KR20180081275A - Method for producing 3-aryluracils compound - Google Patents

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KR20180081275A
KR20180081275A KR1020170002308A KR20170002308A KR20180081275A KR 20180081275 A KR20180081275 A KR 20180081275A KR 1020170002308 A KR1020170002308 A KR 1020170002308A KR 20170002308 A KR20170002308 A KR 20170002308A KR 20180081275 A KR20180081275 A KR 20180081275A
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이경재
국진철
안영천
이준원
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주식회사 팜한농
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Abstract

The present invention relates to a method for producing a 3-aryluracil compound. The method for producing a 3-aryluracil compound according to the present invention enables efficient production of 3-aryl uracil compounds, such as reducing the amount of solvents used together with shortening the reaction time for the production of the 3-aryl uracil compounds.

Description

3-아릴우라실 화합물의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING 3-ARYLURACILS COMPOUND}[0001] METHOD FOR PRODUCING 3-ARYLURACILS COMPOUND [0002]

본 발명은 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for preparing 3-aryl uracil compounds.

하기 화학식 IV로 표시되는 3-아릴우라실 화합물 및 이의 염은 식품, 의약품, 농약품 등을 유기합성법으로 제조하는 분야에서 중요한 중간체로 사용될 수 있다.The 3-aryluracil compound represented by the following formula (IV) and its salt can be used as an important intermediate in the field of producing foods, medicines, pesticides and the like by an organic synthesis method.

[화학식 IV](IV)

Figure pat00001
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(상기 화학식 IV에서, R1, R2, R4, R5, 및 R7은 명세서에 기재된 바와 같다.)(In the above formula (IV), R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 7 are as described in the specification.)

예를 들어, 대한민국 등록특허 제 1103840 호(2012.01.02)에서는 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 중간체로 사용하여 제초 활성을 가지는 하기 구조의 우라실계 화합물을 합성한 바 있다.For example, Korean Patent Registration No. 1103840 (2012.01.02) has synthesized a uracil compound having the following structure having a herbicidal activity by using the compound represented by the above formula (IV) as an intermediate.

Figure pat00002
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이에 본 발명자들은 산업적으로 용도가 다양한 상기 화학식 IV로 표시되는 3-아릴우라실 화합물을 보다 효율적으로 합성할 수 있는 개선된 제조 방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the present inventors have completed the present invention by developing an improved manufacturing method capable of more efficiently synthesizing a 3-aryl uracil compound represented by the above formula (IV) having various industrial uses.

본 발명에서는 반응 시간의 단축과 함께 용매의 사용량을 줄일 수 있게 하는 등 3-아릴우라실 화합물의 효율적인 제조를 가능케 하는 방법이 제공된다.In the present invention, there is provided a method for efficiently producing a 3-aryl uracil compound such that the reaction time is shortened and the amount of the solvent used is reduced.

본 발명에 따르면According to the present invention

염기의 존재 하에 80 내지 250 ℃의 용매에서 하기 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 II의 화합물의 반응에 의해 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 고리화(cyclization) 단계, 및 상기 화학식 III의 화합물의 알킬화(alkylation)에 의해 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 고리화 단계는 반응 부산물인 알코올류(R3OH 및 R6OH)를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행되는, 3-아릴우라실(3-aryluracils) 화합물의 제조 방법이 제공된다.Cyclizing in the presence of a base to form a compound of formula III by reaction of a compound of formula (I): < EMI ID = 6.1 > alkylation to form a compound of formula (IV), wherein the cyclization step is carried out by continuously removing alcohols (R 3 OH and R 6 OH) as reaction by-products from the reaction system, (3-aryluracils) compound.

[화학식 I](I)

Figure pat00003
Figure pat00003

[화학식 II]≪ RTI ID = 0.0 &

Figure pat00004
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[화학식 III](III)

Figure pat00005
Figure pat00005

[화학식 IV](IV)

Figure pat00006
Figure pat00006

상기 화학식 I 내지 IV에서,In the above general formulas (I) to (IV)

R1은 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R 1 is hydrogen, halogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms,

R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 할로알킬이고,R 2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms or haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms,

R3는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R 3 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms,

R4는 할로겐 또는 시아노이고,R < 4 > is halogen or cyano,

R5는 수소 또는 할로겐이고,R < 5 > is hydrogen or halogen,

R6는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R < 6 > is alkyl having 1 to 4 carbon atoms,

R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬이다.R 7 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms.

이하, 발명의 구현 예에 따른 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법에 대해 상세히 설명하기로 한다.Hereinafter, a method for preparing a 3-aryl uracil compound according to an embodiment of the present invention will be described in detail.

그에 앞서, 본 명세서에서 명시적인 언급이 없는 한, 전문용어는 단지 특정 실시예를 언급하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것을 의도하지 않는다.Prior to that, unless explicitly stated to the contrary, the terminology is used merely to refer to a specific embodiment and is not intended to limit the invention.

