, 관리 기준으로 실패했거나 또는 어떤 관리 기준 치료 옵션도 가용하지 않은 다른 비-AML IDH1-돌연변이된 재발성 및/또는 난치성 진행된 혈액암. Other non-AML IDH1-mutated recurrent and / or refractory advanced blood cancers that have failed management-based or have no management-standard treatment options available, depending on the investigator and with the approval of a medical monitor.

유력 부분 4: 조사관에 따라 및 메디컬 모니터의 승인 하에, 가용한 관리 기준으로 실패했거나, 또는 연령, 동시이환, 수행 상태 및/또는 불리한 위험 요인으로 인해 관리 기준을 제공받을 수 없는, 유력 부분 1에 적격이 아닌 재발성 AML 환자.Potential part 4: In a potent part 1, which fails to meet the management criteria, either due to inspectors or with the approval of a medical monitor, fails to meet the management criteria available, or due to age, concurrent morbidity, performance status and / or adverse risk factors. Patients with recurrent AML who are not eligible.

개체는 방증된 IDH1 R132 유전자-돌연변이된 질환을 앓아야 한다:Individuals should be suffering from a compromised IDH1 R132 gene-mutated disease:

용량 증가 시기에 있는 개체의 경우에, IDH1 돌연변이는 지역 평가에 근거될 수 있다. (중심 검사는 후향적으로 수행될 것이다). In the case of individuals at the time of dose increase, IDH1 mutations can be based on local evaluation. (The central examination will be performed retrospectively).

확대 시기에 있는 개체의 경우에, IDH1 유전자-돌연변이된 질환의 중심 검사가 선별검사 동안 적격을 확증하는데 필요하다. In the case of individuals at the time of enlargement, central testing of IDH1 gene-mutated disease is required to confirm eligibility during screening.

개체는 연구 동안 연속 골수 표본추출, 말초혈 표본추출 및 소변 표본추출에 순응해야 한다.Individuals must comply with serial bone marrow sampling, peripheral blood sampling, and urine sampling during the study.

AML 또는 MDS의 진단 및 평가는 골수 흡인물 및/또는 생검에 의해 이루어질 것이다. 흡인물이 획득될 수 없으면 (다시 말하면, "무효 천자"), 진단은 코어 생검으로부터 이루어질 수 있다. Diagnosis and evaluation of AML or MDS will be by bone marrow aspirate and / or biopsy. If the aspiration can not be obtained (in other words, " invalid puncture "), the diagnosis can be made from a core biopsy.

개체는 사전 동의서를 이해할 수 있고 서명할 용의가 있어야 한다. 지역 및/또는 지역의 기관 감사 위원회 (IRB)에 수용되고 이들에 의해 승인되면, 법적으로 공인된 대표가 만약 그렇지 않으면 사전 동의를 제공할 수 없는 개체를 대신하여 동의할 수 있다.The entity must be able to understand and sign the prior agreement. Once accepted and approved by the regional and / or regional institutional audit committee (IRB), a legally authorized representative can agree on behalf of an entity that otherwise can not provide prior consent.

개체는 0 내지 2의 ECOG PS를 가져야 한다.The entity must have an ECOG PS of 0 to 2.

혈소판 수치 ≥20,000/μL (이러한 수준을 달성하기 위한 수혈이 허용된다). 근원적인 악성종양으로 인해 <20,000/μL의 기준선 혈소판 수치를 갖는 개체는 메디컬 모니터의 승인을 얻으면 적격이다.Platelet counts ≥ 20,000 / μL (blood transfusions are allowed to achieve this level). Individuals with baseline platelet levels <20,000 / μL due to underlying malignancies are eligible if they are approved for medical monitoring.

개체는 다음에 의해 증거된 바와 같은 적절한 간 기능을 가져야 한다:The individual should have adequate liver function as evidenced by:

길버트병 또는 백혈병성 침범에 기인한 것으로 고려되지 않으면, 혈청 전체 빌리루빈 ≤1.5 x 정상치 상한 (ULN); Unless considered to be due to Gilbert's disease or leukemic involvement, serum total bilirubin ≤1.5 x normal upper limit (ULN);

백혈병성 침범에 기인한 것으로 고려되지 않으면, 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST), 알라닌 아미노전달효소 (ALT) 및 알칼리 인산분해효소 (ALP) ≤3.0 x ULN. Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase (ALP) ≤ 3.0 x ULN, unless considered to be due to leukemic involvement.

개체는 다음에 의해 증거된 바와 같은 적합한 신장 기능을 가져야 한다:The individual should have a suitable kidney function as evidenced by:

혈청 크레아티닌 ≤2.0 x UL 또는 Serum creatinine ≤ 2.0 x UL or

Cockroft-Gault 사구체 여과율 (GFR) 추정에 근거하여 크레아티닌 소실율 >40 mL/분: (140 - 연령) x (kg에서 체중) x (여성이면 0.85)/72 x 혈청 크레아티닌 Creatinine clearance> 40 mL / min: (140 - age) x (body weight in kg) x (0.85 for women) / 72 x serum creatinine

개체는 임의의 이전 수술, 방사선요법, 또는 암의 치료를 위해 의도된 다른 요법의 임의의 임상적으로 유관한 독성 효과로부터 회복되어야 한다. (잔여 등급 1 독성, 예를 들면, 등급 1 말초 신경병증 또는 잔여 탈모증을 앓는 개체는 메디컬 모니터의 승인을 얻으면 허용된다).The individual should be recovered from any clinically relevant toxic effects of any previous surgery, radiotherapy, or other therapy intended for the treatment of cancer. (Persons suffering from residual grade 1 toxicity, for example, grade 1 peripheral neuropathy or residual alopecia are allowed upon approval of the medical monitor).

