KR20180073671A - Gpr84에 대하여 작용 효과를 구비하는 화합물 및 이의 제조방법과 용도 - Google Patents

Gpr84에 대하여 작용 효과를 구비하는 화합물 및 이의 제조방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 및 이가 GPR84 작용제로서 공구 소분자에서의 응용과 이가 패혈증 치료 약물 제조에서의 응용에 관한 것이다.

Description

GPR84에 대하여 작용 효과를 구비하는 화합물 및 이의 제조방법과 용도
본 발명은 일반식 I로 표시되는 GPR84에 대하여 작용 효과를 구비하는 화합물 및 이의 제조방법, 및 이가 패혈증 치료 약물 제조에서의 용도에 관한 것이다.
G 단백질 연결 수용체는 막단백질 수용체의 큰 종류이고, 367개의 인간 유전자가 관련 단백질을 코딩하며, 이는 거의 모든 세포 생리 기능의 조절에 참여한다. 현재, 가스, 호르몬, 신경전달물질, 케모카인 등과 같은 많은 공지된 GPCRs 리간드가 있다. 이 밖에, 연구에서 발견된 바와 같이, 많은 유리지방산(free fatty acids FFA)은 GPCRs의 내인성 리간드이고, 이는 주로 유리 지방산 수용체(Free fatty acid Receptors, FFARs)와의 결합을 통하여 다운스트림의 일련의 세포 통로를 활성화시킴으로써 생물체의 생리 활동을 조절하며, 연구에 따르면, FFAs는 포도당 항상성, 지질의 형성, 면역 반응 등에 대하여 중요한 역할(문헌[Tomo Yonezawa, 등 Free Fatty Acids-Sensing G Protein-Coupled Receptors in Drug Targeting and Therapeutics. Current Medicinal Chemistry 2013,20(30), 3855-3871])을 한다는 것을 나타낸다.
GPR84(G 단백질 연결 수용체 84)는 막단백질 수용체로, 25 내지 35개의 연속적인 아미노산으로 7개의 막 관통 α 나선구조를 구성하고, 가장 최근에 발견된 로돕신 유사 수용체이다. gpr84는 먼저 Wittenberger가 EST(Expressed Sequence Tag) 방법으로 클로닝하여 얻은 것이다. 인간 gpr84는 12번 염색체에 위치하고, 마우스 gpr84는 15번 염색체에 위치하며, GPR84는 주로 골수, 말초혈액 백혈구(호중구, 호산구, 호염구를 포함)에서 주로 발현되며(문헌[Timo Wittenberger*, H.C.S.a.S.H.,An Expressed Sequence Tag(EST)Data Mining Strategy Succeeding in the Discovery of New G-Protein Coupled Receptors. JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY 2001, 303(3), 799-813]) LPS가 존재하는 조건 하에서, 중쇄지방산은 GPR84를 통하여 대식세포계 RAW264.7 세포중의 IL-12 p40 서브유닛을 확실히 상향 조절할 수 있고, IL12 p40은 세포 매개 면역에서 중요한 역할을 하며, 이는 Th1를 보호하여 Th2(문헌[Wang, J 등, Medium-chain fatty acids as ligands for orphan G protein-coupled receptor GPR84. The Journal of biological chemistry 2006, 281(45), 34457-64.])를 억제할 수 있는 것은 GPR84가 Th1와 Th2의 평형을 유지하는 기능을 구비하는 것을 설명하고, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 관절염 등 자가 면역성 및 염증성 질환에 대하여 중요한 의미를 가진다. 이 밖에, 비만, 당뇨병 등 대사성 질환의 발생은 만성 염증과 밀접히 관련되고, 대식세포가 지방 조직을 침윤할 경우 사이토카인을 분비하여 염증 반응의 발생을 촉진할 수 있으며, 아울러 지방 세포의 GPR84 발현이 증가하고, GPR84도 지방산 대사 및 면역 계통 사이의 교차 조절에 참여한다는 것을 나타낸다(문헌[Perseghin, G.; Petersen, K.; Shulman, G. I., Cellular mechanism of insulin resistance: potential links with inflammation. International journal of obesity and related metabolic disorders: journal of the International Association for the Study of Obesity 2003, 27 Suppl3, S6-11.]).
2006년 Ling팀은 GPR84가 중쇄 유리지방산(MCFA)에 의해 활성화되고, 장쇄 유리지방산(LCFA)과 단쇄 유리지방산(SCFA)에 의해 활성화될 수 없는 것을 발견하였으며, 여기서 데칸산(C10:0), 리시놀레산(C11:0), 라우르산(C12:0)의 작용 활성이 가장 우수하고, 이의 활성은 각각 4 μM, 8 μM, 9 μM(CHO-GPR84 세포, cAMP실험)이다. 이 밖에, 그들은 또한 비교적 우수한 작용 활성의 화합물인 디인돌릴메탄(diindolylmethane, DIM), DIM EC50＝0.5 μM([35S]-GTPγS 결합 실험), 0.7 μM(cAMP 실험)을 보도하였다. Suzuki 등은 연구에서 2- 또는 3-히드록시 MCFA(2-OH-C10, 3-OH-C10, 2-OH-C12, 3-OH-C12) 또한 GPR84의 작용 활성을 구비하는 것을 발견하였고, 이외에 6-OAU가 GPR84에 대하여 비교적 우수한 활성(EC50＝0.661 μM)을 구비하는 것을 선별하여 발견하였다(문헌[Suzuki, M. 등 Oda, T., Medium-chain fatty acid-sensing receptor, GPR84, is a proinflammatory receptor. The Journal of biological chemistry 2013,288(15),10684-91]).
Figure pct00001
GPR84의 정상적인 생리적 발현량이 비교적 낮아 일정한 자극 하에서만 이의 높은 발현을 유도하고, 이의 발현량의 높고 낮음은 염증 반응과 매우 큰 관계가 있으며, 염증 관련 질환을 치료하는 아주 우수한 타겟이지만, 현재 이의 구체적인 작용 메커니즘은 여전히 명확하지 않고 현재 우수한 GPR84 작용제가 없기 때문에, GPR84의 작용 메커니즘의 연구를 저해하므로 비교적 우수한 작용 활성을 구비하는 일련의 화합물을 디자인하여 합성하는 것이 시급히 필요하다.
본 발명은 GPR84에 대하여 우수한 작용 활성을 구비하고, 현재 보도된 GPR84에 대한 작용 활성에 비해 비교적 크게 향상됨으로써, GPR84의 작용 메커니즘 연구에 비교적 우수한 공구 소분자를 제공하며, 또한 항 패혈증 약물 발견을 위해 새로운 경로를 개척하는 일련의 소분자 화합물을 합성하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 GPR84의 작용제로서, GPR84의 작용 메커니즘 연구에 비교적 우수한 공구 소분자를 제공하고, 또한 항 패혈증 약물 발견을 위해 새로운 경로를 개척하는 신규 화합물을 디자인하고 합성하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 일반식 I로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
[일반식 I]
Figure pct00002
여기서 R1은 R1a, R1b 또는 R1c이고;
Figure pct00003
R5a, R5b 및 R5c는: 각각 독립적으로 메틸기, 이소프로필기, C2-C9 알켄닐기, C2-C4 알키닐기, 3원 내지 6원 시클로알킬기, 사이아노기, 히드록시기, 무치환의 페닐기, C1-C4 알킬기 치환된 페닐기, C1-C3 알콕시기 치환된 페닐기, 불소 치환된 페닐기이며; 바람직하게는, R5a, R5b 및 R5c는 각각 독립적으로: 메틸기, 이소프로필기, C2-C9 알켄닐기, 에티닐기, 3원 내지 4원 시클로알킬기, 사이아노기, 히드록시기, 무치환의 페닐기, C1-C4 알킬기 치환된 페닐기, 메톡시기 치환된 페닐기, 또는 불소 치환된 페닐기이고;
n은 0 내지 16의 정수이며; 바람직하게는 0 내지 9의 정수이고;
T, W 및 Y는 각각 독립적으로 산소, 질소 또는 탄소이며; 바람직하게는 질소 또는 탄소이고;
R2는 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기 또는 C1-C3 알킬기이며; 바람직하게는 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기 또는 메틸기이고;
R3은 존재하지 않거나, 수소, 벤질기 또는 C1-C6 알킬기이며; 바람직하게는, R3은 존재하지 않거나, 수소 또는 벤질기이고;
R4는 존재하지 않거나, 수소 또는 C1-C3 알킬기이며; 바람직하게는, R4는 존재하지 않거나, 수소 또는 메틸기이고;
Z는 -OH, -NH2, ＝O, ＝S 또는 C1-C6 알킬카르보닐기이다.