본 명세서에서 사용되는 단수 형태들은 문구들이 이와 명백히 반대의 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태들도 포함한다. The singular forms as used herein include plural forms as long as the phrases do not expressly contradict it.

본 명세서에서 사용되는 '포함'의 의미는 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소 및/또는 성분을 구체화하며, 다른 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소, 성분 및/또는 군의 존재나 부가를 제외시키는 것은 아니다.Means that a particular feature, region, integer, step, operation, element and / or component is specified, and that other specific features, regions, integers, steps, operations, elements, components and / And the like.

한편, 본 발명자들의 계속적인 연구 결과, 상기 화학식 IV로 표시되는 3-아릴우라실 화합물을 합성하기 위한 고리화(cyclization) 단계를, 80 ℃ 이상의 고비점을 갖는 극성 또는 비극성 용매에서 적절한 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 수행하고, 이때 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하며 수행할 경우, 반응 시간의 단축과 함께 용매의 사용량을 줄일 수 있는 등 3-아릴우라실 화합물의 효율적인 제조가 가능함이 확인되었다.On the other hand, as a result of continuous research by the inventors of the present invention, the cyclization step for synthesizing the 3-aryl uracil compound represented by the above formula (IV) was carried out in a polar or non-polar solvent having a high boiling point of 80 ° C or higher, It has been found that when the alcohol as a byproduct of the reaction is continuously removed from the reaction system, the reaction time can be shortened and the amount of the solvent used can be reduced, thus making it possible to efficiently produce a 3-aryl uracil compound .

이러한 발명의 일 구현 예에 따르면, 염기의 존재 하에 80 내지 250 ℃의 용매에서 하기 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 II의 화합물의 반응에 의해 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 고리화(cyclization) 단계, 및 상기 화학식 III의 화합물의 알킬화(alkylation)에 의해 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고; 상기 고리화 단계는 반응 부산물인 알코올류(R3OH 및 R6OH)를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행되는, 3-아릴우라실(3-aryluracils) 화합물의 제조 방법이 제공된다.According to one embodiment of this invention, there is provided a process for the preparation of a compound of formula (I), which comprises cyclizing in the presence of a base in a solvent at 80 to 250 DEG C to form a compound of formula (III) And forming a compound of formula IV < EMI ID = 15.1 > by alkylation of the compound of formula III; The cyclization step is performed by continuously removing alcohols (R 3 OH and R 6 OH) as reaction by-products from the reaction system, and a method for producing 3-aryluracils is provided.

[화학식 I](I)

Figure pat00007
Figure pat00007

[화학식 II]≪ RTI ID = 0.0 &

Figure pat00008
Figure pat00008

[화학식 III](III)

Figure pat00009
Figure pat00009

[화학식 IV](IV)

Figure pat00010
Figure pat00010

상기 화학식 I 내지 IV에서, R1은 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬로서, 바람직하게는 수소일 수 있으며; R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 할로알킬로서, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 할로알킬일 수 있고; R3, R6 및 R7은 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬이고; R4는 할로겐 또는 시아노로서, 바람직하게는 할로겐일 수 있고; R5는 수소 또는 할로겐으로서, 바람직하게는 할로겐일 수 있다.In the above general formulas (I) to (IV), R 1 is hydrogen, halogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably hydrogen; R 2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms or haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms; R 3 , R 6 and R 7 are each alkyl having 1 to 4 carbon atoms; R 4 may be halogen or cyano, preferably halogen; R < 5 > may be hydrogen or halogen, preferably halogen.

상기 화학식 IV로 표시되는 3-아릴우라실(3-aryluracils) 화합물 및 이의 염은 식품, 의약품, 농약품 등을 유기합성법으로 제조하는 분야에서 중요한 중간체로 사용될 수 있다.The 3-aryluracils compound represented by the above formula (IV) and its salts can be used as important intermediates in the field of producing foods, medicines, pesticides, etc. by an organic synthesis method.

특히, 상기 화학식 IV의 화합물은 제초 활성을 가지며 잡초 제거 조성물의 활성 물질 또는 그 중간체로서 적합하게 사용될 수 있다.In particular, the compound of formula (IV) has herbicidal activity and can be suitably used as an active substance of the weed control composition or an intermediate thereof.