생식 능력이 있는 여성 개체는 연구 약물을 시작하기에 앞서 의학적으로 감독된 임신 검사를 받는데 동의해야 한다. 첫 번째 임신 검사는 선별검사 (첫 번째 연구 약물 투여에 앞서 7 일 이내에)에서, 그리고 첫 번째 연구 약물 투여의 일자에 및 투약에 앞서 음성으로 확증된 일자에 및 모든 차후 주기에서 투약 전 1 일자에 수행될 것이다.Reproductive female subjects should agree to receive a medically supervised pregnancy test prior to starting study medication. The first pregnancy test is performed on a screening test (within 7 days prior to the first study drug administration), and on the date of the first study drug and on the day that it was confirmed as negative prior to dosing and on all subsequent cycles 1 day before dosing .

생식 능력이 있는 여성 개체는 요법의 시작에 앞서 7 일 이내에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 한다. 생식 능력이 있는 개체는 자궁적출술, 양측성 난소절제술 또는 관 폐색을 받지 않았거나, 또는 최소한 24 연속 개월 동안 (다시 말하면, 선행하는 24 연속 개월 동안 임의의 시점에서 월경이 있었던) 자연적으로 폐경후 (다시 말하면, 전혀 생리를 하지 않은)가 아니었던 성적으로 성숙 여성으로서 규정된다. 생식 능력이 있는 여성뿐만 아니라 다산성 남성 및 생식 능력이 있는 여성인 이들의 배우자는 사전 동의를 제공하는 시간부터, 연구 동안, 그리고 화합물 2의 최종 투약 이후에 90 일 동안 (여성 및 남성), 성교를 자제하거나 또는 2가지 고도로 효과적인 형태의 피임을 이용하는데 동의해야 한다. 고도로 효과적인 형태의 피임은 호르몬 경구용 피임제, 주사가능물질, 패치, 자궁내장치, 이중-장벽 방법 (가령, 살정자 거품, 크림 또는 겔이 들어있는 합성 콘돔, 다이아프램 또는 경부 캡) 또는 남성 배우자 불임으로서 규정된다.Reproductive female subjects should be negative in the serum pregnancy test within 7 days prior to the start of therapy. Reproductive organisms have been implicated in hysterectomy, bilateral oophorectomy or tubal obstruction, or at least 24 consecutive months (ie, menstruation at any point in the preceding 24 consecutive months) In other words, no menstruation at all). Spouses of those who are fertile as well as multiply acidic and fertile female spouses have been tested for 90 days (female and male), during the study, and after the last dose of Compound 2 Or consent to the use of two highly effective forms of contraception. Highly effective forms of contraception include, but are not limited to, oral contraceptives, injectable materials, patches, intrauterine devices, dual-barrier methods (e.g., synthetic condoms containing diaper foam, cream or gel, diaphragm or neck cap) It is prescribed as infertility.

배제 기준:Exclusion criteria:

임의의 다음 기준에 부합하는 개체는 연구에 등록되지 않을 것이다:Entities meeting any of the following criteria will not be enrolled in the study:

돌연변이체-특이적 IDH1 저해제로 사전 치료를 이전에 제공받았고 요법이 진행 중인 개체.A mutant-specific IDH1 inhibitor that has been previously given prior treatment and undergoing therapy.

화합물 2의 첫 번째 투약의 60 일 이내에 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받았던 개체, 또는 선별검사의 시점에서 HSCT후 면역억제 요법을 받고 있거나 또는 임상적으로 유의미한 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)을 앓는 개체. (진행 중인 피부 GVHD에 대한 안정된 용량의 HSCT후 경구 스테로이드 및/또는 국소 스테로이드의 이용은 메디컬 모니터의 승인을 얻으면 허용된다). An individual receiving hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) within 60 days of the first dose of Compound 2, or an individual receiving HSCT immunosuppressive therapy or clinically significant graft-versus-host disease (GVHD) at the time of screening . (The use of oral steroids and / or topical steroids after a stable dose of HSCT for ongoing skin GVHD is permitted upon approval of the medical monitor).

연구 약물 투여의 첫 번째 일자에 앞서 <14 일에 전신 항암 요법 또는 방사선요법을 제공받았던 개체. (히드록시요소는 백혈구증가증 (백혈구 [WBC] 수치 >30,000/μL)을 앓는 개체에서 말초 백혈병성 모구의 제어를 위해, 등록에 앞서 및 화합물 2의 시작 후 허용된다). Subjects who were given systemic chemotherapy or radiotherapy at <14 days prior to the first day of study drug administration. (The hydroxy element is allowed for control of peripheral leukemic follicles in individuals with leukocytosis (leukocyte [WBC] count> 30,000 / μL), prior to registration and after the start of compound 2).

연구 약물 투여의 첫 번째 일자에 앞서 <14 일에 치료 시험약을 제공받았던 개체. 이에 더하여, 화합물 2의 첫 번째 투약은 치료 시험약의 기간 ≥5 반감기가 경과하기 전에 일어나지 않아야 한다.Subjects who received the study drug at <14 days prior to the first day of study drug administration. In addition, the first dose of Compound 2 should not occur before the half-life of the therapeutic test drug has elapsed ≥5.

민감한 시토크롬 P450 (CYP) 3A4 기질 약제를 복용하는 개체는 이들이 투약에 앞서 ≥5 반감기 이내에 다른 약제로 이전될 수 없으면, 또는 이들 약제가 연구 동안 적절하게 모니터링될 수 없으면 연구로부터 배제된다.Individuals taking the sensitive cytochrome P450 (CYP) 3A4 substrate drug are excluded from the study if they can not be transferred to another drug within ≥5 half-life prior to dosing, or if these drugs can not be properly monitored during the study.