본 발명의 다른 하나의 실시형태에 있어서, 일반식 I에서:
R1은 R1a이고, 여기서 R5a는 메틸기, 이소프로필기, 3원 내지 4원 시클로알킬기, 무치환의 페닐기, 사이아노기, 히드록시기, C1-C4 알킬기 치환된 페닐기, 메톡시기 치환된 페닐기, 또는 불소 치환된 페닐기이며;
R2는 히드록시기이고;
n은 0 내지 14이며;
T, W 및 Y는 각각 독립적으로 산소, 질소 또는 탄소이고;
R3은 존재하지 않거나, 수소, 벤질기, C1-C3 알킬기이며;
R4는 존재하지 않거나, 수소 또는 C1-C3 알킬기이고;
Z는 -OH, -NH2, ＝O, ＝S 또는 C1-C6 알킬카르보닐기이다.
본 발명의 또 다른 하나의 실시형태에 있어서, 일반식 I은 하기 일반식 II로 표시되고,
[일반식 II]
Figure pct00004
R1은 상기 R1a, R1b 또는 R1c이며; R2는 히드록시기, 메틸기, 아미노기 또는 트리플루오로메틸기이고; W 및 Y는 질소이며;
R4는 수소 또는 C1-C3알킬기이고;
Z는 히드록시기 또는 아미노기이다.
본 발명의 또 다른 하나의 실시형태에 있어서, 일반식 I은 하기 일반식 III으로 표시되고,
[일반식 III]
Figure pct00005
여기서:
R1은 상기 R1a, R1b 또는 R1c이며;
W는 질소 또는 탄소이다.
바람직하게, 본 발명의 일반식 I은 하기 구조의 화합물이다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이다.
본 출원에 따른 일반식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 방법과 같은 본 기술분야의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다:
경로 1:
Figure pct00011
여기서, R6a는 메틸기, 이소프로필기, C2-C4 알키닐기, 3원 내지 6원 시클로알킬기, 사이아노기, 히드록시기, 무치환의 페닐기, C1-C3 알킬기 치환된 페닐기, C1-C3 알콕시기 치환된 페닐기, 또는 불소 치환된 페닐기이고;
n은 1 내지 16이며;
화합물 1을 EtOH/H2O(2:1)에 용해시키고 KOH 및 KI를 넣으며, 브롬화물 2를 천천히 적가하고, 80℃에서 6시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 생성물 IVa를 얻고;
경로 2:
Figure pct00012
여기서, R6b는 C2-C9 알켄닐기, C2-C4 알키닐기, 3원 내지 6원 시클로알킬기, 또는 C1-C3 알킬기 치환된 페닐기이고;
n은 1 내지 16이며;
화합물 3과 TsCl를 무수 DCM에 용해시키고, 피리딘을 넣으며, 25℃에서 3시간 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물 4를 얻으며, 다시 화합물 1을 EtOH/H2O(2:1)에 용해시키고 6시간 동안 가열 환류시키며, 반응 완료 후 컬럼으로 분리하여 생성물 IVb를 얻고;
경로 3:
Figure pct00013
여기서 R7a는 메틸기, 이소프로필기, C1-C3 알킬기 치환된 페닐기, 메톡시기 치환된 페닐기, 또는 불소 치환된 페닐기이고;
n은 1 내지 15이며;
Na를 에탄올에 용해시키고 화합물 5와 화합물 6을 넣으며, 80℃에서 6시간 동안 반응시키고, 반응액을 농축하며, 소량의 물을 넣어 pH를 산성으로 조절하면, 백색 고체가 석출되고, 여과하면, 백색 고체는 원하는 생성물이며;
경로 4:
Figure pct00014
여기서 R7b는 메틸기, 에틸기, 또는 이소프로필기이고;
화합물 7을 DCM에 용해시키며, CBr4, PPh3을 넣고 25℃에서 14시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물 8을 얻고; 화합물 8을 THF에 용해시키며, -78℃에서 NaH를 넣고 5분 동안 교반한 후, 말론산디에틸을 넣어 25℃까지 점차적으로 승온시키며, 25℃에서 6시간 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물 9를 얻으며; 화합물 9와 NaCl를 DMSO에 용해시키고 180℃에서 3시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물 10을 얻고; Na를 에탄올에 용해시키며, 화합물
Figure pct00015
과 화합물 10을 넣어, 80℃에서 6시간 동안 반응시키고, 반응액을 농축하며, 소량의 물을 넣어 pH를 산성으로 조절하면, 백색 고체가 석출되고, 여과하면, 백색 고체는 원하는 생성물 Vb이며;
경로 5:
Figure pct00016
여기서 R7c는 메틸기 또는 이소프로필기이고;
n은 7 내지 12이며;
화합물 11을 THF에 용해시키고 0℃ 온도하에서 NaH를 넣으며, 10분 동안 교반한 후 n-BuLi를 넣고 10분 동안 교반하며, 다시 브롬화물을 넣고 0℃ 온도하에서 14시간 동안 반응시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물 12를 얻고; 다시 화합물 12를 EtOH/H2O(2:1)에 용해시키며, NaOH를 넣고 25℃에서 14시간 동안 반응시키며, 염산을 넣어 pH를 4 내지 5까지 조절하면 백색 고체가 석출되고, 여과하면, 백색 고체는 화합물 13이며; 화합물 13을 THF에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸을 넣어, 25℃에서 14시간 동안 반응시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물 14를 얻고; 화합물 14를 90%의 H2SO4에 용해시키며, 130℃ 온도하에서 1시간 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물 15를 얻으며; 화합물 15를 28%의 암모니아수에 용해시키고, 100℃ 온도하에서 14시간 동안 반응시키며, 염산을 넣어 pH를 4 내지 5까지 조절하면, 백색 고체가 석출되고, 여과하면, 백색 고체는 VIa이며;
경로 6:
Figure pct00017
여기서 n은 4 내지 10이고;
마그네슘 가루를 에틸에테르에 넣고, 브롬화물을 적가하여 1시간 동안 반응시킨 후, 화합물 16을 넣으며, 컬럼으로 분리하여 화합물 17을 얻고; 화합물 17을 DCM에 용해시키고 PCC를 넣으며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물 18을 얻고; 화합물 18을 DCM에 용해시키며, -78℃ 온도하에서 BBr3을 넣고, 25℃까지 점차적으로 승온시키며, 25℃에서 14시간 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 VIb를 얻으며;
경로 7:
Figure pct00018
여기서 n은 5 내지 10이고;
브롬화물을 톨루엔에 용해시키며, 트리페닐포스핀을 넣고, 120℃에서 14시간 동안 반응시켜 화합물 19을 얻으며; 화합물 19를 DMSO/H2O(10:1)에 용해시키고, 130℃에서 3시간 동안 반응시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물 20(Z와 E인 두 가지 배열의 혼합물)을 얻고; 화합물 20을 DCM에 용해시키며, -78℃ 온도하에서 BBr3를 넣고 25℃까지 점차적으로 승온시키며, 25℃에서 14시간 동안 반응시키고 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 VIc(Z와 E인 두 가지 배열의 혼합물)를 얻으며;
경로 8:
Figure pct00019
여기서 n은 5 내지 10이고;
화합물 20의 제조방법은 경로 7과 같으며, 화합물 20(Z와 E인 두 가지 배열의 혼합물)을 에탄올에 용해시키고 Pd/C를 넣으며, H2 분위기 하에서 16시간 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물21을 얻으며; 화합물 21을 DCM에 용해시키고 -78℃ 온도하에서 BBr3을 넣으며, 25℃까지 점차적으로 승온시키고 25℃에서 14시간 동안 반응시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 VId를 얻고;
경로 9:
Figure pct00020
여기서 R4는 수소 또는 C1-C3알킬기이고;
n은 1 내지 4이며;
Na를 에탄올에 용해시키고 화합물 22와 화합물 23을 넣어, 80℃에서 16h 동안 반응시키며, 반응액을 농축하고, 소량의 물을 넣어 pH를 산성으로 조절하면 백색 고체가 석출되며, 여과하면, 백색 고체는 화합물 24이고; 다시 화합물 24를 EtOH/H2O에 용해시키며, KI, KOH 및 브롬화물을 넣어 80℃에서 6시간 동안 반응시키고 농축하며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 IVc를 얻고;
경로 10:
Figure pct00021
여기서 R2는 아미노기, 히드록시기, 또는 메틸기이고;
n은 1 내지 4이며;
Z는 -OH, -NH2, ＝O, ＝S 또는 C1-C6 알킬카르보닐기이고;
Na를 에탄올에 용해시키며, 화합물 26과 화합물 25를 넣어 80℃에서 16시간 동안 반응시키고 반응액을 농축하며, 소량의 물을 넣어 pH를 산성으로 조절하면 백색 고체가 석출되고, 여과하면, 백색 고체는 IVd이며;
경로 11:
Figure pct00022
n은 1 내지 4이고;
R4는 수소 또는 메틸기이며;
Na를 에탄올에 용해시키고, 화합물 27과 화합물 23을 넣어 80℃에서 16시간 동안 반응시키며, 반응액을 농축하고, 소량의 물을 넣어 pH를 산성으로 조절하면 백색 고체가 석출되며, 여과하면, 백색 고체는 화합물 26-1이고; 다시 화합물 26-1을 EtOH/H2O에 용해시키며, KI, KOH 및 브롬화물을 넣어 80℃에서 6시간 동안 반응시키고 농축하며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 IVd-1를 얻고;
경로 12:
Figure pct00023
여기서 R6c는 C1-C6알킬기, 또는 벤질기이고;
X는 I 또는 Br이며;
화합물 LY228-6a를 톨루엔에 용해시키고 K2CO3을 넣으며, 0℃ 온도하에서 R6cX를 넣고, 110℃에서 12시간 동안 환류시키며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 IVe를 얻으며;
경로 13:
Figure pct00024
n은 1 내지 9이고;
화합물 26을 아세토니트릴에 용해시키고, 0℃ 온도하에서 염산 히드라진, 트리에틸아민을 넣으며, 실온으로 옮겨 30분 동안 교반하고, 무수 프탈산을 넣어 16시간 동안 가열 환류시키며, 반응액을 농축하고, DCM을 넣어 여과하여 찌꺼기를 제거하며, 여액은 5%의 암모니아수로 세척하고, 유기상을 농축하여 건조시키면, 화합물 27을 얻으며; 화합물 27을 THF에 용해시키고, 0℃ 온도하에서 KHMDS를 천천히 적가하며, 5분 동안 교반하고, 요오드화메틸을 넣으며, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응을 ?칭시키고 추출 농축하며, 컬럼으로 분리하여 화합물 28을 얻고; NH4Cl를 무수 톨루엔에 넣고, N2로 보호하고, 0℃ 온도하에서 트리메틸알루미늄을 천천히 적가하며, 메탄 가스가 방출되지 않으면 톨루엔에 용해된 화합물 28을 천천히 적가하고, 80℃에서 15시간 동안 교반하며, 실온까지 냉각시키고 소량의 실리카겔을 넣어 10분 동안 교반하며, 여과하고 여액을 농축하며, 메탄올히드로클로라이드를 넣어 12시간 동안 교반하고, 농축하면 조품 29를 얻으며; Na를 메탄올에 용해시키고, 조품 29와 화합물 22-1을 넣어 12시간 동안 가열 환류시키며, 농축하고, 고체가 용해될 때까지 소량의 물을 넣으며, 다시 pH를 산성으로 조절하면 백색 고체가 석출되고 여과하며, 찌꺼기를 컬럼으로 분리하여 IVf를 얻고;
경로 14:
Figure pct00025
n은 1 내지 9이고;
마그네슘 가루를 에틸에테르에 넣고 브롬화물을 적가하며, 1시간 동안 반응시킨 후, 화합물 30을 넣고 컬럼으로 분리하여 화합물 31을 얻으며, 다시 이를 NaOCH3/MeOH에 용해시키고, 16시간 동안 가열 환류시켜, 화합물 32를 얻으며; 화합물 32를 DCM에 용해시키고, -78℃에서 BBr3을 적가하며, 25℃까지 천천히 승온시키고 12시간 동안 반응시키며, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응을 ?칭시키고 컬럼으로 분리하여 VII를 얻으며;
경로 15:
Figure pct00026
여기서,
R7c는 메틸기 또는 이소프로필기이고;
n은 6 내지 12이며;
화합물 11을 THF에 용해시키고 0℃ 온도하에서 NaH를 넣으며, 10분 동안 교반한 후 n-BuLi를 넣어 10분 동안 교반하고, 다시 브롬화물을 넣어 0℃ 온도하에서 14시간 동안 반응시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물 12를 얻고; 화합물 23을 물에 넣어 70℃ 온도하에서 교반하여 화합물 23을 전부 용해시키며, K2CO3과 화합물 12를 넣고 105℃ 온도하에서 개구하여 반응시키며, 용매가 완전히 증발 건조되면 가열을 정지하고 실온까지 냉각시키며, 물을 넣어 고체를 용해시키고, 용액은 백색 에멀젼이며, 염산(1N)을 넣어 ph를 산성으로 조절하면 백색 점조한 고체가 석출되고 상등액을 제거하며, 고체는 물(5 ml)로 세번 세척하고, 다시 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 VIIIa를 얻으며; 화합물 33을 소량의 물에 용해시키고, THF/H2O(5:2)에 용해된 VIIIa를 천천히 적가하며, 6시간 동안 가열 환류시키고, 다시 염산을 넣어 12시간 동안 환류시키며, 농축하고 컬럼으로 분리하여 VIIIb를 얻는다.
경로 16:
Figure pct00027
여기서 n은 1 내지 4이고;
화합물 34를 THF에 용해시키고, 디카르보닐이미다졸과 반응시켜 화합물 35을 생성하며; 헥사메틸실란을 THF에 용해시키고, -78℃에서 N-부틸리튬을 적가하여 헥사메틸리튬실리콘을 제조하며, 다시 디에틸아연과 화합물 35, 36을 넣어 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물 37을 얻으며; 다시 화합물 37을 에탄올에 용해시키고, 암모늄아세트산을 넣어 25℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, 농축하며 톨루엔을 넣고 3시간 동안 환류시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 황색 고체 VIII를 얻는다.
경로 17:
Figure pct00028
화합물 38을 에탄올에 용해시키고, 아민을 넣어, 100℃ 온도하에서 16시간 동안 환류시켜, 화합물 39를 얻으며; Na를 메탄올에 용해시키고, 조품 화합물 39 및 디에틸 말로네이트를 넣어 12시간 동안 가열 환류시키며, 농축하고, 고체가 용해될 때까지 소량의 물을 넣으며, 다시 pH를 산성으로 조절하면 백색 고체가 석출되고, 여과하며, 찌꺼기를 컬럼으로 분리하여 IX를 얻는다.
아래에서 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명에 대하여 더 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되지 않는다.
화합물 제조 실시예
하기 제조 실시예에서, NMR은 Varian 사에서 생산한 Mercury-Vx 300M 기기로 측정하고, NMR 캘리브레이션은 δH7.26 ppm(CDCl3), 2.50 ppm(DMSO-d 6), 3.15 ppm(CD3OD)이며; 시약은 주로 상해화학시약회사에서 제공하고; TLC 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 산동연태후이요우(huiyou) 실리카겔 개발 유한회사에서 생산한 것으로, 모델은 HSGF 254이며; 화합물 정제에 사용되는 순상 컬럼 크로마토그래피 실리카겔은 산동청도 해양화학공장 분공장에서 생산한 것으로, 모델은 zcx-11이고, 200 내지 300 메쉬이다.
제조 실시예 1(화합물 번호 LY214-5)
Figure pct00029
화합물 1(100 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq)을 EtOH/H2O(10 ml/5 ml)에 용해시키고, KI(11.3 mg, 0.069 mmol, 0.1 eq)을 넣으며, 다시 2-1(310 mg, 0.26 ml, 3.0 eq)을 천천히 넣고, 80℃에서 6시간 동안 반응시키며, TLC로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후 희염산(1 M, 10 ml)을 넣으며, 다시 EA(15 ml)를 넣어 3번 추출하고, 유기상을 합병하며 포화 식염수로 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝30:1)를 진행하여 LY214-5(백색 고체, 12 mg, 8%)를 얻는다. (DMSO-d6)δ12.1(s, 2H), 5.11(s,1H), 3.08(t, J＝6.0Hz, 2H), 1.61(m, 2H), 1.36(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.87(t, J＝6.3Hz, 3H)
동일한 방법으로 하기와 같은 화합물을 합성한다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
제조 실시예 2(화합물 번호 LY224-a)
Figure pct00033
3-1(0.1 ml, 1.02 mmol, 1 eq)을 무수 DCM(5 ml)에 용해시키고, 피리딘(104 mg, 1.3 mmol, 1.3 eq)을 넣어 다시 0℃까지 냉각시키며, 무수 DCM(5 ml)에 용해된 TsCl(214 mg, 1.12 mmol, 1.1 eq)을 천천히 적가하고, 20℃까지 승온시키며, 12시간 동안 교반하고, TLC로 반응을 모니터링하며, 반응 완료 후, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝30:1)를 진행하여 4-1(무색 유상 액체, 145 mg, 56%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝5.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.50(m,2H),2.45(s,3H),2.08(m,2H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H).
