KR20180024304A - Method of detecting glucose or derivative thereof in spleen or bone marrow for diagnosing or prognosing in autoimmune disease - Google Patents
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Abstract
Description
자가면역 질환을 진단하거나 자가면역 질환의 예후를 예측하기 위해 비장 또는 골수에서 포도당 또는 그의 유사체를 검출하는 방법에 관한 것이다.To a method for detecting glucose or an analogue thereof in spleen or bone marrow to diagnose an autoimmune disease or predict a prognosis of autoimmune disease.
최근 질병의 진단에 있어서, 수술을 하지 않고 몸속 환부를 찾아내는 방법으로 컴퓨터 단층촬영(computed tomography: CT), 자기 공명 단층촬영 (magnetic resonance imaging: MRI), 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET), 초음파 등 다양한 분자 영상 기법이 활용되고 있다. 분자 영상 기법들 중 양전자방출단층촬영(PET)은 양전자를 방출하는 방사성 의약품을 이용하여 인체에 대한 생리화학적 및 기능적 영상을 3차원으로 나타낼 수 있는 핵의학 검사 방법 중 하나로, 암을 포함한 각종 질환을 진단하는데 활용되고 있다. 양전자 방출 단층촬영용 방사성 동위원소는 생물학적 주요 구성 성분인 불소(18F), 탄소(11C), 산소(15O), 질소(13N) 등으로, 화학적 성질의 변화없이 체내 성분대사, 약물대사, 수용체 영상화가 가능하다. 또한, 이들 방사성 동위원소를 이용하여 특정 생리화학적 및 기능적 변화를 반영하는 추적물질(tracer)인 방사성 의약품을 만들 수 있다. 방사성 추적물질인 18F-플루오로데옥시글루코스 (fluorodeoxyglucose: FDG)는 포도당의 유사체로서, PET 또는 CT에 사용된다. 18F-FDG의 농도는 조직에서 국부적 포도당 흡수를 반영한다. 증가된 18F-FDG 흡수는 높은 해당(glycolytic) 활성을 표시하고, 암, 국소 감염, 염증, 자가면역 질환과 같이 높은 세포 대사 활성을 갖는 다양한 질환과 연관되어 있다. 이와 같이 18F-FDG 흡수는 암, 염증, 자가면역 질환 등 다양한 질환의 병변 위치에서 이루어지지만, 18F-FDG 흡수가 자가면역 질환에 의한 것인지 영상 판독만으로는 정확하게 진단하기 어렵다. 특히, 자가면역 질환은 전신성 염증을 동반할 수 있지만, 자가면역 질환과 감염성 질환의 치료법은 매우 달라진다. 예를 들어, 면역 억제는 자가면역 질환에 효과가 있지만 감염성 질환에는 해로울 수 있다.Recently, computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography (PET), and computed tomography (CT) , Ultrasound, and so on. Positron emission tomography (PET) is one of the nuclear medicine testing methods that can display the physiochemical and functional images of the human body in three dimensions using radiopharmaceuticals that emit positron. It is used for diagnosis. The radioactive isotope for positron emission tomography is composed of fluoride ( 18 F), carbon ( 11 C), oxygen ( 15 O) and nitrogen ( 13 N) , Receptor imaging is possible. These radioactive isotopes can also be used to make radiopharmaceuticals, tracers that reflect specific physiochemical and functional changes. A radioactive tracer, 18 F-fluorodeoxyglucose (FDG), is an analog of glucose and is used in PET or CT. The concentration of 18 F-FDG reflects local glucose uptake in tissues. Increased 18 F-FDG uptake is indicative of high glycolytic activity and is associated with a variety of diseases with high cellular metabolic activity such as cancer, local infection, inflammation, and autoimmune disease. Although 18 F-FDG uptake occurs at various lesion sites such as cancer, inflammation, and autoimmune disease, it is difficult to accurately diagnose 18 F-FDG uptake by imaging alone. In particular, autoimmune diseases may be accompanied by systemic inflammation, but the treatment of autoimmune diseases and infectious diseases is very different. For example, immunosuppression is effective for autoimmune diseases, but it can be harmful for infectious diseases.
비장(spleen)은 중요한 림프기관으로서, 전신의 림프기관 중량의 약 25%를 차지한다. 비장은 신체를 침범하는 세균이나 외부 단백질을 제거하는 면역 기능을 담당하고, 노화된 적혈구, 혈소판을 포함한 여러 혈액 세포 및 면역글로불린이 결합된 세포를 제거한다. 비장 내 림프구는 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 및 마크로 파지 등을 포함하고, 신체에 상처 부위가 발생하면 단핵 세포가 상처 부위로 이동하여 상처 치유를 돕도록 한다. 림구절과 달리, 비장은 구심성(afferent) 림프관을 갖지 않고 원심성(efferent) 림프관을 갖기 때문에, 비장은 세균에 대한 혈액이나 혈구를 모니터링하는데 이용되었다.Spleen is an important lymphoid organ, accounting for about 25% of the total lymphatic organ weight. The spleen is responsible for the immune function of removing bacteria or external proteins that invade the body and removes aged red blood cells, various blood cells including platelets, and immunoglobulin-bound cells. The spleen lymphocytes include T cells, B cells, dendritic cells, and macrophages, and when a wound site develops in the body, the mononuclear cells migrate to the wound site to help heal the wound. Unlike limbs, the spleen has been used to monitor blood and blood cells for bacteria because the spleen does not have an afferent lymphatic tube and has an efferent lymphatic tube.
