KR20180050298A - 초항원의 사용에 의한 아토피성 피부염의 발증 위험의 감소 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 인간에서 아토피성 피부염을 예방하거나 발증 위험을 감소시키는데 사용하기 위한, 스타필로콕쿠스 장내독소 G 및 I(SEG 및 SEI) 및 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 M, N 및 O(SElM, SElN 및 SElO) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 초항원에 관한 것이다. 이러한 용도에서, 초항원은 생후 3개월 이내의 신생아에게 점막으로 투여된다.

Description

초항원의 사용에 의한 아토피성 피부염의 발증 위험의 감소

본 발명은 인간에서 아토피성 피부염을 예방하거나 발증 위험을 감소시키는 수단에 관한 것이다.

아토피성 피부염 또는 아토피성 습진은 소아에서 가장 일반적인 염증성 장해이고, 모집단의 삶의 질 및 건강 관리 자원에 중대한 부담을 가져 온다. 현재, 풍요로운 국가에서 20%의 소아가 영향을 받고 있다. 아토피성 피부염은 전형적 장소에서 가려움 병변을 특징으로 한다. 진단은 임상 기준, 통상 윌리암스 기준(Williams' criteria)에 기초한다.

윌리암스 기준

주요 기준 - 환자는 이하를 가져야 한다:

- 가려운 피부 상태(또는 자녀에서 긁거나 문지르는 부모/간병인 보고)

경도 기준 - 환자는 하기 경도 기준중 3개 이상을 가져야 한다:

보다 나이 많은 소아(>4세)/성인:

- 피부 주름에서 가려움의 이력(예를 들면, 팔꿈치, 무릎 뒤, 발목 앞, 목 주위의 주름부)

- 천식 또는 알리지성 비염의 개인 이력

- 작년에 일반적 건조 피부의 개인 이력

- 가시적 굴곡성 피부염(즉, 팔꿈치, 무릎, 손목 등에서 피부의 굴곡부 또는 주름부)

- 2세 미만의 발증

소아<4세(조기 발증은 4세 미만의 소아에서 항상 진단되는 것은 아니다)

- 엉덩이의 가려움의 이력

- 제1도 상대에서 아토피성 질환의 이력

- 엉덩이, 이마 및 외부 사지의 습진

아토피성 피부염은 IgE 매개된 음식물 알러지, 천식 및 고초열 등의 다른 아토피성 질환을 갖는 개체 및 가족에서 보다 일반적이고, 접촉성 피부염, 건선 및 지루성 피부염과는 상이하다.

아토피성 피부염은 피부에서 손상된 항-미생물 반응과 연관되고, 2차 감염은 아토피성 피부염을 갖는 환자에서 일반적이다.

현재, 아토피성 피부염의 치유는 없다. 기존의 치료법은 플레어의 중증도 및 발병율을 감소시키는 것을 목적으로 한다. 보습제 및 국소 코르티코스테로이드가 아토피성 피부염을 완화하기 위해 가장 일반적으로 사용된다. 그러나, 코르티코스테로이드의 사용은, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 바와 같이, 특히 장기간 사용 후의 부작용과 연관되어 있다.

국소 코르티코스테로이드 및 보습제가 아토피성 피부염의 증상을 완화하는데 효과적이지 않은 경우, 국소 칼시뉴린 억제제, 예를 들면, 타크롤리무스 또는 피메크롤리무스가 종종 사용된다. 그러나, 칼시뉴린 억제제의 사용은, 이들의 피부암 또는 림프종과 연관되기 때문에, 덜 바람직한 선택지이다. 매우 중증의 경우에, 전신 면역억제제, 예를 들면, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 인터페론 감마-1b, 마이코페놀레이트 모페틸 및 아자티오프린이 아토피성 피부염의 치료에 종종 사용된다.

아토피성 피부염의 증가하는 발병율을 고려하면, 전신 치료 뿐만 아니라 아토피성 피부염의 증가하는 발병율에 대항하는 수단을 제공하는 것이 바람직할 것이다.

아토피성 피부염의 원인은 중요한 위험 인자로서 피부 차단 단백질, 특히 필라그린의 결함을 갖는 다인자이다. 그러나, 유전적 요인과는 별개로, 개선된 생활 수준 및 보다 우수한 위생과 병행하여 세계적으로 보급율이 증가하고 있다. 저온살균 우유의 소비 및 소아기의 개에 대한 노출은 아토피성 피부염에 대한 보호와 연관되어 있고, 이는, 다른 아토피성 질환 및 병태와 공통으로, 아토피성 피부염이 유아기에서 미생물 자극의 부족에 의해 유발되고/되거나 악화되는 것을 시사한다.

아토피성 습진 병변은 종종 이차적으로 감염되고, 이는 증상을 악화시킨다. 에스. 아우레우스(S. aureus)는 습진성 병변과 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 감염 병변에 대한 IgE의 생성의 일반적 오염물질이거나, T-세포 반응을 자극하는(참조: WO　2006/104336) 분비된 스타필로콕쿠스 장내독소 B(SEB, 초항원)는 증상의 악화와 연관되어 있다. 따라서, 초항원(superantigen)에 대한 길항제(예: 항체, 항원-결합 단백질 및 T 세포 수용체 가변 영역)의 사용은 아토피성 피부염을 완화하기 위해 당해 기술분야에서 제안되어 있다(참조: WO 2011/028983, WO 2010/030182 및 WO 2006/104336).

아토피성 피부염의 현재의 치료는 완전히는 성공적이지 않거나 부작용이 있기 때문에, 인간에서 아토피성 피부염을 예방하거나 발증 위험을 적어도 감소시키는 수단을 제공하는 것이 요망된다.

본 발명은, 상기 특정된 결함 중의 적어도 하나, 예를 들면, 하나 이상을 완화, 경감, 회피 또는 배제하는 것을 목적으로 한다. 따라서, 본 발명의 한 가지 양태에 따라서, 인간에서 아토피성 피부염을 예방 또는 발증 위험을 감소시키기 위한, 스타필로콕쿠스 장내독소 G 및 I(SEG 및 SEI) 및 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 M, N 및 O(SElM, SElN 및 SElO) 또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 초항원을 제공한다. 이러한 용도에서, 초항원은 생후 3개월 이내의 신생아에게 점막으로 투여된다.