발명의 구현 예에 따르면, 상기 화학식 IV의 화합물은 (i) 상기 화학식 I의 화합물과 상기 화학식 II의 화합물의 고리화(cyclization) 반응에 의해 상기 화학식 III의 화합물을 형성하고; (ii) 상기 화학식 III의 화합물의 알킬화(alkylation)에 의해 상기 화학식 IV에 상응하는 N-치환된 화합물(우라실 핵의 비치환된 질소 원자 상에 알킬기가 도입된 화합물)을 형성하는 방법으로 얻어질 수 있다. 그리고, 상기 화학식 I 및 II의 화합물의 고리화 반응에서는 반응 부산물로 알코올류(R3OH 및 R6OH)가 생성된다.According to an embodiment of the invention, the compound of formula (IV) is prepared by (i) cyclizing a compound of formula (I) and a compound of formula (II) to form a compound of formula (III); (ii) an N-substituted compound corresponding to the formula (IV) by alkylation of the compound of the formula (III) (compound in which the alkyl group is introduced on the unsubstituted nitrogen atom of the uracil nucleus) . Alcohols (R 3 OH and R 6 OH) are produced as reaction by-products in the cyclization reaction of the compounds of the above formulas (I) and (II).

특히, 발명의 구현 예에 따르면, 상기 고리화 단계는, (a) 적절한 염기의 존재 하에, (b) 80 ℃ 이상의 고비점을 갖는 극성 또는 비극성 용매에서, (c) 반응 부산물인 알코올류(R3OH 및 R6OH)를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행된다. 이를 통해, 상기 고리화 단계에서 반응 시간의 현저한 단축과 함께 용매의 사용량을 절반 이하로 줄일 수 있어 상기 화학식 IV의 3-아릴우라실 화합물의 효율적인 제조가 가능해진다.(B) in a polar or non-polar solvent having a high boiling point above 80 DEG C, (c) in the presence of a reaction by-product alcohol (R 3 OH and R 6 OH) are continuously removed from the reaction system. Thus, in the cyclization step, the reaction time can be remarkably shortened and the amount of the solvent used can be reduced to less than half, thereby making it possible to efficiently produce the 3-aryl uracil compound of the formula (IV).

구체적으로, 발명의 구현 예에 따르면, 상기 (b) 및 (c)의 조건을 충족할 때, 상기 고리화 단계에서 염기로 일반적인 포타슘 카보네이트(K2CO3) 이외에, 소듐 카보네이트(Na2CO3), 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 포타슘 바이카보네이트(KHCO3), 소듐 바이카보네이트(NaHCO3)와 같은 무기 염기를 사용하여도 우수한 반응 효율이 달성될 수 있다.Specifically, according to an embodiment of the present invention, when the conditions of (b) and (c) are satisfied, sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) is added in addition to general potassium carbonate (K 2 CO 3 ) ), Cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ), potassium bicarbonate (KHCO 3 ), and sodium bicarbonate (NaHCO 3 ) can be used to achieve excellent reaction efficiency.

나아가, 상기 (b) 및 (c)의 조건을 충족할 때, 상기 고리화 단계에서 염기로 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)과 같은 유기 염기의 사용이 가능하다.Furthermore, when the conditions of (b) and (c) are satisfied, 1,8-diazabicyclo [5.4] diazabicyclo [ 0] undec-7-ene) can be used.

즉, 발명의 구현 예에 따르면, 상기 고리화 반응 단계에서 염기는 포타슘 카보네이트(K2CO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 포타슘 바이카보네이트(KHCO3), 소듐 바이카보네이트(NaHCO3), 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물일 수 있다.That is, according to embodiments of the invention, the base is potassium carbonate in the cyclization step (K 2 CO 3), sodium carbonate (Na 2 CO 3), cesium carbonate (Cs 2 CO 3), potassium bicarbonate (KHCO 3 ), Sodium bicarbonate (NaHCO 3 ), and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. It may be one or more compounds.

그리고, 발명의 구현 예에 따르면, 상기 (a)와 (c)의 조건을 충족할 때, 상기 고리화 단계에서 용매로는 N,N-디메틸포름아마이드(비점 152 내지 154 ℃), N-메틸-2-피롤리돈(비점 202 내지 204℃), 및 디메틸 설폭사이드(비점 189 ℃)와 같은 극성 용매; 또는 메틸 부틸 디글리콜(비점 211.4 ℃) 및 오르소-디클로로벤젠(비점 180.5 ℃)과 같은 비극성 용매가 사용될 수 있다.According to an embodiment of the present invention, when the conditions (a) and (c) are satisfied, N, N-dimethylformamide (boiling point: 152 to 154 ° C) -2-pyrrolidone (boiling point: 202 to 204 占 폚), and dimethylsulfoxide (boiling point: 189 占 폚); Or non-polar solvents such as methyl butyldiglycol (boiling point 211.4 占 폚) and ortho-dichlorobenzene (boiling point 180.5 占 폚) may be used.

상기 예들에서 선택된 용매를 적용함으로써 상기 고리화 단계는 80 ℃ 이상, 혹은 80 내지 250 ℃, 혹은 100 내지 230 ℃, 혹은 120 내지 220 ℃, 혹은 130 내지 210 ℃의 고온에서 수행될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.By applying the solvent selected in the above examples, the cyclization step can be carried out at a temperature of 80 ° C or higher, or 80 to 250 ° C, or 100 to 230 ° C, or 120 to 220 ° C, or 130 to 210 ° C, It is not.