따라서, 자가면역 질환을 선택적으로 정확하게 진단하고, 자가면역 질환의 예후를 예측할 수 있는 방법을 개발할 필요가 있다.Therefore, it is necessary to develop a method for selectively and accurately diagnosing autoimmune diseases and predicting the prognosis of autoimmune diseases.
자가면역 질환을 진단하거나 자가면역 질환의 예후를 예측하기 위해 비장 또는 골수에서 포도당 또는 그의 유사체를 검출하는 방법을 제공한다.There is provided a method for detecting glucose or an analogue thereof in spleen or bone marrow to diagnose an autoimmune disease or predict a prognosis of autoimmune disease.
자가면역의 예후를 예측하기 위해 필요한 정보를 제공하기 위해 비장 또는 골수에서 포도당 또는 그의 유사체를 검출하는 방법을 제공한다.A method for detecting glucose or an analogue thereof in a spleen or bone marrow to provide information necessary for predicting autoimmune prognosis.
일 양상은 개체에 검출가능한 포도당 또는 그의 유사체를 투여하는 단계; 및 비장 또는 골수에서 상기 포도당 또는 그의 유사체의 신호를 검출하는 단계를 포함하는, 자가면역의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위해 비장 또는 골수에서 포도당 또는 그의 유사체를 검출하는 방법을 제공한다.One aspect includes administering a detectable glucose or an analogue thereof to an individual; And detecting the signal of the glucose or an analogue thereof in the spleen or bone marrow. The present invention also provides a method for detecting glucose or an analogue thereof in a spleen or bone marrow to provide information necessary for diagnosis of autoimmunity.
상기 방법은 개체에 검출가능한 포도당 또는 그의 유사체를 투여하는 단계를 포함한다.The method comprises administering to the subject a detectable glucose or an analog thereof.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다.The subject may be a mammal, such as a human, cow, horse, pig, dog, sheep, goat, or cat.
상기 포도당 유사체는 플루오로데옥시글루코스(fluorodeoxyglucose: FDG)일 수 있다.The glucose analog may be fluorodeoxyglucose (FDG).
상기 검출 가능한 포도당 또는 그의 유사체는 동위원소로 표지된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 동위원소는 18F, 11C, 15O, 13N, 또는 이들의 조합이다. 예를 들어, 상기 검출 가능한 포도당 또는 그의 유사체는 18F-플루오로데옥시글루코스(fluorodeoxyglucose: FDG)이다.The detectable glucose or an analogue thereof may be labeled with an isotope. For example, the isotope is 18 F, 11 C, 15 O, 13 N, or a combination thereof. For example, the detectable glucose or its analog is 18 F-fluorodeoxyglucose (FDG).
상기 신호는 검출가능한 포도당 또는 그의 유사체로부터 유래된 신호일 수 있다. 상기 신호는 방사성 신호일 수 있다.The signal may be a signal derived from detectable glucose or an analogue thereof. The signal may be a radioactive signal.
상기 투여는 경구, 정맥내, 국부 투여, 또는 이들의 조합일 수 있다.Such administration may be oral, intravenous, local administration, or a combination thereof.
상기 방법은 비장 또는 골수에서 상기 포도당 또는 그의 유사체의 신호를 검출하는 단계를 포함한다.The method includes detecting a signal of the glucose or an analogue thereof in spleen or bone marrow.
상기 신호를 검출하는 단계는 단층촬영(tomography)을 수행하는 것을 포함할 수 있다. 상기 단층 촬영은 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET), 컴퓨터 단층촬영(computed tomography: CT), 단일 광자 방출 단층촬영(single photon emission computed tomography: SPECT), 또는 이들의 조합일 수 있다.The step of detecting the signal may comprise performing tomography. The tomography may be positron emission tomography (PET), computed tomography (CT), single photon emission computed tomography (SPECT), or a combination thereof.
상기 신호는 비장, 골수, 또는 이들의 조합에서 검출되는 신호이다. 예를 들어, 개체의 전신에 PET 또는 CT를 촬영한 경우, 전신의 결과로부터 비장, 골수, 또는 이들의 조합에서의 신호를 검출할 수 있다.The signal is a signal detected in spleen, bone marrow, or a combination thereof. For example, when PET or CT is taken in the whole body of an individual, signals from the spleen, bone marrow, or a combination thereof can be detected from the results of the whole body.
