KR20180092296A - Pharmaceutical composition containing omega-3 fatty acid and HMG-CoA reductase inhibitor with improved bioavailability - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a pharmaceutical composite formulation including an omega-3 fatty acid and an HMG-CoA reductase inhibitor with improved bioavailability. According to the present invention, the pharmaceutical composite formulation is effective for treating hyperlipidemia by including an omega-3 fatty acid and an HMG-CoA reductase inhibitor to efficiently control a total cholesterol level, a triglyceride level, and a low-density lipoprotein level in blood, and has an effect of improving bioavailability by enhancing a dissolution rate of the HMG-CoA reductase inhibitor under gastric fluid and intestinal fluid conditions. Also, the pharmaceutical composite formulation has an effect of preventing excessive dose due to the content deviation of a drug by securing the high content uniformity of the HMG-CoA reductase inhibitor, and an effect of increasing the drug intake compliance by reducing patient repulsion due to a bitter taste of a statin-based drug by additionally forming an external sealing coating layer on a surface of a formulation coated with the statin-based drug. In addition, the pharmaceutical composite formulation adds gelatin and a specific plasticizer to form a coating film of a capsule containing the omega-3 fatty acid so a release delay of the omega-3 fatty acid is prevented and the strength suitable for a coating process is exhibited at the same time, thereby being advantageous for industrial production.

Description

개선된 생체이용률을 갖는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제{Pharmaceutical composition containing omega-3 fatty acid and HMG-CoA reductase inhibitor with improved bioavailability}[0001] The present invention relates to a pharmaceutical composition containing an omega-3 fatty acid having an improved bioavailability and an HMG-CoA reductase inhibitor, and a pharmaceutical composition containing the omega-3 fatty acid and HMG-CoA reductase inhibitor with improved bioavailability,

본 발명은 개선된 생체이용률을 갖는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical combination comprising an omega-3 fatty acid having an improved bioavailability and an HMG-CoA reductase inhibitor.

세계적으로 경제적 성장과 생활수준의 향상 및 평균수명의 연장으로 인하여 성인병 환자의 수가 급격히 증가하였고, 특히 고혈압, 고지혈증 환자의 수가 대폭 증가하게 되었다. 30대 이상 성인의 절반이 고지혈증을 갖고 있으며 환자의 수는 계속 증가하고 있는 추세이다.Worldwide economic growth, improved living standards and an extended life expectancy have led to a rapid increase in the number of adult patients, especially hypertension and hyperlipidemia. Half of adults over 30 have hyperlipidemia, and the number of patients continues to increase.

이러한 고지혈증 치료에 사용되는 약물로는 스타틴계, 오메가-3, 트리글리세라이드류, 피브레이트계, 니코틴산 유도체 등이 있다. Drugs used in the treatment of such hyperlipemia include statins, omega-3, triglycerides, fibrates, and nicotinic acid derivatives.

체내에서는 탄수화물, 알코올, 단백질 등이 대사작용을 거쳐서 포화 혹은 불포화 지방산이 만들어진다. 몸에서는 필요하지만 자체적으로 생산이 불가능한 지방산을 필수 지방산이라고 하는데, 오메가-3 지방산은 필수 지방산이므로 반드시 음식으로 섭취해야 한다. 필수 지방산의 한 종류인 오메가-3 지방산이 부족하면 여러 가지 건강에 해롭다는 것이 연구결과에 의해 밝혀져 있다.In the body, carbohydrates, alcohols, and proteins are metabolized to form saturated or unsaturated fatty acids. Fatty acids that are necessary in the body but are not produced by themselves are called essential fatty acids. Omega-3 fatty acids are essential fatty acids and must be ingested as food. Studies have shown that lack of omega-3 fatty acids, a type of essential fatty acid, is harmful to a variety of health conditions.

오메가-3는 어유에 포함되어 있으며, 에이코사펜타에노익산(Eicosapentaenoic acid)(EPA) 및 도코사헥사에노산(Docosahexaenoic acid)(DHA)을 주요성분으로 포함하고 있다. DHA는 탄소 원자의 개수가 22개(짝수)이며, 이중 결합이 모두 6개인 불포화 지방산이다. EPA는 탄소 원자의 개수가 20개(짝수)이고, 이중결합이 모두 5개인 불포화 지방산이다. 두 지방산의 구조적인 공통점은 오메가 탄소 원자에서부터 셈을 해보면 3번째 탄소에 첫 번째 이중결합이 존재한다는 것이다.Omega-3 is included in fish oil and contains Eicosapentaenoic acid (EPA) and Docosahexaenoic acid (DHA) as its main ingredients. DHA is an unsaturated fatty acid in which the number of carbon atoms is 22 (even number) and all double bonds are 6. EPA is an unsaturated fatty acid in which the number of carbon atoms is 20 (even number) and all double bonds are 5. The structural similarity between the two fatty acids is that the first double bond is present at the third carbon when counted from the omega carbon atom.

오메가-3는 세포에서 섭취되어 중성지방 합성 효소의 약한 기질로서 작용한다. 따라서, 간 지방산의 β-산화를 증가시켜 중성지방 합성에 필요한 유리 지방산을 감소시키고, CoA 전이효소의 활동도를 낮춤으로써 중성지방 합성을 감소시키며 인지질의 합성으로 대체하도록 한다. 또한, 초저밀도 지질단백질 분비를 억제함으로써 중성지방의 분비를 감소시킨다. 이로 인해, 스타틴계 약물과 오메가-3를 병용투여 함으로써 고지혈증을 약화시키기 위한 작용기전 중 LDL-C를 낮추는데 시너지 효과를 일으킬 수 있다. 또한, 위와 같은 작용기전으로 오메가-3는 트리글리세리드(TG)를 낮추고, HDL-콜레스테롤을 높이며, 수축기 및 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응고 요인 인지질 복합제의 활성을 낮춘다. 뿐만 아니라, 현재까지 오메가-3 지방산은 어떠한 부작용도 일으키지 않고 안전하게 복용되는 것으로 판단되고 있다.Omega-3 is taken from cells and acts as a weak substrate for triglyceride synthase. Therefore, by increasing the? -Oxidation of hepatic fatty acids, the free fatty acids necessary for the synthesis of triglycerides are reduced, and the activity of the CoA transferase is lowered, thereby reducing the triglyceride synthesis and replacing it with the synthesis of phospholipids. It also reduces the secretion of triglycerides by inhibiting the secretion of very low density lipoproteins. Thus, the combined administration of statin drugs and omega-3 can cause a synergistic effect in lowering LDL-C in the mechanism of action to weaken hyperlipemia. In addition, Omega-3 lowers triglycerides (TG), increases HDL-cholesterol, lowers systolic and diastolic blood pressure and pulse rate, and lowers the activity of blood clotting factor phospholipid conjugates. In addition, up to now, omega-3 fatty acids have been considered safe to be taken without causing any side effects.

현재 처방 의약품으로 판매되고 있는 오메가-3 지방산은 오메가-3 지방산 에틸에스테르(이하, 오메가-3 지방산 에스테르)로서 DHA 및 EPA를 함유한 어유로부터의 다불포화(Polyunsaturated) 지방산인 오메가-3 지방산을 에틸 에스테르화한 농축물이며, OMACORⓡ 상표로 시판되고 있다.Omega-3 fatty acids, which are currently sold as prescription drugs, are omega-3 fatty acid esters (hereinafter referred to as omega-3 fatty acid esters), which are polyunsaturated fatty acids from fish oil containing DHA and EPA the esterification concentrates, it is commercially available as OMACOR ⓡ trademark.

스타틴 계열의 약물은 메바스타틴 및 로바스타틴 이외에도, 현재 심바스타틴, 프라바스타틴 나트륨염, 플루바스타틴 나트륨염, 아토르바스타틴 칼슘염, 세리바스타틴 나트륨염, 로수바스타틴 칼슘염 및 피타바스타틴 칼슘염을 포함하는 각종 반합성 및 완전 합성 HMG-CoA 환원효소 억제제이다. 스타틴의 주작용은 LDL-Cholestrol(LDL-C)를 감소시키며, HDL-Cholesterol(HDL-C)를 상승시키고 트리글리세리드(TG, Triglyceride)를 감소시키는 것이다. 스타틴 단일치료는 콜레스테롤 수준을 정상 수준으로 유지하기 위하여 행해져 왔다. 스타틴은 몸의 콜레스테롤 생산율을 조절하는 HMG-CoA 환원효소 억제제로, HMG-CoA 환원효소를 억제시켜 콜레스테롤 합성을 억제하거나 이미 혈액에 있는 LDL-C를 제거하는 간의 능력을 증대하는 것에 의해 콜레스테롤을 감소시킨다. 또한, 스타틴계 약물은 CHD(관상동맥 심장 질환, Coronary Heart Disease)위험을 약 3분의 1로 줄이는 것으로 알려져 있다. In addition to mevastatin and lovastatin, statin drugs are currently being used in a variety of seminal properties including simvastatin, pravastatin sodium salt, fluvastatin sodium salt, atorvastatin calcium salt, cerivastatin sodium salt, rosuvastatin calcium salt and pitavastatin calcium salt And a fully synthetic HMG-CoA reductase inhibitor. The main action of statins is to reduce LDL-Cholestrol (LDL-C), elevate HDL-Cholesterol (HDL-C) and reduce triglycerides (TG, Triglyceride). Statin monotherapy has been performed to maintain cholesterol levels at normal levels. Statin is an HMG-CoA reductase inhibitor that regulates the cholesterol production rate of the body. It reduces cholesterol by inhibiting HMG-CoA reductase, inhibiting cholesterol synthesis, or increasing liver capacity to remove LDL-C already in the blood. . In addition, statins are known to reduce the risk of CHD (Coronary Heart Disease) by about a third.

이러한 HMG-CoA 환원효소 억제제는 대부분 위장관 내에서 빠르게 방출되도록 설계되어있다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 소장 상부에서 빠르게 흡수되며, 시판 제품들의 Tmax는 심바스타틴은 4시간, 아토르바스타틴은 1 ~ 2시간, 플루바스타틴은 1시간미만, 로수바스타틴은 3 ~ 5시간, 프라바스타틴 1 ~ 2시간 정도로 빠른 편이나, 생체이용률은 심바스타틴은 5 % , 플루바스타틴 24 %, 로수바스타틴 20 %, 프라바스타틴 17 %, 아토르바스타틴 14 %으로 투여대비 약효가 낮은 것을 알 수 있다.Most of these HMG-CoA reductase inhibitors are designed to release rapidly in the gastrointestinal tract. The HMG-CoA reductase inhibitor is rapidly absorbed in the upper part of the small intestine. The Tmax of the commercial products is 4 hours for simvastatin, 1 to 2 hours for atorvastatin, 1 hour for fluvastatin, 3 to 5 hours for rosuvastatin, However, the bioavailability of simvastatin is 5%, fluvastatin 24%, rosuvastatin 20%, pravastatin 17%, and atorvastatin 14%.