P-당단백질 (P-gp) 전달체-민감성 기질 약제를 복용하는 개체는 이들이 투약에 앞서 ≥5 반감기 이내에 다른 약제로 이전될 수 없으면, 또는 이들 약제가 연구 동안 적절하게 모니터링될 수 없으면 연구로부터 배제된다.Individuals taking P-glycoprotein (P-gp) transporter-sensitive substrate drugs should be excluded if they can not be transferred to other drugs within ≥5 half-life prior to dosing, or if these agents can not be properly monitored during the study do.

잠재적으로 치유력 있는 항암 요법이 가용한 개체.Potentially healing agents available in chemotherapy.

임신 또는 모유 영양 중인 개체.Pregnant or breastfeeding objects.

선별검사 방문 동안 또는 연구 약물 투여의 첫 번째 일자에 항감염성 요법을 필요로 하는 활동성 심각한 감염 또는 설명되지 않은 열병 >38.5℃를 앓는 개체 (조사관의 재량으로, 종양 열병을 앓는 개체는 등록될 수 있다).Active severe infections or unexplained fevers requiring an anti-infective treatment during a screening visit or on the first day of study drug administration. Individuals with> 38.5 ° C (at the discretion of the investigator, individuals with a tumor fever may be registered ).

화합물 2의 임의의 성분에 대한 공지된 과민성을 갖는 개체.An individual having known hypersensitivity to any component of Compound 2.

C1D1의 대략 28 일 이내에 획득된 초음파 심장진단도 (ECHO) 또는 멀티-게이팅된 획득 (MUGA) 스캔에 의한 뉴욕 심장 학회 (NYHA) 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전 또는 LVEF <40%를 앓는 개체.(NYHA) class III or IV congestive heart failure or LVEF <40% by ultrasound cardiac diagnostics (ECHO) or multi-gated acquisition (MUGA) scans acquired within approximately 28 days of C1D1.

선별검사의 최근 6 개월 이내에 심근 경색의 병력이 있는 개체.Individuals with a history of myocardial infarction within the last 6 months of screening.

공지된 불안정한 또는 통제되지 않는 협심증을 앓는 개체.Objects known to have unstable or uncontrolled angina.

심각한 및/또는 통제되지 않는 심실부정맥의 공지된 병력이 있는 개체.An individual with a known history of severe and / or uncontrolled ventricular arrhythmias.

선별검사에서 QTc 간격 ≥450 msec, 또는 QT 연장 또는 부정맥 사건 (가령, 심부전, 저칼륨혈증, 긴 QT 간격 증후군의 가족력)의 위험을 증가시키는 다른 인자를 갖는 개체. 다발 갈래 차단 및 연장된 QTc 간격을 갖는 개체는 잠재적 포함에 대해 메디컬 모니터에 의해 리뷰되어야 한다.Individuals with a QTc interval ≥450 msec on screening, or other factors that increase the risk of QT prolongation or arrhythmia events (eg, heart failure, hypokalemia, family history of long QT interval syndrome). Individuals with multiple bifurcation and extended QTc intervals should be reviewed by the medical monitor for potential inclusion.

개체가 투약에 앞서 ≥5 반감기 이내에 다른 약제로 이전될 수 없으면, 또는 약제가 연구 동안 적절하게 모니터링될 수 없으면, QT 간격을 연장하는 것으로 알려져 있는 약제를 복용하는 개체.An individual taking a medicament that is known to prolong the QT interval if the individual can not be transferred to another medication within ≥5 half-life prior to dosing, or if the medication can not be properly monitored during the study.

인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 또는 활성 B형 또는 C형 간염으로 공지된 감염을 앓는 개체.Human immunodeficiency virus (HIV), or an infection known as active hepatitis B or C hepatitis.

조사관에 의해, 사전 동의서에 서명하거나, 협력하거나 또는 연구에 참여하는 개체의 능력을 간섭할 가능성이 높은 것으로 간주되는 임의의 다른 의학적 또는 심리학적 상태를 갖는 개체.An object with any other medical or psychological condition that is considered by investigators to be likely to interfere with the ability of the individual to sign, cooperate, or participate in the study.

공지된 연하곤란, 짧은-소화관 증후군, 위마비, 또는 경구 투여된 약물의 섭취 또는 위장관 흡수를 제한하는 다른 상태를 갖는 개체.Known dysphagia, short-digestive tract syndrome, gastroparesis, or other conditions that limit ingestion of ingested medication or gastrointestinal absorption.

활동성 중추신경계 (CNS) 백혈병 또는 공지된 CNS 백혈병을 암시하는 임상적 증상을 앓는 개체. 뇌척수액의 평가는 선별검사 동안 백혈병에 의한 CNS 침범의 임상적 의심이 있는 경우에만 필요하다.Active central nervous system (CNS) Individuals suffering from clinical symptoms that suggest leukemia or known CNS leukemia. Assessment of cerebrospinal fluid is only necessary if there is clinical suspicion of CNS involvement by leukemia during screening.

백혈병의 즉각적이고 치명적인 심각한 합병증, 예를 들면, 통제되지 않는 출혈, 저산소증 또는 쇼크를 동반한 폐렴 및/또는 파종성 혈관내 응고를 앓는 개체.Immediate and fatal serious complications of leukemia, such as uncontrolled bleeding, hypoxia or shock associated with pneumonia and / or disseminated intravascular coagulation.

조사 산물, 용량 및 투여 방식Survey product, dose and method of administration

화합물 2는 경구 투여되는 10, 50, 200, 및 250 mg 강도 정제로서 제공될 것이다.Compound 2 will be provided as a 10, 50, 200, and 250 mg strength tablet orally administered.