용어 "자가면역 질환(autoimmune disease)"은 면역기능에 이상이 발생하여, 몸 안의 면역세포들이 신체의 장기나 조직을 공격하여 발생하는 질환을 말한다. 상기 자가면역 질환은 장기 특이적 자가항체와 관련된 질환과 장기 비특이적(전신적) 질환으로 구별될 수 있다. 상기 자가면역 질환은 혈구탐식성 림프조직구증(Hemophagocytic lymphohistiocytosis), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 기쿠치(Kikuchi) 병, 혈관염(vasculitis), 성인 스틸 병(Adult onset Still's disease), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 염증성 근육염(Inflammatory Myositis), 베체트 병(Behcet disease), IgG4-연관성 질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 거대세포 동맥염(Giant cell arteritis), 측두 동맥염(Temporal arteritis), 제1형 당뇨병, 아토피 피부염, 크론병(Crohn's disease), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 건선(psoriasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 및 그레이브스 갑상선 항진증(Graves hyperthyroidism)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.The term "autoimmune disease" refers to a disease in which an immune function abnormality occurs, resulting in immune cells in the body attacking organs or tissues of the body. The autoimmune disease may be distinguished from a disease associated with a long-term specific autoantibody and an organ non-specific (systemic) disease. The autoimmune diseases include hemophagocytic lymphohistiocytosis, systemic lupus erythematosus, Kikuchi disease, vasculitis, Adult onset Still's disease, rheumatoid disease, arthritis, Inflammatory Myositis, Behcet disease, IgG4-related disease, Sjogren's syndrome, Giant cell arteritis, Temporal arteritis, Type 1 diabetes, Atopic dermatitis, Crohn ' s disease, systemic sclerosis, psoriasis, multiple sclerosis, and Graves hyperthyroidism.
상기 방법은 상기 개체의 비장 또는 골수에서 검출된 포도당 또는 그의 유사체의 신호가 음성 대조군의 비장 또는 골수에서 검출된 포도당 또는 그의 유사체의 신호에 비해 증가하는지 여부를 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 개체의 비장 또는 골수에서 검출된 포도당 또는 그의 유사체의 신호가 음성 대조군의 비장 또는 골수에서 검출된 포도당 또는 그의 유사체의 신호에 비해 증가할 경우, 상기 개체는 자가면역 질환에 걸린 것으로 진단될 수 있다. 상기 방법은 자가면역 질환에 걸린 것으로 진단된 개체에게 자가면역 질환 치료제로서 면역 억제제(예, 코르티손, 아자티오프린(Azathioprine), 시클로스포린, 항염증제(예, 프레드니손), 메토트렉세이트(methotrexate), 에타너셉트(etanercept), 아바타셉트(avatacept), 또는 이들의 조합을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.The method may further comprise determining whether a signal of glucose or an analogue thereof detected in the spleen or bone marrow of the subject is increased compared to a signal of glucose or its analogue detected in the spleen or bone marrow of the negative control. When the signal of glucose or its analogue detected in the spleen or bone marrow of the individual is increased compared to that of glucose or its analogue detected in the spleen or bone marrow of the negative control, the individual can be diagnosed as having autoimmune disease . The method may further comprise administering to the individual diagnosed with autoimmune disease an immunosuppressive agent (e.g., cortisone, azathioprine, cyclosporine, an anti-inflammatory agent such as prednisone, methotrexate, etanercept ), Avatacept, or a combination thereof.
상기 방법은 검출된 포도당 또는 그의 유사체의 신호로부터 포도당 또는 그의 유사체의 표준화된 흡수값(standardized uptake value: SUV)을 산출하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 SUV는 최대 SUV 또는 평균 SUV일 수 있다. 상기 SUV는 간(肝)의 포도당 또는 그의 유사체의 표준화된 흡수값에 대해 정규화된 값(normalized SUV: nSUV)일 수 있다. 상기 방법은 상기 개체의 산출된 SUV가 음성 대조군의 SUV에 비해 증가하는지 여부를 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 개체의 산출된 SUV가 음성 대조군의 SUV에 비해 증가할 경우, 상기 개체는 자가면역 질환에 걸린 것으로 진단될 수 있다. 상기 nSUV의 평균값(nSUV평균)은 약 0.8 이상, 약 0.9 이상, 약 1.0 이상, 약 1.01 이상, 약 1.02 이상, 약 1.03 이상, 약 1.04 이상, 약 1.05 이상, 약 1.06 이상, 약 1.07 이상, 약 1.08 이상, 약 1.09 이상, 약 1.1 이상, 약 1.5 이상, 약 2 이상, 약 5 이상, 약 10 이상, 또는 약 20 이상일 수 있다. 예를 들어, 비장의 nSUV평균이 약 1.06 이상인 경우, 상기 개체는 자가면역 질환에 걸린 것으로 선택적으로 진단될 수 있다.The method may further comprise calculating a standardized uptake value (SUV) of glucose or an analogue thereof from the signal of the detected glucose or its analogue. The SUV may be a maximum SUV or an average SUV. The SUV may be a normalized SUV (nSUV) for normalized absorption values of liver glucose or its analogs. The method may further include determining whether the calculated SUV of the subject is increased compared to the SUV of the negative control. If the calculated SUV of the subject is increased compared to the SUV of the negative control, the subject can be diagnosed as having an autoimmune disease. (NSUV average ) of the nSUV is at least about 0.8, at least about 0.9, at least about 1.0, at least about 1.01, at least about 1.02, at least about 1.03, at least about 1.04, at least about 1.05, at least about 1.06, at least about 1.07, About 1.09 or more, about 1.09 or more, about 1.1 or more, about 1.5 or more, about 2 or more, about 5 or more, about 10 or more, or about 20 or more. For example, if the nSUV average of the spleen is greater than or equal to about 1.06, the individual may be selectively diagnosed as having an autoimmune disease.