한편, 오메가-3-산에틸에스테르90을 포함한 오메가-3 지방산과 스타틴계 약물의 병용 투여에 대한 연구들이 많이 진행되어 왔다.On the other hand, studies on the administration of omega-3 fatty acid containing omega-3-acid ethyl ester 90 and statins have been extensively studied.

예를 들어, 오메가-3-산에틸에스테르90과 아토르바스타틴 병용 투여는 아토르바스타틴 단독 처방에 비해서 혈액 내 총콜레스테롤 수치, 트리글리세리드(TG) 수치 및 VLDL 수치를 보다 효율적으로 조절할 수 있음이 보고된 바 있으며(Bays, H.E.B., et al., Effects of prescription omega-3-acid esters on non-high-density lipoprotein cholesterol when administrated with escalating doses of atorvastatin. Mayo. Clin. Proc., 85, 122-128 (2010)), 오메가-3-산에틸에스테르90 및 아토르바스타틴 각각의 단독 투여 대신 병용투여 되었을 때 트리글리세리드(TG), HDL-C, 콜레스테롤 수치 개선에 상승작용이 있음이 보고된바 있다(Chan, D.C., et al., Factorial study of the effects of atorvastatin and fish oil on dyslipidaemia in visceral obesity. Eur. J. Clin., Invest., 32, 429-436, 2002).For example, it has been reported that the combination of omega-3-acid ethyl ester 90 and atorvastatin can more effectively control total cholesterol, triglyceride (TG) and VLDL levels in blood as compared to atorvastatin monotherapy , 85, 122-128 (2010)), omega-3-acid esters on non-high-density lipoprotein cholesterol when administered as escalating doses of atorvastatin, (TG), HDL-C, and cholesterol levels when co-administered in place of monotherapy with each of the above-mentioned triglycerides (Chan, DC, et al., Factorial Study of the effects of atorvastatin and fish oil on dyslipidaemia in visceral obesity. Eur. J. Clin., Invest., 32, 429-436, 2002).

이와 관련하여, 한국공개특허 제10-2007-0038553호에서는 오메가-3 지방산과 스타틴계 약물을 함유하는 약학 조성물을 개시한 바 있으나, 제제의 안정성이 염의 종류에 따라서 크게 영향을 받으며, 특히 약 3% 락톤 및 다른 분해물질도 2~3% 범위에서 발생되는 문제점이 존재한다. 또한, 한국공개특허 제10-2007-0108945호에서는 오메가-3 지방산을 포함하는 용매 시스템에 스타틴계 약물을 포함하는 균질한 용액 형태의 약학 조성물을 개시하고 있으나, 상기 용액은 스타틴계 약물의 완전한 용해를 달성할 수 없어, 용매 시스템 중에 10% 미만의 스타틴계 약물이 용해되어 있지 않은 채로 남아있는 문제점이 있다.In this connection, Korean Patent Laid-Open No. 10-2007-0038553 discloses a pharmaceutical composition containing omega-3 fatty acids and a statin drug, but the stability of the preparation is greatly influenced by the kind of the salt, % Lactone and other decomposition substances occur in the range of 2 to 3%. Korean Patent Laid-Open No. 10-2007-0108945 discloses a pharmaceutical composition in the form of a homogeneous solution containing a statin drug in a solvent system containing omega-3 fatty acid, Can not be achieved and less than 10% of the statin drug remains in the solvent system.

한국공개특허 제10-2007-0038553호(공개일. 2007년 4월 10일)Korean Patent Laid-Open No. 10-2007-0038553 (public date, April 10, 2007) 한국공개특허 제10-2007-0108945호(공개일. 2007년 11월 23일)Korean Patent Laid-Open No. 10-2007-0108945 (published on November 23, 2007)

Bays, H.E.B., et al., Effects of prescription omega-3-acid esters on non-high-density lipoprotein cholesterol when administrated with escalating doses of atorvastatin. Mayo. Clin. Proc., 85, 122-128 (2010).Bays, H. E., et al., Effects of prescription omega-3-acid esters on non-high-density lipoprotein cholesterol when administered with escalating doses of atorvastatin. Mayo. Clin. Proc., 85, 122-128 (2010). Chan, D.C., et al., Factorial study of the effects of atorvastatin and fish oil on dyslipidaemia in visceral obesity. Eur. J. Clin., Invest., 32, 429-436, 2002.Chan, D. C., et al., Factorial study of the effects of atorvastatin and fish oil on dyslipidaemia in visceral obesity. Eur. J. Clin., Invest., 32, 429-436, 2002.

본 발명자들은 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제 조성물에 있어서 생체이용률을 증가시키고 제제의 균일성을 확보하기 위한 연구를 진행하던 중, 오메가-3 지방산을 함유하는 캡슐에 용출개선 효과가 우수한 특정 화합물을 스타틴계 약물과 동시에 캡슐 피막에 도포한 복합제제를 개발하였으며, 이들이 위액 및 장액과 유사한 pH 조건에서 스타틴계 약물의 향상된 용출률을 나타내어 생체이용률을 증가시킬 뿐만 아니라, 스타틴계 약물을 포함하는 코팅층에 특정 수용성 폴리머를 포함함으로써 스타틴계 약물의 함량균일성을 확보할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.The inventors of the present invention have conducted studies to increase the bioavailability and ensure the homogeneity of a pharmaceutical composition containing an omega-3 fatty acid and an HMG-CoA reductase inhibitor, and have found that a capsule containing omega-3 fatty acid The present inventors have developed a combined preparation containing a specific compound having excellent dissolution-improving effect at the same time as a statin drug and a capsular coating. They have not only increased bioavailability by exhibiting an improved dissolution rate of a statin drug at pH conditions similar to gastric juice and intestinal juice, The present inventors have completed the present invention by confirming that the uniformity of content of statins can be ensured by including a specific water-soluble polymer in a coating layer containing a statin drug.

따라서, 본 발명의 목적은 생체이용률과 함량균일성이 개선된 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제를 제공하는 것이다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical combination comprising an omega-3 fatty acid and an HMG-CoA reductase inhibitor with improved bioavailability and content uniformity.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 오메가-3 지방산 또는 이의 알킬 에스테르를 함유하는 캡슐 코어; In order to achieve the above object, the present invention provides a capsule core comprising an omega-3 fatty acid or an alkyl ester thereof;

상기 캡슐 코어 표면에 형성되며, 폴리비닐알콜을 함유하는 제1코팅층; 및A first coating layer formed on the capsule core surface and containing polyvinyl alcohol; And

상기 제1코팅층 표면에 형성되며, HMG-CoA 환원효소억제제를 함유하는 제2코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제를 제공한다.And a second coating layer formed on the surface of the first coating layer and containing an HMG-CoA reductase inhibitor.

상기 약제학적 복합제제는 제2코팅층 표면에 형성되며, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 제3코팅층을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.The pharmaceutical combination preparation may further comprise a third coating layer formed on the surface of the second coating layer and containing polyethylene glycol.

상기 캡슐 코어는 젤라틴; 및 Wherein the capsule core comprises gelatin; And

소르비탄, 디소르비톨, 만니톨, 글리세린 및 올리고당으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 가소제를 포함하여 형성된 피막을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.And at least one plasticizer selected from the group consisting of sorbitan, disorbitol, mannitol, glycerin, and oligosaccharides.

상기 피막은 젤라틴 100 중량부에 대하여, 가소제 10 내지 100 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.The coating may include 10 to 100 parts by weight of a plasticizer based on 100 parts by weight of gelatin.

상기 제1코팅층은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 내지 20 중량부, 탤크 10 내지 200 중량부, 산화티탄 10 내지 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 1 내지 30 중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.1 내지 1 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.Wherein the first coating layer comprises 1 to 20 parts by weight of sodium laurylsulfate, 10 to 200 parts by weight of talc, 10 to 200 parts by weight of titanium oxide, 1 to 30 parts by weight of glyceryl monocaprylylcarbate with respect to 100 parts by weight of polyvinyl alcohol , 0.1 to 1 part by weight of butylhydroxytoluene, or a mixture thereof.

상기 HMG-CoA 환원효소억제제는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.The HMG-CoA reductase inhibitor may be at least one selected from the group consisting of atorvastatin, fluvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, pitavastatin, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기 제2코팅층은 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 ~ 1,000 중량부, 폴리에틸렌글리콜 100 ~ 2,000 중량부, 폴리비닐알코올 10 ~ 1,000 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 10 ~ 1,000 중량부, 소르비탄모노스테아레이트 10 ~ 100 중량부, 레시틴 10 ~ 100 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.Wherein the second coating layer comprises, based on 100 parts by weight of the HMG-CoA reductase inhibitor, 1 to 1,000 parts by weight of sodium lauryl sulfate, 100 to 2,000 parts by weight of polyethylene glycol, 10 to 1,000 parts by weight of polyvinyl alcohol, 10 to 1,000 parts by weight of a starch, 10 to 100 parts by weight of sorbitan monostearate, 10 to 100 parts by weight of lecithin or a mixture thereof.

상기 제3코팅층은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 부틸히드록시톨루엔 0.1 ~ 2 중량부, 라우릴황산나트륨 1 ~ 20 중량부, 탤크 10 ~ 200 중량부, 산화티탄 10 ~ 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로레이트 1 ~ 30 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.Wherein the third coating layer comprises 0.1 to 2 parts by weight of butylhydroxytoluene, 1 to 20 parts by weight of sodium laurylsulfate, 10 to 200 parts by weight of talc, 10 to 200 parts by weight of titanium oxide, 1 to 30 parts by weight of monocaprylilate, or a mixture thereof.

