KR20180105129A

KR20180105129A - 이과학적 예방 및 치료를 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20180105129A
Application number: KR1020187018607A
Authority: KR
Inventors: 그레고리 제이. 플레서; 캐서린 크리스프 터켈; 앨런 제이. 마우톤; 수잔나 에스. 찬드라세카
Original assignee: 노부스 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2015-11-30
Filing date: 2016-11-30
Publication date: 2018-09-27
Also published as: MX2018006575A; US20170151173A1; JP2018535277A; WO2017095905A1; CA3006563A1; EP3383369A4; EP3383369A1; AU2016365219A1

Abstract

본 발명은 유스타키오관(들)에의 계면활성제의 비내 전달을 통해 중이염 또는 유스타키오관 기능장애를 방지하거나 이들의 증상 중증도를 감소시키고, 귀 감염이 있거나 없는 미래 중이염의 위험성, 및 급성 또는 영구적 청각 상실, 언어 및 균형 문제, 급성, 간헐적 에피소드성, 재발성 또는 만성인 중이염에 의해 야기되는 행동 문제 및 수면 문제, 그리고 고막절개술을 포함하는 수술적 개재, 예컨대 만성 중이 삼출용 이어 튜브 또는 중이로부터의 삼출물의 급성 배수 및 중이의 환기를 위한 고막 천공에 대한 필요성을 포함한 연관 영향들을 감소시키기 위한 예방적 방법에 관한 것이다.

Description

이과학적 예방 및 치료를 위한 조성물 및 방법

관련 출원

본 출원은 2015년 11월 30일자 미국 가출원 제62/260,732호, 2015년 11월 30일자 미국 가출원 제62/260,734호, 및 2015년 11월 30일자 미국 가출원 제62/260,742호의 우선권을 주장하는 바, 그 전체가 참조로 포함된다.

본 개시내용은 유스타키오관 기능장애(Eustachian tube dysfunction) (ETD)를 방지하고 중이염 (OM)을 방지하기 위한 예방제 또는 치료제이다. 본 개시내용은 또한 1) 귀의 건강 및 기능을 복구하거나, 2) 양성 및 음성 모두인 중이 압력 또는 중이 압력의 지각을 감소시킴으로써, 불편감 또는 통증을 경감하거나, 3) 청각 상실을 방지하거나, 4) 급성, 재발성 또는 만성 OM을 방지하거나, 5) 고막에의 환기 튜브(ventilation tube)의 배치와 같은 시술을 방지하거나, 또는 6) 고막 천공을 방지하기 위한 조성물 및 치료 방법과 관련된 예방제 또는 치료제이다. 본 개시내용은 또한 ETD 또는 OM에 걸린 환자에서 항생제, 스테로이드, 진통제, 항히스타민제 또는 충혈제거제와 같은 다른 약제의 사용을 방지하거나 감소시키는 방법에 대해서도 개시한다. 본 개시내용은 또한 수술-후 치료 방법 및 조성물, 더 구체적으로는 ETD를 억제하고, 치유 시간을 개선하며, 수술-후 결과를 개선하기 위한 치료 방법 및 조성물에 관한 것이다.

포유동물의 귀는 하기 3개의 주요 부분으로 구성되는 복잡하고 정교한 기관이다: 외이, 중이 및 내이. 외이는 소리를 모아서 고막으로 전달함으로써, 고막이 진동하도록 한다. 고막은 외이와 중이 공간을 분리한다. 고막의 진동은 역시 고막에 반응하여 진동하는 이소골(ossicle)로 알려져 있는 소형 골 구조에 의해 중이를 통해 전달된다. 이소골은 중이를 통해 내이로 소리의 파동을 전달하는데, 거기에서는 와우가 진동을 신경 임펄스로 전환시키며, 뇌는 그것을 소리로 해석한다.

각 중이는 환기, 배수, 그리고 둘러싸인 중이 공간의 보호를 담당하는 ET에 의해 비인두로 연결된다. ET는 주로 폐쇄되어 있으며; 삼킴 또는 하품 동안 단시간 (0.5초) 개방된다 (분 당 ~1.5×). 개방된 ET는 중이에서 주변 압력을 평형화시킨다. 폐쇄된 ET는 원치 않는 압력 변동 및 커다란 소리로부터 중이를 보호한다. ET에서의 폐쇄력은 수동적이며, 예를 들면 점막 표면을 덮고 있는 점막 점액층(mucous blanket)의 접착력, 인접 지지 조직의 탄성력, 및 정맥 혈액의 정수압을 포함한다. ET의 개방은 삼킴 및 하품에 의해 활성화되는 입천장올림근(tensor veli palatini muscle)의 결과이다. OME는 구개열이 있는 어린이에서 흔하며, 연구개에서의 입천장올림근의 적정한 삽입의 부재로 인해, 삼키거나 또는 넓게 입을 벌렸을 때에 근육이 유스타키오관을 개방할 수 없게 한다. 비행기에 탄 대부분의 사람들은 귀에서의 공기 압력을 평형화시키기 위해 하품에 의해 ET를 개방했던 경험을 갖고 있다. 폐쇄될 경우, ET는 언어, 저작(chewing) 등과 같이 두부 내부에서 기원하는 소리로부터, 뿐만 아니라 기침시 비인두로 주입되는 부비동, 코 또는 호흡-계 병원체로부터 귀를 단절시키는 작용도 한다. 염증 기작, 점막 변화, 가래 및 기타 인자로 인해, 1개 또는 둘 다의 ET가 막히게 될 수 있거나, 또는 주기적으로 개방되지 않을 수 있다. 이는, ET 내의 표면 장력을 증가시키는 ET의 개구부에서의 또는 벽 및 표면 상에서의 증가된 힘 및 압력에 의해 야기될 수 있다. 이와 같은 상태는 종종 ETD로 지칭된다. 이것이 발생될 경우, 소리는 약화될 수 있으며, 귀에 충만된 느낌이 있을 수 있거나, 또는 귀 통증이 있을 수 있다. 자연적으로 개방되는 ET의 능력부재는 중이의 배수를 막아 유체 축적을 야기할 수 있으며, 이는 감염 또는 기타 이환상태로 이어질 수 있다. ET가 정상적으로 기능하지 않고 중이가 유체로 충만되거나 주변 환경과 압력차를 생성시키게 되는 경우, 귀는 청각 기관으로서의 그의 기능을 상실할 수 있다.

특히 어린이에서, 귀는 빈번한 OM 에피소드 (때로는 감염을 동반하는 중이에서의 염증)의 부위이며, 어린이에게는 고통스러울 수 있고, 의사소통을 할 수 없는 어린이의 부모를 괴롭게 할 수 있다. OM은 종종 중이로부터의 유체의 배수 및 압력 평형화를 막는 ETD를 동반하는데, 이는 주변 대비 음성(negative)인 중이 압력차를 초래할 수 있다. 이와 같은 음성 압력은 불편하고 종종 아플 뿐만 아니라; 급성 또는 영구적 청각 상실, 언어 지연 및/또는 균형 문제의 원인이 될 수 있다. ET가 정상적으로 기능하지 않게 되고 중이가 염증성 유체로 충만하게 되는 경우, 귀는 청각 기관으로서의 그의 기능을 상실할 수 있다. 어린이에서, 빈번한 OM 에피소드는 고막천공술 또는 환기 튜브로도 알려져 있는 이어 튜브(ear tube)의 필요성을 표시할 수 있다. 어린이 및 성인 모두에서, 중증 OM은, 과도한 유체 축적에 의해 야기되는 압력을 경감하거나 중이로부터 유체를 배수하기 위해 고막 (고실 막)에 작은 절개부를 생성시키는, 고막절개술로 지칭되는 수술적 시술을 필요로 할 수 있다.

OM 또는 중이 염증 (중이 강 및 이소골 포함)은 급성 OM (AOM) 및 삼출 동반 OM (OME; '아교 귀(glue ear)')을 포괄하는 포괄적 용어이다. AOM은 급성 감염의 징후 및 증상과 함께, 중이에서의 유체의 존재를 특징으로 한다. OME는 무손상 고막 뒤에서의 중이 삼출의 존재를 특징으로 하나; AOM과 달리, OME는 급성 감염의 징후 및 증상과는 연관되어 있지 않다. 재발성 OM (종종 수개월에 걸친 AOM 및/또는 OME의 간헐적 에피소드)은 물론, 만성 OME (적어도 연속 3개월 동안의 중이에서의 유체의 존재)도 중이에서 고막 및 이소골의 손상을 초래할 수 있으며, 이는 일시적 또는 영구적 청각 상실, 고막의 천공, 흉터형성, 이명, 현기증 및 기타 중증 이환상태를 초래할 수 있다. 미국 소아과 학회는 임상 진료 지침서인 문헌 ["The Diagnosis and Management of Acute Otitis Media" in 2013, updating previous 2004 guidelines. Pediatrics 2013: Vol. 131; pp. e964 et seq. (March 2013)]을 발간한 바 있다. 상기 지침서는 상기도 감염과의 증상 중복, 귀지에 의한 TM의 불명료화는 물론, 어린이와의 언어소통의 어려움을 인용하면서, "영아 및 유아에서의 AOM의 정확한 진단은 어려울 수 있다"는 것을 알리고 있다 [상기 문헌 at e972]. 상기 지침서는 일련의 핵심 행동 진술(Key Action Statements) (KAS)을 통한, 가능한 AOM을 나타내는 환자의 임상 치료에 대한 접근법을 권고하고 있다. 어린이가 고막 (TM)의 중등도 내지 중증 팽윤 또는 이루의 신규 발병 (KAS 1A), 또는 최근 48시간 이내의 귀 통증의 발병 또는 강한 홍반과 함께 TM의 경증 팽윤 (KAS 1B)을 나타내는 경우, AOM은 확정적으로 진단된다. 상기 권고는 중이 삼출이 없는 어린이 (KAS 1C)에서는 임상의가 AOM을 진단해서는 안 된다고 언급하고 있다. 종합하면, 2013년 임상 진료 지침서는, 장애가 중등도 내지 중증 TM 팽윤, 이루 또는 삼출을 나타낸 후에만, AOM이 진단될 것을 요구하고 있다. 이와 같은 단계에 도달하기 전에는, 임상의가 항생제의 사용 없이 관찰만을 고려하면서 상태가 저절로 해결되는지를 살필 것을 권유하고 있다. 예방적인 항생제의 사용은 장려되지 않는데, 증상이 바이러스 병인의 것일 수 있어서, 항생제가 회피가능한 부작용을 유도할 수 있고, 다양한 병원체의 항생제-내성 균주의 증식 위험성이 있기 때문이다.