연구의 용량 증가 부분에서 각 용량 증가 코호트에서 첫 3명 개체는 -3 일자에 연구 약물의 단일 용량을 제공받을 것이다; 이들의 다음 용량의 연구 약물은 C1D1에서 투여될 것인데, 이 시점에서 개체는 보증되면 대안적 투약 섭생을 탐색하는 계획 하에, 28-일 주기에서 1 일자 내지 28 일자에서 일일 투약을 시작할 것이다. C1D1로 시작하여, 투약은 연속적이다; 주기간 휴지기가 없다. -3 일자 PK/PD 사정을 받을 필요가 없는 개체는 C1D1에서 화합물 2의 일일 투약을 개시할 것이다.In the increasing dose portion of the study, the first 3 individuals in each dose-increasing cohort will receive a single dose of study drug at -3 days; Their next dose of the study drug will be administered in C1D1, at which point the individual will begin daily dosing from 1 to 28 days in the 28-day cycle, with a plan to explore alternative dosing regimens if warranted. Starting with C1D1, dosing is continuous; There is no rest period for the week. Individuals that do not need to undergo a 3 day PK / PD assessment will initiate daily dosing of Compound 2 at C1D1.

개체에게 투여되는 화합물 2의 용량은 상기 개체가 연구에 자격이 있을 때 어떤 용량 코호트가 등록에 개방되는 지에 의존할 것이다. 용량 증가 시기에 있는 개체의 첫 번째 코호트에게 투여되는 AG-120의 시작 용량은 하루 2회 경구 투여된 100 mg (200 mg/일)이다. 확대 시기에 있는 개체에 대한 시작 용량 및 섭생 (500 mg QD)은 연구의 용량 증가 시기로부터 안전성, PK, PK/PD 및 임상적 활성 결과에 근거되었고, 그리고 경구 투여되는 10, 50 및 200 mg 강도 정제로서 제공될 것이다.The dose of Compound 2 administered to a subject will depend on which dose cohort is open to registration when the subject is eligible for the study. The starting dose of AG-120 administered to the first cohort of individuals at the time of dose increasing is 100 mg (200 mg / day) administered orally twice a day. The starting doses and regimens (500 mg QD) for individuals at the time of expansion were based on safety, PK, PK / PD, and clinical outcome outcomes from the time of dose increase in the study, and 10, 50 and 200 mg strength Will be provided as tablets.

치료의 지속 기간: Duration of treatment:

개체는 질환 진행, 다른 받아들일 수 없는 독성의 발달, 확증된 임신, HSCT, 사망, 동의의 철회, 추적 조사의 상실, 또는 연구에 대한 후원 종료 (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것) 때까지 화합물 2로 치료를 계속할 수 있다. 조사관의 견해에서 치료로부터 이익을 얻는, 적용가능한 반응 기준마다 질환 진행을 경험하는 개체는 메디컬 모니터의 승인을 얻으면, 연구 약물을 계속 복용하도록 허용될 수 있다.Individuals were treated with Compound 2 until disease progression, development of other unacceptable toxicity, confirmed pregnancy, HSCT, death, withdrawal of consent, loss of follow-up, or end of sponsorship for study (whichever occurs first) Treatment can continue. Individuals who experience disease progression for each applicable response criterion that benefit from treatment in the investigator's view may be allowed to continue taking the study drug once approval of the medical monitor is obtained.

연구의 종결: The end of the study:

연구의 종결은 모든 개체가 화합물 2로 치료를 중단하고 최소한 12 개월 동안 생존에 대해 추적 조사되거나, 또는 12 개월의 추적 조사에 앞서 사망하거나, 추적 조사가 상실되거나, 또는 동의를 철회하는 시점으로서 규정된다. The termination of the study was defined as the time when all individuals stopped treatment with Compound 2 and were followed up for survival for at least 12 months, died before 12 months of follow-up, lost follow-up, or withdrew consent do.

평가를 위한 기준:Criteria for evaluation:

안전성:safety:

DLTs, 심각한 부작용 (SAEs), 그리고 중단을 야기하는 AEs의 결정을 비롯한 AEs의 모니터링; 안전성 실험실 파라미터; 신체 검사 조사 결과; 활력 징후; 12-리드 ECGs; LVEF; 및 ECOG PS.Monitoring of AEs, including the determination of DLTs, serious side effects (SAEs), and AEs causing disruption; Safety laboratory parameters; Physical examination findings; Vital signs; 12-lead ECGs; LVEF; And ECOG PS.

AEs의 심각도는 NCI CTCAE, 버전 4.03에 의해 사정될 것이다.The severity of AEs will be assessed by NCI CTCAE, Version 4.03.

약물동력학 및 약력학:Pharmacokinetics and pharmacodynamics:

화합물 2의 농도-시간 프로필의 결정을 위한 연속 혈액 표본추출. 2-HG 수준의 결정을 위한 혈액과 골수 표본추출. 화합물 2와 2-HG 수준의 소변 농도의 결정을 위한 소변 표본추출 (단지 용량 증가 개체만).Continuous blood sampling for determination of the concentration-time profile of compound 2. Blood and bone marrow sampling for determination of 2-HG levels. Urine sampling for determination of urine concentrations at the 2 and 2-HG levels (only dose-increasing objects).

임상적 활성:Clinical activity:

AML에서 변형된 IWG 반응 기준 또는 연구 중인 악성종양에 기초된 다른 적절한 반응 기준에 근거하여 치료에 대한 반응을 결정하기 위한 연속 혈액과 골수 표본추출.Continuous blood and bone marrow sampling to determine response to treatment based on modified IWG response criteria in AML or other appropriate response criteria based on malignancy under study.