화합물 1(67 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq)을 EtOH/H2O(10 ml/5 ml)에 용해시키고, 4-1(145 mg, 0.52 mmol, 1.1 eq)을 천천히 넣으며, 80℃에서 6시간 동안 반응시키고, TLC로 반응을 모니터링하며, 반응 완료 후, 희염산(1 M, 10 ml)을 넣고 다시 EA(15 ml)를 넣어 3번 추출하며, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하며, 건조시키고, 여과하며, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝30:1)를 진행하여 LY224-a(백색 고체, 44mg, 42%)를 얻는다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.36(s,1H), 5.12(s,1H), 3.18(t,J＝6.3Hz,2H), 2.52-2.55(m,2H), 2.21-2.03(m,2H), 1.03(t,J＝7.5Hz,3H).
제조 실시예 3(화합물 번호 LY224-b)
Figure pct00034
Na(250 mg)를 취하여 에탄올(8 ml)에 용해시키고, 5(500 mg, 4.9 mmol, 1 eq)를 넣으며, 고체가 용해된 후, 에탄올(5 ml)에 용해된 6-1(1.1 g, 5.89 mmol, 1.2 eq)을 천천히 적가하면 백색 고체가 석출되고, 3시간 동안 가열 환류시키며, 냉각시키고, 여과하며, 여액을 취하여 여액을 농축하고, 3 ml의 H2O를 넣어 고체를 용해시키며, PH가 3 내지 5가 될 때까지 희염산(2 M)을 천천히 적가하고, 백색 고체가 석출되며, 여과하고, 찌꺼기를 취하며, 5 ml의 메탄올을 넣고, 1시간 동안 교반하며, 여과하고, 찌꺼기를 취하며, 건조시키면 LY224-b(백색 고체, 1.0 g, 91%)이다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.64(s,2H),5.02(s,1H),2.52(t,J＝7.5Hz,2H),1.62(q,J＝6.6Hz 2H),1.25(m,10H),0.84(t,J＝6.6Hz,3H).
동일한 방법으로 하기 화합물을 제조한다:
Figure pct00035
제조 실시예 4(화합물 번호 LY244)
Figure pct00036
7-1(0.5 ml, 3.68 mmol, 1 eq)을 무수 DCM(20 ml)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(1.2 g, 4.41 mmol, 1.2 eq), 사브롬화탄소(1.4 g, 4.41 mmol, 1.2 eq)를 넣으며, 20℃에서 12시간 동안 교반하고, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 농축하며, 컬럼 크로마토그래피(순수한 PE)를 진행하여 8-1(무색 유상 액체, 310 mg, 59%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),4.05(s,2H),2.50(m,2H),2.45(q,J＝8.1Hz,3H),2.08(m,2H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H).
말론산디에틸(91 mg, 0.63 mmol, 1 eq)을 THF(10 ml)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키며, NaH(19.7 mg, 0.82 mmol, 1.1 eq)를 넣어, 10분 동안 교반하고, 8-1(100 mg, 0.69 mmol, 1.1 eq)을 천천히 적가하여 20℃까지 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반하며, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 물(5 ml)을 넣어 반응을 ?칭시키고, EA(10 ml)로 세 번 추출하며, 다시 물(5 ml)을 넣어 두 번 역추출하고, 유기상을 합병하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 9-1(무색 유상 액체, 52 mg, 41%)를 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10(m,4H), 4.25-4.10(m,4H), 3.67(t,J＝6.9Hz,1H), 3.17(d,J＝7.8Hz,2H), 2.60(q,J＝13.8Hz,2H), 1.27(t,J＝7.2Hz,3H), 1.20(t,J＝7.2,6H).
9-1(130 mg, 0.63 mmol, 1 eq)을 DMSO(2 ml)에 용해시키고, NaCl(74 mg, 1.26 mmol, 2 eq)을 넣어, 160℃ 온도하에서 3시간 동안 가열하며, 물(5 ml)을 넣고 EA(5 ml)를 넣어 세 번 추출하며, 다시 물(5 ml)을 넣어 세 번 역추출하고, 유기상을 합병하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 10-1(무색 유상 액체, 56 mg, 43%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12(m,4H), 4.14(q,J＝14.4Hz,2H), 2.91(t,J＝8.4Hz,2H), 2.59(t,J＝8.4Hz,2H), 2.54(q,J＝13.8Hz,2H), 1.28((t,J＝7.2Hz,3H), 1.22((t,J＝7.2Hz,3H).
Na(250 mg)를 취하여 에탄올(8 ml)에 용해시키고, 2(212 mg, 2.08 mmol, 1.1 eq)를 넣으며, 고체가 용해된 후, 에탄올(5 ml)에 용해된 10-1(390 mg, 1.89 mmol, 1 eq)을 천천히 적가하고, 백색 고체가 석출되며, 3시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키며, 여과하고, 여액을 취하며, 여액을 농축하고, 3 ml의 H2O를 넣어 고체를 용해시키며, PH가 3 내지 5가 될 때까지 희염산(2 M)을 천천히 적가하고, 백색 고체가 석출되며, 여과하고, 찌꺼기를 취하며, 5 ml의 메탄올을 넣고 1시간 동안 교반하며, 여과하고, 찌꺼기를 취하며, 건조시키면 LY244(백색 고체, 147 mg, 35%)이다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.50(s,2H),7.12(m,4H),5.06(s,1H),2.95-2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.78-2.69(t,J＝8.1Hz,2H),2.60-2.53(q,J＝7.5Hz,2H),1.15(t,J＝7.5Hz,1H).
제조 실시예 5(화합물 번호 LY237, LY238-d)
Figure pct00037
11(1 ml, 7.7 mmol, 1 eq)을 무수 THF(20 ml)에 넣고, 0℃까지 냉각시키며, NaH(203 mg, 8.5 mmol, 1.1 eq)을 넣고 5분 동안 교반하며, 다시 N-부틸리튬(5.3 ml, 8.5 mmol, 1.6 M, 1.1 eq)을 넣고 5분 동안 교반하며, 다시 브롬화물(1.3 ml, 7.7 mmol, 1 eq)을 넣고, 0℃ 온도하에서 12시간 동안 교반하며, 용액은 황색 에멀젼 액체로 변화되며, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 물(10 ml)을 넣어 반응을 ?칭시키고, EA(10 ml)로 세 번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 12-1(황색 유상 액체, 647 mg, 34%)를 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(q,J＝15Hz,2H),3.42(s,2H),2.53(t,J＝7.2Hz,2H),1.28(m,14H),0.87(t,J＝6.3Hz,3H). 1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),3.43(s,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),1.23(m,14H),0.85(t,J＝6.3Hz,3H).
12-1(647 mg, 2.67 mmol, 1 eq)을 EtOH/H2O(10/10 ml)에 용해시키고, NaOH(139 mg, 3.47 mmol, 1.3 eq)를 넣으며, 20℃에서 12시간 동안 교반하고, EA(10 ml)를 넣어 두 번 세척하며, 수상을 취하고, 희염산(1 M)을 넣어 PH를 3 내지 5까지 조절하며, 백색 고체가 석출되고, 여과하며, 진공 건조시켜 13-1(백색 고체, 410 mg, 72%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),3.43(s,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),1.23(m,14H),0.85(t,J＝6.3Hz,3H).
13-1(100 mg, 0.47 mmol, 1 eq)을 무수 THF(10 ml)에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸(106 mg, 0.65 mmol, 1.4 eq)을 넣으며, 20 ℃에서 12시간 동안 교반하고, H2O(10 ml), EA(10 ml)를 넣어 세 번 추출하며, 유기상을 합병하고 농축하며, 메탄올(3 ml)을 넣고, 정치시키면, 백색 바늘상 결정이 석출되며, 여과하여, 14-1(백색 바늘상 결정, 28 mg, 16%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.30(s,1H),5.91(s,1H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.47t,J＝7.8Hz,2H),1.65(m,4H),1.26(m,24H),0.88(t,J＝6.7,5.7Hz,6H).