불행히도, 많은 어린이가 결국 항생제 투여 전에 소아과 임상 진료 지침서 - 박테리아 감염이 AOM의 병인인 경우에만 경감을 제공하며, 이후에도 더 공격적인 AOM 증상 중 일부로부터의 경감을 초래하기 위한 수일의 치료를 필요로 하는 관리 표준 -을 충족시키는 AOM 발병을 겪는다. AOM의 다른 영향에는 학교 결석, 부모의 일상적인 결근 등이 포함된다.

2016년에 미국 이비인후과학-두경부 수술 학회에서 삼출을 동반한 중이염 (OME)에 대한 업데이트된 임상 진료 지침서가 발행되었다 [Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 2016, Vol. 145 (IS), pp. S1-S41]. 상기 지침서는 OME를 치료함에 있어서 비내 또는 전신 스테로이드, 전신 항생제, 항히스타민제 또는 충혈제거제를 사용하지 않을 것을 권장하고 있다. 상기 지침서는 소아과의사를 방문하는 외래환자가 일차 관리 진료 병원 진료의 11.4%를 차지함을 언급하면서, OM에 의해 부과되는 건강관리상의 부담에 대해 논의하고 있다. 이들 OM 방문들 중, 약 3분의 1이 일차 진단으로 (17%), 또는 AOM와 함께 (6.5%) 나타날 수 있는 OME에 관한 것이다. OME 에피소드 중 적어도 25%가 ≥ 3개월 동안 지속되며, 청각 상실, 균형 (전정) 문제, 저조한 학습 수행, 행동 문제, 귀 불편감, 재발성 AOM 또는 감소된 삶의 질 (QOL)과 연관될 수 있다. OME는 어린이 청각 손상의 가장 흔한 원인으로 기술되고 있으며, OM과 관련된 영구적 청각 상실은 10,000 명 당 2 내지 35 명의 분포를 갖는다 [상기 문헌 at 55, 59].

전체 신생아 중 7-11%에서, 출생 후 초기 (≤ 48시간)에 적어도 하나의 귀에서의 중이 삼출이 발생하는 것으로 보고되어 있다 [Chang K.W. et al., Otolaryngol. Head Neck Surg., 1993; Doyle K.J. et al., Otolaryngol. Head Neck Surg., 1997; Doyle K.J. et al., Otology & Neurotology, 2004]. OME는 신생아 청각 스크리닝 실패의 약 3분의 2를 차지한다 [Schilder A.G.M., et al., Nature Reviews 2016]. 출생 30-48시간 후에 나타나는 MEE는 COME 발병의 위험 인자이다 [≥ 연속 3개월 MEE 동반] [Doyle K.J. et al., Otology & Neurotology, 2004]. 30-48시간 연령에서, MEE가 있는 신생아의 58% 대비 MEE가 없는 신생아의 20%에서 첫 1년 이내에 COME을 발병하였다 [상기 문헌]. 화농성 중이 삼출은 신생아에서 흔하게 발생하는 것으로 나타나 있다 [Balkany et al., "Middle ear effusions in neonates," Laryngoscope, 1978 Mar; 88(3):398-405].

합병증의 위험성이 증가되어 있지 않은 단순 비-중증 AOM에 걸린 어린이에서는, 신중하게 기다리거나 또는 지연된 항생제 처방 (AOM의 증상이 48-72시간 동안 지속되는 경우에만 제시됨)이 권장되고 있다. OME의 치료에는 항생제가 권장되지 않는다. 그러나, 항생제를 많은 환자들이 요구하여, 많은 임상의들이 처방하게 된다. 바이러스 감염 또는 ETD로 인한 귀에서의 비화농성 유체의 축적에는 항생제가 효과 없겠지만, 대부분의 부모 및 환자들은 상태가 저절로 해결되는 것을 기다리기보다는 "무엇인가 할 것"에 대한 필요성을 느낀다. 한편, 유체의 축적이 박테리아 감염으로 인한 것인 경우에는, 항생제 과정이 더 조기에 개시될수록, 일반적으로 감염이 더 조기에 해결되고, 덜 불편해진다. 그러나, 최근의 연구는 다가오는 미래에 주요한 건강관리상의 과제를 제시할 수 있는 항생제-내성 "수퍼 버그(super bug)"의 출현 및 진화의 원인이 되는 항생제의 과다-처방에는 문제가 있다는 결론을 내리고 있다. 많은 공공 건강 권위자들이 항생제의 전체적인 처방 및 사용 비율을 낮추는 항생제 처방 지침서의 발행을 제안하고 있다.

최근의 보고는 ETD의 정의 및 진단에 대한 합의의 부재를 인용하면서, ETD의 정의, 임상 제시 및 진단에 대해 제안하고 있다 ["ET dysfunction: consensus statement on definition, types, clinical presentation and diagnosis," Clinical Otolaryngology, 40 (2015): 407-411]. 상기 논문은 ET의 복잡한 기능을 지적하는 것으로 시작하지만, 하기 세 가지 원칙적인 역할을 정리하고 있다: 1) 중이의 압력 평형화 및 환기; 2) 중이로부터의 분비물의 점액섬모 클리어런스; 및 3) 소리로부터, 그리고 비인두 유래 병원체 및 분비물로부터의 중이의 보호 [상기 문헌 at 407]. 상기 논문은 구별되는 ETD 아형으로서 주변 압력의 변화시에만 발생하는 압력-부하 ETD의 존재를 인식하고 있다. 그러나, 권장사항은 계속하여 "ET 기능장애가 삼출 동반 만성 중이염 (아교 귀), 만성 화농성 중이염, 고막 수축 및 진주종을 포함한, 중이염으로 더 적정하게 분류되는 질환을 기술하는 데에 사용되어서는 안 된다"고 언급하고 있다 [상기 문헌 at 410].

포유동물 ET를 통한 자연 발생 유체 및 약학적 작용제 양자의 유동을 개선하기 위한 조성물이 제안된 바 있다. 예를 들어, 알란 제이. 마우톤(Alan J. Mautone)의 미국 특허 제6,676,930호는 그의 개방성을 유지하기 위해 ET로 비내 전달되는, 치료제는 물론 계면활성제 및 확산제로 구성되는 조성물에 대해 논의하고 있다. 상기 특허는 비-독성의 비-항생제인 비내 투여 조성물에 의한 OM의 증상 치료에 대해 개시하고 있다.

WO 97/29738호는 ET의 개방 압력을 유지하기 위해 계면활성제를 흡입하는 것에 대해 기술하고 있다. 상기 개시내용은 에폭시를 사용하여 외이를 충전하기 전에 저빌(gerbil)의 천공된 고막을 통해 캐뉼라를 고정하는 것을 포함하는 실험에 기초한다.

ETD를 사용하는 스테로이드 비내 스프레이를 개발하려는 노력이 이루어져 왔다. 일부 스테로이드 비내 스프레이는 스테로이드가 ET에 도달하도록 전달하기 위해 발살바 조작(Valsalva maneuver)이 수행될 필요가 있다. 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 같이, 발살바 조작은 ET가 개방되도록 강제하고 비내 스프레이 의약을 ET까지 도입하기 위해 비공을 잡아서 유지하면서 공기를 비외로 불어내는 것을 포함한다. 이는 치료 동안 하루 종일 규칙적으로 수행되도록 종종 처방되는 능동적인 조작이다. 발살바 조작은 스테로이드 비내 스프레이를 투여하는 일부 경우에서 도움이 될 수 있기는 하지만, 수많은 이유로 그것이 최적은 되지 못한다. 먼저, 울혈의 경우에는 - 코로부터의 공기를 - 불어냄 시도가 불가능할 수 있다. 두 번째로, 발살바 조작이 ET를 개방시키는 데에 작용할 경우, 그것은 1 또는 2초 동안만 지속되며, 따라서 시간 경과에 따라 지속되는 효능이 존재하지 않는다. 세 번째로, 일시적인 개방이 약간의 압력 경감 및 평형을 가능하게 하기는 하지만, 그것이 중이로부터의 유체의 배수를 가능하게 하지는 않는다. 마지막으로, 환자에게 요구되는 일련의 능동적인 행동들로 인해, 발살바 조작은 영아 및 유아에서 사용하기에 실행가능한 선택사항이 아니다.

