KR20180024585A - Solid form Acetyl-L-Carnitine and Method of Preparing Thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 결정형 아세틸 L- 카르니틴 고체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 액상의 아세틸 L-카르니틴을 유기 용매를 사용해 온도 변화 없이 용해도차가 아닌 상변화를 통하여 아세틸 L-카르니틴 고체를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a crystalline acetyl L-carnitine solid and a method for producing the same, and more particularly, to a process for producing an acetyl L-carnitine solid by dissolving acetyl L-carnitine in a liquid phase using an organic solvent, ≪ / RTI >
아세틸 L-카르니틴은 혈액뇌관문(Blood Brain Barrier)을 통과할 수 없는 L-카르니틴에 아세틸기를 반응하여 에스테르 형태로 제조한 뇌관문을 통과하기에 적합한 화합물이다. 아세틸 L-카르니틴은 사람의 뇌, 간 및 신장에서 카르니틴 아세틸 트랜스페아라제에 의해 L-카르니틴으로부터 합성되어 존재한다. Acetyl L-carnitine is a compound suitable for passing through the brain gates prepared in the form of esters by reacting acetyl groups to L-carnitine which can not pass through the blood brain barrier. Acetyl L-carnitine is synthesized from L-carnitine by carnitine acetyltransferase in human brain, liver and kidney.
아세틸 L-카르니틴은 지방산과 당대사에 관여하는 미토콘드리아 내의 각종 효소들을 활성화시켜 뇌에너지대사를 촉진하여 뇌기능을 개선시키며, 활성화된 아세틸기를 가지고 있어 신경성장인자 수용체를 활성화시켜 신경세포의 영양성을 높여 준다. Acetyl L-carnitine activates various enzymes in mitochondria involved in fatty acid and sugar metabolism to promote brain energy metabolism to improve brain function. Activated acetyl group activates nerve growth factor receptors to increase nourishment of nerve cells. give.
또한 신경전달물질인 아세틸콜린(Acetyl-CoA)의 생성을 촉진시켜 뇌신경전달 작용을 원활하게 하여 신경세포기능을 개선시키는 역할을 한다. 이러한 약리 작용에 의해 아세틸 L-카르니틴은 임상에서 1차성 퇴행성질환(Alzheimer's Dementia)형의 우울증을 치료하는데 사용되고, 또한 2차성 퇴행성질환(Vascular Dementia)까지 처방되며 초기 치매환자에게 뛰어난 개선율을 나타내는 1차 선택약물로서 사용영역이 넓은 제제로 이용된다(The Journal of Applied Pharmacology (2001) 9:285-290). L-카르니틴과 달리 혈액뇌관문(Blood Brain barrier)을 쉽게 통과하기 때문에 더욱 효과적으로 뇌신경 세포에 작용할 수 있는 장점을 가지고 있다. It also promotes the production of acetylcholine (Acetyl-CoA), a neurotransmitter, and improves nerve cell function by facilitating neurotransmission. Due to this pharmacological action, acetyl L-carnitine is clinically used for the treatment of Alzheimer's Dementia type depression, and also for the treatment of secondary degenerative diseases (Vascular Dementia) As a selective drug, a wide use range is used (The Journal of Applied Pharmacology (2001) 9: 285-290). Unlike L-carnitine, it has the advantage of being able to act more effectively on neuronal cells because it passes easily through the blood brain barrier.
또한 아세틸 L-카르니틴은 생체 내에서 자연적으로 존재하는 물질이므로 장기투여 시에도 부작용이 거의 없는 안전한 약물로 각광받고 있는 중요한 화합물이다. Since acetyl L-carnitine is a naturally occurring substance in vivo, it is an important compound that is considered as a safe drug having little side effects even in long-term administration.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
아세틸-L-카르니틴은 고체 상태에서 보다 안정화가 되고 액상의 아세틸-L-카르니틴은 고체보다는 불안정하다. 이것은 시간이 지나면서 아세틸-L-카르니틴의 에스테르 그룹에서 가수 분해가 일어나기 때문이다. 이 결과는 이 물질과 비슷한 구조를 지닌 아세틸콜린에서 연구되었다. 상온에선 28일 후부터 가수분해가 일어나고 50℃에서는 급격하게 일어나는 것이 확인되었다. 따라서 아세틸-L-카르니틴 고체인 경우 안정성을 확보할 수 있지만 이 제조의 어려움으로 염산염형태의 결정이 제조되었다. Acetyl-L-carnitine is more stable in the solid state and acetyl-L-carnitine in liquid phase is more unstable than solid. This is because hydrolysis occurs in the ester group of acetyl-L-carnitine over time. This result has been studied in acetylcholine with similar structure to this material. It was confirmed that hydrolysis occurred at 28 ° C from room temperature and occurred rapidly at 50 ° C. Therefore, when acetyl-L-carnitine solid is obtained, stability can be secured, but hydrochloride type crystals have been prepared due to difficulty in this preparation.
대한민국 공개특허 제10-2008-0110794호에는 염산염이 개시되어 있다. L-카르니틴 염산염을 제조한 후 초산과 염화 아세틸을 넣고 교반한 후 에테르를 사용하여 고형물을 얻었다. 그 후 에탄올과 아세톤에서 재결정화하여 높은 광학순도를 가지는 하기 화학식 2로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 염산염을 제조하였다. Korean Patent Laid-Open No. 10-2008-0110794 discloses hydrochloride. L-carnitine hydrochloride was prepared, acetic acid and acetyl chloride were added thereto, and the mixture was stirred and then ether was used to obtain a solid. Thereafter, acetyl-L-carnitine hydrochloride represented by the following formula (2) having high optical purity was prepared by recrystallization from ethanol and acetone.
[화학식 2](2)
하지만 강산을 쓰기 때문에 식용하기에 유해성을 가지고 있다. 수분에 의해 일어나는 불안정성에 대한 연구로 무기산뿐 만 아니라 유기산 형태의 부가산염을 개발하고자 하는 시도들이 있었다.However, because of strong acid, it is harmful to eat. As a study of instability caused by water, there have been attempts to develop not only inorganic acids but also organic acid type addition salts.
대한민국 등록특허 제10-0034827호 및 미국등록특허 제4,602,039호에는 아세틸-L-카르니틴의 아스파르트산, 시트르산, 인산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 황산 또는 오르트산의 염이 개시되어 있다. Korean Patent No. 10-0034827 and US Patent No. 4,602,039 disclose salts of aspartic acid, citric acid, phosphoric acid, fumaric acid, lactic acid, maleic acid, sulfuric acid or orthoacetic acid of acetyl-L-carnitine.
또한 대한민국 등록특허 제10-1168657호에는 말산염 형태를 개시한다. 아세틸-L-카르니틴 염산염을 유기용매에서 트리알킬아민과 반응시켜 탈염화하여 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 수득한 후 이를 유기용매에서 말산과 반응시킨 후 유기 용매 상에서 결정을 수득하는 과정을 거쳐서 하기 화학식 3으로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 말산염을 제조하는 방법을 개시한다. Korean Patent No. 10-1168657 discloses a malate salt form. Acetyl-L-carnitine hydrochloride is reacted with a trialkylamine in an organic solvent to obtain an acetyl-L-carnitine molecular inner salt, which is then reacted with malic acid in an organic solvent, and then crystals are obtained in an organic solvent, Carnitine malate represented by the formula (3).