다른 양상은 개체에 검출가능한 포도당 또는 그의 유사체를 투여하는 단계; 및 비장 또는 골수에서 상기 포도당 또는 그의 유사체의 신호를 검출하는 단계를 포함하는, 자가면역의 예후를 예측하기 위해 필요한 정보를 제공하기 위해 비장 또는 골수에서 포도당 또는 그의 유사체를 검출하는 방법을 제공한다.Other aspects include administering detectable glucose or an analogue thereof to an individual; And detecting a signal of the glucose or an analogue thereof in the spleen or bone marrow to detect the glucose or an analogue thereof in the spleen or bone marrow to provide information necessary for predicting autoimmune prognosis.
상기 개체, 포도당, 유사체, 검출가능한 포도당 또는 그의 유사체, 투여, 비장, 골수, 신호, 및 검출은 전술한 바와 같다.The subject, glucose, analog, detectable glucose or analog thereof, administration, spleen, bone marrow, signal, and detection are as described above.
상기 방법은 개체에 검출가능한 포도당 또는 그의 유사체를 투여하는 단계를 포함한다.The method comprises administering to the subject a detectable glucose or an analog thereof.
상기 방법은 비장 또는 골수에서 상기 포도당 또는 그의 유사체의 신호를 검출하는 단계를 포함한다.The method includes detecting a signal of the glucose or an analogue thereof in spleen or bone marrow.
상기 방법은 상기 비장 또는 골수에서 측정된 포도당 또는 그의 유사체의 신호로부터 nSUV를 산출하는 단계를 더 포함할 수 있다. nSUV는 전술한 바와 같다. 상기 nSUV는 nSUV의 평균값(nSUV평균)일 수 있다. 상기 nSUV평균은 약 1 이상, 약 1.1 이상, 약 1.2 이상, 약 1.3 이상, 약 1.4 이상, 약 1.5 이상, 약 1.6 이상, 약 1.61 이상, 약 1.61 초과, 약 1.7 이상, 약 1.8 이상, 약 1.9 이상, 또는 약 2.0 이상일 수 있다. 예를 들어, nSUV평균이 약 1.61 이상인 경우, 상기 개체는 자가면역 질환의 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.The method may further comprise calculating nSUV from a signal of glucose or an analogue thereof measured in the spleen or bone marrow. nSUV is as described above. The nSUV may be an average value of nSUV (nSUV average ). The nSUV average is about 1 or more, about 1.1 or more, about 1.2 or more, about 1.3 or more, about 1.4 or more, about 1.5 or more, about 1.6 or more, about 1.61 or more, about 1.61 or more, about 1.7 or more, about 1.8 or more, about 1.9 Or greater, or about 2.0 or greater. For example, if the nSUV average is greater than or equal to about 1.61, the subject may be predicted to have a poor prognosis for autoimmune disease.
일 양상에 따른 자가면역 질환의 진단을 위해 비장 또는 골수에서 포도당 또는 그의 유사체를 검출하는 방법에 따르면, 자가면역을 선택적으로 진단하는데 이용할 수 있다. 또한, 다른 양상에 따른 자가면역의 예후를 예측하기 위해 필요한 정보를 제공하기 위해 비장 또는 골수에서 포도당 또는 그의 유사체를 검출하는 방법에 따르면, 자가면역의 예후를 예측하는데 이용할 수 있다.According to a method of detecting glucose or an analogue thereof in spleen or bone marrow for the diagnosis of an autoimmune disease according to one aspect, it can be used for selectively diagnosing autoimmunity. Further, the method of detecting glucose or an analogue thereof in the spleen or bone marrow to provide information necessary for predicting the autoimmune prognosis according to another aspect can be used to predict the autoimmune prognosis.
도 1은 정상 대조군과 자가면역 질환에 걸린 환자에서 18F-FDG PET/CT 스캔한 이미지이다(A: 연령 및 성별을 일치시킨 건강한 정상 대조군, B: 자가면역 질환에 걸린 환자).