본 개시내용의 일 측면은 계면활성제 조성물의, 귀 감염이 있거나 없는 미래 OM 에피소드의 위험성 또는 빈도를 감소시키고, 중이 유체에 의해 야기되는 청각 상실을 복구하며, 언어 문제 및 균형 문제를 개선하고, 만성 OM에 의해 야기되는 행동 및 수면 문제를 개선하며, OM으로 인한 고막에의 환기 튜브의 삽입을 포함하는 수술적 개재에 대한 필요성, 또는 고막절개술 (중이의 급성 배수 및 환기를 위한 고막 천공)을 수행할 필요성을 방지하는 이과학적 예방을 위한 용도에 관한 것이다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 계면활성제 조성물의, 만성 OM과 연관된 두개외 합병증의 위험성 또는 빈도를 감소시키는 이과학적 예방을 위한 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 두개외 합병증에는 안면 신경 불완전마비, 미로염, 꼭지돌기염 및 추체염 중 적어도 1종이 포함된다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 계면활성제 조성물의, 재발성 또는 만성 OM과 연관된 두개내 합병증의 위험성 또는 빈도를 감소시키는 이과학적 예방을 위한 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 두개내 합병증에는 뇌 농양, 경막외 농양, 수막염, 외측 동 혈전증, 경막하 해면 혈전증, 경막하 농양, 소뇌염, 미로 경화증 중 적어도 1종이 포함된다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 계면활성제 조성물의, 재발성 또는 만성 OM과 연관된 진주종의 위험성 또는 빈도를 감소시키는 이과학적 예방을 위한 용도에 관한 것이다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 계면활성제 조성물의, 중이 골의 흉터형성, 고막 손상 및 내이 손상을 포함한 미래의 환자 귀 손상을 방지하는 이과학적 예방을 위한 용도에 관한 것이다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 계면활성제 조성물의, 이명, 어지럼, 현기증, 구역 또는 안면 통증의 빈도를 방지하거나 감소시키는 이과학적 예방을 위한 용도에 관한 것이다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 환자의 비공을 통해 일정 에어로졸화 양의 계면활성제를 전달하는 단계; 및 임의로 유효량의 계면활성제가 환자의 ET로 전달될 때까지 충분한 횟수로 상기 전달 단계를 반복하는 것을 포함하는, 환자에게 계면활성제를 비내 전달하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 또한 임의로 유효량의 계면활성제가 환자에게 전달되고/거나 환자의 ET 기능이 복구될 때까지 단기간 (예컨대 수분, 수시간 또는 수일) 또는 장기간 (예컨대 수일, 수주 내지 수개월)에 걸쳐 충분한 횟수로 투여 단계를 반복하는 것을 포함할 수 있다. 상기 투여 단계는 급성적으로, 만성적으로 또는 간헐적-만성적으로 수행될 수 있다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 귀 감염, 열, 귀 통증, 청각 상실, 과민성, 수면 문제, 귀 분비물, 언어 및 균형 문제, 그리고 구역 및 구토가 있거나 없는 OM을 치료하여 그의 빈도 및 중증도를 감소시키킴으로써 귀 건강을 복구하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 재발성 또는 만성 OM과 연관된 두개외 합병증을 치료하여 그의 중증도를 감소시킴으로써 귀 건강을 복구하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 두개외 합병증에는 안면 신경 불완전마비, 미로염, 꼭지돌기염 및 추체염 중 적어도 1종이 포함된다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 귀 건강을 복구하고, 재발성 또는 만성 OM과 연관된 두개내 합병증의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 두개내 합병증에는 뇌 농양, 경막외 농양, 수막염, 외측 동 혈전증, 경막하 해면 혈전증, 경막하 농양, 소뇌염, 미로 경화증 중 적어도 1종이 포함된다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 재발성 또는 만성 OM과 연관된 진주종을 치료하여 그의 중증도를 감소시킴으로써 귀 건강을 복구하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 중이 골의 흉터형성, 고막 손상 및 내이 손상을 포함한 귀 손상을 치료하여 그의 중증도를 감소시킴으로써 귀 건강을 복구하는 방법에 관한 것이다.

이들 방법은 환자가 환자의 비공을 통해 계면활성제를 전달하도록 하고, 임의로 유효량의 계면활성제가 환자의 ET로 전달될 때까지 충분한 횟수로 상기 전달 단계를 반복하는 것을 포함할 수 있다. 정상적인 해부학을 갖는 환자에서, 각 비공은 ET와 통하는데: 하나는 좌측 귀에 연결되는 좌측 비공에 의해 통하며, 하나는 우측 귀에 연결되는 우측 비공에 의해 통한다.

일부 실시양태에서, 방법은 계면활성제를 투여하기 전에 환자의 증가된 위험성이 위험성 임계치를 초과하는지 여부를 결정하는 것을 포함할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 수행되는 수술은 고막성형술, 고실성형술, 이소골성형술, 등골절제술, 고막천자 또는 고막절개술 중 적어도 1종일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 인자를 기준으로 투여 빈도를 처방하는 것을 포함할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 상기 인자 중 적어도 하나는 환자가 받은 수술의 유형이다. 일부 실시양태에서, 상기 인자 중 적어도 하나는 환자의 연령, 체중, 알레르기 및 의료 병력 중 적어도 1종일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 인자 중 적어도 하나는 환자가 흡연자인지 여부일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 인자 중 적어도 하나는 환자의 예정된 활동일 수 있으며, 여기서 상기 예정된 활동은 비행기 여행, 스쿠버 다이빙, 산악 상향운전 또는 하향운전, 또는 주변 압력의 변화가 존재하는 다른 상태 중 적어도 1종이다. 일부 실시양태에서, 상기 인자 중 적어도 하나는 환자가 훼손된 면역 시스템 또는 면역결핍을 갖고 있어서 감기 또는 독감에 걸리는 것에 더 민감성이 되어 있는지 여부일 수 있다. 일부 실시양태에서는, 계면활성제가 충전되어 있는 계량 투여 흡입 장치로부터 혼합물을 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 수술-후 환자의 치유 시간을 감소시키는 것을 포함할 수도 있다. 일부 실시양태에서는, 시간 경과에 따라 중이 공간이 안정화된다.

도 1은 인간 외이, 중이 및 내이의 개략도이다.
도 2는 인간 두부의 개략적 측단면도이다.
도 3은 예시적 실시양태에 따른 치료 방법의 흐름도이다.
도 4는 다른 예시적 실시양태에 따른 치료 방법의 흐름도이다.

"계면활성제"가 지칭되는 경우, 해당 용어는 일반적으로 단독이거나 확산제와 함께인 생체적합성 계면활성제를 지칭하는 것으로 이해된다. 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC)과 같은 완전히 포화된 디아실인지질은 포유동물 폐의 상피 라이닝 유래의 것이다. DPPC 이외에, 폐의 표면 상에 계면활성제 시스템을 균일하게 확산시키는 것을 돕는 자연 발생 확산제에는 콜레스테릴 에스테르 예컨대 콜레스테릴 팔미테이트 (CP), 인지질 예컨대 디아실로포스파티딜글리세롤 (PG), 디아실포스파티딜에탄올아민 (PE), 디아실포스파티딜세린 (PS), 디아실포스파티딜이노시톨 (PI), 스핑고멜린 (Sph) 및 카르디오리핀 (Card); 그리고 사실상 다른 인지질, 및 라이소인지질; 또는 플라스마로젠, 디알킬인지질, 포스포노지질, 탄수화물 및 단백질, 예를 들자면 알부민, 폐 계면활성제 단백질 A, B, C 및 D 중 어느 것이 포함된다. 자연 발생 계면활성제 시스템에 대해서는 미국 특허 제5,306,483호에 추가로 기술되어 있다.

"비내 전달"이라는 용어는 코를 통해 비인두에 위치하는 환자 ET로의 및 코로의 계면활성제의 국소 전달을 지칭한다. 조성물의 국소 전달은 비강을 향한 코로의 전달 (즉 통상적인 비내 흡입기와 같이 이마를 향하여 상향하는 것)을 통해서는 달성되지 않는다. 생성물은 ET가 위치하는 비인두 영역으로 코의 후면을 향하여 전달된다. 목표는 ET에 대한 전신 치료가 아니라, 국소 치료이다.

"환자"라는 용어는 포유동물, 특히 인간을 지칭한다. 환자는 예를 들면 귀 및 주변 조직의 소정 병리상태가 발병되었거나 발병될 위험성이 있는 대상체일 수 있다. 구체적인 수요는 이명, 현기증, 안면 신경 통증, 편도염, 두통, 천식, 열, 상기도 감염, 또는 편도인두염에 걸려 있거나 걸릴 가능성이 있는 것 중 어느 하나이거나, 또는 열, 귀 통증, 청각 둔화, 과민성, 수면 장애, 귀의 견인감, 분비물 (황색, 투명, 출혈성), 균형 상실, 어지럼, 구역, 구토, 설사, 식욕 감소 또는 울혈 중 1종 이상을 포함한 증상을 나타내는 인간에서 발생한다.

본원에서 사용될 때의 "약" 또는 "대략"이라는 용어는 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 측정되었을 때의 특정 값에 있어서의 허용가능한 오차 범위 이내를 의미하는 것으로써, 부분적으로는 그 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에 따라, 예를 들면 측정 시스템의 한계에 따라 달라지게 된다. 예를 들면, "약"은 기술분야에서의 실시 당 1 표준 편차 이상 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 20% 이하, 예컨대 10% 이하, 5% 이하 및 1% 이하 범위를 의미할 수 있다.

환자를 치료하기 위한 계면활성제의 사용에 대해서는 각각의 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,156,294호, 6,521,213호, 6,616,913호, 6,676,930호 및 7,064,132호에 잘 기술되어 있다.