[화학식 3](3)
하지만 이러한 형태의 결정은 섭취 시 부가산염까지 같이 섭취해야 하는 단점이 있다. 유기산의 경우 분자량이 크기 때문에 같은 크기의 약을 제조하였을 경우 실질적으로 들어가는 아세틸-L-카르니틴의 양은 49~69% 밖에 안되기 때문에 약효가 떨어지고 크기를 늘리면 복용하기에 어려움이 있다.However, these types of crystals have the disadvantage that they must be consumed together with the addition salts even when ingested. In the case of organic acids, since the molecular weight is large, the amount of acetyl-L-carnitine practically entering into the same sized drug is only 49 to 69%, so the efficacy is lowered and it is difficult to take it if the size is increased.
하지만 무수물의 아세틸-L-카르니틴 고체를 제조할 수 있다면 무기산이나 유기산을 첨가하여 부가산염 형태의 아세틸-L-카르니틴을 제조할 필요가 없다. 이는 결국 부가산염을 섭취할 필요가 없기 때문에 건강에 이롭고 부가산염을 첨가할 필요가 없기 때문에 비용 절감에도 효과를 얻을 수 있다. However, if it is possible to prepare an anhydrous acetyl-L-carnitine solid, it is not necessary to add an inorganic acid or an organic acid to prepare acetyl-L-carnitine in the form of a addition salt. This is beneficial to health because it does not need to be consumed by the addition of the acid addition salt, and it is not necessary to add the acid addition salt, so that it can be also effective in cost reduction.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 개선하고자 좀 더 쉽고 간편한 방법으로 광학적으로 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체를 저비용과 고순도로 대량생산할 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다.Accordingly, the present inventors have made efforts to develop a method for mass production of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids at low cost and high purity by a simpler and easier method in order to overcome the problems of the prior art.
본 발명자들은 뇌기능 개선제로 이용되는 아세틸 L-카르니틴의 결정형을 제조하고자 노력하였다. 그 결과, 비용매 환경에서 온도 변화 없이 단순 교반만으로 상변화를 일으켜 무수물의 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체가 제조됨과 이의 비흡습성, 장기간 보관 안정성 등의 물리·화학적 성질이 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.The present inventors have tried to prepare a crystalline form of acetyl L-carnitine, which is used as a brain function improver. As a result, it was confirmed that the crystalline form of acetyl L-carnitine anhydride was produced by causing phase change only by simple agitation without changing the temperature in the non-solvent environment, and that the physical and chemical properties such as non-hygroscopicity and long-term storage stability were excellent. .
따라서, 본 발명의 목적은 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체를 제공하는데 있다.It is therefore an object of the present invention to provide crystalline acetyl L-carnitine solids.
본 발명의 다른 목적은 간편한 제조공정과 저렴한 비용으로 고순도의 결정형 아세틸 L-카르니틴의 고체 형태를 대량으로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.Another object of the present invention is to provide a method for mass production of a solid form of crystalline acetyl L-carnitine of high purity at a low cost and a simple manufacturing process.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 13.4±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 21.0±0.2° 및 23.4±0.2°에서 피크를 보이며 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도는 94℃ 내지 127℃, 흡열 온도는 99℃ 내지 130℃의 흡열 피크를 나타내는 결정형 아세틸-L-카르니틴 고체를 제공한다.In order to accomplish the above object, the present invention provides a method for determining a peak in a powder X-ray diffraction (XRD) analysis at 2θ diffraction angles of 13.4 ± 0.2 °, 15.0 ± 0.2 °, 15.6 ± 0.2 °, 21.0 ± 0.2 ° and 23.4 ± 0.2 ° Carnitine solid exhibiting an endothermic start temperature of 94 ° C to 127 ° C and an endothermic temperature of 99 ° C to 130 ° C in differential scanning calorimetry (DSC).
또한, 본 발명은 함수율이 10중량% 이하인 하기 화학식 1로 표시되는 액상의 아세틸 L-카르니틴에 비용매를 첨가하고 교반하여 상변화시켜 결정형 아세틸-L-카르니틴 고체를 제조하는 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for preparing a crystalline acetyl-L-carnitine solid by phase change by adding a non-solvent to acetyl L-carnitine in a liquid state represented by the following formula (1) having a water content of 10 wt% or less and stirring.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
본 발명에 따라 제조되는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 종래의 액상 또는 산부가염형태의 아세틸 L-카르니틴에 비해 저장 안정성이 우수하고, 순도가 높고, 제제학적으로 제형 변경이나 용량 변경이 용이하여 환자의 복약 순응도가 높다.The crystalline acetyl L-carnitine solid prepared according to the present invention is superior to the conventional acetyl L-carnitine in the liquid or acid addition salt form and has excellent storage stability, high purity, Adherence to medication is high.
또한, 본 발명의 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 안정성, 흡습성 등 물리화학적 성질이 좋지 않은 문제점을 가지고 있는 기존의 산부가염에 비해서 아세틸 L-카르니틴에 무기산이나 유기산을 붙이지 않아 중성의 산도를 가지며 제형이나 용량 변경이 양호하고 다양한 제제를 간편한 공정으로 대량생산할 수 있는 장점이 있다.In addition, the crystalline acetyl L-carnitine solid of the present invention has neutral acidity because it does not adhere to acetyl L-carnitine with inorganic acid or organic acid as compared with the existing acid addition salt, which has poor physico-chemical properties such as stability and hygroscopicity. It is advantageous in that the capacity is good and the various preparations can be mass-produced by a simple process.
또한, 본 발명의 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 XRD와 DSC의 분석 결과를 통해 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 안정한 고상(solid form)임이 확인되어 제제학적으로 매우 유용하다. In addition, the crystalline acetyl L-carnitine solid of the present invention has been confirmed to be a stable solid form which does not undergo thermodynamic aging change by XRD and DSC analysis, and thus is very useful as a pharmaceutical.
도 1은 실시예 1에 따른 메탄올, 이소프로판올 및 아세톤을 사용한 아세틸-L-카르니틴 고체의 분말 X선 회절(XRD) 분석 결과이다.
도 2는 실시예 2에 따른 메탄올 및 아세톤을 사용한 아세틸-L-카르니틴 고체의 분말 X선 회절(XRD) 분석 결과이다.
도 3은 실시예 4에 따른 t-부틸 메틸 에테르를 사용한 아세틸-L-카르니틴 고체의 분말 X선 회절(XRD) 분석 결과이다.
도 4는 실시예 5에 따른 에틸 아세테이트를 사용한 아세틸-L-카르니틴 고체의 분말 X선 회절(XRD) 분석 결과이다.
도 5는 실시예 7에 따른 t-부틸 메틸 에테르를 사용한 아세틸-L-카르니틴 고체의 분말 X선 회절(XRD) 분석 결과이다.
도 6은 실시예 1에 따른 메탄올, 이소프로판올 및 아세톤을 사용한 아세틸-L-카르니틴 고체의 시차주사 열량(DSC) 분석 결과이다.
도 7은 실시예 2에 따른 메탄올 및 아세톤을 사용한 아세틸-L-카르니틴 고체의 시차주사 열량(DSC) 분석 결과이다.