도 2는 건강한 정상 대조군(n=50)과 자가면역 질환 환자(n=91)의 비장 및 골수에서 nSUV최대 및 nSUV평균을 나타내는 그래프이다(**: p<0.01, 오차 막대는 95% 신뢰구간을 표시함).FIG. 1 is an image of 18 F-FDG PET / CT scan in a normal control and autoimmune disease patients (A: healthy normal control with age and sex matched, B: autoimmune disease patient).
Figure 2 is a graph showing the nSUV max and nSUV averages in the spleen and bone marrow of healthy normal controls (n = 50) and autoimmune disease patients (n = 91) (**: p <0.01, ).
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, these embodiments are intended to illustrate one or more embodiments, and the scope of the present invention is not limited to these embodiments.
실시예Example 1. 자가면역 질환 환자에서 비장의 포도당 대사의 측정 1. Measurement of glucose metabolism in the spleen in patients with autoimmune disease
1. 환자의 선별1. Selection of patients
2005년 12월 1일부터 2015년 12월 31일까지 대한민국, 서울, 연세대학교 세브란스 병원에서 18F-플루오로데옥시글루코스(fluorodeoxyglucose: FDG) 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET)/컴퓨터 단층촬영(computed tomography: CT)을 한 환자의 의료기록을 검토하여, 환자들을 선별하였다.December 1, 2005 to December 31, 2015 for a Republic of Korea, Seoul, Yonsei University Severance Hospital from 18 F- fluoro-oxy-glucose (fluorodeoxyglucose: FDG) positron emission tomography (positron emission tomography: PET) / computed tomography Medical records of patients who underwent computed tomography (CT) were reviewed and patients were selected.
환자들의 선별 기준은 하기와 같다:The criteria for screening patients are as follows:
(1) 연령: 15 내지 75세;(1) age: 15 to 75 years;
(2) 체온: 37.8℃ 초과; 및(2) Body temperature: above 37.8 캜; And
(3) 정확한 발열 원인이 있는 환자는 제외됨.(3) Patients with precise cause of fever are excluded.
환자들의 제외 기준은 하기와 같다:The exclusion criteria for patients were as follows:
(1) 입원 3일 이내에 발열 원인이 규명된 환자;(1) Patients whose fever has been identified within 3 days of hospitalization;
(2) 패혈성 쇼크 또는 패혈증의 기준을 충족하는 환자; 및 (2) patients who meet criteria for septic shock or sepsis; And
(3) 종양으로 진단된 환자.(3) a patient diagnosed with a tumor.
상기 선별 및 제외 기준에 따라 192명의 환자가 선별되었고, 그 중 91명이 자가면역 질환에 걸린 것으로 분류되었다. 정상 대조군으로, 암 건강검진을 위해 18F-FDG PET/CT를 한 환자의 PET/CT 데이터를 검토하였다(n=50). According to the screening and exclusion criteria, 192 patients were selected and 91 of them were classified as having autoimmune disease. PET / CT data of patients who underwent 18 F-FDG PET / CT for cancer health screening were reviewed (n = 50) as a normal control.
시험은 세브란스 병원의 임상시험심사위원회(Institutional Review Board: IRB)의 승인을 받았고, 헬싱키 선언의 규정에 따라 수행하였다(IRB 프로토콜 번호 4-2016-0150).The test was approved by the Institutional Review Board (IRB) of Severance Hospital and was performed in accordance with the Helsinki Declaration (IRB Protocol No. 4-2016-0150).
2. 임상 및 실험 데이터의 수집2. Collection of clinical and experimental data
연령, 성별 및 총 입원 기간을 포함한 임상 데이터를 수집하였다. 또한, PET/CT 스캔한 날로부터 3일 이내에 측정된, 백혈구(WBC), 호중구, 림프구, 단핵구 및 혈소판의 함량, 헤모글로빈, 적혈구 침강 속도(erythrocyte sedimentation rate: ESR), C-반응성 단백질(C-reactive protein: CRP), 혈액 요소 질소(blood urea nitrogen: BUN), 크레아틴, 아스파르트산 아미노기 전달효소(aspartate aminotransferase: AST), 알라닌 아미노기 전달효소(alanine aminotransferase: ALT), 총 빌리루빈, 총 단백질, 알부민, 및 페리틴의 수준의 실험 데이터를 수집하였다.Clinical data including age, gender, and total length of hospital stay were collected. The content of leukocytes (WBC), neutrophils, lymphocytes, monocytes and platelets, hemoglobin, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (C- reactive protein (CRP), blood urea nitrogen (BUN), creatinine, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin, total protein, albumin, And ferritin levels were collected.
자가면역 질환에 걸린 환자의 기준 특징을 하기 표 1에 나타내었다.The baseline characteristics of patients with autoimmune diseases are shown in Table 1 below.
수치들은 평균(표준 편차)로 표현하였다(*: 각 검사를 받은 환자의 수 (n=82)).Values were expressed as mean (standard deviation) (*: number of patients who received each test (n = 82)).