변형된 IWG 또는 연구 중인 질환에 대한 다른 적절한 반응 기준을 이용하여 현장 조사관에 의해 사정된 치료에 대한 반응은 도표화될 것이다. 반응은 최고 객관적인 반응 범주, 완전 관해 비율 (CRR), 그리고 CR, CRp, mCR (AML을 앓는 개체에 대한 형태학적 백혈병-없는 상태 [MLFS]), CRi 및 PR의 모든 반응을 비롯한 객관적 반응률 (ORR)에 의해 요약될 것이다. 완전 관해의 지속 기간, 반응의 지속 기간, 사건-없는 생존, 전체 생존, 그리고 관해/반응까지 시간을 포함하는 임상적 활성의 다른 척도가 요약될 것이다.The response to treatment assessed by the field investigator using the modified IWG or other appropriate response criteria for the disease under study will be tabulated. The response is defined by the objective objective response category, the complete response rate (CRR), and the objective response rate (ORR) including all responses of CR, CRp, mCR (morphologic leukemia-free status [MLFS] ). Other measures of clinical activity, including duration of complete remission, duration of response, event-free survival, overall survival, and time to remission / response, will be summarized.

확대 시기 동안 화합물 2의 임상적 활성의 일차 분석은 전항목 분석 세트를 이용한 반응 (CRR, ORR 및 관해/반응의 지속 기간)의 조사관 리뷰에 근거될 것이다. 핵심 지지 분석은 중심 독립된 리뷰에 근거될 것이다. 추가 효력 분석은 효력 분석 세트를 이용하여 수행될 수 있다.A primary analysis of the clinical activity of Compound 2 during the expansion period will be based on an investigator review of the response (CRR, ORR and duration of remission / response) using a full set of item assays. The core support analysis will be based on a central independent review. Additional effect analysis can be performed using an effect analysis set.

화합물 2에 대한 시험으로부터 임상적 표본의 부분집합의 분석이 수행되었다. 도면 8은 화합물 2의 반응 범주에 따른 FLT 돌연변이의 시각 자료를 제공한다. 도면 8은 유전자가 ≥2 돌연변이된 환자에 대해서만 선별검사 방문에서 골수의 프로필을 보여준다. 도면 8에서, 유전자 (y 축)는 IDH2를 제외하고, 빈도의 감소하는 순서로 도시되고, 반면 환자 (x 축)는 반응에 의해, 이후 변경에서 유사성에 의해 군화된다; 평가가능한 반응을 갖는 용량 증가 시기로부터 환자만 포함됨.Analysis of a subset of clinical specimens from tests on Compound 2 was performed. FIG. 8 provides visual data of FLT mutations according to the reaction category of Compound 2. FIG. Figure 8 shows the profile of the bone marrow at the screening visit only for patients whose genes were ≥2 mutations. In Figure 8, the genes (y-axis) are shown in decreasing order of frequency, with the exception of IDH2, while patients (x-axis) are clustered by the response and by similarity in subsequent changes; Only patients are included from the time of dose increase with evaluable response.

일정한 구체예에서, FLT3에서 체성 돌연변이에 의해 특징되는 AML을 앓는 환자는 화합물 2의 치료에 내성이다. In certain embodiments, a patient suffering from AML characterized by a somatic mutation in FLT3 is resistant to the treatment of Compound 2.

일정한 구체예에서, 화합물 2 및 FLT3 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 화합물 (가령, 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 또는 DCC-2036에서 선택되는 FLT3 저해제)로 복합 요법은 FLT3에서 체성 돌연변이에 의해 특징되는 AML을 앓는 환자에서 AML을 치료하는데 효과적이다.In certain embodiments, one or more compounds that target compound 2 and the FLT3 pathway (such as quizatinium (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midus taurine (PKC412) (FLT3) selected from lutextidine (CEP-701), crenalanib (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fornitinib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib or DCC- Inhibitors) are effective in treating AML in patients with AML characterized by somatic mutations in FLT3.

실시예 5: FLT3 돌연변이 상태 및 화합물 1 반응Example 5: FLT3 mutation status and Compound 1 reaction

FoundationOne Heme 패널 분석은 실시예 1에서 설명된 시험에서 rrAML 환자로부터 100개의 선별검사 표본에서 수행되었다. 표본 유형은 말초혈 및 골수를 포함하였다. FoundationOne Heme panel analysis was performed on 100 screening test specimens from rrAML patients in the test described in Example 1. Specimen types included peripheral blood and bone marrow.

FLT3에서 돌연변이는 AML 환자에서 감소된 생존과 연관되는 것으로 알려져 있다 (참조); 하지만, AML에서 예상된 일반적인 우세 (~25%)와 비교하여, FLT3-ITD을 갖는 환자의 더욱 낮은 비율 (6%)이 분석된 코호트에서 관찰되었다 (참조). 임상적 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 시험에 의한 환자의 부분집합에서 FoundationOne Heme 패널 결과의 확증은 > 97% 일치를 보여주었다 (표 7). 이런 이유로, 상기 연구에서 보고된 더욱 낮은 빈도는 아마도, FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 환자의 모집의 결여에 기인한다. Mutations in FLT3 are known to be associated with reduced survival in AML patients (see); However, a lower percentage (6%) of patients with FLT3-ITD was observed in the analyzed cohort compared to the general preponderance (~ 25%) expected in AML (see). Confirmation of the FoundationOne Heme panel results in a subset of patients by clinical PCR (PCR) showed> 97% agreement (Table 7). For this reason, the lower frequency reported in the above studies is probably due to the lack of recruitment of patients with FLT3-ITD mutations.

표 7: LabPMM FLT3-ITD PCR과 대비하여 FoundationOne Heme 패널에 의한 FLT3-ITD 콜 Table 7: FLT3-ITD Calls by FoundationOne Heme Panel vs. LabPMM FLT3-ITD PCR

Figure pct00006
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Figure pct00007
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Figure pct00008
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표 8은 FLT3-ITD를 나타내는 효력 평가가능한 환자에서 관찰된 더욱 낮은 ORR에 대한 통계학적 유의성의 결여를 지시하는 분할표를 제공하고, 그리고 표 9는 FLT3-ITD 또는 FLT3 점 돌연변이 (PM)를 나타내는 환자에서 목격된 더욱 낮은 ORR의 통계학적 유의성을 지시하는 분할표를 제공한다.Table 8 provides a partition table indicating the lack of statistical significance for the lower ORR observed in potency-assessable patients representing FLT3-ITD, and Table 9 shows the FLT3-ITD or FLT3 point mutations (PM) And provides a partition table indicating the statistical significance of the lower ORR seen in the patient.