도 8은 실시예 4에 따른 t-부틸 메틸 에테르를 사용한 아세틸-L-카르니틴 고체의 시차주사 열량(DSC) 분석 결과이다.
도 9은 실시예 5에 따른 에틸 아세테이트를 사용한 아세틸-L-카르니틴 고체의 시차주사 열량(DSC) 분석 결과이다.
도 10은 실시예 7에 따른 t-부틸 메틸 에테르를 사용한 아세틸-L-카르니틴 고체의 시차주사 열량(DSC) 분석 결과이다.
도 11은 실시예 2, 3, 7 및 1에서 제조한 아세틸 L-카르니틴 고체의 형태에 대한 사진이다.1 is a powder X-ray diffraction (XRD) analysis result of acetyl-L-carnitine solid using methanol, isopropanol and acetone according to Example 1.
2 is a powder X-ray diffraction (XRD) analysis result of acetyl-L-carnitine solid using methanol and acetone according to Example 2. Fig.
3 is a powder X-ray diffraction (XRD) analysis result of acetyl-L-carnitine solid using t-butyl methyl ether according to Example 4. Fig.
4 is a powder X-ray diffraction (XRD) analysis result of acetyl-L-carnitine solid using ethyl acetate according to Example 5. Fig.
5 is a powder X-ray diffraction (XRD) analysis result of acetyl-L-carnitine solid using t-butyl methyl ether according to Example 7. Fig.
6 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) analysis of acetyl-L-carnitine solids using methanol, isopropanol and acetone according to Example 1.
7 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) analysis of acetyl-L-carnitine solids using methanol and acetone according to Example 2. Fig.
8 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) analysis of acetyl-L-carnitine solids using t-butyl methyl ether according to Example 4. Fig.
9 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) analysis of acetyl-L-carnitine solids using ethyl acetate according to Example 5. Fig.
10 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) analysis of acetyl-L-carnitine solids using t-butyl methyl ether according to Example 7. Fig.
11 is a photograph of the morphology of acetyl L-carnitine solids prepared in Examples 2, 3, 7 and 1.
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것으로, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In general, the nomenclature used herein and the experimental methods described below are well known and commonly used in the art and, in the following description, the present invention is not limited to known functions and configurations that may unnecessarily obscure the invention The description is omitted.
본 발명은 결정형 아세틸-L-카르니틴 고체 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to crystalline acetyl-L-carnitine solids and processes for their preparation.
본 발명의 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 산부가염이 아닌 무수물 형태로, 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 13.4±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 21.0±0.2° 및 23.4±0.2°에서 피크를 보이며 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도는 94℃ 내지 127℃, 흡열 온도는 99℃ 내지 130℃의 흡열 피크를 나타낸다.The crystalline acetyl L-carnitine solid of the present invention is an anhydrous form which is not an acid addition salt and has a 2? Diffraction angle of 13.4 ± 0.2 °, 15.0 ± 0.2 °, 15.6 ± 0.2 °, 21.0 ± 0.2 ° in powder X-ray diffraction (XRD) And a peak at 23.4 ± 0.2 °. In the differential scanning calorimetry (DSC), the endothermic onset temperature is from 94 ° C to 127 ° C, and the endothermic temperature is from 99 ° C to 130 ° C.
본 발명의 일 실시예에 따른 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 40.3±0.2°에서 피크를 추가로 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 127℃ 및 흡열 온도 130℃ 에서 흡열 피크를 나타낸다.The crystalline acetyl L-carnitine solid according to one embodiment of the present invention shows a peak at a 2? Diffraction angle of 40.3 ± 0.2 ° in powder X-ray diffraction (XRD) analysis and shows a peak at an endothermic start temperature 127 Lt; 0 > C and an endothermic temperature of 130 < 0 > C.
본 발명의 일 실시예에 따른 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 30.9±0.2°에서 피크를 추가로 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 115℃ 및 흡열 온도 120℃에서 흡열 피크를 나타낸다.The crystalline acetyl L-carnitine solid according to an embodiment of the present invention has a peak at 30.9 ± 0.2 ° at a 2θ diffraction angle in powder X-ray diffraction (XRD) analysis and a peak at an endothermic start temperature 115 And an endothermic peak at an endothermic temperature of 120 ° C.
본 발명의 일 실시예에 따른 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 7.0±0.2°에서 피크를 추가로 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 94℃ 및 흡열 온도 99℃에서 흡열 피크를 나타낸다.The crystalline acetyl L-carnitine solid according to one embodiment of the present invention shows a peak at a 2? Diffraction angle of 7.0 占 0.2 ° in powder X-ray diffraction (XRD) analysis and shows a peak at an endothermic onset temperature 94 And an endothermic peak at an endothermic temperature of 99 ° C.
본 발명의 일 실시예에 따른 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 25.4±0.2°에서 피크를 추가로 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 108℃ 및 흡열 온도 113℃에서 흡열 피크를 나타낸다.The crystalline acetyl L-carnitine solid according to one embodiment of the present invention exhibits a peak at a 2? Diffraction angle of 25.4 ± 0.2 ° in powder X-ray diffraction (XRD) analysis and shows a peak at the endothermic start temperature 108 And an endothermic peak at 113 [deg.] C.
본 발명의 일 실시예에 따른 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 19.9±0.2°에서 피크를 추가로 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 101℃ 및 흡열 온도 106℃에서 흡열 피크를 나타낸다.The crystalline acetyl L-carnitine solid according to an embodiment of the present invention further exhibits a peak at a 2? Diffraction angle of 19.9 ± 0.2 ° in a powder X-ray diffraction (XRD) analysis and shows a peak at an endothermic start temperature 101 And an endothermic peak at an endothermic temperature of 106 ° C.