본 발명의 양태에 따르면, 초항원은 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 M, N 및 O(SElM, SElN 및 SElO)로 이루어진 그룹 또는 스타필로콕쿠스 장내독소 G 및 I(SEG 및 SEI)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 양태에 따르면, 초항원은 생후 2주, 생후 10일, 생후 7일 또는 생후 4일 이내의 신생아에게 점막으로 투여된다.

본 발명의 양태에 따르면, 초항원은, 예를 들면, 설하//연하 투여를 통해 경구 투여되거나, 초항원은 직장 투여된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 초항원은, 초항원 및 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 존재한다. 약제학적 조성물은 직장, 경구(oral), 비내, 협측(buccal) 또는 설하 투여를 위해 제형화할 수 있다. 특히, 약제학적 조성물은 경구, 협측 또는 설하 투여, 또는 직장 투여를 위해 제형화할 수 있다.

본 발명의 추가의 잇점은 종속 청구항에 정의되어 있다. 또한, 본 발명의 유리한 특징은 본원에 개시된 실시형태에 상술되어 있다.

본 발명의 몇몇 실시형태는 당해 기술분야의 숙련가가 본원발명을 실시할 수 있도록 하기 위해 첨부 도면을 참조하여 하기에 보다 상세히 기재된다. 그러나, 본 발명은 다수의 상이한 형태로 실시될 수 있고, 본원에 기재된 실시형태로 한정되는 것으로 해석되어서는 않된다. 오히려, 이들 실시형태는 이러한 기재가 완전 및 완성적일 수 있고 본 발명의 범위를 당해 기술분야의 숙련가에게 충분히 전달할 수 있도록 제공된다. 실시형태는 본 발명을 한정하지 않지만, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정된다. 추가로, 첨부 도면에서 설명된 특정 실시형태의 상세한 설명에 사용된 용어는 본 발명을 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다.

초항원은, 항원-제시 세포 상의 MHC 부류 II 분자 및 모든 T 세포의 대부분의 T 세포 수용체에 결합하여 폴리클로날 T 세포 활성화 및 대규모 사이토킨 방출을 제공함으로써 T-세포의 활성화를 비-특이적 방식으로 유발하는 분자 부류이다. 다수의 활성화된 T-세포는 초항원 상의 임의의 특정 에피토프에 특이적이지 않은 대규모 면역 반응을 생성한다. 성숙 면역계를 갖는 인간에 있어서, 초항원에 대한 노출은 발진 및 열 등의 증상과 연관되어 있다. 이 증상들은 심각할 수 있고, 심지어 쇼크 및 다기관 부전 등의 생명-위협 증상을 포함한다.

당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 초항원은 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스트렙토콕쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)와 주로 연관되지만, 또한 스트렙토콕쿠스 에퀴(Streptococcus equi)도 초항원을 생성하는 것으로 밝혀졌다.

스타필로콕쿠스 아우레우스에 의해 생성된 초항원은 장내독소 SEA, SEB, SEC1, SEC2, SEC3, SED, SEE, SEG, SEH, SEI, SEJ, SEK, SEL, SEM, SEN, SEO, SEP, SER, SEQ, SER, SEU, SEV 및 TSST-1을 포함한다. 초항원 SEK, SEL, SEM, SEN, SEO, SEP, SEQ 및 SEU는 또한 당해 기술분야에서 SElK, SElK, SElM, SElN, SElO, SElP, SElQ 및 SElU로 표시되어 있다. 문자 "l"은 이들이 장내독소-유사, 즉 이들이 초항원 특성을 갖지만 부작용이 보다 적은 것을 의미한다.

인간에서, 생후 조기에 복잡한 장내 세균총의 존재는 일반적으로 알러지 발증에 대한 보호인 것으로 간주된다(참조: 위생 가설). 장래 IMMUNOFLORA 출생 코호트에서, 이는 조기의 콜로니화, 즉 생후 4주 이내에 다른 통상의 경작 장내 세균에 의한 것이 아니라 에스. 아우레우스(S. aureus)에 의한 장내 콜로니화는 생후 최초 18개월 동안 적어도 음식물 알러지의 발증으로부터의 보호와 연관되는 것으로 관찰되었다[참조: WO　2006/009501, and Lundell, A.C., et al., Increased levels of circulating soluble CD14 but not CD83 in infants are associated with early intestinal colonization with Staphylococcus aureus Clin Exp Allergy, 2007. 37(1): p. 62-71].

알러지의 발증을 예방하는데 있어서 초항원의 유용성은 동물 모델에서 확인되었다[참조: Lonnqvist A et al., Neonatal exposure to staphylococcal 초항원 improves induction of oral tolerance in a mouse model of airway allergy Eur J Immunol, 2009. 39: 447-456]. 그러나, 그 효과는 단지 신생아에 존재할 뿐이고, 성숙 면역계를 갖는 성인 포유동물에 존재하지 않는다. 추가로, 성숙 면역계는 고전적 "음식물 독"에서 원인제인 초항원에 대해 매우 반응성이다.

문헌[참조: WO　2006/009501 및 Clin Exp Allergy, 2007. 37(1): p. 62-71]을 기초로 하는 연구에서, 뿐만 아니라 음식물 알러지는 또한 아토피성 피부염에 의해 연구되었다. 음식물 알러지의 발증과 대조적으로, 조기 에스. 아우레우스 콜로니화와 아토피성 피부염의 발증 사이에서 어떠한 양성 또는 음성 관계도 관찰되지 않았다. 추가로, 또 다른 연구는, 에스. 아우레우스가 건강한 상태의 소아보다 아토피성 피부염을 발증하는 6개월령 소아의 장내에서 더욱 빈번한 것으로 보고되었다[참조: Bjorksten, B., E. Sepp, K. Julge, T. Voor, and M. Mikelsaar. 2001. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J. Allergy Clin. Immunol. 108:516-520]. 그러나, 이러한 발견은 문헌[참조: WO　2006/009501 및 Clin Exp Allergy, 2007. 37(1): p. 62-71]을 기초로 하는 연구에 의해 뒷받침되지 않았고, 이때 그룹 사이에서 에스. 아우레우스 콜로니화의 어떠한 차이도 생후 1주 또는 1개월에서 관찰되지 않았다.