본원에서 사용될 때, "유효량"이라는 용어는 본원에서 기술되는 다양한 병리학적 상태, 예컨대 급성, 재발성 및 만성 OM, 중이 압력의 지각, 귀 통증, 청각 상실, 재발성 중이 감염, 중이 골의 흉터형성 또는 미란, 고막의 손상, 내이 구성요소 (예컨대 와우, 청각 신경 등)의 손상, 또는 재발성 또는 만성 귀 감염에 대하여 고막으로 환기 튜브를 삽입하기 위한 고막절개술을 포함하는 수술적 개재, 또는 중이의 급성 배수 및 환기를 위해 고막을 천공하기 위한 고막절개술을 예방하거나, 그의 빈도를 감소시키거나, 또는 그를 치료할 수 있는 계면활성제의 양을 의미한다.

"억제하다" 및 "억제하는"이라는 용어는 상기한 병리학적 상태의 진행을 금지하거나, 치료하거나, 완화하거나, 개선하거나, 멈추거나, 제한하거나, 늦추거나, 역전시키거나, 또는 그의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함하는 그의 일상적인 의미를 보유한다. 이에 따라, 상기 방법들은 필요에 따라 의학적인 치료 (급성) 및/또는 예방 (방지) 및/또는 진행 (만성) 투여 모두를 포함한다.

본원에서 형용사로 사용될 때의 "제약상"이라는 용어는 환자에게 실질적으로 비-독성이라는 것을 의미한다.

도 1에 일반적으로 나타낸 인간의 귀는 외부, 중간 및 내부 부분을 포함하는 복잡한 기관이다. 외이 (2)는 눈에 보이는 귀는 물론, 소리의 파동이 진입하는 외부 청각 튜브 (4)도 포함한다. "고막(ear drum)"을 형성하는 고실 막 (6)은 피부-유사 재료의 얇은 시트로 구성되어, 밀봉된 고실 강 또는 중이 (8)를 한정한다. 중이는 외부 환경과 항상성 상태로 보호 및 유지될 필요가 있는 소형의 폐쇄된 공기-충진 강이다. 유체 (예컨대 염증성 매체)가 중이로 진입하거나 내부 환경과 압력차가 존재하는 경우라면, 소리의 파동이 고막으로부터 골 구조로, 그리고 궁극적으로는 내이로 효율적으로 전달될 수 없는데, 전달 청각 상실로 알려져 있는 상태이다. 중이 (8)는 추골 (또는 망치뼈) (10), 모루골 (또는 침공) (12) 및 등골 (또는 등자뼈) (14)로 알려져 있는 소형 골, 또는 이소골을 포함한다. 이러한 이소골은 고막 (6)의 진동을 와우 (18)로 전이하는 것을 도우며, 그것은 다시 기계적 진동을 뇌에 의한 가공을 위해 청각 신경을 통해 전기화학적 신호로 전환시킨다. 전방, 외측 및 후방 (미도시)을 포함한 3개의 반원형 관이 전정 시스템의 중요한 부분을 형성하는 미로 (16)를 형성한다. 와우 (18)는 외림프로 지칭되는 수성 유체로 충전되어 있는데, 둥근 창 (22)을 통해 중이로부터 오는 진동에 반응하여 움직인다. 유체가 움직이면, 털 세포가 움직임을 전기 신호로 전환시킨다. 내이 (20)는 미로 (16) 및 와우 (18)를 포함한다. 와우 또는 청각 신경 (24)은 가공을 위해 신호를 뇌로 전달한다.

ET (26)는 중이 (8)를 인두로 연결한다. ET는 밀봉된 고실이 구비실(oronasal chamber)을 통해 압력을 주변과 평형화시키는 것을 가능하게 하며, 중이로부터의 유체의 배수를 가능하게 하고, 또한 목소리 및 저작과 같이 두부 내에서 기원하는 소리로부터 중이를 단절시키는 기능을 한다. ET는 중이의 정상적인 기능 및 건강에서 중요한 역할을 한다. ET는 a) 중이에서 주변 공기 압력을 환기하여 유지하고; b) 중이로부터 유체를 제거하며, c) 외래 물질이 중이 공간에 진입하는 것을 방지하는 적격의 액체-라이닝된 튜브이다. 정상적으로 기능하는 ET는 튜브의 비인두 단부에서 융합되어 유지되나, 삼킴 및 하품시 주기적으로 개방된다. 상기도 감염 (박테리아 또는 바이러스), 알레르기 및 기타 염증 매개인자와 같은 인자로 인한 비인두 영역의 염증은 정상적인 ET 기능을 막아 OM과 같은 중이의 병을 초래한다.

도 2를 참조하면, 인간 두부 (30)가 개략적 단면으로 도시되어 있다. 구강에는 혀 (32)가 보이며, 비공 (34)은 비갑개(nasal turbinate) (36)를 포함하는 비강으로 개방된다. 비강의 후방에는, ET 개구부 (38)가 위치한다. 하기에서 더 구체적으로 논의되는 바와 같이, 예시적 실시양태에서, 비강을 통한 계면활성제의 투여는 화살표 A로 표시되어 있는 방향으로 달성될 수 있다. 본 개시내용의 방법에 따른 계면활성제의 투여는 수동적일 수 있으며, 그에 따라 ET로 계면활성제를 전달하기 위해 발살바 조작을 필요로 하지 않는다. 따라서, 본 개시내용의 방법은 영아 및 유아에서 활용될 수 있는 더 일관되고 단순한 접근법을 제공한다. 또한, 본 개시내용의 방법은 발살바 조작에 의해 제공되는 일시적인 압력 경감과 달리 지속되는 효과를 제공한다.

본 개시내용은 인간 환자와 같은 포유동물 환자에의 계면활성제의 비내 전달 방법, 그리고 상기 비내 전달에 적합화된 제약 제제에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 방법은 일정 부피의 기체 중에 일정량의 계면활성제를 분산시켜 일정 에어로졸화 양을 생성시키는 단계에 의해 수행될 수 있다. 분산은 예를 들면 환자의 흡인 호흡 (흡입)에 의해, 동결건조된 계면활성제의 건조 분말을 고속 기체 스트림으로 도입하는 것에 의해, 계면활성제의 액체 용액 또는 현탁액을 분무 또는 스프레이하는 것에 의해, 또는 노즐을 통해 계면활성제를 비말동반하거나 달리 운반하는 추진제를 방출하는 것에 의해 생성될 수 있다. 계면활성제는 ET(들)의 개구부(들)에 근접한 비인두 영역 상으로 분사됨으로써, ET(들)로 진입하는 것이 허용된다. 충분한 횟수로 분산 단계를 반복하는 것에 의해, 원하는 총 계면활성제 투여량 (유효량)이 환자에게 전달될 수 있다.

본 개시내용의 일부 방법은 일정 부피의 기체 중에 일정 투여량의 계면활성제를 분산시켜 일정 에어로졸화 양을 생성시키는 단계, 및 일정 투여량의 계면활성제를 건조 분말 현탁액 제제로서 분산시키는 단계를 포함할 수 있다.

본 개시내용은 또한 예를 들면 ETD를 포함한 1종 이상의 이과학적 상태를 억제하기 위한 계면활성제의 비내 전달에 의한 환자의 수술-후 치료에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상기 비내 전달 치료에 적합화된 제약 제제에 관한 것이다. ETD는 귀의 다양한 다른 상태 또는 감염을 야기하거나 그와 연관될 수 있다. 예를 들면, ETD는 OM 또는 OME와 연관될 수 있다. 본원에서 기술되는 바와 같이, ETD는 ET들 중 하나 또는 모두가 자연적으로는 개방 및 폐쇄되지 않는 임의의 상황을 지칭할 수 있다. 예를 들어, ET에 염증이 발생하거나 ET 벽 상에 압력 증가가 존재하는 경우, ET의 자연적인 개방 및 폐쇄는 제한될 수 있다.

계면활성제는 그의 교시 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,174,988호에 상술되어 있는 것들과 같은 확립되어 있는 절차에 의해 제조될 수 있다. 환자에의 비내 전달에 적합한 구체적인 계면활성제 제제에는 건조 분말, 분무 또는 스프레이에 적합한 액체 용액 또는 현탁액, 및 계량 투여 흡입기 (MDI)에서 사용하기에 적합한 추진제 제제가 포함된다. 이와 같은 제제들의 제조에 대해서는 특허, 과학 및 의학 문헌에 잘 기술되어 있다.

예시적 실시양태의 건조 분말 제제에는 동결건조된 것일 수 있는 건조 미립자 형태의 계면활성제가 포함된다. 입자는 적절한 입자 크기 또는 적절한 입자 크기 범위 내로 제제화될 수 있다. 비내 침착에 적절한 입자 크기는 약 0.5 ㎛의 질량 중간값 당량 공기역학 직경 (MMEAD)일 수 있으나, 예시적 실시양태에서는 약 3 ㎛ MMEAD일 수 있고, 다른 예시적 실시양태에서는 약 5 ㎛ MMEAD일 수 있다. 비내 침착을 위한 최대 입자 크기는 약 100 ㎛ MMEAD일 수 있는데, 예시적 실시양태에서는 약 50 ㎛ MMEAD이며, 또 다른 예시적 실시양태에서는 약 20 ㎛ MMEAD이고, 또 다른 예시적 실시양태에서는 약 16 ㎛ MMEAD이며, 다른 예시적 실시양태에서는 약 4 ㎛ MMEAD이다. 계면활성제의 조성물은 수많은 과정, 예컨대 결정화, 분사 제분, 스프레이 건조, 용매 침전, 초임계 유체 응축, 균질화 등을 통해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자는 용액으로부터의 결정화를 통해 수득된 다음, 필요에 따라 추가적인 처리에 적용될 수 있다.