본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원억제제를 포함하여 혈액 내 총 콜레스테롤 수치, 중성지방 수치 및 저밀도지질단백질 수치를 보다 효율적으로 조절할 수 있어 고지혈증 치료에 효과적이며, 위액 및 장액 조건에서 HMG-CoA 환원억제제의 용출률이 향상되어 생체이용률이 개선될 수 있는 효과가 있다.The pharmaceutical combination preparation according to the present invention can effectively control the total cholesterol level, triglyceride level and low density lipoprotein level in the blood, including omega-3 fatty acid and HMG-CoA reduction inhibitor, and is effective for treating hyperlipidemia. And the dissolution rate of the HMG-CoA reduction inhibitor is improved under the serous condition, thereby improving the bioavailability.

또한, HMG-CoA 환원억제제의 높은 함량균일성을 확보함으로써, 약물의 함량 편차로 인한 과다복용을 막을 수 있는 효과가 있다.In addition, by securing a high content uniformity of the HMG-CoA reduction inhibitor, it is possible to prevent overdosing due to a variation in the content of the drug.

나아가, 스타틴계 약물이 도포된 제제의 표면에 외부 실링 코팅층을 추가적으로 형성함으로써, 스타틴계 약물의 쓴맛으로 인한 환자의 거부감을 감소시켜 복약순응도를 증진시킬 수 있는 효과가 있다.Furthermore, by additionally forming an external sealing coating layer on the surface of the drug coated with the statin drug, it is possible to improve the compliance of the drug by reducing the patient's rejection due to the bitter taste of the statin drug.

또한, 젤라틴 및 특정 가소제를 첨가하여 오메가-3 지방산이 함유된 캡슐의 피막을 형성시킴으로써, 오메가-3 지방산의 방출지연을 일으키지 않음과 동시에 코팅 공정상에 적합한 강도를 나타내어 산업적 생산에 유리한 효과가 있다.In addition, gelatin and a specific plasticizer are added to form a capsule of omega-3 fatty acid-containing capsules so as not to delay the release of the omega-3 fatty acid, and exhibit a suitable strength in the coating process, which is advantageous for industrial production .

도 1은 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 용출률 확인 실험 결과 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 5 내지 8의 용출률 확인 실험 결과 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 9 내지 12의 용출률 확인 실험 결과 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 비교예 5 내지 8의 용출률 확인 실험 결과 그래프를 나타낸 것이다.1 is a graph showing the dissolution rate test results of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4.
2 is a graph showing the dissolution rate test results of Examples 5 to 8.
3 is a graph showing the dissolution rate test results of Examples 9 to 12.
4 is a graph showing the dissolution rate test results of Comparative Examples 5 to 8.

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예에 기재된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail. Prior to this, terms and words used in the present specification and claims should not be construed as limited to ordinary or dictionary terms, and the inventor should appropriately interpret the concepts of the terms appropriately It should be interpreted in accordance with the meaning and concept consistent with the technical idea of the present invention based on the principle that it can be defined. Therefore, the constitutions described in the embodiments described herein are merely the most preferred embodiments of the present invention, and are not intended to represent all of the technical ideas of the present invention. Therefore, various equivalents which can be substituted at the time of application It should be understood that variations can be made.

본 발명은 개선된 생체이용률을 갖는 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical combination comprising an omega-3 fatty acid having an improved bioavailability and an HMG-CoA reductase inhibitor.

본 발명은 오메가-3 지방산 또는 이의 알킬 에스테르를 함유하는 캡슐 코어;The present invention relates to a capsule core containing an omega-3 fatty acid or an alkyl ester thereof;

상기 캡슐 코어 표면에 형성되며, 폴리비닐알콜을 함유하는 제1코팅층; 및 A first coating layer formed on the capsule core surface and containing polyvinyl alcohol; And

상기 제1코팅층 표면에 형성되며, HMG-CoA 환원효소억제제를 함유하는 제2코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제를 제공한다.And a second coating layer formed on the surface of the first coating layer and containing an HMG-CoA reductase inhibitor.

상기 오메가-3 지방산은 오메가-3 불포화 지방산(ω-3 unsaturated fatty acid), 오메가-3 고도 불포화 지방산(ω-3 highly unsaturated fatty acid), 고도 불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)이라고도 지칭되는 것을 모두 포함하며, 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, DHA), 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic aicd, EPA), 아라키돈산(Arachidonic acid, ARA), 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic aicd), α-리놀렌산 및 이들의 혼합물 등을 포함한다.The omega-3 fatty acid may be an omega-3 unsaturated fatty acid, an omega-3 highly unsaturated fatty acid, or a polyunsaturated fatty acid (PUFA) But are not limited to, Docosahexaenoic acid (DHA), Eicosapentaenoic acid (EPA), Arachidonic acid (ARA), Docosapentaenoic acid, And mixtures thereof.

상기 오메가-3 지방산의 알킬 에스테르는 오메가-3 지방산에 알킬기가 에스테르 결합에 의해 결합된 유도체로서, 바람직하게는 오메가-3 지방산의 에틸 에스테르일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The alkyl ester of the omega-3 fatty acid is a derivative in which an alkyl group is bonded to an omega-3 fatty acid by an ester bond, and is preferably an ethyl ester of an omega-3 fatty acid, but is not limited thereto.

상기 오메가-3 지방산 또는 이의 알킬 에스테르는 약제학적 복합제제 전체 중량을 기준으로 하여 30 내지 80 중량% 포함될 수 있다.The omega-3 fatty acid or its alkyl ester may be contained in an amount of 30 to 80% by weight based on the total weight of the pharmaceutical combination preparation.

상기 오메가-3 지방산 또는 이의 알킬 에스테르는 보통 1000mg으로 처방되는데 약물 자체의 부피가 크며, 고형 제제로 개발하기 위해 많은 첨가제가 추가되어야 하므로 복용에 어려움이 있어 원료 자체를 연질 및 경질 캡슐에 바로 충전하여 시판되어지고 있다. 따라서, 캡슐 위에 유효성분을 최소한으로 도포하기 위해 코팅 공정을 이용하는 것이 바람직하다.The omega-3 fatty acids or their alkyl esters are usually prescribed at 1000 mg. Since the bulk of the drug itself is large, and since many additives are required to be developed as a solid preparation, it is difficult to take the omega-3 fatty acid or its alkyl ester and the raw material itself is immediately filled into soft and hard capsules And is commercially available. It is therefore desirable to use a coating process to minimize the application of the active ingredient onto the capsule.

이에 따라, 상기 캡슐은 코팅 공정 중 코팅 팬 내에서의 기계적 마찰과 코팅물 간의 하중을 견딜 수 있는 강도의 캡슐이어야 산업적 생산에 유리하며, 통상의 코팅 공정은 코팅 조성물 중 용매를 휘발시키기 위하여 지속적인 온도를 가하는 공정이 요구되므로 이러한 코팅 온도에서도 형태의 변형없이 견딜 수 있어야 한다.Accordingly, the capsules should be capsules having strength enough to withstand the mechanical friction in the coating pan and the load between the coatings in the coating process during the coating process, which is advantageous for industrial production, and the conventional coating process is a continuous process for volatilizing the solvent in the coating composition It is necessary to be able to withstand such a coating temperature without deforming the shape.

상기 캡슐 코어는 젤라틴; 및 Wherein the capsule core comprises gelatin; And

소르비탄, 디소르비톨, 만니톨, 글리세린 및 올리고당으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 가소제를 포함하여 형성된 피막을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.And at least one plasticizer selected from the group consisting of sorbitan, disorbitol, mannitol, glycerin, and oligosaccharides.

여기서, 상기 피막은 젤라틴 100 중량부에 대하여, 가소제 10 내지 100 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.Here, the coating may include 10 to 100 parts by weight of a plasticizer based on 100 parts by weight of gelatin.

보다 상세하게는, 젤라틴 100 중량부에 대하여, 가소제 10 내지 100 중량부를 포함할 수 있고, 바람직하게는 20 내지 90 중량부를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 30 내지 80 중량부를 포함할 수 있다.More specifically, the plasticizer may include 10 to 100 parts by weight, preferably 20 to 90 parts by weight, and more preferably 30 to 80 parts by weight, based on 100 parts by weight of gelatin.

만일, 상기 가소제가 기재된 범위 미만으로 포함될 경우, 상기 피막은 코팅 공정 중 기계적 마찰과 코팅물의 하중을 견디거나 코팅기 내에서의 코팅온도를 견디기에 적합하지 않은 강도를 가질 수 있고, 기재된 범위를 초과하여 포함될 경우 붕해지연으로 인하여 내부에 포함된 오메가-3 지방산 또는 이의 알킬 에스테르 성분의 방출이 지연될 수 있다.If the plasticizer is included below the stated range, the coating may have mechanical strength during the coating process and may not have the strength to withstand the load of the coating or withstand the coating temperature in the coater, If included, delay in disintegration may delay the release of the omega-3 fatty acid or its alkyl ester component contained therein.

상기 제1코팅층은 내부 실링 코팅층에 해당하는 것으로, 스타틴계 약물 용출의 지연현상이 초래되는 것을 방지할 수 있다.The first coating layer corresponds to the inner sealing coating layer, and it is possible to prevent the retardation of the dissolution of statins from occurring.

만일, 상기 캡슐의 피막 바로 위에 HMG-CoA 환원효소억제제인 스타틴계 약물이 함유된 코팅층이 형성될 경우, 피막에 포함된 젤라틴 성분이 수분을 흡수하여 피막의 점성이 증가되고, 이에 의해 스타틴계 약물 용출 지연현상이 초래될 수 있다. 따라서, 제1코팅층은 피막에 포함된 젤라틴 성분이 수분을 흡수하는 것을 방지하여 스타틴계 약물 용출률을 개선시키는 효과가 있다.If a coating layer containing a statin drug, which is an HMG-CoA reductase inhibitor, is formed directly on the capsule of the capsule, the gelatin component contained in the capsule absorbs moisture to increase the viscosity of the capsule, The dissolution delay may occur. Therefore, the first coating layer has an effect of preventing the gelatin component contained in the coating from absorbing moisture, thereby improving the dissolution rate of the statin drug.

상기 제1코팅층은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 내지 20 중량부, 탤크 10 내지 200 중량부, 산화티탄 10 내지 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 1 내지 30 중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.1 내지 1 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.Wherein the first coating layer comprises 1 to 20 parts by weight of sodium laurylsulfate, 10 to 200 parts by weight of talc, 10 to 200 parts by weight of titanium oxide, 1 to 30 parts by weight of glyceryl monocaprylylcarbate with respect to 100 parts by weight of polyvinyl alcohol , 0.1 to 1 part by weight of butylhydroxytoluene, or a mixture thereof.