특히, 상기 고리화 단계에 메틸 부틸 디글리콜 및 오르소-디클로로벤젠과 같은 비극성 용매를 적용할 경우, 고리화 반응의 수행시 극성 층(예를 들어 물 층)과 층 분리가 되어 용매의 회수가 용이하고, 회수된 용매의 재사용으로 생산 효율의 향상이 가능할 수 있다.Particularly, when a nonpolar solvent such as methylbutyl diglycol and ortho-dichlorobenzene is applied to the above cyclization step, separation of the polar layer (for example, water layer) and separation of the solvent And the production efficiency can be improved by reusing the recovered solvent.

그리고, 발명의 구현 예에 따르면, 상기 고리화 단계에서 용매는 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 0.5 내지 15 배, 혹은 1 내지 10 배, 혹은 1 내지 6.1 배의 중량으로 첨가될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.According to an embodiment of the present invention, in the cyclization step, the solvent may be added at a weight of 0.5 to 15 times, 1 to 10 times, or 1 to 6.1 times the amount of the compound of the formula (I) It is not.

특히, 상기 (a)와 (b)의 조건을 충족할 때, 반응 부산물인 알코올류(R3OH 및 R6OH)를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 고리화가 수행될 경우 반응 시간의 현저한 단축과 함께 용매의 사용량을 절반 이하로 줄일 수 있어, 보다 향상된 효율로 3-아릴우라실 화합물을 얻을 수 있다.Particularly, when the conditions (a) and (b) are satisfied, when cyclization is performed while continuously removing alcohols (R 3 OH and R 6 OH) as reaction by-products from the reaction system, The use amount of the solvent can be reduced to less than half, and 3-aryl uracil compound can be obtained with improved efficiency.

예를 들어, 상기 고리화 단계는, 상기 화학식 I의 화합물과 상기 화학식 II의 화합물의 고리화 반응에 의해 상기 화학식 III의 화합물을 형성함과 동시에, 이의 반응 생성물인 알코올류(R3OH 및 R6OH)를 증류를 통해 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행된다.For example, the cyclization step may be carried out by cyclisation of the compound of formula (I) and the compound of formula (II) to form the compound of formula (III), and the alcohols (R 3 OH and R 6 OH) is continuously removed from the reaction system via distillation.

이러한 고리화 단계는 증류(distillation) 프로세스를 이용하여 수행될 수 있다.This cyclization step can be carried out using a distillation process.

바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 카보네이트(K2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 3.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.Preferably, the cyclization step is carried out in the presence of potassium carbonate (K 2 CO 3 ), which is an inorganic base, with N, N-dimethylformamide added at a weight of 3.5 times with respect to the compound of formula (I) Can be carried out while continuously removing alcohols as reaction by-products from the reaction system.

또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 카보네이트(K2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.Preferably, the cyclization step is carried out in the presence of potassium carbonate (K 2 CO 3 ), which is an inorganic base, N, N-dimethylformamide added at a weight of 1.5 times with respect to the compound of formula (I) Can be performed while continuously removing alcohols as reaction by-products from the reaction system.

또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 소듐 카보네이트(Na2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.Preferably, the cyclization step is carried out by reacting N, N-dimethylformamide, which is added at a weight ratio of 1.5 times with respect to the compound of formula (I), in the presence of sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) Can be performed while continuously removing alcohols as reaction by-products from the reaction system.

또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 세슘 카보네이트(Cs2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.Preferably, the cyclization step is carried out in the presence of cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ), which is an inorganic base, N, N-dimethylformamide added at a weight of 1.5 times with respect to the compound of formula (I) Can be performed while continuously removing alcohols as reaction by-products from the reaction system.

또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 바이카보네이트(KHCO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.Preferably, the cyclization step is carried out in the presence of potassium bicarbonate (KHCO 3 ), which is an inorganic base, with N, N-dimethylformamide added at a weight ratio of 1.5 times to the compound of formula (I) , While continuously removing alcohols as reaction by-products from the reaction system.

또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 소듐 바이카보네이트(NaHCO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.Preferably, the cyclization step is carried out by reacting N, N-dimethylformamide, which is added at a weight of 1.5 times with respect to the compound of formula (I), in the presence of sodium bicarbonate (NaHCO 3 ) , While continuously removing alcohols as reaction by-products from the reaction system.

또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 유기 염기인 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.Preferably, the cyclisation step is carried out in the presence of an organic base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (1,8-diazabicyclo [ In the presence of N, N-dimethylformamide added at a weight ratio of 1.5 times with respect to the compound of formula (I) as a solvent, the alcohol as a reaction by-product is continuously removed from the reaction system.