계면활성제의 건조 분말 또는 결정화 제제는 통상적인 계량 투여 흡입기 (MDI) 또는 통상적인 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용하여 투여될 수 있다. 전달이 환자의 폐가 아니라 그보다는 ET 개구부 또는 그 부근에서의 분산을 의도한다는 사실을 적절하게 고려하여, 비내 약제 전달용으로 관련 기술분야에 알려져 있는 다른 방법들 역시 사용가능하다. 노즐, 튜브 및 기타 장치가 사용될 수 있으며, 계면활성제는 임의의 적절한 압력 공급원에 의해, 또는 흡입을 통해 비강에서 생성되는 음성 압력에 의해 전달될 수 있다.

일부 실시양태에서, 건조 분말 장치는 일정 에어로졸화 투여량을 생성시키는 데에 예를 들면 약 1 mg 내지 20 mg 범위의 건조 흡입물 질량을 필요로 한다. 일부 실시양태에서는, 필요한 질량을 구성하기 위해 건조 증량제가 계면활성제에 첨가된다. 대표적인 건조 증량제에는 덱스트로스, 덱스트란, 트레할로스, 인간 혈청 알부민 (HSA), 수크로스, 나트륨 아스코르베이트, 만니톨, 말토트리오스, 셀로비오스, 락토스, 전분, 펙틴, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아스코르베이트, 글리신 등이 포함된다.

계면활성제의 액체 제제 역시 분무기에서의 사용이 고려되는데, 예시적 실시양태에서는 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물에 용해 또는 현탁된 계면활성제를 사용할 수 있다. 용해/현탁되는 계면활성제의 농도는 예를 들면 약 25-35 mg/ml 사이에서 달라질 수 있으나, 예시적 실시양태에서는 13.5 mg/mL이며, 또 다른 예시적 실시양태에서는 80 mg/mL이다. 일부 대표적인 계면활성제에는 예를 들면 수르반타(Survanta)®, 인파수르프(Infasurf)®, 엑소수르프(Exosurf)® 및 쿠로수르프(Curosurf)®가 포함된다. 0.1 mL의 에어로졸화 양을 전달하는 데에 필요한 분무 액체의 총 부피는 약 0.125 mL이다.

일부 예시적 실시양태에서는, 보존제, 추가적인 계면활성제, 항산화제 또는 다른 안정화 부형제 및 분산제를 포함한 다른 아주반트들도 사용된다. 적합한 보존제에는 벤즈알코늄 클로라이드, 페닐에틸 알콜 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 다른 계면활성제에는 아실 사슬 인지질, 올레산, 소르비탄 트리올레에이트, 폴리소르베이트, 레시틴, 포스파티딜 콜린, 그리고 다양한 장쇄 디글리세리드 및 기타 인지질들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 분산제에는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 기체 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예시적 실시양태에서는, 계면활성제를 추진하거나 분산시키기 위하여, 공기, 질소, 헬륨, 히드로플루오로알칸 (HFA), 이산화 탄소, 공기 등을 포함한 적합한 기체들이 혼합되거나 사용될 수도 있다.

MDI에서 사용하기 위하여, 계면활성제는 히드로플루오로알칸 (HFA) 또는 히드로플루오로탄소 (HFC)와 같은 적합한 에어로졸 추진제 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 예시적 실시양태에서, 그와 같은 현탁액은 에어로졸 투여분 당 0.5 mg 내지 100 mg, 또 다른 실시양태에서는 1 mg 내지 5.4 mg, 또 다른 실시양태에서는 2 mg 내지 4 mg 사이의 계면활성제를 함유하게 된다. 적합한 추진제에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다.

에어로졸 추진제로의 도입을 위하여, 예시적 실시양태에서, 계면활성제는 건조 분말 또는 결정화 제제에 대하여 상기한 크기의 것일 수 있다. 이후, 입자는 그대로 추진제 중에 현탁될 수 있거나, 또는 추가적인 계면활성제, 특히 계면활성제에 첨가되는 활성 성분과 같은 임의의 추가적인 성분 중에 추가로 코팅될 수 있다. 적합한 추가적인 계면활성제에 대해서는 액체 제제 예시 실시양태에서 상기 정의된 바와 같다. 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 같이, 제제 안정성 및 생리학적 허용성을 돕기 위하여, 추진제 제제는 추가로 상기한 바와 같은 추가적 계면활성제를 포함한 첨가제 예컨대 알콜 예컨대 에탄올 및/또는 기타 첨가제를 포함할 수 있다.

필요한 계면활성제의 정확한 투여량은 대상체의 연령, 크기, 성별 및 상태, 치료될 상태의 특성 및 중증도, 예방 또는 치료의 경과, 그리고 합병증 위험성의 심각성 등에 따라 달라지게 되며; 그에 따라 정확한 유효량은 관리제공자에 의해 결정되어야 한다.

분무기 또는 다른 스프레이 기기에서 사용하기에 적합한 건조 분말 또는 결정질 제제 또는 액체 제제의 경우, 계면활성제의 총 투여량은 단일 전달 주기로 투여될 수 있거나, 또는 복수회 투여될 수 있다.

도 3을 참조하면, 예방적 치료 방법 (300)이 기술되어 있다. 상기 방법은 귀의 건강을 복구하고 환자가 겪는 증상의 중증도를 감소시키는 데에 사용될 수도 있다. 제시되는 환자는 먼저 단계 (302)에서 활성 ETD에 대하여 평가될 수 있는데, 현행 진료에서 임상적으로 이는 보통 수행되지 않는 것이다. ET 기능장애의 존재는 임상의에 의해 환자 증상의 병력을 통해 주관적으로, 또는 객관적으로 결정될 수 있다. 통상적인 고실측정이 진단을 위한 전형적인 접근법으로써, -250 데카파스칼 (daPa) 중이 압력을 초과하는 고실도는 ET 기능장애를 암시한다. 그러나, 이와 같은 측정이 결정적인 것은 아니다. ET 기능장애를 암시하는 활성 AOM은 이경검사에 의해 진단될 수 있으며, 증상 중증도 등급을 사용하여 추가로 평가될 수 있다. 공압 이경검사가 일차적인 OME 진단 양식으로써, 부속 수단으로 귀현미경법 및 고실측정을 동반한다. 공압 벌브가 없는 이경검사 단독은 OME를 간과할 수 있는데, 고막이 정상으로 보일 수 있으며, 귀-관련 증상이 최소화되거나 부재할 수 있기 때문이다. 고실측정은 고막 이동성 및 중이 기능을 객관적으로 측정한다. 공압 이경검사와 비교할 때, 고실측정은 OME를 진단함에 있어서 유사한 민감성 (범위: 90-94%)을 갖지만, 더 낮은 특이성 (고실측정 및 공압 이경검사에 대하여 각각 50-75% 대 80%)을 갖는다. 문헌 [Schilder et al., 2016]을 참조하라. 임상의는 또한 천공에 대하여 고막을 조사하고, 환자가 삼키는 동안 추가적인 측정을 수행하며, 토인비(Toynbee) (코를 잡고 삼킴) 절차 및 발살바 조작 (코를 잡고 불어냄) 절차를 수행하는 동안 압력 평형화를 관찰한다. 천공된 고막은 ET가 제 기능을 하는 경우 빠르게 소산되는 직접 압력의 적용을 통해 시험된다. ET 기능장애의 분명한 증거가 존재하는 경우라면, 그와 같은 상태는 단계 (304)에서 치료되어야 한다.

ET 기능장애의 현재 관찰가능한 증거가 존재하지 않는 경우, 또는 ET 기능장애의 진단이 달성가능하지 않은 경우라면 (단계 (302): 아니오), 환자는 단계 (306)에서 OM을 포함할 수 있거나, 또는 귀 감염이 있거나 없는 미래의 OM, 급성 또는 영구적 청각 상실, 언어 및 균형 문제, 만성 귀 감염에 의해 야기되는 행동 문제 및 수면 문제, 그리고 고막절개술을 포함하는 수술적 개재, 예컨대 만성 귀 감염용 이어 튜브 또는 중이의 급성 배수 및 환기를 위한 고막 천공에 대한 필요성으로 이어질 수 있는 이환상태에 대하여 평가될 수 있다. 이러한 이환상태에는 예를 들면 이명, 현기증, 안면 신경 통증, 편도염, 두통, 천식, 열, 기도 감염 및/또는 편도인두염이 포함될 수 있다. 이러한 이환상태에는 또한 상기 언급된 이환상태 중 1종 이상의 최근 병력, 또는 ET 기능장애 또는 중이 병 예컨대 AOM, OME 등의 임상적으로 의미 있는 최근 병력이 포함될 수 있다. 단계 (308)에서는, 환자가 열거된 이환상태 중 1종 이상을 갖고 있는지, 또는 최근의 임상적으로 의미 있는 기간 동안 그것을 가졌던 바가 있는지 여부가 결정될 수 있다. 이들 상태 중 1종 이상을 갖고 있거나 가졌던 환자에게는 본 개시내용에서 기술되는 바와 같이 단계 (314)에서 ET 개구부로 계면활성제가 투여된다. ET 기능장애 또는 OM의 현재 증거가 존재하지 않는 경우에도 이와 같은 투여는 특성상 예방적일 수 있는데, 이와 같은 경우 이환상태 목록은 OM을 배제할 가능성이 있게 된다. 도 3에서는 이를 반영하여 중이염이 괄호 내에 제시되어 있다.