보다 상세하게는, 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 내지 20 중량부, 탤크 10 내지 200 중량부, 산화티탄 10 내지 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 1 내지 30 중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.1 내지 1 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 3 내지 15 중량부, 탤크 30 내지 150 중량부, 산화티탄 30 내지 100 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 3 내지 20 중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.2 내지 0.7 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 5 내지 10 중량부, 탤크 50 내지 100 중량부, 산화티탄 50 내지 90 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 5 내지 15 중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.3 내지 0.6 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.More specifically, it is preferable that 1 to 20 parts by weight of sodium laurylsulfate, 10 to 200 parts by weight of talc, 10 to 200 parts by weight of titanium oxide, 1 to 30 parts by weight of glyceryl monocaprylylocaprate is added to 100 parts by weight of polyvinyl alcohol 0.1 to 1 part by weight of butylhydroxytoluene or a mixture thereof, preferably 3 to 15 parts by weight of sodium laurylsulfate, 30 to 150 parts by weight of talc, 100 parts by weight of oxidizing agent 30 to 100 parts by weight of titanium, 3 to 20 parts by weight of glyceryl monocaprylylocaprate, 0.2 to 0.7 parts by weight of butylhydroxytoluene or a mixture thereof, more preferably 100 parts by weight of polyvinyl alcohol 5 to 10 parts by weight of sodium lauryl sulfate, 50 to 100 parts by weight of talc, 50 to 90 parts by weight of titanium oxide, 5 to 15 parts by weight of glyceryl monocaprylocarrate, A hydroxy toluene 0.3 to 0.6 parts by weight, or a mixture thereof may be further included.

만일, 상기 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여 상기 각 성분이 기재된 범위 미만으로 포함될 경우, 폴리비닐알콜의 함량이 상대적으로 증가하여 스타틴계 약물이 포함된 코팅층의 수분을 흡수하여 점성을 증가시킴으로써 스타틴계 약물의 용출률을 지연시킬 수 있고, 기재된 범위를 초과하여 포함될 경우 폴리비닐알콜의 함량이 상대적으로 감소하여 스타틴계 약물이 포함된 코팅층에 일정 점도를 부여하지 못함으로써 스타틴계 약물의 용출률이 최적화되지 않을 수 있다.If the content of each component is less than the range described above relative to 100 parts by weight of the polyvinyl alcohol, the content of the polyvinyl alcohol is relatively increased to absorb the moisture of the coating layer containing the statin drug to increase the viscosity, The dissolution rate of the drug can be delayed, and when the content is in excess of the range described above, the content of polyvinyl alcohol is relatively decreased, so that the viscosity of the coating layer containing the statin drug can not be given, .

상기 HMG-CoA 환원효소억제제는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.The HMG-CoA reductase inhibitor may be any one or more selected from the group consisting of atorvastatin, fluvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, pitavastatin and pharmaceutically acceptable salts thereof, preferably atorvastatin or its pharmaceutical Lt; / RTI > acceptable salt.

상기 제2코팅층은 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 소르비탄, 레시틴, 폴리비닐피롤리딘, 히프로멜로오스 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.Wherein the second coating layer further comprises sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, glyceryl monocaprylylocaprate, sorbitan, lecithin, polyvinylpyrrolidine, hypromellose or a mixture thereof can do.

상기 제2코팅층은 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 ~ 1,000 중량부, 폴리에틸렌글리콜 100 ~ 2,000 중량부, 폴리비닐알코올 10 ~ 1,000 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 10 ~ 1,000 중량부, 소르비탄모노스테아레이트 10 ~ 100 중량부, 레시틴 10 ~ 100 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.Wherein the second coating layer comprises, based on 100 parts by weight of the HMG-CoA reductase inhibitor, 1 to 1,000 parts by weight of sodium lauryl sulfate, 100 to 2,000 parts by weight of polyethylene glycol, 10 to 1,000 parts by weight of polyvinyl alcohol, 10 to 1,000 parts by weight of a starch, 10 to 100 parts by weight of sorbitan monostearate, 10 to 100 parts by weight of lecithin or a mixture thereof.

보다 상세하게는, 상기 제2코팅층은 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 ~ 1,000 중량부, 폴리에틸렌글리콜 100 ~ 2,000 중량부, 폴리비닐알코올 10 ~ 1,000 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 10 ~ 1,000 중량부, 소르비탄모노스테아레이트 10 ~ 100 중량부, 레시틴 10 ~ 100 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있고, 바람직하게는 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 5 ~ 800 중량부, 폴리에틸렌글리콜 200 ~ 1,500 중량부, 폴리비닐알코올 50 ~ 500 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 10 ~ 700 중량부, 소르비탄모노스테아레이트 10 ~ 80 중량부, 레시틴 10 ~ 80 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있으며, 보다 바람직 하게는 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 10 ~ 500 중량부, 폴리에틸렌글리콜 300 ~ 1,000 중량부, 폴리비닐알코올 100 ~ 500 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 10 ~ 500 중량부, 소르비탄모노스테아레이트 10 ~ 70 중량부, 레시틴 10 ~ 70 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.More preferably, the second coating layer comprises 1 to 1,000 parts by weight of sodium lauryl sulfate, 100 to 2,000 parts by weight of polyethylene glycol, 10 to 1,000 parts by weight of polyvinyl alcohol, 10 to 100 parts by weight of sorbitan monostearate, 10 to 100 parts by weight of lecithin, or a mixture thereof, and more preferably 10 to 100 parts by weight of the HMG- 5 to 800 parts by weight of sodium lauryl sulfate, 200 to 1,500 parts by weight of polyethylene glycol, 50 to 500 parts by weight of polyvinyl alcohol, 10 to 700 parts by weight of glyceryl monocaprylylocaprate, 10 to 80 parts by weight of non-carbon monostearate, 10 to 80 parts by weight of lecithin or a mixture thereof, more preferably 100 parts by weight of the HMG-CoA reductase inhibitor 10 to 500 parts by weight of sodium lauryl sulfate, 300 to 1,000 parts by weight of polyethylene glycol, 100 to 500 parts by weight of polyvinyl alcohol, 10 to 500 parts by weight of glyceryl monocaprylylcateate, 10 to 70 parts by weight of sorbitan monostearate 10 to 70 parts by weight of lecithin, or a mixture thereof.

만일, 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여 상기 각 성분이 기재된 범위를 벗어나 포함될 경우, 스타틴계 약물의 용출률과 함량균일성이 확보되지 않는 문제점이 존재할 수 있다.If 100 parts by weight of the HMG-CoA reductase inhibitor is included in the above ranges, the dissolution rate and content uniformity of the statin drug may not be ensured.

일례로, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트로 이루어진 조합으로 포함될 수 있고, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 소르비타, 레시틴으로 이루어진 조합으로 포함될 수 있으며, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 폴리비닐피롤리딘, 히프로멜로오스로 이루어진 조합으로 포함될 수 있다.For example, it may be included in a combination of sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, glyceryl monocaprylylcoprate, and may be included in a combination of sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, sorbitol and lecithin And may be included in combination with sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, glyceryl monocaprylylcoprate, polyvinylpyrrolidine, and hypromellose.

상기 HMG-CoA 환원효소억제제인 스타틴계 약물은 대부분 위장관과 소장 상부에서 빠르게 흡수되므로, 이와 유사한 조건인 pH 1.2 와 pH 6.8 에서 용출률이 향상될 필요가 있다.Since the statin drug, HMG-CoA reductase inhibitor, is rapidly absorbed in the upper gastrointestinal tract and the small intestine, the dissolution rate needs to be improved at pH 1.2 and pH 6.8, which are similar conditions.

상기 제2코팅층은 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 소르비탄, 레시틴, 폴리비닐피롤리딘, 히프로멜로오스 또는 이들의 혼합물을을 추가적으로 포함함으로써, pH 1.2 와 pH 6.8 에서 스타틴계 약물의 용출률을 향상시킬 수 있고, 함량균일성을 확보할 수 있다.Wherein the second coating layer additionally comprises sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, glyceryl monocaprylylocaprate, sorbitan, lecithin, polyvinylpyrrolidine, hypromellose, 1.2 and pH 6.8, the dissolution rate of the statin drug can be improved and the uniformity of contents can be ensured.

특히, 상기 폴리비닐피롤리딘 및 히프로멜로오스가 추가적으로 첨가될 시 제2코팅층의 점도가 상승되고, 이를 통해 스타틴계 약물의 침강을 방지하여 균일한 분산 상태를 유지함으로써 함량균일성을 더욱 개선시킬 수 있다.In particular, when the polyvinylpyrrolidine and the hypromellose are additionally added, the viscosity of the second coating layer is elevated, thereby preventing sedimentation of the statin drug to maintain a uniform dispersion state, thereby further improving the uniformity of the content .

본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 pH 1.2 조건에서 120분 경과 후 스타틴계 약물의 용출률이 60 ~ 100%이고, pH 6.8 조건에서 60분 경과 후 스타틴계 약물의 용출률이 70 ~100%인 것을 특징으로 할 수 있다.The pharmaceutical combination preparation according to the present invention is characterized in that the dissolution rate of the statin drug is 60 to 100% after 120 minutes at pH 1.2 and the dissolution rate of the statin drug is 70 to 100% after 60 minutes at pH 6.8 .

이는 시판중인 대조 약제인 리피토 보다 현저히 빠른 용출률에 해당하는 것으로, 이를 통해 기존의 약제학적 제제와 비교하여 생체이용률이 현저히 향상된 효과를 얻을 수 있다.This corresponds to a significantly faster dissolution rate than Lipitor, a commercially available reference drug, which results in a significantly improved bioavailability compared to conventional pharmaceutical preparations.

상기 약제학적 복합제제는 제2코팅층 표면에 형성되며, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 제3코팅층을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.The pharmaceutical combination preparation may further comprise a third coating layer formed on the surface of the second coating layer and containing polyethylene glycol.

상기 제3코팅층은 폴리비닐알콜, 부틸히드록시톨루엔, 라우릴황산나트륨, 탤크, 산화티탄, 글리세릴모노카프릴로레이트 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.The third coating layer may further include polyvinyl alcohol, butylhydroxytoluene, sodium lauryl sulfate, talc, titanium oxide, glyceryl monocaprylilate, or a mixture thereof.