본 발명에 따른 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체 분말은 하기 화학식 1로 표시되는 액상의 아세틸 L-카르니틴에 비용매를 첨가한 후 온도 변화 없이 교반하여 용해도차가 아닌 상변화를 통해 제조된다.The crystalline acetyl L-carnitine solid powder according to the present invention is prepared by adding a non-solvent to a liquid acetyl L-carnitine represented by the following formula (1) and then stirring the mixture without changing the temperature to change the solubility in phase.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
본 발명의 일 실시예에 있어서, 비용매는 온도 변화 없이 아세틸 L-카르니틴이 용해되지 않는 불용성의 용매로, 아세틸 L-카르니틴이 용해되지 않는 용매라면 제한되지 않으며, 출발물인 아세틸 L-카르니틴에 포함되어 있는 수분이 일정한 온도에서 교반을 통해 비용매 내로 이동하면서 아세틸 L-카르니틴의 함수율이 감소되어 그 성상이 고체로 변형되는 원리를 이용한다.In an embodiment of the present invention, the non-solvent is not limited to an insoluble solvent in which acetyl L-carnitine does not dissolve without a change in temperature and is not limited to acetyl L-carnitine, Carnitine is reduced to a solid by reducing the water content of acetyl L-carnitine while the water is moved into the non-solvent through stirring at a constant temperature.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 액상의 아세틸-L-카르니틴은 함수율이 10중량% 이하이고, 바람직하게는 5중량% 이하이며, 보다 바람직하게는 1 내지 5중량%이다. 상기 액상의 아세틸-L-카르니틴은 함수율이 10중량% 초과하는 경우에, 고체의 생성률이 감소하여 전체적인 결정화 수율이 크게 감소하는 문제점이 있다.In one embodiment of the present invention, the liquid phase of acetyl-L-carnitine has a water content of 10 wt% or less, preferably 5 wt% or less, and more preferably 1 to 5 wt%. When the water content of the liquid phase of acetyl-L-carnitine exceeds 10% by weight, the production rate of the solid is decreased and the overall crystallization yield is greatly reduced.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 교반은 0 내지 70℃, 바람직하게는 0 내지 60℃, 보다 바람직하게는 0 내지 50℃, 더욱더 바람직하게는 20 내지 50℃에서 10분 내지 24시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간, 보다 바람직하게는 20분 내지 2시간동안 실시한다. 상기 교반 온도가 0℃ 미만이거나 70℃를 초과하면, 고체의 생성률이 감소하여 전체적인 결정화 수율이 크게 감소하는 문제점이 있다.In one embodiment of the present invention, the stirring is carried out at 0 to 70 캜, preferably 0 to 60 캜, more preferably 0 to 50 캜, still more preferably 20 to 50 캜 for 10 minutes to 24 hours For 10 minutes to 12 hours, more preferably for 20 minutes to 2 hours. If the stirring temperature is lower than 0 ° C or higher than 70 ° C, the yield of the solid is decreased and the overall crystallization yield is greatly reduced.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 비용매는 상기 액상의 아세틸 L-카르니틴의 중량에 대하여 1 내지 20배, 바람직하게는 3 내지 16배, 더욱 바람직하게는 3 내지 10배인 것을 특징으로 하며, 첨가량이 1배 미만이면 고체의 생성률이 감소하고 20배를 초과하면 원가가 크게 상승하는 문제점이 있다.In one embodiment of the present invention, the non-solvent is 1 to 20 times, preferably 3 to 16 times, and more preferably 3 to 10 times, the weight of the liquid phase of acetyl L-carnitine, Is less than 1 time, the generation rate of the solid decreases, and when it exceeds 20 times, the cost increases greatly.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 비용매는 탄화수소계 용매, 할로탄화수소계 용매, 케톤계 용매, 에테르계 용매, 에스테르계 용매 및 시안화계 용매로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 용매로, 단독으로 사용하거나 둘 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the non-solvent is one or two or more solvents selected from the group consisting of a hydrocarbon-based solvent, a halohydrocarbon-based solvent, a ketone-based solvent, an ether-based solvent, an ester- Or a mixture of two or more of them may be used.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 탄화수소계 용매는 n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄, n-옥탄, 톨루엔, 크실렌, 나프타 및 석유벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상이며; 할로겐화 탄화수소계 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 및 퍼플루오로프로판으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상이며; 케톤계 용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 및 아세토페논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상이며; 에테르계 용매는 프로필에테르, n-부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 및 t-부틸 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상이며; 에스테르계 용매는 에틸 아세테이트이며; 시안화계 용매는 아세토나이트릴이다.In one embodiment of the present invention, the hydrocarbon solvent is at least one selected from the group consisting of n-pentane, n-hexane, cyclohexane, n-heptane, n-octane, toluene, xylene, Or more; The halogenated hydrocarbon solvent is one or two or more selected from the group consisting of dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlorethylene and perfluoropropane; The ketone-based solvent is one or two or more selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone and acetophenone; The ether solvent is one or two or more selected from the group consisting of propyl ether, n-butyl ether, tetrahydrofuran, diethyl ether and t-butyl methyl ether; The ester solvent is ethyl acetate; The cyanide solvent is acetonitrile.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 알코올계 용매를 추가로 첨가할 수 있으며, 상기 알코올계 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 2-부톡시에탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 3-헵탄올, 1-옥탄올, 2-옥탄올, 3-옥탄올, 에틸렌글리콜 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다.In one embodiment of the present invention, an alcohol-based solvent may be further added, and the alcohol-based solvent may be at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2- Butanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 2-butanol, 3-heptanol, 1-octanol, 2-octanol, 3-octanol, ethylene glycol and propylene glycol.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 알코올계 용매는 상기 비용매에 대하여 0.01 내지 1.0배의 부피비, 바람직하게는 0.05 내지 0.5배의 부피비로 사용될 수 있으며, 상기 알코올계 용매를 1.0배 초과하여 사용하는 경우 과도한 유동성으로 인하여 목적하고자 하는 고체가 형성되지 않는 문제점이 있다. In one embodiment of the present invention, the alcoholic solvent may be used at a volume ratio of 0.01 to 1.0 times, preferably 0.05 to 0.5 times, the non-solvent, and the alcoholic solvent may be used in excess of 1.0 times There is a problem that a desired solid is not formed due to excessive fluidity.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 비용매만으로 교반하여 고체를 형성하는 경우 다수의 덩어리진 형상의 고체를 형성할 수 있으며, 비용매에 알코올계 용매의 소량 첨가하는 경우 알코올계 용매로 인해 유동성이 증가되어 미세 파우더 형성의 고체를 형성할 수 있으며 공정 과부하를 줄여주는 장점이 있다. 따라서, 목적하고자 하는 고체의 형상에 따라 알코올계 용매의 추가 여부를 결정할 수 있다.In an embodiment of the present invention, when a solid is formed by stirring only the solvent, a large number of agglomerated solids can be formed. When a small amount of an alcoholic solvent is added to the non-solvent, It is possible to form a solid of fine powder formation and it is advantageous to reduce process overload. Therefore, it is possible to determine whether or not an alcoholic solvent is added depending on the shape of the desired solid.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 교반은 바람직하게는 알코올계 용매와 케톤계 용매의 혼합용매, 알코올계 용매와 할로탄화수소계 용매의 혼합용매, 에테르계 용매 단독, 에스테르계 용매 단독, 알코올계 용매와 시안화계 용매의 혼합용매, 알코올계 용매, 탄화수소계 용매와 케톤계 용매의 혼합용매, 알코올계 용매와 에스테르계 용매의 혼합용매, 알코올계 용매, 케톤계 용매와 에스테르계 용매의 혼합용매 또는 알코올계 용매, 케톤계 용매, 탄화수소계 용매와 에스테르계 용매의 혼합용매를 사용하여 실시할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the stirring is preferably performed using a mixed solvent of an alcoholic solvent and a ketonic solvent, a mixed solvent of an alcoholic solvent and a halo-hydrocarbonic solvent, an etheric solvent alone, an esteric solvent alone, A mixed solvent of a solvent and a cyanide solvent, an alcohol solvent, a mixed solvent of a hydrocarbon solvent and a ketone solvent, a mixed solvent of an alcohol solvent and an ester solvent, an alcohol solvent, a mixed solvent of a ketone solvent and an ester solvent, An alcohol solvent, a ketone solvent, a mixed solvent of a hydrocarbon solvent and an ester solvent can be used.