단계 (308)에서 이러한 이환상태가 존재하지 않는 경우라면, 환자는 단계 (310)에서 귀 감염이 있거나 없는 미래의 OM, 재발성 또는 만성 OM, 급성 또는 영구적 청각 상실, 언어 및 균형 문제, 만성 귀 감염에 의해 야기되는 행동 문제 및 수면 문제, 그리고 고막절개술을 포함하는 수술적 개재, 예컨대 만성 귀 감염용 이어 튜브 또는 중이의 급성 배수 및 환기를 위한 고막 천공에 대한 필요성으로 이어질 수 있거나 그와 연관될 수 있는 증상에 대하여 평가될 수 있다. 이러한 증상에는 예를 들면 중이의 유체, 열, 귀 통증, 청각 둔화, 과민성, 수면 장애, 귀 견인감 (특히 언어-전 어린이), 귀 분비물 (황색, 투명 또는 출혈성), 균형 상실 및/또는 어지럼, 구역 및/또는 구토, 설사, 식욕 감소 및 울혈이 포함될 수 있다. 신생아의 경우, 증상에는 생애 초기, 예를 들면 생애 첫 달 동안의 중이에 존재하는 유체가 포함될 수 있다. 단계 (310)에서 환자가 증상에 대하여 평가된 후에는, 단계 (312)에서, 환자가 상기 열거된 증상 중 1종 이상, 또는 이러한 증상의 최근 병력을 갖고 있는지 여부가 결정될 수 있다. 이러한 증상 중 1종 이상을 갖고 있는 (단계 (312): 예) 환자에게는 본 개시내용에서 기술되는 바와 같이 단계 (314)에서 ET 개구부로 계면활성제가 투여된다. 상기와 같이, 투여는 예방적일 수 있다.

이러한 증상이 존재하지 않는 경우 (단계 (312): 아니오), 단계 (316)에서 과정은 종료되며, 환자는 관찰 유지된다.

본원에서는, 치료 (300)과 유사한 다른 치료 방법들도 개시된다. 예를 들면, 재발성 또는 만성 OM과 연관된 두개외 합병증을 치료하는 것에 의해 그 위험성을 감소시키거나 귀 건강을 복구하기 위한 치료 방법이 제공된다. 상기 두개외 합병증에는 예를 들면 안면 신경 불완전마비, 미로염, 꼭지돌기염 및 추체염이 포함될 수 있다. 또 다른 예시적인 치료 방법은 만성 OM과 연관된 두개내 합병증의 위험성을 감소시키거나 그것을 치료하기 위한 것일 수 있다. 두개내 합병증에는 예를 들면 뇌 농양, 경막외 농양, 수막염, 외측 동 혈전증, 경막하 해면 혈전증, 경막하 농양, 소뇌염, 미로 경화증이 포함될 수 있다. 또 다른 예시적인 치료 방법은 재발성 또는 만성 OM과 연관된 진주종의 위험성을 감소시키거나, 그것을 치료함으로써 귀 건강을 복구하기 위한 것일 수 있다. 이러한 치료 방법은 환자가 환자의 비공을 통해 일정 에어로졸화 양의 계면활성제를 전달하도록 하는 단계, 및 임의로 유효량의 계면활성제가 환자의 ET로 전달될 때까지 충분한 횟수로 상기 전달 단계를 반복하는 단계를 포함할 수 있다.

본원에서는, 치료 (300)과 유사한 귀 건강 예방 또는 복구를 위한 다른 치료들도 개시된다. 이러한 치료들은 본원에서 기술되는 다양한 병리상태 및 상태와 연관된 증상의 빈도를 감소시키거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 이과학적 예방에 계면활성제 조성물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 기술되는 치료 방법들은 귀 감염이 있거나 없는 OM, 중이 유체에 의해 야기되는 청각 상실, 속도 및 균형 문제, 재발성 또는 만성 OM에 의해 야기되는 행동 및 수면 문제에 적용될 수 있다. 이러한 치료 방법들은 재발성 또는 만성 OM과 연관된 두개외 합병증의 빈도를 감소시키기 위한 이과학적 예방에 계면활성제 조성물을 사용할 수도 있는데, 여기서 상기 두개외 합병증에는 안면 신경 불완전마비, 미로염, 꼭지돌기염 및 추체염 중 적어도 1종이 포함된다. 이러한 치료 방법들은 또한 재발성 또는 만성 OM과 연관된 두개내 합병증과 관련된 증상의 빈도를 감소시키거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 이과학적 예방에 계면활성제 조성물을 사용할 수 있는데, 여기서 상기 두개내 합병증에는 뇌 농양, 경막외 농양, 수막염, 외측 동 혈전증, 경막하 해면 혈전증, 경막하 농양, 소뇌염 및 미로 경화증 중 적어도 1종이 포함된다. 이러한 치료 방법들은 또한 재발성 또는 만성 OM과 연관된 진주종과 관련된 증상의 위험성 또는 빈도를 감소시키거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 이과학적 예방에 계면활성제 조성물을 사용할 수 있다. 이러한 치료 방법들은 또한 중이 골의 흉터형성, 고막 손상 및 내이 손상을 포함한 환자 귀 손상의 빈도를 감소시키거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 이과학적 예방에 계면활성제 조성물을 사용할 수 있다. 이러한 치료 방법들은 어지럼, 현기증, 구역 또는 안면 통증의 빈도를 감소시키거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 이과학적 예방에 계면활성제 조성물을 사용할 수도 있다.

개시되는 치료들의 결과로서의 개시되는 병리상태, 증상 및 상태의 빈도 또는 중증도의 감소는 예를 들면 환자, 투여량, 투약 빈도, 환자의 연령, 병리상태, 증상(들) 및 상태에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 일부 환자 군집에서, 본원에서 개시되는 치료는 상태 (예컨대 OM)의 에피소드 횟수 또는 그 과정에 걸친 통증을, 에피소드 기간 또는 소정의 다른 기간 (예컨대 1년)에 걸쳐 (예컨대 약 50%만큼) 감소시킬 수 있다. 일부 증상의 경우, 중증도의 감소는 예를 들면 감염 시간의 감소, 청각의 개선, 열 감소 등일 수 있다. 본원에서 개시되는 일부 치료는 본원에서 개시되는 병리상태, 증상 또는 상태 중 1종 이상을, 에피소드의 과정에 걸쳐 예를 들면 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%만큼 감소시킬 수 있다. 조성물의 예방적 사용에 기인하는 빈도의 감소는 예를 들면 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 1년, 약 1.5년, 약 2년, 약 3년 또는 그 초과의 기간에 걸친 것일 수 있다.

예방적 이익을 얻는 것 이외에, 본원에서 기술되는 치료 방법은 본원에서 기술되는 다양한 질환 및 상태와 연관된 본원에서 기술되는 이환상태 및 증상 중 1종 이상의 효과를 감소시키는 것에 의해 일부 환자를 유익하게 할 수 있다고 생각된다.

예시적 실시양태에 있어서, 본 개시내용은 ETD를 억제하는 계면활성제의 비내 전달에 의한 환자의 수술-후 치료에 관한 것이다. 수술을 받고 난 후의 환자는 예를 들면 ETD는 물론, 1종 이상의 인자에 따른 환자 프로필의 위험성 증가를 나타낼 수 있다. 상기 인자에는 수술 (존재할 경우)의 유형, 환자의 생리, 환자의 건강, 환자의 예정 활동 또는 기타 인자가 포함될 수 있다. 개시되는 치료의 일부로서, 관리제공자는 상기 인자 중 1종 이상을 확인 및 평가한 다음, 환자가 증가된 ETD 위험성을 갖는지 여부에 대한 결정을 내릴 수 있다. 환자가 증가된 ETD 위험성을 갖는다고 관리 제공자가 결정하는 경우라면, 관리제공자는 계면활성제의 비내 전달을 처방할 수 있다. 관리제공자에 의한 결정은 수술 전 또는 후에 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 증가된 위험성에 대한 결정의 일부로서, 관리제공자는 다양한 인자 (예컨대 비용, 부작용, 효과성 등)를 고려하여 계면활성제를 투여하는 것을 권장할 만하게 하는 위험성 임계치와 환자의 위험성을 비교할 수 있다. 환자의 위험성이 위험성 임계치를 초과하는 경우라면, 관리제공자는 계면활성제의 비내 전달을 처방할 수 있다.

수술의 유형은 환자가 증가된 ETD 위험성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 관리제공자가 확인 및 평가할 수 있는 인자 중 하나이다. 어떤 수술은 자연적인 ET의 기능에 직접적 또는 간접적으로 영향을 줄 수 있으며, 일부 경우에서는 ETD를 발병하는 환자의 위험성을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 귀, 코 또는 인후의 수술 (즉 ET에 근접한 수술)은 출혈, 염증 또는 감염으로 인해 ETD를 발병시킬 위험성을 증가시킬 수 있다. 그와 같은 귀의 수술에는 예를 들면 고막성형술, 고실성형술, 이소골성형술, 등골절제술, 고막천자, 고막절개술 또는 기타 유사 수술이 포함될 수 있다. 비강, 구강 또는 인후에 대한 다른 수술들 역시 ETD를 발병시킬 위험성을 증가시킬 수 있다. 따라서, 환자가 받는 수술의 유형은 환자가 증가된 ETD 발병 위험성을 갖는지 여부를 결정하고 평가함에 있어서 관리제공자가 고려할 수 있는 한 가지 인자가 된다. 일부 경우에서, 수술의 유형은 환자가 증가된 수술-후 ETD 발병 위험성을 갖는 것으로 결정될지 여부에 대한 유일한 결정인자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수술과 관련하여 관리제공자가 확인 및 평가할 수 있는 또 다른 인자는 수술이 얼마나 성공적이었는지 여부이다.