또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 카보네이트(K2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 N-메틸-2-피롤리돈을 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.Preferably, the cyclization step is carried out in the presence of potassium carbonate (K 2 CO 3 ), which is an inorganic base, in the presence of N-methyl-2-pyrrolidone As a solvent, and continuously removing alcohols as reaction by-products from the reaction system.

또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 카보네이트(K2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 디메틸 설폭사이드를 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.Preferably, the cyclization step is carried out in the presence of potassium carbonate (K 2 CO 3 ), which is an inorganic base, with dimethylsulfoxide added at 1.5 times the weight of the compound of formula (I) May be performed while continuously removing the phosphorus alcohol from the reaction system.

또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 카보네이트(K2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 6.1 배의 중량으로 첨가된 메틸 부틸 디글리콜을 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.Preferably, the cyclization step is carried out in the presence of potassium carbonate (K 2 CO 3 ) as an inorganic base, methyl butyldiglycol added at a weight ratio of 6.1 times to the compound of formula (I) as a solvent, Can be performed while continuously removing alcohols, which are by-products, from the reaction system.

또한, 바람직하게는, 상기 고리화 단계는, 무기 염기인 포타슘 카보네이트(K2CO3)의 존재 하에, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가된 오르소-디클로로벤젠을 용매로, 반응 부산물인 알코올류를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행될 수 있다.Preferably, the cyclization step is carried out in the presence of potassium carbonate (K 2 CO 3 ), which is an inorganic base, with ortho-dichlorobenzene, which is added at a weight of 1.5 times the amount of the compound of formula (I) Can be carried out while continuously removing alcohols as reaction by-products from the reaction system.

한편, 상기 고리화의 완료 후 생성물은 상기 화학식 III에 상응하는 금속염 또는 유기염의 형태를 가질 수 있다.On completion of the cyclization, the product may have the form of a metal salt or an organic salt corresponding to the formula (III).

상기 화학식 III의 화합물은 알킬화에 의해 상기 화학식 IV에 상응하는 N-치환된 화합물로 전환된다. 본 명세서에서, "알킬화"라 함은 상기 화학식 III의 화합물에서 우라실 핵의 비치환된 질소 원자 상에 탄소수 1 내지 4의 알킬기(R7)가 도입되는 것을 의미한다.The compound of formula III is converted to the N-substituted compound corresponding to formula IV by alkylation. As used herein, the term "alkylation" refers to the introduction of an alkyl group (R 7 ) having 1 to 4 carbon atoms onto the unsubstituted nitrogen atom of the uracil nucleus in the compound of formula (III).

발명의 구현 예에 따르면, 상기 알킬화 단계는 탄소수 1 내지 4의 디알킬 설페이트(dialkyl sulfate)나 알킬 할라이드(alkyl halide)와 같은 알킬화제의 존재 하에 용매의 변경 없이 연속적으로 진행하거나 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 톨루엔과 같은 용매를 추가하여 수행될 수 있다.According to an embodiment of the invention, the alkylation step may be carried out continuously in the presence of an alkylating agent such as a dialkyl sulfate or alkyl halide of 1 to 4 carbon atoms without modification of the solvent, - < / RTI > dichloroethane and toluene.

상술한 바와 같은 일련의 고리화 단계 및 알킬화 단계를 통해 상기 화학식 IV의 3-아릴우라실 화합물이 제조될 수 있다.The 3-aryl uracil compound of formula IV may be prepared via a series of cyclization steps and alkylation steps as described above.

상기 고리화 단계 및 알킬화 단계의 전/후에는 반응물의 정제, 생성물의 분리 등과 같은 통상적인 단계가 추가로 수행될 수 있다.Conventional steps such as purification of the reactants, separation of the product, and the like may be performed before and after the cyclization step and the alkylation step.

본 발명에 따른 제조 방법은 3-아릴우라실 화합물의 제조를 위한 반응 시간의 단축과 함께 용매의 사용량을 줄일 수 있게 하는 등 3-아릴우라실 화합물의 효율적인 제조를 가능케 한다.The production process according to the present invention enables efficient production of 3-aryl uracil compounds, such as reduction of reaction time and reduction of solvent consumption for production of 3-aryl uracil compounds.

이하, 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Fig. However, the following embodiments are intended to illustrate the invention, but the invention is not limited thereto.

실시예Example 1 One

N,N-디메틸포름아마이드(400.3 g)에 포타슘 카보네이트(227.9 g, 1.649 mol), 하기 화학식 I'의 화합물(ethyl 3-amino-4,4,4-trifluorocrotonate, 114.4 g, 0.625 mol) 및 하기 화학식 II'의 화합물(ethyl N-(4-chloro-2-fluorophenyl)carbamate, 149.5 g, 0.687 mol)를 가한 후 승온하여 130 내지 135 ℃의 온도 범위 내에서 4 시간 교반하였다. 교반하는 동안 생성되는 부산물(EtOH)을 증류를 통해 연속적으로 제거하여 해당 온도를 유지하였다. Potassium carbonate (227.9 g, 1.649 mol), a compound of the following formula (I ') (ethyl 3-amino-4,4,4-trifluorocrotonate, 114.4 g, 0.625 mol) and N, N-dimethylformamide (Ethyl N- (4-chloro-2-fluorophenyl) carbamate (149.5 g, 0.687 mol) was added thereto, and the mixture was heated and stirred for 4 hours at 130-135 ° C. The by-product (EtOH) produced during stirring was continuously removed via distillation to maintain the temperature.