본 발명자들은, 놀랍게도, 일부 초항원-생산 에스. 아우레우스에 의해 장내에서 조기 콜로니화, 즉 생후 4주 이내의 조기 콜로니화가 아토피성 피부염의 발증으로부터의 보호를 제공하고, 다른 것들은 외관상 아토피성 피부염의 발증을 조장하는 것을 밝혀냈다. 특히, 에스. 아우레우스 생성 SEA에 의한 조기 콜로니화는 생후에 아토피성 피부염의 발증을 조장하는 것으로 밝혀졌다. 초항원을 생성하는 다수의 에스. 아우레우스 균주에 있어서, 어떠한 유의한 경향도 관찰되지 않았다.

그러나, 스타필로콕쿠스 장내독소 G 및 I(SEG 및 SEI) 및 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 M, N 및 O(SElM, SElN 및 SElO)를 코딩하는 장내독소 유전자 클러스터(egc)의 일부인 유전자를 전달하는 에스. 아우레우스에 의한 조기 콜로니화는 생후 18개월까지 아토피성 피부염의 발생률 저하와 유의적으로 상관되는 것으로 밝혀졌다.

일견, 초항원과 유아 면역계 사이의 상호작용은 이전에 밝혀진 것보다 더욱 복잡하다. 초항원에 의한 유아 면역계의 자극은 초항원의 유형에 따라 아토피성 피부염의 후기 발달을 조장하거나 보호하는 것으로 생각된다.

따라서, 본 발명의 실시형태는, 인간에서 아토피성 피부염을 예방하거나 발증 위험을 감소시키는데 사용하기 위한, 스타필로콕쿠스 장내독소 G 및 I(SEG 및 SEI) 및 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 M, N 및 O(SElM, SElN 및 SElO) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 초항원을 제공한다. 초항원은 신생아의 미성숙 면역계에 대한 이의 효과를 제공하기 위해 점막으로 투여된다. 초항원은 유아 면역계에 대한 이의 효과를 제공하기 때문에, 초항원은 생후 3개월 이내의 신생아에게 투여되어야 한다. 한 가지 실시형태에 따르면, 아토피성 피부염은, 본원에 사용된 바와 같이, 윌리암스 기준에 따른다.

윌리암스 기준

주요 기준 - 환자는 이하를 가져야 한다:

- 가려운 피부 상태(또는 자녀에서 긁거나 문지르는 부모/간병인 보고)

경도 기준 - 환자는 하기 경도 기준중 3개 이상을 가져야 한다:

보다 나이 많은 소아(>4세)/성인:

- 피부 주름에서 가려움의 이력(예를 들면, 팔꿈치, 무릎 뒤, 발목 앞, 목 주위의 주름부)

- 천식 또는 알리지성 비염의 개인 이력

- 작년에 일반적 건조 피부의 개인 이력

- 가시적 굴곡성 피부염(즉, 팔꿈치, 무릎, 손목 등에서 피부의 굴곡부 또는 주름부)

- 2세 미만의 발증

소아<4세(조기 발증은 4세 미만의 소아에서 항상 진단되는 것은 아니다)

- 엉덩이의 가려움의 이력

- 제1도 상대에서 아토피성 질환의 이력

- 엉덩이, 이마 및 외부 사지의 습진

또 다른 실시형태는, 인간에서 아토피성 피부염을 예방하거나 발증 위험을 감소시키는데 사용하는 의약을 제조하기 위한, 스타필로콕쿠스 장내독소 G 및 I(SEG 및 SEI) 및 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 M, N 및 O(SElM, SElN 및 SElO) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 초항원의 용도에 관한 것이다. 의약은 생후 3개월 이내의 신생아에게 점막으로 투여된다. 또 다른 대안적 실시형태는, 인간에서 아토피성 피부염을 예방 또는 발증 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 초항원을 생후 3개월 이내의 신생아에게 점막으로 투여하는 것을 포함한다. 인간에서 아토피성 피부염을 예방 또는 발증 위험을 감소시키는데 사용하기 위한, 스타필로콕쿠스 장내독소 G 및 I(SEG 및 SEI) 및 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 M, N 및 O(SElM, SElN 및 SElO) 또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 초항원과 관련하여 하기 제공된 양태는 이들 대안적 실시형태에 동등하게 적용가능하다.

본 발명을 기초로 하는 연구에서, 보호 효과는 장내독소-유사 독소 SElM, SElN 및 SElO에 대해 약간 더 현저하다. 따라서, 초항원은 이들 초항원 중에서, 예를 들면, SElM 및 SElN으로부터 선택될 수 있다. 추가로, 초항원은 스타필로콕쿠스 장내독소 G 또는 I(SEG 및 SEI)일 수 있다. 추가로, 또한 SEG, SEI, SElM, SElN 및 SElO의 2, 3 또는 4개의 임의의 조합, 또는 SEG, SEI, SElM, SElN 및 SElO의 전부를 인간에서 아토피성 피부염을 예방 또는 발증 위험을 감소시키는데 사용할 수 있다.

추가로, 천연 초항원 뿐만 아니라, 이들이 초항원 활성을 갖는 한, 이의 유도체를 인간에서 아토피성 피부염을 예방 또는 발증 위험을 감소시키기 위해 사용할 수 있다. 초항원은 단백질이기 때문에, 유도체를 수득하는 다양한 방식, 예를 들면, 단백질의 N-말단 또는 C-말단에서 부가 뿐만 아니라 아미노산 치환, 결실 또는 삽입은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 치환(들), 삽입(들) 및 부가(들)는 비-천연 아미노산 뿐만 아니라 천연 아미노산으로 수행할 수 있다. 목적하는 유도체의 한 가지 종류는 천연 초항원의 단편, 즉 전장 단백질의 서열중 일부만으로 이루어진 단백질 및 펩티드일 수 있다. 추가로, 천연 초항원은 단백질의 용해성에 영향을 미치는 PEG-모이어티 및 기타 종류의 모이어티 뿐만 아니라 정제를 촉진시키기 위해 HIS-tag로 치환될 수 있다. 한 가지 실시형태에 따르면, 초항원은, 본원에 사용된 바와 같이, 비천연 초항원, 예를 들면, 천연 초항원의 유도체 뿐만 아니라 천연 초항원에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에 따르면, 초항원은, 본원에 사용된 바와 같이, 단지 천연 초항원에 관한 것이다.