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 비용매는 바람직하게는 n-헥산, 디클로로메탄, 아세톤, t-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 아세토나이트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있고, 상기 알코올계 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올 및 3-펜탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the non-solvent may preferably be one or two or more selected from the group consisting of n-hexane, dichloromethane, acetone, t-butyl methyl ether, ethyl acetate and acetonitrile, Based solvent is preferably one or two or more selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 1-pentanol, 2-pentanol and 3-pentanol.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 교반은 더욱 바람직하게는 메탄올, 이소프로판올과 아세톤의 혼합용매, 메탄올과 아세톤의 혼합용매, 이소프로판올과 디클로로메탄의 혼합용매, t-부틸 메틸 에테르 단독, 에틸 아세테이트 단독, 이소프로판올과 아세톤의 혼합용매, 메탄올과 아세토나이트릴의 혼합용매, 에탄올, 이소프로판올, 헥산과 아세톤의 혼합용매, 메탄올, 이소프로판올, 헥산과 아세톤의 혼합용매, 부탄올과 디클로로메탄의 혼합용매, 에탄올, 펜탄올과 에틸 아세테이트의 혼합용매, 메탄올, 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합용매, 에탄올, 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합용매, 메탄올과 에틸아세테이트의 혼합용매, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매, 또는 메탄올, 헥산과 아세톤의 혼합용매를 사용하여 실시할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the stirring may more preferably be performed using a mixed solvent of methanol, isopropanol and acetone, a mixed solvent of methanol and acetone, a mixed solvent of isopropanol and dichloromethane, a mixed solvent of t-butyl methyl ether and ethyl acetate , A mixed solvent of isopropanol and acetone, a mixed solvent of methanol and acetonitrile, a mixed solvent of ethanol and isopropanol, a mixed solvent of hexane and acetone, a mixed solvent of methanol and isopropanol, a mixed solvent of hexane and acetone, a mixed solvent of butanol and dichloromethane, A mixed solvent of acetone and ethyl acetate, a mixed solvent of methanol and ethyl acetate, a mixed solvent of methanol, isopropanol, acetone, a mixed solvent of hexane and ethyl acetate, a mixed solvent of acetone and ethyl acetate, Or using a mixed solvent of methanol, hexane and acetone It can be poetry.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제조된 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ회절각이 13.4±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 21.0±0.2° 및 23.4±0.2°에서 피크를 보이며, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도는 94℃ 내지 127℃ 및 흡열 온도는 99℃ 내지 130℃의 흡열 피크를 나타낸다.In one embodiment of the present invention, the crystalline acetyl L-carnitine solid prepared has a 2? Diffraction angle of 13.4 ± 0.2 °, 15.0 ± 0.2 °, 15.6 ± 0.2 °, 21.0 ± 0.2 ° in powder X-ray diffraction (XRD) ° and 23.4 ± 0.2 °, and the endothermic onset temperature in the differential scanning calorimetry (DSC) is 94 ° C. to 127 ° C. and the endothermic temperature is an endothermic peak in the range of 99 ° C. to 130 ° C.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제조된 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 40.3±0.2°에서 추가의 피크를 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 127℃ 및 흡열 온도 130℃에서 흡열 피크를 나타낸다.In one embodiment of the present invention, the crystalline acetyl L-carnitine solid produced has an additional peak at 2θ diffraction angles of 40.3 ± 0.2 ° in powder X-ray diffraction (XRD) analysis, Endothermic peak at an endothermic start temperature of 127 占 폚 and an endothermic temperature of 130 占 폚.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제조된 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 30.9±0.2°에서 추가의 피크를 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 115℃ 및 흡열 온도 120℃에서 흡열 피크를 나타낸다.In one embodiment of the present invention, the crystalline acetyl L-carnitine solid produced exhibits an additional peak at a 2? Diffraction angle of 30.9 ± 0.2 ° in a powder X-ray diffraction (XRD) analysis, Endothermic peak at an endothermic start temperature of 115 占 폚 and an endothermic temperature of 120 占 폚.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제조된 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 7.0±0.2°에서 추가의 피크를 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 94℃ 및 흡열 온도 99℃에서 흡열 피크를 나타낸다.In one embodiment of the present invention, the prepared crystalline acetyl L-carnitine solid showed an additional peak at a 2? Diffraction angle of 7.0 ± 0.2 ° in powder X-ray diffraction (XRD) analysis, And an endothermic peak at an endothermic initiation temperature of 94 占 폚 and an endothermic temperature of 99 占 폚.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제조된 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 25.4±0.2°에서 추가의 피크를 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 108℃ 및 흡열 온도 113℃에서 흡열 피크를 나타낸다.In one embodiment of the present invention, the crystalline acetyl L-carnitine solid produced has an additional peak at a 2? Angle of diffraction of 25.4 ± 0.2 ° in a powder X-ray diffraction (XRD) analysis, Endothermic peak at an endothermic start temperature of 108 占 폚 and an endothermic temperature of 113 占 폚.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제조된 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체는 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 19.9±0.2°에서 추가의 피크를 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 101℃ 및 흡열 온도 106℃에서 흡열 피크를 나타낸다.In one embodiment of the present invention, the prepared crystalline acetyl L-carnitine solid shows an additional peak at a 2? Diffraction angle of 19.9 ± 0.2 ° in powder X-ray diffraction (XRD) analysis, Endothermic peak at an endothermic start temperature of 101 ° C and an endothermic temperature of 106 ° C.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It is to be understood by those skilled in the art that these examples are for illustrative purposes only and that the scope of the present invention is not construed as being limited by these examples.
[[ 실시예Example ] ] 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids
실시예Example 1: 메탄올, 이소프로판올 및 아세톤을 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 1: Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids using methanol, isopropanol and acetone
수분함량이 5%인 액상 아세틸 L-카르니틴 10g에 메탄올 5ml과 이소프로판올 10ml을 투입하였다. 그 후 아세톤 150ml을 넣고 25℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 8.55g(수율: 90%)을 얻었다.To 10 g of liquid acetyl L-carnitine having a moisture content of 5%, 5 ml of methanol and 10 ml of isopropanol were added. Thereafter, 150 ml of acetone was added and the mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 8.55 g (yield: 90%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예 1에서 제조한 고체에 대해 분말 X선 회절(XRD)분석을 실시한 결과, 2θ회절각이 13.4±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 21.0±0.2°, 23.4±0.2° 및 40.3±0.2°에서 각각 특정 피크를 보였다(도 1).Powder X-ray diffraction (XRD) analysis of the solid prepared in Example 1 revealed that the 2? Diffraction angles were 13.4 ± 0.2 °, 15.0 ± 0.2 °, 15.6 ± 0.2 °, 21.0 ± 0.2 °, 23.4 ± 0.2 ° and And 40.3 ± 0.2 °, respectively (FIG. 1).
실시예 1에서 제조한 고체에 대해 시차주사 열량(DSC)분석을 실시한 결과, 흡열 개시 온도 127℃, 흡열 온도 130℃에서 흡열 피크를 보였다(도 6).The solid produced in Example 1 was subjected to a differential scanning calorimetry (DSC) analysis. As a result, an endothermic peak was observed at an endothermic start temperature of 127 ° C and an endothermic temperature of 130 ° C (FIG. 6).