상기 제3코팅층은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 부틸히드록시톨루엔 0.1 ~ 2 중량부, 라우릴황산나트륨 1 ~ 20 중량부, 탤크 10 ~ 200 중량부, 산화티탄 10 ~ 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로레이트 1 ~ 30 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.Wherein the third coating layer comprises 0.1 to 2 parts by weight of butylhydroxytoluene, 1 to 20 parts by weight of sodium laurylsulfate, 10 to 200 parts by weight of talc, 10 to 200 parts by weight of titanium oxide, 1 to 30 parts by weight of monocaprylilate, or a mixture thereof.

보다 상세하게는, 상기 제3코팅층은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 부틸히드록시톨루엔 0.1 ~ 2 중량부, 라우릴황산나트륨 1 ~ 20 중량부, 탤크 10 ~ 200 중량부, 산화티탄 10 ~ 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로레이트 1 ~ 30 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 부틸히드록시톨루엔 0.2 ~ 1 중량부, 라우릴황산나트륨 2 ~ 10 중량부, 탤크 30 ~ 100 중량부, 산화티탄 20 ~ 100 중량부, 글리세릴모노카프릴로레이트 3 ~ 20 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 부틸히드록시톨루엔 0.3 ~ 0.8 중량부, 라우릴황산나트륨 3 ~ 8 중량부, 탤크 50 ~ 80 중량부, 산화티탄 30 ~ 80 중량부, 글리세릴모노카프릴로레이트 5 ~ 10 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.More specifically, the third coating layer may contain 0.1 to 2 parts by weight of butylhydroxytoluene, 1 to 20 parts by weight of sodium laurylsulfate, 10 to 200 parts by weight of talc, 10 to 200 parts by weight of titanium oxide per 100 parts by weight of polyvinyl alcohol, 1 to 30 parts by weight of glyceryl monocaprylate, or a mixture thereof. Preferably, 0.2 to 1 part by weight of butylhydroxytoluene, 1 to 5 parts by weight of sodium laurylsulfate per 100 parts by weight of polyvinyl alcohol, 2 to 10 parts by weight of talc, 30 to 100 parts by weight of talc, 20 to 100 parts by weight of titanium oxide, 3 to 20 parts by weight of glyceryl monocaprylate or mixtures thereof, more preferably polyvinyl alcohol 0.3 to 0.8 parts by weight of butylhydroxytoluene, 3 to 8 parts by weight of sodium laurylsulfate, 50 to 80 parts by weight of talc, 30 to 80 parts by weight of titanium oxide, 5 to 10 parts by weight of glyceryl monocaprylate, Or a mixture thereof. It can be included.

상기 제3코팅층은 외부 실링 코팅층에 해당하는 것으로, 스타틴계 약물의 손실을 방지하는 역할을 한다.The third coating layer corresponds to an external sealing coating layer and plays a role of preventing the loss of the statins drug.

또한, 스타틴계 약물이 구강에 직접 닿게 되는 것을 방지함으로써, 스타틴계 약물의 쓴맛으로 인한 환자의 거부감을 감소시켜 복약순응도를 증진시키는 효과를 나타낸다.In addition, by preventing the statin drug from being directly contacted with the oral cavity, it has the effect of improving the adherence to the medicines by reducing the patient's rejection due to the bitter taste of the statin drug.

본 발명에 따른 약제학적 제제의 제형은 경질 또는 연질 캡슐인 것을 특징으로 한다.The formulation of the pharmaceutical preparation according to the invention is characterized by being a hard or soft capsule.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. It is to be understood by those skilled in the art that these embodiments are only for describing the present invention in more detail and that the scope of the present invention is not limited by these embodiments in accordance with the gist of the present invention .

<제조예 1> 캡슐의 제조&Lt; Preparation Example 1 > Preparation of capsules

하기 표 1에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 통상의 캡슐 제조방식으로 제조한 젤라틴 연질 또는 경질 캡슐에, 1,000mg의 오메가-3 지방산 에스테르 오일(KD pharma, 독일, EP grade)을 충전하여 캡슐 1 내지 13의 캡슐을 제조하였다. 1 mg of omega-3 fatty acid ester oil (KD pharma, Germany, EP grade) was filled into gelatin soft or hard capsules prepared by a conventional capsule manufacturing method using ingredients and contents shown in the following Table 1, 13 &lt; / RTI &gt;

이때, 캡슐 1 내지 13의 피막 형성을 위하여 젤라틴 및 가소제를 사용하였으며, 가소제로는 소르비탄, 디소르비톨, 만니톨, 글리세린, 올리고당이 사용되었다.At this time, gelatin and a plasticizer were used to form capsules 1 to 13, and sorbitan, disorbitol, mannitol, glycerin, and oligosaccharides were used as plasticizers.

원료명
(mg)Raw material name
(mg) 캡슐 1Capsule 1 캡슐 2Capsule 2 캡슐 3Capsule 3 캡슐 4Capsule 4 캡슐 5Capsule 5 캡슐 6Capsule 6 캡슐 7Capsule 7 캡슐 8Capsule 8 캡슐 9Capsule 9 캡슐 10Capsule 10 캡슐 11Capsule 11 캡슐 12Capsule 12 캡슐 13Capsule 13 젤라틴gelatin 246246 246246 246246 246246 246246 246246 246246 246246 246246 246246 246246 246246 246246 소르비탄Sorbitan 180180 -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- 디소르비톨Diisorbitol -- 100100 180180 -- -- -- -- -- -- 5050 9090 -- -- 만니톨Mannitol -- -- -- 100100 180180 -- -- -- -- -- -- 5050 9090 글리세린glycerin -- -- -- -- -- 100100 180180 -- 5050 9090 5050 9090 올리고당oligosaccharide -- -- -- -- -- -- -- 100100 180180 -- -- -- -- 오메가-3Omega-3 10001000 10001000 10001000 10001000 10001000 10001000 10001000 10001000 10001000 10001000 10001000 10001000 10001000 수분 (%)moisture (%) 1414 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77

<실험예 1> 캡슐의 파열 테스트<Experimental Example 1> Capsule rupture test

코팅 팬 내에서의 마찰과 코팅물의 하중을 견딜 수 있는 강도의 캡슐을 선정하기 위해, 상기 제조예 1에서 제조된 각각의 캡슐들을 35℃에서 2주간 보관한 후 파열강도를 측정하였다. 이는 코팅 공정 중 코팅기 내에서의 코팅온도를 견디는 캡슐을 선정하기 위함이다. 파열 테스트 기계를 이용하여, 하나의 캡슐에 다양한 하중을 가하여 캡슐이 터지는 순간에 관찰된 하중을 측정하고 그 하중을 유닛 N으로 나타내었다.In order to select the capsules having the strength capable of withstanding the friction in the coating pan and the load of the coating, each of the capsules prepared in Preparation Example 1 was stored at 35 DEG C for 2 weeks and then the burst strength was measured. This is to select a capsule to withstand the coating temperature in the coater during the coating process. Using a rupture test machine, various loads were applied to one capsule, and the observed load was measured at the moment when the capsule burst. The load was expressed as unit N.

파열강도 (N)Tear strength (N) 캡슐 1Capsule 1 캡슐 2Capsule 2 캡슐 3Capsule 3 캡슐 4Capsule 4 캡슐 5Capsule 5 캡슐 6Capsule 6 캡슐 7Capsule 7 캡슐 8Capsule 8 캡슐 9Capsule 9 캡슐 10Capsule 10 캡슐 11Capsule 11 캡슐 12Capsule 12 캡슐 13Capsule 13 초기Early 256256 326326 360360 312312 349349 315315 341341 325325 317317 326326 318318 321321 328328 2 주2 weeks 249249 328328 359359 319319 348348 317317 350350 326326 319319 321321 312312 319319 332332

<실험예 2> 캡슐의 붕해 테스트Experimental Example 2 Disintegration Test of Capsules

상기 제조예 1에 의해 제조된 캡슐의 붕해 특성을 확인하기 위해, 대한민국 약전에 명시된 붕해 시험법에 따라 실험을 실시하였다. 이 특성은, 캡슐 밖으로 오메가-3 지방산 에스테르 약물이 방출돼서 완전히 유출되는 시간으로 측정하였다. 각각의 캡슐들을 35℃에서 2주간 보관한 후 붕해 시간을 측정하였다.In order to confirm the disintegration characteristics of the capsules prepared in Preparation Example 1, experiments were carried out in accordance with the disintegration test method specified in KFDA, Korea. This property was measured as the time during which the omega-3 fatty acid ester drug was released and completely drained out of the capsule. Each of the capsules was stored at 35 DEG C for 2 weeks and the disintegration time was measured.

붕해 (분)Disintegration (minute) 캡슐 1Capsule 1 캡슐 2Capsule 2 캡슐 3Capsule 3 캡슐 4Capsule 4 캡슐 5Capsule 5 캡슐 6Capsule 6 캡슐 7Capsule 7 캡슐 8Capsule 8 캡슐 9Capsule 9 캡슐 10Capsule 10 캡슐 11Capsule 11 캡슐 12Capsule 12 캡슐 13Capsule 13 초기Early 15 ~ 1615 ~ 16 10 ~ 1210-12 9 ~ 119-11 10 ~ 1210-12 9 ~ 109-10 10 ~ 1210-12 10 ~ 1110 to 11 10 ~ 1110 to 11 10 ~ 1210-12 10 ~ 1210-12 10 ~ 1110 to 11 10 ~ 1210-12 10 ~ 1210-12 2 주2 weeks 16 ~ 1716-17 10 ~ 1210-12 9 ~ 109-10 10 ~ 1110 to 11 9 ~ 119-11 10 ~ 1210-12 10 ~ 1110 to 11 10 ~ 1210-12 11 ~ 1211-12 11 ~ 1211-12 11 ~ 1211-12 11 ~ 1211-12 10 ~ 1210-12

상기 표 2 및 표 3에 개시된 데이터는 캡슐 1 내지 13까지 초기상태 및 35℃에서 2주간 보관한 후 캡슐의 파열 강도와 붕해 결과를 나타내는 것이다.The data set forth in Tables 2 and 3 show the bursting strength and disintegration results of the capsules after storage in capsules 1 to 13 in an initial state and at 35 DEG C for 2 weeks.

나타낸 바와 같이, 파열 강도를 측정한 결과 캡슐 1에 비하여 캡슐 2 내지 13의 캡슐이 더 뛰어난 파열강도를 나타내었으며, 붕해 시간을 측정한 결과 붕해 지연이 일어나지 않는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해, 상기 피막이 형성된 캡슐은 코팅 공정에 적합한 피막을 갖는 것을 확인할 수 있었다.As a result, the rupture strength of the capsules of capsules 2 to 13 was higher than that of capsule 1, and the disintegration time was measured. As a result, it was confirmed that the disintegration delay did not occur. As a result, it was confirmed that the coated capsule had a coating suitable for the coating process.