초항원은 습진을 예방 또는 발증 위험을 감소시키기 위해 유아 면역계에 대한 이의 효과를 발휘하기 때문에, 습진성 병변이 나타나기 전에 인생의 초기 단계에서 투여되어야 한다. 따라서, 초항원은 생후 3개월 이내에 투여되어야 한다. 추가로, 아토피성 피부염을 발증하는 개체와 건강한 개체 사이의 콜로니화 빈도의 차이가 생후 초기 단계에서 가장 현저하다는 것을 고려하면(참조: 도 3), 그 효과는 생후 초기 단계에서 더욱 현저할 것으로 생각된다. 한 가지 실시형태에 따르면, 초항원은 생후 2주 이내, 생후 10일 이내, 생후 7일 이내 또는 생후 4일 이내에 투여된다. 추가로, 초항원은 1회 이상, 예를 들면, 2, 3, 4 또는 5회 투여할 수 있다.

유아 면역계에 영향을 미칠수 있도록 하기 위해, 예를 들면, 자극시킬 수 있도록 하기 위해, 초항원은 점막으로 투여되어야 한다. 점막 투여를 위한 다양한 경로는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 점막 투여를 위한 경로의 예는 경구, 직장 및 경비 경로를 포함한다. 한 가지 실시형태에 따르면, 초항원은 경구 투여된다. 초항원을 경구 투여하는데 있어서, 이는 설하, 협측 또는 장내 투여할 수 있다. 초항원이 경구 투여되어야 하는 한 가지 실시형태에서, 이는 설하//연하 투여를 통해 투여된다. 또 다른 실시형태에 따르면, 초항원은 직장내 투여된다. 안전성 관점에서, 직장내 투여는 일부 잇점을 제공할 수 있다.

대안적, 덜 바람직한 실시형태에 따르면, 초항원은 비강내 투여된다.

전형적으로, 약제학적 활성 성분인 초항원은 이의 투여를 촉진시키기 위해 약제학적 조성물로 제형화된다. 초항원과 별도로, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함한다. 담체는 또한 비히클을 지칭할 수 있다.

약제학적 조성물은 직장, 경구, 비강, 협측 또는 설하 투여를 위해 제형화할 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 경구, 협측 또는 설하 투여를 위해 제형화된다.

초항원을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 환제 사세, 바이알, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁제, 수성 또는 유성 액제, 에멀젼, 산제, 과립, 시럽, 엘릭시르, 로젠지제, 재구성 가능한 분말, 액체 제제, 스프레이, 크림, 연고(salves), 젤리, 겔, 페이스트, 연고(ointments), 액체 에어로졸, 건조 분말 제형 또는 HFA 에어로졸의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 경구, 예를 들면, 장내, 협측 또는 설하를 통한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 추가로, 그러나 덜 바람직하지만, 이는 흡입 또는 주입(예를 들면, 비강, 기관, 기관지) 경로에 의한 투여를 위한 것일 수 있다. 한 가지 실시형태에 따르면, 조성물은 설하, 연하 투여 등의 설하 투여를 위한 것이다.

투여 경로 뿐만 아니라 치료되는 대상체에 따라, 조성물은 다양한 용량으로 투여할 수 있다. 세균 초항원(들)의 용액 또는 현탁액의 투여에 대한 제안된 용량 농도는 10 내지 100㎍/ml, 예를 들면, 약 40㎍/ml이다. 초항원(들)의 용량은, 한 가지 실시형태에 따르면, 1 내지 750㎍/체중 kg, 예를 들면, 10 내지 300㎍/체중 kg, 20 내지 200㎍/체중 kg 또는 30 내지 150㎍/체중 kg의 범위이다.

경구 투여, 예를 들면, 장내, 협측 또는 설하 투여를 위해, 세균 초항원은 다양한 부형제 및/또는 담체와 조합하여 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. 경구 투여, 예를 들면, 장내, 협측 또는 설하 투여를 위한 고체 약제학적 조성물은 종종 다음을 포함한다:

- 결합제(예를 들면, 시럽 및 당, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 라우릴 설페이트, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 락토즈, 전분, 개질된 전분, 검 아카시아, 검 트라가칸트, 구아 검, 펙틴, 왁스 결합제, 미정질 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 코폴리비돈 및/또는 나트륨 알기네이트);

- 붕해제(예를 들면, 전분 및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 특정의 복합 실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴, 아카시아, 나트륨 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및/또는 하이드록시프로필 셀룰로즈),

- 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 실리카 폴리에틸렌 글리콜 왁스, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘 스테아레이트, 카르누바 왁스, 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트); 및/또는

- 충전제(고분자량 폴리에틸렌 글리콜, 락토즈, 당, 인산칼슘, 솔비톨, 글리신 마그네슘 스테아레이트, 전분, 글루코즈, 락토즈, 슈크로즈, 미분, 쵸크, 젤라틴, 미정질 셀룰로즈, 황산칼슘, 자일리톨 및/또는 락티놀 포함).

추가로, 이러한 고체 조성물은 방부제 및/또는 항산화제를 포함할 수 있다.

경구 투여, 예를 들면, 장내, 협측 또는 설하 투여를 위한 액체 약제학적 조성물은, 예를 들면, 용액, 분산액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클로 재구성하기 위한 무수 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 조성물은 통상의 첨가제, 예를 들면, 현탁제(예: 솔비톨, 시럽, 메틸 셀룰로즈, 수소화 식용 지방, 젤라틴, 하이드록시알킬셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소화 식용 지방), 유화제(예: 레시틴, 솔비탄 모노올레에이트 또는 아카시아), 수성 또는 비수성 비히클(식용유, 예를 들면, 아몬드유, 분별된 코코넛유 포함), 오일성 에스테르(예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르), 글리세린, 물 또는 생리식염수, 방부제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산) 및 통상의 향미제, 방부제, 감미제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 조합 등의 희석제를 또한 포함할 수 있다.

적합한 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 추가의 부형제는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.