환자의 인구통계, 생리 및/또는 의료 병력은 환자가 증가된 ETD 발병 위험성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 관리제공자가 확인 및 평가할 수 있는 다른 인자이다. 예를 들면, 관리제공자는 환자의 연령을 고려할 수 있는데, 환자의 연령에 따라 잠재적인 구조 인자가 ETD 위험성에 영향을 주기 때문이다. 예를 들면, 소아과 환자들은 통상적으로 더 짧고 더 좁은 ET를 갖고 있는데, 이는 그들을 막힘 및 ETD 발병에 더 민감성이 되도록 한다. 관리제공자는 환자의 체중을 고려할 수도 있는데, 체중과다 또는 비만 환자는 ET 통로 주변의 과도한 지방 침착물로 인해 ETD에 걸리기 쉬워질 수 있기 때문이다. 관리제공자는 또한 환자가 ET 개구부 주변의 팽창을 야기할 수 있는 환경 알레르기를 갖는지 여부를 고려할 수 있는데, 팽창이 ET의 개구부를 제한하여 ETD의 위험성을 증가시킬 수 있기 때문이다. 환자가 담배 흡연자인지 또는 규칙적으로 담배 흡연에 노출되는지 여부는 관리제공자가 고려할 수 있는 또 다른 인자로써, 흡연이 점액의 흐름을 생성시키는 ET의 섬모 (즉 작은 털-모양 세포 연장체)를 손상시킬 수 있기 때문이다. 관리제공자는 환자가 귀 감염 또는 ETD의 병력을 갖고 있는지 여부를 고려할 수도 있다. 일부 경우에서는, 환자의 인구통계, 생리 및/또는 의료 병력이 환자가 증가된 수술-후 ETD 발병 위험성을 갖는 것으로 결정될지 여부에 대한 유일한 결정인자일 수 있다.

환자가 증가된 ETD 발병 위험성을 갖는지 여부를 결정하기 위하여, 환자의 건강 상태 또는 그의 수술 후 상태가 관리제공자에 의해 확인 및 평가될 수도 있다. 예를 들어, 환자가 1종 이상의 이유 (예컨대 수술과 함께 처방되는 약물 치료)로 훼손된 면역 시스템을 갖는 경우라면, 그들은 감기 또는 독감에 걸릴 위험성이 증가될 수 있으며, 이는 ET 및 그 주변에서의 증가된 점액, 울혈 및 염증으로 인해, ETD의 위험성을 증가시킬 수 있다. 일부 경우에서는, 환자의 건강 (예컨대 그들이 현재 병중인지 여부)이 환자가 증가된 수술-후 ETD 발병 위험성을 갖는 것으로 결정될지 여부에 대한 유일한 결정인자일 수 있다.

일부 경우에서, 환자가 증가된 ETD 발병 위험성을 갖는지 여부를 결정할 때, 관리제공자는 환자의 예정된 활동을 고려할 수도 있다. 예를 들어, 환자가 빈번한 비행기 여행자이거나 수술 직후 여행을 계획하고 있는 경우, 고도 변화에 의해 야기되는 압력의 가변성이 환자의 ETD 발병 위험성을 증가시킬 수 있으므로, 관리제공자는 해당 결정을 내리는 데에 이를 고려할 수 있다. 스쿠버 다이빙 및 산악에서의 운전은 사람 또는 그의 귀를 압력의 가변성에 노출시키는 다른 활동으로써, ETD 발병 위험성을 증가시킬 수 있으며, 관리제공자가 고려하고자 하는 예정된 활동이 될 수 있다. 일부 경우에서는, 환자의 예정된 활동이 환자가 증가된 수술-후 ETD 발병 위험성을 갖는 것으로 결정될지 여부에 대한 유일한 결정인자일 수 있다.

관리제공자는 환자가 증가된 ETD 발병 위험성을 갖는지 여부에 대한 결정을 내릴 때, 상기 인자 중 1종 이상을 확인 및 평가할 수 있다. 일부 경우에서는, 인자의 조합이 환자가 증가된 수술-후 ETD 발병 위험성을 갖는 것으로 생각되는지 여부에 대한 결정인자일 수 있다.

도 4를 참조하면, ETD를 억제하는 치료 (400)의 과정 흐름 개략도가 기술되어 있다. 치료는 단계 (402)에서 관리제공자가 환자의 ETD 발병 위험성과 연관된 1종 이상의 인자를 확인 및 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 1종 이상의 인자에는 예를 들면 존재할 경우 환자가 받은 수술의 유형 (예컨대 고막성형술, 고실성형술, 이소골성형술, 등골절제술, 고막천자 또는 고막절개술), 환자의 인구통계 (예컨대 체중, 연령 등), 환자의 의료 병력 (예컨대 알레르기, 이전의 ETD, 흡연자 등), 환자의 건강 (예컨대 면역 시스템 훼손), 및 환자의 예정된 활동 (예컨대 스쿠버 다이빙, 비행 등)이 포함될 수 있다.

다음에, 확인 및 평가된 인자에 기초하여, 단계 (404)에서, 환자가 증가된 ETD 위험성을 갖는지 여부에 대한 결정이 이루어질 수 있다. 환자가 증가된 ETD 위험성을 갖고 있지 않은 것으로 결정되는 경우라면 (단계 (404): 아니오), 치료는 단계 (406)에서 종료될 수 있다. 환자가 증가된 ETD 위험성을 갖고 있는 것으로 결정되는 경우라면 (단계 (404): 예), 단계 (408)에서, 관리제공자는 환자의 증가된 위험성이 위험성 임계치를 초과하는지 여부를 결정할 수 있다. 환자가 위험성 임계치를 초과하는지 여부에 대한 결정을 내림에 있어서, 관리제공자는 지침서 및/또는 선행 경험을 활용할 수 있다. 치료의 예시적 실시양태에 있어서, 단순히 증가된 위험성은 계면활성제를 처방하여 투여하는 것을 권장할 만하게 할 수 없다. 반면, ETD 또는 중이 병의 최근 병력은 계면활성제 치료를 표시할 수 있다.

환자의 증가된 위험성이 위험성 임계치를 초과하지 않는 것으로 결정되는 경우라면 (단계 (408): 아니오), 치료는 단계 (406)에서 종료될 수 있다. 환자의 위험성이 위험성 임계치를 초과하는 것으로 결정되는 경우라면 (단계 (408): 예), 단계 (410)에서, 본원에서 기술되는 바와 같이 환자의 ET에 계면활성제가 투여될 수 있다. 치료는 임의로 유효량의 계면활성제가 환자에게 전달될 때까지 충분한 횟수로 투여 단계를 반복하는 단계를 포함할 수도 있다.

수술 후 환자에서 ETD를 억제하는 것 이외에, 본 개시내용의 방법은 수술 후 환자의 치유 시간을 감소시킬 수도 있다. 예를 들어, 고막성형술, 고실성형술, 이소골성형술, 등골절제술, 고막천자 또는 고막절개술를 받은 환자는 본원에서 기술되는 방법에 따른 계면활성제를 투여하는 것에 의해 수술 후의 그의 치유를 가속화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 계면활성제 및 치료 방법의 일차적인 목적은 수술-후 환자의 치유 시간을 감소시키는 것일 수 있다.

수술 후 환자에서 ETD를 억제하는 것 이외에, 본 개시내용의 계면활성제 및 방법은 시간 경과에 따라 중이 공간을 안정화시키는 것을 도울 수도 있다.

임상 실시예

2.5 mg의 활성 성분을 전달하는 각각 0.1 mL의 스프레이를 사용하여 8명의 사람 (하기 사례 1-8)을 HFA-134a 중 DPPC:CP [16:1 w/w]의 조성물에 노출시키고, 5 mg의 활성 성분을 전달하는 각각 0.1 mL의 스프레이를 사용하여 1명의 다른 사람 (사례 9)을 HFA-134a 중 DPPC:CP [200:1 w/w]의 조성물에 노출시켰다.

사례 1 : 코카서스 인종 남성, 연령 54세, 10일 동안 1일 2회 각 비공 당 조성물 2회 스프레이 (총 노출 일 당 20 mg × 10일 = 200 mg)를 "귀 막힘 지각"용으로 사용하였음. 투여된 비공에서 "시원한" 느낌이 보고되었다. 투여에 따른 작열감, 유독한 냄새, 불편감 또는 코피의 보고는 없었다. 귀 증상은 사라졌다.

사례 2 : 아시아계-미국 여성, 연령 48-50세, 비행기 비행 동안 귀에서 "압박하는" 음성 압력감이 느껴질 때 각 비공 당 조성물 2회 스프레이. 다양한 비행시 총 10회 적용 (총 노출은 100 mg인 것으로 추정됨). 투여된 비공에서 약간 "시원한" 느낌이 보고되었다. 투여에 따른 작열감, 유독한 냄새, 불편감 또는 코피의 보고는 없었다. 치료는 그것이 사용된 매회 10분 이내에 "압박감"을 제거하였으며, 그와 같은 효과는 비행 기간 동안 (5-6시간 길이였던 일부 비행 포함) 지속된 것으로 보고되었다.

사례 3 : 코카서스 인종 남성, 연령 42세. 대상체 "전체 생애" 동안의 비행기 비행에서 귀 통증으로서 중증 ET 증상이 나타났음. 수회의 대서양 횡단 비행기 비행에서 이륙 및/또는 착륙 전에 각 비공 당 조성물 2회 스프레이 (각 투여량 10 mg). 총 노출은 추정할 수 없었음. 부정적인 사례는 보고되지 않았다. 투여에 따른 시원한 느낌 또는 작열감, 유독한 냄새, 코피 또는 비내 통증의 보고는 없었다. 스프레이가 사용된 경우, 비행기 비행시 귀 통증은 전혀 발생하지 않았다.