실시예Example 2: 메탄올과 아세톤을 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 2: Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids using methanol and acetone
수분함량이 20%인 액상 아세틸 L-카르니틴 20g을 80℃의 온도에서 4시간 건조하여 수분 함량을 약 5%로 감소시켰다. 여기에 메탄올 10ml을 넣고 용해한 후 아세톤 100ml을 넣고 25℃에서 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 14.56g(수율: 91%)을 얻었다.20 g of liquid acetyl L-carnitine having a moisture content of 20% was dried at 80 DEG C for 4 hours to reduce the water content to about 5%. After adding 10 ml of methanol and dissolving, 100 ml of acetone was added and the mixture was stirred at 25 ° C for 30 minutes. The precipitated solid was filtered and dried to obtain 14.56 g (yield: 91%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예 2에서 제조한 고체에 대해 분말 X선 회절(XRD)분석을 실시한 결과, 2θ회절각이 13.4±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 21.0±0.2°, 23.4±0.2° 및 30.9±0.2°에서 각각 특정 피크를 보였다(도 2).Powder X-ray diffraction (XRD) analysis of the solid prepared in Example 2 revealed that the 2θ diffraction angles were 13.4 ± 0.2 °, 15.0 ± 0.2 °, 15.6 ± 0.2 °, 21.0 ± 0.2 °, 23.4 ± 0.2 ° and And a specific peak was shown at 30.9 ± 0.2 ° (FIG. 2).
실시예 2에서 제조한 고체에 대해 시차주사 열량(DSC)분석을 실시한 결과, 흡열 개시 온도 115℃, 흡열 온도 120℃에서 흡열 피크를 보였다(도 7).The solid produced in Example 2 was subjected to a differential scanning calorimetry (DSC) analysis, and as a result, an endothermic peak was observed at an endothermic start temperature of 115 캜 and an endothermic temperature of 120 캜 (Fig. 7).
실시예Example 3: 이소프로판올과 디클로로메탄을 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 3: Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids using isopropanol and dichloromethane
수분함량이 3.5%인 액상 아세틸 L-카르니틴 25g에 이소프로판올 25ml과 디클로로메탄 125ml을 넣고 30℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 21.71g(수율: 90%)을 얻었다.To 25 g of liquid acetyl L-carnitine having a water content of 3.5%, 25 ml of isopropanol and 125 ml of dichloromethane were added and the mixture was stirred at 30 캜 for 1 hour. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 21.71 g (yield: 90%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예Example 4: t-부틸 4: t-Butyl 메틸 에테르를Methyl ether 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids used
수분함량이 14.5%인 액상 아세틸 L-카르니틴 20g을 80℃의 온도에서 5시간 건조하여 수분 함량을 약 3%로 감소시켰다. 여기에 t-부틸 메틸 에테르를 60ml 투입하여 30℃의 온도에서 2시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 15.73g(수율: 92%)을 얻었다.20 g of liquid acetyl L-carnitine having a water content of 14.5% was dried at a temperature of 80 캜 for 5 hours to reduce the water content to about 3%. 60 ml of t-butyl methyl ether was added thereto, followed by stirring at a temperature of 30 ° C for 2 hours. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 15.73 g (yield: 92%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예 4에서 제조한 고체에 대해 분말 X선 회절(XRD)분석을 실시한 결과, 2θ회절각이 7.0±0.2°, 13.4±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 21.0±0.2° 및 23.4±0.2°에서 각각 특정 피크를 보였다 (도 3).Powder X-ray diffraction (XRD) analysis of the solid prepared in Example 4 showed that the 2θ diffraction angles were 7.0 ± 0.2 °, 13.4 ± 0.2 °, 15.0 ± 0.2 °, 15.6 ± 0.2 °, 21.0 ± 0.2 ° and And 23.4 ± 0.2 °, respectively (FIG. 3).
실시예 4에서 제조한 고체에 대해 시차주사 열량(DSC)분석을 실시한 결과, 흡열 개시 온도 94℃, 흡열 온도 99℃에서 흡열 피크를 보였다(도 8).As a result of performing a differential scanning calorimetry (DSC) analysis on the solid prepared in Example 4, an endothermic peak was observed at an endothermic initiation temperature of 94 캜 and an endothermic temperature of 99 캜 (Fig. 8).
실시예Example 5: 에틸 아세테이트를 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 5: Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids with ethyl acetate
수분 함량이 2%인 액상 아세틸 L-카르니틴 10g에 에틸 아세테이트 30ml을 넣고 30℃에서 40분 간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 8.98g(수율: 90%)을 얻었다. To 10 g of liquid acetyl L-carnitine having a moisture content of 2%, 30 ml of ethyl acetate was added and the mixture was stirred at 30 캜 for 40 minutes. The precipitated solid was filtered and dried to obtain 8.98 g (yield: 90%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예 5에서 제조한 고체에 대해 분말 X선 회절(XRD)분석을 실시한 결과, 2θ회절각이 13.4±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 21.0±0.2°, 23.4±0.2° 및 25.4±0.2°에서 각각 특정 피크를 보였다 (도 4).Powder X-ray diffraction (XRD) analysis of the solid prepared in Example 5 revealed that the 2? Diffraction angles were 13.4 ± 0.2 °, 15.0 ± 0.2 °, 15.6 ± 0.2 °, 21.0 ± 0.2 °, 23.4 ± 0.2 ° and And 25.4 ± 0.2 °, respectively (FIG. 4).
실시예 5에서 제조한 고체에 대해 시차주사 열량(DSC)분석을 실시한 결과, 흡열 개시 온도 108℃, 흡열 온도 113℃에서 흡열 피크를 보였다(도 9).As a result of a differential scanning calorimetry (DSC) analysis of the solid prepared in Example 5, an endothermic peak was observed at an endothermic initiation temperature of 108 캜 and an endothermic temperature of 113 캜 (Fig. 9).
실시예Example 6: 이소프로판올과 아세톤을 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 6: Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids using isopropanol and acetone
수분함량이 15%인 액상 아세틸 L-카르니틴 10g을 80℃의 온도에서 4시간 건조하여 수분 함량을 약 3%로 감소시켰다. 여기에 이소프로판올 10ml과 아세톤 60ml을 넣고 50℃의 온도에서 30분 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 7.82g(수율: 92%)을 얻었다.10 g of liquid acetyl L-carnitine having a moisture content of 15% was dried at a temperature of 80 캜 for 4 hours to reduce the water content to about 3%. 10 ml of isopropanol and 60 ml of acetone were added thereto, and the mixture was stirred at a temperature of 50 ° C for 30 minutes. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 7.82 g (yield: 92%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예Example 7: t-부틸 7: t-Butyl 메틸 에테르를Methyl ether 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids used
수분함량이 10%인 액상 아세틸 L-카르니틴 10g을 80℃의 온도에서 3시간 건조하여 수분 함량을 약 2%로 감소시켰다. 여기에 t-부틸 메틸 에테르를 30ml 투입하여 50℃의 온도에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 8.1g(수율: 90%)을 얻었다.10 g of liquid acetyl L-carnitine having a moisture content of 10% was dried at a temperature of 80 캜 for 3 hours to reduce the water content to about 2%. 30 ml of t-butyl methyl ether was added thereto, followed by stirring at a temperature of 50 ° C for 1 hour. The precipitated solid was filtered and dried to obtain 8.1 g (yield: 90%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예 7에서 제조한 고체에 대해 분말 X선 회절(XRD)분석을 실시한 결과, 2θ회절각이 13.4±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 19.9±0.2°, 21.0±0.2° 및 23.4±0.2°에서 각각 특정 피크를 보였다 (도 5).Powder X-ray diffraction (XRD) analysis of the solid prepared in Example 7 showed that the 2? Diffraction angles were 13.4 ± 0.2 °, 15.0 ± 0.2 °, 15.6 ± 0.2 °, 19.9 ± 0.2 °, 21.0 ± 0.2 ° and And a specific peak was shown at 23.4 ± 0.2 ° (FIG. 5).