단백질 또는 폴리펩티드, 예를 들면, 초항원 및/또는 알레르겐의 경구 제형의 디자인의 고려를 필요로 하는 제형 인자는 수성 및 비수성 용매에서 단백질 또는 폴리펩티드의 용해 거동, 및 단백질 또는 폴리펩티드의 안정성 및 구조에 대한 이온 강도, 용액 pH 및 용매 유형의 효과를 포함한다. 단백질 또는 폴리펩티드의 안정성 및 구조에 대한 제형화 동안 온도의 효과는, 경구 용량 형태, 및 특히 젤라틴 캡슐 또는 시럽 등의 경구 액체 용량 형태로 도입하기 위한 제형의 전반적 적합성이 충분하도록 또한 고려되어야 한다.

비강 투여 또는 흡입 투여를 위해, 초항원은 용액, 무수 분말 또는 현탁액의 형태로 전달될 수 있다. 투여는, 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로-플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체의 사용과 함께, 압축된 용기 또는 네불라이저로부터 투여기에 의해 또는 에어로졸 스프레이 제공을 통해 압착되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용액에 의해 수행할 수 있다. 세균 초항원은 또한 무수 분말 흡입기를 통해 담체 물질(예: 당류)과 조합된 미분말 또는 미소구체로서 투여될 수 있다. 흡입기, 펌프 스프레이 또는 에어로졸 스프레이는 단일 또는 복수 용량일 수 있다. 용량은 활성 화합물의 측정된 양을 전달하는 밸브를 통해 조절할 수 있다. 비강 투여 및 특히 흡입 투여는 초항원을 투여하는 덜 바람직한 경로를 나타낸다.

추가의 상세 없이, 당해 기술분야의 숙련가는 상기 기재를 사용하여 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 상기 바람직한 특정 실시형태는 단지 예시하기 위한 것이고, 어떠한 방식으로든 본 개시를 한정하는 것은 아닌 것으로 해석되어야 한다.

본 발명은 (a) 특정 실시형태(들)를 참조로 하여 상기 기재되어 있지만, 이는 본원에 기재된 특정한 형태로 한정되는 것을 의도하지 않는다. 오히려, 본 발명은 첨부의 특허청구범위에 의해서만 한정되고, 상기 특정의 것 이외의 다른 실시형태는, 예를 들면, 상기 기재된 것들과 상이한, 첨부의 특허청구범위의 범위 내에서 동등하게 가능하다.

특허청구범위에서, 용어 "포함하다/포함하는"은 다른 요소 또는 단계의 존재를 배제하는 것은 아니다. 추가로, 개개 특징이 상이한 청구항에 포함될 수 있지만, 이들은 가능하게는 유리하게 조합될 수 있고, 상이한 청구항 중의 포함은 특징들의 조합이 실현가능 및/또는 유리하지 않음을 의미하는 것은 아니다.

또한, 단수 참조는 복수를 배제하는 것은 아니다. 용어 "a", "an", "제1", "제2" 등은 복수를 배제하지 않는다.

실험

도면의 간단한 설명

본 발명이 제공할 수 있는 이들 및 기타 양태, 특징 및 잇점은 본 발명의 대표적 실시형태의 하기 기재로부터 명백해지고 명확해질 것이며, 첨부 도면을 참조한다:

도 1a는, 아토피성 피부염을 발증한 유아(n=43) 및 생후 최초 18개월 동안 건강한 상태를 유지한 유아(n=130)에서 장내 에스. 아우레우스 콜로니화 비율을 나타낸다.

도 1b는 에스. 아우레우스에 의해 장내에서 콜로니화된 유아에서 생존가능한 에스. 아우레우스 세포 수/분변 g을 나타낸다.

도 2는, 생후 최초 2개월 동안, 즉 아토피성 습진이 나타나기 전에 이들 세균에 의해 콜로니화된 소아에서 생후 18개월에서 장내 콜로니화 에스. 아우레우스에 의해 전달된 유전자와 입상 습진 상태 사이의 관계를 나타내는 잠재 구조(O-PLS)로의 정투영을 나타낸다. 이 상태는 Y로서 모델링하고, Y(아토피성 피부염)과 양으로 연관되는 세균 유전자는 다이아그램의 우측에 나타낸다. 대조적으로, 생후 18개월에서 건강한 것과 연관된 세균 유전자는 좌측에 나타낸다. 바 높이는 변수의 기여를 나타내고, 오차 바는 기여의 신뢰성을 나타낸다.

도 3은, 생후 최초 2개월 동안 상이한 시점에서 특정 세균 유전자(초항원 및 애드헤신)을 갖는 에스. 아우레우스 균주, a) selm-양성 에스. 아우레우스, b) sec-양성 에스. 아우레우스, c) sea-양성 및 d) 모든 스크리닝된 초항원 유전자를 결여하는 에스. 아우레우스 균주로 콜로니화된 건강한 유아(n=130) 및 아토피성 피부염을 갖는 유아(n=43)의 비율을 나타낸다.

재료 및 방법

대상체

스웨덴 코테보르그 살그렌스카 대학 병원(Sahlgrenska University Hospital, Goteborg, Sweden)에서 1998년 내지 2003년에 태어난 모두 173명의 스웨덴 유아는 유아 장내 콜로니화 패턴 및 이후에 알러지 발증 사이의 관계를 조사하는 ALLERGYFLORA 출생-코호트 연구에 포함시켰다[참조: Adlerberth, I., et al. (2007). "Gut microbiota and development of atopic eczema in 3 European birth cohorts." J Allergy Clin Immunol 120(2): 343-350.]. 배경 인자, 예를 들면, 가족, 주거 조건, 전달 방식, 섭식 패턴, 질병, 투약 등은 다이어리로 부모가 기록했고, 데이터는 6, 12 및 18개월에서 연구 간호사에 의한 전화 인터뷰 동안 수집한다. 모든 부모는 소아가 연구에 참가하기 위해 서면 동의서를 제공했다. 연구는 스웨덴 고테부르크 대학의 윤리 위원회에 의해 승인되었다(R 448-97 및 O 446-00).