사례 4 : 코카서스 인종 남성, 연령 50세, 급성 비염으로 인한 좌측 ET 막힘에 대하여 1회 각 비공 당 조성물 2회 스프레이 (총 노출 10 mg). 부정적인 사례는 보고되지 않았다. 투여에 따른 작열감, 유독한 냄새, 불편감, 코피 또는 시원한 느낌의 보고는 없었다. 비내 투여 전 및 그 후 일정 간격에서의 ET 상태로 이루어진 비디오 기록은 10분 이내의 ET를 개방하는 효과의 개시를 나타내었는데, 20분 이내에 정상으로 복귀하였다. 추가 적용은 필요하거나 수행되지 않았다.

사례 5 : 아시아계-미국 여성, 연령 4세. 중증 귀 통증 및 고막 팽윤을 동반하는 AOM. 처음에는 총 3회 투여 동안 1일 2회 각 비공에 조성물 총 2회 스프레이를 어린이에게 투여하였다 (총 노출 30 mg). 부정적인 사례는 보고되지 않았다. 적용에 따른 코에서의 통증 또는 이상한 느낌은 보고되지 않았다. 코피는 발생하지 않았다. 통증의 해소는 조성물 적용 5분 이내에 시작되었으며, 10분 이내에 완료되었다. 어린이는 추가 적용에 대하여 자발적이 되었다. 전신 진통제, 또는 경구 또는 국소 항생제에 대한 필요성은 존재하지 않았다.

사례 6 : 코카서스 인종 남성, 연령 48세. 각 비공 당 조성물 2회 스프레이 1회 투여 (총 노출 10 mg). 정상의 건강한 성인에서의 ET 작용의 비디오-기록을 위해 치료를 제공하였음. 투여된 비공에서 약간 "시원한" 느낌이 보고되었다. 투여에 따른 작열감, 유독한 냄새, 불편감 또는 코피의 보고는 없었다. 비디오는 적용 수분 후의 ET의 개방을 보여주었다.

사례 7 : 코카서스 인종 여성, 연령 21세. 상기도 감염 및 비행기 비행으로 인한 전음성 청각 상실을 동반하는 양 귀에서의 만성 혈청성 OM. 경구 및 비내 스테로이드 투여 및 항생제에도 불구하고, 1개월이 넘는 동안 증상이 나타났다. 그녀는 병원-내 고막절개술 시술을 제안 받았으나, 바늘/조작을 매우 무서워하였다. 병원에서 각 비공에 조성물 2회 스프레이를 투여하였다 (10 mg). 치료-후 10분에, 그녀의 귀는 - 1개월만에 처음으로 - "팝핑(popping)"을 시작하였다. 치료-후 20분에, 그녀는 그녀의 귀가 정상으로 돌아온 것으로 느꼈다. 조사, 고실도 및 청력도가 이와 같은 개선 - 정상으로의 복귀 -을 확인해 주었다. 그녀는 다음 3일 동안 1일 2회 조성물을 사용하였는데, 그 시간의 추적 조사는 정상적인 귀 및 청각, 그리고 정상적인 비내 조사를 나타내었다. 총 노출은 70 mg이었다. 부정적인 사례는 보고되지 않았다. 그녀는 투여에 따른 "시원한" 느낌, 작열, 자극, 유독한 냄새 또는 코피는 부정하였다. 그녀는 또한 3일 동안 및 그 후에 그녀의 이전 1개월-기간의 귀 증상의 심지어는 일시적인 재발이 일어났음도 부정하였다.

사례 8 : 아시아계-미국 남성, 연령 75세. 그는 어린 시절 이후 간헐적으로 빈번한 재발성 AOM의 병력을 갖고 있었다. 결과적으로, 그는 심각한 감각신경성 청각 상실을 갖고 있었다. 해외 비행 동안, 그는 우측 혈청성 OM (청각 감소를 동반하는 고막 뒤의 유체)을 발병하였다. 그는 경구 클라리틴(CLARITIN)-D (로라타딘 및 슈도에페드린) 및 비내 아프린(AFRIN) (옥시메타졸린)을 사용하여 스스로 치료하였다. 그의 해외 목적지에서, ENT 의사를 만났으며, 상기 의사는 그의 우측 고막에 고막절개술을 수행하였다. 그의 귀 압력은 시술 후 개선되었으며; 귀 유체는 눈에 띄지 않았다. 그는 경구 클라리틴-D를 사용한 치료를 계속하였다. 해외 여행 후 2개월 이내의 비행 직전 적어도 2회의 시기에, 그는 경구 클라리틴-D와 함께 각 비공 당 2회 스프레이 (10 mg)의 조성물을 사용하였다 (2.5 mg/스프레이, 16:1 비). 그는 해당 비행에서 어떠한 귀 문제도 갖는 것으로 보고되지 않았다. 그는 또한 상기 생성물을 사용한 후 어떠한 부정적인 사례도 보고하지 않았다.

사례 9 : 코카서스 인종 남성, 연령 68세. 비행기 비행때면 언제나 중이 통증으로서 만성 ETD가 나타났음. 그는 이륙 5 내지 10분 전에 본 연구의 생성물을 사용하였으며 (5-년 기간에 걸쳐 20회로 추정됨), 비행시 그의 중이에 더 이상 문제가 없었던 것으로 보고하였다. 그가 사용한 투여량은 치료 당 총 투여량 20 mg을 위한 200:1 w/w 제제의 각 비공 당 2회 스프레이 (각 스프레이 5 mg)였다. 투여에 따른 작열감, 유독한 냄새, 불편감 또는 코피의 보고는 없었다.

본원에서 개시되는 본 개시내용의 상세한 설명 및 실시를 고려하면, 본 개시내용의 다른 실시양태가 관련 기술분야 통상의 기술자에게 떠오르게 될 것이다. 상세한 설명 및 실시예는 예시적으로만 고려되고 본 개시내용의 진정한 영역 및 기술사상은 하기 청구범위에 의해 표시되는 것으로 하고자 한다. 전기한 상세한 설명에서 사용된 용어 및 표현은 거기에서 제한이 아니라 설명하는 용어로 사용된 것으로써, 그와 같은 용어 및 표현의 사용에 있어서 나타내어 기술한 특징 또는 그의 일부의 등가물들을 배제하려는 의도는 없으며, 본 개시내용의 영역은 하기 청구범위에 의해서만 한정 및 제한된다는 것을 알아야 한다.

Claims

환자의 비공을 통해 예방 유효 투여량의 계면활성제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 중이염을 방지하기 위한 예방적 방법.
제1항에 있어서, 계면활성제 조성물을 시간 경과에 따라 복수회 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 조성물이 삼출 동반 만성 중이염을 방지하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 조성물이 중이염의 재발성 에피소드를 방지하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 조성물이 중이염 에피소드의 중증도를 감소시키는 것인 방법.
제1항에 있어서, 환자에게 중이염의 치료를 위한 전신 항생제를 투여하지 않는 것인 방법.
제1항에 있어서, 환자에게 고막절개술 또는 고막천공술 튜브 삽입이 적용되지 않는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여가, 유스타키오관 개구부를 포함하는 비인두 영역 상으로 상기 계면활성제를 분산시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 환자가 압력-부하 유발 유스타키오관 기능장애에 걸리기 쉬운 것인 방법.
제1항에 있어서, 계면활성제 조성물이 액체인 방법.
제1항에 있어서, 계면활성제 조성물이 분말인 방법.
제1항에 있어서, 계면활성제 조성물이 DPPC를 포함하는 것인 방법.
환자의 비공을 통해 예방 유효 투여량의 계면활성제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 유스타키오관 기능장애의 가능성을 감소시키기 위한 예방적 방법.
제11항에 있어서, 계면활성제 조성물을 시간 경과에 따라 복수회 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제13항에 있어서, 환자가 유스타키오관 기능장애의 병력을 갖는 것인 방법.
제13항에 있어서, 환자에게 항생제를 투여하지 않는 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 투여가, 유스타키오관 개구부를 포함하는 비인두 영역 상으로 상기 계면활성제를 분산시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 환자가 주변 압력 변화를 겪기 전에, 환자에게 계면활성제 조성물을 투여하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 계면활성제 조성물이 액체인 방법.
제13항에 있어서, 계면활성제 조성물이 분말인 방법.
제13항에 있어서, 계면활성제 조성물이 DPPC를 포함하는 것인 방법.
환자의 비공을 통해 예방 유효 투여량의 계면활성제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 발병 전에 중이염 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
제22항에 있어서, 계면활성제 조성물을 시간 경과에 따라 복수회 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제22항에 있어서, 환자가 신생아인 방법.
제22항에 있어서, 상기 투여가, 유스타키오관 개구부를 포함하는 비인두 영역 상으로 상기 계면활성제를 분산시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
제22항에 있어서, 환자가 압력-부하 유발 유스타키오관 기능장애에 걸리기 쉬운 것인 방법.
주변 압력 변화 전에 환자의 비공을 통해 예방 유효 투여량의 계면활성제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 압력-부하 유스타키오관 기능장애를 방지하기 위한 예방적 방법.
제27항에 있어서, 계면활성제 조성물을 시간 경과에 따라 복수회 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제27항에 있어서, 조성물이 중이염 에피소드의 중증도를 감소시키는 것인 방법.
제27항에 있어서, 상기 투여가, 유스타키오관 개구부를 포함하는 비인두 영역 상으로 상기 계면활성제를 분산시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.