상기 파열 강도 및 붕해 결과 시험을 바탕으로, 캡슐 2 내지 13의 캡슐 중 캡슐 3, 5, 7을 대표로 하여 하기 실시예 1 내지 15를 제조하였다.Based on the above tear strength and disintegration test results, the following Examples 1 to 15 were prepared by representing Capsules 3, 5 and 7 among Capsules 2 to 13 capsules.

<제조예 2> 제1코팅층을 형성하기 위한 코팅액의 제조PREPARATION EXAMPLE 2 Preparation of Coating Liquid for Formation of First Coating Layer

(1) 제조예 2-1 내지 2-6(1) Production Examples 2-1 to 2-6

하기 표 4에 제시된 조성에 따라 폴리비닐알콜, 탤크, 산화티탄, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨, 부틸히드록시톨루엔을 사용하여 내부 실링 코팅층인 제1코팅층을 형성하기 위한 코팅액을 제조하였다.A coating solution for forming a first coating layer as an inner sealing coating layer was prepared using polyvinyl alcohol, talc, titanium oxide, glyceryl monocaprylylcoprate, sodium lauryl sulfate and butylhydroxytoluene according to the composition shown in Table 4 below Respectively.

원료명 (mg)Ingredients (mg) 제조예 2-1Production Example 2-1 제조예 2-2Production example 2-2 제조예 2-3Production Example 2-3 제조예 2-4Production example 2-4 제조예 2-5Production example 2-5 제조예 2-6Production Example 2-6 폴리비닐알콜Polyvinyl alcohol 25.9025.90 25.9025.90 25.9025.90 25.9025.90 25.9025.90 25.9025.90 라우릴황산나트륨Sodium lauryl sulfate 2.102.10 2.102.10 2.102.10 2.102.10 -- 2.102.10 탤크Talc 21.7021.70 -- 21.7021.70 21.7021.70 21.7021.70 21.7021.70 산화티탄Titanium oxide 17.5017.50 17.5017.50 -- 17.5017.50 17.5017.50 17.5017.50 글리세릴모노카프릴로카프레이트Glyceryl monocaprylylocaprate 2.82.8 2.82.8 2.82.8 2.82.8 2.82.8 -- 부틸히드록시톨루엔Butylhydroxytoluene 0.120.12 0.120.12 0.120.12 -- 0.120.12 0.120.12

<제조예 3> 제2코팅층을 형성하기 위한 코팅액의 제조PREPARATION EXAMPLE 3 Preparation of Coating Liquid for Formation of Second Coating Layer

(1) 제조예 3-1 내지 3-3(1) Production Examples 3-1 to 3-3

하기 표 5에 제시된 조성에 따라 스타틴계 약물인 아토르바스타틴, 폴리소르베이트80, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리에틸렌글리콜 400, 히프로멜로오스를 사용하여 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 형성하기 위한 코팅액을 제조하였다.According to the compositions shown in Table 5 below, a coating solution for forming a second coating layer, which is a drug-containing coating layer, was prepared using statins such as atorvastatin, polysorbate 80, polyethylene glycol 6000, polyethylene glycol 400 and hypromellose.

원료명(mg)Ingredients (mg) 제조예 3-1Production example 3-1 제조예 3-2Production example 3-2 제조예 3-3Production Example 3-3 아토르바스타틴Atorvastatin 1010 1010 1010 폴리소르베이트80Polysorbate 80 -- -- 55 폴리에틸렌글리콜6000Polyethylene glycol 6000 55 -- -- 폴리에틸렌글리콜400Polyethylene glycol 400 -- 55 -- 히프로멜로오스Hypromellose 1010 1010 1010

(2) 제조예 3-4 내지 3-6(2) Production Examples 3-4 to 3-6

하기 표 6에 제시된 조성에 따라 스타틴계 약물인 아토르바스타틴, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜을 사용하여 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 형성하기 위한 코팅액을 제조하였다.According to the composition shown in Table 6 below, a coating solution for forming a second coating layer, which is a drug-containing coating layer, was prepared using statins such as atorvastatin, polyvinyl alcohol, glyceryl monocaprylylocaprate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol .

원료명(mg)Ingredients (mg) 제조예 3-4Production example 3-4 제조예 3-5Production Example 3-5 제조예 3-6Production Example 3-6 아토르바스타틴Atorvastatin 1010 1010 1010 라우릴황산나트륨Sodium lauryl sulfate 1One 22 5050 폴리에틸렌글리콜6000Polyethylene glycol 6000 100100 3030 5050 폴리비닐알콜Polyvinyl alcohol 1010 1616 3030 글리세릴모노카프릴로카프레이트Glyceryl monocaprylylocaprate 5050 22 1One

(3) 제조예 3-7 내지 3-9(3) Production Examples 3-7 to 3-9

하기 표 7에 제시된 조성에 따라 스타틴계 약물인 아토르바스타틴, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨, 레시틴을 사용하여 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 형성하기 위한 코팅액을 제조하였다.According to the composition shown in Table 7 below, a coating solution for forming a second coating layer, which is a drug-containing coating layer, was prepared using statins such as atorvastatin, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, glyceryl monocaprylylocaprate, sodium lauryl sulfate and lecithin .

원료명(mg)Ingredients (mg) 제조예 3-7Production Example 3-7 제조예 3-8Production Example 3-8 제조예 3-9Production Example 3-9 아토르바스타틴Atorvastatin 1010 1010 1010 라우릴황산나트륨Sodium lauryl sulfate 1One 22 5050 폴리에틸렌글리콜6000Polyethylene glycol 6000 100100 3030 5050 폴리비닐알콜Polyvinyl alcohol 1010 1616 3030 소르비탄Sorbitan 1One 55 5050 레시틴lecithin 5050 55 1One

<제조예 4> 제3코팅층을 형성하기 위한 코팅액의 제조&Lt; Preparation Example 4 > Preparation of coating liquid for forming third coating layer

(1) 제조예 4-1 내지 4-3(1) Production Examples 4-1 to 4-3

하기 표 8에 제시된 조성에 따라 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 라우릴황산나트륨, 탤크, 산화티탄, 부틸히드록시톨루엔을 사용하여 외부 실링 코팅층인 제3코팅층을 형성하기 위한 코팅액을 제조하였다.According to the composition shown in the following Table 8, it is possible to form a third coating layer which is an external sealing coating layer by using polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, glyceryl monocaprylylocaprate, sodium lauryl sulfate, talc, titanium oxide and butylhydroxytoluene To prepare a coating solution.

원료명(mg)Ingredients (mg) 제조예 4-1Production Example 4-1 제조예 4-2Production example 4-2 제조예 4-3Production Example 4-3 폴리에틸렌글리콜6000Polyethylene glycol 6000 1010 3030 100100 부틸히드록시톨루엔Butylhydroxytoluene 0.040.04 0.040.04 0.040.04 폴리비닐알콜Polyvinyl alcohol 8.058.05 8.058.05 8.058.05 라우릴황산나트륨Sodium lauryl sulfate 0.650.65 55 0.30.3 탤크Talc 6.746.74 6.746.74 6.746.74 산화티탄Titanium oxide 5.445.44 5.445.44 5.445.44 글리세릴모노카프릴로카프레이트Glyceryl monocaprylylocaprate 0.870.87 0.30.3 55

<실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4> 캡슐 코어, 제1코팅층 및 제2코팅층으로 구성된 약제학적 복합제제(1)Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4 A pharmaceutical combination preparation (1) comprising a capsule core, a first coating layer and a second coating layer,

상기 파열 강도 및 붕해 결과 시험결과를 토대로, 상기 제조예 1에서 제조한 캡슐 3, 캡슐 1을 가지고 내부 실링 코팅층인 제1코팅층, 스타틴계 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 가진 약제학적 복합제제를 하기 표 9와 같이 제조하였다.Based on the results of the tear strength and disintegration test, the pharmaceutical composition having the capsule 3 and the capsule 1 prepared in Preparation Example 1 and having a first coating layer as an inner sealing coating layer and a second coating layer as a statin-containing drug coating layer was prepared. As shown in Table 9.

실시예 1Example 1 실시예 2Example 2 실시예 3Example 3 실시예 4Example 4 비교예 1Comparative Example 1 비교예 2Comparative Example 2 비교예 3Comparative Example 3 비교예 4Comparative Example 4 캡슐capsule 33 33 33 33 33 33 33 1One 제1코팅층The first coating layer 제조예 2-5Production example 2-5 제조예 2-5Production example 2-5 제조예 2-6Production Example 2-6 제조예 2-6Production Example 2-6 제조예 2-5Production example 2-5 제조예 2-5Production example 2-5 제조예 2-5Production example 2-5 제조예 2-5Production example 2-5 제2코팅층The second coating layer 제조예 3-5Production Example 3-5 제조예 3-8Production Example 3-8 제조예 3-5Production Example 3-5 제조예 3-8Production Example 3-8 제조예 3-1Production example 3-1 제조예 3-2Production example 3-2 제조예 3-3Production Example 3-3 제조예 3-5Production Example 3-5

<실험예 3> 용출률 확인 실험&Lt; Experimental Example 3 >

실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4와, 비교 제제로서 상업적으로 시판되고 있는 리피토 정제를 사용하여 pH 1.2 및 6.8에서 시간에 따른 용출률을 측정하였으며 그 결과를 도 1에 나타내었다.The dissolution rates with time were measured at pH 1.2 and 6.8 using the commercially available Lipitor tablets as Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4 and as comparative preparations, and the results are shown in FIG.

나타낸 바와 같이, 각각의 약제학적 제제에 따른 용출률의 차이를 확인할 수 있었으며, 비교예 1 내지 3과 실시예 1 내지 4의 결과를 비교하였을 때 제2코팅층의 구성 성분에 따른 용출률 차이를 확인할 수 있었다.As can be seen, the difference in dissolution rate according to each pharmaceutical preparation was confirmed, and when the results of Comparative Examples 1 to 3 and Examples 1 to 4 were compared, the dissolution rate difference according to the constituents of the second coating layer was confirmed .