표 8: FLT3-ITD 우연성 시험Table 8: FLT3-ITD contingency test

피셔의 정확 검증Fisher's exact verification 반응 없음no response 반응reaction FLT3-ITD-
FLT3-ITD-
3838 3333 FLT3-ITD+FLT3-ITD + 33 00

ORR = 0%, 교차비 = 0.164, p = 0.249ORR = 0%, odd ratio = 0.164, p = 0.249

표 9: mFLT3-우연성 시험Table 9: mFLT3-contingency test

피셔의 정확 검증Fisher's exact verification 반응 없음no response 반응reaction FLT3-ITD-/PM-
FLT3-ITD- / PM-
4242 4040 FLT3-ITD+/PM+FLT3-ITD + / PM + 99 1One

ORR = 10.0%, 교차비 = 0.117, p = 0.039ORR = 10.0%, odds ratio = 0.117, p = 0.039

여러 구체예의 여러 양상이 설명되었기 때문에, 다양한 변경, 변형, 그리고 향상은 당업자에게 쉽게 발생할 것으로 인지된다. 이런 변경, 변형, 그리고 향상은 본 발명의 일부인 것으로 의도되고, 그리고 본 발명의 사상과 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 따라서, 전술한 설명 및 도면은 단지 실례에 불과하다.As various aspects of the various embodiments have been described, various changes, modifications, and improvements will readily occur to those skilled in the art. Such variations, modifications, and improvements are intended to be part of the present invention and are intended to be within the spirit and scope of the invention. Accordingly, the foregoing description and drawings are illustrative only.

Claims (36)

개체에서 혈액암을 치료하는 방법에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 돌연변이체 동위구연산염 탈수소효소 2 (IDH2) 저해제 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올:
Figure pct00009
,
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사산물 또는 다형체 (화합물 1)를 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 악성종양인 것을 특징으로 하는 방법.A method of treating blood cancer in an individual, comprising administering to the subject a mutant isotactic citrate dehydrogenase 2 (IDH2) inhibitor 2-methyl-1 - [(4- [6- (trifluoromethyl) Yl) amino] propan-2-ol: [0215] To a solution of 2-amino-3-
Figure pct00009
,
Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, stereoisomer, isomer, prodrug, metabolite or polymorph (Compound 1), wherein the blood cancer is a mutant of IDH2 Characterized by the presence of alleles and the absence of a mutant allele of FLT3. 개체에서 고형 종양을 치료하는 방법에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 돌연변이체 동위구연산염 탈수소효소 2 (IDH2) 저해제 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올:
Figure pct00010

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사산물 또는 다형체 (화합물 1)를 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 것을 특징으로 하는 방법.A method of treating a solid tumor in a subject, comprising administering to the subject a mutant isotactic citrate dehydrogenase 2 (IDH2) inhibitor 2-methyl-1 - [(4- [6- (trifluoromethyl) Yl) amino] propan-2-ol: [0215] To a solution of 2-amino-3-
Figure pct00010

Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, faujasite, stereoisomer, isomer, prodrug, metabolite or polymorph (Compound 1), wherein the solid tumor is a mutant of IDH2 Characterized by the presence of alleles and absence of mutant alleles of FLT3. 개체에서 혈액암을 치료하는 방법에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 돌연변이체 동위구연산염 탈수소효소 2 (IDH2) 저해제 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올:
Figure pct00011

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사산물 또는 다형체 (화합물 1)를 FLT3 저해제와 조합으로 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 악성종양인 것을 특징으로 하는 방법.A method of treating blood cancer in an individual, comprising administering to the subject a mutant isotactic citrate dehydrogenase 2 (IDH2) inhibitor 2-methyl-1 - [(4- [6- (trifluoromethyl) Yl) amino] propan-2-ol: [0215] To a solution of 2-amino-3-
Figure pct00011

Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, faujasite, stereoisomer, isomer, prodrug, metabolite or polymorph (Compound 1) thereof in combination with a FLT3 inhibitor, wherein the blood cancer Is a malignant tumor characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3. 개체에서 고형 종양을 치료하는 방법에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 돌연변이체 동위구연산염 탈수소효소 2 (IDH2) 저해제 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올:
Figure pct00012

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사산물 또는 다형체 (화합물 1)를 FLT3 저해제와 조합으로 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 것을 특징으로 하는 방법.A method of treating a solid tumor in a subject, comprising administering to the subject a mutant isotactic citrate dehydrogenase 2 (IDH2) inhibitor 2-methyl-1 - [(4- [6- (trifluoromethyl) Yl) amino] propan-2-ol: [0215] To a solution of 2-amino-3-
Figure pct00012

Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, stereoisomer, isomer, prodrug, metabolite or polymorph (Compound 1) thereof in combination with a FLT3 inhibitor, wherein the solid tumor Is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3. 청구항 1 내지 4 중에서 어느 한 항에 있어서, IDH2의 돌연변이체 대립형질은 IDH2 R140Q 또는 R172K인 것을 특징으로 하는 방법.The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the mutant allele of IDH2 is IDH2 R140Q or R172K. 청구항 3 또는 4에 있어서, FLT3 저해제는 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.The FLT3 inhibitor of claim 3 or 4, wherein the FLT3 inhibitor is selected from the group consisting of quercitinib (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestaurtinib (CEP- (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fornatib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036. 청구항 1 또는 3에 있어서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종 (가령, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL) 또는 분아형 형질세포양 수지상 세포 신생물이고, 이들은 각각 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되고, 그리고 상기 방법은 화합물 1의 치료 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.4. The method of claim 1 or 3, wherein the blood cancer is selected from the group consisting of acute myelogenous leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), chronic bone marrow mononuclear leukemia (CMML), myelogenous sarcoma, multiple myeloma, lymphoma (AITL) or splenic plasmacytoid dendritic cell neoplasms, which are each characterized by the presence of a mutant allele of IDH2, and the method is characterized by the treatment of Compound 1 RTI ID = 0.0 &gt; 1, &lt; / RTI &gt; administering an effective amount to an individual. 청구항 1, 3 및 7 중에서 어느 한 항에 있어서, 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 급성 골수성 백혈병 (AML)인 것을 특징으로 하는 방법.The method according to any one of claims 1, 3 and 7, wherein the blood cancer is acute myelogenous leukemia (AML) characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. 청구항 2 또는 4에 있어서, 고형 종양은 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종, 혈관면역모구성 T 세포 림프종 (AITL), 육종, 또는 비소세포 폐암이고, 이들은 각각 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되고, 그리고 상기 방법은 화합물 1의 치료 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.The solid tumor according to claim 2 or 4, wherein the solid tumor is selected from the group consisting of glioma, melanoma, chondrosarcoma, cholangiocarcinoma, vasculogenic immunoglobulin T cell lymphoma (AITL), sarcoma or non-small cell lung cancer which are mutant alleles of IDH2 Wherein the method comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of Compound 1. &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 11. &lt; / RTI &gt; 청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 약 20 내지 2000 mg/일의 용량에서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.The method according to any one of claims 1 to 9, wherein compound 1 is administered at a dose of about 20 to 2000 mg / day. 청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 약 50 내지 500 mg/일의 용량에서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.The method according to any one of claims 1 to 9, wherein compound 1 is administered at a dose of about 50 to 500 mg / day. IDH2 저해제로 치료에 적합한 암 개체를 확인하는 방법에 있어서, (a) 암을 앓는 개체로부터 생물학적 표본을 획득하고; (b) IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질에 대해 생물학적 표본을 선별검사하고; 그리고 (c) 암이 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되면, 상기 개체를 IDH2 저해제로 치료에 적합한 암 개체로서 확인하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. CLAIMS What is claimed is: 1. A method for identifying cancerous individuals suitable for treatment with an IDH2 inhibitor, comprising: (a) obtaining a biological sample from a subject suffering from cancer; (b) screening biological samples for mutant alleles of IDH2 and mutant alleles of FLT3; And (c) identifying the individual as cancerous for treatment with an IDH2 inhibitor if the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and the absence of a mutant allele of FLT3 . 청구항 12에 있어서, 암 개체를 IDH2 저해제로 치료하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.13. The method of claim 12, further comprising treating the cancerous individual with an IDH2 inhibitor. 청구항 13에 있어서, IDH2 저해제는 화합물 1인 것을 특징으로 하는 방법.14. The method according to claim 13, wherein the IDH2 inhibitor is compound &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1. &lt; / RTI &gt; IDH2 저해제 및 FLT3 저해제의 조합으로 치료에 적합한 암 개체를 확인하는 방법에 있어서, (a) 암을 앓는 개체로부터 생물학적 표본을 획득하고; (b) IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질에 대해 생물학적 표본을 선별검사하고; 그리고 (c) 암이 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되면, 상기 개체를 IDH2 저해제 및 FLT3 저해제를 이용한 복합 요법으로 치료에 적합한 암 개체로서 확인하는 것을 특징으로 하는 방법. A method of identifying cancerous individuals suitable for treatment with a combination of an IDH2 inhibitor and an FLT3 inhibitor, the method comprising: (a) obtaining a biological sample from an individual suffering from cancer; (b) screening biological samples for mutant alleles of IDH2 and mutant alleles of FLT3; And (c) when the cancer is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3, said individual is identified as a cancer subject suitable for treatment by combination therapy with an IDH2 inhibitor and an FLT3 inhibitor How to. 청구항 15에 있어서, 암 개체를 IDH2 저해제 및 FLT3 저해제로 치료하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.16. The method of claim 15, further comprising treating the cancerous individual with an IDH2 inhibitor and an FLT3 inhibitor. 청구항 16에 있어서, IDH2 저해제는 화합물 1인 것을 특징으로 하는 방법.17. The method according to claim 16, wherein the IDH2 inhibitor is compound &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1. &lt; / RTI &gt; 청구항 15에 있어서, FLT3 저해제는 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.16. The method of claim 15, wherein the FLT3 inhibitor is selected from the group consisting of quinatitanib (AC220), sutinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestaurtinib (CEP- CP286596), PLX3397, E6201, AKN-028, fornatib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036. 청구항 12 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 암은 고형 종양인 것을 특징으로 하는 방법.The method according to any one of claims 12 to 18, wherein the cancer is a solid tumor. 청구항 12 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 암은 혈액암인 것을 특징으로 하는 방법.The method according to any one of claims 12 to 18, wherein the cancer is blood cancer. 청구항 20에 있어서, 혈액암은 AML인 것을 특징으로 하는 방법.21. The method of claim 20, wherein the blood cancer is AML. 청구항 8 또는 21에 있어서, AML은 재발성 또는 난치성인 것을 특징으로 하는 방법.The method according to claim 8 or 21, wherein the AML is recurrent or intractable. 청구항 1 내지 22 중에서 어느 한 항에 있어서, FLT3의 돌연변이체 대립형질은 FLT3-ITD인 것을 특징으로 하는 방법.The method according to any one of claims 1 to 22, wherein the mutant allele of FLT3 is FLT3-ITD. 개체에서 혈액암을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식을 갖는 돌연변이체 동위구연산염 탈수소효소 2 (IDH2) 저해제 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올:
Figure pct00013