실시예 7에서 제조한 고체에 대해 시차주사 열량(DSC)분석을 실시한 결과, 흡열 개시 온도 101℃, 흡열 온도 106℃에서 흡열 피크를 보였다(도 10).The solid produced in Example 7 was subjected to a differential scanning calorimetry (DSC) analysis, and as a result, an endothermic peak was observed at an endothermic initiation temperature of 101 ° C and an endothermic temperature of 106 ° C (FIG. 10).
실시예Example 8: 메탄올과 8: 아세토나이트릴을Acetonitrile 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids used
수분함량이 15%인 액상 아세틸 L-카르니틴 30g을 85℃의 온도에서 4시간 건조하여 수분 함량을 약 3%로 감소시켰다. 여기에 메탄올 15ml을 넣고 용해한 후 아세토나이트릴 90ml을 넣고 50℃의 온도에서 1.5시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 23.21g(수율: 91%)을 얻었다.30 g of liquid acetyl L-carnitine with a moisture content of 15% was dried at 85 DEG C for 4 hours to reduce the moisture content to about 3%. 15 ml of methanol was added thereto and dissolved. Then, 90 ml of acetonitrile was added, and the mixture was stirred at a temperature of 50 ° C for 1.5 hours. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 23.21 g (yield: 91%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예Example 9: t-부틸 9: t-Butyl 메틸 에테르를Methyl ether 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids used
수분함량이 2%인 아세틸 L-카르니틴 20g에 t-부틸 메틸 에테르를 60ml 투입하여 0℃의 온도에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 18.36g(수율: 92%)을 얻었다.60 ml of t-butyl methyl ether was added to 20 g of acetyl L-carnitine having a water content of 2%, and the mixture was stirred at 0 캜 for 1 hour. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 18.36 g of white acetyl L-carnitine solid (yield: 92%).
실시예Example 10: 에탄올, 이소프로판올, 10: Ethanol, isopropanol, 헥산Hexane 및 아세톤을 사용한 결정형 광학적 활성이 있는 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 And Preparation of Acetyl L-Carnitine Solid Having Crystalline Optical Activity Using Acetone
수분함량이 2%인 아세틸 L-카르니틴 22g에 에탄올 5.5ml과 이소프로판올 5.5ml을 투입하였다. 그 후 헥산 132ml과 아세톤 66ml을 넣고 50℃에서 30분 간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 19.8g(수율: 92%)을 얻었다.To 22 g of acetyl L-carnitine having a moisture content of 2%, 5.5 ml of ethanol and 5.5 ml of isopropanol were added. Then, 132 ml of hexane and 66 ml of acetone were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 30 minutes. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 19.8 g (yield: 92%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예Example 11: 메탄올, 이소프로판올, 11: methanol, isopropanol, 헥산Hexane 및 아세톤을 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 And Preparation of Optically Active Crystalline Acetyl L-Carnitine Solid Using Acetone
수분함량이 2%인 아세틸 L-카르니틴 25g에 메탄올 5ml과 이소프로판올 5ml을 투입하였다. 그 후 헥산 75ml과 아세톤 75ml을 넣고 50℃에서 50분 간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 23.3g(수율: 95%)을 얻었다.5 ml of methanol and 5 ml of isopropanol were added to 25 g of acetyl L-carnitine having a moisture content of 2%. After that, 75 ml of hexane and 75 ml of acetone were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 50 minutes. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 23.3 g (yield: 95%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예Example 12: 부탄올과 디클로로메탄을 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 12: Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids using butanol and dichloromethane
수분함량이 3.5%인 아세틸 L-카르니틴 28g에 부탄올 14ml과 디클로로메탄 112ml을 넣고 40℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 24.3g(수율: 90%)을 얻었다.14 ml of butanol and 112 ml of dichloromethane were added to 28 g of acetyl L-carnitine having a water content of 3.5%, and the mixture was stirred at 40 占 폚 for 1 hour. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 24.3 g (yield: 90%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예Example 13: 에탄올, 펜탄올 및 에틸 아세테이트를 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 13: Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids with ethanol, pentanol and ethyl acetate
수분함량이 3%인 아세틸 L-카르니틴 20g에 에탄올 20ml과 펜탄올 20ml을 넣고 교반한 후 에틸아세테이트 120ml을 넣고 30℃에서 20분 간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 17.7g(수율: 91%)을 얻었다.To 20 g of acetyl L-carnitine having a moisture content of 3%, 20 ml of ethanol and 20 ml of pentanol were added and stirred. Then, 120 ml of ethyl acetate was added and the mixture was stirred at 30 ° C for 20 minutes. The precipitated solid was filtered and dried to obtain 17.7 g (yield: 91%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예Example 14: 메탄올, 아세톤 및 에틸 아세테이트를 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 14: Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids with methanol, acetone and ethyl acetate
수분 함량이 2%인 아세틸 L-카르니틴 20g에 메탄올 10ml을 넣은 후 아세톤 60ml과 에틸아세테이트 60ml을 넣고 30℃에서 40분 간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 17.6g(수율: 90%)을 얻었다. 10 ml of methanol was added to 20 g of acetyl L-carnitine having a moisture content of 2%, 60 ml of acetone and 60 ml of ethyl acetate were added, and the mixture was stirred at 30 ° C for 40 minutes. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 17.6 g (yield: 90%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예Example 15: 에탄올, 아세톤 및 에틸 아세테이트를 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 15: Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids with ethanol, acetone and ethyl acetate
수분 함량이 2.5%인 아세틸 L-카르니틴 20g에 에탄올 10ml을 넣은 후 아세톤 60ml과 에틸아세테이트 60ml을 넣고 30℃에서 40분 간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 17.9g(수율: 92%)을 얻었다. 10 ml of ethanol was added to 20 g of acetyl L-carnitine having a moisture content of 2.5%, 60 ml of acetone and 60 ml of ethyl acetate were added, and the mixture was stirred at 30 캜 for 40 minutes. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 17.9 g (yield: 92%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예Example 16: 메탄올과 에틸아세테이트를 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 16: Preparation of optically active crystalline acetyl L-carnitine solids with methanol and ethyl acetate
수분 함량이 2%인 아세틸 L-카르니틴 20g에 메탄올 10ml과 에틸아세테이트 100ml을 넣고 30℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 18.2g(수율: 93%)을 얻었다. To 20 g of acetyl L-carnitine having a water content of 2%, 10 ml of methanol and 100 ml of ethyl acetate were added and the mixture was stirred at 30 캜 for 1 hour. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 18.2 g (yield: 93%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예Example 17: 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 17: methanol, isopropanol, acetone, 헥산Hexane 및 에틸아세테이트를 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 And ethyl acetate to prepare optically active crystalline acetyl L-carnitine solids
수분 함량이 2.5%인 아세틸 L-카르니틴 30g에 메탄올 7.5ml과 이소프로판올 7.5ml을 넣고 교반한 후 아세톤 60ml, 헥산 60ml, 에틸아세테이트 60ml을 넣고 30℃에서 20분 간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 27.2g(수율: 93%)을 얻었다. 7.5 ml of methanol and 7.5 ml of isopropanol were added to 30 g of acetyl L-carnitine having a moisture content of 2.5%, and then 60 ml of acetone, 60 ml of hexane and 60 ml of ethyl acetate were added and stirred at 30 ° C for 20 minutes. The precipitated solid was filtered and dried to obtain 27.2 g (yield: 93%) of white acetyl L-carnitine solid.