14-1(14 mg, 0.037 mmol, 1 eq)을 취하여 90%의 H2SO4(5 ml)에 용해시키고, 130℃에서 1시간 동안 교반하며, EA(5 ml)를 넣어 추출하고, 농축하며 크로마토그래피로 분리하여 LY238-d(백색 고체, 6 mg, 67%)를 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.96(s,1H),5.57(s,1H),5.30(s,1H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),1.62(m,2H),1.26(m,12H),0.87(d,J＝6.3Hz,3H).
LY238-d(26 mg, 0.1 mmol, 1 eq)을 30%의 암모니아수(5 ml)에 용해시키고, 100 ℃에서 14시간 동안 환류시키며, 희염산(1 M)을 넣어 PH를 3 내지 4까지 조절하고, 백색 고체가 석출되며, 여과하고, 건조시키면 LY237(백색 고체, 20 mg, 83%)이다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),10.27(s,1H),5.58(s,1H),5.33(s,1H),2.33(t,J＝7.5Hz,2H),1.51(q,J＝6.6Hz,2H),1.24(m,12H),0.85(t,J＝6.0Hz,3H).
동일한 방법으로 하기 화합물을 제조한다:
Figure pct00038
제조 실시예 6(화합물 번호 LY250)
Figure pct00039
마그네슘 가루(58 mg, 2.4 mmol, 2 eq)를 취하여 무수 에틸에테르(5 ml)에 넣고, 질소 가스 분위기 하에서 브로모헵탄(Bromoheptane)(231 mg, 1.2 mmol, 1 eq)을 천천히 적가하며, 50℃에서 45분 동안 환류 반응시키고, 다시 무수 에틸에테르(10 ml)에 용해된 16(200 mg, 1.2 mmol, 1 eq)을 천천히 넣으며, 적가 완료 후, 50℃에서 3시간 동안 환류시키고, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 물(5 ml)을 천천히 넣어 반응을 ?칭시키며, EA(10 ml)를 넣어 세 번 추출하고, 유기상을 합병하며 포화 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA＝10:1)를 진행하여 17-1(무색 유상 액체, 200 mg, 60%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.51(d,J＝2.1Hz,2H),6.37(t,J＝2.4Hz,1H),4.64-4.54(m,1H),3.78(s,6H),1.57(m,2H),1.26(m,12H),0.85(t,J＝6.6Hz,3H).
17-1(220 mg, 0.79 mmol, 1 eq)을 무수 DCM(10 ml)에 용해시키고, PCC(507 mg, 2.36 mmol, 3 eq) 및 실리카겔(880 mg)을 넣으며, 20℃에서 14시간 동안 반응시키고, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 여과하며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA＝10:1)를 진행하여 18-1(백색 고체, 161 mg, 73%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.09(d,J＝2.1Hz,2H),6.63(t,J＝2.1Hz,1H),3.83(s,6H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),1.77-1.62(m,2H),1.30(m,12H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).
18-1(157 mg, 0.56 mmol, 1 eq)을 무수 DCM(5 ml)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키며, 삼브롬화붕소(2 M의 0.85 ml, 1.68 mmol, 3 eq)를 천천히 적가하고, 20℃까지 천천히 승온시키며, 14시간 동안 교반하고, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후 물(5 ml)을 천천히 적가하여 반응을 ?칭시키며, EA(10 ml)를 넣어 세 번 추출하고, 유기상을 합병하며 포화 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA＝3:1)를 진행하여 LY250(무색 유상 액체, 100 mg, 71%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,cd3od)δ6.87(d,J＝2.1Hz,2H),6.47(m,1H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),1.66(m,2H),1.32(m,10H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H).
제조 실시예 7(화합물 번호 LY234)
Figure pct00040
브로모옥탄(1 ml, 5 mmol, 1 eq)을 톨루엔(20 ml)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(1.6 g, 6 mmol, 1.2 eq)을 넣으며, 120℃에서 12시간 동안 환류시키고, 반응액을 농축하며, N-헥산(20 ml)을 넣으면 백색 점성 고체가 석출되고, 액체를 쏟아 버리며, PE/EA(20 ml / 10 ml)를 넣어 세 번 세척하고, 덤핑(Dumping)법으로 액체를 제거하며, 진공 건조시켜 19-1 조품을 얻고 직접 다음 단계에 사용한다.
19-1(460 mg, 1.01 mmol, 1.2 eq)을 DMSO/H2O(5 ml / 0.5 ml)에 용해시키고, 18(139 mg, 0.84 mmol, 1 eq), 탄산칼륨(232 mg, 1.68 mmol, 2 eq) 을 넣으며, 130℃에서 12시간 동안 환류시키고, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후 EA(5 ml)를 넣어 세 번 추출하며, 유기상은 H2O(5 ml)으로 세 번 역추출하고, 유기상을 합병하며 포화 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA＝50:1)를 진행하여 20-1(무색 유상 액체, 230 mg, 89%)을 얻는다. (E/Z＝1.2)E 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.50(d,J＝2.1Hz,2H),6.34(t,J＝2.4Hz,1H),6.31(d,J＝15.6Hz,1H),6.28(m,1H),3.79(s,3H),2.19(q,J＝13.2Hz,2H),1.44(m,2H),1.28(m,8H),0.88(t,J＝6.6Hz,4H). Z 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.43(d,J＝2.1Hz,1H),6.23(t,J＝6.4Hz,1H),6.34(d,J＝11.4Hz,1H),5.67(m,1H),3.79(s,3H),2.33(q,J＝14.1Hz,2H),1.44(m,2H),1.44(m,2H),1.28(m,8H),0.88(t,J＝6.6Hz,4H).
20-1(476 mg, 1.8 mmol, 1 eq)을 무수 DCM(10 ml)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키며, 삼브롬화붕소(2 M의 2.7 ml, 5.4 mmol, 3 eq)를 천천히 적가하고, 20℃까지 천천히 승온시키며, 14시간 동안 교반하고, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후 물(10 ml)을 천천히 적가하여 반응을 ?칭시키며, EA(15 ml)를 넣어 세번 추출하고, 유기상을 합병하며 포화 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA＝3:1)를 진행하여 LY234(황색 유상 액체, 320 mg, 76 ％)를 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)Eδ6.48-6.30(m,3H),6.30-6.09(m,2H),2.16(m,2H),1.42(m,10H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H). Zδ6.48-6.30(m,3H),6.35(m,1H),5.63(m,1H),2.29(m,2H),1.42(m,10H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H).
제조 실시예 8(화합물 번호 LY236)
Figure pct00041
19-1, 20-1의 제조방법은 제조 실시예 7과 같고;
20-1(100 mg, 0.38 mmol)을 EtOH(10ml)에 용해시키고, Pd/C(10 mg)을 넣으며, 수소 가스 분위기 하, 20℃에서 14시간 동안 반응시키고, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 질소 가스로 치환하며, 여과하고, 여액을 농축하며, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA＝50:1)를 진행하여 21(무색 유상 액체, 54 mg, 54%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.35(d,J＝2.1Hz,2H),6.31-6.28(t,J＝2.1Hz,1H),3.78(s,6H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),1.58(m,4H),1.28(m,6H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).
21(264 mg, 0.19 mmol, 1 eq)을 무수 DCM(5 ml)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키며, 삼브롬화붕소(2 M의 0.27 ml, 0.54 mmol, 3 eq)를 천천히 적가하고, 20℃까지 천천히 승온시키며, 14시간 동안 교반하고, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후 물(5 ml)을 천천히 적가하여 반응을 ?칭시키며, EA(10 ml)를 넣어 세 번 추출하고, 유기상을 합병하며 포화 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA＝3:1)를 진행하여 LY236(황색 고체, 16 mg, 70%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.24(d,J＝2.1Hz,2H),6.22-6.13(m,1H),4.73(s,2H),2.48(t,J＝7.8Hz,2H),1.56(m,2H),1.26(m,12H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).