<실시예 5 내지 8> 캡슐 코어, 제1코팅층 및 제2코팅층으로 구성된 약제학적 복합제제(2)Examples 5 to 8 A pharmaceutical combination preparation (2) comprising a capsule core, a first coating layer and a second coating layer,

상기 파열 강도 및 붕해 결과 시험결과를 토대로, 상기 제조예 1에서 제조한 캡슐 5를 가지고 내부 실링 코팅층인 제1코팅층, 스타틴계 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 가진 약제학적 복합제제를 하기 표 10과 같이 제조하였다.Based on the results of the tear strength and disintegration test, the pharmaceutical composite preparation having the capsule coating 5 prepared in Preparation Example 1 and having the first coating layer as the inner sealing coating layer and the second coating layer as the coating layer containing the statin drug is shown in Table 10 .

실시예 5Example 5 실시예 6Example 6 실시예 7Example 7 실시예 8Example 8 캡슐capsule 55 55 55 55 제1코팅층The first coating layer 제조예 2-5Production example 2-5 제조예 2-5Production example 2-5 제조예 2-6Production Example 2-6 제조예 2-6Production Example 2-6 제2코팅층The second coating layer 제조예 3-5Production Example 3-5 제조예 3-8Production Example 3-8 제조예 3-5Production Example 3-5 제조예 3-8Production Example 3-8

<실험예 4> 용출률 확인 실험&Lt; Experimental Example 4 >

실시예 5 내지 8과, 비교 제제로서 상업적으로 시판되고 있는 리피토 정제를 사용하여 pH 1.2 및 6.8에서 시간에 따른 용출률을 측정하였으며 그 결과를 도 2에 나타내었다.The dissolution rates with time were measured at pH 1.2 and 6.8 using the commercially available Lipitor tablets as examples 5 to 8 and comparative preparations, and the results are shown in FIG.

나타낸 바와 같이, 실시예 5 내지 8의 제제는 리피토 정제보다 용출률이 우수함을 확인할 수 있었다.As shown, the preparations of Examples 5 to 8 were confirmed to have a higher dissolution rate than the Lipitor tablets.

<실시예 9 내지 12> 캡슐 코어, 제1코팅층 및 제2코팅층으로 구성된 약제학적 복합제제(3)Examples 9 to 12 A pharmaceutical combination (3) comprising a capsule core, a first coating layer and a second coating layer,

상기 파열 강도 및 붕해 결과 시험결과를 토대로, 상기 제조예 1에서 제조한 캡슐 7을 가지고 내부 실링 코팅층인 제1코팅층, 스타틴계 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 가진 약제학적 복합제 조성물을 하기 표 11과 같이 제조하였다.Based on the results of the tear strength and disintegration test, the pharmaceutical composition having the capsule 7 prepared in Preparation Example 1 and having a first coating layer as an inner sealing coating layer and a second coating layer as a statin-containing drug coating layer is shown in Table 11 .

내부 실링 코팅, 약물 포함 코팅 구성의 2층 코팅의 약제학적 복합제제를 하기 표 11과 같이 제조하였다.A two-layer coated pharmaceutical combination comprising an inner sealing coating, a drug-containing coating composition was prepared as shown in Table 11 below.

실시예 9Example 9 실시예 10Example 10 실시예 11Example 11 실시예 12Example 12 캡슐capsule 77 77 77 77 제1코팅층The first coating layer 제조예 2-5Production example 2-5 제조예 2-5Production example 2-5 제조예 2-6Production Example 2-6 제조예 2-6Production Example 2-6 제2코팅층The second coating layer 제조예 3-5Production Example 3-5 제조예 3-8Production Example 3-8 제조예 3-5Production Example 3-5 제조예 3-8Production Example 3-8

<실험예 5> 용출률 확인 실험&Lt; Experimental Example 5 >

실시예 9 내지 12와, 비교 제제로서 상업적으로 시판되고 있는 리피토 정제를 사용하여 pH 1.2 및 6.8에서 시간에 따른 용출률을 측정하였으며 그 결과를 도 3에 나타내었다.The dissolution rates with time were measured at pH 1.2 and 6.8 using the commercially available Lipitor tablets as examples 9 to 12 and comparative preparations, and the results are shown in FIG.

나타낸 바와 같이, 실시예 9 내지 12의 제제는 리피토 정제보다 용출률이 우수함을 확인할 수 있었다.As shown, the preparations of Examples 9 to 12 were found to have a higher dissolution rate than the Lipitor tablets.

<실험예 6> 스타틴계 약물의 함량균일성 확인 실험&Lt; Experimental Example 6 > Experiment to confirm the uniformity of content of statins

상기 실시예 1 내지 12의 스타틴의 약물 분포가 균일하게 도포되었는지 확인하기 위하여 함량균일성 시험을 진행하였으며, 그 결과를 표 12에 나타내었다.The content uniformity test was conducted to confirm that the drug distribution of the statins of Examples 1 to 12 was uniformly applied, and the results are shown in Table 12.

함량(%)content(%) 실시예 1Example 1 실시예 2Example 2 실시예 3Example 3 실시예 4Example 4 실시예 5Example 5 실시예 6Example 6 실시예 7Example 7 실시예 8Example 8 실시예 9Example 9 실시예 10Example 10 실시예 11Example 11 실시예 12Example 12 1One 102.4102.4 109.6109.6 106.7106.7 109.3109.3 101.4101.4 93.793.7 97.197.1 108.0108.0 104.6104.6 95.995.9 101.0101.0 108.3108.3 22 96.796.7 105.8105.8 91.891.8 94.394.3 92.892.8 90.890.8 101.8101.8 107.0107.0 102.5102.5 105.5105.5 104.6104.6 93.193.1 33 94.794.7 103.4103.4 94.294.2 92.892.8 109.3109.3 91.691.6 106.6106.6 106.1106.1 105.9105.9 94.294.2 97.297.2 100.5100.5 44 101.3101.3 109.7109.7 92.892.8 99.499.4 108.3108.3 101.6101.6 97.397.3 107.7107.7 108.2108.2 98.098.0 97.497.4 107.1107.1 55 107.9107.9 99.399.3 96.196.1 102.9102.9 106.0106.0 102.2102.2 90.990.9 97.897.8 94.794.7 109.5109.5 102.3102.3 93.793.7 66 103.0103.0 98.098.0 102.5102.5 93.793.7 91.991.9 99.799.7 98.898.8 95.195.1 97.497.4 95.195.1 91.991.9 100.2100.2 77 106.3106.3 108.3108.3 90.590.5 103.0103.0 99.399.3 105.4105.4 109.2109.2 94.894.8 97.297.2 91.891.8 106.0106.0 105.8105.8 88 93.293.2 106.2106.2 97.197.1 98.698.6 105.4105.4 94.194.1 108.6108.6 92.992.9 92.092.0 98.698.6 102.5102.5 97.597.5 99 94.194.1 104.6104.6 98.898.8 101.0101.0 99.799.7 109.8109.8 109.4109.4 91.591.5 101101 103.1103.1 94.094.0 106.8106.8 1010 108.0108.0 91.391.3 108.5108.5 108.4108.4 96.896.8 102.5102.5 98.798.7 94.794.7 103.6103.6 95.895.8 92.692.6 103.5103.5 평균Average 100.8100.8 103.6103.6 97.997.9 100.3100.3 101.1 101.1 99.199.1 101.8101.8 99.699.6 100.7100.7 98.898.8 98.698.6 101.7101.7 표준편차Standard Deviation 5.745.74 5.86 5.86 6.216.21 5.785.78 6.14 6.14 6.34 6.34 6.34 6.34 6.78 6.78 5.22 5.22 5.585.58 5.055.05 5.565.56

상기 표 12에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 12의 스타틴계 약물의 함량균일성은 92 ~ 108%로 기준인 90 ~ 110% 내에 들어 적합하나, 목표인 97 ~ 103%를 벗어나 함량균일성 개선 연구를 추가적으로 실시하였다.As shown in Table 12, the uniformity of the content of the statins in Examples 1 to 12 is 92 to 108%, which is within 90 to 110% of the standard. However, the content of the statins exceeds 97 to 103% .

<제조예 5> 제2코팅층을 형성하기 위한 코팅액의 제조&Lt; Preparation Example 5 > Preparation of coating liquid for forming second coating layer

(1) 제조예 5-1 내지 5-3(1) Production Examples 5-1 to 5-3

상기 실험예 6의 결과에 따라, 함량균일성을 보다 높이기 위하여 제조예 5-1 내지 5-3을 추가하여 제조하였다.According to the results of Experimental Example 6, Production Examples 5-1 to 5-3 were further prepared to further increase the content uniformity.

하기 표 13에 제시된 조성에 따라 스타틴계 약물인 아토르바스타틴, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 글리세릴모노카프릴로카프레이트, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스를 사용하여 약물 포함 코팅층인 제2코팅층을 형성하기 위한 코팅액을 제조하였다.Containing coating layer was prepared by using statin drugs such as atorvastatin, sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, glyceryl monocaprylilocaprate, polyvinylpyrrolidone, and hypromellose according to the compositions shown in Table 13 below. A coating liquid for forming the second coating layer was prepared.

원료명(mg)Ingredients (mg) 제조예 5-1Production Example 5-1 제조예 5-2Production Example 5-2 제조예 5-3Production example 5-3 아토르바스타틴Atorvastatin 1010 1010 1010 라우릴황산나트륨Sodium lauryl sulfate 1One 22 5050 폴리에틸렌글리콜6000Polyethylene glycol 6000 100100 3030 5050 폴리비닐알콜Polyvinyl alcohol 1010 1616 3030 글리세릴모노카프릴로카프레이트Glyceryl monocaprylylocaprate 5050 22 1One 폴리비닐피롤리돈Polyvinylpyrrolidone 55 22 1010 히프로멜로오스Hypromellose 1010 22 55

<실시예 13 내지 15> 캡슐 코어, 제1코팅층, 제2코팅층 및 제3코팅층으로 구성된 약제학적 복합제제&Lt; Examples 13 to 15 > A pharmaceutical combination preparation comprising a capsule core, a first coating layer, a second coating layer and a third coating layer

스타틴계 약물의 손실을 방지하고 쓴맛을 차폐하기 위하여 외부 실링 코팅층인 제3코팅층을 추가하여 하기 표 14와 같이 약제학적 복합제제를 제조하였다.To prevent the loss of statin drugs and mask the bitter taste, a third coating layer as an external sealing coating layer was added to prepare a pharmaceutical combination as shown in Table 14 below.