HPLC 분석을 통해 하기 화학식 III'의 화합물 형성 반응이 완료되었음을 확인한 후 정제공정 없이 알킬화 반응을 진행하였다. 반응물의 온도를 0 내지 5 ℃로 냉각한 후 디메틸 설페이트(173.3 g, 1.374 mol)를 1 시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 투입하여 생성물을 고체로 석출시키고 헥산으로 고체를 세척한 후 건조하여 미백색 고체의 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(172.3 g, 85.5%).HPLC analysis showed that the compound of formula (III ') was completed, and the alkylation reaction proceeded without purification. The temperature of the reaction was cooled to 0-5 < 0 > C and dimethyl sulfate (173.3 g, 1.374 mol) was added dropwise over 1 hour. The reaction mixture was stirred at 30 < 0 > C or lower for 1 hour. Water was added to the reaction mixture to precipitate the product as a solid, which was washed with hexane and dried to give the compound of formula IV 'as an off-white solid (172.3 g, 85.5%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19~7.32 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 3.58 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.19 ~ 7.32 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 3.58 (s, 3H).

[화학식 I'](I ')

Figure pat00011
Figure pat00011

[화학식 II'][Formula II ']

Figure pat00012
Figure pat00012

[화학식 III'][Formula III ']

Figure pat00013
Figure pat00013

[화학식 IV'][Formula IV ']

Figure pat00014
Figure pat00014

실시예Example 2 2

상기 고리화에서 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.The compound of the formula (III ') was obtained in the same manner as in Example 1, except that N, N-dimethylformamide, which was a reaction solvent, was added in the cyclization to the compound of the formula (I') at a weight of 1.5 times.

상기 고리화는 실시예 1보다 약 1 시간 단축된 3 시간 경과 후 완료되었다. The cyclization was completed after a lapse of 3 hours, which was shorter than that of Example 1 by about 1 hour.

이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(85.6%).Subsequently, the compound of the formula IV 'was obtained (85.6%) by alkylation of the compound of the formula III' in the same manner as in Example 1.

실시예Example 3 3

상기 고리화에서, 염기로 포타슘 카보네이트(K2CO3) 대신 소듐 카보네이트(Na2CO3)를 첨가하고 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.In this cyclization, sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) was added instead of potassium carbonate (K 2 CO 3 ) as a base and N, N-dimethylformamide as a reaction solvent was added to the compound of formula (I ' , The compound of the formula (III ') was obtained in the same manner as in Example 1.

상기 고리화는 약 4 시간 경과 후 완료되었다.The cyclization was completed after about 4 hours.

이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(90.6%).Subsequently, the compound of the formula IV 'was obtained by alkylation of the compound of the formula III' in the same manner as in Example 1 (90.6%).

실시예Example 4 4

상기 고리화에서, 염기로 포타슘 카보네이트(K2CO3) 대신 소듐 바이카보네이트(NaHCO3)를 첨가하고 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.In this cyclization, sodium bicarbonate (NaHCO 3 ) is added instead of potassium carbonate (K 2 CO 3 ) as a base, and N, N-dimethylformamide, which is a reaction solvent, is added to the compound of formula The compound of the formula (III ') was obtained in the same manner as in Example 1.

상기 고리화는 약 6.5 시간 경과 후 완료되었다.The cyclization was completed after about 6.5 hours.

이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(75.2%).Subsequently, the compound of the formula IV 'was obtained (75.2%) by alkylation of the compound of the formula III' in the same manner as in Example 1.

실시예Example 5 5

상기 고리화에서, 염기로 포타슘 카보네이트(K2CO3) 대신 포타슘 바이카보네이트(KHCO3)를 첨가하고 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.In this cyclization, potassium bicarbonate (KHCO 3 ) is added instead of potassium carbonate (K 2 CO 3 ) as a base, and N, N-dimethylformamide, which is a reaction solvent, is added to the compound of formula The compound of the formula (III ') was obtained in the same manner as in Example 1.

상기 고리화는 약 4 시간 경과 후 완료되었다.The cyclization was completed after about 4 hours.

이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(82.1%).Subsequently, the compound of the formula IV 'was obtained by alkylation of the compound of the formula III' in the same manner as in Example 1 (82.1%).