임상 검사

소아는 생후 18개월에서 또는 알러지를 시사하는 증상이 최초로 발증한 경우에 임상적으로 검사했다. 아토피성 피부염은 윌리암스 기준에 따라 진단했다[참조: H.C. WILLIAMS et.al. "Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis". British Journal of Dermatology, Volume 131, Issue 3, pages 383-396, September 1994]. 음식물 알러지, 알러지성 비염 및 천식은 표준 프로토콜에 따라 진단했다[참조: Hesselmar, B., et al. (2013). "Pacifier cleaning practices and risk of allergy development." Pediatrics 131(6): e1829-1837].

유아 장내 미생물총으로부터 에스. 아우레우스의 단리

직장 샘플을 3일에 채취하고, 호기적 및 반정량적으로 배양했다. 분변 샘플은 생후 1, 2, 4 및 8주 및 생후 6, 12 및 18개월에서 수득하고, 주요 혐기성 및 호기성 세균에 대해 정량적으로 배양했다. 에스. 아우레우스 배양, 분화 및 균주 타이핑에 사용된 방법은 문헌[참조: Lindberg, E., et al. (2000). "Long-time persistence of superantigen-producing Staphylococcus aureus strains in the intestinal microflora of healthy infants." Pediatr Res 48(6): 741-747, Adlerberth, I., et al. (2007). "Gut microbiota and development of atopic eczema in 3 European birth cohorts." J Allergy Clin Immunol 120(2): 343-350.)]에 이미 기재되어 있다. 요약하면, 에스. 아우레우스 균주는 스타필로콕쿠스 아가 상에서 2일 동안 호기성 배양 후에 단리했다. 크기, 형상, 색 또는 투명도가 상이한 콜로니를 개별적으로 열거하고, 그램염색 및 코아귤러스 반응에 기초하여 구체화하고, 이어서 순수-배양하고 -80℃에서 동결 저장했다. 1명의 유아로부터 모든 에스. 아우레우스 단리물은 유아 내의 상이한 균주의 동정을 위해 RAPD(랜덤 증폭 다형태 DNA)에 의해 분석하고; 상이한 유아로부터의 단리물은 비교하지 않았다.

각 균주는 일련의 복수 PCR에 의해 30개 세균 유전자(초항원, 독소 및 애드헤신 포함)에 대해 분석했다[참조: Nowrouzian, F. L., et al. (2011). "Adhesin and super antigen genes and the capacity of Staphylococcus aureus to colonize the infantile gut." J Infect Dis 204(5): 714-721]. 하기 독성 인자를 코딩하는 하기 유전자를 분석했다: 에스. 아우레우스(S. aureus) 장내독소 (SE) A-D(sea-d) 및 SEH(seh); 장내독소-유사 (SEl) K(selk), SElL(sell), SElM(selm), SElO(selo), SElR(selr), SElP(selp) 및 SElQ(selq); 독성 쇼크 증후군 TSST-1(tst); 박리성 독소 A, B 및 D(eta, etb 및 etd); β-헤몰리신(hlb); 표피 세포 분화 억제제 독소 A-C(edin); PVL(pvl) 및 류코톡신 M(lukM); 피브리노겐-결합 단백질(fib), 클럼핑 인자 A 및 B(clfA 및 clfB), 엘라스틴 결합-단백질(ebp), 라미닌-결합 단백질(lbp), 콜라겐-결합 단백질(cbp), 골 시알로단백질-결합 단백질(bsp), 피브로넥틴-결합 단백질 A 및 B(fnbpA 및 fnbpB), 및 agr 알러지 변이체(agr 1-4)를 포함하는 애드헤신.

통계학적 분석

비율은 피셔 정확확률 검정을 사용하여 비교했다. 다변량 분석은 SIMCA-P(Umetrics AB, Umea, Sweden)를 사용하여 수행했다. 잠재적 구조(O-PLS)로의 정투영은 생후 최초 18개월에서 에스. 아우레우스 독성 유전자 및 임상 습진 상태 사이의 관계를 나타내기 위해 사용했다. 이 방법은 주성분 분석(PCA)의 회귀 발달이다. O-PLS에서, 클러스터링 데이터는 Y 변수, 이 경우에 아토피성 피부염의 발증과 관련된다.

결과

전체 173명의 유아를 분변 샘플로 추적하고, 알러지를 생후 18개월에서 증상의 최초 출현으로 진단했다. 증상의 데뷰 연령을 등록했다.

유아의 25%(43/173)는 생후 최초 18개월 동안 아토피성 피부염을 발증했다. 이들 중에서, 14/43(33%)은 또한 생후 18개월에서 다른 알러지 증상, 즉 음식물 알러지(n=6), 천식(n=4), 음식물 알러지 및 천식(n=2), 음식물 알러지 및 알러지성 비염(n=1) 및 천식 및 알러지성 비염(n=1)을 가졌다.

에스. 아우레우스 균주의 콜로니화 비율 및 모집단 계수

생후 최초 18개월 동안 상이한 시점에서 에스. 아우레우스에 대해 양성인 분변 샘플을 수득하는 소아의 비율은 도 1a에 제시되어 있다. 에스. 아우레우스에 의한 콜로니화는 건강한 그룹에서 생후 2개월까지 최대에 도달한 반면, 습진 그룹에서 생후 6개월까지 증가한 다음, 이후에 양 그룹에서 감소했다.

장내에서 에스. 아우레우스에 의한 콜로니화는 생후 2개월까지 건강한 그룹에서 약간 더 높았지만(도 1a 참조), 차이는 임의의 시점에서 유의적이지 않았다:

생후 6개월 후에 콜로니화 비율의 감소는 건강한 그룹에서 보다 유의했지만(도 1a 참조), 이들 양 그룹 사이에 콜로니화 비율의 유의한 차이는 없었다:

유아로부터 수득한 분변에서 에스. 아우레우스의 계수는 생후 최초 1개월 동안 높은 후, 급격하게 감소했다(도 1b). 이는, 피부 세균인 에스. 아우레우스가 보다 전통적 연속적으로 보다 복잡한 미생물로부터 경쟁을 견딜 수 없고, 따라서 모집단 수를 감소시키는 것을 반영한다.

어떠한 시점에서도 에스. 아우레우스 모집단 수는 이후에 아토피성 피부염을 발증하거나 건강한 상태를 유지하는 유아 사이에 차이가 없었다.