제조 실시예 9(화합물 번호 LY290-b)
Figure pct00042
1.2 g의 Na를 17 ml의 메탄올에 천천히 용해시키고, Na가 반응 완료 후, 메탄올(17 ml)에 용해된 23(3.8 g, 0.05 mol, 1 eq)을 넣으며, 다시 22-2(8.7 g, 0.05 mol, 1 eq)을 넣으면, 백색 고체가 석출되고, 16시간 동안 가열 환류시키며, 50℃까지 냉각시키고, 염산(1 M, 25 ml)을 넣어 PH를 산성으로 조절하며, 백색 고체가 점차적으로 용해되고, 불용성 고체를 여과하여 제거하며, 0℃까지 냉각시키고, 12시간 동안 정치시키면, 결정이 석출되며, 여과하고, 고체를 얼음물로 세척하며, 건조시키면 24-1(2.08 g, 백색 고체, 26.3%)이다.
화합물 24-1(100 mg, 0.60 mmol, 1.0 eq)을 EtOH/H2O(10 ml/5 ml)에 용해시키고, KI(11.3 mg, 0.069 mmol, 0.1 eq)를 넣으며, 다시 25-1(381 mg, 1.80 mmol, 3.0 eq)를 천천히 넣고, 80℃에서 6시간 동안 반응시키며, TLC로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후 희염산(1 M, 10 ml)을 넣으며, 다시 EA(15 ml)를 넣어 세 번 추출하고, 유기상을 합병하며 포화 식염수로 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 농축하며 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝30:1)를 진행하여 LY290-b(백색 고체, 17 mg, 9.8%)를 얻는다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.31(s,2H),7.26(m,J＝7.2,2H),7.21-7.11(m,3H),3.13(t,J＝6.6,2H),2.59(m,2H),1.71(s,3H),1.69-1.60(m,4H).
제조 실시예 10(화합물 번호 LY274-a)
Figure pct00043
화합물 26-2(100 mg, 0.70 mmol, 1.0 eq)를 EtOH/H2O(10 ml/5 ml)에 용해시키고, KI(11.6 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)를 넣으며, 다시 25-1(445 mg, 2.1 mmol, 3.0 eq)을 천천히 넣고, 80℃에서 6시간 동안 반응시키며, TLC로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후 희염산(1 M, 10 ml)을 넣으며 다시 EA(15 ml)를 넣어 세 번 추출하고, 유기상을 합병하며 포화 식염수로 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 농축하며 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝30:1)를 진행하여 LY274-a(백색 고체, 10 mg, 5.2%)를 얻는다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.26(m,2H),7.19(m,3H),6.02(s,4H),5.12(s,1H),3.00(t,J＝6.6Hz,2H),2.59(q,J＝6.6Hz,2H),1.62(m,4H).
동일한 방법으로 하기 화합물을 얻는다:
Figure pct00044
제조 실시예 11(화합물 번호 LY328)
Figure pct00045
600 mg의 Na를 5 ml의 메탄올에 천천히 용해시키고, Na가 반응 완료 후, 메탄올(5 ml)에 용해된 23(760 mg, 0.01 mol, 1 eq)을 넣으며, 다시 27(2.00 g, 0.01 mol, 1 eq)을 넣으면, 갈색 고체가 석출되고, 16시간 동안 가열 환류시키며, 50℃까지 냉각시키고, 염산(1 M, 25 ml)을 넣어 PH를 산성까지 조절하며, 백색 고체가 점차적으로 용해되고, 불용성 고체를 여과하여 제거하며, 0℃까지 냉각시키고, 12시간 동안 정치시키면, 결정이 석출되며, 여과하고, 고체를 얼음물로 세척하며, 건조시키면 26-1(1.00 g, 백색 고체, 51.0%)이다.
화합물 26-1(100 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq)을 EtOH/H2O(10 ml / 5 ml)에 용해시키고, KI(11.3 mg, 0.069 mmol, 0.1 eq)을 넣으며, 다시 25-1(318 mg, 1.50 mmol, 3.0 eq)을 천천히 넣어, 80℃에서 6시간 동안 반응시키고, TLC로 반응을 모니터링하며, 반응 완료 후 희염산(1 M, 10 ml)을 넣고, 다시 EA(15 ml)를 넣어 세 번 추출하며, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하며, 건조시키고, 여과하며, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝30:1)를 진행하여 LY328(백색 고체, 80 mg, 67.2%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.50(s,1H), 7.32-7.22(m,2H),7.17(m,3H),6.58(s,1H),3.16(t,J＝9.6Hz,2H),2.60(q,J＝6.9Hz,2H),1.67(m,4H)
제조 실시예 12(화합물 번호 LY242)
Figure pct00046
LY228-6a(100 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq)를 톨루엔에 용해시키고, K2CO3(120 mg, 0.88 mmol, 2.0 eq)을 넣으며, 0℃ 온도하에서 요오드화메틸(62.04 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq)을 천천히 적가하고, 3시간 동안 환류시키며, TLC로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응액을 농축하며, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝30:1)를 진행하여 LY242(백색 고체, 21 mg, 19.8%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),3.30(s,3H),3.09(t,J＝6.9Hz,2H),1.78-1.54(m,2H),1.44-1.30(m,2H),1.25-1.28(m,4H),1.01-0.71(t,J＝5.4Hz,3H).
동일한 방법으로 하기 물질을 제조한다:
Figure pct00047
제조 실시예 13(화합물 번호 LY238-c)
Figure pct00048
26-1(2 ml, 10 mmol, 1 eq)을 아세토니트릴(20 ml)에 용해시키고, 0℃ 온도하에서 염산 히드라진(760 mg, 11 mmol, 1.1 eq), 트리에틸아민(1.6 ml, 11 mmol, 1.1 eq)을 넣으며, 실온으로 옮겨 30분 동안 교반하고, 무수 프탈산(1.5 g, 10.1 eq, 1.01 eq)을 넣으며, 16시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키며, 반응액을 농축하고, 다시 DCM(10 ml)을 넣으며, 교반하여 충분히 용해시키고, 찌꺼기를 여과하여 제거하며, 여액은 5%의 암모니아수(10 ml)로 세번 세척하고, 다시 포화 식염수(10 ml)로 유기상을 세척하며, 유기상을 합병하고, 농축하며, 건조시키면, 27-1(황색 유상 액체, 1.35 g, 96%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.33(t,J＝7.2Hz,2H),1.72-1.59(m,2H),1.45(m,2H),1.29(s,10H),0.87(t,J＝6.6Hz,3H).
27-1(480 mg, 3.46 mmol, 1.0 eq)을 THF(10 ml)에 용해시키고, 0℃ 온도하에서 KHMDS(10 ml, 10 mmol, 3 eq)를 천천히 적가하며, 5분 동안 교반하고, 요오드화메틸(0.42 ml, 3.46 mmol, 2 eq)을 넣으며, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 물(5 ml)을 넣어 반응을 ?칭시키고, EA(5 ml)를 넣어 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 건조시키고, 농축하며 컬럼 크로마토그래피(PE:EA＝30:1)를 진행하여 28-1(황색 유상 액체, 150 mg, 28.4%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.66-1.55(m,2H),1.39(m,1H),1.31(d,J＝4.5Hz,3H),1.29(s,10H),0.87(t,J＝6.6Hz,3H).
NH4Cl(94.4 mg, 1.76 mmol, 1.8 eq)를 무수 톨루엔(10 ml)에 넣고, N2로 보호하고, 0℃ 온도하에서 트리메틸알루미늄(0.9 ml, 1.67 mmol, 1.7 eq)을 천천히 적가하며, 실온으로 옮겨 교반하고, 메탄 가스가 방출되지 않으면 톨루엔에 용해된 28-1(150 mg, 0.98 mmol, 1 eq)을 천천히 적가하며, 80℃에서 15시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 소량의 실리카겔(300 mg)을 넣고, 10분 동안 교반하며, 여과하고, 여액을 농축하며, 메탄올히드로클로라이드(2 ml, 2 N)를 넣어, 12시간 동안 교반하고, 농축하면 조품 29-1(118 mg, 황색 고체)을 얻으며;
Na(200 mg)를 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 29-1(118 mg, 0.69 mmol, 1 eq)과 22-1(70.4 mg, 0.414 mmol, 0.6 eq)을 넣으며, 12시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키며, 반응액을 농축하고, 소량의 물을 넣어 고체를 용해시키며, 다시 염산(1 N)을 넣어 PH를 산성으로 조절하며, 백색 고체가 석출되고, 여과하고, 찌꺼기를 취하며, 찌꺼기를 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝20:1)를 진행하여 LY238-c(백색 고체, 41 mg, 26.8 ％)를 얻는다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.58(s,2H),5.06(s,1H),2.62(m,1H),1.63(m,2H),1.32(m,2H),1.19(m,8H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H),0.84(t,J＝6.9Hz,3H).