실시예Example 6 6

상기 고리화에서, 염기로 포타슘 카보네이트(K2CO3) 대신 세슘 카보네이트(Cs2CO3)를 첨가하고 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.In the cyclization, cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ) was added instead of potassium carbonate (K 2 CO 3 ) as a base, N, N-dimethylformamide as a reaction solvent was added to the compound of formula (I ' , The compound of the formula (III ') was obtained in the same manner as in Example 1.

상기 고리화는 약 3.5 시간 경과 후 완료되었다.The cyclization was completed after about 3.5 hours.

이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(81.8%).Subsequently, the compound of the formula IV 'was obtained by alkylation of the compound of the formula III' in the same manner as in Example 1 (81.8%).

실시예Example 7 7

상기 고리화에서, 염기로 포타슘 카보네이트(K2CO3) 대신 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)를 첨가하고 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.In this cyclization, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene was used as a base instead of potassium carbonate (K 2 CO 3 ) Was added and N, N-dimethylformamide as a reaction solvent was added at a weight ratio of 1.5 to the compound of the formula (I '), the compound of the formula (III') was obtained in the same manner as in Example 1.

상기 고리화는 약 3.5 시간 경과 후 완료되었다.The cyclization was completed after about 3.5 hours.

이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(85.8%).Subsequently, the compound of the formula IV 'was obtained (85.8%) by alkylation of the compound of the formula III' in the same manner as in Example 1.

실시예Example 8 8

상기 고리화에서, 반응 용매로 N,N-디메틸포름아마이드 대신 메틸 부틸 디글리콜(MBDG)을 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 6.1 배의 중량으로 첨가하여 210 ℃의 온도 하에서 수행한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.In this cyclization, methylbutyl diglycol (MBDG) instead of N, N-dimethylformamide as a reaction solvent was added at a weight ratio of 6.1 times with respect to the compound of the formula (I ') and the reaction was carried out at a temperature of 210 ° C. The compound of the formula (III ') was obtained in the same manner as in Example 1.

상기 고리화는 약 4 시간 경과 후 완료되었다.The cyclization was completed after about 4 hours.

이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III' 화합물의 알칼화 반응을 진행한 후 물로 세척하고 농축하여 용매를 회수하였다. 농축된 반응 생성물을 헥산으로 세척한 후 건조하여 미백색 고체의 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(78.6%).Then, an alkalization reaction of the compound of the formula (III ') was carried out in the same manner as in Example 1, followed by washing with water and concentration to recover the solvent. The concentrated reaction product was washed with hexane and then dried to obtain the compound of formula IV 'as an off-white solid (78.6%).

실시예Example 9 9

상기 고리화에서, 반응 용매로 N,N-디메틸포름아마이드 대신 오르소-디클로로벤젠(ODCB)을 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가하여 170 내지 180 ℃의 온도 하에서 수행한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.In the above cyclization, ortho-dichlorobenzene (ODCB) instead of N, N-dimethylformamide as a reaction solvent is added at a weight ratio of 1.5 times with respect to the compound of the formula (I ') and the reaction is carried out at a temperature of 170 to 180 ° C , The compound of the formula (III ') was obtained in the same manner as in Example 1.

상기 고리화는 약 4 시간 경과 후 완료되었다.The cyclization was completed after about 4 hours.

이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물의 알킬화 반응을 진행한 후 물로 세척하고 농축하여 용매를 회수하였다. 농축된 반응생성물을 헥산으로 세척한 후 건조하여 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(84.7%).Subsequently, the alkylation reaction of the compound of the formula (III ') was carried out in the same manner as in Example 1, followed by washing with water and concentration to recover the solvent. The concentrated reaction product was washed with hexane and then dried to obtain the compound of formula IV '(84.7%).

실시예Example 10 10

상기 고리화에서, 반응 용매로 N,N-디메틸포름아마이드 대신 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.In this cyclization, except that N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) instead of N, N-dimethylformamide was added as a reaction solvent at a weight ratio of 1.5 times to the compound of the formula (I ' The compound of the formula (III ') was obtained in the same manner as in (1).

상기 고리화는 약 2.5 시간 경과 후 완료되었다.The cyclization was completed after about 2.5 hours.

이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(70.0%).Subsequently, the compound of the formula IV 'was obtained by alkylation of the compound of the formula III' in the same manner as in Example 1 (70.0%).

실시예Example 11 11

상기 고리화에서, 반응 용매로 N,N-디메틸포름아마이드 대신 디메틸 설폭사이드(DMSO)을 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.The cyclization was carried out in the same manner as in Example 1, except that dimethylsulfoxide (DMSO) instead of N, N-dimethylformamide was added at a weight ratio of 1.5 times with respect to the compound of the formula (I ' To give the compound of formula (III ').

상기 고리화는 약 2.5 시간 경과 후 완료되었다.The cyclization was completed after about 2.5 hours.