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사산물 또는 다형체 (화합물 1)이고, 여기서 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 악성종양인 것을 특징으로 하는 화합물.A compound for use in a method of treating blood cancer in an individual, said compound being a mutant isotactic citrate dehydrogenase 2 (IDH2) inhibitor 2-methyl-1 - [(4- [6- (Trifluoromethyl) pyridin-4-yl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) amino] - All:
Figure pct00013

Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, stereoisomer, isomer, prodrug, metabolite or polymorph (Compound 1), wherein the blood cancer is selected from the group consisting of the presence of a mutant allele of IDH2, Lt; / RTI &gt; is a malignant tumor characterized by the absence of a mutant allele. 개체에서 고형 종양을 치료하는 방법에서 이용을 위한 화합물에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식을 갖는 돌연변이체 동위구연산염 탈수소효소 2 (IDH2) 저해제 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올:
Figure pct00014

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사산물 또는 다형체 (화합물 1)이고, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 부재에 의해 특징되는 것을 특징으로 하는 화합물.A compound for use in a method of treating a solid tumor in a subject, said compound being a mutant isotactic citrate dehydrogenase 2 (IDH2) inhibitor 2-methyl-1 - [(4- [6- (Trifluoromethyl) pyridin-4-yl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) amino] - All:
Figure pct00014

Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, stereoisomer, isomer, prodrug, metabolite or polymorph (Compound 1), wherein the solid tumor is selected from the group consisting of the presence of a mutant allele of IDH2, &Lt; / RTI &gt; is characterized by the absence of a mutant allele. 청구항 23에 있어서, 상기 방법은 화합물 1을 FLT3 경로 저해제와 조합으로 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈액암은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 악성종양인 것을 특징으로 하는 화합물.24. The method of claim 23, wherein the method comprises administering Compound 1 in combination with a FLT3 pathway inhibitor, wherein the cancer is a malignant tumor characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3 &Lt; / RTI &gt; 청구항 24에 있어서, 상기 방법은 화합물 1을 FLT3 경로 저해제와 조합으로 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질 및 FLT3의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 것을 특징으로 하는 화합물.25. The method of claim 24, wherein the method comprises administering Compound 1 in combination with a FLT3 pathway inhibitor, wherein the solid tumor is characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 and a mutant allele of FLT3 &Lt; / RTI &gt; 청구항 23 내지 26 중에서 어느 한 항에 있어서, IDH2의 돌연변이체 대립형질은 IDH2 R140Q 또는 R172K인 것을 특징으로 하는 화합물.23. Compounds according to any one of claims 23 to 26, wherein the mutant allele of IDH2 is IDH2 R140Q or R172K. 청구항 25 내지 27 중에서 어느 한 항에 있어서, FLT3 저해제는 퀴자티닙 (AC220), 수니티닙 (SU11248), 소라페닙 (BAY 43-9006), 미도스타우린 (PKC412), 레스타우르티닙 (CEP-701), 크레노라닙 (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, 포나티닙 (AP24534), ASP2215, KW-2449, 파미티닙 및 DCC-2036에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. 27. A pharmaceutical composition according to any one of claims 25-27, wherein the FLT3 inhibitor is selected from the group consisting of quizitinib (AC220), suinitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midosutaurin (PKC412), lestauritinib ), Cnoranib (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, fornatib (AP24534), ASP2215, KW-2449, pamitinib and DCC-2036. 청구항 23 또는 25에 있어서, 악성종양은 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 만성 골수단핵구성 백혈병, B-급성 림프모구성 백혈병, 또는 림프종이고, 이들은 각각 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되고, 그리고 상기 방법은 화합물 1의 치료 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.The method of claim 23 or 25, wherein the malignant tumor is acute myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome, chronic bone marrow mononuclear leukemia, B-acute lymphoblastic leukemia, or lymphoma, each characterized by the presence of a mutant allele of IDH2 And wherein said method comprises administering to said individual a therapeutically effective amount of Compound 1. 청구항 23, 25 및 29 중에서 어느 한 항에 있어서, 악성종양은 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되는 급성 골수성 백혈병인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound according to any one of claims 23, 25 and 29, wherein the malignant tumor is acute myelogenous leukemia characterized by the presence of a mutant allele of IDH2. 청구항 30에 있어서, AML은 재발성 또는 난치성인 것을 특징으로 하는 화합물.31. The compound of claim 30, wherein the AML is recurrent or intractable. 청구항 24, 26 및 27-28 중에서 어느 한 항에 있어서, 고형 종양은 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종, 혈관면역모구성 T 세포 림프종, 육종, 또는 비소세포 폐암이고, 이들은 각각 IDH2의 돌연변이체 대립형질의 존재에 의해 특징되고, 그리고 상기 방법은 화합물 1의 치료 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.The solid tumor of any one of claims 24, 26, and 27-28 is a glioma, melanoma, chondrosarcoma, cholangiocarcinoma, vasculogenic immunoglobulin T cell lymphoma, sarcoma, or non-small cell lung cancer, Wherein the compound is characterized by the presence of a mutant allele and the method comprises administering to the individual a therapeutically effective amount of Compound 1. 청구항 23 내지 32 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 용량은 약 20 내지 2000 mg/일인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound according to any one of claims 23 to 32, wherein the dose of Compound 1 is about 20 to 2000 mg / day. 청구항 23 내지 32 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 용량은 약 50 내지 500 mg/일인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound according to any one of claims 23 to 32, wherein the dose of Compound 1 is about 50 to 500 mg / day. 청구항 23 내지 33 중에서 어느 한 항에 있어서, FLT3의 돌연변이체 대립형질은 FLT3-ITD인 것을 특징으로 하는 화합물.33. The compound according to any one of claims 23 to 33, wherein the mutant allele of FLT3 is FLT3-ITD.
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