제조 실시예 14(화합물 번호 LY225-b)
Figure pct00049
마그네슘 가루(118 mg, 4.92 mmol, 3 eq)를 에틸에테르(10 ml)에 넣고, 소량의 요오드(10 mg)를 넣으며, 브로모옥탄(3 ml, 1.64 mmol, 1 eq)을 적가하고, 개시된 후 50℃에서 1시간 동안 반응시키고, DCM(5 ml)에 용해된 30(300 mg, 1.64 mmol, 1 eq)을 넣으며, 실온에서 2시간 동안 교반하며, 용액이 주황색으로 변화되고, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 물(5 ml)을 넣어 반응을 ?칭시키며, DCM(5 ml)을 넣고, 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA＝30:1)를 진행하여 31-1을 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.93-2.81(t,J＝7.8Hz,2H),1.88-1.70(m,2H),1.43-1.15(m,10H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).
Na(600 mg)를 취하여 메탄올(15 ml)에 넣고, Na가 용해된 후 31-1(300 mg, 1.15 mmol, 1 eq)을 넣으며, 16시간 동안 가열 환류시키고, TLC로 반응을 모니터링하며, 이의 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고 반응액을 농축하며, 다시 물(5 ml)을 넣고, EA(5 ml)를 넣어 세 번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝50:1)를 진행하여 32-1(백색 고체, 204 mg, 74.7%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.83(s,6H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),1.81-1.65(m,2H),1.33(m,10H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).
32-1(100 mg, 0.395 mmol, 1 eq)을 DCM(5 ml)에 용해시키고, -78℃ 온도하에서 BBr3(296 mg, 1.18 mmol, 3 eq)을 천천히 적가하며, 25℃까지 천천히 승온시키고, 12시간 동안 반응시키며, TLC로 반응 완료를 모니터링한 후, 메탄올(3 ml)을 넣어 반응을 ?칭시키고, 반응액을 농축하며, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝20:1)를 진행하여 LY225-b(백색 고체, 18 mg, 20.2%)를 얻는다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.19(s,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),1.59(m,2H),1.25(m,10H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H).
제조 실시예 15(화합물 번호 LY240, LY224-c)
Figure pct00050
12-2의 제조는 12-1과 같고;
23(350 mg, 1.54 mmol, 1.5 eq)을 물(0.5 ml)에 넣고, 70℃ 온도하에서 23이 완전히 용해될 때까지 교반하며, K2CO3(213 mg, 1.54 mmol, 1.5 eq), 12-2(76 mg, 1.0 mmol, 1 eq)를 넣고, 105℃에서 개구하여 반응시키며, 용매가 완전히 증발 건조되면, 가열을 정지하고 실온까지 냉각시키며, 물(5 ml)을 넣어 고체를 용해시키고, 용액은 백색 에멀젼이며, 염산(1 N)을 넣어 ph를 산성으로 조절하며, 백색 점성 고체가 석출되고, 상등액을 제거하며, 고체는 물(5 ml)로 세번 세척하고, 다시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA＝10:1)를 진행하여 LY240(백색 고체, 56 mg, 23.3%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),12.19(s,1H),5.67(s,1H),2.33(t,J＝8.1Hz,2H),1.51(m,2H),1.26(m,10H),0.86(t,J＝6.3Hz,3H).
33(31 mg, 0.42 mmol, 2 eq)을 물(1 ml)에 용해시키고, THF/H2O(5/2 ml)에 용해된 LY240(50 mg, 0.21 mmol, 1 eq)을 천천히 적가하며, 70℃ 온도하에서 6시간 동안 반응시키고, 다시 농염산(0.1 ml)을 적가하며, 70℃ 온도하에서 16시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, EA(5 ml)를 넣어 세번 추출하고, 유기상을 합병하며, 포화 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝20:1)를 진행하면 LY224-c(백색 고체, 5 mg, 10.6%)를 얻는다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),10.77(s,1H),5.31(s,1H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),1.51(m,2H),1.25(m,10H),0.86(t,J＝6.6Hz,3H).
제조 실시예 16(화합물 번호 LY243)
Figure pct00051
34-1(1 g, 5.6 mmol, 1 eq)을 THF(15 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키며, THF(5 ml)에 용해된 디카르보닐이미다졸(998 mg, 6.16 mmol, 1.1 eq)을 천천히 적가하고 0℃에서 2시간 동안 반응시키며, 다시 25℃로 옮겨 1시간 동안 반응시키고, 물(5 ml), EA(10 ml)을 넣어 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하면 조품 35-1을 얻으며, 직접 다음 단계에 사용한다.
헥사메틸실란(742 mg, 4.61 mmol, 1.4 eq)을 취하여, -78℃ 온도하에서 n-BuLi(2.9 ml, 4.61 mmol, 1.4 eq)을 넣고, -78℃ 온도하에서 20분 동안 교반하며, 다시 36(467 mg, 3.29 mmol, 1.0 eq)을 넣고, -78℃ 온도하에서 계속하여 1시간 동안 교반하며, 다시 디에틸아연(4.6 ml, 4.61 mmol, 1.4 eq)을 넣고, 20분 동안 교반한 후, -20℃까지 승온시키며, THF(5 ml)에 용해된 35-1(900 mg, 3.95 mmol)을 넣고, -10℃까지 승온시키며, 3시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl(10 ml)를 넣어 반응을 ?칭시키며, 다시 EA(10 ml)를 넣어 세번 추출하고, 유기상을 합병하며, 건조시키고, 여과하며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하면 37-1(백색 고체, 321 mg, 27%)을 얻는다.
37-1(100 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq)을 취하여, 에탄올(10 ml)에 용해시키고, 아세트산암모늄(76 mg, 0.99 mmol, 3.0 eq)을 넣어, 25℃에서 3시간 동안 반응시키며, 반응액을 농축하고, 다시 톨루엔(5 ml)을 넣어 120℃ 하에서 3시간 동안 물을 분리하여 환류시키며, 반응액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝20:1)를 진행하여 LY243(황색 고체, 38 mg, 48.7%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.67(s,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.54(s,1H),5.21(s,1H),2.5(t,J＝7.5Hz,2H),1.46-1.38(m,2H),1.32-1.00(m,2H),0.75(t,J＝7.5Hz,3H).
제조 실시예 17(화합물 번호 LY239)
Figure pct00052
38(500 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq)을 취하여 에탄올(10 ml)에 용해시키고, N-옥틸아민(387 mg, 3 mmol, 1.6 eq)을 넣어, 100℃에서 16시간 동안 반응시키며, 반응액을 농축하고 물(5 ml), 에탄올(5 ml)을 넣어 아이스 배쓰에 놓으며, 백색 고체가 석출되고, 여과하여, 조품 39-1(백색 고체, 321 mg)을 얻는다.
Na(200 mg)를 취하여 메탄올(20 ml)에 넣고, Na가 용해된 후 39-1(700 mg, 4.1 mmol, 1 eq)을 넣어, 16시간 동안 가열 환류시키며, TLC로 반응을 모니터링하고, 이의 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키며, 반응액을 농축하고, 다시 물(5 ml)을 넣으며, 1 M의 염산을 넣어 PH를 3 내지 4까지 조절하고, EA(5 ml)를 넣어 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH＝50:1)를 진행하여 LY239(백색 고체, 132 mg, 13.5%)을 얻는다. 1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.29(s,2H),6.48(s,1H),4.58(s,1H),3.20(dd,J＝12.9,6.9Hz,2H),1.46(m,2H),1.26(m,10H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H).
생물 실험 실시예
Fluo-4 형광 염료 추적자법으로 세포질 칼슘 이온의 농도를 검출
1. 실험 목적:
본 발명 화합물의 GPR84 작용 활성 시험을 진행한다.
2. 재료 출처:
인간을 원천으로 한 GPR84 세포계는, HEK293 세포계에서 GPR84 및 G16 단백질을 코딩하는 플라스미드를 형질감염시켜 획득한 것이다. 형광 염료 Fluo-4 AM은 Invitrogen 회사로부터 구매한다.