자가면역 질환에 걸린 환자(91명)의 구체적인 질환은 혈구탐식성 림프조직구증(Hemophagocytic lymphohistiocytosis)(19명), 전신 홍반 루푸스(17명), 기쿠치(Kikuchi) 병(14명), 성인 스틸 병(Adult onset Still's disease)(11명), 혈관염(12명), 류마티스 관절염(6명), 염증성 근육염(Inflammatory Myositis)(5명), 베체트 병(Behcet disease)(4명), IgG4-연관성 질환(2명), 및 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome)(1명)이었다.Specific cases of autoimmune disease (91 patients) were hemophagocytic lymphohistiocytosis (19 patients), systemic lupus erythematosus (17 patients), Kikuchi disease (14 patients) (11), vasculitis (12), rheumatoid arthritis (6), inflammatory myositis (5), Behcet disease (4), IgG4-related disease (2 patients), and Sjogren syndrome (1 patient).
3. 3. 1818 F-F- FDGFDG PETPET // CTCT 이미지 획득 및 표준화된 포도당 Image acquisition and standardized glucose 흡수값의Absorptive 측정 Measure
모든 18F-FDG PET/CT 촬영은 전용 PET/CT 스캐너(Discovery STe, GE Healthcare 또는 Biograph 40 TruePoint, Siemens Medical Systems)를 사용하여 수행하였다. 모든 환자들은 PET/CT 스캔하기 이전 6시간 이상 금식하였고, 촬영 전에 환자의 혈당이 140 mg/dL 미만임을 확인하였다. PET/CT 스캔은 5.5 MBq/kg의 18F-FDG를 정맥내 투여한 후 약 60분에 수행하였다. CT 스캔은 대비 증폭(contrast enhancement) 없이, Discovery STe 스캐너에서 30 mA 및 130 kV로, 또는 Biograph 40 TruePoint에서 36 mA 및 120 kVp로 측정하였다. 그후, PET 스캔은 누운 위치 당 2.5 분의 수집 시간으로 두개저로부터 몸쪽 대퇴까지 삼차원 모드로 수행하였다. PET 이미지는 축소화 교정을 포함한 반복된 서브세트 기대값 최대화 알고리즘(ordered-subset expectation maximization algorithm)을 사용하여 재구성하였다. 18F-FDG PET/CT 스캔한 이미지를 도 1에 나타내었다(A: 연령 및 성별을 일치시킨 건강한 정상 대조군, B: 자가면역 질환에 걸린 환자)All 18 F-FDG PET / CT scans were performed using a dedicated PET / CT scanner (Discovery STe, GE Healthcare or Biograph 40 TruePoint, Siemens Medical Systems). All patients were fasted more than 6 hours before PET / CT scan, and the patient's blood glucose level was found to be less than 140 mg / dL before the scan. PET / CT scans were performed in approximately 60 minutes after intravenous administration of 5.5 Mb / kg of 18 F-FDG. CT scans were measured at 30 mA and 130 kV on a Discovery STe scanner or 36 mA and 120 kVp on a Biograph 40 TruePoint without contrast enhancement. PET scans were then performed in a three-dimensional mode from the cranial base to the body femur with a 2.5 min collection time per rest position. The PET images were reconstructed using an ordered-subset expectation maximization algorithm, including miniaturization correction. 18 F-FDG PET / CT Scanned images are shown in Figure 1 (A: healthy normal control with age and sex matched, B: patient with autoimmune disease)
평균 및 최대 표준 흡수값(standardized uptake value: SUV), 각각 SUV평균 및 SUV최대를 사용하여, 방사성 추적물질(radiotracer) 축적의 반-정량적 분석을 수행하였다. 비장 18F-FDG SUV최대 및 SUV평균은 인접되지 않은 세 절편에서 수득되었고 평균화하였다. 골수 18F-FDG SUV최대 및 SUV평균은 1번 내지 5번 요추에서 별개로 수득하였고 평균화하였다. 간의 SUV평균은 동일한 방법으로 산출하였고 내부 참조값으로 사용하였다. 비장 및 골수 SUV최대 및 SUV평균은 간의 SUV평균으로 정규화하고, 그 결과를 각각 비장 및 골수의 nSUV최대 및 nSUV평균으로 표기하였다.Semi-quantitative analysis of radiotracer accumulation was performed using mean and maximum standardized uptake values (SUV), SUV mean and SUV max , respectively. Spleen 18 F-FDG SUV Max And the SUV was average were obtained in three sections that are not adjacent averaging. Bone marrow 18 F-FDG SUV Max And SUV averages were separately obtained and averaged in lumbar spine 1 to 5. The average SUV was calculated using the same method and used as an internal reference value. Spleen and marrow SUV max And SUV averages were normalized to mean liver SUV and the results were expressed as nSUV max and nSUV averages of spleen and bone marrow, respectively.