장내 에스. 아우레우스 균주 콜로니화 건강한 유아 및 피부염의 데뷰 전에 습진을 갖는 유아에서 유전자 전달

본 발명자들은 138개 에스. 사우레우스 균주, 즉 아토피성 피부염을 발증하지 않은 93명 유아로부터 수득한 112개 균주 및 생후 최초 18개월 동안 아토피성 피부염을 발증한 21명 유아로부터 유래된 26개 균주에서 유전자 전달을 조사했다. 본 발명자들은 습진의 발증 위험에 영향을 미칠 수 있고 미생물에 대한 습진 질환의 효과에 영향을 미치지 않는 세균 인자에 관심이 있었기 때문에, 생후 최초 2개월로부터의 균주만을 연구하기 위해 선택한다. 생후 2개월에서 이미 확립된 아토피성 피부염을 갖는 소수의 소아는 분석으로부터 제외했다.

잠복 구조로의 정투영(O-PLS)를 사용하여, 생후 최초 2개월 동안 유아를 콜로니화하는 장내 에스. 아우레우스 균주의 세균 유전자와, 생후 18개월에서 아토피성 피부염의 존재 또는 부재(질환은 보다 조기 연령에서 나타날 수 있지만, 생후 2개월 이후일 수도 있다) 사이의 관계를 측정했다. 도 2는, 건강한 상태와 연관된 장내 에스. 아우레우스에서 세균 유전자를 나타내고; 이들 인자는 다이아그램의 좌측에 나타낸다. 이들은 sec 유전자 및 애드헤신 유전자 cbp 및 ebp 뿐만 아니라 egc(seg, sei, selm, seln 및 selo)에 의해 코딩된 초항원 유전자를 포함했다. 대조적으로, 생후 18개월에서 아토피성 피부염을 갖는 것과 연관된 세균 유전자는 다이아그램의 우측에 나타낸다(바가 보다 클수록 기여는 보다 크고, 에러 바가 보다 작을수록 기여는 보다 크다). 이들은 애드헤신 유전자 fib 및 보조 유전자 조절인자(AGR)를 포함한다. 분리에 거의 기여하지 않거나 전혀 기여하지 않는 유전자는 다이아그램으로부터 생략한다.

아토피성 피부염의 발증과 관련하여 장내 에스. 아우레우스 균주 중에서 상이한 장내독소, 독소 및 애드헤신 유전자의 전달 비율은 또한 표 1에 제시되어 있다.

건강한 상태를 유지하거나 아토피성 피부염을 발증하는 에스. 아우레우스 균주 콜로니화 0 내지 2개월령 유아에서 초항원, 기타 독소 및 애드헤신을 코딩하는 유전자의 유병률

양성 균주 %
독소	유전자	건강한 n=126	습진 n=26	P 값
초항원
장내독소 A	sea	12	23	0.2
장내독소 C	sec	29	15	0.2
장내독소 L	sell	29	15	0.2
장내독소 유전자 클러스터(egc)
장내독소 G	seg	73	60	0.2
장내독소 I	sei	51	36	0.2
장내독소 M	selm	77	46	0.003
장내독소 N	seln	80	56	0.02
장내독소 O	selo	79	62	0.07
독성 쇼크 증후군TSST-1	tst	22	31	0.4
초항원 없음	-	16	31	0.1
기타 독소
베타-헤몰리신	hlb	24	15	0.4
박리성 독소 A	eta	3	11	0.08
애드헤신
골 시알로단백질 결합 단백질	bsp	28	35	0.6
콜라겐 결합 단백질	cbp	59	38	0.07
엘라스틴 결합 단백질	ebp	73	54	0.06
피브리노겐 결합 단백질	fib	64	85	0.06
피브로넥틴 결합 단백질 A	fnbA	70	73	0.8

가장 유병률의 초항원 유전자는 seg, sei, selm, seln 및 selo이었고, 이들 모두는 장내독소 유전자 클러스터(egc)에 의해 코딩되었다. 장내독소 SElM을 코딩하는 유전자는 아토피성 피부염을 이후에 발증하는 유아의 균주와 비교하여 후속적으로 건강한 유아에서 보다 통상적이었다(p=0.003). 유사한 경향은 각각 seln(p=0.02) 및 selo 유전자(p=0.07)에 대해 관찰되었다. 대조적으로, 아토피성 피부염을 발증한 유아로부터 수득한 에스. 아우레우스 균주는, 그 차이가 통계학적 유의성에 도달하지 않았지만, 아토피성 피부염을 발증하지 않은 유아의 에스. 아우레우스 균주와 비교하여 SEA 초항원을 코딩하는 sea 유전자 및 박리성 독소를 코딩하는 eta 유전자를 보다 빈번하게 전달하는 경향이 있었다. 모든 조사된 초항원 유전자의 결여는 건강한 상태를 유지하는 유아의 균주보다 아토피성 피부염을 이후에 발증하는 유아의 균주 중에서 보다 통상적이었지만, 그 차이는 유의적이지 않았다(표 1).

이들 발견은, 생후 초기에, 특히 SElM 및 SElO, 뿐만 아니라 장내독소 유전자 클러스터(egc) 중의 유전자에 의해 코딩된 기타 초항원, 즉 스타필로콕쿠스 장내독소 G 및 I(SEG 및 SEI) 및 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 N(SElN)에 대한 노출이 생후에 아토피성 피부염의 발증에 대한 보호 효과를 제공하는 것을 나타낸다. 따라서, 신생아에 대한 초항원 SElM 및 SElO의 점막 투여는 인간에서 아토피성 피부염을 예방하거나 발증 위험을 감소시키기 위해 사용할 수 있다. 추가로, 또한 장내독소 유전자 클러스터(egc) 중의 유전자에 의해 코딩된 기타 초항원, 즉 스타필로콕쿠스 장내독소 G 및 I(SEG 및 SEI) 및 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 N(SElN)은 인간에서 아토피성 피부염을 예방하거나 아토피성 피부염의 발증 위험을 감소시키는데 유용할 수 있다.

arg 대립인자 1은 건강한 상태를 유지하는 유아로부터 수득한 에스. 아우레우스 균주 중에서 가장 통상적인 경향이 있지만(p=0.08), agr 대립인자 2는 장래에 습진을 발증한 유아로부터의 에스. 아우레우스 균주에서 풍부했다(p=0.07). 이들 2개 에스. 아우레우스 콜렉션에서 arg 3의 분포는 거의 유사했고, 소수의 균주는 arg 4에 속했다(표 2).