3. 시험 원리:
세포 내 Ca2 + 이온은 아주 중요한 G 단백질 연결 수용체 신호 통로의 제2 신사이고, Gα16 단백질과 연결된 GPR84와 리간드가 결합된 후, 세포 내 Ca2 + 이온 농도가 현저히 증가할 수 있다. Fluo-4는 Ca2 + 이온 특이성 형광 탐침이고, Ca2 + 이온과 정량적으로 결합하여 형광을 방출할 수 있다. 따라서 형광 검출법을 사용하고, 96 웰 또는 384 웰의 플랫베이스 마이크로 웰 플레이트에서 화합물의 작용 활성을 검출한다. GPR84 세포를 형광 염료 Fluo-4에 의해 부화시킨 후, 상이한 농도의 화합물을 넣어 자극하고, 동시에 파장이 485 nm인 광원으로 여기시키며, 525 nm 주파수대에서 세포 내 칼슘 이온의 농도 변화로 인한 염료 형광 강도의 변화를 검출하고, 화합물의 절반 유효 농도(EC50)를 산출하여 획득한다.
4. 실험 과정:
(1) HBSS 조제: 0.4 g/L의 KCl(5.4 mM), 0.12 g/L의 Na2HPO4·12H2O(0.3 mM), 0.06 g/L의 KH2PO4(0.4 mM), 0.35g/L의 NaHCO3(4.2 mM), 0.14 g/L의 CaCl2(1.3 mM), 0.10g/L의 MgCl2·6H2O(0.5 mM), 0.05 g/L의 MgSO4(0.6 mM), 8.0g/L의 NaCl(137 mM), 상기 각 성분을 측정하고 초순수로 용해시키며, 염산 또는 NaOH 용액으로 PH를 7.4까지 조절하고 여과하며, 4℃에서 1개월 동안 보관한다.
(2) Ca완충액 조제: 먼저, 560 mM의 D-포도당(100 X) 수용 저장액, 250 mM의 1,2-디페닐-4-(2-벤젠술피닐)에틸-3,5-피라졸라이드니디오니(1000 X) 저장액을 조제한다. 다음 100 ml의 HBSS에 BSA(0.5 g), 560 mM의 D-포도당 저장액(1 ml) 및 250 mM의 1,2-디페닐-4-(2-벤젠술피닐)에틸-3,5-피라졸라이드니디오니 저장액(100 μl)을 넣어, 최종 농도가 각각 0.5%의 BSA, 5.6 mM의 D-포도당, 250 μM의 1,2-디페닐-4-(2-벤젠술피닐)에틸-3,5-피라졸라이드니디오니가 되도록 하고, 균일하고 혼합하며, 조제한 후 즉시 사용한다.
(3) 염료 조제: 먼저, 3%의 Cremophor EL(100 X) PBS에 용해된 저장액 및 2 mM의 Fluo-4(1000X) DMSO에 용해된 저장액을 조제하고, 다음 1 ㎕의 2 mM Fluo-4 AM 및 10 ㎕의 3% Cremophor EL를 균일하게 혼합한 후, 1 ml의 칼슘 완충액으로 희석하며 균일하게 혼합하여 매 ml당 염료를 조제한다.
(4) 세포를 4만 개/웰의 밀도로 96 웰의 세포 배양 플레이트에 접종하고, 계속하여 24시간 이상 배양하여 세포 밀도가 80 내지 90%가 되도록 하여 실험 검출에 사용한다.
(5) 검출할 세포 웰의 배양액을 흡수하고, 40 μl/웰의 새로 조제한 염료를 넣으며, 37℃의 인큐베이터에 놓고 일정한 온도에서 40분 내지 50분 동안 부화시킨다.
(6) 세포 부화 과정에서의 화합물 조제(이 단계는 미리 준비할 수도 있음): 실험 전에 새로 조제한 칼슘 완충액으로 작용제로 사용되는 화합물을 최종 작업 농도의 3배(만약 DMSO에 용해된 화합물이면 최종 작업때 DMSO 농도가 1%를 초과하지 않도록 확보함)가 될 때까지 희석한다.
(7) 부화 단계가 완료된 후 염료를 완전히 흡수하여 제거하고, 칼슘 완충액으로 한번 세척한 후 50 ㎕의 칼슘 완충액으로 교체하여 5분 내지 10분 동안 재부화시킨다.
(8) FlexStation III 마이크로 웰 플레이트 검출기로 25 μl/웰의 상이한 농도의 화합물을 함유한 칼슘 완충액을 넣어 자극하고, 동시에 파장이 485 nm인 광원으로 여기시키며, 525 nm 주파수대에서 세포 내 칼슘 이온의 농도 변화로 인한 염료 형광 강도의 변화를 검출한다.
GPR84 수용체를 예로 하는 작용제 6-OAU 샘플링 상황:
Figure pct00053
5. 실험 결과:
Figure pct00054
본 출원은 GPR84에 대하여 우수한 작용 활성을 구비하는 일련의 화합물을 획득하였고, 특히 화합물 LY237은 활성은 현재 보도된 작용 활성이 가장 우수한 화합물 6-OAU보다 4500배 높다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    [일반식 I]
    Figure pct00055

    R1은 R1a, R1b 또는 R1c이고;
    Figure pct00056

    R5a, R5b 및 R5c는 각각 독립적으로 메틸기, 이소프로필기, C2-C9 알켄닐기, C2-C4 알키닐기, 3원 내지 6원 시클로알킬기, 사이아노기, 히드록시기, 무치환의 페닐기, C1-C4 알킬기 치환된 페닐기, C1-C3 알콕시기 치환된 페닐기, 불소 치환된 페닐기이며;
    n은 0 내지 16의 정수이고;
    T, W 및 Y는 각각 독립적으로 산소, 질소 또는 탄소이며;
    R2는 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기 또는 C1-C3 알킬기이고;
    R3은 존재하지 않거나, 수소, 벤질기 또는 C1-C6 알킬기이며;
    R4는 존재하지 않거나, 수소 또는 C1-C3 알킬기이고;
    Z는 -OH, -NH2, ＝O, ＝S 또는 C1-C6 알킬카르보닐기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 R1a, R1b 또는 R1c이고;
    Figure pct00057

    R5a, R5b 및 R5c는 각각 독립적으로 메틸기, 이소프로필기, C2-C9 알켄닐기, 에티닐기, 3원 내지 4원 시클로알킬기, 사이아노기, 히드록시기, 무치환의 페닐기, C1-C4 알킬기 치환된 페닐기, 메톡시기 치환된 페닐기, 또는 불소 치환된 페닐기이며;
    n은 0 내지 9의 정수이고;
    T, W 및 Y는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이며;
    R2는 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기 또는 메틸기이고;
    R3은 존재하지 않거나, 수소 또는 벤질기이며;
    R4는 존재하지 않거나, 수소 또는 메틸기이고;
    Z는 -OH, -NH2, ＝O, ＝S 또는 C1-C6 알킬카르보닐기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 R1a이고, 여기서, R5a는 메틸기, 이소프로필기, 3원 내지 4원 시클로알킬기, 무치환의 페닐기, 사이아노기, 히드록시기, C1-C4알킬기 치환된 페닐기, 메톡시기 치환된 페닐기, 또는 불소 치환된 페닐기이며;
    R2는 히드록시기이고;
    n은 0 내지 14이며;
    T, W 및 Y는 각각 독립적으로 산소, 질소 또는 탄소이고;
    R3은 존재하지 않거나, 수소, 벤질기, C1-C3 알킬기이며;
    R4는 존재하지 않거나, 수소 또는 C1-C3 알킬기이고;
    Z는 -OH, -NH2, ＝O, ＝S 또는 C1-C6 알킬카르보닐기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    일반식 I로 표시되는 화합물은, 하기 일반식 II로 표시되는 화합물이고,
    [일반식 II]
    Figure pct00058

    R1은 R1a, R1b 또는 R1c이며;
    R2는 히드록시기, 메틸기, 아미노기 또는 트리플루오로메틸기이고;
    W 및 Y는 질소이며;
    R4는 수소 또는 C1-C3 알킬기이고;
    Z는 히드록시기 또는 아미노기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    일반식 I로 표시되는 화합물은, 하기 일반식 III으로 표시되는 화합물이고,
    [일반식 III]
    Figure pct00059

    R1은 R1a, R1b 또는 R1c이며;
    W는 질소 또는 탄소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    일반식 I로 표시되는 화합물은,
    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063
    또는
    Figure pct00064
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 또는 여러가지 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약조성물.
  8. 제1항 내지 제6항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 패혈증 치료 약물 제조에서의 용도.
KR1020187015198A 2015-11-04 2016-11-01 Gpr84에 대하여 작용 효과를 구비하는 화합물 및 이의 제조방법과 용도 KR20180073671A (ko)

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