연령 및 성별을 일치시킨 건강한 정상 대조군(n=50)과 자가면역 질환 환자(n=91)의 비장 및 골수에서 18F-FDG 흡수를 비교하고, 그 결과를 하기 표 2 및 도 2에 나타내었다(**: p<0.01, 오차 막대는 95% 신뢰구간을 표시함). 18 F-FDG uptake in spleen and bone marrow of healthy normal controls (n = 50) and autoimmune disease patients (n = 91) matched age and sex were compared and the results are shown in Table 2 and Figure 2 below (**: p <0.01, error bars indicate 95% confidence interval).
표 2 및 도 2에 나타난 바와 같이, 비장 및 골수의 nSUV최대 및 nSUV평균은 정상 대조군에 비해 더 컸다. 따라서, 자가면역 질환에 걸린 경우 비장 및 골수의 포도당 대사가 증가함을 확인하였다.As shown in Table 2 and Fig. 2, the nSUV maxima and nSUV averages of the spleen and bone marrow were larger than those of the normal control group. Therefore, it was confirmed that glucose metabolism of spleen and bone marrow is increased when autoimmune disease is involved.
또한, 비장 및 골수의 nSUV최대 및 nSUV평균과 실험적 변수간의 상관관계를 하기 표 3에 나타내었다.In addition, the correlation between the nSUV max and nSUV averages of the spleen and bone marrow and the experimental variables is shown in Table 3 below.
수치들은 상관 계수(correlation coefficient: r) 및 p-값(괄호 안)으로 표시하였다(*: 각 검사를 받은 환자의 수 (n=82)).Values were expressed as correlation coefficient (r) and p-value (in parentheses) (*: number of patients who received each test (n = 82)).
표 3에 나타난 바와 같이, 비장 nSUV평균은 AST, ALT, 및 페리틴 수준과 양의 상관 관계를 가졌고, 특히 페리틴 수준과 가장 높은 상관 관계를 가졌다(상관 계수 0.649, p<0.001). 또한, 비장 nSUV평균은 혈청 알부민 및 단핵구 수와 음의 상관관계를 가졌다. 골수 nSUV평균는 WBC, 호중구 수, CRP 및 페리틴 수준과 양의 상관 관계를 가졌다.As shown in Table 3, the spleen nSUV mean had a positive correlation with AST, ALT, and ferritin levels, and the highest correlation with ferritin levels (correlation coefficient 0.649, p <0.001). In addition, the spleen nSUV mean had a negative correlation with serum albumin and monocyte count. The mean bone marrow nSUV correlated positively with WBC, neutrophil count, CRP and ferritin levels.
4. 자가면역 질환과 염증 간의 선택적 진단4. Selective diagnosis between autoimmune disease and inflammation
자가면역 질환과 염증을 구별하기 위해, 염증이 있는 환자들을 1.1에 기재된 바와 같이 선별하였다(n=101). 1.3에 기재된 방법과 동일한 방법으로 염증 환자에서 nSUV를 산출하고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.To distinguish between autoimmune disease and inflammation, patients with inflammation were screened as described in 1.1 (n = 101). NSUV was calculated in inflammatory patients by the same method as described in 1.3, and the results are shown in Table 4.
자가면역 질환의 진단에 대한 nSUV의 민감도 및 특이도는 수신자 조작 특성 (receiver operating characteristic: ROC) 곡선 하 면적(area under curve: AUC)을 이용하여 분석하였고, 유덴 지수(Youden index)를 이용하여 최대 컷-오프 값을 산출하였다. 그 결과를 표 5에 기재하였다.Sensitivity and specificity of nSUV for diagnosis of autoimmune disease were analyzed using area under curve (AUC) under receiver operating characteristic (ROC) The cut-off value was calculated. The results are shown in Table 5.
(0.670-0.799)0.738
(0.670-0.799)
(0.717-0.839)0.782
(0.717-0.839)
(0.534-0.677)0.607
(0.534-0.677)
(0.570-0.710)0.642
(0.570-0.710)
(nSUV: 정규화된 표준 흡수값(normalized standardized uptake value), PPV: 양성 예측값(positive predictive value), NPV: 음성 예측값(negative predictive value))(nSUV: normalized standardized uptake value, PPV: positive predictive value, NPV: negative predictive value)
표 5에 나타난 바와 같이, 비장 nSUV의 AUC 값이 골수 nSUV의 AUC 값 보다 컸고, 1.06의 컷오프 값을 갖는 비장 nSUV평균은 62.6%의 민감도 및 84.2%의 특이도를 가졌고, 가장 높은 0.782의 AUC를 가졌다(95% confidence interval [CI], 0.717-0.839; p<0.001). 따라서, 비장 nSUV, 특히 비장 nSUV평균은 염증에 대해 자가면역 질환을 선택적으로 진단하는데 이용할 수 있다.As shown in Table 5, the spleen nSUV AUC value was greater than the bone marrow nSUV AUC value, and the spleen nSUV averaging 1.06 cutoff value had a sensitivity of 62.6% and a specificity of 84.2%, and the highest AUC of 0.782 (95% confidence interval [CI], 0.717-0.839; p <0.001). Thus, spleen nSUV, especially the spleen nSUV mean, can be used to selectively diagnose autoimmune disease for inflammation.