다른 알러지를 갖지 않는 건강한 유아 및 습진 유아로부터 수득한 장내 에스. 아우레우스 균주에서 세균 유전자 전달

아토피성 피부염을 갖는 43명 유아 중의 14명은 또한 다른 알러지성 징후를 발증했다. 이들 유아로부터 수득한 균주는 제외했고, 독성 유전자 프로파일이 여전히 에스. 아우레우스 콜로니화 건강한 및 이후의 습진성 유아 사이에서 상이한지를 조사했다.

건강한 상태를 유지하거나 이후에 아토피성 피부염만을 발증하는 에스. 아우레우스 균주 콜로니화 0 내지 2개월 유아에서 다양한 독소 및 애드헤신을 코딩하는 유전자의 유병률

양성 균주 %
독소	유전자	건강한 n=126	습진 n=26	P 값
초항원
장내독소 A	sea	12	31	0.05
장내독소 C	sec	29	12	0.2
장내독소 L	sell	29	15	0.2
장내독소 유전자 클러스터(egc)
장내독소 G	seg	73	44	0.04
장내독소 I	sei	51	12	0.006
장내독소 M	selm	77	37	0.002
장내독소 N	seln	80	37	0.0008
장내독소 O	selo	79	44	0.004
독성 쇼크 증후군 TSST-1	tst	22	31	0.4
초항원 없음		16	44	0.01

도 2에 제시된 바와 같이, egc(seg, sei, selm, seln 및 selo)의 일부인 초항원 유전자를 전달하는 에스. 아우레우스 균주는, 아토피성 피부염을 이후에 발증하는 유아보다 건강한 유아에서 여전히 유의적으로 더욱 통상적이었다(표 2). 대조적으로, 초항원 유전자 sea는 건강한 상태를 유지하는 유아와 비교하여 습진을 발증하는 균주 콜로니화 유아 중에서 더욱 빈번했다. 모든 스크리닝된 초항원 유전자를 결여하는 균주는 습진을 이후에 발증하는 소아에서 유의적으로 풍부했다(표 2).

표 2의 결과는 표 1에서 관찰된 경향을 확인시켜줄 뿐만 아니라, egc에 의해 코딩된 모든 초항원에 대해 더욱 명백하게 했고(즉, 저하된 P-값), 이는 이들 초항원이 다른 아토피성 징후와 비교하여 습진을 예방하거나 습진 발증 위험을 감소시키는데 특히 효과적일 수 있음을 시사한다.

흥미롭게도, 초항원 유전자 sec에 대한 P-값은 변하지 않은 상태로 유지되었지만(0.2), 이는 이러한 초항원이 아토피성 피부염의 발증을 예방하는데 특히 효과적이었음을 확인하는 것은 아니다.

생후 최초 2개월 동안 특정 독성 인자 유전자를 전달하는 에스. 아우레우스 균주로 콜로니화된 유아의 빈도

도 3은 상이한 시점에서 특정 세균 유전자를 전달하는 에스. 아우레우스 균주에 의해 콜로니화된 소아의 비율을 나타내고; 건강한 소아 및 아토피성 피부염을 이후에 발증하는 유아는 별도로 도시했다. 분석은 egc(즉 selm)에 의해 코딩된 유전자를 전달하는 에스. 아우레우스가 아토피성 피부염을 이후에 발증하는 유아와 비교하여 건강한 유아에서 더욱 통상적으로 발견되는 것을 확인했고, 추가로 분석은 그 차이가 초기 샘플링-시점에서 가장 현저했음을 나타낸다(15% 대 2%, 생후 3일에서 p=0.03)(도 3a). sec 유전자를 보유하는 에스. 아우레우스 균주의 전달은 건강한 상태를 유지한 유아에서 더욱 통상적인 경향이 있었고(도 3b), 그 반대는 모든 스크리닝된 초항원 유전자를 결여하는 균주 뿐만 아니라 sea를 전달하는 균주와 관련하여 그러했다(도 3c-d).

요약하면, 수득된 결과는, 생후 초기에, SElM 및 SElO, 뿐만 아니라 장내독소 유전자 클러스터(egc) 중의 유전자에 의해 코딩된 기타 초항원, 일반적으로, 즉 스타필로콕쿠스 장내독소 G 및 I(SEG 및 SEI) 및 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 N(SElN)에 대한 노출이 생후에 아토피성 피부염의 발증에 대해 보호 효과를 제공하는 것을 나타낸다.

Claims (11)

1. 인간에서 아토피성 피부염을 예방하거나 발증 위험을 감소시키는데 사용하기 위한, 스타필로콕쿠스 장내독소 G 및 I(SEG 및 SEI) 및 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 M, N 및 O(SElM, SElN 및 SElO) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 초항원으로서,
   상기 초항원이 생후 3개월 이내의 신생아에게 점막으로 투여되는, 초항원.
2. 제1항에 있어서, 상기 초항원이 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 M, N 및 O(SElM, SElN 및 SElO)으로 이루어진 그룹, 예를 들면, 스타필로콕쿠스 장내독소-유사 독소 M 및 N(SElM 및 SElN)으로부터 선택되는, 초항원.
3. 제1항에 있어서, 상기 초항원이 스타필로콕쿠스 장내독소 G 및 I(SEG 및 SEI)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 초항원.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 초항원이 생후 2주 이내, 생후 10일 이내, 생후 7일 이내 또는 생후 4일 이내의 신생아에게 점막으로 투여되는, 초항원.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 초항원이, 예를 들면, 설하//연하 투여를 통해 경구 투여되는, 초항원.
6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 초항원이 직장 투여되는, 초항원.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여되는 상기 초항원이, 상기 초항원 및 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 존재하는, 초항원.
8. 제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 직장, 경구, 비내, 협측 또는 설하 투여를 위해 제형화되는, 초항원.
9. 제8항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구, 협측 또는 설하 투여를 위해 제형화되는, 초항원.
10. 제8항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 직장 투여를 위해 제형화되는, 초항원.
11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 윌리암스 기준에 따르는 것인, 초항원.

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