실시예 13Example 13 실시예 14Example 14 실시예 15Example 15 캡슐capsule 33 33 33 제1코팅층The first coating layer 제조예 2-1Production Example 2-1 제조예 2-1Production Example 2-1 제조예 2-1Production Example 2-1 제2코팅층The second coating layer 제조예 5-1Production Example 5-1 제조예 5-2Production Example 5-2 제조예 5-3Production example 5-3 제3코팅층Third coating layer 제조예 4-1Production Example 4-1 제조예 4-1Production Example 4-1 제조예 4-1Production Example 4-1

<실험예 7> 스타틴계 약물의 함량균일성 확인 실험&Lt; Experimental Example 7 > Experiment to confirm the uniformity of content of statins

상기 실시예 13 내지 15의 스타틴계 약물이 균일하게 도포되었는지 확인하기 위하여 함량균일성 시험을 진행하였으며, 그 결과를 표 15에 나타내었다.In order to confirm whether the statins of Examples 13 to 15 were uniformly applied, the content uniformity test was carried out.

함량(%)content(%) 실시예 13 (%)Example 13 (%) 실시예 14 (%)Example 14 (%) 실시예 15 (%)Example 15 (%) 1One 99.499.4 101.9101.9 101.7101.7 22 98.698.6 100.3100.3 97.397.3 33 101.2101.2 99.999.9 103.4103.4 44 102.3102.3 100.6100.6 99.399.3 55 104.4104.4 97.597.5 100.9100.9 66 101.3101.3 99.499.4 100.9100.9 77 101.8101.8 98.398.3 98.998.9 88 97.197.1 99.999.9 102.3102.3 99 101.2101.2 97.497.4 99.599.5 1010 98.598.5 98.698.6 100.1100.1 평균Average 100.6 100.6 99.499.4 100.4100.4 표준편차Standard Deviation 2.162.16 1.43 1.43 1.791.79

상기 표 15에 나타낸 바와 같이, 실시예 13 내지 15의 스타틴계 약물의 함량균일성은 목표인 97 ~ 103%을 만족하는 함으로써 함량균일성이 개선 되었음을 확인할 수 있었다.As shown in Table 15, it was confirmed that the content uniformity of the statins of Examples 13 to 15 was improved by satisfying the target content of 97 to 103%.

이는 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스를 추가하여 코팅액의 점도를 상승시킴으로써, 스타틴계 약물의 침강을 방지하여 균일한 분산 상태를 유지함으로 인한 결과인 것으로 판단되었다.It was judged that this is a result of increasing the viscosity of the coating solution by adding polyvinylpyrrolidone and heptromelose, thereby preventing sedimentation of the statin drug and maintaining a uniform dispersion state.

<비교예 5 내지 8> 제1코팅층을 포함하지 않는 약제학적 복합제제&Lt; Comparative Examples 5 to 8 > A pharmaceutical combination preparation containing no first coating layer

본 발명의 개선된 약제학적 복합제제는 제3코팅층으로 구성된 것으로, 초기 연구 시 모든 실시예는 내부 실링 코팅층인 제1코팅층을 포함 하였기 때문에 내부 코팅이 없는 상태에서도 용출률 개선 효과가 있는지를 확인하기 위하여 하기 표 16과 같이 비교예 5 내지 8의 약제학적 복합제제를 제조하였다. The improved pharmaceutical combination of the present invention is composed of the third coating layer. In the initial study, all the examples included the first coating layer as the inner sealing coating layer. Therefore, in order to confirm the effect of improving the dissolution rate even without the inner coating The pharmaceutical combination preparations of Comparative Examples 5 to 8 were prepared as shown in Table 16 below.

비교예 5, 6은 실시예 14, 15에서 내부 실링 코팅층인 제1코팅층 없이 캡슐 코어에 스타틴계 약물 포함 코팅층인 제2코팅층과 외부 실링코팅층인 제3코팅층으로 구성하였다.In Comparative Examples 5 and 6, the capsule core was composed of the second coating layer including the statins drug-containing coating layer and the third coating layer serving as the external sealing coating layer without the first coating layer being the inner sealing coating layer in Examples 14 and 15.

비교예 7, 8은 비교예 5, 6에서 외부 실링 코팅층인 제3코팅층을 제외하였다.In Comparative Examples 7 and 8, the third coating layer, which is an external sealing coating layer, was excluded in Comparative Examples 5 and 6.

비교예 5Comparative Example 5 비교예 6Comparative Example 6 비교예 7Comparative Example 7 비교예 8Comparative Example 8 캡슐 코어Capsule core 33 33 33 33 제1코팅층The first coating layer -- -- -- -- 제2코팅층The second coating layer 제조예 5-2Production Example 5-2 제조예 5-3Production example 5-3 제조예 5-2Production Example 5-2 제조예 5-3Production example 5-3 제3코팅층Third coating layer 제조예 4-1Production Example 4-1 제조예 4-1Production Example 4-1 -- --

<실험예 8> 용출률 확인 실험<Experimental Example 8> Determination of dissolution rate

실시예 5 내지 8과, 비교 제제로서 상업적으로 시판되고 있는 리피토 정제를 사용하여 pH 1.2 및 6.8에서 시간에 따른 용출률을 측정하였으며 그 결과를 도 4에 나타내었다.The dissolution rates with time were measured at pH 1.2 and 6.8 using the commercially available Lipitor tablets as examples 5 to 8 and comparative preparations, and the results are shown in FIG.

나타낸 바와 같이, 비교예 5 내지 8의 용출 결과는 리피토보다 낮은 용출률을 나타내었다. 이로써 실시예 14, 15와 비교하였을 때 용출률의 지연 현상이 나타남을 확인할 수 있다. 이는 약제학적 복합제제의 약물 용출 시 내부 실링을 하지 않을 경우, 캡슐 코어의 젤라틴 피막이 수분을 흡수하여 점성이 생기고, 젤라틴 피막 바로 위에 있는 스타틴계 약물 코팅층을 흡착하여 용출률의 지연현상을 초래하는 것에 의한 것이다. 따라서, 스타틴계 약물의 용출률을 개선하기 위해 내부 실링 코팅이 필요함을 확인할 수 있었다.As shown, the dissolution results of Comparative Examples 5 to 8 showed a dissolution rate lower than that of Lipitor. As a result, it can be confirmed that the dissolution rate is delayed as compared with Examples 14 and 15. This is because when the drug elution of the pharmaceutical combination preparation is not performed inside, the gelatin film of the capsule core absorbs moisture and becomes viscous, adsorbing the statin drug coating layer just above the gelatin capsule, will be. Therefore, it was confirmed that an inner sealing coating is required to improve the dissolution rate of statins.

Claims (8)

오메가-3 지방산 또는 이의 알킬 에스테르를 함유하는 캡슐 코어;
상기 캡슐 코어 표면에 형성되며, 폴리비닐알콜을 함유하는 제1코팅층; 및
상기 제1코팅층 표면에 형성되며, HMG-CoA 환원효소억제제를 함유하는 제2코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
A capsule core containing an omega-3 fatty acid or an alkyl ester thereof;
A first coating layer formed on the capsule core surface and containing polyvinyl alcohol; And
And a second coating layer formed on the surface of the first coating layer and containing an HMG-CoA reductase inhibitor.
제1항에 있어서,
상기 제2코팅층 표면에 형성되며, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 제3코팅층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
The method according to claim 1,
And a third coating layer formed on the surface of the second coating layer and containing polyethylene glycol.
제1항에 있어서,
상기 캡슐 코어는 젤라틴; 및
소르비탄, 디소르비톨, 만니톨, 글리세린 및 올리고당으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 가소제를 포함하여 형성된 피막을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
The method according to claim 1,
Wherein the capsule core comprises gelatin; And
And at least one plasticizer selected from the group consisting of sorbitan, disorbitol, mannitol, glycerin, and oligosaccharide.
제3항에 있어서,
상기 피막은 젤라틴 100 중량부에 대하여, 가소제 10 내지 100 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
The method of claim 3,
Wherein the coating comprises 10 to 100 parts by weight of a plasticizer based on 100 parts by weight of gelatin.
제1항에 있어서,
상기 제1코팅층은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 내지 20 중량부, 탤크 10 내지 200 중량부, 산화티탄 10 내지 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 1 내지 30 중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.1 내지 1 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
The method according to claim 1,
Wherein the first coating layer comprises 1 to 20 parts by weight of sodium laurylsulfate, 10 to 200 parts by weight of talc, 10 to 200 parts by weight of titanium oxide, 1 to 30 parts by weight of glyceryl monocaprylylcarbate with respect to 100 parts by weight of polyvinyl alcohol 0.1 to 1 part by weight of butylhydroxytoluene, or a mixture thereof.
제1항에 있어서,
상기 HMG-CoA 환원효소억제제는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
The method according to claim 1,
Wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is at least one selected from the group consisting of atorvastatin, fluvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, pitavastatin, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
제1항에 있어서,
상기 제2코팅층은 상기 HMG-CoA 환원효소억제제 100 중량부에 대하여, 라우릴황산나트륨 1 ~ 1,000 중량부, 폴리에틸렌글리콜 100 ~ 2,000 중량부, 폴리비닐알코올 10 ~ 1,000 중량부, 글리세릴모노카프릴로카프레이트 10 ~ 1,000 중량부, 소르비탄모노스테아레이트 10 ~ 100 중량부, 레시틴 10 ~ 100 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
The method according to claim 1,
Wherein the second coating layer comprises, based on 100 parts by weight of the HMG-CoA reductase inhibitor, 1 to 1,000 parts by weight of sodium lauryl sulfate, 100 to 2,000 parts by weight of polyethylene glycol, 10 to 1,000 parts by weight of polyvinyl alcohol, 10 to 1,000 parts by weight of a starch, 10 to 100 parts by weight of sorbitan monostearate, 10 to 100 parts by weight of lecithin or a mixture thereof.
제2항에 있어서,
상기 제3코팅층은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여, 부틸히드록시톨루엔 0.1 ~ 2 중량부, 라우릴황산나트륨 1 ~ 20 중량부, 탤크 10 ~ 200 중량부, 산화티탄 10 ~ 200 중량부, 글리세릴모노카프릴로레이트 1 ~ 30 중량부 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.3. The method of claim 2,
Wherein the third coating layer comprises 0.1 to 2 parts by weight of butylhydroxytoluene, 1 to 20 parts by weight of sodium laurylsulfate, 10 to 200 parts by weight of talc, 10 to 200 parts by weight of titanium oxide, 1 to 30 parts by weight of monocaprylilate, or a mixture thereof.
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