실시예Example 2. 자가면역 질환의 예후와 비장 또는 골수의 포도당 대사의 관련성 2. The prognosis of autoimmune disease and the relevance of glucose metabolism in spleen or bone marrow
자가면역 질환 환자가 입원하는 동안 나쁜 결과에 대한 위험 인자들을 평가하였다.Risk factors for adverse outcomes were assessed during admission to patients with autoimmune disease.
입원 기간 중 사망률(in-hospital mortality)에 대한 위험 인자들을 일변량(univariate) 또는 다변량(multivariate) 로지스틱 회귀분석법(logistic regression analysis)으로 산출하였다. 일변량 분석에서 통계학적으로 유의한 인자들만 다변량 모델에 적용하였고, 그 결과를 표 6에 나타내었다.The risk factors for in-hospital mortality during hospitalization were calculated by univariate or multivariate logistic regression analysis. Only statistically significant factors in the univariate analysis were applied to the multivariate model, and the results are shown in Table 6.
표 6에 나타난 바와 같이, 일변량 분석에서, 혈소판 수 (승산비(odds ratio: OR) 0.993; 95% 신뢰 구간(confidence interval: CI), 0.987-0.998; p=0.014) 및 비장 nSUV평균(OR 3.625; 95% CI, 1.013-12.967; p=0.047)이 예후 예측자로 나타났다. 또한, 최대 카이-제곱 검정(maximal chi-square test)(R 2.13.0, R Development Core Team, Austria)을 이용하여, 비장 nSUV평균의 컷 오프값 1.61 이상이 나쁜 결과에 대해 가장 큰 위험 인자라는 것을 확인하였다(OR 5.076; 95% CI, 1.413-18.230; p=0.012). 또한, 다변량 로지스틱 회귀분석 모델에서, 혈소판 수(OR 0.993; 95% CI 0.988-0.999; p=0.020)와 1.61 이상의 비장 nSUV평균(OR 4.796; 95% CI 1.228-18.723; p=0.024)이 나쁜 결과와 유의하게 연관되었다. 그러므로, 비장 nSUV평균을 통해 자가면역 질환의 예후를 유의하게 예측할 수 있음을 확인하였다.As shown in Table 6, in the univariate analysis, the platelet count (odds ratio: OR 0.993; 95% confidence interval: CI 0.987-0.998; p = 0.014) and spleen nSUV mean 3.625; 95% CI, 1.013-12.967; p = 0.047) were prognostic predictors. Also, using a maximal chi-square test (R 2.13.0, R Development Core Team, Austria), the cut-off value of spleen nSUV averaged 1.61 or greater was the greatest risk factor for poor outcomes (OR 5.076; 95% CI, 1.413-18.230; p = 0.012). In the multivariate logistic regression model, the mean platelet count (OR 0.993; 95% CI 0.988-0.999; p = 0.020) and spleen nSUV mean (OR 4.796; 95% CI 1.228-18.723; p = 0.024) Respectively. Therefore, it was confirmed that the spleen nSUV averages could predict the prognosis of autoimmune disease significantly.
Claims (17)
비장 또는 골수에서 상기 포도당 또는 그의 유사체의 신호를 검출하는 단계를 포함하는,
자가면역의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위해 비장 또는 골수에서 포도당 또는 그의 유사체를 검출하는 방법.Administering to the subject a detectable glucose or an analogue thereof; And
And detecting a signal of said glucose or an analogue thereof in the spleen or bone marrow.
A method for detecting glucose or an analogue thereof in a spleen or bone marrow to provide information necessary for diagnosis of autoimmunity.
비장 또는 골수에서 상기 포도당 또는 그의 유사체의 신호를 검출하는 단계를 포함하는,
자가면역의 예후를 예측하기 위해 필요한 정보를 제공하기 위해 비장 또는 골수에서 포도당 또는 그의 유사체를 검출하는 방법.Administering to the subject a detectable glucose or an analogue thereof; And
And detecting a signal of said glucose or an analogue thereof in the spleen or bone marrow.
A method for detecting glucose or an analogue thereof in a spleen or bone marrow to provide information necessary for predicting autoimmune prognosis.
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|---|---|---|---|---|
| KR20220048360A (en) * | 2020-10-12 | 2022-04-19 | 이화여자대학교 산학협력단 | Method for predicting the alteration of gut microbiota or the presence of intestinal inflammation by measuring the level of intestinal uptake of FDG |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080260650A1 (en) * | 2004-10-28 | 2008-10-23 | The General Hospital Corporation | Methods of Detection and Therapy of Inflamed Tissues Using Immune Modulation |
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2016
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| KR20220048360A (en) * | 2020-10-12 | 2022-04-19 | 이화여자대학교 산학협력단 | Method for predicting the alteration of gut microbiota or the presence of intestinal inflammation by measuring the level of intestinal uptake of FDG |
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