이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(85.3%).Subsequently, the compound of the formula IV 'was obtained (85.3%) by alkylation of the compound of the formula III' in the same manner as in Example 1.

비교예Comparative Example 1 One

상기 고리화에서 반응 부산물(에탄올)의 제거를 위한 증류를 수행하지 않은 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.The compound of the formula (III ') was obtained in the same manner as in Example 1, except that distillation for removing the reaction by-product (ethanol) was not performed in the cyclization.

상기 고리화는 실시예 1보다 약 4 시간 지연된 8 시간 경과 후 완료되었다. The cyclization was completed after a lapse of 8 hours, which was delayed by about 4 hours from that of Example 1.

이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(85.0%).Subsequently, the compound of the formula IV 'was obtained by alkylation of the compound of the formula III' in the same manner as in Example 1 (85.0%).

비교예Comparative Example 2 2

상기 고리화에서 반응 용매인 N,N-디메틸포름아마이드를 상기 화학식 I'의 화합물에 대하여 1.5 배의 중량으로 첨가하고 반응 부산물(에탄올)의 제거를 위한 증류를 수행하지 않은 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물을 얻었다.In the above cyclization, N, N-dimethylformamide, which is a reaction solvent, was added at a weight ratio of 1.5 times to the compound of the formula (I ') and the distillation for removing the reaction by-product (ethanol) The compound of the formula (III ') was obtained in the same manner as in (1).

상기 고리화는 실시예 1보다 약 18 시간 지연된 22 시간 경과 후 완료되었다.The cyclization was completed after 22 hours delayed about 18 hours from that of Example 1.

이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화학식 III'의 화합물의 알킬화에 의해 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(84.4%).Subsequently, the compound of the formula IV 'was obtained (84.4%) by alkylation of the compound of the formula III' in the same manner as in Example 1.

Claims (5)

염기의 존재 하에 80 내지 250 ℃의 용매에서 하기 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 II의 화합물의 반응에 의해 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 고리화(cyclization) 단계, 및
상기 화학식 III의 화합물의 알킬화(alkylation)에 의해 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고;
상기 고리화 단계는 반응 부산물인 알코올류(R3OH 및 R6OH)를 반응계로부터 연속적으로 제거하면서 수행되는, 3-아릴우라실(3-aryluracils) 화합물의 제조 방법:
[화학식 I]
Figure pat00015

[화학식 II]
Figure pat00016

[화학식 III]
Figure pat00017

[화학식 IV]
Figure pat00018

상기 화학식 I 내지 IV에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 할로알킬이고,
R3는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R4는 할로겐 또는 시아노이고,
R5는 수소 또는 할로겐이고,
R6는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬이다.
Cyclisation step in the presence of a base to form a compound of formula (III) by reaction of a compound of formula (I): wherein R < 1 >
Lt; RTI ID = 0.0 > (IV) < / RTI > by alkylation of the compound of formula (III);
Wherein the cyclization step is carried out while continuously removing alcohols (R 3 OH and R 6 OH) as reaction by-products from the reaction system, and a method for producing 3-aryluracils
(I)
Figure pat00015

≪ RTI ID = 0.0 &
Figure pat00016

(III)
Figure pat00017

(IV)
Figure pat00018

In the above general formulas (I) to (IV)
R 1 is hydrogen, halogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms,
R 2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms or haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms,
R 3 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
R < 4 > is halogen or cyano,
R < 5 > is hydrogen or halogen,
R < 6 > is alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
R 7 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
제 1 항에 있어서,
상기 고리화 단계에서 염기는 포타슘 카보네이트(K2CO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 포타슘 바이카보네이트(KHCO3), 소듐 바이카보네이트(NaHCO3), 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물인, 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법.
The method according to claim 1,
In this cyclization step, the base is selected from the group consisting of potassium carbonate (K 2 CO 3 ), sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ), potassium bicarbonate (KHCO 3 ), sodium bicarbonate (NaHCO 3 ) And at least one compound selected from the group consisting of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec- ≪ / RTI >
제 1 항에 있어서,
상기 고리화 단계는 N,N-디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 디메틸 설폭사이드인 극성 용매에서 수행되는, 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법.
The method according to claim 1,
Wherein the cyclisation step is carried out in a polar solvent which is N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone or dimethylsulfoxide.
제 1 항에 있어서,
상기 고리화 단계는 메틸 부틸 디글리콜 또는 오르소-디클로로벤젠인 비극성 용매에서 수행되는, 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법.
The method according to claim 1,
Wherein the cyclisation step is carried out in a non-polar solvent which is methyl butyldiglycol or ortho-dichlorobenzene.
제 1 항에 있어서,
상기 고리화 단계에서 용매는 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 0.5 내지 15 배의 중량으로 첨가되는, 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법.The method according to claim 1,
Wherein the solvent in the cyclization step is added in an amount of 0.5 to 15 times the weight of the compound of formula (I).
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