실시예Example 18: 메탄올, 18: methanol, 헥산Hexane 및 아세톤을 사용한 광학적 활성이 있는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조 And Preparation of Optically Active Crystalline Acetyl L-Carnitine Solid Using Acetone
수분 함량이 1.5%인 아세틸 L-카르니틴 15g에 메탄올 7.5ml를 넣고 교반한 후 헥산 45ml, 아세톤 45ml을 넣고 50℃에서 20분 간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 아세틸 L-카르니틴 고체 14.0g(수율: 95%)을 얻었다. To 15 g of acetyl L-carnitine having a moisture content of 1.5%, 7.5 ml of methanol was added and stirred. Then, 45 ml of hexane and 45 ml of acetone were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 20 minutes. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 14.0 g (yield: 95%) of white acetyl L-carnitine solid.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to specific embodiments thereof, those skilled in the art will appreciate that such specific embodiments are merely preferred embodiments and that the scope of the present invention is not limited thereto will be. Accordingly, the actual scope of the invention will be defined by the claims and their equivalents.
Claims (14)
분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 40.3±0.2°에서 피크를 추가로 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 127℃ 및 흡열 온도 130℃ 에서 흡열 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 아세틸-L-카르니틴 고체.The method according to claim 1,
Ray diffraction (XRD) analysis shows an additional peak at a diffraction angle of 2θ of 40.3 ± 0.2 ° and an endothermic peak at an endothermic start temperature of 127 ° C. and an endothermic temperature of 130 ° C. in a differential scanning calorie (DSC) Crystalline acetyl-L-carnitine solids.
분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 30.9±0.2°에서 피크를 추가로 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 115℃ 및 흡열 온도 120℃에서 흡열 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 아세틸-L-카르니틴 고체. The method according to claim 1,
The powder X-ray diffraction (XRD) analysis showed an additional peak at 30.9 ± 0.2 ° in the 2θ diffraction angle and an endothermic peak at the endothermic start temperature of 115 ° C. and the endothermic temperature of 120 ° C. in the differential scanning calorie (DSC) Crystalline acetyl-L-carnitine solids.
분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 7.0±0.2°에서 피크를 추가로 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 94℃ 및 흡열 온도 99℃에서 흡열 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 아세틸-L-카르니틴 고체. The method according to claim 1,
(XRD) analysis shows a peak at a diffraction angle of 2θ of 7.0 ± 0.2 ° and an endothermic peak at an endothermic start temperature of 94 ° C. and an endothermic temperature of 99 ° C. in a differential scanning calorie (DSC) Crystalline acetyl-L-carnitine solids.
분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 25.4±0.2°에서 피크를 추가로 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 108℃ 및 흡열 온도 113℃에서 흡열 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 아세틸-L-카르니틴 고체.The method according to claim 1,
The powder X-ray diffraction (XRD) analysis shows that the peak is further observed at a diffraction angle of 2? Of 25.4 占 0.2 占 and an endothermic peak is exhibited at a heat absorption starting temperature of 108 占 폚 and an endothermic temperature of 113 占 폚 in a differential scanning calorimetry (DSC) Crystalline acetyl-L-carnitine solids.
분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 19.9±0.2°에서 피크를 추가로 보이고, 시차주사 열량(DSC)에서 흡열 개시 온도 101℃ 및 흡열 온도 106℃에서 흡열 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 아세틸-L-카르니틴 고체.The method according to claim 1,
A peak is further observed at 19.9 ± 0.2 ° in a 2θ diffraction angle in powder X-ray diffraction (XRD) analysis, and an endothermic peak at an endothermic start temperature of 101 ° C. and an endothermic temperature of 106 ° C. in a differential scanning calorie (DSC) Crystalline acetyl-L-carnitine solids.
[화학식 1]
[Chemical Formula 1]
상기 교반은 0 내지 70℃의 온도에서 10분 내지 24시간동안 실시하는 것을 특징으로 하는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조방법.8. The method of claim 7,
Wherein the stirring is carried out at a temperature of 0 to 70 DEG C for 10 minutes to 24 hours.
상기 비용매는 상기 아세틸 L-카르니틴의 중량에 대하여 1 내지 20배로 사용하는 것을 특징으로 하는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조방법.8. The method of claim 7,
Carnitine, wherein the non-solvent is used at 1 to 20 times the weight of the acetyl L-carnitine.
상기 비용매는 탄화수소계 용매, 할로탄화수소계 용매, 케톤계 용매, 에테르계 용매, 에스테르계 용매 및 시안화계 용매로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것으로 특징으로 하는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조방법.8. The method of claim 7,
Wherein the non-solvent is one or more selected from the group consisting of a hydrocarbon-based solvent, a halohydrocarbon-based solvent, a ketone-based solvent, an ether-based solvent, an ester-based solvent and a cyanide-based solvent.
상기 비용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄, n-옥탄, 톨루엔, 크실렌, 나프타, 석유벤젠, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌, 퍼플루오로 프로판, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토페논, 프로필에테르, n-부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, t-부틸 메틸 에테르, 에틸아세테이트 및 아세토나이트릴로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조방법.11. The method of claim 10,
The non-solvent may be selected from the group consisting of dichloromethane, dichloroethane, n-pentane, n-hexane, cyclohexane, n-heptane, n-octane, toluene, xylene, naphtha, petroleum benzene, chloroform, carbon tetrachloride, trichlorethylene, One or more selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, acetophenone, propyl ether, n-butyl ether, tetrahydrofuran, diethyl ether, t-butyl methyl ether, ethyl acetate and acetonitrile Lt; RTI ID = 0.0 > L-carnitine < / RTI > solid.
알코올계 용매를 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조방법.8. The method of claim 7,
Carnitine solid, characterized in that an alcohol-based solvent is further added.
상기 알코올계 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 2-부톡시에탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 3-헵탄올, 1-옥탄올, 2-옥탄올, 3-옥탄올, 에틸렌글리콜 및 프로피렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조방법.13. The method of claim 12,
The alcoholic solvent may be at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2- methoxyethanol, 2- ethoxyethanol, 2-butoxyethanol, Butanol, 3-heptanol, 1-octanol, 2-octanol, 3-octanol, 3-pentanol, 1-hexanol, Ethylene glycol and propylene glycol. 2. A process for producing a crystalline acetyl L-carnitine solid according to claim 1, wherein the crystalline acetyl L-carnitine solid is at least one selected from the group consisting of ethylene glycol and propylene glycol.
상기 알코올계 용매는 상기 비용매에 대하여 0.01 내지 1.0배의 부피비로 사용되는 것을 특징으로 하는 결정형 아세틸 L-카르니틴 고체의 제조방법.13. The method of claim 12,
Wherein the alcoholic solvent is used in a volume ratio of 0.01 to 1.0 times the non-solvent.
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